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Sndromes de falla medular.

Dr. Hctor Mayani.

Unidad de Investigacin en Enfermedades Oncolgicas,

Hospital de Oncologa, Centro Mdico Nacional Siglo XXI,
Instituto Mexicano del Seguro Social, Mxico, D.F., Mxico.

Los Sndromes de falla medular constituyen un
grupo de trastornos hematolgicos caracterizados
por la deficiente produccin de clulas sanguneas.
Por sus caractersticas biolgicas, clnicas,
epidemiolgicas y sociales, estas enfermedades
representan padecimientos de gran inters, los cuales
han ido adquiriendo mayor relevancia durante las
ltimas dcadas.
Desde el punto de vista biolgico, el estudio de
estas enfermedades se ha convertido en un gran reto.
Por un lado, sabemos que se originan a nivel de
clulas hematopoyticas muy primitivas, tanto
multipotenciales (como en la anemia aplsica) como
monopotenciales (como en la aplasia pura de la serie
roja). Por otro lado, an cuando los mecanismos que
dan origen a ellas no son conocidos del todo, se ha
demostrado que stos incluyen tanto alteraciones en
las propias clulas hematopoyticas, como en el
microambiente hematopoytico. Adems, se ha
confirmado la participacin de trastornos en el
sistema inmunolgico, particularmente, en ciertas
subpoblaciones de linfocitos. Por si esto fuera poco,
recientemente se ha descubierto que para algunos
de dichos sndromes, como la Anemia de Fanconi,
existen genes especficos que son los responsables
de su fisiopatologa.
Desde el punto de vista clnico, estos
padecimientos representan problemticas muy
difciles. En primer lugar, es evidente que su
diagnstico no siempre es sencillo y en muchos casos
puede resultar confuso. Por otra parte, su tratamiento
es, en general, costoso y prolongado, y por lo tanto,
poco accesible en ciertos pases y regiones del
mundo, as como en ciertos estratos sociales. Los
Sndromes de falla medular pueden presentarse
durante las primeras etapas de la infancia, o bien en
la edad adulta. Incluso, algunos de ellos, como los
sndromes mielodisplsicos, son ms comunes en
sujetos de edad avanzada.
Estudios epidemiolgicos realizados en diversos
pases han demostrado que aunque, en general, se
trata de padecimientos poco comunes, su incidencia
vara de manera significativa, dependiendo de las
distintas regiones del planeta. En este sentido, es
interesante el hecho de que la anemia aplsica
adquirida parece ser mas frecuente en pases en vas
de desarrollo, que en los llamados desarrollados,
lo que sugiere la participacin de elementos sociales
(pobreza, ignorancia, acceso a servicios de salud,
uso de pesticidas, contacto con agentes qumicos,
etc.) en su etiologa.
Tomando todos los elementos arriba descritos
como base, se plane el presente nmero de la
Revista de Hematologa. En l, se ha reunido la
participacin de diferentes expertos nacionales,
quienes han abordado a los distintos sndromes, a
travs de seis artculos de revisin. A cada uno de
los autores, mi agradecimiento por su experta,
entusiasta y dedicada participacin; as como a los
Doctores Carlos Martnez Murillo y Renn Gngora

Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004

2
H Mayani.

Biachi, editores de la revista, por su inters en este

tema y por la invitacin que me hicieron para actuar
como editor husped de este nmero. Estoy seguro
que los artculos que constituyen este nmero,
cumplirn con las expectativas de la comunidad
hematolgica nacional y resultarn de inters,
especialmente para aquellos jvenes que inician su
camino por esta fascinante rama de la medicina.

Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004

 3

Estudio y tratamiento de la anemia aplsica en Mxico:

una perspectiva sobre el estado actual*

Elizabeth Snchez-Valle1, Mara A. Vlez-Ruelas2, Herminia Bentez-Aranda3, Sandra Daz-Crdenas4,

Enrique Gmez-Morales1, Victoria Ferrer-Argote5, Manuel R. Morales-Polanco6, Hctor Mayani7.

1
Servicio de Hematologa, Hospital de Especialidades, CMN Siglo XXI, IMSS; 2Servicio de Pediatra,
Hospital Gabriel Mancera, IMSS; 3Servicio de Hematologa, Hospital de Pediatra, CMN Siglo XXI,
IMSS; 4Instituto Nacional de Cancerologa, SS; 5Departamento de Hematologa, Hospital General de
Mxico, SS; 6American British Cowdray Hospital, Mxico, DF; 7Unidad de Investigacin en Enfermedades
Oncolgicas, Hospital de Oncologa, CMN Siglo XXI, IMSS. Mxico, D.F., Mxico.

RESUMEN.
La anemia aplsica (AA) es una enfermedad
hematolgica que se origina a nivel de la mdula sea
y que se caracteriza por la deficiente produccin de
clulas sanguneas. Esta enfermedad puede
presentarse a cualquier edad y, desafortunadamente,
puede resultar fatal si no existe un diagnstico certero
y oportuno, seguido por un tratamiento adecuado.
Desde hace cuatro dcadas, la AA ha sido motivo de
diversos estudios por parte de grupos mexicanos, y si
bien, la experiencia generada ha sido considerable,
todava nos enfrentamos a una serie de problemas
relacionados con su diagnstico y tratamiento. En este
sentido, el presente trabajo pretende brindar un
panorama general sobre el estado actual del estudio y
tratamiento de la AA en Mxico. Para esto, nos hemos
enfocado a los resultados reportados por distintas
instituciones del sector salud nacional. Este estudio
constituye un primer esfuerzo encaminado al desarrollo
de consensos nacionales que contribuyan a mejorar
la atencin del paciente con AA.
INTRODUCCIN.
La anemia aplsica (AA) constituye una
enfermedad hematolgica que se origina a nivel de la
mdula sea y que se caracteriza por la deficiente
produccin de clulas sanguneas. Los pacientes con
este padecimiento presentan pancitopenia en sangre
perifrica y una mdula sea hipocelular (1). Esta
enfermedad puede presentarse a cualquier edad y,
desafortunadamente, puede resultar fatal si no existe
un diagnstico certero y oportuno, seguido por un
tratamiento adecuado. Existen dos tipos de AA, la
adquirida y la hereditaria. Ambas presentan
caractersticas muy particulares que permiten
distinguirlas entre s. El presente estudio est enfocado
a la forma adquirida de AA.
Desde el punto de vista epidemiolgico,
biomdico y clnico, el estudio y tratamiento de la AA
representan retos formidables. Debido a su baja
frecuencia, es considerada como una enfermedad rara,
sin embargo, es evidente que su incidencia vara en
forma especfica, de acuerdo a los distintos pases y
regiones del mundo. La lista de los posibles agentes

* Todos los autores son miembros de la Asociacin Mexicana

de Anemia Aplstica, A.C.

Solicitud de reimpresos: Dr. Hctor Mayani, Tallo 2, D-102, San Pablo Tepetlapa, Coyoacan, C.P. 04620, Mxico, D.F., Mxico.
E-mail: hmayaniv@sni.conacyt.mx

Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004

4
E Snchez-Valle, MA Vlez-Ruelas, H Bentez-Aranda, S Daz-Crdenas, E Gmez-Morales y col.
causales es muy larga e incluye a diversos
medicamentos, compuestos qumicos de origen
industrial, as como diferentes tipos de virus, entre
otros (2).
A nivel hematopoytico, sabemos que entre sus
posibles causas se encuentran: (i) un defecto causado
en las clulas seminales hematopoyticas, (ii)
alteraciones en el microambiente hematopoytico de
la mdula sea y (iii) una inhibicin de la
hematopoyesis mediada por mecanismos
inmunolgicos (3). Sin embargo, todava no se
conocen con exactitud los mecanismos celulares y
moleculares que dan origen a este trastorno.
A diferencia de otras enfermedades, su
diagnstico puede resultar complicado debido,
fundamentalmente, a que existen patologas que
presentan grandes similitudes en cuanto a su
presentacin clnica; tal es el caso de los sndromes
Mielodisplsicos (SMD). Incluso, se han llegado a
describir pancitopenias transitorias en las que se
observa una recuperacin espontnea 10 90 das EPIDEMIOLOGA.
despus de haberse hecho el diagnstico de AA. El
tratamiento de este padecimiento generalmente resulta
largo y costoso. Idealmente involucra terapia
inmunosupresora y/o trasplante de mdula sea (4);
sin embargo, ambos procedimientos pueden presentar
serias limitantes. Por ejemplo, no todos los pacientes
responden a la inmunosupresin y no siempre se
consigue un donador compatible con el paciente para
poder llevar a cabo el trasplante. Por otra parte, sea
cual fuere el tratamiento seguido, generalmente se
requiere de una terapia de apoyo (terapia transfusional
y antimicrobiana), la cual resulta igualmente costosa.
Por todo lo anterior, es evidente que la AA representa
un reto todava mayor en los pases en vas de
desarrollo, debido a las deficientes condiciones
sociales, culturales y econmicas prevalecientes en
ellos.
Desde hace ms de 30 aos, en Mxico ha
habido un inters muy grande en la AA, con la
presencia de diversos grupos de especialistas
dedicados a esta enfermedad. En particular, es
importante destacar el trabajo del Dr. Snchez Medal
y su grupo, en las dcadas de los 60 y 70, quienes
Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004
reportaron estudios de gran relevancia (5). Desde
entonces, y hasta la fecha, la experiencia generada
por diversas instituciones de nuestro medio ha sido
vasta.
Desde su fundacin, en 1996, la Asociacin
Mexicana de Anemia Aplstica (AMAA), ha buscado
la integracin de los diferentes grupos nacionales
dedicados a este padecimiento, con el fin de crear
consensos acerca de su diagnstico y tratamiento, as
como de promover estudios multicntricos. En este
contexto, el presente trabajo tiene como principal
objetivo brindar un panorama general sobre el estado
actual del estudio y tratamiento de la AA en Mxico.
Son cinco las reas que han sido abordadas:
epidemiologa, fisiopatologa, diagnstico, tratamiento
y terapia de soporte. Este estudio est enfocado a la
experiencia de diversas instituciones del sector salud
y constituye un primer esfuerzo encaminado hacia la
creacin de verdaderos consensos a nivel nacional.
Debido a su frecuencia tan baja, la AA es
considerada una enfermedad rara. Sin embargo, es
evidente que su incidencia vara en forma especfica,
de acuerdo a las distintas regiones del mundo. Estudios
internacionales reportados hace ms de 25 aos,
basados en anlisis de centros hospitalarios
individuales o en los que se incluan certificados de
defuncin, arrojaban cifras elevadas, es decir 7 25
casos nuevos por 106 habitantes por ao (6, 7).
Estudios ms recientes indican que la incidencia real
es significativamente menor; esto es, 1 - 5 casos nuevos
por 106 habitantes por ao (8-11). La razn de estas
diferencias parece estar relacionada con los criterios
actuales de diagnstico, los cuales fueron claramente
establecidos a principios de los 80. En aos anteriores,
el diagnstico era poco certero y muy ambiguo.
La incidencia de la AA en Mxico ha sido objeto
de debates y controversias. Estudios previos al
establecimiento de los criterios actuales de
diagnstico, sugeran incidencias elevadas (6-12 casos
nuevos por 106 habitantes por ao) (12). Estudios
ms recientes de centros hospitalarios individuales
tambin han arrojado cifras elevadas (9-15 casos

nuevos por 106 habitantes por ao). Sin embargo, a
diferencia de otros pases, no se han llevado a cabo
estudios multicntricos nacionales y/o regionales, que
pudieran brindar informacin ms confiable.
Como un primer intento a este respecto, la
AMAA public recientemente un estudio basado en
la poblacin derechohabiente del IMSS, la cual
corresponde a un poco ms de la mitad de la poblacin
general de la repblica Mexicana. Para hacer este
estudio todava ms especfico y certero, el estudio
qued circunscrito a la poblacin derechohabiente del
Distrito Federal, cuya cifra oficial para el ao 2000,
de acuerdo al Censo de Poblacin Adscrita a
Medico Familiar, era de 4,464,686
derechohabientes; mientras que la cifra oficial de la
poblacin total en el Distrito Federal, de acuerdo al
INEGI, era de 8.6 millones de habitantes. Debido a
la historia natural de la enfermedad, la gran mayora
de los pacientes con AA son referidos a hospitales de
tercer nivel, de ah que el estudio se centr en los
casos registrados en el Centro Mdico Nacional Siglo
XXI (hospitales de Pediatra y Especialidades) y en
el Centro Medico La Raza (hospitales de
Especialidades y General). El periodo de estudio
comprendi del primero de enero de 1996 al 31 de
diciembre de 2000 (13).
De acuerdo a dicho estudio, la incidencia de AA
en la poblacin derechohabiente menor a 15 aos de
edad vari entre 2.5 y 5.0 casos nuevos por 106
individuos por ao, con una media de 4.2 (Figura 1).
En cuanto a la poblacin adulta, la incidencia fluctu
entre 3.1 y 4.8 casos nuevos por 106 individuos por
ao, con una media de 3.8 (Figura 1). Al analizar a la
poblacin en su conjunto, la incidencia fue de 3.5 a
4.3 casos nuevos por 106 individuos por ao, con
una media de 3.9.
De estas observaciones se desprenden algunos
puntos de inters. En primer lugar, cabe mencionar
que la incidencia anual observada en adultos (3.8 casos
nuevos por 106 individuos por ao) es superior a la
observada en diferentes regiones de Europa e Israel
(0.6 3.5 casos nuevos por 106 habitantes por ao)
(8-10), y es similar a la observada en el estudio
Tailands (3 5 casos nuevos por 106 habitantes por
5
Anemia Aplsica en Mxico.
ao) (11). Lo anterior apoya el concepto de que la
AA es ms frecuente en pases en desarrollo que en
aquellos del llamado primer mundo. Otro punto de
llamar la atencin es la incidencia observada en la
poblacin infantil (4.2 casos nuevos por 106 individuos
por ao), la cual result ser significativamente superior
a la observada en las poblaciones infantiles de Europa
(1 2 casos nuevos por 106 habitantes por ao) (8,14)
y Tailandia (0.4 2.1 casos nuevos por 106 habitantes
por ao) (11). La razn de lo anterior no est clara,
sin embargo, es muy factible que factores sociales y
ambientales estn involucrados en este fenmeno. Es,
pues, necesario realizar y reportar estudios
multicntricos, nacionales y regionales, enfocados a
identificar factores de riesgo para la AA en nuestro
medio, sobre todo en la poblacin peditrica.
Es importante tener presente que los datos
reportados en este estudio (13) corresponden
exclusivamente a la poblacin derechohabiente del
IMSS en la ciudad de Mxico. Si bien, pueden
considerarse representativos, dada la magnitud de la
poblacin adscrita a esta institucin, no se puede
descartar la posibilidad de que las cifras de incidencia
cambien en forma significativa al analizar a la poblacin
total de nuestro pas.
6
<15 aos
Nuevos casos/1,000,000 individuos
>15 aos
5
4
3
2
1
0
1996 1997 1998 1999 2000 Media
Figura 1.- Incidencia de la AA en la poblacin
derechohabiente del IMSS en el D.F. Los resultados
presentados corresponden a los registros de los
hospitales de Especialidades y Pediatra (Centro Mdico
Nacional Siglo XXI) y de Especialidades y General
(Centro Mdico La Raza). Los resultados estn
basados en la referencia 13.
Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004
6
E Snchez-Valle, MA Vlez-Ruelas, H Bentez-Aranda, S Daz-Crdenas, E Gmez-Morales y col.
FISIOPATOLOGA.
Diversos estudios, principalmente in vitro, han
demostrados claramente que la AA se desarrolla a
partir de alteraciones en el sistema hematopoytico.
An cuando el origen de dichas alteraciones no se
conoce totalmente, sabemos que stas pueden
presentarse a tres niveles: En primer lugar, a nivel de
las clulas seminales hematopoyticas, afectando
procesos como su proliferacin y expansin. En
segundo lugar, a nivel del microambiente de la mdula
sea, afectando su capacidad para mantener el
crecimiento de las clulas hematopoyticas.
Finalmente, a nivel del sistema inmunolgico,
ocasionando alteraciones que conducen a los linfocitos
a montar respuestas contra las propias clulas
hematopoyticas primitivas. Incluso, es muy factible
que alteraciones en todos estos niveles se presenten
en forma simultnea. Revisiones detalladas sobre este
tema han sido publicadas recientemente (3,15).
En Mxico se han realizado diversos estudios
acerca de la fisiopatologa de la AA y en particular
de la biologa del sistema hematopoytico en pacientes
con esta enfermedad. A continuacin se describen
algunos de ellos.
Alteraciones a nivel de progenitores
hematopoyticos.
Estudios llevados a cabo por Mayani y
colaboradores, han demostrado que en la gran mayora
de pacientes con AA, el nmero de clulas
progenitoras hematopoyticas -incluyendo mieloides,
eritroides y multipotenciales- se encuentra
dramticamente reducido. Esto es particularmente
evidente en pacientes que no han recibido tratamiento
alguno. En aquellos pacientes que han alcanzado una
remisin parcial o completa despus de tratamiento,
generalmente se observa un incremento en el nmero
de dichos progenitores, sin embargo, no se alcanzan
los niveles normales, an despus de varios aos en
remisin (16), lo cual concuerda con lo reportado por
otros grupos (17).
Adems de presentar nmeros reducidos, los
progenitores hematopoyticos de pacientes con AA
exhiben una proliferacin deficiente en cultivos a largo
Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004
plazo tipo Dexter. Estos cultivos se caracterizan por
el desarrollo de una capa de clulas del estroma
medular (fibroblastos, macrfagos, adipocitos y
clulas endoteliales), las cuales se encargan de
mantener la proliferacin y diferenciacin de las clulas
progenitoras. Mientras que en cultivos de mdula sea
de sujetos sanos la hematopoyesis se mantiene por 9
- 12 semanas, en cultivos de pacientes con AA los
niveles de progenitores son muy inferiores y son
mantenidos por slo 3 5 semanas (18). An cuando
los resultados de este estudio demostraron claramente
una deficiencia funcional en el sistema hematopoytico
en AA, no permitieron distinguir entre alteraciones a
nivel de los progenitores hematopoyticos y aquellas
a nivel del microambiente medular. Por lo tanto, ha
sido necesario analizar a cada uno de estos
componentes en forma independiente.
Experimentos en los que se obtuvieron
poblaciones enriquecidas de clulas CD34+ -las cuales
incluyen a las clulas hematopoyticas seminales y
progenitoras- demostraron que, comparadas con
clulas de sujetos normales, las clulas CD34+ de
pacientes con AA tienen una capacidad
dramticamente reducida para responder a citocinas
estimuladoras de la hematopoyesis. Esto es, mientras
que el nmero de clulas hematopoyticas de sujetos
normales se increment 640 veces despus de 20 das
en cultivo, el nmero de clulas hematopoyticas de
pacientes con AA slo se increment 4 veces en el
mismo lapso (19). Es interesante destacar que en
experimentos similares llevados a cabo con clulas
CD34+ de pacientes con SMD, el nmero de clulas
hematopoyticas se increment 220 veces, indicando
que su capacidad proliferativa, aunque inferior a la de
clulas normales, es claramente superior a la de las
clulas de pacientes con AA (figura 2).
Los resultados anteriores apoyan y expanden
los hallazgos de varios grupos extranjeros que indican
que existen deficiencias muy graves, tanto en el
nmero como en la capacidad proliferativa de los
progenitores hematopoyticos de pacientes con AA
(20-22). Por otra parte, demuestran que an cuando
la AA y los SMD presentan varias caractersticas
clnicas en comn, difieren claramente en cuanto a la
 7
Anemia Aplsica en Mxico.

1000 establecer cultivos de mdula sea a largo plazo tipo

MON
Dexter, el nmero de clulas estromales (fibroblastos
Incremento en el nmero de

AA
SMD
y macrfagos, principalmente) fue extremadamente
clulas nucleadas

100 reducido, correspondiendo a un 20% del nmero

10
1 los que el nmero de clulas estromales en cultivo es
d0 d5 d10
Figura 2.- Cintica de proliferacin de poblaciones
celulares enriquecidas en clulas CD34+ de mdula sea
normal (MON) y de pacientes con Anemia Aplsica
(AA) y Sndrome Mielodisplsico (SMD). Los
resultados presentados corresponden a la mediana del
incremento en veces en el nmero de clulas nucleadas
en cultivo. El valor 1 equivale a 100,000 clulas. Los
resultados estn basados en la referencia 19.
capacidad proliferativa in vitro de sus progenitores.
Alteraciones en el microambiente
hematopoytico.
Adems de las alteraciones cuantitativas y
cualitativas observadas a nivel de los progenitores
hematopoyticos, estudios in vitro han demostrado
que el microambiente hematopoytico de pacientes
con AA presenta tambin anormalidades. Al
observado en cultivos de mdula sea normal
(18,23). Cabe destacar que en este aspecto, tambin
existen diferencias significativas con respecto al
microambiente medular de pacientes con SMD, en
d15 d20 prcticamente igual al encontrado en cultivos de
mdula sea de sujetos sanos (cuadro 1) (24).
Estudios ms recientes han demostrado que las
clulas estromales del microambiente medular en AA
producen niveles anormalmente elevados de Factor
de Necrosis Tumoral-alfa (TNF), una protena
inhibidora de la hematopoyesis. Es decir, mientras
que en cultivos a largo plazo las clulas estromales
de sujetos sanos producen alrededor de 7 pg/ml de
esta citocina, las clulas estromales de AA producen
cerca de 50 pg/ml, esto es, 7 veces ms (25) (cuadro
1). Es interesante el hecho de que en cultivos de
pacientes con SMD, los niveles de TNF son similares
a los observados en AA. Estos resultados indican
que el TNF pudiera estar implicado en la
fisiopatologa de ambas enfermedades, ya que sus
elevados niveles pueden contribuir al incremento en
la apoptosis observada en los progenitores
hematopoyticos de estos pacientes.

Cuadro 1
Alteraciones en el Microambiente Hematopoytico de pacientes con
Anemia Aplsica y Sndrome Mielodisplsico.

Sujetos Normales Anemia Aplsica Sndrome Mielodisplsico

Clulas Estromales 320,000 65,000 290,000

en cultivo (210,000463,000) (32,000 179,000) (175,000-391,000)

Niveles de TNF 7.3 49.6 47.1

en cultivo (pg/ml) (3.9 11.3) (19.6 72.7) (1.5 378.6)

Los resultados presentados corresponden a estudios en cultivos a largo plazo tipo Dexter de mdula sea de
sujetos normales y de pacientes con falla medular. Los valores corresponden a la mediana y el rango. Los
detalles de estos estudios se encuentran en las referencias 18, 24 y 25.

Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004

8
E Snchez-Valle, MA Vlez-Ruelas, H Bentez-Aranda, S Daz-Crdenas, E Gmez-Morales y col.
Alteraciones en clulas circulantes.
Diversos estudios han demostrado que los
linfocitos T estn implicados en la fisiopatologa de la
AA (26). En efecto, son claras las evidencias de que
este tipo de clulas generan respuestas contra el
sistema hematopoytico y de hecho, ste es el
principio por el cual se emplea terapia
inmunosupresora en esta enfermedad.
Ruiz-Argelles y colaboradores (27)
demostraron que una proporcin elevada de pacientes
con AA presenta niveles disminuidos de clulas CD4
(linfocitos T ayudadores) en circulacin, lo que provoca
una mayor proporcin de clulas CD8 (linfocitos T
supresores). Estas observaciones coinciden con los
reportes de diversos grupos extranjeros (28, 29) y
sugieren que el incremento en la proporcin de las
clulas CD8 est involucrado en la fisiopatologa de
la AA, ya que dichas clulas actuaran inhibiendo la
funcin del sistema hematopoytico. En algunos de
estos pacientes, se observ una proliferacin
disminuida de clulas linfocticas ante el compuesto
conocido como PWM, un estimulador de la
proliferacin celular. Lo anterior indica alteraciones
cualitativas, y no solo cuantitativas, en la poblacin
linfoide de pacientes con AA.
Por su parte, Lpez-Karpovitch y colaboradores
(30) encontraron que dentro de las clulas
mononucleares presentes en circulacin, aquellas que
expresan el antgeno de activacin Tac (receptor de
Interleucina 2) se encuentran en niveles muy
incrementados antes de tratamiento inmunosupresor;
sin embargo, despus de la cuarta dosis de globulina
anti-timocito (GAT), los niveles de dichas clulas
regresan a los valores normales. Estos resultados
sugieren que las clulas Tac+ estn implicadas en la
patognesis de la AA y que la GAT acta precisamente
sobre ellas, ejerciendo un efecto inhibidor.
DIAGNSTICO.
A partir de los criterios establecidos por Camitta
y colaboradores, en 1982 (1), y confirmados por el
grupo de agranulocitosis y anemia aplsica unos aos
ms tarde (8), el diagnstico de esta enfermedad ha
sido manejado en forma ms clara durante las ltimas
Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004
dos dcadas. Sin embargo, ste no siempre es
realizado de manera inequvoca, ya que existen otras
patologas, como los SMD hipoplsicos, las cuales
pueden llegar a confundirse con formas de AA. Por
lo anterior, es un hecho que el diagnstico de la AA
contina siendo un punto delicado que requiere
particular atencin (31).
Diagnstico clnico. Este se basa en los
hallazgos tanto en sangre perifrica como en mdula
sea. A nivel de sangre perifrica deben presentarse
por lo menos dos de los siguientes criterios: (i)
hemoglobina =100 g/L, o hematocrito =30%; (ii)
plaquetas =50 x 109/L; (iii) leucocitos =3.5 x 109/L,
o granulocitos =1.5 x 109/L. El estndar de oro
contina siendo la biopsia de hueso til (por lo menos
con tres celdillas valorables). El informe de la biopsia
de hueso debe incluir hipoplasia medular (con una
celularidad claramente disminuda) y disminucin de
las tres series (eritroide, mieloide y megacarioctica),
as como un aumento en la proporcin de clulas
grasas. La ausencia de blastos y la ausencia de fibrosis
son muy importantes para establecer los diagnsticos
diferenciales en relacin a los SMD, las leucemias
agudas y los linfomas.
Es importante resaltar que en algunos centros
hospitalarios, como el Servicio de Hematologa del
Hospital de Especialidades del CMN Siglo XXI, del
IMSS, se ha llegado a emplear la resonancia magntica
nuclear como una herramienta de apoyo en el
diagnstico de la AA. La idea es monitorear la
distribucin de focos de actividad hematopoytica en
diversos huesos. El estudio resulta til, sin embargo,
es costoso y poco accesible, por lo que
definitivamente no puede considerarse como
obligatorio.
Existen formas leves, graves y muy graves de
AA, las cuales han sido definidas de acuerdo a criterios
bien establecidos (cuadro 2) (1,32). El pronstico de
la enfermedad depende en gran medida de la distincin
entre dichas formas; con ello, adems de predecir la
evolucin, se puede elegir el tratamiento ms
adecuado.
Estudio citogentico. An cuando ste no es
obligatorio, en la mayora de los casos resulta muy
 9
Anemia Aplsica en Mxico.

Cuadro 2
Criterios para definir la gravedad de la Anemia Aplsica Adquirida.
Anemia Aplsica Grave Sangre Perifrica:
(AAG) Neutrfilos <0.5 x 109/l
Plaquetas <20 x 109/l
Reticulocitos <20 x 109/l
Mdula sea:
Celularidad <25%, o 25_50% con <30% de clulas
hematopoyticas residuales
Anemia aplsica Muy Grave Mismos criterios para AAG, pero
(AAMG) Neutrfilos <0.2 x 109/l
Anemia Aplsica No Grave Aquellos pacientes que no cumplen con los criterios para AAG o AAMG

Criterios establecidos por Camitta y col. (1) y Bacigalupo y col. (32).

til, ya que a travs de l, es posible establecer un
diagnstico diferencial con respecto al SMD. De
acuerdo a la experiencia del Servicio de Gentica del
Hospital General de Mxico (M. en C. Rosa Mara
Arana Trejo; comunicacin personal), la viabilidad de
las clulas empleadas para el cariotipo en AA es
generalmente <70%, mientras que para SMD dicha
viabilidad es superior al 90%. Por otra parte, las
alteraciones cromosmicas se observan solamente en
6% 10% de los pacientes y, por lo general, son
sutiles e inespecficas. A diferencia de lo anterior, en
pacientes con SMD, las alteraciones cromosmicas
se observan en >50% de los pacientes y stas son
ms caractersticas (por ejemplo, la prdida del brazo
largo del cromosoma 5, la monosoma del cromosoma
7 o la trisoma del cromosoma 8). Por lo anterior, es
deseable que, siempre que sea posible, el estudio
citogentico acompae al diagnstico clnico.
Cultivos celulares. Al igual que el estudio
citogentico, el cultivo celular de mdula sea de
pacientes con AA no es requisito indispensable para
llevar a cabo el diagnstico; sin embargo, en algunas
ocasiones puede resultar importante para diferenciar
esta patologa de ciertas formas de SMD. De acuerdo
a estudios recientes, la frecuencia de las clulas
formadoras de colonias en cultivos semislidos de
pacientes con AA est muy disminuida, llegando a
alcanzar niveles no detectables; por su parte, en
pacientes con SMD, el porcentaje de dichas clulas,
si bien est disminuido, generalmente es superior al
observado en AA, y en ciertos casos puede estar
dentro de los limites normales (16, 18, 24). La
generacin de capas de clulas adherentes es otro
parmetro que generalmente distingue la mdula sea
de un paciente con AA y otro con SMD. En el primer
caso, el nmero de clulas adherentes (estromales)
es muy reducido, llegando a ser del 10 25% del
nmero observado en cultivos de mdula sea normal.
En cambio, en cultivos de pacientes con SMD, el
nmero de clulas adherentes es similar al encontrado
en cultivos normales (18, 24).
TRATAMIENTO.
Diversos tratamientos han sido empleados en
pacientes con AA. De todos ellos, la terapia
inmunosupresora (TI) y el trasplante de clulas
hematopoyticas (TCH) se han convertido en los dos
ms recomendados, dados a los resultados obtenidos.
Sin embargo, estas modalidades teraputicas no
siempre son accesibles debido, principalmente, a su
alto costo. En nuestro pas, la experiencia con (TI) y
otros tratamientos, incluyendo los andrgenos,
metilprednisolona, ciclofosfamida y linfocitofresis, ha
sido amplia; a continuacin se presentan los resultados
ms relevantes. La experiencia en cuanto a TCH es
ms limitada y ser revisada en otro reporte.

Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004

10
E Snchez-Valle, MA Vlez-Ruelas, H Bentez-Aranda, S Daz-Crdenas, E Gmez-Morales y col.
Andrgenos.
Los andrgenos (esteroides anablicos) se han
empleado extensamente durante dcadas para el
tratamiento de la AA, incluso mucho antes de la
disponibilidad de la globulina antitimocito (GAT) y la
ciclosporina (CsA). En algunos pacientes pueden
estimular la eritropoyesis en forma aislada y algunas
veces pueden producir respuesta en las tres lneas
hematopoyticas. El artculo ms representativo de la enfermos con AA tratados con anablicos y las
experiencia mexicana con andrgenos es el publicado
en 1969 por Snchez-Medal y colaboradores (5) en
el que se informa una serie de 69 casos de AA
tratados con esteroides anablicos, observndose un
porcentaje de respuesta de aproximadamente 50%.
Entre el 25 y 50% de los pacientes con respuesta
inicial tuvieron recadas despus del retiro del
tratamiento, lo que sugera una verdadera respuesta a
los andrgenos. Sin embargo, los resultados de este
estudio estuvieron basados en pacientes sin controles
y con grados variables de la enfermedad. El tiempo
necesario para obtener respuesta con este tratamiento
pudo sesgar los resultados al excluir a pacientes graves
quienes mueren tempranamente en el curso de su
enfermedad.
Estudios posteriores confirmaron que las formas
moderadas y leves de la enfermedad, en donde existe
una mayor reserva hematopoytica, son los grupos
con mayor probabilidad de respuesta, porque en ellos
un tratamiento de soporte ms intenso puede dar
tiempo a que se instale la respuesta a los andrgenos.
Sin embargo, cuando se hizo una estratificacin de la
enfermedad por criterios de gravedad, estudios
clsicos como el de Camitta y colaboradores (33)
establecieron la verdadera utilidad de los andrgenos.
En dicho estudio, se incluyeron pacientes de reciente
diagnstico con la forma grave de la enfermedad, los
cuales se asignaron al azar a tres grupos, uno para
recibir slo medidas de soporte, otro con medidas de
soporte ms andrgeno oral (oximetolona, 3-5 mg/
kg/da) y el tercero, medidas de soporte ms un
andrgeno intramuscular (nandrolona, 3-5 mg/kg/
semana). La respuesta hematolgica y la supervivencia
fueron similares en los tres grupos de tratamiento, pero
la diferencia fue significativa cuando se compararon
Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004
con un grupo de enfermos sometidos a trasplante de
mdula sea, ya que a un seguimiento de 45 meses
estaban vivos 16 de 63 pacientes no trasplantados
(25%) y 27 de 47 (57%) del grupo de trasplante.
Un estudio realizado por Pizzuto y colaboradores
(34), utilizando la clasificacin de gravedad de la
enfermedad que haba sido incluida en forma reciente,
fue categrico para definir en un grupo de 114
medidas de sostn habituales, que los mejores
resultados se observaron en 70 pacientes que
presentaban la forma leve o moderada, pues 50 de
estos casos (71.4%) sobrevivieron ms de seis meses;
en cambio entre los 54 pacientes que tenan AA grave
tan slo 6 (11%) lo lograron. En forma reciente, el
Grupo Europeo de Trasplante (35) inform que la
oximetolona combinada con GAT incrementa la
respuesta comparada con la GAT sola. La
oximetolona, como todos los esteroides anablicos,
provoca toxicidad y mal funcionamiento heptico, con
ictericia y el desarrollo de hematomas y peliosis
heptica, por lo tanto deber usarse con precaucin
con monitoreo regular de la funcin heptica y
ultrasonido semestral. Como provoca virilizacin, con
frecuencia es inaceptable para las mujeres. Este
frmaco es una opcin para aquellos pacientes quienes
han fallado a varios cursos de GAT y CsA, o en
aquellos enfermos en quienes el tratamiento
inmunosupresor estndar no es posible.
Es interesante mencionar un estudio reciente
(todava no reportado) del grupo del Hospital General
de Mxico, en el que trataron con oximetolona o
mesterolona a un grupo de 87 pacientes con AA,
incluyendo las formas moderadas y graves. El 70%
de los pacientes respondi al tratamiento, y de ellos,
ms de la mitad present una respuesta completa.
Dicha respuesta se observ no slo en pacientes con
AA moderada, sino tambin en pacientes con la forma
grave de la enfermedad. Es de llamar la atencin que
despus del quinto ao de tratamiento no se
presentaron decesos. As pues, es evidente que el
empleo racional de andrgenos hoy en da sigue
teniendo cabida en el tratamiento de pacientes con
AA.

Tratamiento inmunosupresor.
GAT y CsA. La TI secuencial combinada usando GAT
ms CsA, es considerada la mejor opcin de
tratamiento para la AA, cuando el trasplante de mdula
sea no es posible. Esto incluye pacientes con AA no
grave y que son dependientes de transfusiones de
concentrados eritrocitarios y plaquetarios; pacientes
con AA grave o muy grave, quienes tienen entre 30 y
45 aos de edad; pacientes con enfermedad grave o
muy grave, quienes carecen de un donador hermano
HLA compatible, y nios con AA no grave y quienes
son dependientes de transfusin.
La TI est asociada con porcentajes de respuesta
entre 60 y 80%, con una supervivencia a 5 aos de
alrededor de 75% (36-38). Para la AA grave, el
porcentaje de respuesta a GAT sola es
significativamente menor que con la combinacin de
GAT y CsA (36,39); en pacientes con AA no grave
la respuesta con la combinacin de GAT y CsA,
aunque buena, es generalmente tarda.
Desafortunadamente, pueden ocurrir recadas en cerca
de un 30% de los casos (40). Por otra parte, los
pacientes estn en riesgo de desarrollar un trastorno
clonal tardo incluyendo mielodisplasia, leucemia
mieloide aguda o hemoglobinuria paroxstica nocturna
hemoltica (41).
En la experiencia nacional, un estudio realizado
por Morales-Polanco y colaboradores publicado en
1989 (42), inform 57.1% de respuesta parcial o
mnima en 14 pacientes con AA, en su mayora de
intensidad grave, que recibieron GAT en dosis de 40
mg/kg/da/4 das. Las observaciones ms interesantes
de este estudio fueron la ausencia de respuestas
completas en las formas grave o muy grave, y que la
mayora de los pacientes que respondieron tenan ms
de 30 aos, con promedio de 40 aos, acorde con lo
informado en la literatura internacional.
En ese mismo ao fue publicado por Delgado-
Lamas y colaboradores un artculo novedoso que
informaba acerca de 20 pacientes con AA grave, que
fueron tratados con GAT de origen equino (producida
en Mxico), a dosis de 1-5 mg/kg/da. Se observ
una respuesta global de 42% y supervivencia a 570
das de 51%; solo un enfermo mostr respuesta
11
Anemia Aplsica en Mxico.
completa (43). La conclusin fue que la GAT fabricada
en Mxico era til en el tratamiento de algunos
pacientes con AA grave. En 6 de los 20 pacientes
tratados con GAT se analiz el efecto a corto plazo
producido por el tratamiento y los resultados ms
importantes fueron: (i) una reduccin significativa y
transitoria pos GAT en el nmero absoluto de linfocitos
T CD4+; (ii) una disminucin, a casi los valores
normales, del nmero absoluto de clulas
mononucleares que expresaban el antgeno de
activacin Tac (receptor de interleucina-2) despus
de la cuarta dosis de GAT; y (iii) un incremento
significativo en el nmero absoluto de monocitos
(CD14+) despus de la tercera dosis de GAT. Estos
resultados llevaron a Lpez-Karpovitch y
colaboradores a sugerir que las clulas Tac+ muy
probablemente estn involucradas en la patognesis
de la AA, que uno de los blancos de la GAT son
precisamente las clulas Tac+, y que la GAL puede
estimular la formacin de monocitos (30).
Metilprednisolona. En 1979, Bacigalupo y
colaboradores informaron de manera preliminar, una
gran eficacia de dosis altas de metilprednisolona
(MTPDN) en un grupo de 6 pacientes con AA grave,
resultados que sugeran que los bolos de MTPDN
eran capaces de inducir reconstitucin autloga de la
hematopoyesis. Este hecho fue luego corroborado en
un grupo de 22 pacientes, en los que observaron 41%
de reaccin favorable, relacionando dicha mejora con
la supresin de la inhibicin inmune de la
hematopoyesis (44).
En nuestro pas, la aplicacin de esta modalidad
de tratamiento tuvo escaso xito. En un estudio de
Sinco y col, en el que cinco enfermos con AA grave
fueron tratados con bolos de MTPDN, ninguno de
ellos experiment reaccin favorable y dos fallecieron
en el perodo inmediato posterior a su aplicacin (45).
Por otro lado, Lpez-Karpovitch y colaboradores
informaron un porcentaje de xito de 83% (2
respuestas parciales y 3 mejoras), en 6 enfermos,
entre 13 y 57 aos de edad. La supervivencia del
grupo a 3 meses, 1, 2 y 3 aos fue 67%, 50%, 33%
y 33% respectivamente. Los autores concluyeron que
Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004
12
E Snchez-Valle, MA Vlez-Ruelas, H Bentez-Aranda, S Daz-Crdenas, E Gmez-Morales y col.
las dosis altas de MTPDN son tiles en el tratamiento
de algunos pacientes con AA adquirida,
particularmente aquellos con neutrfilos >0.5 x 109/l
(46). En la actualidad, el empleo de dosis altas de
MTPDN como tratamiento nico de la AA es de poco
valor, pues se demostr que las respuestas son escasas
y de breve duracin.
Ciclofosfamida. La utilidad de las dosis altas de
ciclofosfamida (45 mg/kg durante 4 das) con o sin
CsA ha sido propuesta por Brodsky y colaboradores
(47). El razonamiento para su uso es que la
ciclofosfamida es un agente de acondicionamiento
adecuado para trasplante en pacientes con AA grave
y es lo suficientemente inmunodepresor para permitir
que la mayora de los injertos alognicos persista en
forma indefinida. Por otro lado, existen informes de
dos casos de pacientes con AA grave que lograron
una remisin hematolgica completa con dosis
moderadamente altas de ciclosfosfamida (40 a 120
mg/kg) (48,49). Es interesante que Morales Polanco
y col. observaron una recuperacin autloga de la
hematopoyesis despus del acondicionamiento con
ciclofosfamida para trasplante (50).
El estudio inicial de Brodsky y colaboradores
(47) incluy una pequea serie de enfermos con AA
grave de reciente diagnstico, tratados por un perodo
de 10 aos. De 10 enfermos, tres tambin recibieron
CsA en forma concomitante. La respuesta
hematolgica fue completa en 7 enfermos, y despus
de una mediana de seguimiento de ms de 10 aos,
ningn paciente de los que mostraron respuesta haba
recado o desarrollado una enfermedad clonal
secundaria; en los tres pacientes que no presentaron
respuesta ocurrieron dos muertes tempranas. En
forma posterior, se extendi la experiencia a 14
pacientes ms, en los cuales hubo 3 muertes por sepsis,
infeccin mictica y hemorragia.
En un estudio prospectivo y al azar, diseado
para probar la eficacia de las dosis altas de
ciclofosmida, Tisdale y colaboradores, compararon
la combinacin de ciclofosfamida con CsA contra el
estndar de oro GAT ms CsA, sin embargo el ensayo
fue interrumpido en forma prematura a causa de un
Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004
exceso de muertes tempranas e infeccin mictica
sistmica (aspergilosis pulmonar en 2, aspergilosis seno
orbitaria en 1 y alternariosis en senos en otro) en el
grupo tratado con ciclofosfamida. Adems, en dichos
pacientes la duracin de la neutropenia grave fue
mayor en comparacin con aquellos que recibieron
GAT. Los autores concluyeron que la toxicidad de la
ciclofosfamida no es predecible de acuerdo a edad o
estado de la enfermedad, y por lo tanto, los enfermos
no podran ser racionalmente seleccionados (51).
En la experiencia nacional, Gmez-Morales y
colaboradores (52) informaron el tratamiento de 3
enfermos, una mujer de 18 aos y dos hombres de
26 y 43 aos respectivamente, que recibieron
ciclofosfamida (45 mg/kg/4 das) y posterior a ello
CsA oral (5 mg/kg) y factor estimulante de granulocitos
(10 g/kg) hasta alcanzar cifras de neutrfilos >0.5 x
109/l. Todos permanecieron en aislamiento estricto en
cuartos con flujo laminar y recibieron cuidados
similares a los de trasplante. Dos enfermos fallecieron
a la tercera semana de evolucin, debido a falla
cardiaca, tamponade, derrame pleural y ascitis; el otro
enfermo sobrevivi a pesar de padecer neumona
lobar, infeccin por Candida sp y el desarrollo
subsecuente de endocarditis bacteriana y derrame
pleural. Al momento del informe, con 12 meses de
seguimiento, el enfermo no tena respuesta.
En otro estudio que incluy pacientes con edad
inferior a 16 aos, Gmez-Almaguer y colaboradores
(53) trataron 5 enfermos, 3 hombres y dos mujeres
de 5 a 16 aos de edad, con ciclofosfamida a 50 mg/
kg/4 das y factor estimulante de colonias de
granulocito-monocito a 5 mg/kg/da, hasta alcanzar
una cuenta de neutrfilos absolutos >0.5 x 109/L. Dos
pacientes fallecieron en forma temprana uno por
mucormicosis y otro por hemorrragia en el sistema
nervioso central. Al tiempo del informe los tres
sobrevivientes que mostraron respuesta parcial tenan
cifras normales de hemoglobina y neutrfilos pero no
de plaquetas. Sin embargo, no requeran de transfusin
y despus de una mediana de seguimiento de 29
meses, ninguno de los enfermos tena recada o
evidencia de un trastorno clonal tardo.
De acuerdo con las recomendaciones del Comit

Britnico para Estndares en Hematologa (BCSH),
el uso de dosis altas de ciclofosfamida sin trasplante
no se recomienda para pacientes de reciente
diagnstico o para pacientes que han fallado a GAT y
CsA, en vista de su toxicidad y la alta mortalidad.
Linfocitofresis. Basados en informes previos del
uso con xito de la linfocitofresis (LC) en casos
aislados de patologas provocadas por mecanismos
autoinmunes -como artritis reumatoide, lupus
eritematoso generalizado y control de rechazo de
aloinjerto renal (54-56)-, resultados satisfactorios en
un caso de AA grave (57) y en otro con aplasia pura
de serie roja (58), y considerando la premisa de que
un buen porcentaje de los casos con AA puede ser
causado por inhibicin de la hematopoyesis por clulas
T, Morales-Polanco y colaboradores informaron los
resultados del tratamiento de 23 pacientes que fueron
sometidos a LC a fin de reducir los niveles de clulas
T por medios mecnicos y provocar inmunosupresin
(59). De los 23 pacientes incluidos, 14 (60.8%)
mostraron algn grado de respuesta, 4 respuestas
completas, 8 respuestas parciales y 2 respuestas
mnimas, de acuerdo a los criterios de Frickhofen para
valorar la respuesta a GAT. Nueve pacientes
recibieron tratamiento concomitante con oximetolona,
4 pacientes con factor estimulante de colonias de
granulocito-monocito y 2 pacientes con CsA. El
tiempo transcurrido del diagnstico al tratamiento fue
menor a 3 meses en 11 pacientes, y 3.6, 36 y 120
meses para los tres pacientes restantes. En los
pacientes con respuestas completas y parciales, el
inicio del incremento en las clulas sanguneas ocurri,
en promedio, a los 48 das para las plaquetas, a los
73 das para los reticulocitos y a los 91 das para los
neutrfilos. La probabilidad de supervivencia a 4
meses fue 68% y al momento de la publicacin el
seguimiento mnimo era 25 meses y el mximo 78
meses. De acuerdo al porcentaje de respuesta
favorable a LC, muy similar al alcanzado con GAT, es
poco probable que la remisin haya sido espontnea,
y adems no puede ser atribuida a los tratamientos
concomitantes, aunque no puede negarse la posibilidad
de un efecto benfico adicional en combinacin con
13
Anemia Aplsica en Mxico.
la LC. Los autores concluyeron que este tratamiento
debe ser utilizado en un mayor nmero de enfermos y
debe ser comparado con el estndar de oro de
inmunosupresin (GAT ms CsA) a fin de determinar
su utilidad real, definir sus efectos en el sistema inmune
para establecer el mecanismo a travs del cual induce
mejora y determinar las condiciones ms favorables
para su uso.
TERAPIA DE SOPORTE.
La terapia de soporte es la piedra angular en el
tratamiento de los enfermos con AA, ya que las
medidas implementadas influyen directamente en la
supervivencia y la posibilidad de curacin (60).
Terapia transfusional.
Dado que las manifestaciones clnicas
predominantes en estos enfermos son el sndrome
anmico y la hemorragia, las polticas de medicina
transfusional son la base de una evolucin satisfactoria.
As pues, el apoyo transfusional de concentrados
eritrocitarios y plaquetarios ser de suma importancia,
mientras se lleva a cabo una terapia inmunosupresora
o un transplante de mdula sea (TMO).
Se debe limitar el nmero de transfusiones de
manera racional y llevarlas a cabo en forma especfica,
con el componente sanguneo de la ms alta calidad,
del mismo grupo sanguneo e idealmente los productos
deben ser leucorreducidos. Los beneficios de estas
polticas son evitar infecciones, alosensibilizacin, y
por tanto, fracaso del injerto cuando existe la opcin
de trasplante. Es necesario definir la terapia
transfusional profilctica, toda vez que los enfermos
con AA puedan tolerar, en forma crnica, cifras de
hemoglobina de 8 g/dL, sin repercusin clnica, y que
la cifra de plaquetas que justifica la transfusin sea
<20,000/L, en la ausencia de alguna causa de
refractariedad, tales como la presencia de infeccin,
esplenomegalia, hemorragia o coagulacin
intravascular diseminada.
La hemorragia ha sido reconocida como una
causa comn de muerte en los pacientes con AA
severa. Hoy en da, sin embargo, la obtencin de
concentrados plaquetarios se ha facilitado
Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004
14
E Snchez-Valle, MA Vlez-Ruelas, H Bentez-Aranda, S Daz-Crdenas, E Gmez-Morales y col.

enormemente, y su aplicacin se ha convertido en una nacional sugiere que cuando se cae por debajo de 20
herramienta fundamental. Estos se pueden obtener a x 10 9/L, la transfusin es recomendable (63, 64).
partir de la centrifugacin del plasma rico en plaquetas, Tanto en los concentrados plaquetarios y
separado de una unidad de sangre total (ST), o bien, eritrocitarios, como en afresis, se recomienda el uso
a partir del buffy coat (capa leucoplaquetaria) de una de componentes leucorreducidos, con la finalidad de
unidad de ST, para posteriormente mezclarse con los disminuir o evitar aloinmunizaciones, as como
obtenidos de otras 4 unidades de ST y obtener un reacciones febriles no hemolticas. Dicha
pool de plaquetas. Otro mtodo es por medio de leucorreduccin se logra a travs del empleo de filtros,
maquinas separadoras clulares o de afresis, con las teniendo como objetivo disminuir la cantidad de
cuales a partir de un solo donante se obtiene una dosis leucocitos a 5 x 106 (64,65). El cuadro 3 presenta el
de plaquetas de afresis (AFC), la cual corresponde contenido de leucocitos en los distintos productos
aproximadamente a 6 u 8 concentrados plaquetarios, sanguneos.
con la ventaja de tener menor contaminacin de
leucocitos, de exponer al paciente a un menor estimulo Terapia antimicrobiana .
antignico ya que proviene de un solo donante- y de Compensado el sndrome anmico y logrado el
disminuir el riesgo potencial de transmisin de control de la hemorragia, sigue prevenir infecciones y
enfermedades tales como SIDA y hepatitis. Por sus en este aspecto se deben considerar las polticas de
caractersticas, este ltimo mtodo es el ms terapia transfusional, el uso de catteres y aplicacin
recomendado para el paciente politransfundido (4). de frmacos, as como las polticas de manejo del
En humanos la cuenta normal de plaquetas flucta enfermo con falla medular. En este contexto existen
entre 140 x 109 y 400 x 109/L. Cuando los niveles se dos situaciones clnicas particulares: Hay enfermos con
encuentran entre 75 x 109 y 140 x 109/L, los pacientes AA leve con neutropenia >0.5 x 109/L, cuya
son generalmente asintomticos; con niveles entre 20 probabilidad de infeccin ocurre en el 20% de los
x 109 y 75 x 109/L los pacientes pueden presentar casos; para ellos es conveniente implementar medidas
equmosis, menstruaciones abundantes y de higiene general, erradicacin de focos spticos y
ocasionalmente epistaxis. Estas tendencias tratamiento de infecciones especficas. La segunda
hemorrgicas pueden exacerbarse, pero permanecer situacin incluye enfermos, con una cifra de neutrfilos
sin significancia clnica. Con niveles entre 10 x 109 y menor a 0.5 x 109/L, aqu la probabilidad de infeccin
20 x 109 /L, se puede observar petequias, prpura alcanza el 36%, por ello, adems de los cuidados
espontnea, sangrado gingival y puede haber sangrado previos se requieren medidas especiales, como el uso
espontneo de origen renal (61). La decisin de de FEC-G o FEC-GM, que tienen el objetivo de
cundo transfundir plaquetas es an un punto de estimular la hematopoyesis residual y finalmente
debate. La experiencia internacional, de acuerdo a la prevenir la infeccin. Un subgrupo aparte son aquellos
mayora de las publicaciones, indica que la transfusin enfermos con neutropenia <0.2 x 109/L, cuya
debe efectuarse cuando la cuenta plaquetaria es incidencia de infeccin puede superar el 50%; estos
inferior a 10 x 10 9/L (62); por su parte, la experiencia pacientes suelen tener una respuesta mnima a citocinas
Cuadro 3
Contenido aproximado de leucocitos en distintos productos sanguneos.

Sangre Total CE CP Pool CP Afresis

2.23.5 x 108 2.0-3.3 x 108 0.1-3.0 x 108 1.0-10 x 108 0.01-20 x 108

CE, concentrado eritrocitario; CP, concentrado plaquetario; Pool CP, pool de CP. Los resultados mostrados
corresponden al rango de valores por unidad del producto sanguneo especificado (66).

Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004


y requieren en forma inmediata tratamiento
inmunosupresor intensivo combinado o bien trasplante.
Estas acciones teraputicas inicialmente prolongan el
periodo de neutropenia intensa y adicionan cierto
grado de inmunodeficiencia; estos enfermos requieren
el uso de antibiticos profilcticos, adems de la
terapia con citocinas, y en los casos de infeccin
sistmica, la aplicacin de concentrados de
granulocitos.
Adicionalmente, se ha demostrado que la
infeccin suele producir citocinas supresoras de la
hematopoyesis, luego entonces, no es raro que un
enfermo que tiene una respuesta incipiente pierda su
respuesta ante un proceso sptico. Esto obliga al
clnico a tener una conducta agresiva ante cualquier
evidencia de infeccin. En este caso las medidas de
higiene universal, de piel y mucosas, la atencin de
los focos spticos potenciales tales como piel, dental
y anal, son prioritarios para la atencin de excelencia
en estos enfermos. Los alimentos cocidos o asados
suelen ser la base del xito y las bebidas pasteurizadas
suelen tambin ser obligadas; idealmente los alimentos
deben prepararse bajo una supervisin cuidadosa.
Las condiciones particulares del enfermo pueden
ayudar a definir el esquema profilctico antimicrobiano.
Si bien se ha demostrado que algunos enfermos
desarrollan resistencia a antibiticos y grmenes ms
agresivos, tambin es conocido que la
descontaminacin selectiva del tubo digestivo juega
un papel central en la prevencin de sepsis. En este
aspecto, la experiencia del grupo especfico debe dictar
polticas particulares a cada hospital, habitualmente
los frmacos empleados con este fin son las quinolonas
y las sulfas. El empleo de antivirales, particularmente
aciclovir, durante el periodo inicial pos trasplante suele
evitar complicaciones letales, tales como la neumona,
y debe ser obligadamente proporcionado. El uso de
antimicticos posiblemente se relacione con la situacin
de prevalencia en cada hospital; los enfermos
sometidos a trasplante suelen requerirlos durante la
etapa critica de este apoyo, en cuyo caso se puede
emplear el fluconazol o el itraconazol.
Por lo general la bacteremia se documenta en el
20% de los enfermos, y los cultivos son positivos en
15
Anemia Aplsica en Mxico.
el 40%; as, cerca del 60% de los enfermos no
muestran un grmen causal. Por tal motivo, los
esquemas de neutropenia y fiebre son vitales en estos
enfermos, ya que la evolucin a sepsis suele ocurrir
en el transcurso de horas. Se ha evaluado la eficacia
de la monoterapia de primera instancia con resultados
satisfactorios, pero estas polticas deben ajustarse a
las circunstancias de la flora bacteriana de cada
hospital. Es importante tambin, considerar los
factores de riesgo para ciertas infecciones, as los
enfermos que tienen un catter venoso central
requieren que a la brevedad se les apliquen
antimicrobianos que cubran el espectro de grmenes
gram positivos.
En el paciente con sndrome de sepsis se justifica,
adicional al uso de antimicrobianos, el empleo de
transfusin de granulocitos, con una dosis superior a
3 x 1010/L de un donador compatible. El uso de
citocinas, particularmente el FEC-G y el FEC-GM,
ha sido recomendado en los consensos de la ASCO
durante los episodios de infeccin y durante la etapa
critica por un tiempo menor a 15 das. El grupo de
trabajo deber considerar en cada situacin si las
polticas para el uso de citocinas son con la finalidad
de prevenir infecciones, o bien, como terapia
adyuvante al tratamiento inmunosupresor. Dos
aspectos sobre el uso de citocinas en pacientes con
AA han sido cuestionados: por un lado, su supuesto
efecto sobre el agotamiento de las clulas
hematopoyticas residuales, por otro lado, su posible
relacin con predisponer a un SMD. Sin embargo, a
lo largo de ms de una dcada no han existido
evidencias clnicas que demuestren con precisin estas
asociaciones, de tal manera que, en general, se
recomienda su uso sin restriccin, aunque el costo de
estos factores y su falta de eficacia especfica, obligan
a solo usarlos por periodos cortos de tiempo.
La importancia de la terapia de soporte en la
evolucin de pacientes con AA ha quedado de
manifiesto a travs de diversos estudios, tanto
nacionales como extranjeros. Un ejemplo de lo
anterior es la experiencia del Servicio de Hematologa
del Hospital General de Mxico. En un trabajo
reportado en 1979, dicho grupo utiliz andrgenos
Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004
16
E Snchez-Valle, MA Vlez-Ruelas, H Bentez-Aranda, S Daz-Crdenas, E Gmez-Morales y col.
para tratar, a 122 pacientes. La supervivencia media
fue de solo 11 meses y nicamente 2 de los 122
pacientes sobrevivieron por ms de 3 aos (67). En
un estudio ms reciente (todava no reportado), el
mismo grupo trat a 87 pacientes con andrgenos,
siguiendo esquemas muy similares a los reportados
en 1979; de ellos, ms del 50% tuvo una supervivencia
superior a 3 aos y, de hecho, no se reportaron
decesos despus de los 5 aos de tratamiento. Lo
anterior parece deberse a la terapia de soporte, la
cual es claramente distinta (y muy superior) a la
empleada en el estudio anterior.
Por todo lo descrito, es evidente que la terapia
de soporte marca la pauta sobre la evolucin a
mediano y largo plazo del enfermo con AA, por lo
que una conducta inapropiada traera secuelas que
impactaran directamente en la respuesta,
supervivencia y calidad de vida del enfermo.
CONCLUSIONES.
A pesar de no ser muy comn (sobre todo si se
compara con otras enfermedades hematolgicas
como las leucemias y los linfomas), la AA es un
padecimiento de gran importancia mdica. El hecho
de que su incidencia en la ciudad de Mxico,
particularmente en la poblacin peditrica, sea mayor
a la observada en otros pases, plantea la necesidad
de emprender estudios epidemiolgicos regionales
ms amplios, en los que se contemple la identificacin
de diversos factores de riesgo. La inmunosupresin y
el trasplante han sido reconocidos como los
tratamientos ms apropiados para esta enfermedad;
sin embargo, ambos resultan costosos, y por ende,
no estn al alcance de todas las instituciones del sector
salud nacional. Lo anterior hace necesario el trabajar
en el desarrollo de esquemas teraputicos alternativos
y eficientes. Dichos esquemas deben ser desarrollados
por grupos Mexicanos y deben estar basados en
nuestra propia experiencia, partiendo de los recursos
con los que actualmente se cuenta.
Un denominador comn a nivel nacional, tanto
en el estudio como en el tratamiento de la AA, es la
falta de consensos. Este es un aspecto al que se le
debe dar particular importancia, pues de la realizacin
Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004
de dichos consensos depender el que en Mxico se
logren implementar estrategias a escala nacional, que
contribuyan a mejorar la atencin del paciente con
AA.
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Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004

 21

Sndromes hereditarios de falla medular.

Herminia Bentez-Aranda1*, Sandra Daz-Crdenas2*, Mara Antonieta Vlez-Ruelas3*.

1
Servicio de Hematologa, Hospital de Pediatra, Centro Mdico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano
del Seguro Social; 2Banco de Sangre del Instituto Nacional de Cancerologa; 3Servicio de Pediatra del
Hospital Gabriel Mancera, Instituto Mexicano del Seguro Social, Mxico, D.F., Mxico.

INTRODUCCIN. medular. Los padecimientos que integran estos

Las alteraciones producidas en el complejo
proceso de la hematopoyesis, incluyendo a las clulas
seminales hematopoyticas, clulas progenitoras
hematopoyticas y los diferentes elementos del
microambiente hematopoytico (clulas del estroma
medular, clulas accesorias, y sus respectivos
productos moleculares) pueden conducir a deficiencias
en la produccin global de clulas sanguneas, o a
deficiencias selectivas en los linajes eritroide, mieloide
o megacarioctico. Algunos de estos padecimientos
se presentan en las etapas tempranas de la infancia.
As pues, inicialmente se les llam anemias aplsicas
constitucionales; posteriormente se denominaron
anemias aplsicas congnitas y recientemente,
sndromes hereditarios de falla medular, debido a que
en la gran mayora de ellos se ha podido demostrar su
carcter gentico. En una alta proporcin, los pacientes
mueren durante los primeros aos de vida. A largo
plazo, casi todos estos sndromes pueden llevar al
desarrollo de leucemias, mielodisplasia u otras
neoplasias (1). En el presente trabajo se presenta un
panorama general sobre diversos aspectos
relacionados con dichos sndromes hereditarios de falla
* Miembros de la Asociacin Mexicana de Anemia Aplstica,
A.C.
Solicitud de sobretiros: Dra. Herminia Bentez Aranda, Servicio de Hematologa, Hospital de Pediatra, CMN Siglo XXI, IMSS, Av.
Cuauhtemoc 330, Col. Doctores, C.P. 06720, Mxico, D.F., Mxico.
sndromes se exponen en la cuadro 1.
ANEMIA APLSICA HEREDITARIA TIPO
FANCONI (AF).
Constituye el sndrome hereditario mas frecuente
y como se menciona en el cuadro 1, al momento actual
se han descrito aproximadamente 1200 casos en la
literatura mundial. Esta enfermedad fue descrita por
primera vez por el doctor Guido Fanconi en 1927, en
una familia cuyos tres hijos presentaron
malformaciones congnitas y cursaron con anemia
aplsica. Se caracteriza por el desarrollo gradual de
la pancitopenia en la niez (2).
Epidemiologa.
Su distribucin es mundial, afecta a todas las
razas y se ha descrito en ms de un miembro de la
familia. Se desconoce la magnitud del problema en
Mxico, pero de acuerdo a la experiencia obtenida
en el Servicio de Hematologa del Hospital de
Pediatra del Centro Mdico Nacional Siglo XXI,
desde 1989 hasta el ao 2000, ingresaron al servicio
75 nios con diagnstico de certeza de anemia aplsica
(AA) de los cuales 10 fueron caracterizados como

Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004

22
H Bentez-Aranda, S Daz-Crdenas, MA Vlez-Ruelas.

portadores de AF, por lo que podemos afirmar que
la relacin AA adquirida versus AF es de 6 a 1.
Aunque las malformaciones fsicas estn presentes
desde el momento del nacimiento, las alteraciones
hematolgicas se presentan en la gran mayora de los
nios en la edad escolar y slo 5% se presentan en el
momento del nacimiento y 10% despus de los 16
aos de edad. En la nia, la edad promedio de
presentacin de las manifestaciones hematolgicas es
a los 9 aos y en el nio a los 8 aos y los respectivos
lmites son desde el nacimiento hasta 32 aos en el
hombre y desde el nacimiento hasta los 48 aos en la
mujer (2).
Gentica.
La enfermedad se transmite con carcter
autosmico recesivo. Al momento actual se han
identificado nueve grupos de genes relacionados con
la fisiopatologa de la AF: FANC A, B, C, D1, D2,
E, F, G y L, con lo que se demuestra la heterogeneidad
de la AF. En un estudio de prevalencia de los diferentes
genes de la AF realizado en 47 pacientes de Europa,
Canad y EEUU se observ que 66% correspondi
al grupo A, 12.7% al grupo C, 12.7% al grupo E-H,
Cuadro 1
Sndromes hereditarios de falla de la mdula sea.
4.3% al grupo B y tambin 4.3% para el grupo D. En
la gran mayora de los tipos se ha logrado localizar la
alteracin cromosmica y el tipo de mutacin (2),
como se menciona en el cuadro 2.
Fisiopatologa.
Las alteraciones encontradas en las clulas de la
AF son desconocidas y las relaciones observadas con
las malformaciones congnitas, la falla de la mdula
sea, la inestabilidad cromosmica y la evolucin hacia
leucemia y cncer no estn muy bien establecidas. Se
conoce que las malformaciones observadas y las
alteraciones en la hematopoyesis ocurren durante los
das 25 a 35 de la gestacin y los nios con AF
presentan susceptibilidad mayor a las substancias que
estn implicadas en la etiologa de la AA adquirida en
individuos normales (2-4).
Las clulas de la AF presentan defecto en la
regulacin del ciclo celular ya que se ha encontrado
prolongacin del ciclo celular en la fase G2, con mayor
sensibilidad a las radiaciones ionizantes en esta fase,
sobreproduccin de Factor de Necrosis Tumoral-alfa
(FNT-alfa), y defectos en la reparacin del ADN con
incremento en la apoptosis. En numerosos estudios
se ha demostrado sensibilidad anormal al oxgeno con

Sndrome No. de Patrn de herencia Edad Lnea afectada Malignidad

casos (aos)
Anemia de Fanconi 1200 AR 8 Eitroide, mieloide Leucemia,
(0-48) y megacarioctica Cncer
Anemia de Blackfan- 705 AR/AD 0.5 eritroide Leucemia
Diamond (0-35)
Disqueratosis 275 R ligado a 20 (0.3-50) Eritroide, mieloide Cncer
congnita X, AR/AD y megacarioctica
Sndrome de Kostmann 150 AR 0.2 (0-4) Granuloctica Leucemia
Sndrome de 300 AR 0.8 (0-15) Eritroide, mieloide Leucemia
Shwachman-Diamond y megacarioctica
Trombocitopenia con 200 AR 0 (0-0.6) Megacarioctica
ausencia de radio
Trombocitopenia 50 R ligado a X, AR 0.7 ( 0-9 ) Megacarioctica Leucemia
amegacarioctica
Modificado de Young NS et al. (2) y Nathan y Oski (3).

Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004


Cuadro 2
Caractersticas de los genes en la anemia de Fanconi.
GEN LOCUS ALTERACIN
DEL EXN
FANCA 16q24.3 43
FANCB
FANCC 9q22.3 14
FANCD1
FANCD2 3p25.3 44
FANCE 6p21.3 10
FANCF 11p15 1 6
FANCG 9p13 14
crecimiento pobre de las clulas de AF en ambiente
con oxigeno, sobreproduccin de radicales O2,
deficiencia de superxido de dismutasa en los
eritrocitos.
En lo que se refiere a la alteracin intrnseca de
la hematopoyesis, el defecto es evidente a nivel de las
clulas progenitoras con disminucin importante de
las unidades formadores de colonias
granulomonocticas, eritroides y megacariocticas (3).
Nuestro grupo (Asociacin Mexicana de Anemia
Aplsica, A.C.) ha estudiado la cintica de
proliferacin in vitro, a largo plazo, de las clulas
progenitoras hematopoyticas de nios con AF,
encontrando una reduccin drstica a nivel de las
clulas progenitoras mieloides y eritroides, las cuales
alcanzaron niveles indetectables entre las semanas 3
y 4 de cultivo, an en presencia de citocinas como
rhGM-CSF y rhEPO. Tomando en cuenta estas
observaciones, los autores sugieren que en la AF, las
alteraciones a nivel de las clulas progenitoras
primitivas son tan graves que los progenitores
multipotenciales, mieloides y eritroides son incapaces
de responder a citocinas estimuladoras (como rhGM-
CSF y rhEPO) para poder proliferar en cultivos de
mdula sea a largo plazo (5).
Manifestaciones clnicas.
La gran mayora de los pacientes presentan
malformaciones esquelticas al momento del
nacimiento siendo las mas frecuentes: microcefalia,
23
Sndromes hereditarios de falla medular.
MUTACIONES % PACIENTES
100 70
Raro
10 10
Raro
5 Raro
3 10
Raro
18 10
micrognatia, microftalma, talla baja, sindactilia,
ausencia o hipoplasia del pulgar, que se asocia
frecuentemente a la ausencia o hipoplasia del radio.
Estas caractersticas permiten reconocer un fenotipo
caracterstico del paciente con AF. En la piel se
observa hiperpigmentacin generalizada pero ms
acentuada en los pliegues del cuello, tronco, axilas,
espacios interdigitales, as como las tpicas manchas
caf con leche; a nivel de las gnadas se observa falta
de desarrollo de los mismos. A pesar de que las
alteraciones esquelticas estn presentes desde el
nacimiento, las alteraciones hematolgicas se observan
con mayor frecuencia en la edad escolar y preescolar;
en menor porcentaje en la edad adulta. Algunos
pacientes slo presentan las malformaciones
esquelticas caractersticas y pueden llegar a la edad
adulta sin cursar con las alteraciones hematolgicas;
en cambio, otros pacientes presentan las
manifestaciones hematolgicas sin malformaciones
esquelticas y pueden confundirse de esta manera con
la AA adquirida. De acuerdo con la experiencia del
Dr. Young (NHI; USA), esta situacin se puede
observar en 5 a 10% de los pacientes catalogados
como portadores de AA adquirida (2).
Laboratorio.
En la biometra hemtica se observa anemia,
leucopenia con neutropenia y trombocitopenia de
gravedad variable pero habitualmente progresiva;
siendo sta la causa principal de la muerte de estos
Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004
24
H Bentez-Aranda, S Daz-Crdenas, MA Vlez-Ruelas.
pacientes, secundaria a los procesos infecciosos
graves y hemorragias a nivel de rganos nobles. En
la sangre perifrica se observa anisocitosis con
macrocitosis y poiquilocitosis. La mdula sea (MO)
es hipocelular con aumento de las clulas grasas,
escasos elementos hematopoyticos con linfocitosis
y aumento de las clulas plasmticas, basfilos y
clulas del retculo endotelio. Esta imagen es la misma
que se observa en la MO de los pacientes con AA
adquirida. Sin embargo, en algunos pacientes se
observan cambios diseritropoyticos y
dismielopoyticos. Habitualmente existe elevacin de
la hemoglobina fetal (HbF) y los niveles sricos de la
EPO son muy elevados. En algunos pacientes se ha
observado disminucin de las clulas T con alteracin
en la hipersensibilidad cutnea. Las pruebas de
funcionamiento hepticas habitualmente son normales
y se alteran en forma secundaria posterior a la
hemosiderosis, al tratamiento con andrgenos o las
infecciones virales.
El estudio caracterstico constituye la
inestabilidad cromosmica que se hace presente
cuando los linfocitos de los pacientes con AF se
estimulan con diepoxibutano. Al momento actual esta
prueba es indispensable para establecer el diagnstico
de certeza de la AF, ya que los estudios moleculares
no estn accesibles a la gran mayora de los
laboratorios de la prctica clnica.
Tratamiento.
El tratamiento especfico lo constituye el
trasplante de las clulas hematopoyticas (TCH). Las
modificaciones en las tcnicas de acondicionamiento
con ciclofosfamida a dosis bajas (20 mg/kg/da por
cuatro das) y la irradiacin corporal total baja (5Gy),
han permitido obtener resultados muy satisfactorios
con supervivencia a cinco aos, en 74% en el TCH
de hermano HLA compatible 6/6 como lo ha
publicado el Grupo Europeo de Trasplante en 154
pacientes con AF. En la experiencia de este grupo,
los factores de mejor pronstico para obtener un
periodo adecuado de supervivencia a 5 y 10 aos,
fueron: 1) nmero reducido de transfusiones, 2)
ausencia de injerto contra husped (EICH) aguda o
Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004
crnica, 3) contar con donador hermano HLA
compatible, 4)uso de la globulina antilinfocito (GAL)
o timocito (GAT) y 5) dosis bajas de ciclofosfamida e
irradiacin corporal total toracoabdominal as como
el uso de la ciclosporina para la prevencin de la EICH
(6).
La experiencia mexicana al respecto ha sido muy
pobre hasta el momento, informndose slo de un
paciente hasta el consenso realizado en la Repblica
Mexicana en noviembre de 1999 en 15 nios con
diagnstico de AA. En nuestra experiencia en el
Servicio de Hematologa del Hospital de Pediatra del
CMN S XXI, en 12 nios trasplantados desde 1997
a 2003, de cuatro pacientes con AA uno fue de AF.
La siguiente opcin de tratamiento consiste en el TCH
obtenidas de la sangre del cordn umbilical. El primer
trasplante con este mtodo se llev a cabo
precisamente en un paciente con AF por el grupo de
la Dra. E. Gluckman (6).
Los tratamientos de apoyo con los
hemoderivados, la utilizacin de filtros y los productos
irradiados, los antibiticos empleados en forma
oportuna y razonada de acuerdo a la prevalencia de
los grmenes en las distintas instituciones hospitalarias,
son los mismos que se ofrecen para los nios con
diagnstico de certeza de AA adquirida (3).
El empleo de citocinas estimulantes del
crecimiento de las colonias granulomonocticas,
eritroides y megacariocticas, constituyen otras
opciones de tratamiento, pero su empleo en los nios
con AF, debe llevarse a cabo con cautela debido al
desarrollo de enfermedades clonales a largo plazo.
Evolucin.
Las complicaciones a largo plazo en la forma de
leucemias en su gran mayora, sndromes
mielodisplsicos, tumores slidos y tumores del hgado
se presentan aproximadamente en la edad del adulto
joven. El riesgo absoluto para presentar estas
complicaciones es de 15% en la poblacin total de
1200 pacientes con AF, informado en la literatura hasta
el momento. La esperanza de vida para los pacientes
con AF es de 50% para los 20 aos y de 25% para
los 31 aos (3).

APLASIA SELECTIVA CONGNITA DE LA
SERIE ROJA
(ANEMIA DE BLACKFAN-DIAMOND)
Fue descrita por primera vez en 1911 por el Dr.
Benjamn, pero no fue sino hasta 1936 cuando el Dr.
Josephs la describi con mayor detalle y hasta 1938
fue reconocida como la enfermedad o el sndrome de
Blackfan-Diamond o la ABD. Como ya lo habamos
expresado, la enfermedad es rara, pero al igual que
en la AF, su distribucin es mundial y afecta por igual
a todas las razas pero se informa de una menor
incidencia en la raza negra. Constituye la segunda
enfermedad mas frecuente, dentro de los sndromes
hereditarios de falla de la mdula sea.
En la Repblica Mexicana, se informa de 17
pacientes peditricos en un periodo de 22 aos, en el
Hospital Infantil de Mxico Federico Gmez y en el
Hospital de Pediatra, CMN S XXI de 13 nios en
un periodo de 13 aos, por lo que podemos inferir en
forma aproximada, que, en los hospitales peditricos
de concentracin como los dos mencionados, en el
distrito federal, se presenta un caso de ABD por ao
(7).
Como en la AF, la enfermedad puede
presentarse en ms de un miembro de la familia, con
las alteraciones o malformaciones esquelticas
presentes desde el nacimiento y la instalacin de la
anemia en forma gradual y progresiva, en la gran
mayora de los casos en la edad del lactante, pero
puede presentarse en las edades tan tempranas como
al nacimiento en 10% de los casos, 25% al mes de
edad, 50% cerca de los dos meses de edad, 75%
hacia los seis meses y para el ao de edad se
diagnostican 90 por ciento de todos los casos (8).
Gentica.
En el caso de la ABD se han informado diferentes
patrones de herencia como la autosmica dominante,
en la que uno de los padres presenta algunas de las
malformaciones esquelticas sin alteraciones
hematolgicas detectadas; en otros casos el patrn
de la herencia es recesivo ligado al cromosoma X y
en otros es autosmico recesivo.
25
Sndromes hereditarios de falla medular.
Fisiopatologa.
Los estudios de cultivos in vitro han demostrado
alteraciones a nivel de los progenitores eritroides. En
nuestra experiencia en cultivos in vitro a largo plazo
de tres nios con diagnstico de certeza de ABD
hemos observado muy escasa respuesta de los
progenitores eritroides entre las semanas 3 y 4 del
cultivo, pero tambin a nivel de los progenitores
mieloides en comparacin con los cultivos in vitro de
la MO de siete nios sanos (8). Este hallazgo ha sido
observado tambin por otros investigadores
recientemente. A nivel molecular, recientemente se ha
demostrado la ausencia de una protena S19 que
podra tener relacin a nivel de las clulas progenitoras.
Manifestaciones clnicas.
Como sucede en la AF, de igual manera, las
malformaciones esquelticas en la ABD estn
presentes desde el nacimiento, pero la anemia se instala
en forma gradual y progresiva en los primeros meses
de la vida, antes del ao de edad.
Las malformaciones esquelticas observadas
consisten en: estatura o talla baja, defectos septales
auriculares o ventriculares, microcefalia, micrognatia,
paladar hendido, malformaciones del pabelln
auricular y del odo, deformidades del dedo pulgar y
malformaciones urogenitales (7,8).
Laboratorio.
En la biometra hemtica la anemia es grave a
moderada, macroctica, normocrmica, con cuenta de
reticulocitos bajos, la cuenta de leucocitos es normal
y en algunos casos se presenta trombocitopenia leve
de 100 000 a 130 000 plaquetas/L, pero en la gran
mayora de los pacientes, las plaquetas se encuentran
en cifras normales. Las pruebas de funcionamiento
heptico son normales, la prueba directa de Coombs
es negativa. La HbF se informa elevada as como la
EPO y la enzima eritrocitaria adenosina desaminasa.
En el aspirado de la MO se observa la celularidad
normal con ausencia o disminucin selectiva y marcada
de los proeritroblastos (7,8).
Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004
26
H Bentez-Aranda, S Daz-Crdenas, MA Vlez-Ruelas.
Diagnstico.
Los criterios para el diagnstico contemplan los
siguientes aspectos: 1) palidez de instalacin lenta y
progresiva que se presenta en los primeros meses de
la vida, antes del ao de edad; 2) presencia de las
malformaciones esquelticas; 3) anemia crnica, grave
o moderada, macroctica, normocrmica con
reticulocitopenia; 4) MO con celularidad normal y
disminucin selectiva o ausencia de los proeritroblastos
(8).
Algunos grupos consideran que en los nios con
ABD debe de llevarse a cabo el estudio de la
inestabilidad cromosmica con diepoxibutano para
descartar AF. Es importante mencionar que en nuestro
pas, esta prueba no se encuentra accesible en la gran
mayora de los laboratorios clnicos.
Tratamiento.
El tratamiento de eleccin lo constituye la
prednisona a la que responden 60-70% de los
pacientes. La dosis empleada es de 1 a 2 mg/kg/da
por tres a seis meses. Algunos pacientes requieren de
dosis bajas de prednisona a 0.5 mg/kg/da, por tiempo
prolongado (uno a dos aos) ya que son dependientes
de estas dosis bajas y recaen de la enfermedad cuando
se suspende la dosis (7). Un porcentaje de los
pacientes con ABD (20-25%) no responde al
tratamiento esteroideo a dosis convencionales por lo
que se ha empleado la metilprednisolona a dosis
elevada por un mes.
El TCH puede ser la alternativa de curacin para
los pacientes que no responden a los esteroides y
presentan requerimientos transfusionales frecuentes.
El empleo de las citocinas que estimulan los
crecimientos de los progenitores multipotenciales,
conlleva el riesgo para desarrollar enfermedades
clonales como las leucemias y sndromes
mielodisplsicos. Por estas razones su uso est
limitado en los nios con ABD (7).
Evolucin.
A pesar de que el pronstico de la ABD es mejor
cuando se compara con las dems enfermedades que
integran los sndromes hereditarios de falla de la
Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004
mdula sea, la evolucin a leucemias agudas y
sndromes mielodisplsicos, se presenta en 23% de
los pacientes hacia la edad adulta. Un pequeo
porcentaje de nios con ABD (menor de 5%)
presentan evolucin espontnea a la curacin (2,7,8).
DISQUERATOSIS CONGENITA (DC).
Esta entidad fue inicialmente conocida como
sndrome de Zinsser-Engman-Cole, quienes la
describieron por primera vez. Este padecimiento es
una forma rara de Displasia ectodrmica (3). Hasta
ahora, se han descrito aproximadamente 275 casos
en la literatura mundial. La experiencia nacional es
escasa y solamente se han reportado tres casos en
los ltimos 20 aos (9).
Desde el punto de vista gentico, se ha
demostrado que se trata de un padecimiento recesivo
ligado al sexo, existiendo tanto la forma autosmica
recesiva como la autosmica dominante. De hecho,
la sobrevida y los cambios a otras entidades, como
cncer y AA, dependen del patrn de herencia. Se
ha reportado incremento en la fragilidad cromosmica,
sin embargo, no se han descrito anormalidades en el
cariotipo. El rango de presentacin hombre/mujer es
de 4.7 a 1. En algunos casos, los patrones de herencia
se han relacionado con consanguinidad.
Manifestaciones clnicas.
La trada caracterstica de esta enfermedad es:
hiperpigmentacin reticular de cara, cuello y hombros,
distrofia ungueal y leucoplaquia mucomembranosa.
Las manifestaciones cutneas aparecen en la primera
dcada de la vida, leucoplaquia en la segunda y otras
alteraciones a partir de la tercera. A la exploracin
fsica del paciente se observan las alteraciones en piel
y faneras ya mencionadas. La distrofia ungueal se
presenta tanto en uas de manos como de pies. Otras
manifestaciones pueden ser: epfora, blefaritis, prdida
de las pestaas, conjuntivitis, ectropin, glaucoma y
estrabismo. La denticin temprana es frecuente.
Hiperhidrosis en palmas y plantas ha sido reportada
en aproximadamente 12%. La leucoplaquia ha sido
observada en mucosa orofarngea, gastrointestinal y
genitourinaria.

Laboratorio.
Los cambios hematolgicos generalmente se
presentan posteriores a las manifestaciones clnicas.
Aproximadamente la mitad de los casos de DC que
se conocen han desarrollado AA; as mismo se ha
observado una alta incidencia para desarrollar leucemia
mieloide aguda. El inicio de los cambios hematolgicos
puede ser con anemia o trombocitopenia, para
posteriormente desarrollar pancitopenia. La
macrocitosis y HbF elevada son comunes. El aspirado
de MO muestra hipocelularidad, hipoplasia medular
severa y en ocasiones aplasia, en este caso se deber
hacer diagnstico diferencial con AF. Se han realizado
cultivos celulares en MO de pacientes con alteraciones
hematolgicas francas en los que se ha detectado que
los progenitores hematopoyticos se encuentran
disminuidos o ausentes.
Tratamiento.
El tratamiento generalmente es de sostn. Sin
embargo, cuando dan inicio las manifestaciones de
aplasia, el empleo de andrgenos y prednisona pueden
ser de utilidad. El TCH se ha reportado como un factor
de riesgo para el desarrollo de tumores. Los factores
estimulantes de colonias pueden brindar una mejor
opcin y resultados favorables.
SINDROME DE KOSTMANN.
La Agranulocitosis congnita infantil, tambin
conocida como neutropenia crnica severa, fue
descrita por primera vez en 1956 por Kostmann en
un grupo de familias del norte de Suecia. En la
actualidad, el trmino de Sndrome de Kostmann Finalmente, el trasplante de clulas hematopoyticas
(SK) es utilizado para describir a nios con
neutropenia severa extrema y quienes presentan
infecciones pigenas graves. Este tipo de pacientes
generalmente muere en etapas tempranas de la vida,
sin embargo, en algunas ocasiones los pacientes llegan
a superar la adolescencia, desarrollando leucemia
mieloide aguda. La relacin hombre/mujer es de 0.8:1.
El tipo de herencia es autosmico recesivo y en
algunos casos se ha relacionado con consanguinidad.
27
Sndromes hereditarios de falla medular.
Manifestaciones clnicas.
Las manifestaciones de infecciones severas,
incluyendo otitis, gingivitis, neumona, enteritis,
peritonitis y bacteriemia, las cuales resultan mortales
en la mayora de los casos, aparecen a partir del primer
mes de vida, siendo lo ms tardo de su presentacin
a los seis meses. El peso y la talla de estos pacientes
no se ven afectados. Por otra parte, la presencia de
abscesos en piel e infecciones pulmonares son
frecuentes.
Laboratorio.
La biometra hemtica reporta neutropenia
severa, con un promedio de 200 neutrfilos absolutos
por L. Los monocitos y eosinfilos pueden
encontrarse muy elevados. Durante la primera semana
la biometra hemtica puede ser completamente
normal y a partir de sta, iniciar un descenso en la
cuenta de los neutrfilos. En el aspirado de MO existe
un aumento de los promielocitos, ausencia de
metamielocitos y polimorfonucleares. Monocitos,
eosinfilos y clulas plasmticas se encuentran
aumentados. El nmero de progenitores mieloides
(granulocticos) es generalmente reducido y stos
presentan respuestas anormales al estmulo inducido
por factores estimulantes (10).
Tratamiento.
El tratamiento es bsicamente de sostn, siendo
comn el empleo de antimicrobianos, tanto en los
procesos agudos como en forma profilctica. El uso
de G-CSF ha sido exitoso, dando como resultado la
disminucin de la frecuencia de las infecciones.
tambin ha resultado curativo en varios casos.
SINDROME DE SHWACHMAN-DIAMOND.
Este sndrome consiste en una insuficiencia
pancretica exocrina acompaada de neutropenia.
Cerca de 300 casos han sido reportados a nivel
mundial. Las manifestaciones de insuficiencia
pancretica pueden aparecer en etapas tempranas de
la infancia e incluyen mala absorcin, esteatorrea y
dificultad para el crecimiento y desarrollo. La relacin
Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004
28
H Bentez-Aranda, S Daz-Crdenas, MA Vlez-Ruelas.
hombre/mujer es de l.8:l. El patrn de herencia es
autosmico recesivo, y es interesante el hecho de que
en algunas familias estudiadas hay cuando menos dos
miembros afectados; adems, en algunos reportes se
ha observado historia de consanguinidad. Se ha
reportado en todos los grupos tnicos y razas.
En el 20% de los casos se ha visto el desarrollo
de pancitopenia; por otra parte, en cerca de una
tercera parte de los pacientes se ha observado la
evolucin hacia leucemia mieloide aguda o
mielodisplasia. Estudios in vitro han demostrado un
nmero reducido de progenitores hematopoyticos en
estos pacientes; dichos progenitores, adems,
presentan deficiencias funcionales, las cuales
repercuten en una proliferacin anormal en cultivo
(11). Alteraciones a nivel del microambiente
hematopoytico tambin han sido documentadas (11).
Manifestaciones clnicas.
Las caractersticas fsicas ms comnmente
observadas son: talla baja, desnutricin por la mala
absorcin, retardo mental de grado variable en 15%
de los casos, abdomen globoso y prominente,
semejando enfermedad celaca e ictiosis. De manera
menos frecuente se ha descrito microcefalia,
hipertelorismo, retinitis pigmentosa, sindactilia, paladar
hendido, ptosis palpebral, estrabismo, cuello corto,
coxa valga e hiperpigmentacin cutnea. En las
radiografas de los huesos largos se observa disostosis
metafisiaria.
Laboratorio.
La cuenta total de leucocitos es a menudo menor
a 3000/L, y la cuenta de neutrfilos por debajo de
1500 clulas/L. La neutropenia puede ser crnica,
intermitente o cclica, y es una de las primeras
manifestaciones hematolgicas en la etapa preescolar
y/o escolar. La presencia de anemia o trombocitopenia
moderada puede acompaar a la neutropenia. La
bicitopenia combinando neutropenia/anemia es ms
frecuente que la de neutropenia/trombocitopenia. La
pancitopenia se ha reportado en 30% de los casos.
La funcin de los neutrfilos se encuentra anormal,
sobre todo la motilidad, de ah que a pesar de no
Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004
tener una cuenta tan baja puedan presentarse
infecciones. La insuficiencia pancretica se documenta
por la ausencia o disminucin de tripsina, amilasa y
lipasa. El aspirado de MO puede mostrar disminucin
de unidades formadoras de colonias eritroide y
granulocito-macrfago.
Tratamiento.
Primordialmente va dirigido a la funcin
pancretica, administrando enzimas pancreticas. El
uso de antimicrobianos en caso de infeccin. Se ha
demostrado la utilidad de factores estimulantes de
colonias, pero el tiempo de administracin de stos
aun no est bien definido por el riesgo per se de la
enfermedad de desarrollar alguna variedad de
leucemia.
TROMBOCITOPENIA CON AUSENCIA DE
RADIO.
La trombocitopenia con ausencia de radio
(TAR), es un padecimiento de un grupo de
condiciones hematolgicas heredadas que incluye a
la AF y ABD, con anormalidades del radio, con una
transmisin autosmica recesiva. Ms de 200 casos
de TAR han sido reportados en diferentes
publicaciones. El diagnstico se establece usualmente
al nacimiento debido a las caractersticas fsicas y la
presencia de trombocitopenia.
Fisiopatologa.
Se ha demostrado que los pacientes con TAR
presentan concentraciones elevadas de TPO y
expresin de receptores MPL en la superficie de sus
plaquetas, pero al parecer hay una falla en la respuesta
a la TPO por el receptor. Sekine y col. cultivaron MO
de pacientes con sndrome de TAR con TPO y
demostraron la presencia de colonias megacariocticas
en mayor nmero que en los cultivos de MO control.
No obstante, las colonias de clulas progenitoras de
los pacientes eran ms pequeas sugiriendo una
disminucin en su respuesta de proliferacin a la TPO.
De todas maneras, se sabe que el empleo de TPOr
mejora la produccin de plaquetas en estos pacientes
(12).

Manifestaciones clnicas.
El hallazgo fsico y patognomnico es la ausencia
bilateral del radio con pulgares presentes. La
caracterstica que distingue la TAR de la AF y de la
trisoma 18, es que en estas dos ltimas los pulgares
estn ausentes s el radio est ausente. El cuadro clnico
del recin nacido est caracterizado por
manifestaciones hemorrgicas: melena, petequias en
60% de estos casos dentro de la primera semana de
nacimiento y el resto dentro de los cuatro meses
posteriores al mismo. Aproximadamente un tercio los
pacientes con TAR presentan cardiopatas como
tetraloga de Fallot y defectos septales auriculares (3).
Es un padecimiento que se hereda de manera
autosmica recesiva y diferentes familias han tenido
hermanos afectados, y gemelos idnticos ambos
afectados con TAR. Estos hallazgos sugieren una causa
gentica ms que una adquirida. La presencia de
consanguinidad en las familias estudiadas apoya que
pudieran ser doble heterocigotos por genes con
similares efectos ms que verdaderos homocigotos.
Como se refiri anteriormente el defecto fsico
constante es la ausencia bilateral del radio con pulgares
presentes; no obstante las manos de los pacientes con
TAR pueden ser mas cortas y presentar acortamiento
de la falange media del quinto dedo (clinodactilia),
puede haber sindactilia y en algunos casos hipoplasia
de pulgares. Las anormalidades en los brazos que se
han observado en un tercio de los casos con TAR
fueron acortamiento o ausencia de humero de forma
bilateral en 90% de los pacientes. Pueden estar
presentes otro tipo de anormalidades como
acortamiento del cuello o hipoplasia de las escpulas,
anormalidades en crneo como micrognatia y
braquicefalia o microcefalia, hipertelorismo, estrabismo
e implantacin baja de pabellones auriculares
contribuyendo a la anormalidad de su apariencia.
Pueden observarse defectos de miembros inferiores
como en 40% de los casos como subluxacin o
hipoplasia de las rodillas, dislocacin de las caderas;
puede encontrarse acortamiento de piernas y ausencia
de tibia o peron (3, 12).
29
Sndromes hereditarios de falla medular.
Laboratorio.
La cuenta de plaquetas al momento del
diagnstico es menor a 50 000/L, en ms de 75%
de los casos. La anemia debido a sangrados se
acompaa de reticulocitosis. Se ha reportado la
presencia de leucocitosis en un rango de 15 000/L
a 40 000/L en un tercio de los casos, ocasionalmente
la cuenta de leucocitos excede los 100 000/L. Se
han reportado precursores mieloides inmaduros en
circulacin en una docena de pacientes pero ninguno
de ellos present una leucoeritroblastosis verdadera.
Esta reaccin leucemoide puede estar presente durante
la infancia. La hematopoyesis extramedular puede
conducir a la presencia de esplenomegalia. La
celularidad de la MO es normal y las lneas celulares
eritroides y mieloides son normales o incrementadas
en nmero. La mayora de los pacientes tienen ausencia
de megacariocitos y en el resto de los pacientes los
precursores estn disminuidos en nmero,
hipoplsicos o inmaduros (3).
Las pruebas de laboratorio incluyen
determinacin del volumen celular, HbF, y rupturas
cromosmicas, para un diagnstico diferencial entre
TAR y AF. El estudio de cariotipo puede excluir la
trisoma 18. La funcin plaquetaria es generalmente
normal; no obstante en pocos pacientes llega a ser
anormal la agregacin plaquetaria. Los sntomas
clnicos son relacionados ms a un defecto cuantitativo
que cualitativo.
Tratamiento.
El tratamiento de soporte para estos pacientes
son las transfusiones de concentrados de plaquetas
para mantener una cuenta de plaquetas por arriba de
10 000 a 15 000/L hasta que ocurra una resolucin
espontnea de la trombocitopenia, ya que esta entidad
es la nica dentro de los sndromes hereditarios de
falla de la mdula sea que tienen dicha evolucin.
Este soporte rara vez es necesario ms all del primer
ao de vida. Las neoplasias y los tumores slidos no
han sido reportados en esta enfermedad (3,12).
TROMBOCITOPENIA AMEGACARIOCTICA.
La trombocitopenia amegacarioctica (TA), es un
Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004
30
H Bentez-Aranda, S Daz-Crdenas, MA Vlez-Ruelas.
desorden raro caracterizado por trombocitopenia
moderada o grave que se presenta en el primer ao
de vida en ausencia de anormalidades fsicas. Se ha
informado solo 50 casos en la literatura mundial. En
algunos casos, cuando la enfermedad se presenta en
los primeros tres meses de vida, puede ser
errneamente diagnosticada como trombocitopenia
inmune secundaria al paso de anticuerpos maternos a
travs de la placenta. La trombocitopenia se presenta
en la primera semana de vida y permanece as hasta
la primera dcada. La proporcin entre los recin
nacidos del sexo masculino y femenino es de 2:3
sugiriendo una transmisin ligada al cromosoma X (12).
Fisiopatologa.
La trombocitopenia esta asociada con ausencia
o disminucin del nmero de megacariocitos lo cual
sugiere un defecto en la produccin de plaquetas. En
los pacientes que desarrollan posteriormente AA las
clulas progenitoras eritroides y mieloides tambin se
encuentran reducidas en nmero o ausentes.
Muraoka y col. estudiaron la expresin de la TPO
y su receptor (MPL); ellos encontraron en paciente
con TA, niveles sricos de TPO significativamente ms
altos que los controles normales, pero la respuesta de
los progenitores de la MO a la rTPO in vitro era
defectuosa. Ellos no detectaron expresin del receptor
de la TPO en el RNAm en las clulas mononucleares
de la mdula de los pacientes, sugiriendo que el
defecto responsable para la trombocitopenia y AA
subsecuente pudiera ser una expresin defectuosa del
receptor de la TPO. La respuesta de la MO a otras
citocinas tambin ha sido investigada. Los estudios in
vitro demostraron que los precursores de los
megacariocitos responden cuando se les agrega
IL-3, GM- FSC o la combinacin de ambas
incrementando el nmero de unidad formadora de
colonias megacariocticas (CFU-MK). En fase I/II de
investigacin ambas citocinas fueron administradas a
cinco pacientes con estos desrdenes, tres de los
cuales mostraron mejora en la cuenta de plaquetas y
disminucin de sus sangrados y de los requerimientos
transfusionales. No se demostraron beneficios clnicos
con la administracin aislada de GM-CSF (12).
Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004
Manifestaciones clnicas.
En algunos reportes de recin nacidos con TA
se ha observado que pueden presentar
malformaciones fsicas que incluyen microcefalia,
micrognatia, anormalidades de la estructura
intracraneal, enfermedad congnita cardiaca y retardo
en el desarrollo (3).Los sangrados de piel y mucosas
o tracto gastrointestinal son usualmente frecuentes. La
mortalidad de este desorden es extremadamente alta
debido a problemas hemorrgicos o infecciones
relacionados con la pancitopenia. La mitad de los
pacientes que nacen sin defectos fsicos desarrollan
AA, a los tres aos. Algunos pacientes evolucionan a
estados preleucmicos y leucemia.
Laboratorio.
La primera anormalidad observada es la
trombocitopenia. No obstante que la cuenta de
leucocitos y el nivel de hemoglobina son normales, se
encuentra macrocitosis y el nivel de HbF y antgeno i
estn elevados, hallazgos que sugieren plenamente una
falla de la MO. El rango de plaquetas se encuentra
entre 0 y 80 000/L al momento del diagnstico. El
examen de la MO revela una celularidad normal con
ausencia o disminucin del nmero de megacariocitos.
Los megacariocitos que estn presentes son pequeos
y parecen estar inactivos. La sobrevida de las
plaquetas homlogas es normal por que el defecto es
una baja produccin y no un aumento en la destruccin.
La evolucin a una pancitopenia est asociada con el
desarrollo de una mdula hipocelular con incremento
de linfocitos y clulas plasmticas. En los cromosomas
de la sangre perifrica no se encuentran las rupturas
caractersticas de la AF (3).
Tratamiento.
Los esteroides no son efectivos como tratamiento
nico, la combinacin de andrgenos mejora de
manera temporal la cuenta de plaquetas en algunos
pacientes. El TCH es una opcin de tratamiento y
puede prevenir la evolucin de la enfermedad a AA
(3).

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Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004

 33

Trasplante de clulas hematopoyticas en anemia aplsica.

Enrique Gmez-Morales.

Servicio de Hematologa, Hospital de Especialidades, CMN Siglo XXI,

Instituto Mexicano del Seguro Social, Mxico, D.F., Mxico.

GENERALIDADES. hematopoyticas (10), cuyo fin es curar la enfermedad

La anemia aplstica (AA) grave es una
enfermedad del tejido hematopoytico con alta
letalidad en los primeros seis meses de evolucin (1).
La gravedad se define por la cifra de neutrfilos
absolutos < a 0.5 x 109/L (2). Esta entidad se
caracteriza por un sndrome de falla medular. Su curso
clnico puede estar sobrepuesto a otros padecimientos
como la anemia de Fanconi (3), la hemoglobinuria
paroxstica nocturna (4) y su evolucin puede derivar
en un 25% de los casos en un trastorno clonal (5)
como la mielodisplasia o la leucemia. El diagnstico
diferencial temprano es relevante para la toma de
decisiones y debe distinguir con claridad entre un
trastorno congnito (anemia de Fanconi), un trastorno
clonal (mielodisplasia hipocelular o leucemia
oligoblstica) y la verdadera anemia aplstica, cuya
evolucin puede variar de recuperacin espontnea
hasta un trastorno crnico recurrente (6, 7).
La AA grave o muy grave (< 0.2 x 109/L), es
una urgencia hematolgica, derivada de los altos
requerimientos transfusionales (8,9) que demandan
estos enfermos para su soporte vital. El tratamiento
de primera eleccin es el trasplante de clulas
* Miembro de la Asociacin Mexicana de
Aplstica, A.C.
Solicitud de sobretiros: Dr. Enrique Gmez Morales, FACP, Torre de Consultorios Diamante, Consultorio 430, Tlacotalpan
Roma sur, C.P. 06760, Mxico, D.F., Mxico.
y debe aplicarse en las primeras semanas de evolucin.
Las recomendaciones de grupos consensados, como
el Registro Internacional de Trasplante de Mdula
Osea (IBMTR) (11) y el Grupo Europeo de
Trasplante de Mdula Osea (EBMT) (12) y las
experiencias de ensayos clnicos o estudios de cohorte,
de centros lderes en trasplante (13-15), han dado la
pauta para el abordaje de los enfermos con sndromes
de falla medular.
APORTACIONES DEL TRASPLANTE.
La relevancia del trasplante de clulas
hematopoyticas en anemia aplstica est determinada
por las siguientes aportaciones:
1) El trasplante es un procedimiento con fines
curativos, los enfermos con supervivencia libre de
enfermedad con ms de 15 aos, se han reintegrado
a la sociedad (16-18).
2) Se documentaron efectos adversos a largo
plazo del rgimen de acondicionamiento con base a
la radicacin corporal total o sus variantes, tales como
la neumonitis intersticial (30%), la infertilidad (10%) y
el desarrollo de segundas neoplasias (4%) (19). En
la relacin riesgo-beneficio, la radiacin ha obtenido
Anemia
59, Col.

Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004

34
E Gmez-Morales.
un 64% de supervivencia libre de enfermedad, inferior
al esquema ciclofosfamida asociada a globulina
antilinfocito con resultados mayores al 80% (15).
3) Se aplica el concepto de dosis de clulas
mononucleares (20) para garantizar el trasplante y la
infusin de linfocitos (21) como una medida para tratar
la prdida del injerto pos trasplante.
4) El aislamiento preventivo en los cuartos con
flujo laminar (22), favoreci el desarrollo de las
unidades clnicas de trasplante, que evolucionaron
hasta el efecto centro (23).
5) Las polticas de medicina transfusional (24)
en el trasplante de clulas hematopoyticas, tales
como la relevancia de la leucorreduccin y la radiacin
de los productos sanguneos, para evitar la
aloinmunizacin y la enfermedad del injerto en contra
hospedero (EICH) relacionado a la transfusin
sangunea, as como el concepto de dosis del producto
a transfundir y la cifra mnima que justifica una
transfusin profilctica (25-27).
6) El desarrollo de los esquemas combinados
de inmunoprofilaxia para la EICH aguda, con base a
ciclosporina A y metotrexate (28), es un estndar de
oro en el trasplante.
7) El modelo de autoinmunidad en la
fisiopatologa de la anemia aplstica (29), ha permitido
el desarrollo del trasplante en trastornos
autoinmunitarios, como la esclerosis sistmica
progresiva, la artritis reumatoide, el lupus eritematoso
sistmico y la esclerosis mltiple (30-33).
INDICACIONES DEL TRASPLANTE.
El clnico que identifica a un enfermo con
sndrome de falla medular de la mxima intensidad,
debe proporcionar su recomendacin teraputica
despus de considerar las caractersticas individuales
de cada enfermo, su edad, la disponibilidad de un
donador y su entorno, algunos temas de reflexin son:
Etiologa. Est demostrado que la causa de la
anemia aplstica no afecta de manera adversa la toma
de decisiones sobre el trasplante. El procedimiento
de trasplante alognico se aplica a los enfermos con
aplasia secundaria a frmacos (34), insecticidas (35),
asociada a radiacin (36), asociado a benceno (37)
Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004
o infeccin por virus (38), al igual que en los casos
idiopticos sin reducir las expectativas del trasplante
de clulas hematopoyticas.
El diagnstico. La definicin precisa del
diagnstico es fundamental. Para ello se debe realizar
adems de la biopsia de hueso bilateral, un estudio de
citogentica y estudios de imagen, lo que permite
distinguir entre anemia de Fanconi y los trastornos
clonales, como mielodisplasia o la leucemia
oligoblstica (39-41), los que influiran en el rgimen
de acondicionamiento a indicar (10, 14).
La terapia de soporte transfusional. Debe
emplearse para la correccin de la anemia y el
sangrado (25), adems del tratamiento antimicrobiano
si existe una infeccin concomitante. La terapia
transfusional al diagnstico tiene un impacto pronstico
en la evolucin del enfermo (7, 9, 24), ya que una
correcta terapia transfusional elimina los riesgos de
aloinmunizacin, infeccin asociada a la transfusin o
de reaccin febril, con su principal consecuencia el
fracaso del trasplante (27). Por esta misma razn los
familiares de primer orden no deben ser donadores
de productos sanguneos.
La clnica de trasplante. Todo enfermo con
AA debera ser referido para su valoracin a la unidad
clnica de trasplante, con el fin de proporcionar
informacin relacionada al procedimiento y en su caso
el inicio de los estudios correspondientes a la
bsqueda de un donador compatible, en el sistema
de histocompatibilidad clase I y II, por estudios de
serologa y biologa molecular (42).
La edad. El trasplante singnico o el alognico
de donador relacionado, se recomienda como terapia
de primera eleccin en todos aquellos enfermos
menores de 40 aos (10-14). Incluye los nios con
AA y aplasia pura de serie roja (APSR) (8), as como
los enfermos con Anemia de Fanconi (44,45) y la
anemia de Blackfan Diamond (46) que cuentan con
un familiar sano, idntico en el sistema de
histocompatibilidad mayor (HLA).
Se debe acudir a la posibilidad de un trasplante
alterno en los nios (43) que han fracasado al
tratamiento con inmunosupresores. Al tiempo de recibir
un segundo curso de tratamiento inmunosupresor

deben iniciar la bsqueda de un donador no
relacionado. Lo mismo ocurre para adultos menores
de 40 aos con AA grave. El trasplante con donador
alterno (47) tiene justificacin en los enfermos que no
han respondido al tratamiento convencional o bien en
aquellos que tienen una evidencia de un trastorno
clonal. Si el donador est disponible, deben ser
tratados en un protocolo de investigacin clnica (10).
Disponibilidad de un donador. Existe un
donador compatible en el sistema HLA cuando un
enfermo cuenta con un gemelo idntico (47, 48), en
cuyo caso el trasplante puede no requerir de algn
rgimen de acondicionamiento, slo requiere la infusin
de las clulas hematopoyticas del donante.
Desafortunadamente esta posibilidad es remota. El
trasplante de eleccin es el proporcionado por un
donador relacionado compatible (11-14) en los
antgenos de histocompatibilidad clase I y II, en 6 de
6 alelos, definidos por estudios de serologa y
tipificacin de cidos nucleicos (42). Generalmente
slo del 25 a 30% de los enfermos cuenta con un
donante con esta posibilidad teraputica.
Se denomina trasplante de un donador alterno
(49, 50-58), cuando un familiar consanguneo tiene
compatibilidad parcial con el enfermo; se acepta hasta
una diferencia en dos antgenos para realizar el
trasplante. Esto proporciona slo un 7% de
donadores. Finalmente, existen donadores no
relacionados provenientes de un banco de clulas de
cordn placentario (59) o bien de un registro de
donadores voluntarios (60), lo que permitir tener un
donante disponible en un 25%, por cada opcin. Una
limitacin es que la poblacin hispana que participa
en los registros de donadores internacionales
voluntarios corresponde a menos del 15%. Los
registros de donadores voluntarios en pases latino-
amricanos, estn en sus etapas iniciales, sin poder
cubrir la demanda de estos enfermos.
EVALUACIN DEL CANDIDATO A TRAS-
PLANTE, CON DONADOR COMPATIBLE.
Presencia de infecciones en el receptor. El
enfermo con AA grave, debe ser sujeto a una
evaluacin integral para determinar por estudios de
35
Trasplante hematopoytico en AA.
imagen y funcin si es un sujeto elegible a trasplante:
se evalan sistema nervioso, cardio-pulmonar,
heptico, renal, digestivo, urinario y msculo-
esqueltico; se realizar erradicacin de fuentes de
infeccin en los aparatos respiratorios (senos
paranasales), digestivo (cavidad bucal, regin
anoperineal), urinario, genital y piel. Se deber colocar
un catter venoso central permanente.
La hepatitis B no contraindica el procedimiento.
En este caso se ha recomendado tratamiento
combinado a base de interfern alfa y ribavirina, por
un mnimo de 6 meses, para reducir la replicacin viral
por estudios de PCR y en este momento realizar el
procedimiento (61-64).
Se recomienda que las infecciones por virus de
Epstein Barr (65), virus citomeglico u otras no tengan
actividad de replicacin en el momento del trasplante.
Deben ser infecciones pasadas o de memoria
inmunolgica.
Las infecciones bacterianas deben erradicarse
antes del procedimiento. En el caso de infecciones
micticas en pulmn puede considerarse una
lobectoma antes del trasplante, para tratar de mejorar
la evolucin del enfermo posterior al procedimiento.
Evaluacin de aloinmunizacin. Se debe
realizar un rastreo de aloanticuerpos, estudios de
linfocitotoxicidad, y el inmunofenotipo de serie roja
especfico del enfermo y su donador (25,27),
posteriormente proporcionar el producto sanguneo
ms adecuado a cada enfermo. Se recomienda no
emplear al familiar como donador, porque incrementa
la probabilidad de tener aloinmunizacin y por tanto
el fracaso del trasplante. De manera ideal el enfermo
debe recibir menos de 20 productos sanguneos (24),
antes del trasplante, con el fin de evitar aloinmunizacin
y fracaso del trasplante, con un impacto pronstico
adverso, ya que suele afectar el 30 a 40% de los
enfermos. Se recomienda que todos los productos
sanguneos sean sometidos a radiacin gamma y
reducidos en leucocitos al menos en 3 logaritmos del
basal (24-27).
Presencia de infecciones en el donador. Es
comn la presencia de ciertas infecciones virales en el
donador, tales como el virus de Epstein Barr o el virus
Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004
36
E Gmez-Morales.
citomeglico. En estos casos se recomienda slo que
la infeccin no este en fase activa. Se han empleado
tambin donadores con serologa para hepatitis B
positiva; se recomienda que no estn en replicacin
viral despus de un curso de tratamiento, por un mnimo
de 6 meses, con la combinacin de interfern alfa y
ribavirina (62,63).
PROGRAMA DE TRASPLANTE ALOGNI-
CO RELACIONADO.
Cuando se dispone de un donante apto y el
receptor es elegible para el trasplante, las
recomendaciones a considerar son:
Momento del trasplante. Se debe realizar en
los primeros 60 das del diagnstico, para evitar las
complicaciones inherentes a la enfermedad, infeccin
y sangrado, as como limitar dentro de lo posible la
terapia transfusional (24, 25).
Origen de las clulas hematopoyticas. De
manera convencional se emplea la mdula sea (11,
14, 66, 67), aunque se realiza cada vez ms la toma
de sangre perifrica movilizada (68) con factor
estimulante de colonias de granulocito. La desventaja
de la mdula sea estriba en la incertidumbre para
lograr la dosis ptima de clulas mononucleares para
el trasplante > 3.0 x 108/L/ Kg de peso del receptor.
La desventaja de la sangre perifrica movilizada,
consiste en el alto contenido de linfocitos maduros y
una mayor asociacin a la enfermedad del injerto en
contra del husped crnica. Las clulas de cordn
placentario (56, 57) han sido suficientes para
reconstituir la hematopoyesis; se recomienda una dosis
> a 3.0 x 106/L clulas CD 34+ por Kg de peso del
receptor. Una dosis insuficiente se asocia con fracaso
del injerto. Estas clulas tienen la caracterstica de no
predisponer a la enfermedad del injerto en contra del
hospedero (69, 70).
Rgimen de acondicionamiento. El estndar
de oro (11, 15, 16) desde hace ms de una dcada
es la combinacin de ciclofosfamida en 200 mg/Kg y
globulina antilinfocito 90 mg/kg, con los cuales se
puede lograr de un 65 a 90% de xito a largo plazo.
Las complicaciones derivadas de este rgimen han
sido dao transitorio en la fertilizacin, con predominio
Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004
en mujeres mayores de 26 aos, y las manifestaciones
de enfermedad del suero por el uso de la globulina.
Inmunoprofilaxia para la enfermedad del
injerto en contra del husped aguda. La
combinacin ciclosporina A y metotrexate es el
estndar de oro (22, 28), para la prevencin de la
EICH aguda, lo que ha reducido la frecuencia a menos
del 10% y al mismo tiempo la inmunosupresin
prolongada con ciclosporina A es til para evitar el
fracaso secundario del trasplante. Para lograr este
objetivo, la inmunosupresin debe mantenerse por un
mnimo de un ao y la dosis solo ser modificada con
base a los resultados de los estudios de quimerismo
(78, 79), entre donador-receptor.
La enfermedad del injerto en contra del
husped crnica. Tiene una frecuencia que oscila de
un 25 a 55%, cuando se emplea mdula sea (11,
15-17) y puede ser hasta del 80% cuando se aplica
sangre perifrica movilizada (68). Esta complicacin
requiere tratamiento con inmunosupresores de manera
prolongada, lo que predispone a un mayor riesgo de
infecciones por grmenes oportunistas intracelulares
(15 a 20%) con virus o micosis y la posibilidad de
dao orgnico residual por la EICH extendida que
afecta al 5% de los enfermos (71).
El injerto y el fracaso del injerto. El injerto
ocurre en el 95% de los enfermos con AA sometidos
a trasplante alognico de donador relacionado (11).
El fracaso del injerto es la principal complicacin
inherente al trasplante, el cual puede ser primario o
secundario (9, 27). Es primario cuando no ocurre el
injerto despus de 28 das del trasplante; se denomina
secundario, cuando el injerto es transitorio y a mediano
plazo hay citopenia progresiva e intensa (21, 57, 72-
75); ocurre en el 5% de los enfermos. La mejor manera
de prevenir o mejorar el injerto es con un mejor control
de calidad en los procesos antes enunciados, una
correcta seleccin del donador (42, 53), una dosis
adecuada de clulas hematopoyticas (20, 59), un
rgimen inmunosupresor intenso (11, 15, 76, 77) y
profilaxia inmunosupresora de EICH (28) a largo
plazo. Adems las polticas transfusionales (24, 25)
permiten evitar esta complicacin. Las medidas tienen
como fin lograr el quimerismo (78) y la tolerancia

inmune (79-80).
La calidad de vida (16-18) de los enfermos a
largo plazo ha sido satisfactoria, logrando su
reincorporacin a los distintos roles en la sociedad.
PROGRAMA DE TRASPLANTE ALOGNI-
CO ALTERNO.
El trasplante de clulas hematopoyticas de un
donador alterno, tiene un alto grado de dificultad
(49,50) en AA. Durante cuatro dcadas los resultados
no favorecieron su aplicacin de manera generalizada.
Los factores que influyen para este pronstico
adverso son: los enfermos suelen tener una
enfermedad recurrente, de largo tiempo de evolucin,
han sido multitransfundidos, con alto grado de
aloinmunizacin, sufrieron infecciones recurrentes, no
respondieron a los esquemas inmunosupresores o bien
ha recado la enfermedad y existe un alto riesgo de
evolucin clonal (1, 2, 6, 7, 9).
El trasplante de donador alterno est justificado
en protocolos de investigacin (10), las indicaciones
de esta alternativa son (49):
1) Fracaso al tratamiento inmunosupresor
convencional. Se recomienda que todos aquellos
enfermos sin un donador compatible reciban un curso
de tratamiento combinado inmunosupresor, en caso
de fracaso se recomienda un segundo esquema de
inmunosupresin combinada al tiempo que se realiza
la bsqueda de un donador alterno familiar o no
relacionado.
2) Recurrencia de la enfermedad despus de una
respuesta satisfactoria al tratamiento inmunosupresor
convencional, lo cual suele ocurrir en el 50% de los
enfermos despus de un ao del tratamiento inicial.
3) Evolucin de la enfermedad a sndrome
mielodisplsico puede ocurrir evolucin a un trastorno
clonal despus de tratamiento inmunosupresor a 7 aos
del diagnstico, por lo que debe considerarse esta
alternativa en los enfermos menores de 40 aos.
EL DONADOR ALTERNO.
Los problemas que enfrenta un enfermo con
trasplante de donador alterno son: seleccin del
donador compatible adecuado, el origen de clulas a
37
Trasplante hematopoytico en AA.
infundir, el rgimen de acondicionamiento ptimo y la
profilaxia de la enfermedad del injerto en contra del
hospedero.
a) El factor critico para lograr la buena evolucin
del trasplante es la disponibilidad de un donador
compatible en los antgenos clase I y II por tipificacin
molecular de los cidos nuclecos (42). A pesar de
las clasificaciones, existen 750,000 posibles
combinaciones de fenotipos en los sistemas HLA clase
A, B y DR (51-54). Los mtodos de tipificacin
basados en cidos nuclecos permiten una mejor
seleccin del donador, el tiempo requerido para su
identificacin suele ser mayor a 3 meses, que puede
ser mayor si no se cuenta con registros adecuados de
donadores voluntarios. Tener disponible un donador
alterno compatible por serologa y estudios de cidos
nucleicos, permite una probabilidad de xito por
trasplante cercano al 50%. En caso de slo
compatibilidad por estudios serolgicos, la posibilidad
de xito ser del 30%. En caso de incompatibilidad
por serolgica, la probabilidad de xito se reducir al
20% y ser del 15% cuando exista incompatibilidad
por tipificacin en cidos nuclecos (49, 50, 83).
b) El origen de las clulas hematopoyticas puede
influir de manera favorable el curso del trasplante. En
estos casos se dispone de clulas movilizadas de
sangre perifrica (20, 21, 74, 85) o bien con clulas
de cordn placentario (56-58). Se ha tratado de
incrementar la dosis de clulas, megadosis, para
evitar el fracaso del injerto. Una segunda alternativa
es la manipulacin de las clulas hematopoyticas al
seleccionar clulas CD34+ (55, 80-82) o bien por el
mtodos de deplecin de clulas T (86), lo que
favorece el injerto al tiempo, que reduce el fracaso
del injerto secundario. Una tercera alternativa ha sido
combinar clulas hematopoyticas (58), para lograr
la megadosis. El injerto en el trasplante de donador
alterno suele variar de un 70 a 90%, lo que representa
que el riesgo de fracaso primario o secundario puede
alcanzar hasta un 30%, principal reto a vencer.
c) El rgimen de acondicionamiento a base de la
combinacin de ciclofosfamida y globulina antilinfocito,
ha demostrado utilidad limitada en este tipo de
trasplante. Dos estrategias en desarrollo para evitar
Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004
38
E Gmez-Morales.
el fracaso del trasplante, son: intensificar la
inmunosupresin (49,50,87,88) al adicionar al
esquema de ciclofosfamida y GAL, la radiacin
corporal y/o el arabinsido de citosina y/o la deplecin
de clulas T. O bien, emplear un rgimen de
acondicionamiento no mieloablativo (85,86), con
distintos frmacos, para modular la respuesta inmune.
En esta opcin se usa la combinacin de fludarabina
y busulfn (89-92) a la ciclofosfamida y GAL. Los
resultados preliminares con estos esquemas hacen
nfasis en la seguridad, mostrando no incrementar la
toxicidad a corto y mediano plazo, lograr el injerto y
el quimerismo a corto plazo. Con un seguimiento a
dos o tres aos, tiempo limitado de seguimiento, por
la evolucin natural de la enfermedad.
d) Profilaxia de enfermedad del injerto en contra
del hospedero en donadores familiares, la probabilidad
de fracaso del injerto es del 30%, la enfermedad del
injerto en contra del husped aguda oscila entre el 16
y el 78%, en grados III a IV. En la forma crnica
afecta del 25 al 100% de los enfermos con una
supervivencia en el grupo de riesgo intermedio del 50%
y en los de alto riesgo del 16%. En los trasplantes de
donador no relacionado la probabilidad de fracaso
del injerto es del 20%, la probabilidad de enfermedad
del injerto en contra del husped aguda es del 75%
en grado II a IV, la probabilidad de enfermedad
crnica del 50%, con una supervivencia libre de
enfermedad entre el 30 al 35%. Las alternativas de
rgimen de acondicionamiento con intensificacin de
la inmunosupresin (49, 50, 87, 88) o bien el empleo
de un rgimen no mieloablativo (85, 86, 89-92), junto
con la manipulacin celular de clulas hematopoyticas
por seleccin positiva de clulas CD34 (80-82) o bien
deplecin de clulas T (86), y la profilaxia combinada
con ciclosporina A y metotrexate (28), han
conformado la estrategia para reducir la intensidad
de la enfermedad injerto en contra del hospedero y al
mismo tiempo garantizar el injerto a largo plazo. La
EICH aguda grado III a IV se trata con la combinacin
de GAL (76) y corticoesteroides, los cuales pueden
influir de manera positiva en la recuperacin del injerto
y en la tolerancia (79).
Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004
PERSPECTIVAS DEL TRASPLANTE EN
ANEMIA APLSTICA.
Los factores en el anlisis multivariado de Cox
(49) que se asocian con el pronstico son: la edad, el
tiempo de evolucin de la enfermedad al trasplante,
el tipo de donador, la relacin binomio donador-
receptor (femenino-masculino).
a) La edad, los mejores resultados se obtienen
en enfermos menores de 20 aos. Sin embargo cabe
resaltar que en los trasplantes de donador relacionado,
los trasplantes en mayores de 40 aos, alcanzan ya
un 50% de xito. En gran parte debido a una mejor
seleccin de los enfermos a trasplantar y a la
experiencia en los cuidados del trasplante (efecto
centro).
b) El tiempo de evolucin de la enfermedad al
trasplante, debe ser valorado en cada enfermo de
manera individual, en relacin a su riesgo-beneficio y
a su costo efectividad. Por ejemplo, valorar la decisin
de tener un enfermo sin respuesta en un 50% de los
casos, con alta probabilidad de evolucin clonal en
un 25% de los casos versus realizar un trasplante con
una alta probabilidad de fracaso en un 20 a 30%, alto
riesgo de EICH aguda y crnica y por tanto
mortalidad mayor del 50%, con un 37% de
probabilidades de xito.
c) El tipo de donador. En el trasplante alognico
de donador idntico los resultados superan el 90%,
se reduce a un 70% en trasplantes de donador
relacionado, un 40 a 50% se logra con un donador
alterno. Por el momento no se puede definir el impacto
del trasplante de clulas de provenientes de cordn
placentario ya que su experiencia se basa en serie de
casos, junto con la combinacin de los regimenes de
acondicionamiento no mieloablativos. Su combinacin
estratgica podra mejorar en un 10 a 20% los
resultados de enfermos con caractersticas
particulares, dosis de clulas CD34+ apropiadas por
el bajo peso del receptor, un tiempo de evolucin
corto del diagnstico al trasplante y un esquema
inmunosupresor no mieloablativo intenso, con infusin
de linfocitos del donador pos trasplante.
d) Relacin donador-receptor, en el caso del
binomio femenino (donador) varn (receptor), las

mujeres que han tenido embarazos o han sido
transfundidas suelen estar aloinmunizadas y provocan
una mayor frecuencia de fracaso del injerto. Esto debe
considerarse para el manejo apropiado del trasplante,
as como tiene un mayor riesgo de enfermedad del
injerto en contra del hospedero.
CONCLUSIONES.
El trasplante de clulas hematopoyticas es el
tratamiento de eleccin en los enfermos con AA que
tienen un donador compatible. El trasplante de
donador alterno seguir siendo explorado. Los
resultados mejorarn al contar con una mejor
caracterizacin del donador compatible por
tipificacin de cidos nucleicos. La mejor seleccin
celular, garantizar el injerto y reducir la enfermedad
del injerto en contra del husped. La terapia
inmunosupresora combinada con la inmunosrofilaxia,
permanecern como la base del trasplante y las
medidas de apoyo con terapia transfusional, garantiza
la permanencia de esta alternativa teraputica en una
definicin de recomendado.
La terapia con seleccin celular de clulas CD
34+, ha mostrado un injerto adecuado, una menor
probabilidad de enfermedad injerto en contra del
husped, pero se ha relacionado con una mayor
frecuencia de inmunodeficiencia celular a un ao
postrasplante, con infecciones oportunistas. Las clulas
de cordn continuarn aplicndose con una alta
probabilidad de manipulacin in vitro, como su
expansin.
Los rgimen de acondicionamiento no
mieloablativo junto con la seleccin celular,
acompaada por infusin de linfocitos del donador
seleccionado, garantizaran la permanencia del
quimerismo a largo plazo. Es posible que el costo de
estas maniobras sea la emergencia de infecciones
oportunistas, distintas a las habituales, para lo cual
debemos estar alertas. Debe considerarse que
mientras no pase un periodo promedio a 10 aos,
seguir siendo para fines de trasplante una terapia en
investigacin.
La combinacin de los factores enunciados
redundar en mejores resultados, la mejor
39
Trasplante hematopoytico en AA.
caracterizacin del sistema de histocompatibilidad ser
la base que permita un trasplante ms seguro y eficaz,
costo eficiente, esto redundar en que permanezca el
trasplante de clulas hematoyticas como el estndar
de oro para el tratamiento de la AA grave.
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Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004

 45

Sndromes mielodisplsicos.

Elizabeth Snchez-Valle*.

Hospital de Especialidades, Centro Mdico Nacional Siglo XXI, IMSS, Mxico, D.F., Mxico.

DEFINICIN. (AR), AR con sideroblastos en anillo, AREB, AREB

Los sndromes mielodisplsicos (SMD) son un
grupo heterogneo de trastornos clonales de clulas
hematopoyticas caracterizados por hematopoyesis
ineficaz. En la sangre perifrica las citopenias en forma
aislada o combinada, son los datos clave. En contraste
la mdula sea es hiperplsica con maduracin
displsica de los linajes mieloide, eritroide y de
megacariocitos y una cuenta variable de mieloblastos.
El diagnstico todava descansa en la revisin
morfolgica cuidadosa de la sangre perifrica y el
aspirado de mdula sea (1).
CLASIFICACIN.
Desde 1974-1975 el grupo cooperativo Franco-
Americano-Britnico (FAB) identific dos amplias
categoras de sndrome dismielopoytico. Una
categora fue designada anemia refractaria con exceso
de blastos (AREB) y la otra leucemia mielomonoctica
crnica (LMMC) (2). Posteriormente en 1982, en
adicin a las dos amplias categoras definidas en 1976,
se incorporaron rasgos bien definidos para predecir
la evolucin a leucemia mieloide aguda (LAM). De
este proceso result la definicin de cinco subtipos
morfolgicos de SMD, que se cambi en vez del
trmino sndrome dismielopoytico: anemia refractaria
*Miembro de la Asociacin Mexicana de Anemia Aplstica,
A.C.
Solicitud de sobretiros: Dra. Elizabeth Snchez Valle, Servicio de Hematologa, Hospital de Especialidades, Centro Mdico Nacional Siglo
XXI, IMSS, Av. Cuauhtemoc 330, Col. Doctores, C.P. 06720, Mexico, D.F., Mxico.
en transformacin (AREB-t) y LMMC. El pronstico
de los pacientes con SMD vara con los cinco subtipos
morfolgicos, ya que general reflejan diferentes estados
de leucemognesis (3).
La clasificacin FAB proporcion el marco
conceptual para el estudio adicional de la biologa de
los SMD y la clasificacin ha sido validada en el
sentido de riesgo para LAM, correlacionando
morfologa de la mdula sea y la sangre perifrica.
Sin embargo SMD hipoplsicos, SMD de la niez,
SMD relacionados al tratamiento y formas de transicin
difciles de categorizar, no son incorporadas en la
clasificacin FAB, pero sin embargo representan una
pequea porcin de los casos de SMD. En forma
adicional, la variabilidad dentro de una misma categora
para supervivencia hacen necesarios criterios
pronsticos para estratificar a los pacientes en grupos
de riesgo.
Nuevas clasificaciones como las de la
Organizacin Mundial de la Salud (OMS) intentan
caracterizar an ms a estas entidades. As por
ejemplo la clasificacin de la OMS subdivide a la
AREB en AREB 1 caracterizada por 5-9% de blastos
en la mdula sea y AREB 2 con 10-19% de blastos
en la mdula sea o 5-19% de blastos con cuerpos
de Auer. Esta subclasificacin intenta reconocer

Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004

46
E Snchez-Valle.
diferencias en supervivencia y riesgo de evolucin a
LAM. Elimina la categora de AREB-t , redefiniendo
tales casos como LAM, reclasifica a la LMMC como
un trastorno de clulas progenitoras hematopoyticas
con rasgos tanto de mielodisplasia como de trastorno
mieloproliferativo, separa al sndrome 5q- como una
entidad distinta e introduce una nueva entidad de
citopenias refractarias con displasia multilinaje (4).
El Sistema de Calificacin Pronstica Internacional
(Internacional Prognostic Scoring System, IPSS)
incorpora el nmero de citopenias y las
anormalidades del cariotipo, en adicin al porcentaje
de blastos en la mdula sea, para definir el
pronstico de los pacientes con SMD. An cuando
la clasificacin IPSS est basada en pacientes con
SMD tratados nicamente con medidas de soporte
y factores de crecimiento hematopoyticos, el
desenlace de los enfermos con procedimientos como
trasplante alognico ha variado con el asignado por
el grupo de riesgo IPSS. En forma global, el IPSS
es el sistema pronstico ms completo para SMD.
Esto puede ser atribuible a la amplia distribucin
geogrfica de los pacientes estudiados, a los estrictos
criterios de entrada y la revisin de la citogentica
por un comit ad hoc. El IPSS pone de manifiesto
Pronstico de los sndromes mielodisplsicos de acuerdo al IPSS
Calificacin Blastos en MO (%)
0 <5%
0.5 5-10
1.0 ---
1.5 11-29
2.0 21-30
Grupos de riesgo:
Bajo: 0
Intermedio-1: 0.5 1.0
Intermedio-2: 1.5 -- 2.0
Alto: > 2.5
Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004
la significancia pronstica de la edad y la citogentica
en los SMD (5).
Sndromes mielodisplsicos hipocelulares: otra
entidad clnica?
El criterio para diagnosticar SMD hipocelular es
biopsia de un sitio nico y 30-40% de celularidad, y
en algunos estudios aproximadamente de los casos
de mielodisplasia podran interpretarse como
hipocelulares. Si se comparan varios parmetros
clnicos, hematolgicos y supervivencia entre SMD
hipocelular y normo o hipercelular, no hay diferencias
en el grado de citopenias para las tres lnes, en las
anormalidades citogenticas, en la supervivencia global
(SG) y en el porcentaje de transformacin a leucemia.
Lo anterior sugiere que la discriminacin histolgica
entre hipocelular, normocelular e hipercelular no
necesariamente significa una diferencia bsica en la
fisiopatologa de los SMD. Con base en lo anterior la
definicin clsica de SMD debe cambiar y la nueva
definicin debe incluir en concepto de que la mdula
sea exhibe un amplio rango de celularidad, desde lo
hipocelular hasta normo o hipercelular (6).
Cariotipo Citopenias
Bueno (normal, -Y, 0/1
del(5q), del(20q)
intermedio (otras 2/3
anormalidades)
Pobre (anomalas
complejas del
cromosoma 7)
Mediana de supervivencia (aos):
5.7
3.5
1.2
0.4

EPIDEMIOLOGA.
Se desconoce la verdadera incidencia de los
SMD. Parte de ello se debe a la inconsistencia para
identificar estas entidades en los registros de
enfermedad de los pases y otro problema es la
dificultad para hacer el diagnstico, especialmente en
categoras como AR, donde los rasgos diagnsticos
pueden ser extremadamente stiles. De acuerdo a los
estudios de la Fundacin para la Investigacin de la
Leucemia del Reino Unido, los SMD son la malignidad
hematolgica ms comn de los ancianos, tres veces
ms frecuente que la LAM, dos veces ms comn
que la Leucemia Linfoctica Crnica y el Mieloma y
ms comn que todos los Linfomas no Hodgkin juntos.
Los SMD son ms comunes que la LAM conforme
se incrementa la edad > 65 aos, SMD y LAM son
iguales de frecuentes entre sujetos de 60-64 aos y la
LAM es ms comn entre aquellos con edad < 60
aos (7). En general, existe la percepcin de que la
incidencia de los SMD est aumentado, debido entre
otros factores, a que las poblaciones tienen mejor
expectativa de vida y los SMD se manifiestan
principalmente en sujetos > 60 aos; a que existen
sobrevivientes a largo plazo de cnceres curados con
quimioterapia y/o radioterapia que pueden desarrollar
SMD secundario y adems de una mayor exposicin
a agentes leucemognicos, en lugares de trabajo o
por condiciones mdicas.
ETIOLOGA.
La lista de factores de riesgo establecidos para
el desarrollo de LMA o SMD incluye: componentes
genticos por ejemplo: exceso de t(15;17) entre
adultos de origen hispnico, exposicin a radiacin
ionizante la cual directa o indirectamente induce
ruptura del ADN que permite translocaciones y
deleciones, tratamiento con agentes alquilantes quienes
aparentemente incrementan la ruptura a nivel del
centrmero y puede causar deleciones totales ms que
parciales, as como la exposicin a benceno (8).
FISIOPATOLOGA.
La fisiopatologa de los SMD es muy compleja
y alteraciones en la apoptosis parece tener un papel
47
Sndromes mielodisplsicos.
importante. La apoptosis excesiva, aparentemente es
ms pronunciada en las etapas iniciales que en las
avanzadas y lo ms probable es que represente
hematopoyesis ineficaz (9). Adicionalmente la
apoptosis est disminuida en la LMA de novo o en la
transformacin leucmica de un SMD al parecer
debido a la expresin de oncoprotenas especficas
relevantes para la supervivencia celular y la apoptosis,
en un estudio de expresin de bcl-2 en blastos de
pacientes con SMD se encontr que dicha expresin
fue ms alta en los SMD avanzados y LAM que en
los estadios tempranos de SMD. Estos datos apoyan
la hiptesis de que la progresin de los SMD est
relacionada a la acumulacin de blastos que tienen
incremento en la expresin de bcl-2 y apoptosis
disminuida (10).
La apoptosis excesiva puede resultar de
citocinas inhibitorias, en particular el factor de
necrosis tumoral alfa (TNFa). Raza y colaboradores
han propuesto un papel dual de TNFa al inducir
apoptosis en las clulas en maduracin causando
pancitopenia y por otra parte, estimular la
proliferacin de los progenitores primitivos, lo que
provoca un mdula hipercelular (11). Fas/Apo-1
(CD 95) es una protena de superficie celular que
induce una seal de apoptosis despus de unirse a
su ligando y su expresin es inducida por TNF a.
Las clulas que expresan fas incluye a las clulas
CD 34+ y las clulas mieloides y eritroides. La
hiptesis es que fas induce apoptosis en la mdula
de los SMD trabajando en un patrn autocrino
(interacciones clula hematopoytica-clula
hematopoytica) y en un patrn paracrino (clula
hematopoytica-clula estromal). Por otra parte la
expresin de fas en las clulas CD34+ se
correlaciona en forma negativa con la cuenta de
blastos en la mdula sea, sugiriendo que los blastos
leucmicos pierden la expresin de fas conforme
progresa la mielodisplasia (12).
Otros mecanismos que tienen relevancia en la
fisiopatologa de los SMD incluyen alteracin en la
expresin del factor de transcripcin E2F1 involucrado
en la transicin de G1/S, expresin excesiva de p53,
prdida del efecto inhibitorio del factor de
Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004
48
E Snchez-Valle.
transformacin y crecimiento beta (TGF-b), actividad
aumentada de la caspasa 3 en etapas tempranas de
los SMD asociada con apoptosis; alteraciones en el
microambiente hematopoytico con cambios en las
clulas estromales y su interaccin con los progenitores
hematopoyticos; anormalidades en la metabolismo
mitocondrial y el estrs oxidativo a travs de la
generacin de radicales libres de oxgeno, mediado
por TNF-a y la induccin de la sintetasa de xido
ntrico con produccin del metabolito txico xido
ntrico regulado por TNF-a. Las clulas T
autoreactoras y neoangiognesis pueden tambin
contribuir al desarrollo de SMD (13).
TRATAMIENTO.
El tratamiento de un paciente con SMD deber
ser elegido con base a la edad, estado de desempeo
fsico, grupo de riesgo pronstico de acuerdo al IPSS
y las expectativas del paciente. La definicin de
respuesta es otro obstculo en el anlisis de nuevos
tratamientos para pacientes con SMD. Las respuestas
clnicamente significativas pueden no concordar con
la definicin tradicional de RC. La morbilidad en los
SMD est ms relacionada a las consecuencias clnicas
de las citopenias, por lo tanto un mejora hematolgica
significativa es un objetivo apropiado del tratamiento
con SMD y puede no estar acompaada de resolucin
de la displasia en la mdula sea. Un grupo de trabajo
internacional, ha propuesto criterios de respuesta que
no slo reflejan alteracin de la historia natural del
SMD, por ejemplo RC, sino tambin respuesta
citogentica, mejora en la calidad de vida y mejora
hematolgica. Aunque hay problemas con la aplicacin
de estos criterios de respuesta en ensayos clnicos,
estos criterios representan el primer intento para
estandarizar el anlisis de respuesta (14).
Trasplante progenitores hematopoyticos (TPH).
El trasplante autlogo es slo posible en una
pequea proporcin de enfermos quienes logran una
RC, posterior a la quimioterapia de induccin y tienen
una cantidad mnima de clulas autlogas
coleccionadas, para garantizar injerto. Un autoinjerto
con xito est restringido a varios factores, tales como
Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004
un potencial limitado para la coleccin de clulas
progenitoras de sangre perifrica, contaminacin del
injerto, retraso de injerto y un alto riesgo de recada
de hasta 72%, con una supervivencia libre de
enfermedad (SLE) a 2 aos de slo 25% para
pacientes con edad entre 40 y 63 aos de edad (15).
El trasplante alognico de clulas progenitoras
hematopoyticas (TACPH) es la nica modalidad
teraputica con potencial curativo, debido a que
clulas progenitoras alognicas sanas reemplazan a
la hematopoyesis displsica y al sistema inmune
deficiente con un intento de efecto injerto contra
leucemia. Su aplicacin est limitada a la disposicin
de un donador emparentado HLA compatible y a la
toxicidad del rgimen de acondicionamiento, la cual
es directamente proporcional a la edad del receptor.
En un anlisis de los datos del Registro Internacional
de Trasplante de Mdula Osea (IBMTR), de 452
receptores de aloinjertos provenientes de hermanos
HLA compatibles, se obtuvieron los siguientes
resultados: la mediana de edad de los receptores
fue 38 aos (rango, 2-64 aos), con regimenes de
acondicionamiento de intensidad estndar, la
mortalidad relacionada al tratamiento (MRT) a 3 aos
fue 37%, la SLE 40% y SG 42% (16). Lo anterior es
similar a los datos del Grupo Europeo de Trasplante
de Mdula Osea (EBMT). De 1378 pacientes
trasplantados entre 1983 y 1988, mostr una SLE a
3 aos para receptores de un hermano HLA
compatible de 36% y de 25%, para los receptores
de un donador no emparentado. La mortalidad
relacionada al tratamiento fue 58% para los trasplante
de donador no emparentado. El anlisis multivariado
mostr que la edad y la etapa de la enfermedad al
diagnstico son variables pronsticas independientes
para MRT, SLE y SG. Los pacientes que fueron
trasplantados en la etapa temprana de la enfermedad,
tuvieron un riesgo de recada relativamente menor en
forma independiente del tipo de donador. Los
pacientes ms viejos tuvieron desenlaces peores
comparados con los jvenes. El riesgo de recada
fue ms alto en pacientes trasplantados con altas
cuentas de blastos y mayor riesgo por IPSS (17).
Regimenes de acondicionamiento intenso llevan a dao

tisular y liberacin de citocinas inflamatorias, las cuales
es probable que sean importantes en la patognesis
de la enfermedad del injerto en contra del husped
(EICH), neumonitis y la enfermedad heptica veno-
oclusiva (EHVO).
Una alternativa puede ser el trasplante no
mieloablativo (TNM), que permite el injerto
hematopoytico con menor toxicidad y donde la
eficacia de este tratamiento podra estar relacionado
a un efecto injerto contra malignidad. Los regimenes
empleados inducen inmunosupresin profunda a fin
de permitir el injerto y la tolerancia donador-husped.
La quimera de donador-receptor se crea y en algunos
casos se logra el quimerismo completo a partir del
donador en forma espontnea o bien con dosis
escaladas de clulas T del donador. En un informe de
53 pacientes del Grupo Europeo de Trasplante de
Mdula Osea (EBMT), tratados con TNM, la SG y
el porcentaje de recada a un ao en pacientes con
SMD en etapa avanzada fueron de 62% y 33%
respectivamente (18).
Aunque ha habido un rpido incremento en el
nmero de pacientes que reciben TNM en los ltimos
5 aos, el valor de este tratamiento en pacientes con
SMD permanece no claro por varias razones. La
mayora de los informes incluyen un nmero muy
pequeo de pacientes que hace difcil una correlacin
significativa con factores pronsticos conocidos. La
indicacin del TNM varia en los informes, tales como
edad avanzada, pobre desempeo fsico, trasplante
previo, pobre funcin orgnica e infeccin activa. Los
estudios con frecuencia incluyen pacientes con LMA
y SMD secundario, quienes pueden o no estar en
remisin completa, antes del TNM. Finalmente, las
diferencias en los regmenes de preparacin, fuente
de clulas hematopoyticas y el grado de
histocompatibilidad, pueden hacer difcil obtener
conclusiones con respecto a la eficacia y toxicidad
del TNM.
Trasplante de donador no relacionado.
En el ao 2002 se informaron los resultados de
510 TAPH, a partir de donadores no emparentados,
en enfermos con SMD. La mediana de edad de los
49
Sndromes mielodisplsicos.
receptores fue 38 aos, 14.5% de los receptores
tenan > 50 aos y 14% de los pacientes tenan
sndrome mielodisplsico secundario. La progresin
a LMA se diagnostic en 147 pacientes antes del
trasplante; a 47 de estos pacientes se les haba dado
quimioterapia de induccin y haban alcanzado remisin
completa antes del trasplante. Se desarroll EICH
aguda grados II-IV en 47% y EICH crnica en 27%
de los pacientes y tuvieron recada 14% de los
pacientes. Las supervivencias global y libre de
enfermedad estimadas a 2 aos fueron 30% y 29%
respectivamente. El riesgo de recada, la SLE y la SG
se correlacionaron negativamente con AREB-T y
LMA. No hubo diferencia estadstica en SLE entre
pacientes con cariotipo normal y aquellos con un
cariotipo anormal (34% versus 27%). De los casos
que fallecieron, la causa relacionada al tratamiento fue
82% (infeccin, toxicidad relacionada al rgimen y
EICH) y recada 18%. La mortalidad relacionada al
tratamiento fue 54% a 2 aos y fue significativamente
ms alta en receptores mayores de 20 aos,
comparados con los pacientes ms jvenes (19).
Agentes inmunomoduladores: Globulina
antitimocito (GAT) y Ciclosporina A (CsA).
Mientras los SMD tpicos son entidades bien
diferenciadas de la anemia aplstica (AA), los SMD
hipoplsicos estn caracterizados por citopenias,
displasia de la mdula sea e hipocelularidad medular,
que hacen difcil distinguirlos de la AA. Adems la
supresin inmune de la hematopoyesis por clulas T
puede ser similar en ambos casos. La evidencia de
disfuncin inmune en los SMD incluye relacin
CD4:CD8 anormal, aumento de las clulas T
citotxicas y expansin oligoclonal de las clulas T, lo
anterior justifica el uso de frmacos que sean capaces
de inhibir estos mecanismos inmunes.
La GAT ha mostrado respuesta clnicamente
significativa en pacientes con AA y SMD en
aproximadamente 40% de pacientes no seleccionados
con AR o con AREB. La independencia de la
transfusin se observ en los 8 meses siguientes al
tratamiento de 4 das con GAT a 40 mg/kg/da; una
mejor respuesta se obtiene en pacientes con AR
Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004
50
E Snchez-Valle.
comparado con pacientes con AREB (64% vs 33%).
En 81% de estos casos, la independencia de la
transfusin se mantuvo por una mediana de 36 meses
(rango, 3-72 meses). De los enfermos con
trombocitopenia grave, 47.5% respondieron con
mejora sostenida en la cuenta de plaquetas y 55% de
los pacientes con neutropenia grave lograron cuentas
sostenidas de neutrfilos > 1 x 109/L. Las respuestas
se asociaron con ventaja en la supervivencia
estadsticamente significativa (20).
Otro estudio pero incluyendo pacientes con
menos de 10% de blastos de obtuvieron resultados
similares y el 50% lograron independencia de la
transfusin con una mediana de duracin de dicha
respuesta de 15.5 meses (rango, 2-42 meses) de los
pacientes con AR, 62% mostr respuesta (21). Por
otra parte la presencia del fenotipo de hemoglobinuria
paroxstica nocturna (HPN), con CD55 y CD 59
negativos en granulocitos y eritrocitos, tiene
importancia fisiopatolgica y pronstica en los SMD.
Los pacientes con AR puede tener hasta en 17% de
los casos clulas tipo HPN y muestran datos clnicos
distintivos tales como displasia de la serie roja menos
pronunciada, trombocitopenia ms grave y una menor
incidencia de anormalidades citogenticas clonales, as
como de progresin la LAM. Estos pacientes tienen
una probabilidad ms alta de responder al tratamiento
con ciclosporina y una prevalencia ms alta del alelo
HLA-DR15 (22). Adicionalmente la presencia de
clona HPN ha demostrado ser predictivo en forma
independiente de mejora hematolgica despus del
tratamiento con GAT (23).
Los pacientes candidatos a recibir GAT deben
ser seleccionados con sumo cuidado para tener la
probabilidad mxima de respuesta y a la fecha la
evidencia parece avalar su uso en pacientes con anemia
refractaria, menores de 60 aos de edad, quienes
tengan HLA-DR15 positivo con una mdula sea con
celularidad inferior a 30%, una clona HPN detectable
o quienes no tienen evidencia de hematopoyesis clonal
por citogentica convencional o estudios de clonalidad.
Deber considerarse tambin el perfil de toxicidad de
GAT y los pacientes debern tener un tratamiento de
soporte ptimo para minimizar la morbilidad asociada
Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004
al tratamiento especialmente trombocitopenia grave,
inmunosupresin, el riesgo de infecciones por
oportunistas y la enfermedad del suero. La
administracin de ciclosporina, sola en pacientes con
sndromes mielodisplsicos hipoplsicos, ha resultado
en mejora hematolgica parcial prolongada (24).
Quimioterapia intensiva.
Quimioterapia similar a la usada para LAM ha
sido proporcionada a pacientes con SMD en etapa
avanzada. En 2001, Estey y colaboradores informaron
los resultados de 1279 pacientes tratados con varios
rgimenes que incluy citarabina (Ara-C) 1 a 2 g/m2/
da. Treinta y tres por ciento de los pacientes tenan
AREB y AREB-t y el resto tena LAM. Los pacientes
fueron divididos en aquellos que recibieron idarrubicina
ms Ara-C (IA), fludarabina ms Ara-C (FA) o
topotecan ms Ara-C (TA). El porcentaje de remisin
completa fue ms alto para los pacientes que recibieron
IA (77%) que aquellos que recibieron FA (55%) o
TA (59%). Tanto la SLE como la SG fueron tambin
superiores para el grupo que recibi IA. Los pacientes
no fueron asignados al azar para recibir estos
tratamientos y haba notables diferencias entre los
grupos de tratamiento. Los pacientes que recibieron
IA tenan probablemente rasgos asociados con un
pronstico ms favorable que aquellos que recibieron
FA o TA tales como menor mediana de edad (53
aos versus 63 y 61 aos), presencia de inv(16) y
t(8;21) (15% versus 2% y 6%) y menor incidencia
de -5/-7 (9% versus 37% y 26%). Sin embargo en el
anlisis multivariado, los autores concluyen que los
regimenes que contienen FA y TA no fueron superiores
al tratamiento con IA (25).
La Organizacin Europea para la Investigacin
y el Tratamiento del Cncer investig la posibilidad
de quimioterapia intensiva seguida ya sea por
trasplante autlogo o alognico para pacientes con
menos de 60 aos con SMD o LAM secundaria.
Noventa por ciento de los enfermos tenan AREB-2,
AREB-t; LMMC o LAM proveniente de SMD; 90%
de los pacientes con SMD tenan riesgo intermedio o
alto por el IPSS; 184 pacientes recibieron tratamiento
de induccin con idarrubicina, dosis estndar de Ara-

C y etopsido. La RC se alcanz en 54% de los
pacientes y 16% murieron durante la induccin.
Despus de un solo ciclo de consolidacin con dosis
intermedias de Ara-C y mitoxantrona, 61% de los
pacientes en primera remisin completa recibieron el
trasplante planeado; 26 de 33 pacientes con un
donador hermano compatible recibieron un aloinjerto,
y 35 de 57 pacientes recibieron un trasplante autlogo.
De los 100 pacientes que lograron remisin completa,
la SLE a 4 aos fue 29%, el riesgo acumulado de
recada fue 55%; la tasa de supervivencia a 4 aos de
pacientes en RC con o sin un trasplante fue 36% y
33%, respectivamente. Los autores concluyen que la
supervivencia de pacientes con SMD de riesgo
intermedio o alto riesgo despus de quimioterapia
intensiva es claramente superior que lo informado para
pacientes comparables, tratados con tratamiento de
soporte nicamente (26). La toxicidad no
hematolgica, tales como la mucositis, la toxicidad
neurolgica y la toxicidad cardiaca de la quimioterapia
de induccin contina, siendo el mayor obstculo para
el tratamiento exitoso en pacientes ancianos con SMD
de riesgo alto y LAM.
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg).
Es un anticuerpo monoclonal de ratn
humanizado con actividad anti-CD33, est unido en
forma covalente con el agente citotxico
calicheamicina. La principal toxicidad asociada con
este frmaco es el sndrome relacionado a la infusin,
la mielosupresin y la toxicidad heptica incluyendo
EHVO; el riesgo de mucositis grave es bajo y la
toxicidad cardiaca y neurolgica no se han descrito.
La Administracin de Frmacos y Alimentos de los
Estados Unidos de Norteamrica recientemente
aprob el uso de gemtuzumab ozogamicin para el
tratamiento de pacientes ancianos con LMA en
recada, la decisin se bas en la incidencia ms baja pacientes requeran transfusin de glbulos rojos y
de infeccin grave y de mortalidad temprana,
comparado con dosis altas de Ara-C que se usan en
los esquemas de rescate. Gemtuzumab ozogamicin
tambin ha sido usado como terapia de induccin para
pacientes con SMD de alto riesgo.
Estey y colaboradores trataron 51 pacientes
51
Sndromes mielodisplsicos.
mayores de 65 aos ya sea con LAM o con
mielodisplasia de alto riesgo con dos dosis de
gemtuzumab ozogamicin de 9 mg/m2 con o sin
interleucina 11. Catorce pacientes tenan AREB o
AREB-t, 2 de estos pacientes alcanzaron RC, ninguno
tena cariotipo con -5/-7. El porcentaje de respuesta
fue inferior a lo observado en controles histricos
tratados con Idarrubicina y Ara-C (27). De acuerdo
con la evidencia actual parece que los SMD de riesgo
alto no toleran en forma adecuada el gemtuzumab
ozogamicin y la evidencia es limitada para la indicacin
del frmaco como agente nico.
5-Azacitidina.
Es capaz de inducir diferenciacin in vitro de
las lneas celulares de eritroleucemia y HL-60 (leucemia
promieloctica humana). Conforme las clulas de
eritroleucemia sufren diferenciacin in vitro, hay un
incremento en el nmero de residuos de citosina sin
metilar en el ADN, entonces la 5-Azacitidina (Aza C)
se incorpora en el ADN para inhibir a la
metiltransferasa de ADN. Por lo tanto, parece ser que
el mecanismo de accin de la Aza C es inducir
hipometilacin y diferenciacin celular. El Grupo B
de Cncer y Leucemia (CALGB) ha realizado varios
estudios de Aza C en el tratamiento de adultos con
SMD y en forma reciente inform los resultados de
un estudio al azar, fase III, comparando el tratamiento
con Aza-C contra el tratamiento de soporte en 191
pacientes adultos ya sea con SMD de bajo grado
sintomtico o SMD de alto riesgo. El promedio de
edad fue 67.5 aos, 69% eran hombres y se asignaron
al azar para recibir Aza C 75 mg/m2 subcutneos por
7 das cada 4 semanas o bien tratamiento de soporte,
los pacientes que recibieron tratamiento de soporte
se cruzaron a Aza C si haba progresin de la
enfermedad. Antes de entrar al estudio, 65% de los
15% transfusin de plaquetas, 23% tenan AR o AR
con sideroblastos en anillo, 59% tenan AREB o
AREB-t. Los grupos de riesgo por IPSS fueron: bajo
riesgo 9%, riesgo intermedio-1 45%, riesgo
intermedio-2 27% y riesgo alto 19%. La respuesta se
observ en 60% de los pacientes (RC 7%, remisin
Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004
52
E Snchez-Valle.
parcial 16% y mejora hematolgica 37%). El
porcentaje de respuesta no difiri entre pacientes con
SMD de bajo grado o de grado avanzado. La mediana
de tiempo para la respuesta inicial fue 64 das y la
mediana de duracin de la respuesta fue 15 meses.
La mediana de tiempo para progresin a LAM o
muerte fue significativamente ms larga despus del
tratamiento con Aza C comparado con tratamiento
de soporte (12 meses versus 21 meses), este beneficio
tambin se observ en pacientes con AREB, AREB-
t y LMMC (8 meses versus 19 meses). Cuarenta y
siete por ciento de los pacientes quienes se cruzaron
respondieron. No hubo incremento significativo en
supervivencia para los pacientes tratados inicialmente
con Aza C comparados con quienes se cruzaron
despus de 6 meses. Los pacientes que recibieron
Aza C tambin mostraron mejora en fatiga, estrs
psicolgico, funcionamiento fsico y afecto positivo
comparados con los que recibieron nicamente
tratamiento de soporte (28, 29). En otro estudio con
Aza C 75 mg/m2/da en inyeccin subcutnea por 7
das consecutivos, 39% de pacientes con SMD se
volvieron independientes de transfusin, 31% tuvieron
respuestas importantes en la lnea eritroide, 48% en
la lnea megacarioctica y 40% en los neutrfilos, la
toxicidad hematolgica fue la nica que se encontr
predictiva en el anlisis univariado y los pacientes con
disminucin en la cuenta de leucocitos posterior al
tratamiento tuvieron ms probabilidad de responder.
Estas observaciones sugieren que la Aza C puede
ejercer su efecto en los SMD no por diferenciacin
de la clona de mielodisplasia sino por su supresin
(30).
Trixido de Arsnico.
Este frmaco induce remisin completa en 85%
de los pacientes con leucemia promieloctica aguda
en recada, al inducir apoptosis, as como
diferenciacin de clulas positivas PML/RARa.
Tambin es capaz de inducir apoptosis de clulas
malignas in vitro, independiente de la protena de
fusin PML/RARa. Lo anterior ha llevado a la
investigacin del trixido de arsnico en una variedad
de enfermedades malignas, incluyendo SMD. En un
Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004
estudio fase II, 32 pacientes con SMD fueron tratados
con trixido de arsnico 0.25 mg/kg/da por infusin
intravenosa de una hora por 5 das consecutivos
durante 2 semanas seguidos por 2 semanas de
descanso. Los ciclos se repitieron hasta respuesta o
progresin de la enfermedad. Hubo 20 pacientes
evaluables, 1 de 11 pacientes con SMD de riesgo
bajo y 3 de 9 pacientes con SMD de riesgo alto
experimentaron mejora hematolgica: respuesta
eritroide significativa 2, respuesta eritroide menor 1 y
respuesta en plaquetas significativa 1 (31).
Inhibicin de la actividad del TNFa a.
Niveles elevados de TNFa, un inhibidor de la
hematopoyesis, se han encontrado en la mdula sea
de los SMD. Dos agentes han sido utilizados en
estudios pilotos en pacientes con SMD, el receptor
soluble de TNFa etanercept y el anticuerpo
monoclonal quimrico anti TNFa infliximab. Stasi y
colaboradores informaron respuesta eritroide en dos
pacientes con anemia refractaria, uno con riesgo bajo
y otro con riesgo intermedio-1 despus del tratamiento
con infliximab, la respuesta se mantuvo por 20 y 17
semanas despus de terminar el tratamiento. Hubo
disminucin en el nmero de clulas CD34+ con
apoptosis de la mdula sea despus del tratamiento
en ambos pacientes (32). El Etanercept ha sido usado
en por lo menos 3 estudios de pacientes con SMD.
De 12 pacientes tratados con etanercept por 8
semanas, 3 pacientes independientes de transfusin
tuvieron un incremento en la hemoglobina de 1 a 1.5g/
dL y un paciente tuvo disminucin en los
requerimientos de transfusin de eritrocitos; slo un
paciente tuvo mejora en la cuenta de neutrfilos. No
hubo correlacin entre la produccin basal de TNFa
y la respuesta a etanercept (33).
En otro estudio de 15 pacientes valorables, un
paciente logr independencia de la transfusin de
eritrocitos y un segundo tuvo un incremento en la
cuenta absoluta de neutrfilos (34). En un tercer
estudio, ninguno de 10 pacientes con mielodisplasia
de bajo riesgo respondi al etanercept (35).

Talidomida.
Evidencia reciente ha implicado la produccin
autocrina de molculas angiognicas en la auto
renovacin de precursores mielomonocticos a la vez
que favorece la generacin de citocinas apopgnicas.
El factor de crecimiento endotelial vascular-A (VEGF-
A) est expresado en exceso y es elaborado por
mieloblastos y monocitos derivados de la clona
maligna, en concordancia con su receptor de alta
afinidad (VEGFR-1 y/o VEGFR-2). El efecto
autocrino del VEGF es comportarse como una citocina
mitognica que favorece la auto renovacin de los
mieloblastos en los SMD primarios y leucemia. La
induccin paracrina de citocinas inflamatorias de las
clulas endoteliales, macrfagos o clulas estromales
del microambiente potencian la hematopoyesis ineficaz
suprimiendo la formacin del receptor de VEGF en
los progenitores primitivos. Dado que la talidomida
bloquea la funcin de las clulas T y la actividad de
las citocinas incluyendo el TNFa y adems tiene
actividad anti angiognesis, se ha utilizado en los SMD.
Raza y colaboradores en un estudio fase II
trataron 83 pacientes con talidomida, 100 mg/da va
oral, la dosis se escal hasta 400 mg/da si haba
tolerancia. La mediana de edad de los enfermos fue
67 aos, 59% de los pacientes tenan SMD de bajo
grado, y 36% tenan AREB o AREB-t. La mayora
de los pacientes (70%) tenan SMD de bajo riesgo o
de riesgo intermedio-1, 32 pacientes no completaron
12 semanas de tratamiento por toxicidad, otras
condiciones mdicas o progresin. Slo 8 pacientes
pudieron tolerar 400 mg/da; la mayora de los
pacientes que continuaron el tratamiento toleraron 150
a 200 mg/da. Escalar la dosis ms all de 200 mg/da
estuvo limitada por la toxicidad neurolgica acumulada
y probablemente es no necesario. Los pacientes que
descontinuaron en forma temprana la talidomida fueron
de riesgo intermedio-2 o de alto riesgo. De los 51
pacientes que completaron 12 semanas de talidomida,
16 (31%) mostraron mejora hematolgica (14
respuesta eritroide significativa, 1 respuesta eritroide
menor, 1 respuesta plaquetaria). La mediana de
respuesta en la lnea eritroide fue 16 semanas (rango
12-20 semanas). Sin embargo slo 19% de los
53
Sndromes mielodisplsicos.
pacientes quienes fueron registrados en el estudio
tuvieron respuesta. No se observ respuesta completa
morfolgica o citogentica,. Los respondedores tenan
una mediana basal menor de porcentaje de blastos y
una mediana basal ms alta de cuenta de plaquetas
(36).
En otro estudio se incluyeron 34 pacientes con
mediana de edad de 67 aos, 4 pacientes
descontinuaron el tratamiento por toxicidad (erupcin
cutnea y fatiga) y uno muri de insuficiencia cardiaca.
Diez y nueve (66%) de 29 pacientes evaluables
respondieron. La mayora mostr evidencia de
respuesta hematolgica despus de 8 semanas de
tratamiento; la mediana de dosis fue 400 mg/da. Las
respuestas al tratamiento se clasificaron acorde con
los criterios del grupo del taller internacional. Nueve
pacientes alcanzaron remisiones parciales, con cuentas
sanguneas normales en sangre perifrica, pero
cambios de displasia persistentes. Cinco de las
remisiones parciales fueron vistas en los 15 pacientes
con SMD de riesgo intermedio-2 y alto riesgo. Tres
pacientes con AREB o AREB-t experimentaron un
descenso en el porcentaje de blastos en la mdula
sea, 4 pacientes adicionales tuvieron mejora
hematolgica significativa y 6 tuvieron mejora
hematolgica menor. Ni la categora FAB, grupo de
riesgo IPSS y anormalidades del cariotipo, se
asociaron con la respuesta. De catorce pacientes con
cariotipo de pronstico pobre, 4 alcanzaron remisin
parcial, 3 mejora hematolgica significativa y 2
tuvieron mejora hematolgica menor (37).
Estudios subsecuentes han confirmado la
actividad eritropoytica de la talidomida, pero como
se requiere de una administracin prolongada, su
aplicacin parece ms pertinente en los pacientes con
bajo riesgo (38, 39). Actualmente est en curso un
estudio fase III, controlado con placebo, a nivel
nacional, en los Estados Unidos de Norteamrica. En
forma reciente se han iniciado estudios clnicos con
anlogos de talidomida ms potentes y con un perfil
de toxicidad mejorado tal como el CC5013 (Revimid)
que es un derivado inmuno modulatorio ms potente
y que carece de toxicidad neurolgica (40).
Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004
54
E Snchez-Valle.
Inhibidores de la farnesil transferasa (IFT).
RAS, una familia de hidrolasas con guanosina
trifosfato (GTPasas), juega un papel crtico en la
transduccin de seales en la membrana celular. Tres
proto oncogenes separados N-Ras, H-Ras y K-Ras
codifican 4 protenas RAS de 21 kD. Mutaciones
puntuales adquiridas de RAS han sido identificadas
en un amplio rango de cnceres humanos. Las
mutaciones de RAS se encuentran en un tercio de
LAM del adulto y en SMD tanto como 70% en las
muestras de LMMC. Estas mutaciones activan RAS
y provocan estimulacin no regulada de proliferacin
y contribuyen probablemente al fenotipo transformado.
Para ejercer su funcin las protenas RAS deben estar
localizadas en el lado citoplasmtico de la membrana
y esto va acompaado de una serie de modificaciones
de RAS. El primer paso es una unin covalente de un
grupo farnesil hidrofbico a una cistena carboxilo
terminal por una farnesil transferasa, por lo tanto la
inhibicin de la farnesil transferasa podra prevenir la
localizacin en la membrana de RAS y silenciar los
efectos de las mutaciones activadas de RAS.
Los IFT son una clase nueva de inhibidores
potentes, disponibles en forma oral que inhiben la
activacin de Ras El IFT R115777 o tipifarnib
(Zarnestra) as como el SCH66336 o lonafarnib
(Sarasar) ha sido probados en estudios fases I y II en
pacientes con neoplasias hematolgicas y por lo
reciente de su introduccin an no se tienen resultados
concluyentes de su efectividad en los SMD (41, 42).
Tratamiento de soporte.
La anemia es un problema clnico importante en
los pacientes con SMD y las transfusiones repetidas
conducen a hemocromatosis secundaria y
alosensibilizacin, que provocan disminucin en la
calidad de vida. Por lo anterior, una poltica juiciosa
de transfusin es necesaria en los pacientes con SMD,
tal como transfundir nicamente cuando sea
estrictamente necesario, utilizar concentrados de
eritrocitos con leucorreduccin y concentrados de
plaquetas de donador nico. La eritropoyetina (Epo)
es quiz el tratamiento de soporte ms comnmente
utilizado despus de las transfusiones. Esta citocina
Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004
puede mejorar la anemia en aproximadamente 15-
20% de los pacientes con SMD y las respuestas
pueden extenderse a varios aos. Los parmetros
asociados con respuesta favorable a Epo incluyen:
diagnstico de AR o AREB, sin requerimientos
transfusionales, Epo srica < 200 U/L, incremento >
50% en los niveles del receptor soluble de transferrina
dentro de las primeras 4 semanas de tratamiento con
Epo, cariotipo normal y sndrome 20q-. Los
parmetros desfavorables son AR con sideroblastos
en anillo, dependencia de transfusin, nivel de Epo
srica > 200 U/L y anormalidades cromosmicas
(43,44). De estudios in vitro se conoce que la
combinacin de agentes que actan a mltiples niveles
de la diferenciacin jerrquica pueden inducir
hematopoyesis funcional en los SMD. En forma clnica
el filgrastim o molgramostim con Epo actan en forma
sinrgica en pacientes con SMD de pronstico
favorable para aumentar la eritropoyesis efectiva con
respuestas globales entre 38% y 52% (45,46). Estn
en curso grandes estudios con controles al azar para
evaluar el beneficio de combinar factores de
crecimiento mieloides y eritroides y para investigar la
efectividad de la interleucina 11 y el factor de
crecimiento de megacariocitos pegilado, como
tratamiento de soporte de la trombocitopenia.
CONCLUSIONES.
En los aos venideros el entendimiento de la
biologa compleja de los SMD tendr consecuencias
importante para el diagnstico, porque ste podr
hacerse con biologa molecular en vez del
reconocimiento de una secuela morfolgica de la
maduracin hematopoytica displsica. Por otra parte,
diferencias biolgicas, y no un umbral arbitrario de
blastos en la mdula sea, podrn distinguir SMD de
LMA. Adicionalmente el perfil de genes antes del
tratamiento y pos tratamiento permitirn al clnico
reconocer los verdaderos blancos de los abordajes
teraputicos. En la actualidad, es dudoso que incidir
en un solo factor fisiopatognico pueda lograr una
respuesta clnicamente significativa; sin embargo la
combinacin de atacar varios blancos podra resultar
en altas tasas de mejora hematolgica y remisin en

pacientes con SMD. Por otra parte, el refinamiento
con el transcurso de los aos del trasplante alognico
no mieloablativo constituye una esperanza para la
curacin de estos padecimientos.
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Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004

 59

Angiognesis y agentes antiangiognicos en

sndromes mielodisplsicos.
Guillermo R. Gutirrez-Espndola, Susana Guerrero-Rivera.

Servicio de Hematologa, Hospital de Especialidades,

Centro Mdico Nacional Siglo XXI. IMSS, Mxico, D.F., Mxico.

La angiognesis se define como la formacin de enfermedades hematolgicas, la angiognesis se

nuevos vasos sanguneos en una vasculatura existente.
Esto implica la activacin y degradacin de protenas
de la matriz extracelular, as como la proliferacin y
migracin de clulas endoteliales y pericitos (1). En
1971, Folkman postul la teora sobre la produccin
de un factor angiognico producido por clulas
tumorales, con la capacidad de iniciar el proceso de
angiognesis (2) La angiognesis se ha relacionado,
por medio de estudios in vitro e in vivo (3), con el
crecimiento, diseminacin y metstasis de tumores
slidos; esto ltimo se logra una vez que el tumor se
ha vascularizado dependiendo del rea o extensin
de la neovascularizacin a lo cual se le denomina ndice
angiognico (1, 3, 4). Otros estudios sugieren que el
crecimiento de tumores slidos primarios es
dependiente de su habilidad para inducir angiognesis
en la vasculatura adyacente (3), as como de la
produccin de factores como el factor de crecimiento
bsico de fibroblastos (bFGF) y el factor de
crecimiento semejante a la insulina tipo 1 y 2 (2). Por
otro lado, el grado de angiognesis se ha identificado
tambin como factor pronstico en pacientes con
cnceres de prstata, ovario, gastrointestinal y
melanoma (1).
El lecho vascular normal en la mdula sea, forma
una red de sinusoides que dan soporte a las clulas
hematopoyticas, semejante al soporte celular en otros
rganos como el bazo y el rin (1). Dentro de las
encuentra incrementada en la leucemia aguda
mieloblstica (LAM), la leucemia aguda linfoblstica
(LAL), en el linfoma, el mieloma mltiple y los
sndromes mielodisplsicos (SMD). Aguayo(1)
report que en pacientes con leucemia mieloide
crnica (LMC) tambin existe un incremento de la
vascularidad, pero no as en pacientes con leucemia
linfoctica crnica (LLC). Perez-Atayde y col. (5)
encontraron una diferencia importante en la media de
vasos sanguneos observada en la biopsia de hueso
de nios con LAL comparado con controles sanos
(42 vs 6 vasos/mm). En dichos pacientes tambin se
observ, adems del incremento en la densidad de la
microvasculatura de la mdula sea, aumento del
factor bFGF en la orina. En pacientes con LAM se
observ, un aumento de la vascularidad (8.3 vs 4.3
vasos/mm) en comparacin con controles sanos. Esta
diferencia fue altamente significativa (p<0.0001); no
hubo diferencias de acuerdo a los subtipos de la FAB,
tampoco hubo correlacin entre la celularidad y el
grado de vascularidad, pero s hubo correlacin
positiva entre la vascularidad y el porcentaje de
mieloblastos. La posible explicacin de estos cambios
es que las clulas leucmicas secretan sustancias
angiognicas, como el factor de crecimiento vascular
endotelial (VEGF) y el bFGF, que son mitgenos
potentes de las clulas endoteliales y estimulan la
angiognesis (6). En el mieloma mltiple hay una

Solicitud de sobretiros: Dr. Guillermo Gutirrez-Espndola, Servicio de Hematologa, Hospital de Especialidades, CMN Siglo XXI, IMSS,
Av. Cuauhtemoc 330, Col. Doctores, C.P. 06720, Mxico, D.F., Mxico.

Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004

60
GR Gutirrez-Espndola, S Guerrero-Rivera.
correlacin entre la extensin de la angiognesis y el
ndice de proliferacin de clulas plasmticas, as como
tambin entre la angiognesis y la progresin de la
enfermedad, al igual que sucede en casos en que la
actividad de la enfermedad se encuentra incrementada.
Se conoce menos acerca de la
neovascularizacin en los SMD: Pruneri y col. (3) en
1999, informaron que la densidad de la
microvasculatura de pacientes con mielodisplasia fue
mayor que en los controles y pacientes con
enfermedades infecciosas (21 9 vs 6 2 y 10 8
respectivamente), pero fue menor en comparacin a
pacientes con LAM (30 12) y enfermedades
mieloproliferativas (40 12). De acuerdo a los
subtipos de la clasificacin FAB, la densidad de la
microvasculatura fue significativamente mayor en los
casos de AREB-t, LMMC y SMD con fibrosis en
comparacin a pacientes con AR, ARSA y AREB
(p=0.008). No se describen diferencias significativas
entre los casos de AREB-t, LMMC y SMD con
fibrosis comparados a LAM. De acuerdo al ndice
pronstico internacional de los SMD, la angiognesis
no correlaciona de manera significativa con la edad,
gnero, anormalidades cromosmicas y cuenta de
plaquetas; sin embargo, hay una dbil tendencia,
indicando mayor densidad de la microvasculatura, en
pacientes con mayor nmero de blastos, nmero de
leucocitos y mayor grado de anemia (r=0.20, r= 0.28
y r = 0.29 respectivamente). En el estudio de Pruneri
(3), la morfologa vascular del grupo control mostr
una forma recta, mientras que los pacientes con SMD
presentaron una morfologa ramificada. Ellos reportan
que los SMD tienen un grado intermedio en la densidad
de la microvasculatura entre los controles y la LAM,
lo que puede sugerir una correlacin entre la
angiognesis y la progresin a leucemia. En otro
estudio (1) de 32 pacientes con SMD, se informa una
vascularidad aumentada en la mdula sea en
comparacin a los controles (20.4 vs 11.2). Dichos
pacientes con SMD presentaban un promedio de
hemoglobina de 9.7 g/dL (7.2-14.2 g/dL), leucocitos
6.6 x109/L (0.7-64.9 x 109/L), plaquetas de 44.5 x
109/L (1- 413 x 109/L) y blastos en mdula sea de
8.5% (2-29%).
Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004
Como ya se mencion, los 2 ms potentes y
especficos reguladores de la angiognesis son el
VEGF y el bFGF; sin embargo, otras citocinas tales
como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), el
factor de crecimiento tumoral beta (TGF-beta), el
factor de crecimiento tumoral alfa (TGF-alfa), el factor
de crecimiento de los hepatocitos (HGF), la
angiogenina, el factor de crecimiento placentario, la
interleucina 8 y el factor estimulante de colonias de
granulocitos (CSF-G), tambin tienen actividad
angiognica (2). Excepto el TGF-alfa y TNF-alfa,
todos los dems factores se han encontrado
significativamente incrementados en pacientes con
leucemia y SMD. Los niveles ms elevados de VEGF
se observaron en los pacientes con LMC y LMMC
(76.30 y 65.1 pg/mL respectivamente) en
comparacin al grupo control (26.74 pg/mL). Esta
similitud entre LMC y LMMC en los niveles de VEGF,
refleja la naturaleza proliferativa de la LMMC a pesar
de su frecuente clasificacin como subgrupo de SMD.
El promedio de VEGF en el grupo completo de SMD
tambin se encontr elevado en comparacin al grupo
control (31.05 vs 26.74 con rangos de 22.45-408.7
y 23.17-53.88 pg/mL respectivamente). Estos
cambios en los factores angiognicos, sugieren que
su participacin es importante en el proceso leucmico
(1).
El VEGF es un potente pptido, mediador
importante de la angiognesis tumoral, que puede ser
secretado por clulas de tumores malignos, incluyendo
mama, pulmn y prstata. Otros tumores donde se
ha secretado este factor, son el sarcoma de Kaposi,
melanoma, glioma y cncer de clulas renales,
contribuyendo a la neoangiognesis (7). La adicin
de anticuerpos neutralizantes para VEGF, ha resultado
en una marcada supresin del crecimiento tumoral (8),
y similarmente lo mismo se ha observado al adicionar
anticuerpos neutralizantes contra bFGF (9). Adems
de su expresin en tejidos neoplsicos, el VEGF es
expresado en clulas normales, incluyendo
macrfagos activados, epitelio glomerular renal, clulas
mesangiales, plaquetas y queratinocitos (10).
Fisiolgicamente el VEGF es inducido por hipoxia y
juega un papel en enfermedades inflamatorias, como

la artritis reumatoide, la cicatrizacin de heridas y la
retinopata diabtica. Se ha descrito que la activacin
de oncogenes, tales como el H-Ras, K-Ras y Raf o
la sobre-expresin del oncogen Src, puede resultar
en la sobrerregulacin para la secrecin de VEGF
(7). Otra impresin gentica descrita en la
angiogenesis, es la prdida funcional del gen supresor
p53 a nivel de fibroblastos, lo que ocasiona una
reduccin de la expresin de trombospondina (TSP-
1), que es un potente inhibidor de la angiogenesis (11)
y parece ser que la adquisicin de un fenotipo
angiognico, implica un descenso en el ndice
apopttico de clulas tumorales, cambiando el balance
de proliferacin vs muerte celular, a favor de la
proliferacin.
La expresin de VEGF tambin se ha observado
en diferentes lneas de clulas tumorales
hematopoyticas, como LAL, linfoma cutneo de
clulas T, linfoma tipo Burkitt, linfoma histioctico,
leucemia promieloctica, LMC, mieloma mltiple y
leucemia de clulas plasmticas. No obstante, la
expresin de bFGF slo se encontr expresada en
50% de estas lneas celulares. En casos de LLC, el
bFGF de forma intracelular se ha relacionado con la
resistencia a la fludarabina y resistencia a un estmulo
de apoptosis (12). En otro tipo de cnceres el bFGF
se ha encontrado incrementado en la orina, suero y
lquido cefalorraqudeo (LCR), correlacionando
positivamente con la extensin de la enfermedad, la
recurrencia y el riesgo de muerte (2). Por otra parte,
en los SMD el VEGF est especialmente expresado
en megacariocitos (13) y tambin se pueden
incrementar sus niveles sricos en pacientes con otros
cnceres, de tal forma que el monitoreo de los niveles
de bFGF, VEGF, as como otros pptidos
angiognicos en la orina, suero y LCR, puedan ser
marcadores tiles del estado de la enfermedad y
pronstico, por ejemplo en los SMD.
Es posible que las clulas endoteliales puedan,
en respuesta a factores angiognicos liberar citocinas
capaces de sostener el crecimiento tumoral y los
macrfagos. Por otra parte, tambin jueguen un
importante papel en la angiognesis tumoral por su
habilidad para liberar proteasas, factores de
61
Angiognesis y sndromes mielodisplsicos.
crecimiento incluyendo VEGF y otras citocinas. Las
clulas endoteliales han secretado de forma aumentada
factor de crecimiento granulocto-macrfago (GM-
CSF) despus de la exposicin a VEGF, de tal forma
que VEGF puede incrementar el nivel de expresin
de mensajes para diversos factores de crecimiento
con efecto estimulante en malignidades
hematopoyticas (10, 14). Otras acciones ms
recientemente descritas del VEGF incluyen la
regulacin del crecimiento de clulas progenitoras
embrinicas, remodelacin de la matriz extracelular y
la generacin de citocinas inflamatorias. Los efectos
biolgicos del VEGF se ejercen a travs de 2
receptores tirosina cinasa de alta afinidad (Flt-1 o
VEGFR-1 y KDR, Flk-1 o VEGFR-2). La forma
recombinante humana del VEGF, promueve la
expansin de progenitores granulocito-macrfago,
pero inhibe la formacin de brotes eritroides y
progenitores multipotentes. Al estudiar la expresin
celular de VEGF y sus receptores, mediante
inmunohistoqumica, en pacientes con SMD y LAM,
este factor se detect en el citoplasma de forma difusa
en precursores mieloides y monocticos.
En los pacientes con LMMC la expresin de
VEGF fue ms intensa y adems concordante con
la expresin del receptor Flt-1/VEGFR-1. Un
patrn similar de expresin celular fue detectado
en los otros subtipos de SMD diferentes a LMMC.
Interesantemente, los receptores del VEGF (Flt-1
y Flk-1) han sido expresados en clulas endoteliales
dentro del tumor glioblastoma, pero no as dentro del
endotelio de cerebros normales (2). Por otra parte,
dentro de la histologa de la mdula sea de SMD,
los precursores inmaduros localizados anormalmente
(ALIP) fueron descritos por Tricot (15) como un factor
pronstico, ya que pacientes con SMD y ALIP
positivo, tenan mayor predisposicin a una muerte
temprana con alta probabilidad a desarrollar LAM,
mientras que los pacientes ALIP negativo mostraban
una supervivencia ms larga y menor probabilidad de
transformacin a leucemia aguda. La presencia o
ausencia de ALIP, no correlacion con el incremento
de la mortalidad por infeccin y/o sangrado. Mangi
(16) menciona que la presencia de ALIP se observa
Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004
62
GR Gutirrez-Espndola, S Guerrero-Rivera.
ms comnmente en pacientes con AREB y AREB-t,
algunos con LMMC y con menos frecuencia en AR y
ARSA.
En otros estudios se ha observado que la
presencia de ALIP, muestra adems una intensa
expresin de VEGF, mieloperoxidasa y Flt-1/
VEGFR-1 favorecido tal vez por una interaccin de
citocinas de forma autcrina. El total de expresin de
VEGF observado en precursores mieloides y
monocticos, se informa en 76% en pacientes con
SMD y 82% en pacientes con LAM, mientras que el
Flt-1/VEGFR-1 se encontr en 69% y 76%
respectivamente. El KDR se detect slo en 19% de
los pacientes con SMD y siempre en conjunto con
Flt-1 y no se detect en ninguno con LAM. En
pacientes con AREB-t y LMMC, la inhibicin de
VEGF con anticuerpos neutralizantes suprime a las
unidades formadoras de colonias de leucemia (CFU-
leucemia), mientras que el VEGF es capaz de estimular
a dichas unidades. La neutralizacin de VEGF tambin
suprime la generacin de TNF-alfa e interleucina 1-
beta (IL-1 beta) de clulas mononucleares y del
estroma en la mdula sea de pacientes con SMD,
as como tambin, se promueve la formacin de CFU-
GEMM, CFU-E y BFU-E en cultivos de metil-
celulosa. Estos hallazgos sugieren que la produccin
autcrina de VEGF puede contribuir a la auto-
replicacin del progenitor de leucemia y a la
elaboracin de citocinas inflamatorias en LMMC y
SMD, favoreciendo tambin la presencia de ALIP
como ya se mencion. Esta localizacin anormal de
progenitores inmaduros confiere relevancia pronstica
adversa en pacientes con SMD de riesgo alto (17).
Otro proceso participante en el mecanismo de
la angiognesis, es la presencia de las enzimas matriz-
metaloproteinasas (MMPs) que son secretadas por
las mismas clulas que producen los factores
angiognicos y son responsables del trastorno de
matriz extracelular que rodea el crecimiento de vasos
y tumor (18). Aparentemente las MMPs se activan
por el activador tisular del plasmingeno tipo urocinasa
(uPA) y el receptor de uPA. Se dice que un
incremento de MMPs puede estar relacionado a una
capacidad potencial de invasin, metstasis y
Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004
angiognesis de los tumores.
La proliferacin y diferenciacin de clulas
progenitoras hematopoyticas en la mdula sea es
regulada por el microambiente con su interaccin
recproca entre las clulas del estroma y los
progenitores hematopoyticos, a travs de un contacto
celular directo, favorecido por molculas de adhesin
y citocinas. Ahora bien, una produccin aberrante de
TNF-alfa, TGF-beta e interleucina 1 beta (IL-1 beta),
aunada a la adhesin alterada de clulas progenitoras
al estroma, un defecto gentico intrnseco o adquirido
de las clulas seminales que conducen a una expansin
clonal y un microambiente anormal, contribuyen en
parte a la biologa de la mielodisplasia. Por otra parte,
la transformacin anormal de las clulas seminales o
progenitoras inducen seales o cambios antignicos,
lo cual puede desencadenar una respuesta inmune de
clulas T dirigida contra la mdula sea, con
sobreproduccin de TNF-alfa, actuando como
citocina pro-apopttica. Las clulas estromales y las
mismas clulas displsicas contribuyen al proceso,
induciendo apoptosis por mecanismos no
dependientes de TNF-alfa y estimulando la
produccin de VEGF, favoreciendo as la angiognesis
de los SMD (13, 14).
Las drogas antiangiognesis actualmente tienen
un papel importante en el tratamiento de los SMD.
Estos compuestos interfieren con la respuesta de las
clulas endoteliales a pptidos angiognicos, como
la talidomida y sus anlogos (2). Tambin se han
utilizado inhibidores de las metaloproteinasas (IMMP)
(19). Otros, an en investigacin, como la angiostatina,
inhibidor circulante de la angiognesis (cuyo probable
origen son los macrfagos asociados al carcinoma de
Lewis o bien la plasmina), representan un recurso
promisorio para la terapia antitumoral (20). El trixido
de arsnico con actividad antiangiognica e inductor
de apoptosis, tambin ha dado resultados
prometedores (21). Otros agentes, an en
experimentacin para el tratamiento de diversos
tumores son: el polisulfato de pentosan, el tecogalan,
el factor plaquetario 4, la interleucina 12, entre otros
(2).
La talidomida, y los anlogos de sta, como son

el CC5013 (Revimid, Celgene Inc), el SU5416 (Sugen
Inc), Su 11248, PTK787 (Novartis), AG13736
(Agouron Pharmaceuticals) son los agentes con mayor
aceptacin clnica para el tratamiento de los SMD.
La talidomida fue el primer agente investigado
con propiedades anti-angiognicas e inhibitorias hacia
el TNF- alfa. Se trata de un frmaco viejo con
aplicaciones nuevas. Ha resurgido despus de su
prohibicin en los aos 60 como un potente
medicamento antiangiognico, con resultados
excelentes en mieloma mltiple y en SMD. En la
actualidad son relativamente pocos los estudios clnicos
de talidomida y SMD. La mayora corresponden a
series de casos, en los que se evala el tipo y duracin
de la respuesta, as como la tolerancia (22-26).
Excepto uno (27), no existen estudios comparativos,
debido posiblemente a la ausencia de algn tratamiento
para SMD verdaderamente til con el que pueda ser
comparado.
Bertolini y col.(22) fueron de los primeros autores
que informaron la respuesta clnica en dos de 5
pacientes con SMD tratados con talidomida. Los
pacientes que respondieron presentaron un
decremento en los niveles plasmticos de los factores
angiognicos VEGF y bTGF, lo cual sugiere una
disminucin en la actividad endotelial de las clulas en
la mdula sea. En otro estudio (23), incluyendo 30
pacientes, la dosis de la talidomida se increment de
acuerdo a tolerancia hasta 400 mg/d por 12 semanas.
Diez mostraron respuesta eritroide y seis lograron
independencia de transfusiones. Al igual que en el
estudio anterior, los pacientes que respondieron,
presentaron un decremento en los niveles plasmticos
de mdula sea de TGF-beta, y una relacin directa
entre los niveles de hemoglobina y los de VEGF (p<
0.001), sugiriendo que la angiognesis en parte se
debe a hipoxia inducida por la anemia.
Raza y col. (24) estudiaron 83 pacientes con
SMD, la dosis de talidomida fue de 100 mg / da
hasta 400 mg de acuerdo a tolerancia; en 51 se
completaron 12 semanas de tratamiento. Ningn
paciente mostr respuesta citogentica ni respuesta
completa, pero en 16 (31%) se observ mejora
hematolgica, diez disminuyeron sus transfusiones de
63
Angiognesis y sndromes mielodisplsicos.
eritrocitos. Es importante mencionar que los pacientes
que respondieron tenan una menor cantidad de blastos
(p=0.016), menor duracin de terapia transfusional
con plaquetas antes del tratamiento con talidomida
(p=0.013) y mayor cuenta de plaquetas
pretratamiento (p=0.003). De acuerdo al subtipo de
SMD, se observ mejor respuesta en pacientes con
AR y ARSA que en los de AREB.
En otro estudio alemn (26) se incluyeron 34
pacientes, cinco AREB-t, 4 AREB, 3 LMMC, 6
ARSA, y 16 AR. La mediana de la dosis de talidomida
fue de 400 mg/d, en 19 de 34 (56%) pacientes que
concluyeron el tratamiento se observ mejora de la
enfermedad, nueve (3 AR, 1 ARSA, 2 AREB y 3
AREB-t) lograron remisin parcial con leucocitos
>1500x109/L, hemoglobina >11 g/dL y plaquetas
>100x109/ L, cuatro presentaron respuesta mayor con
independencia de apoyo transfusional, incluyendo un
paciente con LMMC, 1 AREB y 1 AREB-t, adems
de 1 con AR y en 6 respuesta menor. La respuesta se
observ a los dos meses de tratamiento con
talidomida. A diferencia de otros estudios, estos
autores observaron respuesta an en los pacientes
con AREB y AREB-t. Cuatro pacientes abandonaron
el tratamiento, 2 por fatiga, uno por rash y un paciente
muri por falla cardaca a la cuarta semana de
tratamiento.
En el estudio realizado por el grupo italiano (25)
slo 5 de 25 (20%) mostraron respuesta. Dez
pacientes -la mayora con edad mayor de 75 aos-
abandonaron el tratamiento con talidomida debido a
los efectos adversos serios (fatiga, somnolencia,
constipacin, parestesias en dedos y lengua, retencin
hdrica, falla renal y rash cutneo), otros diez
suspendieron el tratamiento despus de 2 meses por
ineficacia. Se inici con una dosis de 100 mg de
talidomida y se increment de acuerdo a tolerancia
cada semana, sin embargo ninguno toler ms de 300
mg/d. De acuerdo a los resultados de estos estudios,
la talidomida a dosis bajas quizs sea til en pacientes
con SMD de reciente diagnstico, dependientes de
transfusiones, con cariotipo normal y sin exceso de
blastos. Dosis mayores de 200 mg/da han producido
toxicidad neurolgica sobretodo en pacientes
Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004
64
GR Gutirrez-Espndola, S Guerrero-Rivera.
ancianos, sin embargo parece necesario aumentar la
dosis buscando un mayor beneficio hematolgico.
Con la intencin de mejorar las repuestas
obtenidas con talidomida como monodroga, se ha
intentado combinarla con quimioterapia y
eritropoyetina. Corts y col. (27) recientemente
informaron su experiencia en el tratamiento de LMA
y SMD de alto riesgo comparando daunorrubicina
liposomal y citarabina vs daunorrubicina y topotecan
con o sin talidomida, incluyeron pacientes adultos
(mediana de la edad 65 a., rango 27-84). Ninguno
de los pacientes con topotecan con o sin talidomida
respondieron, de tal forma que este brazo fue cerrado.
En el grupo de daunorrubicina liposomal con y sin
talidomida las respuestas fueron similares (p=0.57).
De acuerdo a estos resultados la adicin de talidomida
a la quimioterapia, no ofrece ventajas.
Steurer y col. combinaron talidomida con
eritropoyetina (darbepoietin-alfa) (28). Sin embargo
siete pacientes presentaron tromboembolismo
inexplicable, lo cual oblig a suspender el estudio. Es
posible que la anticoagulacin oral y la heparina
puedan prevenir estos eventos, requirindose de
estudios perfectamente planeados que no pongan en
riesgo a los pacientes.
El CC5013 (Revimid) es el ms potente anlogo
de la talidomida, con menor toxicidad neurolgica.
Dentro de sus propiedades se encuentra la de inhibir
la respuesta del VEGF en clulas endoteliales y
mieloblastos, promueve la adhesin de progenitores
hematopoyticos al estroma de la mdula produciendo
arresto del crecimiento de clonas mielodisplsicas.
Otro beneficio de este agente, es la reduccin en la
proporcin de metafases anormales, mejorando el
crecimiento de progenitores y reduciendo el grado de
displasia. La experiencia clnica an es poca. En la
reunin de la Sociedad Americana de Hematologa
(ASH) de 2002 se informaron los resultados del
tratamiento de 25 pacientes con SMD, dependientes
de transfusiones, que completaron 8 semanas de
tratamiento, con 65 % de respuestas hematolgicas.
En otro estudio 62% de 16 pacientes presentaron
respuesta eritroide sostenida e incluso con
independencia transfusional; la respuesta parece ser
Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004
tambin mejor en pacientes con SMD de bajo riesgo.
En algunos casos fue necesario reducir la dosis o
interrumpir su administracin debido a toxicidad
hematolgica en serie mieloide y plaquetaria (29). Sin
embargo, su administracin oral parece ser promisoria
en eritropoyesis inefectiva de pacientes con SMD.
El Trixido de Arsnico (TA) (Trisenox , Cell
Therapeutics Inc) fue aprobado por la FDA ( Food
and Drugs Administration) para el tratamiento de la
leucemia promielocitica en recada. En los SMD su
efecto antiangiognico se debe a su actividad
inhibitoria sobre el VEGF-A de los mieloblastos y su
citotoxicidad directa sobre el endotelio neovascular,
adems de su capacidad para inducir apoptosis.
Resultados preliminares (30, 31) indican que puede
ser til, tanto para SMD de bajo como de alto riesgo,
con efecto trilinaje. Se ha utilizado como monodroga,
a dosis de. 0.25 a 0.30 mg/kg/da, por 5 das seguido
por dos semanas de descanso, alternando hasta
completar 15 semanas. Aproximadamente un tercio
de los pacientes present mejora hematolgica, con
pocos efectos adversos.
El estudio de los mecanismos biolgicos
relevantes como la angiognesis en SMD ha
incrementado la posibilidad de desarrollar nuevas
terapias especficas para estos sndromes.
Seguramente en un futuro no lejano habr mucho ms
que decir de angiognesis y de terapia antiangiognica
en los SMD.
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Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004

 67

Hemoglobinuria paroxstica nocturna: un sndrome

de falla medular.

Renn A. Gngora-Biachi*.

Centro de Investigaciones Regionales Dr. Hideyo Noguchi

Universidad Autnoma de Yucatn, Mrida Yucatn, Mxico.

DEFINICIN. los conceptos emanados de ellas son vlidos hasta

La Hemoglobinuria Paroxstica Nocturna (HPN)
es un padecimiento clonal adquirido del tejido
hematopoytico, que se caracteriza por la produccin
de clulas sanguneas y precursores medulares que
presentan mayor sensibilidad al efecto citoltico del
complemento (C) (1). Este defecto es secundario a la
prdida parcial o total de protenas ligadas al
glucosilfosfatidil inositol (GPI), que regulan la actividad
biolgica del C y su expresin se traduce en hemlisis
intravascular. Otra caracterstica de la HPN es
hematopoyesis ineficaz y, en algunos casos, fenmenos
trombticos (2).
LAS PRIMERAS DESCRIPCIONES Y
NOMENCLATURA (3, 4).
La HPN fue descrita inicialmente por William Gull
en 1866, en Londres Inglaterra (3). Su reporte de
caso describe un paciente adulto, hombre, que
presentaba orina hipercrmica tipo hematuria y que
se asociaba en varias ocasiones a procesos
infecciosos. A William Gull le corresponde el mrito
de haber descrito que el pigmento excretado en orina
no corresponda a glbulos rojos (GR). En 1882 Paul
Strbing comunic la siguiente descripcin de la HPN
(4). Sus observaciones clnicas fueron tan precisas que
*Presidente de la Agrupacin Mexicana para el Estudio de la
Hematologa, A.C. (2003-2005)
Solicitud de sobretiros: Dr. Renn A. Gngora-Biachi Calle 42 No. 458, entre 23 y 25, Fraccionamiento Los Pinos, C.P. 97138,
Mrida, Yucatn, Mxico. correo electrnico: gbiachi@prodigy.net.mx
nuestros tiempos. Strbing describi la asociacin
entre la hemoglobinuria y el ejercicio fsico; propuso
que la anormalidad resida en los GR, que al circular
por los riones sufran hemlisis. Fue el primero en
describir la asociacin entre la administracin de hierro
y la crisis de hemlisis, e interpret este fenmeno
como secundario a la produccin de nuevas clulas
anormales, explicacin racionalmente aceptada en
2004!
Aunque no existieron mritos mayores en la
descripcin de la HPN en los trabajos de Marchiafava
y Micheli en 1911 y 1931, sus nombres han sido
utilizados como epnimo de esta enfermedad. Por
justicia acadmica el epnimo que le corresponde a
la HPN es el de Enfermedad de Gull-Strbing.
El nombre de la enfermedad en s,
Hemoglobinuria Paroxstica Nocturna, es
controvertido en cuanto a la definicin que implica.
Es decir, el nombre parece equivocado ya que la
hemoglobinuria habitualmente no es nocturna y slo
es uno de los signos asociados a la HPN. Por otro
lado, el nombre de HPN no define otras
manifestaciones diferentes a la hemoglobinuria
macroscpica, que comn y frecuentemente forman
parte de la enfermedad. Es lgico proponer que la

Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004

68
RA Gngora-Biachi.
HPN no deba ser considerada exclusivamente como
una anemia hemoltica, ya que la hemlisis es slo un
evento asociado a la enfermedad. El nombre de HPN
fue establecido en 1928 por Enneking (5) y a pesar
que esta nomenclatura en la actualidad no es
representativa de la enfermedad, es el nombre que
an se utiliza en la literatura mundial.
LA IDENTIFICACIN DE LAS PROTEINAS
REGULADORAS DEL COMPLEMENTO.
Uno de los conceptos ms relevantes en relacin
a la HPN, es sin duda la identificacin de dos protenas
en la membrana de los GR normales que regulan la
actividad de la fraccin C3b fijada a la misma descritas
por Pangburn y col. en 1983 (6 ). Estas protenas,
que otorgan una actividad biolgica similar al factor
H en el suero, han sido identificadas como el receptor
de C3b (CR1) y el factor que acelera la degradacin
de las convertasas del C fijadas a la membrana (DAF
= decay accelerating factor, o CD55). Pangburn
y col. describieron que la fraccin C3b en los GR-
HPN era 100 veces menos susceptible a la
inactivacin por el factor I del sistema del C y por
otra parte la supervivencia del factor C3b fue 3
veces mayor en los GR-HPN que en los normales y
fue similar a la observada en la asociacin de C3b
con complejos enzimticos que no posean la actividad
inhibitoria del factor H. Sus observaciones permitieron
a estos autores proponer que la susceptibilidad
anormal a la lisis por C en la HPN pudiera deberse a
una deficiencia funcional en una o ms protenas con
actividad similar al factor H en los GR-HPN. Estos
conceptos han sido avalados por investigadores
subsecuentes de este mismo grupo y del grupo de
Nicholson-Weller en ese mismo ao (7). Estos autores
describieron que en la HPN existe disminucin
cuantitativa del DAF. Esta disminucin es relativa en
los GR-HPN II, mientras que en los GR-HPN III, la
deficiencia es total. In vitro, la deficiencia del DAF
fue detectada en las clulas derivadas de la unidad
formadora de brotes eritroides (UFB-E) por More y
su grupo en 1985 (8).
Las alteraciones en la regulacin de la actividad
del C comentadas previamente, no explicaban la
Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004
mayor susceptibilidad a la lisis por la fraccin C5b-9
que presentan los GR-HPN III (9). En 1987 y 1988,
Zalman y col. (10) y Blaas y col. (11), respectivamente,
describen la deficiencia en estas clulas de la proteina
fijadora del C8 (C8bp) o factor homlogo de
restriccin (HRF). En 1989 Holguin y col. (12)
demostraron que los GR-HPN III eran defectuosos
en la protena reguladora de la fraccin C5b-9, el
inhibidor de membrana de la lisis reactiva o CD59.
En los GR-HPN II la actividad del CD59 y del HRF
es parcialmente deficiente.
EL GLUCOSILFOSFATIDIL INOSITOL Y LA
HPN.
La deficiencia de la acetilcolinesterasa reportada
en los GR- HPN, y que no se ha relacionado como
factor causante de la hemlisis (13), fue identificada
tempranamente como una expresin ms del defecto
de membrana de los GR-HPN. La identificacin de
otras protenas con expresin deficiente en estos GR
(antgeno 3 relacionado con la funcin linfocitaria, el
CD14 (proteina fijadora y receptora de endotoxina),
CD24 (activador de clulas B) y el receptor IIIa del
FC, entre otras) sugeran que el defecto debera estar
en un origen comn. El detalle comn de estas
protenas, radica en que todas ellas se encuentran
ancladas a la superficie de las clulas, a travs de una
estructura de GPI.
En 1992, Mahoney y col. (14 ) y Hirose y su
grupo (15) demostraron que en la HPN la sntesis del
GPI era defectuosa, lo que en su turno impeda se
anclaran las protenas antes descritas. Estas
observaciones otorgaron por vez primera el
conocimiento del trastorno molecular de la HPN.
Estudios realizados por Takeda y col., en la
Universidad de Osaka Japn, y publicados en 1993
(16), demostraron que las lneas celulares de dos
pacientes con HPN y lneas celulares mutantes
deficientes en GPI tenan el mismo gen defectuoso.
Este mismo grupo de investigadores, logr clonar este
gen en 1993 y lo denomin gen PIG-A (por la clase
A de fosfatidilinositol glican) e identificaron el DNA
complementario. Encontraron que ste participaba en
la sntesis del primer compuesto intermedio del GPI

(17). Asimismo Takeda y su grupo pudieron demostrar
que el DNA complementario del gen PIG-A, correga
el fenotipo defectuoso de las clulas HPN e
identificaron una mutacin somtica que ocasionaba
la prdida de la funcin del gen PIG-A (18). La
localizacin de este gen ha sido ubicado por este
grupo en la porcin p22.1 del cromosoma X, lo que
lo define como un gen haploide en las clulas somticas
de hombres, as como de las mujeres por el fenmeno
de la inactivacin del cromosoma X (18). Se han
descrito que las mutaciones del gen PIG-A en
pacientes con HPN y de diferentes grupos tnicos
son similares. (19-21). Para identificar estas
mutaciones son necesarias tcnicas de biologa
molecular, ya que como hemos demostrado en 1993,
los estudios de cariotipo son normales en los pacientes
con HPN (22 ).
LA HPN: ENFERMEDAD PRIMARIA O
SECUNDARIA?
Uno de los conceptos que han emergido en la
dcada pasada es considerar que si la HPN es una
enfermedad primaria o secundaria al dao de la mdula
sea. Los trabajos de Luzato y col. sugieren que la
clona de HPN emerge como defensa a algn factor
externo o interno que inhiba la hematopoyesis normal,
pero incapaz de inhibir a las clulas con el fenotipo
HPN (20). Las evidencias actuales apoyan el concepto
que en la mayora de los casos de HPN el dao de la
mdula sea es inmunolgico, ya que condicionantes
de falla medular como la radioterapia o quimioterapia,
no produce la emergencia de clonas HPN (23). Los
hallazgos de Herstenstein y su grupo en 1995, en dos
pacientes con linfoma de clulas B, tratados con
anticuerpos monoclonales anti CD52 y que
desarrollaron clonas de clulas T deficientes en CD52,
CD59 y CD48, secundarias a la mutacin del PIG-
A, apoyan este concepto (24). La identificacin de
clulas deficientes en las protenas ancladas al GPI en
pacientes mexicanos con anemia aplstica (AA) y sin
cuadros clnicos de hemlisis reportados por Ruiz-
Argelles y col. (25), tambin apoyan este concepto.
En la actualidad hay evidencias para considerar que
la clona HPN que emerge es resultado de la expansin
69
Hemoglobinuria Paroxstica Nocturna.
de una clona ya existente, ya que en sujetos sanos se
ha demostrado la presencia de estas clonas en
cantidades mnimas (26). As, la clona HPN tiene
una ventaje biolgica sobre la clona normal (27, 28)
y parte de esta ventaje, podra deberse a la expresin
de genes anti-apoptticos (29).
PATOGNESIS.
Establecida la clona, gran parte de la expresin
clnica depender de su capacidad proliferante. El
crecimiento lento o ineficaz puede no ser
compensatorio y permitir que sea evidente una
mielodisplasia o una aplasia medular (30). La
produccin acelerada de clulas HPN, por su parte,
hara evidente el fenmeno hemoltico (fig. 1).
Este fenmeno hemoltico se explica por la
deficiencia de las protenas que regulan la actividad
del C y que no pueden fijarse al GPI. Estas son el
factor que acelera la degradacin de las convertasas
del C (CD55 o DAF (decay accelerating factor),
el factor de restriccin de la actividad del
complemento (CD59 MIRL (membrane inhibitor
of reactive lysis), y HRF65/HRF-C8bp
(homologous restriction factor). Esto trae como
resultado mayor fijacin de C al GR y una actividad
biolgica magnificada en estas clulas. Se ha sugerido
que la hemoglobinuria nocturna observada en la
forma clsica de la HPN, se debe a la activacin del
C por endotoxinas que son absorbidas del tubo
D a o in m u n olgico a l
tejid o hem a top o y tico
E m erg en cia / H E M O L IS IS
ex pa n sin
de la clo na co n
m u taci n
del P IG -A
(C L O N A H PN ) T R O M B O S IS
H em atop oyesis ineficaz H em atopoyesis
com p ensatoria
C u alitativa D ISM IE L O PO Y ES IS
C u antitativa A PL A SIA
Figura 1.- Modelo fisiopatognico de la Hemoglobi-
nuria Paroxstica Nocturna.
Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004
70
RA Gngora-Biachi.
digestivo y cuyo efecto puede ser magnificado por la
ausencia en los GR de la protena CD14 (protena
fijadora de endotoxina).
La deficiencia de CD59 en las plaquetas de los
pacientes con HPN puede participar en la
hipercoagulabilidad y trombosis descritas en este
padecimiento. La fijacin de la fraccin C9 del C
ocasiona la formacin de microvesculas, con actividad
de protrombinasas, en la superficie de las plaquetas,
las que en su turno favoreceran la formacin de
mayores cantidades de trombina. Adems, las
plaquetas HPN muestran una respuesta incrementada
a la trombina en presencia de C. Se ha podido
establecer una relacin directa entre el tamao de
la clona HPN y las alteraciones de la coagulacin
plasmtica y fibrinolisis con el riesgo de trombofilia
(31).
DIAGNSTICO.
El diagnstico de HPN debe considerarse en
todo paciente con citopenia de causa no determinada,
en los casos de anemia aplsica/hipoplasia medular,
en los enfermos con fenmenos trombticos y en las
anemias hemolticas de causa no bien definida.
Tradicionalmente, el diagnstico de HPN se ha
fundamentado en la identificacin de GR sensibles al
C a travs de sistemas de hemlisis especficos in vitro
(prueba de hemlisis cida o de Ham, prueba de
sucrosa y prueba de inulina). Sin embargo estos
sistemas son dependientes de la concentracin de GR
con defecto HPN y de la sensibilidad de stos a la
lisis por el C (32).
El sistema de hemlisis ms frecuentemente
usado para el diagnstico de HPN es la prueba de
hemlisis cida o prueba de Thomas H. Ham, descrita
en 1938. Esta prueba tiene la ventaja de la
especificidad; ningn otro tipo de GR es lisado por
este sistema, excepto la anemia eritroblstica congnita
tipo II (HEMPAS), entidad extremadamente rara. Por
otro lado, la prueba de HAM es dependiente del ndice
de sensibilidad a la lisis por complemento (ISLC) y la
presencia al menos de GR-HPN II con ISLC igual o
mayor de 2.5 (2). La modificacin del sistema
aadiendo ClMg2+ incrementa la sensibilidad. Sin
Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004
embargo concentraciones de GR-HPN <2% -como
acontece con frecuencia en los casos de HPN con
aplasia medular o mielodisplasia- ocasionan que la
prueba sea negativa.
Otro sistema utilizado para el diagnstico de
HPN es la prueba de sucrosa descrita por Hartman y
Jenkins en 1966. La sucrosa ocasiona una alteracin
de la estructura proteica de la memebrana del GR
por baja fuerza inica, ocasionando una reaccin similar
a la de antgeno y anticuerpo, produciendo la
formacin de la fraccin ltica del C, C5b-C9, fraccin
que es regulada por el CD59. As, la prueba de sucrosa
tiene una accin ltica preferente para los GR-HPN
III. Sin embargo se requiere de un porcentaje de GR-
HPN III > del 5% para que la prueba sea positiva.
Utilizando una concentracin de suero del 15% en
vez del 7% descrito en la tcnica original, se incrementa
la sensibilidad de este ensayo (2).
La prueba de inulina, descrita por Brubaker y
col. En 1975, es otro sistema til para el diagnstico
de la HPN. La inulina es un potente activador de C3,
lo que ocasiona resultados positivos an en presencia
de solamente GR-HPN II con ISLC > 2. Un
porcentaje menor del 5% de GR-HPN ocasiona, como
en los otros sistemas, resultados negativos (2).
Por el nivel de sensibilidad de estos tres sistemas,
recomendamos usar simultneamente los tres, en ms
de una ocasin (por la variabilidad celular) y
considerar al menos dos pruebas positivas, para el
diagnstico de HPN. Los casos de HPN con escasa
poblaciones celulares afectadas, slo pueden ser
diagnosticados por citometra de flujo, identificando
poblaciones de neutrfilos carentes de CD55 y CD59.
Con esta tcnica se ha demostrado que del 35 al 50%
de los casos de anemia aplsica y alrededor del 50%
de los sndrome mielodisplsicos tienen clonas HPN.
Esta tcnica, altamente sensible y especfica, ya es el
estndar de oro para el diagnstico de HPN, junto
con la cuantificacin molecular de CD59 a travs de
anticuerpos contra el CD59 unidos a una toxina
inactivada de aerolisina, con marcaje fluorescente (33).
La hemosiderina en sedimento urinario, en
asociacin con al menos dos pruebas de hemlisis,
son criterios suficientes para establecer este

diagnstico. Sin embargo, la ausencia de
hemosiderinuria no excluye el diagnstico de HPN,
ya que su presencia depende de la intensidad y
cronicidad de la hemlisis.
El diagnstico diferencial debe hacerse con la
anemia eritroblstica congnita tipo II, (HEMPAS)
y con la deficiencia hereditaria de HRF20.
LOS PATRONES CLINICOS EN LA HPN.
La asociacin de la HPN con la AA es un hecho
reconocido desde hace ms de 40 aos (34). Un
trabajo clsico de Kruatrachue y col., de Tailandia,
publicado en 1978, demostr que la coincidencia de
AA y HPN era ms frecuente que en Europa y se
presentaba a edades ms jvenes (35). Los estudios
realizados en pacientes mexicanos (36) nos ha
permitido clasificar la enfermedad en cuatro grupos
clnicos (aplsico, mielodisplsico, hemoltico y
trombtico), demostrando que el aplsico es el ms
frecuente en esta poblacin. As mismo nos ha
permitido proponer que existe al menos dos patrones
de expresin de la HPN: el asitico y el caucsico.
As la HPN parece ser ms frecuente en poblaciones
asiticas (37, 38) y que se presenta asociada
frecuentemente a la AA y con poca frecuencia de
fenmenos trombticos. De hecho para la repblica
mexicana hemos estimado dos casos por 100,000
habitantes/ao (39), similar a lo reportado en Tailandia
y China, y diferente a la tasa reportada en Europa,
de un caso por 500,000 habitantes/ao .
Aunque se consider por mucho tiempo la
enfermedad como un padecimiento de adultos, la
primera serie peditrica fue publicada por nuestro
grupo en 1987 (40) y hemos demostrado que en los
servicios de Hematologa que atienden nios y adultos
la HPN se presenta en edad peditrica con una
frecuencia del 18% y que su pronstico es peor que
en los adultos, dependiendo principalmente de
hemorragias por trombocitopenia, secundarias a
sndromes de falla medular (41).
Clnicamente, la HPN se caracteriza por
hematopoyesis ineficaz, hemlisis intravascular y en
algunos grupos raciales (anglosajones) est presente
con mayor frecuencia el fenmeno trombtico como
71
Hemoglobinuria Paroxstica Nocturna.
evento inicial. Basados en el anlisis de 164 pacientes
mexicanos con HPN, diagnosticados a travs de
sistemas de hemlisis especficos, es decir con clona
HPN presente en 5% de los eritrocitos, hemos
propuesta una clasificacin de la enfermedad
considerando las manifestaciones iniciales (36). As,
los pacientes pueden agruparse en cuatro clases (figura
2):
Clase I (Grupo Aplsico/hipoplsico): pacientes
con mdula sea (MO) hipocelular o aplsica, con o
sin hemoglobinuria y/o hemlisis. (n=72, 44%).
Clase II (Grupo Mielodisplsico): pacientes con
MO normocelular o hipercelular, sin expresin clnica
de hemlisis o hemoglobinuria y con citopenia (n=41,
25%).
Clase III (Grupo Hemoltico): pacientes con MO
normocelular o hipercelular, con o sin leucopenia y/o
trombocitopenia y con hemlisis clnica y/o
hemoglobinuria. (n=47, 29%).
Clase IV (Grupo Trombtico): pacientes con MO
normocelular o hipercelular, sin hemlisis clnica o
hemoglobinuria y con trombosis (n=4, 2%).
Las curvas de supervivencia actuarial definen el
curso clnico de la enfermedad en cada clase (figura
3). As, el porcentaje estimado de supervivencia a 10
aos fue de 67% en la Clase I, 73% en la Clase II,
95% en la Clase III. Los pocos casos de la Clase IV
no comparar la supervivencia actuarial de este grupo.
La expresin de la HPN como enfermedad crnica
es ms evidente en el Grupo Hemoltico.
Aunque la hemlisis clnica o la hemoglobinuria -
o ambas- slo estuvieron presentes en la tercera parte
4 (2%)
47 (29%)
72 (44%) A P L A SIA
M IE L O D IS
41 (25%)
H E M O L IT
TR O M B O
N= 164 pacientes mexicanos con HPN
Figura 2.- Clasificacin de la Hemoglobinuria Paroxs-
tica Nocturna, en un grupo de pacientes mexicanos.
Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004
72
RA Gngora-Biachi.

de estos pacientes, las evidencias de hemlisis se ha estimado una supervivencia actuarial a 10 aos
(hemoglobina libre en plasma y disminucin de de 71%, a 20 aos de 57% y a 30 aos de 54%. La
haptoglobinas) se detectaron en 85% de los casos, supervivencia ms prolongada se observa los pacientes
independientemente de la clase a que pertenecan los con clase III : 95% y 90% a 10 y 20 aos
pacientes. Las crisis de hemlisis se asociaron con respectivamente. Adems, en Mxico, predomina un
situaciones de alarma, aunque en la mayora de los patrn clnico de HPN muy similar a los pases
enfermos este evento era crnico, persistente, de asiticos (alta incidencia de Anemia Aplstica y HPN
intensidad variable y dependiente de la proporcin tipo Sndrome Mielodisplsico, baja frecuencia de
de GR-HPN. Los casos pertenecientes a las clases I trombosis).
y II presentan con frecuencia sndrome hemorrgico
por plaquetopenia, que representa la principal causa CURSO CLINICO DE LA HPN CON APLASIA
de defuncin en estos pacientes. MEDULAR Y MIELODISPLASIA.
El curso clnico de la HPN es muy variable. Las Estas dos condiciones son caractersticamente
muertes tempranas se relacionan con aplasia/ sndromes de falla medular. De un anlisis de 72
hipoplasia medular y sndrome hemorrgico por pacientes mexicanos con HPN Clase I (Aplsicos
trombocitopenia. Los fenmenos tromboemblicos se (AP)) y de 41 pacientes Clase II (mielodisplsicos
acompaan de alta letalidad en el transcurso de esta (MDS)), permite conocer el curso clnico de estas
enfermedad. En algunos sujetos, la expresin sola de dos condiciones. La relacin hombre/mujer fue similar
citopenias o hemlisis compensada, ocasiona una en ambos grupos (1.1:1). La prevalencia de casos
evolucin ms favorable y crnica. menores de 18 aos tambin fue similar (AP: 26% vs
Algunas complicaciones asociadas con HPN MDS:22%). Las manifestaciones clnicas iniciales de
son: infecciones bacterianas recurrentes, coagulacin estos 113 pacientes se reportan en el cuadro I y puede
intravascular diseminada, insuficiencia renal aguda o observarse que hay diferencia en la presentacin
crnica, hemocromatosis, crisis aplstica, desarrollo sindromtica entre ambos grupos.
de anemia aplstica, trombosis y, en alrededor del 2% En los pacientes con AP fue ms frecuente la
de los casos, anemia refractaria con exceso de blastos hemlisis/hemglobinuria como evento evolutivo (20%
y leucemia aguda. vs 0%,p<0.01) (prcticamente siempre asociado a la
En general, la HPN en pacientes mexicanos, recuperacin de la eritropeyesis), la pancitopenia
puede considerarse como un padecimiento crnico y (78% vs 27%, p<0.001) y el incremento de mastocitos
en la mdula sea (69% vs 42%), p=0.01).
S Dos (5%) de los pacientes con MDS
U desarrollaron AA y en los AP persisti en 24 casos
P
E (33%). La emergencia de la leucemia mieloblstica
R
V aguda (LMA) ocurri en 3 (4%) y 2 (5%) casos del
I grupo AP y MDS, respectivamente (de hecho no hubo
V
E ningn caso de LMA en el grupo hemoltico ni en el
N
C
trombtico, lo que sugiere una mayor predisposicin
I de la LMA en estos grupos de pacientes con HPN).
A
La trombosis aconteci en 6(9%) de los casos de AP
y en 2 casos (5%) de MDS (p=0.4).
Figura 3.- Supervivencia actuarial en meses, en un grupo Un hecho interesante fue la respuesta teraputica
de pacientes mexicanos con Hemoglobinuria Paroxstica a anablicos (oximetolona, mesterolona, danazol),
Nocturna, de acuerdo a la clase clnica al diagnstico.
(AP=Aplsico; MDS=Mielodisplsico; Hemolit=Hemolitico;
que fue similar en ambos grupos (AP:37/72, 51%, vs
Tromb=Trombtico. 22/41, 54%, p=0.65), que al parecer es mejor que

Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004

 73
Hemoglobinuria Paroxstica Nocturna.

en los casos de AA y MDS sin evidencia de clona S

U
macroscpica de HPN. P MDS
MDS
Al corte del estudio, haban fallecido 19 E
R
pacientes del grupo AP (26%) y 7 (17%) del grupo V
I AP
AP
MDS (p=0.22). Las causas de defuncin se sealan V
en el cuadro 2 y la supervivencia actuarial de estos E
N
pacientes se muestra en la figura 4 y en la 3, en donde C
I
se compara con el grupo hemoltico. As, los cursos A
clnicos de la HPN Clase I (grupo aplsico) y la HPN
Clase II (grupo mielodisplsico), son similares y en
conjunto representan el 68% de los casos de HPN Figura 4.- Supervivencia actuarial en meses, entre el
en Mxico. grupo de pacientes con HPN/Aplasia Medula (AP) y
Lo que al parecer tiene un curso clnico diferente los pacientes con HPN/Mielodisplasia (MDS).
es la HPN clase I (grupo aplsico) y la AA sin
evidencia macroscpica de HPN (es decir, con
Cuadro I
Manifestaciones clnicas iniciales en pacientes con Hemoglobinuria Paroxstica Nocturna Clase I
(Aplsicos) y Clase II (mielodisplsicos).
SNDROME AP (n=70) MDS (n=40) Total p*
Anmico + Hemorrgico 46 (66%) 20 (50%) 66 (60%) NS
Anmico 13 (19%) 12 (30%) 25 (23%) NS
Hemorrgico 8 (11%) 6 (15%) 14 (13%) NS
Hemoltico 3 (4%) 0 3 (3%) NS
Asintomticos 0 2 (5%) 2 (2%) NS

AP = Aplsicos; MDS= Mielodisplsicos

* p a travs de X2

Cuadro II
Causas de defuncin en pacientes con Hemoglobinuria Paroxstica Nocturna Clases I (Aplsicos, AP)
y Clase II( Mielodisplsicos, MDS).

CAUSA AP MDS TOTAL

Hemorragia Cerebral 9 (47%) 3 (50%) 12 (48%)

Hemorragia Pulmonar 3 (16%) 0 3 (12%)
LMA 2 (10%) 1 (17%) 3 (12%)
CID 2 (10%) 0 2 ( 8%)
TEP 0 2 (33%) 2 ( 8%)
Colitis Isqumica 1 (5%) 0 1 ( 4%)
Gastroenteritis 1 ( 5%) 0 1 ( 4%)
Trombosis cerebral 1 ( 5%) 0 1 (4%)
Total 19 (100%) 6 (100%) 25 (100%)
LMA= Leucemia Mieloblstica Aguda; CID= Coagulacin intravascular diseminada; TEP= Tromboermbolia pulmonar

Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004

74
RA Gngora-Biachi.
sistemas de hemlisis negativos para HPN, pero con
o sin evidencia de clulas sanguneas deficientes en
CD59 y CD55, por citometra de flujo). As, al analizar
70 casos de pacientes mexicanos con HPN Clase I
(Aplsicos), 33 mujeres (47%) y 37 hombres (53%),
con un seguimiento en promedio de 83 meses (2-
300meses), observamos que la edad promedio fue
de 36.3 aos (intervalo 6-80 aos) y que 6 (8.5%)
de estos pacientes eran menores de 16 aos.
De acuerdo a los criterios de Cammita, 28
pacientes (40%) tenan AA moderadamente grave,
39 (56%) AA grave y en 3 casos (4%) se catalog
como muy grave la AA. Todos estos pacientes fueron
tratados con anablicos (mesterolona, oximetolona y/
o danazol) y ninguno de ellos recibi iterapia
inmunosupresora (gammaglobulina antitimoctica
(GAT), ciclosporina A (CsA) o ciclofosfamida).
Con este tipo de tratamiento se obtuvo una
remisin parcial (aumento de celularidad en mdula
sea (MO), disminucin de 50% de requerimientos
transfusionales por mes) en 17 (24%) pacientes.
Remisin hematolgica (no requerimientos
transfusionales por ms de 6 meses, 50,000 plaquetas/
L, 1200 neutrfilos/L, 10 g/dL de hemoglobina, 50%
de celularidad en MO) en 22 (31%) pacientes y la
persistencia de la AA en 27 (39%) casos.
El cuadro 3 y cuadro 4, se correlaciona el tipo
de AA, la respuesta teraputica y las defunciones en
estos pacientes. Puede observarse que las remisiones
hematolgicas slo ocurrieron en el 93% de los casos
de AA moderadamente grave. En el 7% de este grupo
las remisiones fueron parciales. Por otro lado, a
diferencia de lo que se ve en las AA sin HPN
Cuadro III
Curso clnico de la Hemoglobinuria Paroxstica Nocturna Clase I en relacin a la clasificacin
de la aplasia medular.
TIPO DE APLASIA PERSISTI
Grave (n=39) 24 (61.5%)
Muy Grave (n=3) 3 (100%)
Moderadamente Grave 0 2 ( 7%)
(n=28)
R. Parcial= remisin parcial; R. Hematol.= remisin hematolgica (ver texto para definicin).
Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004
macroscpica, el 38.5% de las AA graves tuvieron
remisiones parciales, aunque la persistencia de la AA
ocurri en el 61.5% de este grupo. En ninguno de los
tres casos de AA muy grave hubo respuesta y todos
fallecieron. Por otro lado el33% de los pacientes con
AA grave fallecieron y en todos los casos la AA
persisti. Slo 2 de 28 casos (7%) con AA
moderadamente grave fallecieron, an teniendo
remisin hematolgica. El promedio de supervivencia
de los casos fatales (58 meses, con un intervalo de 3-
300) es significativamente diferente a los casos no
fatales (91 meses, intervalo 2-216) (p=0.02). As,
estos resultados sugieren que la HPN/AA tiene un
curso clnico de mejor pronstico y una respuesta a
anablicos ms exitosa, que la AA sin evidencia de
clona HPN detectada a travs de los sistemas de
hemlisis.
TRATAMIENTO.
Hemlisis.
A pesar de los, progresos en el, conocimiento
de las bases moleculares de la HPN, el tratamiento
de la hemlisis an tiene limitaciones. En todos los
casos, el tratamiento debe de individualizarse. Las
crisis de hemlisis intensas requerirn, en la mayora
de las veces, de tratamiento intrahospitalario.
La prednisona (1 mg/Kg/da), por lapsos de 7 a
10 das, es un rgimen til para limitar las crisis
hemolticas. En hemlisis crnicas, terapias en das
alternos, por la tarde, en dosis de 15 a 40 mg de
prednisona tambin ha demostrado utilidad (2).
La misma terapia con andrgenos (oximetolona
o mesterolona) puede limitar las crisis de hemlisis.
R. PARCIAL R. HEMATOL.
15 (38.5%) 0
0 0
26 (93%)

Cuadro IV
Curso clnico de la Hemoglobinuria Paroxstica Nocturna Clase I en relacin a la clasificacin de
la aplasia medular y defunciones (18/70, 26%) (defunciones/total de pacientes).
TIPO DE APLASIA PERSISTI
Grave (13/39 33%) 13/24 (54%)
Muy Grave 3/3 (100%)
Moderadamente grave 0/0
(2/28, 7%)
R. Parcial= remisin parcial; R. Hematol.= remisin hematolgica (ver texto para definicin).
En la serie mexicana 16 de 29 pacientes (55%)
limitaron sus crisis hemolticas y se nulificaron sus
requerimientos transfusionales, utilizando mesterolona
25 mg cada 8 horas.
Los pacientes con hemlisis intensa y persistente
deben ser transfundidos, con GR empaquetados, ya
que, por una parte se inhibe transitoriamente la
eritropoyesis incluyendo los GR HPN- y por otro
lado se administran GR normales con capacidad
reguladora del C. El uso de GR lavados con solucin
salina o congelados-deglicerolizados, es cuestionable.
Sin embargo, se ha reportado un sndrome pulmonar
agudo secundaro a anticuerpos aglutinantes de
granulocitos, en un paciente con HPN .
Como consecuencia de la hemlisis intravascular
y hemoglobinuria crnica puede desarrollarse
deficiencia de hierro. En todo caso debe corregirse
con hierro oral, para evitar el riesgo de crisis hemolticas
relacionadas con hierro parenteral. Si el paciente
experimenta hemlisis clnica durante la
suplementacin, debe usarse un curso corto de
prednisona. La suplementacin con cido flico debe
siempre considerarse.
Un enfoque teraputico recientemente reportado
es el de utilizar un anticuerpo humano, recombinante
y monoclonal, contra la fraccin 5 del C, que en su
turno impide la activacin de la fraccin ltica del
mismo (C5b-C9) (42). Este anticuerpo (Eculizumab),
redujo las necesidades transfusionales en los once
pacientes en que se prob, con incremento de los GR-
HPN III, disminucin clnica y por laboratorio de la
hemlisis e incremento de la calidad de vida. Aunque
este estudio piloto es muy alentador, algunas
75
Hemoglobinuria Paroxstica Nocturna.
R. PARCIAL R. HEMATOL
0/15 0/0
0/0 0/0
0/2 2/26 (7.7%)
consideraciones deben tomarse en cuenta: a) este
estudio fue de solamente 12 semanas, cul sera el
efecto y seguridad a largo plazo de este anticuerpo?;
b) como parte del mecanismo de bloqueo se
incrementaron los GR-HPN III, qu ocurrira en un
paciente con tratamiento con eculizumab y con
poblaciones altas de GR-HPN III, si ste se
suspende?.
Trombosis.
En una revisin de 13 estudios de pacientes con
HPN, la trombosis se encontr con una frecuencia de
14.4% (IC al 95% de 7.6 a 25.5). Fue ms frecuente
en pases occidentales (30.3%, IC al 95%, 26.1-
34.9%). Sin embargo, el 22.2% fueron eventos fatales.
En el grupo de pacientes mexicanos la trombosis,
como evento evolutivo ocurri en 6/70 (8.5%) casos
del grupo aplsico, en 1/40 (2.5%) del grupo
mielodisplsico y en 7/47 (15%) del grupo hemoltico.
No hay una recomendacin definitiva para tratar
la trombosis en la HPN. Sin embargo, el uso de
anticoagulacin estndar es lo ms indicado (43). No
se ha demostrado un claro beneficio en el uso
profilctico de la heparina, aunque su uso a dosis bajas
est indicado en el fenmeno trombtico. En todo caso
deber siempre usarse heparinas de bajo peso
molecular, ya que las heparinas estndares pueden
producir activacin del C y hemlisis. Inclusive, las
heparinas de bajo peso molecular tienen un efecto
positivo para limitar las crisis hemolticas. Los
supresores de la funcin plaquetaria, con efecto
inhibitorio en la ciclooxigenasa plaquetaria, son
tratamientos profilcticos tiles, aunque en algunos
Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004
76
RA Gngora-Biachi.
casos de HPN hemos encontrado resistencia al efecto
inhibitorio de el cido acetilsalislico. Se ha reportado
el uso de terapia antifibrinoltica en cuatro casos de
sndrome de Budd-Chiari secundario a HPN.
Hematopoyesis ineficaz.
Como describimos previamente, el uso de
anablicos orales del tipo de la mesterolona (25 a 75
mg/da) y danazol ha sido til en aquellos pacientes
mexicanos con HPN y hematopoyesis ineficaz
(respuestas hasta del 51%en el grupo aplsico y del
54% en el grupo mielodisplsico). Tambin se ha
descrito la utilidad dela eritropoyetina utilizada por al
menos seis meses, con respuestas sostenidas hasta
54 meses despus de la terapia, en un paciente con
anemia intensa por eritropoyesis ineficaz y con
respuesta dependientes de GR-HPN (44).
En la experiencia del grupo del Dr. Young, el uso
de GAT en MDS con clona HPN se relaciona
fuertemente con las respuestas hematolgicas
(p=0.0015) (22). Hay otros reportes de respuestas
del 77% a la CsA, en estos grupos de pacientes con
falla medular y clona HPN (45). De hecho se postula
que en los sndromes de falla medular (AA o MDS)
con presencia de una mnima poblacin de clulas tipo
HPN, son de mejor pronstico y con mayores ndices
de respuesta a inmunoterapia (45, 46).
El trasplante exitoso de clulas tronco
hematopoyticas y la posibilidad de remisin del
padecimiento, es un hecho que fue demostrado,
basado en la expresin normal de las proteinas
ancladas en el GPI en 1992 (47). Sin embargo, la
probabilidad de supervivencia a 5 aos en una serie
de 16 pacientes franceses fue de 58% y como
factorespronsticos favorables encontraron cuentas
>1,000 neutrfilos/L y hemoglobina >9 g/dL (48).
En una serie de 7 pacientes con HPN y con
hermanos HLA idnticos, como donadores, todos
los pacientes estaban sin evidencia de HPN a 51 meses
(6-103). De estos, 6 tuvieron enfermedad de injerto
contra husped moderada. Por lo contrario de 8
pacientes con donadores no relacionados, slo uno
logr sobrevivir (49). Recientemente, se ha reportado
que un rgimen pre-trasplante, no mieloablativo, tiene
Revista de Hematologa Vol. 5, No. 1, 2004
al parecer mejores resultados y con mayores
probabilidades de curacin y erradicacin de la clona
HPN (50).
As, considerando esta informacin, el trasplante
de clulas tronco hematopoyticas debe ser
selectivamente indicado en los pacientes con AA/HPN
grave o mielodisplsicos con refractariedad a
tratamiento mdico y citopenias intensas.
Palabras clave: Hemoglobinuria Paroxstica
Nocturna, CD55, CD59, DAF, HRF, glucosilfosfatidil
inositol, gen PIG-A, Anemia Aplsica. Sndrome
mielodisplsico.
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