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$
Biomarcadores no Diagnstico de Infeco e Sepsis
Biomarkers in the diagnosis of Infection and Sepsis
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* Unidade de Cuidados Intensivos Polivalente, Hospital So Francisco Xavier
RESUMO
A infeco e a sepsis, isto a resposta
inflamatria sistmica infeco, continuam a
ser a principal causa de morte dos doentes
crticos em particular nos doentes em choque
sptico. O diagnstico definitivo de infeco,
isto a documentao microbiolgica, nem
sempre fcil e quase sempre demora alguns
dias aps a suspeita clnica. ento
necessrio recorrer s manifestaes clnicas
e laboratoriais da sepsis para se fazer um
diagnstico, o mais preciso possvel. O
marcador ideal da sepsis, ou seja aquele que
nos diz se o doente est ou no infectado,
est ainda por descobrir. Infelizmente ainda
no existe o ECG da sepsis. Nesta reviso
faz-se uma avaliao comparativa dos
biomarcadores mais estudados e usados no
diagnstico de infeco, a protena C-reactiva
e a procalcitonina.
Correspondncia:
Pedro Pvoa
Hospital So Francisco Xavier
Portugal
Email: povoap@netcabo.pt
ABSTRACT
Infection and sepsis, the systemic
inflammatory response to infection, remains a
major cause of death of critically ill patients in
particular in septic shock. The definite
diagnosis of sepsis requires the documentation
of an infection. However, it is frequently
impossible to obtain positive cultures even in
patients obviously infected and in addition it
took several days until the availability of
microbiological results. In these circumstances,
it is necessary to look for clinical and
laboratory manifestations of sepsis in order to
make the diagnosis. The ideal sepsis marker, i.
e. the marker that by itself could differentiate
between an infected and non-infected patient,
is far from being a reality. Unfortunately the
EKG of sepsis does not exist. In this paper a
comparative evaluation of the diagnostic
performance of different biomarkers sepsis is
done in particular C-reactive protein and
procalcitonin.
INTRODUO
H 10 anos escrevi um texto de reviso sobre
este mesmo tema para a Revista Portuguesa
de Medicina Intensiva1. A importncia deste
tema deve-se s dificuldades e incertezas do
diagnstico seguro infeco, tanto da sua
presena como da sua excluso2 Tratar uma
situao no infecciosa com antibiticos para
alm de ineficaz atrasa a abordagem correcta
da situao clnica que simulou o quadro
infeccioso, bem como no tratar uma infeco
atempadamente agrava de forma marcada o
prognstico3. Este facto resulta da inexistncia
de um ECG da sepsis ou seja de um
marcador, laboratorial ou outro, com elevada
especificidade e sensibilidade no diagnstico
de infeco3.
Nesta reviso vou abordar apenas o valor dos
biomarcadores no diagnstico da infeco.
O conceito terico bem como o valor clnico
dos biomarcadores no consensual.
Contudo, se fizermos uma pesquisa com o
Google aparecem quase instantaneamente
vrios milhes de entradas sobre
biomarcadores! E esse nmero tem vindo a
crescer ao longo dos ltimos anos.
Antes de avanar mais nesta reviso sobre
biomarcadores e infeco importante definir
alguns conceitos, por vezes usados de forma
indiscriminada e indistinta, nomeadamente os
conceitos de factor de risco, biomarcador e
31
biomediador4. Um factor de risco de infeco
um sinal clnico ou laboratorial que identifica
um grupo de doentes com um determinado
risco de desenvolver uma infeco no futuro,
sem nada nos dizer acerca de quando e onde,
nem da gravidade da infeco. Um
biomarcador de infeco deve estar ausente
ou com valores muito baixos se o doente no
estiver infectado, deve aparecer
concomitantemente ou idealmente preceder a
infeco, deve diminuir com a teraputica
eficaz ou permanecer elevado se a infeco
5 6,7
for refractria ao tratamento . Um biomediador
de infeco causa ou reproduz a doena e
est presente durante parte ou toda a
evoluo clnica da mesma, de acordo com os
postulados de Koch4.
A utilizao clnica dos biomarcadores pode
ter diversos objectivos. Um grande nmero de
trabalhos publicados tem por objectivo apenas
avaliar o papel dos biomarcadores como factor
de prognstico da infeco e/ou sepsis. Do
ponto de vista de estrutura, estes estudos
avaliam um grupo de doentes infectados ou
com uma determinada infeco, como a
pneumonia ou peritonite, nos quais se
determinam diversos biomarcadores.
Habitualmente, o biomarcador a ser avaliado
apresenta concentraes mais elevadas nos
doentes mais graves e/ou nos falecidos, e por
isso os autores concluem que o biomarcador
em causa til na avaliao do prognstico e
na estratificao do risco!
Sem tirar o mrito aos scores de gravidade e a
alguns marcadores de prognstico, somos
diariamente invadidos com novas publicaes
com pouca informao adicional e com muito
pouca utilidade para a prtica clnica
cabeceira do doente. Questo: qual a
utilidade clnica de um biomarcador de
prognstico quando a nica finalidade indicar
que um determinado doente tem um elevado
risco de morte quando na prtica o mdico
assistente no consegue nem pode alterar o
referido prognstico?
Na abordagem de uma infeco as
caractersticas do biomarcador ideal so
4,5
mltiplas :
1. De fcil utilizao e interpretao
2. Objectivo
3. Teste rpido
4. Reprodutvel
5. Sensibilidade e Especificidade elevadas
6. Dinmico com boa amplitude de variao
(variaes rpidas e amplas de concentrao
em funo da presena ou resoluo da
infeco)
7. Concentraes independentes da doena
de base e dependentes apenas de
intervenes relacionadas com o tratamento
da doena primria, no caso da infeco as
intervenes seriam controlo de foco e/ou
antibioterapia
8. Ser uma varivel contnua
32
9. Apresentar boa correlao com a gravidade
e mortalidade
10. Em infeces prolongadas e/ou
recorrentes as concentraes do biomarcador
no devem apresentar um comportamento de
exausto ou fadiga
11. Barato
12. Facilmente disponvel e tecnicamente
simples
No sentido de ser encontrar o biomarcador
ideal tem-se olhado para a cascata
inflamatria no sentido de avaliar as
potencialidade de diferentes molculas .
Estamos longe de ter encontrado o
biomarcador ideal que rena todas estas
propriedades. Mas ser que existem
iomarcadores que podem fornecer informao
adicional nos doentes infectados, para alm da
avaliao clnica? A resposta obviamente
que sim, os biomarcadores podem ser muito
teis no diagnstico, na estratificao do risco,
na monitorizao da resposta teraputica
antibitica e por ltimo na deciso de
5
prescrever ou suspender a antibioterapia .
Nos ltimos anos foram avaliados muitos
biomarcadores alguns com designaes quase
impronunciveis, suPAR (soluble urokinase-
type plasminogen activator receptor), sTREM-
1 (soluble triggering receptor expressed on
myeloid cells-1), MIF (macrophage migration
inhibitory factor), MMP (matrix
metalloproteinases), NGAL (neutrophil
gelatinase-associated lipocalin), caspase 3,
BNP (B-type natriuretic peptide), proBNP, big
ET1 (big endothelin 1), adrenomedulina, pro-
adrenomedulina, copeptina, mioglobina, I-
FABP (intestinal fatty acid binding protein), D-
dmero, factor VII, protena C, factor de
necrose tumoral, as mais diversas
interleucinas bem como os receptores, e
finalmente a protena C-reactiva (PCR) e
procalcitonina (PCT). No entanto, os
potenciais biomarcadores so muitos mais e
num futuro prximo seguramente vo aparecer
outros.
Deste grande leque de biomarcadores
disponveis vou seleccionar dois, a PCR e a
PCT, uma que so os mais estudados, com
resultados mais slidos e acima de tudo com
maior potencial de utilizao clnica. Contudo,
insisto num aspecto frequentemente
descurado, a utilizao segura de qualquer
biomarcador requer um profundo
conhecimento da sua biologia e a sua
interpretao deve ter sempre em
considerao a restante avaliao clnica,
laboratorial e radiolgica. No esquecer que o
biomarcador ideal ainda no existe!
BIOLOGIA DA PROTENA C-REACTIVA
A PCR o prottipo da protena de fase
aguda, com uma marcada elevao da sua
concentrao srica em resposta a diversos
estmulos inflamatrios em particular infeces

$
bacterianas8,9. semelhana de outras
protenas de fase aguda, a PCR do soro
sintetizada exclusivamente no fgado sob o
controlo da interleucina 6 8, 10. A secreo da
PCR inicia-se cerca de 4-6 horas aps o
estmulo inflamatrio, duplica cada 8 horas e
atinge o pico de concentrao s 36-50 horas
2,11,12
. Com estmulos muito intensos, a
concentrao pode atingir valores >50 mg/dl,
isto mais de 1000 vezes o valor de
referncia. Aps o desaparecimento ou
remoo do estmulo, a concentrao da PCR
diminui muito rapidamente pois apresenta uma
semi-vida de 19 horas10. Com a excepo da
insuficincia heptica muito grave13, a PCR
sobe sempre na presena de um estmulo
inflamatrio e a sua concentrao srica
depende apenas da intensidade do estmulo e
da velocidade da sntese heptica10. A sua
concentrao no influenciada pela patologia
de base do doente 10, nem por intervenes
teraputicas nomeadamente as tcnicas de
depurao extra-renal14. Apenas intervenes
que actuam sobre o processo inflamatrio
responsvel pela resposta de fase aguda
podem modificar o valor da PCR2.
Trs propriedades da PCR explicam a maioria
das funes que lhe so atribudas15.
(Figura 1): 1) ligao fosfocolina, 2)
activao do complemento e 3) ligao a
receptores celulares (receptores Fc ou
receptores especficos da PCR). A maior parte
das funes da PCR facilmente
compreendida no contexto das defesas do
hospedeiro contra agentes infecciosos. Para
alm da fosfocolina foram identificados outros
produtos para os quais a PCR tem uma
grande afinidade16. Temos por um lado
ligandos autlogos (produtos derivados das
membranas celulares como fosfatidilcolina e a
esfingomielina, produtos nucleares como
histonas e mesmos cidos nuclecos) e
ligandos extrnsecos (constituintes de
microrganismos, capsulares ou somticos).
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Figura 1$ Funes conhecidas e propostas da protena C-reactiva
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Estes complexos PCR-ligando tm a
capacidade de se ligar fraco C1q do
complemento com a consequente activao da
via clssica do complemento17. Ou seja, a
PCR parece ter um papel determinante na
imunidade inata mas alm disso controla e
regula a amplitude da resposta inflamatria
limitando a activao dos estdios finais dos
factores do complemento que so
potencialmente mais deletrios. A interaco
da PCR com clulas fagocitrias bem
conhecida, mas s recentemente se constatou
que os receptores da PCR tinham sido
previamente identificados como receptores da
imunoglobulina G, FcJRI e FcJRII (18). As
clulas e as partculas opsonizadas pela PCR
19
so fagocitadas aps interaco com FcJR .
O papel da PCR in vivo no est bem definido
e os resultados de estudos animais e
experimentais tm evidenciado dados algo
contraditrios. Em doentes spticos
demonstrou-se uma correlao inversa entre a
concentrao da PCR e a capacidade
fibrinoltica do plasma assim como o facto
deste estado de hipofibrinlise ser muito
precoce na evoluo da sepsis 20. Contudo,
existem estudos animais que apontam para
um potencial papel protector da PCR nas
infeces bacterianas. Ratos transgnicos que
expressam concentraes muito elevadas de
PCR humana em resposta endotoxina esto
parcialmente protegidos contra infeces letais
quer por bactrias Gram positivo quer por
bactrias Gram negativo, como o
Streptococcus pneumoniae 21 e a Salmonella
typhimurium 22.
O facto de praticamente todos os seres vivos,
incluindo invertebrados primitivos, possurem
PCR ou molculas muito semelhantes, faz
supor que esta protena de fase aguda tenha
um papel muito importante e essencial nos
mecanismos de defesa e por isso constitua
uma importante vantagem evolutiva 10,23.
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33
$
BIOLOGIA DA PROCALCITONINA
A PCT resulta de uma proprohormona, a
prprocalcitonina com 141 aminocidos. A
clivagem deste pptido produz a PCT, com
116 aminocidos, que desprovida de
actividade hormonal e que o precursor da
hormona calcitonina24. Da clivagem da PCT
resultam outras molculas para alm da
calcitonina como a katacalcina e a
aminoprocalcitonina. A maioria
precursores da calcitonina identificada no
soro, incluindo a PCT. Desde, 1993 que se
sabe que a PCT aumenta na sepsis25.
A administrao de endotoxina a voluntrios
humanos saudveis induz um marcado
aumento da PCT para valores observados em
doentes spticos e esta elevao pode
persistir durante 7 dias26 Alm disto, foram
identificados outros estmulos pr-inflamatrios
capazes in vivo de estimular a secreo de
PCT, como por exemplo, o factor de necrose
tumoral-D, a interleucina-2 e a interleucina-627.
Inicialmente, parecia que a PCT, o precursor
da calcitonina, era sintetizado exclusivamente
nas clulas C da glndula tiride, e apenas
uma pequena fraco seria libertada para a
circulao24,28. Os adultos saudveis
apresentam concentraes de PCT muito
baixas (<1ng/ml)28. Contudo, em doentes
tiroidectomizados com teraputica
substituio de hormona tiroideia em dose
adequada, a homeostase do clcio mantm-se
normal bem assim como a densidade
ssea29,30. Do ponto de vista evolutivo, parece
que a calcitonina perdeu o seu papel central
no metabolismo sseo31, sugerindo que a
calcitonina no Homem deixou de ser uma
hormona essencial32. Fisiologicamente a PCT
sintetizada pelas clulas C da tiride, mas na
sepsis tem origem essencialmente extra-
tiroideia. Os doentes tiroidectomizados
mantm a capacidade de produzir PCT em
resposta a estmulos infecciosos o que indica
a sua origem extra-tiroideia nomeadamente
clulas mononucleadas 7,33.
Aps um estmulo infeccioso e outros
estmulos inflamatrios, a PCT detectvel no
soro s 4 horas em resposta a elevaes do
factor de necrose tumoral D e da interleucina
6, atinge um planalto entre as 8 e as 24 horas
e tem uma semi-vida de 22-35 horas28,34. A
PCT tambm se eleva em situaes no
infecciosas28 como no ps-operatrio35, trauma
(36), grandes queimados25 bem como aps a
utilizao de teraputicas com anticorpos
monoclonais37. Para alm disto,
concentrao srica da PCT influenciada
pela de insuficincia renal. Doentes no
infectados com taxas de filtrao glomerular
<50ml/min tm valores de PCT
significativamente mais elevados38. Para alm
disso referir que as tcnicas de depurao
34
extra-renal interferem significativamente com a
concentrao de PCT14.
Uma vez que a PCT tem algumas
propriedades de hormona e outras de
citoquina foi denominada de hormoquina39.
As funes da PCT da imunidade e na sepsis
no so bem conhecidas24. Dados
experimentais sugerem que a PCT seja um
mediador secundrio que tem a capacidade de
dos aumentar e amplificar, mas no de iniciar, a
resposta inflamatria na sepsis. Contudo os
seus efeitos na cascata inflamatria no so
bem conhecidos. A PCT assim como outros
precursores da calcitonina apresentam efeitos
deletrios conhecidos nas infeces
sistmicas (24). Por exemplo a administrao
de PCT em modelos animais de peritonite
duplica a mortalidade atingindo mais de 90%
40,41
e por outro lado o tratamento destes
animais com soro rico em anticorpos anti-PCT
melhora claramente o prognstico40. Este facto
tambm foi demonstrado em porcos com
diminuies muito marcadas da mortalidade42.
Este efeito no se observa apenas quando o
soro com anticorpos anti-PCT administrado
precocemente uma vez que mesmo quando
administrado em animais moribundos
consegue-se um efeito positivo resultante da
imunoneutralizao da PCT.
de
DIAGNSTICO DE INFECO
Na actividade clnica somos diariamente
confrontados com diversas questes as quais
frequentemente no so de fcil resoluo5. A
primeira saber se um doente est ou no
infectado. A segunda saber qual o foco
primrio da infeco. De seguida saber qual
ou quais os microrganismos envolvidos e o
seu perfil de sensibilidade. Se a suspeio
clnica for elevada vamos prescrever
teraputica antibitica emprica tendo em
considerao as respostas mais provveis s
questes anteriores. Contudo, existem
diversos quadros clnicos no infecciosos que
se manifestam com uma sndroma clnica
indistinguvel da sepsis, o que torna o
diagnstico ainda mais problemtico.
Consequentemente, frequente instituir
antibioterapia sem um diagnstico definitivo de
sepsis para no se correr o risco de no tratar
uma infeco .
2
O diagnstico correcto de infeco resulta da
nossa capacidade de identificar numa
populao alvo aqueles que tm de facto a
a doena43. Essa doena infeco e no a
sepsis. E o alvo dos antibiticos a infeco.
Com a excepo de algumas intervenes,
todas as tentativas dirigidas manipulao da
sepsis foram coroadas de insucesso44. A
melhoria da resposta infeco, isto da

$
sepsis, consequncia do efeito dos
antibiticos sobre a infeco.
Um teste de diagnstico, como por exemplo
um biomarcador, qualquer coisa que nos
indica ou sinaliza que uma determinada
situao clnica vai ocorrer. Idealmente, um
teste de diagnstico deveria apresentar um
resultado dicotmico, por exemplo positivo ou
negativo, presente ou ausente. A qualidade da
informao fornecida por um teste de
diagnstico e por isso a sua utilidade, depende
da performance com a qual consegue
identificar uma determinada situao clnica.
Uma vez que o biomarcador ideal ainda no
foi identificado, quem utiliza os biomarcadores
deve tambm conhecer as suas qualidades e
limitaes, nomeadamente a sensibilidade, a
especificidade, as reas abaixo da curva (AUC
area under the curve) ROC (receiver
operating characteristics) e finalmente as
likelihood ratios (LR). As LR positiva e
negativa so medidas de quanto um resultado
positivo ou negativo de um determinado teste,
por exemplo um biomarcador, conseguem
encorajar o clnico no sentido de achar que um
determinado doente tem qualquer coisa ou
no tem qualquer coisa, neste caso particular
infeco. Uma LR positiva entre 5 e 10
intermdia e >10 muito boa, enquanto que
uma LR negativa entre 0.1 e 0.3 intermdia e
<0.1 muito boa.
PROCALCITONINA
Num estudo clssico de Assicot et al. realizado
com doentes peditricos (N=79), os autores
verificaram que a concentrao da PCT era
muito mais elevada nas crianas infectadas e
para alm disso, que as infeces graves
desencadeavam elevaes da PCT muito
maiores que as infeces localizadas e as
infeces virais. Contudo o estmulo mais
potente que os autores identificaram foi um
estmulo no infeccioso num grande
queimado. Por ltimo, com teraputica
antibitica, a PCT diminua significativamente
25
nos doentes infectados .
A controvrsia em torno dos resultados de
diferentes estudos sobre a performance
diagnstica dos biomarcadores
consequncia, pelo menos em parte, de
diferentes critrios de incluso utilizados5. Se
os critrios de incluso forem a presena dos
critrios da Conferncia de Consenso do
American College of Chest Physicians/Society
of Critical Care Medicine45, isto , sepsis,
sepsis grave e choque sptico, poderemos
no estar a avaliar presena ou ausncia de
infeco mas apenas diferentes graus de
gravidade clnica, uma vez que todos estes
quadros clnicos podem ter origem no
infecciosa. Para obviar este problema quando
se faz a avaliao da performance diagnstica
de um biomarcador devem ser includos
!"#$%&'($)"*$+,($-./.0$/12/3$
apenas doentes com infeco documentada e
com teraputica antibitica em comparao
com doentes no infectados e sem teraputica
antibitica. Os doentes sem documentao
microbiolgica, com suspeita clnica de
infeco e com teraputica antibitica emprica
46,47
devem ser excludos desta avaliao .
Os trabalhos a que me vou referir foram
realizados com recurso a critrios mais estritos
de incluso. Num destes artigos de Ugarte et
al. foram includos 111 doentes com infeco
documentada e 79 sem infeco e a quem no
foram administrados antibiticos. A AUC da
PCT para o diagnstico de infeco de apenas
0.66 (LR positiva 1.74; LR negativa 0.53),
significativamente inferior AUC da PCR 0.78
(p<0.05)48. Noutro trabalho desenhado para
avaliar a PCT no diagnstico de infeco,
Cheval et al. observaram que os controlos
(N=10) apresentavam uma PCT muito baixa
comparativamente aos infectados (N=32) e
alm disso os valores da PCT estavam
relacionados com a gravidade clnica49.
Igualmente, Luyt et al. estudou o valor da PCT
no diagnstico da pneumonia associada ao
ventilador (PAV) microbiologicamente
documentada e encontrou uma excelente
correlao com a gravidade clnica. Contudo e
mais uma vez, alguns doentes com PAV
documentada apresentavam valores de PCT
muito baixos ou mesmo indetectveis no dia
de diagnstico50. Recentemente, outro grupo
reproduziu estes resultados com AUC da PCT
para a PAV de 0.6351. Finalmente, em doentes
submetidos a hipotermia ps paragem cardio-
respiratria, as AUC da PCT no diagnstico de
pneumonia no dia de admisso, dia 1, 2 e 3
foram respectivamente 0.59, 0.64, 0.68 e 0.63,
respectivamente52. Os autores concluram que
a PCT no deve ser usada nestes doentes no
diagnstico da pneumonia precoce.
Outro aspecto frequentemente referido na
capacidade da PCT em distinguir os quadros
spticos de origem bacteriana dos de origem
viral 25,28. Num trabalho recente a propsito da
pandemia H1N153, os autores verificaram
numa amostra de 25 doentes que a PCT foi
inferior PCR na distino entre pneumonia
bacteriana/mista versus pneumonia viral
primria.
H outro aspecto que importa referir e que os
utilizadores de PCT devem conhecer. De
acordo com o algoritmo proposto pela Brahms
para decidir acerca da prescrio antibitica
ou seja da probabilidade da presena ou
ausncia de infeco os doentes com as
denominadas infeces localizadas podero
apresentar PCT baixas ou mesmo
7
indetectveis . Nesse mesmo algoritmo so
dados como exemplos de infeces
localizadas empiema e abcesso (Figura 2)!
Mas a endocardite tambm considerada uma
causa de falso negativos24. Contudo esta
diviso entre infeces localizadas e
generalizadas profundamente artificial. A
35
consulta de um livro de texto de doenas
infecciosas, como o Principles and Practice of
Infectious Diseases, este conceito no est
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PROTENA C-REACTIVA
Do mesmo modo que com a PCT, os
resultados contraditrios encontrados em
diferentes estudos relativamente
performance diagnstica de infeco da PCR
resultam, pelo menos em parte, de diferenas
nos critrios de incluso dos doentes5,55. Com
critrios mais estritos, infeces
documentadas versus ausncia de infeco e
no prescrio de antibiticos, a PCR mostrou
ser um bom biomarcador de infeco. Num
trabalho do nosso grupo, observmos que a
PCR dos doentes com infeco documentada
(N=76) era significativamente mais elevada
que a dos no infectados (N=36)56. Um valor
de PCR >8.7 mg/dl estava associado ao
diagnstico de infeco com uma sensibilidade
de 93.4% e especificidade de 86.1% (AUC
0.93; LR positiva 6.71; LR negativa 0.08).
Alm disso, verificmos que a combinao da
PCR >8.7 mg/dl com temperatura >38.2C
aumentava a especificidade para infeco
para 100%, o que constitui um achado original.
36
definido desta forma, mas antes infeces com
e sem sndroma de resposta inflamatrio
sistmico54.
No deixa de ser relevante que Sierra et al.,
com uma populao de doentes muito
semelhante (infectados N=70; no infectados
N=80), tenha chegado a resultados quase
iguais aos por ns obtidos (57). O melhor cut-
off da PCR para diagnstico de infeco foi de
8.0 mg/dl com uma sensibilidade de 94.3% e
especificidade de 87.3% (AUC 0.94; LR
positiva 7.41; LR negativa 0.065) (Tabela 1).
Num estudo muito interessante, Lisboa et al.
demonstrou que a teraputica antibitica
apropriada na PAV monomicrobiana (N=68)
estava associada a uma reduo da carga
microbiolgica dos aspirados traqueais bem
assim como a uma diminuio paralela da
58
PCR-ratio , definida como a razo entre o
valor da PCR num determinado dia e a PCR
do dia de incio da antibioterapia59. Apesar do
objectivo deste trabalho no ter sido o
diagnstico de PAV, ficou claramente
demonstrado uma boa correlao entre a PCR
e a carga bacteriana traqueal (Figura 3).
$

AUC area under the curve

AUC cut-off Sensibilidade Especificidade
(mg/dl) (%) (%)
Ugarte, 199948 0.78 7.9 71.8 66.6

Sierra, 200457 0.94 8.0 94.3 87.3

Pvoa, 200556 0.93 8.7 93.4 86.1

Tabela 1 - Comparao da capacidade diagnstica para infeco documentada da Protena C-
Reactiva em diferentes estudos

Figura 3 Concentrao da protena C-reactiva (PCR) em doentes com Pneumonia Associada ao

Ventilador monomicrobiana em relao com a carga microbiolgica dos aspirados traqueias (logQTA
logaritmo do aspirado traqueal quantitativo). Quanto maior a carga microbiana mais elevado o
valor da PCR traduzindo maior estimulao inflamatria58.

AVALIAO DE DETERMINAES SERIADAS DE durante os cinco dias anteriores ao diagnstico

BIOMARCADORES
A grande maioria dos estudos publicados
sobre biomarcadores avalia a performance
diagnstica para a infeco de apenas uma
determinao. No entanto, os biomarcadores
no so estticos, mas pelo contrrio
dinmicos com marcadas variaes da sua
concentrao em resposta a diversos
estmulos inflamatrios em particular infeces
bacterianas. Por isso, determinaes seriadas
podero ser muito mais informativas do que
uma determinao isolada. O nosso grupo
demonstrou que a monitorizao diria da
PCR mostrou ser til como sentinela de
infeces nosocomiais adquiridas na UCI
(60). Neste estudo identificmos quatro
padres evolutivos da PCR com diferentes
correlaes com o desenvolvimento de
infeco. Uma elevao contnua ou uma
concentrao da PCR persistentemente
elevada (padres A e B) estavam associados
a um elevado risco de desenvolver infeco.
Pelo contrrio, uma diminuio da
concentrao ou valores repetidamente baixos
(padres C e D) estavam associados a baixo
risco de infeco (Figura 4). Para alm disso,
uma variao diria mxima da PCR>4.1
mg/dl era um bom marcador de sentinela de
infeco (sensibilidade 92.1%, especificidade
71.4%; LR positiva 3.22 e LR negativa 0.11), e
em combinao com um valor absoluto de
PCR > 8.7 mg/dl 56 conseguamos aumentar
ainda mais o valor diagnstico (sensibilidade
92.1%, especificidade 82.1%).
Num estudo retrospectivo, Vandijk et al.
observou, em doentes com bacterimias
(N=105) tanto a agentes Gram positivo como
Gram negativo, marcadas elevaes da PCR
nos dias anteriores ao diagnstico. Contudo
estas elevaes eram significativamente
maiores nos doentes com bacterimia a Gram
negativo 61
Relativamente PCT, existem 2 trabalhos em
que se investigaram as variaes da PCT
antes do diagnstico de infeco. Num estudo
em doentes com suspeita PAV, Luyt et al.
avaliou as variaes da PCT nos cinco dias
anteriores ao diagnstico62.
Os autores no encontraram variaes
significativas dos valores da PCT nem do delta
PCT que ajudasse na distino entre os
doentes com e sem PAV (LR positiva 2.73; LR
negativa 0.69) (Figura 5). Noutro trabalho
foram 89 doentes com suspeita da PAV e 72
com bacterimia nososomial. Foram excludos
cerca de 50% dos doentes por razes to
diversas como apresentarem valores de PCT
indetectveis (8%)63. A evoluo da PCT nos 3
dias que antecederam o diagnstico de
infeco foi sobreponvel nos doentes que
vieram a desenvolver infeco quando em
comparados com os doentes sem infeco. S
no dia do diagnstico que se observou uma
diferena significativa entre os dois grupos de
doentes, contrariando a ideia que a PCT um
biomarcador precoce.

Figura 4 - Padres de evoluo de determinaes seriadas da Protena C-Reactiva (PCR) antes do

diagnstico de infeco ou da transferncia da unidade de cuidados intensivos (controlos sem
infeco e sem teraputica antibitica). Apresentam-se 4 padres evolutivos de quatro doentes entre
os dias -5 e dia 0 (zero) antes do diagnstico de infeco e transferncia da unidade de cuidados
intensivos de acordo com um cut-off de infeco previamente definido de 8.7 mg/dl56 Padro A
quando no dia 0 a PCR era > 8.7 mg/dl e nos dias anteriores esteve pelo menos uma vez abaixo
deste cut-off; Padro B quando a PCR foi sempre >8.7 mg/dl; Padro C quando no dia 0 a PCR era
d8.7 mg/dl e nos dias anteriores foi pelo menos uma vez maior que o cut-off; Padro D quando a PCR
foi sempre d8.7 mg/dl. Os padres A e B esto associados a alto risco de desenvolver infeco
enquanto que os padres C e D a baixo risco. Linha tracejada: valor de cutoff da PCR para
diagnstico de infeco; dia 0, dia do diagnstico de infeco60.

38
 !"#$%&'($)"*$+,($-./.0$/12/3$
$
1

0.75

Sensibilidade
0.5

0.25 PCT
delta PCT

0
0 0.25 0.5 0.75 1
1especificidade

Figura 5 Avaliao da performance diagnstica da Procalcitonina (PCT) e de variaes da PCT nos

5 dias anteriores ao diagnstico de Pneumonia Associada ao Ventilador (PAV). No dia do diagnstico
a concentrao de PCT no distinguiu os doentes com e sem PAV. Para alm disso, nos 5 dias
anteriores ao diagnstico no se observou qualquer variao significativa da concentrao da PCT62.
Deste modo a monitorizao diria da PCT no se revelou til no diagnstico de PAV.

CONCLUSO 5. Povoa P. Serum markers in community-acquired

Em suma, o biomarcador ideal ainda no foi
identificado mas natural que a investigao
na rea da imunologia e sepsis venha a
descobrir novas molculas algumas das quais
potencialmente utilizveis. Infelizmente ainda
estamos longe de ter um ECG da sepsis. No
presente, os biomarcadores de infeco, em
particular a PCT e a PCR, demonstraram
repetidamente poder ser teis cabeceira do
doente uma vez que em conjugao com uma
cuidadosa avaliao clnica fornecem
informao adicional para o diagnstico de
infeco. Mas para a sua criteriosa aplicao
necessrio fazer uma utilizao racional de
cada biomarcador.
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