13.1.

INHIBIDORES DE LA RECAPTACIN:

ANTIDEPRESIVOS TRICCLICOS

La mayora de los frmacos de este grupo provienen de modificaciones moleculares de los

neurolpticos (Captulo 12). Uno de los primeros antidepresivos conocidos fue la imipramina
(Figura 13.1), una dibenzoazepina que procede de la sustitucin del tomo de azufre de las
fenotiazinas neurolpticas por un puente etileno.

Figura x. Relacin entre las fenotiazinas y los antidepresivos tricclicos.

256 INTRODUCCIN A LA QUMICA TERAPUTICA

Resulta interesante el hecho de que el metabolito de la imipramina resultante del proceso de

N-desalquilacin sea el responsable de la actividad antidepresiva. En consecuencia, muchas de
las dibenzoazepinas diseadas a partir de la imipramina son aminas secundarias, siempre que
la lipofilia sea suficientemente elevada para asegurar su paso al SNC. En caso contrario, se
emplean las aminas terciarias que, en realidad, deben considerarse profrmacos. En la Figura
x1 se indican algunas dibenzoazepinas diseadas de acuerdo con estos criterios. La
introduccin de un doble enlace entre los tomos de carbono del puente etileno en las
dibenzoazepinas conduce a compuestos con carcter neurolptico, lo que guarda relacin con
la conformacin del sistema tricclico resultante, como se discutir ms adelante. El opipramol
es un ejemplo representativo de ello.
Por ltimo, la sustitucin del tomo de nitrgeno de las dibenzoazepinas por un grupo
metilideno conduce a los dibenzocicloheptenos, a partir de los cuales, por sustitucin isostrea
de uno de los grupos metileno del anillo central por un heterotomo (O o S), se originan las
dibenzoxepinas y las dibenzotiepinas, respectivamente (Figura x2). En los casos en que pueden
existir ismeros geomtricos, los ismeros Z suelen ser ms activos que los E, como se observa
en la doxepina y en la dosulepina. Dada la semejanza estructural entre estas familias de
frmacos y los anticolinrgicos es corriente la aparicin de efectos secundarios de este tipo.
Figura x2. Algunas dibenzoazepinas representativas.

Figura x3. Dibenzocicloheptenos, dibenzoxepinas y dibenzotiepinas.

13.1.1. Topologa anular en los sistemas tricclicos

Del estudio detallado de las caractersticas estructurales de los sistemas tricclicos

presentes en estas familias de compuestos se han extrado algunas

conclusiones interesantes. As, si se define la geometra de estos sistemas en