Her2neu: Una problemtica gentica en el cncer de mama

El cncer es el crecimiento tisular patolgico originado por una proliferacin continua de

clulas anormales, que produce una enfermedad por su capacidad para elaborar sustancias con

actividad biolgica nociva, por su capacidad de expansin local o por su potencial de invasin

y destruccin de los tejidos adyacentes o a distancia. El cncer de mama ocurre cuando las

clulas mamarias crecen sin control. (1) Se ha demostrado que la sealizacin oncognica,

como la sealizacin HER2/neu, desempea un papel importante en la tumorognesis en un

subconjunto de pacientes con cncer de mama.(2) El cncer de mama y otras neoplasias

humanas son el resultado de diferentes alteraciones genticas que involucran mltiples pasos,

los cuales incluyen alteraciones secuenciales en la estructura o actividad de los genes que

controlan los procesos de proliferacin y diferenciacin, llamados protooncogenes

(activacin), y en los genes encargados de los procesos de reparacin del cido

desoxirribonucleico (DNA, por sus siglas en ingls), diferenciacin celular y apoptosis,

llamados genes supresores de tumores (inactivacin). Las alteraciones en cualquiera de estos

dos tipos de genes pueden contribuir al desarrollo o progresin del fenotipo maligno (1).

El gen HER2/neu (receptor del factor de crecimiento epidermal humano 2, tambin

conocido como HER2/neu o c-ErbB-2) se encuentra localizado en el cromosoma 17, en la

posicin 17q21, que codifica para una glicoprotena de transmembrana de 185 kDa

(P185HER-2) (1) Junto con HER3 (ErbB3) y HER4 (ErbB4), estas protenas constituyen la

familia de genes del receptor de crecimiento de tipo 1. Estas protenas transmembrana son

tirosina quinasas receptoras que tienen actividad quinasa intrnseca y se activan cuando
ligandos se unen y promueven homo- o heterodimerizacin. Sin embargo, no se ha

identificado ningn ligando especfico para HER2 / neu (ErbB2). Cuando se expresa

normalmente, la heterodimerizacin de HER2 / neu induce seales descendentes a travs de

las vas AKT y MAP quinasa. La sealizacin a travs de estos receptores apoya muchos

procesos fisiolgicos incluyendo embriognesis, proliferacin celular, diferenciacin,

adhesin, motilidad y apoptosis (2). Estas vas de sealizacin AKT y MAP son una parte

muy importante de la regulacin celular y por ende cualquier alteracin que afecte alguna de

estas vas se puede ver reflejada en el origen de diferentes patologas como en este caso viene

siendo el cncer de mama, la sobreexpresin de la protena HER2/neu es el resultado de

anormalidades en la amplificacin del gen HER2/neu por un incremento en el nmero de

copias, en el 90% a 95% de los casos. La protena HER-2/neu se encuentra sobreexpresada

entre un 25% a 30% de los cnceres de mama; as, el oncogn HER2/neu es el ms

frecuentemente amplificado en el cncer de mama y est directamente asociado con la

transformacin de las clulas epiteliales hacia la malignidad (1).

La presencia de esta protena debe ser diagnosticada por medio de pruebas de laboratorio

especiales para su identificacin ya que es de gran importancia realizar un diagnstico

correcto sobre la sobrexpresin del gen her2/neu. La IHQ(inmunohistoqumica) es una

tcnica semicuantitativa usada para la cuantificacin de la expresin de protenas; revela

diferentes epitopes de la protena presentes en la superficie de la clula, y es la tcnica ms

usada para detectar y cuantificar la protena HER2/neu en primera instancia. Esta tcnica

detecta el del HER2/neu sobre la membrana celular por medio de anticuerpos que se unen al

receptor del HER2/neu (1). La FISH (hibridacin fluorescente in situ) es considerada

actualmente el estndar de oro para evaluar la amplificacin del HER2/neu, debido a que los
estudios del uso del trastuzumab muestran que la prediccin de respuesta al tratamiento es

superior usando FISH (1). Estas pruebas han sido aprobadas por la FDA y por ende son de

uso estndar en el diagnstico del cncer de mama.

Al ser una protena tan sobre expresada en la gran mayora de los canceres de mama esto

llev a la creacin de inmunoterapias con el fin de reducir la sobreexpresin del gen que

codifica para esta protena. La terapia anti-HER2 / neu tiene efectos directos e indirectos que

conducen a la muerte de las clulas tumorales. Los efectos directos incluyen la disminucin de

la sealizacin celular, la induccin de la detencin del ciclo celular, la inhibicin de la cada

del receptor y, cuando se combina con la quimioterapia, la inhibicin de la reparacin del

ADN. Los efectos indirectos implican la inhibicin del angiognesis y el compromiso celular

inflamatorio. Estos mltiples efectos se deben a la capacidad de anti-HER2 / neu para prevenir

la dimerizacin de HER2 / neu (2). La inmunidad adaptativa un componente de nuestro

sistema inmune resulta ser de vital importancia en este tipo de terapia debido a que esta se

asocia a una reduccin de la masa tumoral (2). El HMGB-1, una seal endgena de peligro, es

esencial para la regresin tumoral mediada por anticuerpos, y es concebible que el anticuerpo

anti-HER2 /neu induzca la liberacin de HMGB-1 en el microambiente tumoral mejorando las

respuestas innatas a travs de la va MyD88.

Se sugiere que las clulas NK inducen ADCC (citotoxicidad celular dependiente de

anticuepos) despus de acoplar el anticuerpo anti-HER2 / neu para promover la liberacin de

HMGB-1, estimular los TLR dependientes de MyD88 y, de este modo, provocar la liberacin

de IFN de Tipo 1 para cebar el sistema inmune adaptativo(2), de esta manera podemos

conocer como el sistema inmune produce mecanismos endgenos para evitar la propagacin y

crecimiento de clulas tumorales. El Trastuzumab un anticuerpo monoclonar humanizado

ejerce su accin por medio de ADCC (citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo) a las

clulas que sobreexpresan el HER2/neu en la membrana. Tras su unin al dominio

extracelular del receptor HER2/neu, trastuzumab origina la internalizacion del receptor, y

facilita su degradacin endoctica(1), conociendo el mecanismo de accin del trastuzumab

podemos observar su anologa con el sistema inmune adaptativo y por ende conocer que no

solo la inmunoterapia forma parte del tratamiento para el cncer de mama sino que nuestro

sistema inmune tambin es una entidad reguladora en el origen de esta enfermedad.

CONCLUSIN

Conocer como es la estructura de her2/neu y sus funciones a nivel celular han sido la clave

fundamental para poder orientar el tratamiento y el diagnotico de la gran mayora de los

canceres de mama producidos por la sobreexpresin de este gen.

El diagnostico de her2/neu es de gran importancia ya que su hallazgo temprano da claridad

sobre el estadio tumoral y pronstico del cncer de mama, para poder proporcionar un manejo

teraputico apropiado que disminuya la morbimortalidad por esta neoplasia que es la segunda

neoplasia maligna ms comn en mujeres.

La reciente identificacin de que la respuesta inmune adaptativa es necesaria para mediar

los efectos de este tratamiento con anticuerpos ha favorecido la comprensin de la terapia

anti-HER2 / neu y se le ha dado credibilidad a los estudios que prueban inmunoterapias para

combatir el cncer de mama HER2 / neu-positivo.