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Alors que les recherches de la firme SERVIER tablissaient surtout les proprits
anorexignes et amaigrissantes du benfluorex, celle-ci faisait le choix de positionner le
MEDIATOR sur le march non comme un mdicament coupe-faim mais sur le terrain du
mtabolisme des lipides et des glucides. A la suite de cette dcision stratgique, laquelle le
groupe SERVIER se tiendra strictement, la firme dveloppait un vritable discours officiel sur
son mdicament et luttait tant en interne qu'en externe contre tout ce qui pouvait le contredire.
Les enquteurs identifiaient les chercheurs appartenant au groupe SERVIER ayant dcouvert
le benfluorex (D 623/1). Il s'agissait de Laszlo BEREGI (dcd en 1989), Jean-Claude LE
DOUAREC (dcd en 2002), Pierre HUGON (dcd en 2007), Michel LAUBIE et Charles
MALEN. Depuis 1960, le chimiste BEREGI et le pharmacien LE DOUAREC travaillaient sur
un programme de drivs de l'amphtamine (D 285/6). La thse de pharmacie de LE
DOUAREC, qu'il soutenait le 1 e juillet 1963 et ddiait notamment aux docteurs Jacques et
son pouse Janine SERVIER, intitule La prise de nourriture. tude physiologique, action
pharmacologique des mdicaments , tait consacre l'anorexie et aux mdicaments
anorexignes (annexe 1-6 du rapport de l'IGAS dans D 226).
Pendant toute cette priode de recherche, la molcule n'tait pas dsigne sous son nom,
benfluorex , qui lui sera attribu ultrieurement, mais sous diffrents codes: S992, JP992
et SE780.
Entendu parles magistrats instructeurs le 1 e juin 2011, M. LAUBIE (D 285), pharmacien chez
SERVIER de 1963 jusqu' sa retraite en 1994 (recherche en matire cardio-vasculaire),
prcisait n'avoir fourni pour l'tude [dont il tait nanmoins l'un des signataires] que des
rsultats partiels concernant uniquement la pression artrielle sur le rat et le chien (/7). lI
confirmait que l'tude s'inscrivait dans le cadre de la problmatique des mdicaments
destins lutter contre l'obsit et des coupes-faim (/8). Le benfluorex s'avrait extrmement
peu toxique par voie orale. Il confirmait que la molcule apparaissant en n 5 dans le tableau
correspondait la norfenfluramine sans savoir pourquoi elle n'tait pas dsigne par son
nom, contrairement la fenfluramine qui portait le n 16.
Lors de son audition par les juges d'instruction le 6juillet 2011, M. DUHAULT (D 313), docteur
en pharmacie, salari chez SERVIER de 1961 jusqu' sa retraite en 2000 en tant que
directeur du laboratoire de recherches diabte et obsit , prcisait que la politique de
recherche des laboratoires SERVIER tait dfinie par M. SERVIER lui-mme (/3). Il rappelait
que l'amphtamine tait un sujet hyper-brlant dans les annes 1960, la maison
SERVIER tant leader dans le domaine avec la fenfluramine (commercialise partir de 1963
sous le nom de PONDERAL), qui constituait une rvolution (/4).
Concernant l'tude de 1970 qu'il cosignait, le plus gros du travail tait ralis par LE
DOUAREC. li confirmait qu'elle s'inscrivait dans le domaine de l'anti-obsit et des
mcanismes des coupes-faim, qu'elle comparait 130 molcules selon leur activit
anorexigne et leur toxicit et que la molcule beta-phenylisopropylamine [ savoir
l'amphtamine] avait servi de base tous les composs drivs tudis.
Alors qu'il indiquait ne pas penser au jour de son audition que le benfluorex tait un
anorexigne puissant, il admettait que deux de ses mtabolites, apparaissant dans l'tude
sous les n 62 (S422) et n 95 (S1475), avait une activit anorexigne proche de la
fenfluramine concernant le S422 (/8 et /9). S'il reconnaissait que les tudes dmontraient un
effet anorexigne chez les animaux, il affirmait ne rien savoir concernant l'homme, n'tant pas
clinicien. Quant la molcule n" 5, qui correspondait bien la norfenfluramine, le tmoin
prcisait qu'il s'agissait d'un anorexigne trs proche de l'amphtamine (/7, /10).
Dans une tude finance par les laboratoires SERVIER et publie en 1972, portant sur
l'absorption, le mtabolisme et l'limination du JP992 (benfluorex), A.H. BECKETT, E.V.B.
SHENOY et L.G. BROOKES faisaient rfrence une tude publie en 1970 (DUHAULT et
MALEN : annexe 1-10 du rapport de l'IGAS) en mentionnant que le JP992 tait un
anorexigne puissant mais 10 fois moins toxique chez les animaux que la fenfluramine (D
274/1 ; annexe 1-19 du rapport de l'IGAS).
Dans une tude sur les effets du SE780 sur le rat, finance par la firme SERVIER et publie
en 1974 dans la revue Psychopharmacologia (D 259/32 tude en D 272 et annexe 1-13
du rapport de l'IGAS), M. TAYLOR et A.J. GOUDIE concluaient que cette molcule, qualifie
de driv de la fenfluramine, avait un effet anorexigne puissant et apparaissait moins toxique
que la fenfluramine. M. DUHAULT confirmait que c'tait bien ce qu'avaient crit les auteurs (D
313/10).
Par ailleurs, cet agent anorexiant possdait deux qualits suprieures la fenfluramine : son
action se faisait sentir plus longtemps et il avait peu d'effets de stimulation du systme
nerveux central. Ce pouvoir anorexigne tait tel chez le rat que les chercheurs avaient d
interrompre l'exprience au bout de 35 jours de traitement, tant les animaux taient faibles et
avaient perdu du poids.
Entendu sur cet lment, M. DUHAULT (D 313/11) confirmait ce rsultat tout en prcisant que
les effets anorexignes rsultaient d'une prise unique aigie des produits, mesure
uniquement dans les 24 heures afin d'valuer l'effet comparatif avec le jene. Le tmoin
ajoutait que de ses tudes il concluait que les courbes des prises alimentaires taient trs
proches entre les trois substances en cause.
Dans une autre communication (D 273/17), M. TAYLOR et A.J. GOIJDIE exposaient que,
comparativement la norfenfluramine et la fenfluramine, le berifluorex disposait des
proprits anorexignes les plus intressantes. Entendu sur ce point, M. DUHAULT (D
313/11) indiquait que ce point de vue n'engageait que ses auteurs, tout en prcisant que le
benfluorex avait un effet anorexigne certain mais galement autre chose (/12), qui sera
exploit au maximum par la firme.
Lors des perquisitions intervenues l'institut de recherche SERVIER (l[)RS) le 9 juin 2011 (D
726) et le 18 octobre 2012, les enquteurs saisissaient diffrentes fiches relatives aux
molcules synthtises par les laboratoires SERVIER (D 308) et un fichier informatique
intitul SCRIBE contenant plus de 1100 fiches de molcules synthtises (D 1750)
- la fiche relative au JP92 (ou S92), correspondant la norfenfluramine, tait date du
5 aot 1960 ; la rubrique indications thrapeutiques probables)> n'tait pas renseigne (D
1750/7) il convenait de prciser ce stade des dveloppements qu'ultrieurement cette
molcule changeait de codification pour tre dsigne par la firme comme la S585 ou JP585
(cf infra)
- la fiche concernant le JP422 (ou S422), correspondant un mtabolite du
benfluorex, portait la date du 7 fvrier 1963 ; les indications thrapeutiques probables
mentionnes taient analgsique, anorexiant (D 308/4)
- la fiche relative au JP992 (ou S992), c'est--dire le benfluorex, tait date du 31 mars
1966, avec pour indications thrapeutiques probables: analgsique/anDrexiant (D 308/2);
- la fiche concernant le JP1475 (ou S1475), correspondant un mtabolite du
Concernant les codes attribus aux molcules, le reprsentant de la SAS Les Laboratoires
SERVIER prcisait que les premiers numros de 1959 1968 taient cods avec les lettres
JP, puis partir de 1968 avec la lettre S. La similitude entre les codes attribus la
norfenfluramine (JP92 et S92) et au benfluorex (JP992 et S992) tait qualifie de plus pur
des hasards (D 1339/15).
Le 9 mai 1967, le Pr Henri SCHMITT, expert agr par le Ministre de la sant publique et de
la population, signait au profit des laboratoires SERVIER une tude pharmacologique et
toxicologique prliminaire concernant le JP992, test sur des souris, des rats et des chiens
(D 390/4 /24 feuillets 27 50 du scell n 02/BEREGI). Dans ses conclusions, il retenait en
premier lieu que ce produit constituait un anorexiant puissant , son action chez le chien et
le rat apparaissant bien plus durable que celle de l'amphtamine . Par ailleurs, sa toxicit
tait qualifie de faible.
Dans une note rdige par DUHAULT date du 5 juin 1967 (scell n18/BEREGI page 524,
verse en D 1327/9), il tait mentionn que les rsultats pharmacologiques du JP992 indiquait
une faible toxicit, une activit quivalente celle de la fenfluramine et un effet trs prolong.
En outre, la tolrance clinique serait trs bonne . tait ajout : nous esprons que la
forme ester du JP992 a permis de dissocier certains effets secondaires de l'activit principale
qui doit s'exercer selon le mme mode que la fenfluramine .
Interrog sur cette note, le reprsentant de la SAS Laboratoires SERVIER (D 1339/3)
admettait que les tudes animales concernant le JP992, en particulier chez les rongeurs,
faisaient tat d'effets sur la prise alimentaire quivalents ceux rapports avec la
fenfluramine dans les mmes conditions exprimentales.
Il voquait plusieurs reprises avec LE DOURAEC, qu'il considrait comme quelqu'un de trs
intelligent et trs honnte, les tudes portant sur les anorexignes. Selon le tmoin, il fallait
distinguer au sein des laboratoires SERV1ER d'un ct l'quipe de recherche
pharmacologique et de l'autre l'quipe clinique s'occupant de la commercialisation du produit.
Pour M. GARATTINI, l'quipe pharmacologique savait que le benfluorex n'tait pas
intressant car constituant un simple driv de la fenfluramine. Mais au niveau clinique, il tait
prsent comme une entit chimique diffrente, adjuvant du traitement du diabte. Le tmoin
avait dit LE DOUAREC que cette molcule n'intressait pas l'institut car il s'agissait d'une
simple pro-drogue d'une fenfluramine, savoir un mdicament ne faisant que reproduire les
effets de la fenfluramine. Le tmoin ne se souvenait pas avoir t en opposition avec LE
DOUAREC dans l'interprtation des donnes pharmacologiques. il confirmait l'effet avant tout
anorexigne du benfluorex, constat sur le rat, la souris et le chien, comme cela avait t le
cas avec la fenfluramine (/3 /5).
- Dans une note date du 6 dcembre 1968 consacre l'tude clinique en double
aveugle du 780SE, ralise par le Dr ZARA sur 29 patients et consistant comparer le
benfluorex ( une posologie quotidienne de 180 mg et non 450 mg) un piacbo et au LINYL
(anorexiant driv directement de l'amphtamine), Brigitte RIVELINE (appartenant au service
de la recherche clinique au sein des laboratoires SERVIER, cf D 1400/3) mentionnait que les
deux premiers mois d'un traitement anorexiant taient les plus rentables quel que soit le
produit utilis (D 1329/2 extrait du scell n 29/BEREGI pages 1640 1651).
- Dans son rapport (scell n 29/BEREGI pages 1581 1629 verses en D 1330)
concernant l'expertise clinique relative au 780SE (avec prise quotidienne d'un seul comprim
de 150 mg) ralise entre fin 1967 et dbut 1968 sur 35 malades adresss l'hpital pour
une cure d'amaigrissement, le Pr PLAUCHU concluait de la manire suivante : le 780S nous
parat un adjuvant essentiel dans la cure d'amaigrissement, efficace avec une seule prise
matinale et diminuant l'apptit de manire trs apprciable dans 71, 4 0 > des cas (plus de 50
% d'anorexie globale et persistante). La tolrance est excellente dans 94, 3 % des cas. Le
produit a t le plus souvent actif une dose minime quel que soit le degr d'obsit, l'ge et
le sexe du malade. Grce cet anorexigne, nous avons pu raliser des cures
d'amaigrissement avec 62, 5 % d'excellents rsultats, les malades supportant admirablement
le rgime (D 1330/13). Dans le corps de l'tude, le Pr PLAUCHU voquait, en termes
d'amaigrissement, ces excellents rsultats, compars ceux obtenus avec d'autres
anorexignes (/10). L'action sur l'apptit tait qualifie de trs bonne avec dans 71, 4 % des
cas une anorexie presque parfaite (112).
Dans une note du 21 fvrier 1969, B. RIVELINE reprenait les conclusions du Pr PLAUCHU
concernant cet anorexigne (/2 et /3).
Un rsum dat de mai 1971 d'une tude clinique comparative entre le 780SE et
-
-Le Docteur HERSCHBERG semblait avoir ralis deux tudes portant sur le 780SE
(scell n 36/BEREGI pages 2108 2127, verses en D 1331).
Un document intitul Etude 780SE Docteur HERSCHBERG (D 1331/1 /4), portant les
-
initiales de Brigitte RIVELINE et dat du 2 septembre 1971, faisait rfrence une tude
portant sur 28 cas de personnes ayant un excdent pondral important. Selon les conclusions
de cette tude, chez 27 des 28 obses tudis, il tait observ une diminution nette de
l'apptit, un amaigrissement moyen de 3 kg par mois, persistant pendant la dure du
traitement, une rduction considrable des hyperlipidmies, une amlioration des chiffres
tensionnels, ces deux derniers effets rsultant en grande partie de l'amaigrissement, ainsi
qu'une influence nettement favorable sur l'tat neuro-psychique.
Une autre tude (D 1331/5 /21), non date, portait sur 67 malades ambulatoires de la
consultation d'endocrinologie du Dr HERSCHBERG l'hpital Saint-Antoine (Paris)
prsentant une surcharge pondrale. Dans une partie consacre la nature du produit tudi,
le Or HERSCHBERG indiquait que les premiers essais cliniques raliss par les Prs
PLAUCHU et APFELBAUM montraient que les rsultats de l'exprimentation animale se
retrouvaient en clinique humaine il tait en effet observ une diminution de la sensation de
faim, un amaigrissement et une action lipomobilisante mesure par la teneur en acides gras
libres plasmatiques aprs absorption du produit. Dans le cadre de sa propre tude, le Dr
HERSCHBERG relevait que l'effet anorexiant tait constamment observ chez ses patients
(/11). En conclusion, le 780SE donnait satisfaction comme modrateur de l'apptit .
Administr chez 64 malades, il entranait une rduction notable de l'apptit se traduisant
par une chute de poids chez 60 d'entre eux. Le traitement tait abandonn pour intolrance
digestive vraie ou allgue dans 3 cas. L'action anorexigne s'accompagnait dans l'immense
majorit des cas d'une action lgrement sdative favorable l'acceptation du rgime.
L'action directe sur la lipolyse, qui semblait nette dans l'exprimentation animale et retrouve
dans les premiers essais cliniques, ne se traduisait pas par des modifications significatives
des taux de lipides plasmatiques. Le 780SE pouvait tre considr comme un anorexique
des plus satisfaisants et mritait d'tre retenu comme un adjuvant prcieux dans le
traitement de l'obsit .
pages 1631 1638, verses en D 1328) non dat ralis sur 30 malades ayant un surplus
pondral, le Professeur H.P. KLOTZ voquait un produit actif en termes de perte de poids,
observe chez 24 des 26 malades rsultats connus, 2 seulement n'ayant pas maigri .
* Mme Brigitte RIVELINE, ne en 1935, tait entendue deux reprises par les juges
d'instruction les 16 mai (D 1400) et 13 juin 2012 (D 1427). Malgr une formation mdicale, elle
n'tait pas titulaire du diplme de mdecin car elle n'avait jamais pass sa thse de doctorat.
A partir de 1962, elle ne quittait plus les Laboratoires SERVIER jusqu' sa retraite en 2003.
En 1967, elle intgrait le service de la recherche clinique o elle occupait le poste de chef
d'tude pour un produit, ce qui consistait, une fois que le pharmacologue avait mis en avant
des proprits chez l'animal, rechercher si elles se retrouvaient pour l'homme, reprer
d'ventuelles autres proprits et s'assurer de la scurit d'emploi (D 1400/3).
Il convenait de prciser qu' la rception de sa convocation en qualit de tmoin, Mme
RIVELINE contactait tlphoniquement trois reprises le service juridique de SERVIER
MONDE les 7 et 9 mai 2012 (D 1398 et D 1627). Elle reconnaissait avoir pass ces coups de
tlphone car elle se sentait seule au moment de la rception de la convocation judiciaire et
Cette mme invention faisait ensuite l'objet d'un brevet spcial de mdicament n 6564 M,
demand le 3 juillet 1967 par la mme socit et dlivr le 23 dcembre 1968 (D 846). Les
trois mmes inventeurs taient mentionns. Il y tait notamment indiqu (/2) que les
nouveaux drivs en cause et leurs sels physiologiquement compatibles possdaient des
proprits pharmacologiques et thrapeutiques intressantes. Ils pouvaient tre employs en
particulier comme mdicaments anorexiant, analgsique, anticonvulsivant ou rgulateur du
mtabolisme des lipides . Ces proprits et la faible toxicit de ces nouveaux drivs
permettaient leur utilisation notamment dans le traitement de l'obsit, de la douleur et de
l'pilepsie. La formule chimique dveloppe du benfluorex figurait en exemple 7 (/3).
Selon les indications fournies par les Laboratoires SERVIER, le benfluorex tait brevet, en
dehors de la France, dans 24 autres pays dans le monde (cf D 385/3).