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Um projeto

Em parceria com
Prefcio

A
s Doenas Raras so um importante problema de sade
no mundo, o que no diferente no Brasil.
Estimativas apontam que cerca de 13 milhes de pessoas
vivem com essas enfermidades em nosso pas.

O Ministrio da Sade considera esta publicao


da Associao Paulista de Mucopolissacaridose um importante
instrumento de disseminao de informaes para a populao
e profissionais de sade sobre o tema.

O contedo deste livro traz conceitos fundamentais


para o reconhecimento de algumas doenas consideradas
raras - patologias caracterizadas pela prevalncia
de 5 casos para cada grupo de 10 mil pessoas

Doenas Raras so crnicas, progressivas e incapacitantes,


com consequncias importantes na qualidade de vida e sade
dos cidados acometidos, bem como dos seus familiares e amigos.

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Preocupados com esta situao e com a necessidade de atender
as demandas de sade deste segmento, o Ministrio da Sade instituiu
um Grupo de Trabalho, composto de representantes
de Sociedades Especializadas e Associaes de Apoio s Pessoas
com Doenas Raras, bem como tcnicos e especialistas. Este grupo
foi o responsvel pela elaborao de uma proposta de Poltica de Ateno
s Pessoas com Doenas Raras no mbito do Sistema nico de Sade (SUS).

O objetivo do grupo de trabalho organizar uma linha de cuidado integral


(promoo, preveno, tratamento e reabilitao), contemplando todos
os nveis de ateno para as pessoas com Doenas Raras, alm de estruturar
centros e servios especializados, para garantir a implementao de uma
rede de ateno integral para estes cidados. Esse manual vem somar
e reforar o processo de construo da linha de cuidado ao paciente.

Por tudo isso, a relevncia desta publicao inquestionvel, pois amplia


a disseminao de conceitos e sintomas de algumas Doenas Raras para
pacientes, familiares, mdicos, enfermeiros e outros profissionais de sade.

Alexandre Padilha

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Acromegalia
Doena

A doena apresenta um curso clnico insidioso, caracterizando-se


por sinais e sintomas decorrentes da ao do GH e/ou do IGF-I
nos tecidos perifricos e de efeito compressivo do adenoma
sobre as estruturas vizinhas sela trcica

A
Acromegalia uma doena crnica rara decorrente da produo
excessiva do hormnio do crescimento (GH) e, consequentemen-
te, do fator de crescimento semelhante insulina tipo I (IGF-I).
Em 98% dos casos, a doena causada por adenomas hipofisrios
secretores de GH (somatotropinomas), em cerca de 2% dos casos pela hiperse-
creo eutpica ou ectpica do hormnio liberador do GH e, muito raramente,
pela secreo ectpica de GH.
A doena apresenta uma prevalncia de 40 a 125 casos por milho de habi-
tantes e uma incidncia anual de trs a quatro casos por milho de habitantes,
acometendo ambos os sexos e podendo ocorrer em qualquer idade, sendo mais
comum entre os 40 e 50 anos de idade. Estes pacientes apresentam uma taxa
de mortalidade 1,7 vezes maior que a populao geral de mesma idade e sexo,
principalmente por causas cardiovasculares. Na maioria das vezes, a Acrome-
galia ocorre de forma espordica, no entanto, num pequeno nmero de casos,
pode fazer parte de sndromes familiares, como as Neoplasias Endcrinas Ml-
tiplas, o Complexo de Carney ou Adenomas Hipofisrios familiares isolados.
A doena apresenta um curso clnico insidioso, caracterizando-se por sinais e
sintomas decorrentes da ao do GH e/ou do IGF-I nos tecidos perifricos e de
efeito compressivo do adenoma sobre as estruturas vizinhas sela trcica. As
manifestaes da hipersecreo hormonal so caracterizadas, principalmente,
por alteraes craniofaciais, aumento de extremidades, hiperidrose, artralgia,
sndrome do tnel do carpo, apneia do sono e visceromegalias. H ainda maior
prevalncia de doenas cardiovasculares (hipertenso arterial, cardiomiopatia
acromeglica) e alteraes do metabolismo glicdico (diabetes mellitus, glice-
mia de jejum alterada, intolerncia oral glicose). Quando acomete crianas
e adolescentes (antes do fechamento das cartilagens de conjugao) acarreta
o gigantismo. J os efeitos locais da expanso tumoral se manifestam por ce-
faleia, distrbios visuais, hipopituitarismo e hiperprolactinemia no-tumoral.
A partir de uma suspeita clnica, o diagnstico firmado atravs de dosagens
laboratoriais de GH e IGF-I. A presena de nveis sricos de GH basais meno-

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a

res que 0,4 ng/dL e IGF-I normal excluem a doena. Caso contrrio, deve ser
realizado o teste de tolerncia oral glicose, sendo confirmado o diagnstico
caso no haja supresso do GH para nveis menores que 0,4 ng/dL. Aps o
diagnstico laboratorial, deve ser realizado exame de imagem de sela trcica,
ressonncia magntica, preferencialmente.
O tratamento cirrgico est indicado nos pacientes com tumores pequenos (<
10 mm), naqueles com tumores maiores, mas sem expanso extra-selar impor-
tante ou ainda naqueles com perda visual recente. Nos pacientes no curados
com a cirurgia ou naqueles em que esta no seja indicada, o tratamento medi- Monica Gadelha
camentoso deve ser institudo. Trs classes de drogas esto disponveis para o Professora adjunta
tratamento da Acromegalia: anlogos da somatostatina (octreotide e lanreoti- de Endocrinologia,
na Faculdade
de), agonistas dopaminrgicos (cabergolina) e antagonista do receptor de GH
de Medicina
(pegvisomanto). H ainda a opo da radioterapia, restrita aos pacientes no da Universidade Federal
controlados pelos tratamentos cirrgico e medicamentoso. do Rio de Janeiro
A Acromegalia uma doena com alta morbi-mortalidade e o seu diagns- (UFRJ)
tico e tratamento devem ser realizados em centros especializados. No Brasil, Coordenadora do
existem centros habilitados para o manejo desses pacientes como, por exem- Centro de Pesquisa em
plo, o Hospital Universitrio Clementino Fraga Filho, da Universidade Federal Neuroendocrinologia,
do Hospital Universitrio
do Rio de Janeiro, Hospital das Clnicas, da Universidade de So Paulo e o Clementino Fraga Filho
Hospital So Paulo, da Universidade Federal de So Paulo. da UFRJ
Membro da diretoria
Para saber mais do departamento de
www.nedo.pt/item.aspx?id_item=88&id_rubrica=80&id_seccao=3 Neuroendocrinologia,
http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/RelatorioPegvisomanto18_CP.pdf da Sociedade Brasileira
de Endocrinologia
www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=963&lng=PT
e Metabologia

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Anomalias
da Diferenciao
Malformao

Uma criana com ambiguidade genital deve ser sempre vista


como uma emergncia mdica, j que a determinao do sexo
de criao fica postergada at que se tenha
uma definio mais precisa quanto a esta escolha

U
ma Anomalia da Diferenciao Sexual (ADS) uma situao em
que o sexo (46,XX ou 46,XY), o sexo gonadal (ovrios ou testcu-
los) e o sexo fenotpico (a aparncia masculina ou feminina) no
esto de acordo. Assim, uma criana com aparncia externa femi-
nina, com genitlia feminina, mas um caritipo 45,X e ovrios em fita, ilustra
bem que o sexo gentico e o gonadal no esto de acordo e, portanto, trata-se
de uma ADS. No entanto, so os casos que se apresentam com ambiguidade
genital (genitlia externa atpica) que acabam sendo diagnosticados precoce-
mente. Uma criana com ambiguidade genital deve ser sempre vista como uma
emergncia mdica, j que a determinao do sexo de criao fica postergada
at que se tenha uma definio mais precisa quanto a esta escolha. Em muitos
casos, o diagnstico feito com rapidez mas, em algumas situaes, exames
e at mesmo uma abordagem cirrgica com bipsia gonadal necessria para
uma correta definio do sexo de criao.
Uma minuciosa histria clnica e um cuidadoso exame clnico auxiliam
muito na linha diagnstica mas, em geral, so necessrios exames de laborat-
rio, bioqumicos e de imagem para que se chegue ao diagnstico. Na histria,
o uso de medicamentos potencialmente virilizantes pela me pode induzir a
uma virilizao de um feto feminino, que acaba nascendo com ambiguidade
genital. Outras vezes, a me viriliza durante a gravidez (luteoma gravdico,
por exemplo) e isto acaba virilizando um feto feminino. H doenas, como
a hiperplasia congnita de suprarrenais em que o feto produz andrgenos em
exagero e, numa menina, novamente teremos graus variados de virilizao.
Ao exame fsico, o dado mais importante a palpao de gnadas. Uma crian-
a com ambiguidade genital sem gnadas palpveis , provavelmente, uma
hiperplasia congnita de suprarrenais. Nestes casos, um cuidado especial deve
ser tomado quanto perda de sal que tais crianas apresentam, em geral aps a
primeira ou a segunda semanas de vida. Portanto, o distrbio hidroeletroltico
(Na baixo e K alto) acabam ocorrendo quando a criana j est em casa e, se
a famlia no estiver atenta, a criana pode morrer por choque hipovolmico,

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a

Sexual
se no tratada adequadamente. Este o diagnsico etiolgico mais frequente
em crianas com ambiguidade genital.
Por outro lado, quando h gnadas palpveis, geralmente o caritipo
46,XY e a gnada um testculo (no caso, ADS 46,XY) ou um ovotstis (em
que uma parte da gnada testculo e outra parte ovrio), caracterizando
um hermafroditismo verdadeiro (ADS ovotesticular). sempre importante que
tais crianas sejam avaliadas por equipes multidisciplinares, experientes nessa
condio clnica, para que as condutas sejam adequadas.
A famlia deve ser imediatamente informada da anormalidade genital, antes Durval Damiani
do registro da criana e que exames complementares sero necessrios para o Professor livre-docente
esclarecimento etiolgico do caso. pela USP
O estudo contrastado dos ductos internos (genitograma) pode dar informa- Chefe da unidade
es quanto presena de derivados mullerianos (tero, trompas, tero proxi- de Endocrinologia
Peditrica
mal de vagina) e oferecer ao cirurgio elementos para o planejamento cirrgi-
do ICR-HC-FMUSP
co. A ultra-sonografia tambm se tem mostrado til para evidenciar a presena
Editor senior
de tero e/ou cavidade vaginal, bem como demonstrar gnadas em situao do International
intra-abdominal, sem no entanto permitir a caracterizao do tipo de gnada Journal of Pediatric
presente. Deve-se lembrar, no entanto, que a no identificao de gnadas ao Endocrinology
ultra-som no significa, necessariamente, que tais estruturas no estejam pre- Membro
sentes, havendo necessidade, em casos selecionados, de laparotomia explora- do departamento
dora ou laparoscopia para uma completa elucidao das estruturas presentes e de Endocrinologia
Peditrica da
o consequente planejamento teraputico.
Sociedade Brasileira
de Pediatria
Para saber mais Presidente
www.sbp.com.br/img/documentos/doc_tratamento_anomalias.pdf do Comit Paulista
www.urologiapediatrica.com.pt/1_problemas_genitais.php?id=44 de Endocrinologia
www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27302002000400015 Peditrica

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Ataxia
Telangiectasia
Sndrome

As manifestaes iniciais podem ser percebidas


quando a criana tenta dar os seus primeiros passos
e o envolvimento do sistema nervoso central no uniforme,
destacando-se a disfuno cerebelar

A
taxia telangiectasia (AT) ou sndrome de Louis-Bar resulta de mu-
taes que ocorrem no gene ATM, descrito em 1995. Esse um dos
genes responsveis por reparos no DNA, portanto, mutaes nesse
gene facilitam a instabilidade cromossmica, aumentando inclusi-
ve a susceptibilidade a tumores. A herana gentica autossmica recessiva e,
neste contexto, a presena de consanguinidade pode ser um fator de risco para o
aparecimento da doena. Ambos os pais portadores apresentam 25% de chance
de gerar um filho acometido e um risco de 50% de que os seus herdeiros sejam
portadores da doena.
Os sintomas decorrentes da mutao gentica so de carter progressivo e po-
dem ser observados nos primeiros anos de vida sendo os comprometimentos
imunolgico e neurolgico os mais relevantes. Pode haver diversidade na gra-
vidade das manifestaes, sendo que, para alguns, pode haver mais prejuzo na
fala, para outros no sistema locomotor, mas um achado laboratorial comum a
elevao da alfa-fetoprotena srica.
As alteraes do sistema nervoso so principalmente motoras e degenerativas.
As manifestaes iniciais podem ser percebidas quando a criana tenta dar os
seus primeiros passos e o envolvimento do sistema nervoso central no unifor-
me, destacando-se a disfuno cerebelar. Como resultado, a marcha, a postura
e o tnus muscular dos pacientes ficam bastante comprometidos. No incio, as
crianas conseguem caminhar, at mais rapidamente para manter o equilbrio,
mas a ataxia faz com que os seus passos sejam entrelaados levando a grandes
chances de queda. Com o progredir da doena, o tnus muscular tambm se
altera e os pacientes usam andadores ou passam a ficar restritos a cadeiras de ro-
das. Podem ocorrer movimentos involuntrios de braos e mos. Pacientes com
AT apresentam apraxia oculomotora (incoordenao dos movimentos oculares)
o que dificulta a viso. A fala tambm pode ficar prejudicada, mais lenta e pas-
tosa, decorrente da disartria. Torna-se difcil avaliar a cognio destes pacientes,
mas em geral ela preservada assim como a audio, facilitando o processo de
comunicao e aprendizado.

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a

O sistema imunolgico frequentemente comprometido em pacientes com


AT, especialmente a imunidade humoral, responsvel pela produo de anticor-
pos, portanto tornam-se necessrios cuidados especiais no diagnstico e trata-
mento dos processos infecciosos. Cerca de dois teros dos pacientes com AT
apresentam deficincia de imunoglobulina A (IgA), importante na proteo das
mucosas das vias areas superiores e do sistema digestrio. Frequentemente h
diminuio do nmero de linfcitos T e a resposta vacinal pode ficar prejudica-
da. Para diminuio dos processos infecciosos, pode ser necessria reposio de
gamaglobulina por via endovenosa e antibioticoterapia profiltica. Todos os pa- Ana Paula Beltran
cientes com AT devem realizar avaliao imunolgica peridica e ser orientados, Moschione
sempre que indicado, a receberem as vacinas prprias para a idade, com destaque Mestre e Doutora em
para a gripe e pneumonia (pneumococo). Cincias pela Faculdade
de Medicina da USP
O estado nutricional dos pacientes deve ser monitorado. As dificuldades na
deglutio podem impedir a adequada ingesto calrica e proteica, alm de faci- Diretora Secretria
da Associao
litar a aspirao de alimentos ocasionando complicaes respiratrias. Especial Brasileira de Alergia
ateno deve ser dada ao comprometimento pulmonar dos pacientes. Todos os e Imunopatologia
pacientes devem realizar avaliaes peridicas da funo pulmonar, devendo a Mdica Assistente
espirometria ser includa na monitorizao rotineira do paciente. A instabilidade da Unidade
cromossmica gerada pelas mutaes no gene ATM pode facilitar o desenvolvi- de Alergia e Imunologia
mento de neoplasias. Entre 10 a 30% dos pacientes podero apresentar algum tipo do Instituto da Criana,
do Hospital
de cncer, sendo os linfomas e as leucemias os mais frequentes. Recomenda-se
das Clnicas,
fortemente evitar a exposio radiao, portanto s se devem realizar exames da Faculdade
que envolvam esta tecnologia se forem extremamente necessrios. fundamental de Medicina da USP
adequada vigilncia para o diagnstico precoce e rpido incio do tratamento.
A confirmao diagnstica se faz quando se detectam as mutaes do gene
ATM em ambos os alelos. Uma vez confirmado o diagnstico, uma equipe multi-
disciplinar deve cuidar do paciente: imunologistas, neurologistas, nutricionistas,
fonoaudilogos e fisioterapeutas. O paciente deve ser inserido em programas de
reabilitao motora, terapia ocupacional e apoio emocional. Tudo isto dosado e
respeitando os limites do paciente e estrutura familiar.

Para saber mais


www.asbai.org.br/revistas/Vol243/ataxia.htm
http://ghr.nlm.nih.gov/condition/ataxia-telangiectasia
www.orpha.net

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Bannayan-Riley-
-Ruvalcaba
Sndrome

O diagnstico baseia-se nas manifestaes clnicas, porm,


atravs de tcnicas de biologia molecular,
tm sido encontradas mutaes no gene PTEN,
em cerca de 65% dos casos

C
aracteriza-se por macrocefalia, lipomas mltiplos, plipos intestinais
hamartomatosos, malformaes vasculares, mculas pigmentadas
no pnis. Cerca de 50% dos casos apresentam hipotonia e deficincia
intelectual moderada a grave. Podem-se observar tambm alteraes
miopticas proximais, hiperextensibilidade articular, pectus excavatum e esco-
liose. A predisposio para tumores, especialmente de mama, de tireide e do
endomtrio est definida para os casos decorrentes de mutao no gene PTEN.
O diagnstico baseia-se nas manifestaes clnicas, porm, atravs de tcni-
cas de biologia molecular, tm sido encontradas mutaes no gene PTEN, em
cerca de 65% dos casos. Este gene tambm est relacionado a outros fenti-
pos, tais como a doena de Cowden a sndrome de Proteus, sndrome Proteus-
-like e autismo com macrocefalia.
O seguimento deve ser realizado por uma equipe multidisciplinar (incluindo
estimulao precoce para os casos que apresentam hipotonia). As manifesta-
es benignas ou malignas so tratadas de forma convencional. Para as leses
mucocutneas, podem ser utilizados agentes tpicos, curetagem, criocirurgia
e ablao a laser, reservando-se a exrese cirrgica para os casos de suspeita
de malignidade ou de sintomas significativos, tais como dor e deformidade.
Recomenda-se tambm o rastreamento para cncer, pelo menos para os
casos relacionados ao gene PTEN: ultrassonografia de tireide e avaliao
dermatolgica anuais, colonoscopia a partir dos 35/40 anos, com frequncia
dependente do grau de polipose identificado.
As mulheres devem iniciar a partir de 30 anos o autoexame mensal da mama,
exame de imagem da mama anualmente e ultrassom transvaginal ou bipsia
endometrial. Para outros tipos de cnceres diagnosticados em familiares em
idade precoce, deve iniciar-se o rastreio 5 a 10 anos antes da idade do caso mais
jovem da famlia.
Acredita-se que os plipos hamartomatosos gastrointestinais (observados
em cerca de 45% dos afetados) no aumentam o risco de cncer colorretal,
porm podem estar associados a sangramento retal e intussucepo.

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Quanto ao risco de recorrncia, considerando que se trata de uma desordem


de etiologia gentica, com padro de herana autossmico dominante, h um
risco de 50% para a prole dos afetados. Ressalta-se que uma grande proporo
dos casos representa mutao nova na famlia, sendo que para esses casos, o
casal tem risco de recorrncia semelhante da populao geral. Quando se
identifica a mutao no probando, possvel testar os parentes de primei-
ro grau, ainda que assintomticos, visando orientar a monitorao quanto
predisposio hereditria do cncer. Conhecer a mutao da famlia permite
tambm realizar diagnstico pr-natal e pr-implantao. Maria Juliana
Rodovalho Doriqui
Para saber mais Residncia
www.orpha.net em Gentica Mdica
pelo Hospital
www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1488/
de Clnicas de Ribeiro
http://rarediseases.info.nih.gov/GARD/Condition/5887/BannayanRiley Preto/Universidade
Ruvalcaba_syndrome.aspx de So Paulo
(2005-2008)
Mestrado em Sade
Materno-Infantil
na Universidade Federal
do Maranho
(2009-2012)
Presidente da Regional
Norte-Nordeste
da Sociedade Brasileira
de Gentica Mdica
(binio 2011-2013)

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Biotinidase
Deficincia

Com uma grande variabilidade nas manifestaes clnicas


e na idade de apresentao dos sintomas esta patologia
frequentemente diagnosticada tardiamente

A
Deficincia de Biotinidase (DB) um erro inato do metabolis-
mo de herana autossmica recessiva. Na DB, a capacidade de
obteno da vitamina biotina a partir dos alimentos est prejudi-
cada. Consequentemente, o funcionamento das carboxilases que
dependem da biotina como coenzima afetado. Alm disso, a biotina no
pode ser reutilizada a partir das carboxilases quando elas so degradadas
(Baumgartner e Suormala, 2000).
Existem duas formas da doena de acordo com a atividade residual da
biotinidase: a deficincia total menos de 10% da mdia da atividade s-
rica normal da biotinidase e a deficincia parcial 10 a 30% da mdia da
atividade normal. No mundo, estima-se que a incidncia da DB seja de 1
para 60 089 recm-nascidos e que as incidncias de DB total e parcial sejam
semelhantes entre si (Wolf, 1991). O Brasil parece apresentar uma alta fre-
quncia da doena embora existam poucos estudos sobre esta frequncia e
os que existem apresentam resultados ainda discrepantes. Neto et al. (2004)
descreve uma incidncia no pas de 1 para 9000 recm-nascidos enquanto
que, no Estado do Paran, Pinto et al. (1998) relata 1 por cada 62 500 recm-
-nascidos e, especificamente, no municpio paranaense de Maring de 1 para
6843, segundo Luz et al. (2008).
Manifestaes neurolgicas (hipotonia muscular, letargia, convulses
mioclnicas, ataxia) so os sinais clnicos iniciais mais frequentes. Alm
disso, sintomas respiratrios (estridor, hiperventilao e apneias) ocorrem
com frequncia (Baumgartner et al., 1989). Rash cutneo e alopcia so
achados caractersticos da doena, no entanto, eles podem ocorrer mais tar-
diamente ou at mesmo no ocorrer em alguns pacientes (Wastell et al.,
1988; Wolf et al., 1985; Wolf, 2001). De modo geral, h uma grande varia-
bilidade nas manifestaes clnicas e na idade de apresentao dos sintomas
(do perodo neonatal at adolescncia) (Baumgartner et al., 1985; Wolf et
al., 1998), o que gera um grande risco de atraso no diagnstico (Grunewald
et al., 2004). Pacientes com diagnstico tardio podem apresentar retardo

16
b

psicomotor, leucoencefalopatia, perda auditiva e atrofia ptica, que podem


ser irreversveis e, at mesmo, fatais (Ramaekers et al., 1992; Weber et al.,
2004; Wolf et al., 2002).
O diagnstico de DB pode ser realizado a partir da suspeita clnica e con-
firmado pela medida da atividade da biotinidase no soro (Wolf et al., 1983;
Wastell et al., 1984). A deteco de pacientes ainda assintomticos pode ser
feita por triagem neonatal (teste do pezinho). Nesse caso, a avaliao da
atividade enzimtica realizada em carto de papel filtro impregnado com
sangue. Quando o resultado for indicativo de DB, a confirmao dada pela Ida Vanessa
medida no soro (Heard et al., 1984). recomendado que o teste seja realiza- D. Schwartz
do, ao mesmo tempo, nos pais do paciente e num indivduo no relacionado, Programa
para auxiliar na interpretao e distinguir a verdadeira deficincia, de uma de Ps-Graduao
em Gentica e Biologia
diminuio da atividade devido ao transporte ou manipulao da amostra
Molecular, UFRGS
(Cowan et al., 2010).
Aps a confirmao do diagnstico, o tratamento deve ser institudo sem
demora, inclusive para os assintomticos, pois os pacientes tornam-se de-
ficientes em biotina poucos dias aps o nascimento (Baumgartner et al.,
1985). O tratamento consiste em suplementao oral de biotina livre (dispo-
nvel em cpsula, comprimido e preparao lquida) ao longo de toda vida.
Todos os indivduos devem ser tratados, independente do grau da deficin-
cia (total ou parcial) (Wolf, 2010).
Invariavelmente, os pacientes tratados com biotina apresentam melhoras,
embora os problemas de atrofia ptica, perda auditiva e retardo no desen- Osvaldo Artigals
volvimento no sejam revertidos completamente. Alm disso, as crianas Mdico geneticista
identificadas por triagem neonatal tm os sintomas prevenidos com a terapia
(Wolf, 2010).

Para saber mais


www.deficienciadabiotinidase.com
www.institutocanguru.org.br
http://biotinidasedeficiency.20m.com

Taciane Borsatto
Biomdica

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Chdiak-Higashi
Sndrome

O quadro clnico inicial consiste de infeces de repetio,


em geral piognicas, associadas hipopigmentao.
Em geral, os pacientes apresentam albinismo parcial,
com albinismo oculocutneo

A
sndrome de Chdiak-Higashi (sCH) uma doena rara, de he-
rana autossmica recessiva, caracterizada por albinismo oculo-
cutneo, infeces de repetio, sangramentos e manifestaes
neurolgicas progressivas. A causa da doena uma mutao no
gene CHS/LYST (Lysosomal Trafficking Regulator), localizado no cromos-
somo 1q42.1-q42.2, que codifica uma protena citoslica do citoesqueleto
que regula o tamanho e movimento das organelas do lisossoma, resultante
da fuso aberrante dos grnulos azurfilos das clulas. Isso causa num au-
mento das vesculas de origem lisossomal, o que inclui lisossomos, mela-
nossomas e plaquetas. Foram descritas cerca de 8 mutaes neste gene e
todas levam formao de uma protena incompleta.
O quadro clnico inicial consiste de infeces de repetio, em geral pio-
gnicas, associadas hipopigmentao. Em geral, os pacientes apresentam
albinismo parcial, com albinismo oculocutneo, sendo frequente a queixa de
mudanas na colorao de pele, com clareamento da mesma de forma hetero-
gnea, e cabelos acinzentados. Essas manifestaes chamam bastante a ateno
de familiares, em especial naqueles de cor negra, que percebem a modificao
da colorao da pele e cabelos dos pacientes. Como queixas visuais podem ser
referidas fotossensibilidade e alteraes da acuidade visual. As infeces afetam
especialmente o trato respiratrio e pele, podendo acometer outros sistemas.
As manifestaes neurolgicas podem ser variadas, com convulses, ataxia,
defeitos sensoriais e progressiva degenerao neurolgica. Cerca de 80% dos
casos evoluem com uma fase acelerada, caracterizada por uma sndrome hemo-
fagoctica com febre, hepatoesplenomegalia, distrbios de coagulao, anemia,
plaquetopenia e alteraes metablicas, que podem evoluir para bito.
O diagnstico pode ser feito pelas manifestaes clnicas e pelo esfregao
de sangue em lmina, observando-se grnulos gigantes em polimorfonucleares,
hemcias e plaquetas. A microscopia ptica dos fios de cabelo mostra pigmentos
agrupados e salpicados ao longo do comprimento do fio, em oposio ao padro
normal de pigmentao fina e difusa.

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c

A Unidade de Alergia e Imunologia do Instituto da Criana do HCFMUSP,


em So Paulo, no Brasil, nos seus 30 anos de atividade recebeu 18 pacientes
com sCH, sendo que a principal queixa era infeces de repetio, em especial
respiratrias. Alguns familiares relatavam a mudana de colorao da pele e
cabelos dos pacientes, porm no considerando este achado como patolgico.
A idade de admisso preponderante era a de pr-escolares, mas muitos s eram
encaminhados na idade escolar, por ocasio da fase acelerada, evoluindo com
elevada mortalidade. Apenas um caso foi avaliado durante o perodo neonatal,
sendo a paciente irm de um paciente em seguimento. Mais recentemente, aps Cristina Miuki
divulgao de sinais de alerta para Imunodeficincias Primrias, observamos Abe Jacob
um encaminhamento mais precoce dos casos, permitindo indicao de Trans- Professora Associada
plante de Clulas Hematopoticas (TCH), logo aps o diagnstico. do Departamento
de Pediatria
O tratamento consiste na prescrio de antibiticos para evitar as infeces de
da Faculdade de
repetio, mas estes no evitam as complicaes da sCH, tais como: sangramen- Medicina-Universidade
tos, fase acelerada e degenerao neurolgica. A indicao do TCH a pacientes So Paulo-Brasil
com sCH tem mostrado sucesso no controle das complicaes hematolgicas e Chefe da Unidade
imunolgicas, devendo ser indicado precocemente, antes do desenvolvimento de Alergia e Imunologia
da fase acelerada, pois aqueles que j a desenvolveram apresentam maior mor- do Instituto
talidade. Para controle da fase acelerada, podem ser utilizados quimioterpicos da Criana do Hospital
das Clnicas da
como o etoposide, corticosterides e, se necessrio, antimicrobianos e imuno- Faculdade de Medicina-
globulina endovenosa. Aconselhamento familiar de fundamental importncia, Universidade
alertando os pais para a probabilidade de novos casos da doena em familiares. So Paulo-Brasil
Associada
Para saber mais do Departamento de
www.portaleducacao.com.br/farmacia/artigos/2873/sindrome-de-chediak- Pediatria da Faculdade
de Medicina
higashi-relato-de-caso-e-revisao-de-literatura
da Universidade
http://ghr.nlm.nih.gov/condition/chediak-higashi-syndrome de So Paulo
www.scielo.br/scielo.php?pid=S0365-05962011000500032&script=sci_arttext

21
Cornlia
de Lange
Sndrome

Desordem multissistmica com expresso varivel,


marcada por um dismorfismo facial caracterstico
e graus variveis de dficit intelectual

E
sta sndrome gentica caracterizada por deficincia intelectual,
face caracterstica, baixa estatura e anomalias de membros com
mutao identificada nos genes NIPBL. SMC1A ou SMC3. As
caractersticas craniofaciais so presena de sinofre, clios lon-
gos, filtro proeminente e longo, ponte nasal alargada e deprimida, queixo
quadrado ou pequeno, palato alto, dentes esparsados ou oligodontia e canto
da boca virado para baixo. Os portadores de Cornlia de Lange apresentam
dficit ponderoestatural, microcefalia, dficit intelectual, atraso neurolgico
e dificuldade de aprendizado.
Quanto ao comportamento, estes doentes apresentam dficit de ateno/
hiperatividade, distrbio obsessivo-compulsivo, ansiedade, agressividade,
auto-mutilao e comportamento autista.
A estrutura musculoesqueltico desses doentes revela-se atravs do de-
feito de reduo com ausncia de antebraos ou oligodactilia, mos e ps
pequenos, clinodactilia do 5. dedo, prega palmar anormal, cabea do radio
anormal ou com luxao, 1. metacarpo curto ou proximal, joanete, sindac-
tilia parcial 2,3 de dedos dos ps, escoliose, pectus excavatum e luxao
de quadril.
Habitualmente, estes doentes manifestam ptose, blefarite/malformao
de ducto lacrimal, miopia superior a seis diptrias, malformao ocular ou
pigmentao peripapilar, surdez, convulso, cutis marmorata, hisurtismo e
hipoplasia de mamilos. A doena poder ainda afectar outros sistemas tra-
duzindo-se em malformao do trato gastrointestinal, hrnia diafragmtica,
refluxo gastroesofgico, fissura palatal, cardiopatia congnita, micropnis,
hipospdia, criptorquidia e malformao do trato urinrio.
Recomenda-se o aconselhamento gentico para os casais que tenham fi-
lhos com Cornlia de Lange. Aos doentes, recomendam-se medidas antro-
pomtricas a cada 6-12 meses, investigao do refluxo gastroesofgico, esti-
mulao precoce, avaliao odontolgica anual, que pode requerer sedao,
limpeza dental a cada 3 meses, avaliao de malformaes internas, atravs

22
c

de exames de imagem, cirurgia para criptorquidia e hipospdia entre os 6-18


meses, densitometria ssea, em caso de osteopenia ou osteoporose e fisiote-
rapia motora para preveno de contraturas.

Para saber mais


www.cdlsusa.org
www.facebook.com/pages/ACDG...DE.../183588221714520
www.orpha.net
Erlane Marques
Mdica geneticista
da Secretaria
de Sade do Estado
do Cear
Coordenadora
da Gentica Mdica
na Estcio-FMJ
Mdica voluntria
da Associao
Cearense de Doenas
Genticas
Titular da Sociedade
Brasileira de Pediatria
e de Gentica Mdica,
mestre pela FMUSP

23
Costello
Sndrome

A sndrome de Costello uma doena monognica rara,


do grupo das sndromes neurcardioofaciocutneas ou RASopatias

A
sndrome carateriza-se pela presena, no perodo gestacional, de
polidrmnio e as crianas afetadas nascem hidrpicas, com um
peso acima do normal. Evoluem com um dficit de crescimento
e dificuldade importante para ganhar peso. Apresentam hipotonia,
macrocefalia absoluta ou relativa e dismorfismos faciais, com fronte ampla,
inclinao para baixo das fendas palpebrais, hipertelorismo ocular, boca gran-
de, com lbios grossos e proeminentes, orelhas baixo-implantadas e posterio-
rizadas, com dobramento exacerbado da poro superior da hlice, muitas das
caractersticas semelhantes s encontradas na sndrome de Noonan. O envol-
vimento ectodrmico abrange cabelos crespos e esparsos, excesso de pele no
dorso das mos e ps, pregas palmares e plantares profundas, hiperpigmentao
e papilomas periorificiais. A maioria dos afetados apresenta alteraes carda-
cas, como a miocardipatia hipertrfica e arritmias. Alteraes musculoesquelti-
cas, como hiperextensibilidade articular com desvio ulnar das mos e anomalias
do sistema nervoso central, especialmente na regio da fossa posterior, com
crescimento cerebelar exacerbado, assim como deficincia intelectual.
A base gentica da sndrome de Costello foi delineada recentemente. Muta-
es missense em heterozigose no gene HRAS, o qual faz parte da via RAS/
MAPK, a mesma via envolvida na sndrome de Noonan, so responsveis pela
quase totalidade dos casos. Uma mutao especfica, a p.G12S a mais encon-
trada nos afetados (90%).
Mutaes somticas nos genes da famlia RAS so uma causa frequente de
diferentes neoplasias. Mutaes germinativas no gene HRAS encontradas na
sndrome de Costello sobrepem com as encontradas em neoplasias, o que con-
fere um risco aumentado para o desenvolvimento de tumores na sndrome, na
ordem de 17%. Os principais tumores observados so os neuroblastomas, rab-
domiossarcomas e carcinomas de bexiga.
A sndrome de Costello apresenta um padro de herana mendeliano, autoss-
mico dominante. A grande maioria dos casos so espordicos, mas a recorrncia
da sndrome em pais no afetados j foi descrita, indicativo de mosaicismo go-

24
c

nadal, o que confere um risco maior de recorrncia para pais no afetados em


relao ao risco populacional.
No perodo neonatal, os pacientes devem ser monitorados para hipoglice-
mia. Na lactncia, a dificuldade alimentar muitas vezes requer o uso de sonda
nasogstrica e, algumas vezes, gastrostomia. Os problemas cardacos devem
ser acompanhados e, algumas vezes, as arritmias podem ser de difcil controle.
Ateno especial deve ser dada ao risco aumentado para neoplasias e, por esta
razo, um protocolo de triagem foi elaborado, consistindo na realizao de ul-
trassonografia abdominal a cada 3 a 6 meses, at a idade de 8 a 10 anos e urina Dbora Brtola
tipo I anual para pesquisa de hematria, com incio aos 10 anos. O benefcio do Mestre e Doutora
uso de hormnio de crescimento na sndrome ainda controverso. pela Faculdade
de Medicina
da Universidade
Para saber mais de So Paulo
www.centrodegenomas.com.br/m504/testes_geneticos/sindrome_de_costello
Geneticista Mdica
www.displasias.ufpr.br/classificacao/123/42.html na Unidade de Gentica
www.orpha.net/data/patho/ES/CSGP-Costello-1.pdf do Instituto
da Criana do Hospital
das Clnicas
da Faculdade
de Medicina
da Universidade
de So Paulo
e do Centro
de Estudos do Genoma
Humano do Instituto
de Biocincias
da Universidade
de So Paulo

25
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d
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c
b cc
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t
c b gct
c a gt
c g
g
ac
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Deleo
do brao curto do
Sndrome

Choro fraco semelhante a um miado de gato,


microcefalia, face redonda com hipertelorismo,
retardo de crescimento e desenvolvimento

A
Deleo do brao curto do cromossomo 5 ou sndrome Cri-Du-Chat
foi originalmente descrita em 1963 por Lejeune, na Frana, e rece-
be esse nome pelo fato dos seus portadores possurem um choro
semelhante ao miado de um gato. Isso ocorre devido s anormalida-
des da laringe e da epiglote, especialmente quando bebs. Os afetados tambm
apresentam hipotonia, microcefalia, hipertelorismo ocular, inclinao palpebral
para baixo, epicanto, orelhas mal formadas e de implantao baixa, defeitos car-
dacos (30 a 50%), dedos longos e retardo de crescimento e desenvolvimento.
A deficincia intelectual acentuada e as crianas necessitam de uma educa-
o especial precoce e um ambiente de apoio familiar. As habilidades motoras
finas so atrasadas, embora algumas crianas estejam conseguindo aprender a
escrever. As crianas afetadas, frequentemente, tm um caminhar desajeitado,
dificuldade no treinamento do controle de suas necessidades fisiolgicas e um
sono agitado, que melhora com a idade. Muitas crianas podem ter problemas
de comportamento como hiperatividade, auto-agressividade e possuem obses-
ses com determinados objetos.
A estimativa de que esta sndrome afete de 1:15 000 a 1:50 000 nados vivos.
Esta sndrome resultante de uma deleo parcial do brao curto do cromos-
somo 5. A regio crtica para o choro caracterstico situa-se na regio 5p15.3.
No estudo de 24 crianas atendidas no Instituto da Criana (HC-FMUSP), o
tamanho dessa deleo variou de 16 a 40 Mb, envolvendo a regio 5p13 e 5p
terminal. No houve diferena no quadro clnico das crianas estudadas com
diferentes tamanhos de deleo.
Esta deleo ocorre de novo em 85% dos casos portanto, na maioria das
vezes, no herdada dos pais e, em 15% dos casos, se originam de uma se-
gregao anormal de uma translocao parental. Estes casos so causados pela
translocao equilibrada nos cromossomos de um dos pais. As pessoas com
translocaes equilibradas so normais porque nenhum material gentico foi
perdido, assim, provavelmente no sabero que so portadores at que tenham
uma criana afetada na famlia.

28
d
cromossomo 5
A deteco da deleo do brao curto do cromossomo 5 pelo exame de cari-
tipo com banda G ou pelo FISH (hibridao in-situ por fluorescncia) confirma
o diagnstico da sndrome. Em seguida, deve ser indicado o estudo de caritipo
dos pais para detectar uma possvel translocao equilibrada. Se o resultado do
caritipo dos pais for normal, a deleo de novo e o risco de recorrncia para
a futura prole ser menor que 1%.
Observou-se um melhor desempenho intelectual dos pacientes estimulados
no ambiente familiar, em relao aos institucionalizados, evidenciando que
eles dispem de um potencial que pode ser ampliado. Chong Ae Kim
Inicialmente, a maioria dos pacientes apresenta muita dificuldade na fala, Mdica pediatra,
mas metade dos pacientes acima de 10 anos de idade consegue uma aquisio mdica geneticista,
especialista
de vocabulrio e sentenas adequadas para uma comunicao.
em Gentica Mdica
A escoliose uma complicao frequente na evoluo da sndrome que deve
Mestrado, Doutorado
ser acompanhada.
e Livre Docncia
Foi criado o Ncleo de Aconselhamento de Pesquisa Cri du Chat pelo Departamento
www.portalcriduchat.com.br por iniciativa da av de um paciente afetado, para de Pediatria
dar apoio e orientao s famlias. da Faculdade
de Medicina
da Universidade
Para saber mais de So Paulo
www.ghente.org/ciencia/genetica/cri-du-chat.htm
Chefe da Unidade
www.ojrd.com/content/1/1/33 de Gentica
www.portalcriduchat.com.br/novo do Instituto da Criana
do Hospital
das Clnicas
da Faculdade
de Medicina
da Universidade
de So Paulo

29
DiGeorge
Sndrome

considerada como a microdeleo cromossmica humana mais comum,


detectada em 1:3000-1:4000 nascidos vivos, em estudos na Europa e EUA.
O diagnstico baseado no quadro clnico, radiolgico, na avaliao
da imunocompetncia e na citogentica clssica e molecular

E
sta sndrome foi descrita pela primeira vez, na dcada de 1960, pelo
endocrinologista ngelo DiGeorge, que demonstrou a correlao en-
tre a falta de glndulas paratireoides e a ausncia de timo numa crian-
a com infeces recorrentes. Depois, ele observou que as crianas
com sndrome de DiGeorge (SDG) apresentavam tambm determinados tipos de
cardiopatias congnitas. A SDG, velocardiofacial e de anomalias faciais e cono-
truncais, inicialmente consideradas como diferentes sndromes, atualmente, so
classificadas como sendo variaes de um mesmo espectro clnico, com sobrepo-
sio de fentipos e expressividade varivel. Considera-se que essas condies
constituem um nico espectro clnico e que a classificao diagnstica depende
da idade de apresentao e da manifestao clnica predominante. Embora cada
fentipo mantenha o seu nome estabelecido, atualmente, prefere-se o uso do ter-
mo sndrome da deleo 22q11.2.
considerada como a microdeleo cromossmica humana mais comum, de-
tectada em 1:3000-1:4000 nascidos vivos, em estudos na Europa e EUA. Hoje,
sabe-se que a deleo 22q11 ocorre com frequncia superior previamente esti-
mada, mas dados precisos sobre a incidncia so desconhecidos. A SDG cau-
sada por uma microdeleo da banda q11.2 do cromossomo 22, evidenciada em
estudos citogenticos e moleculares. A perda genmica em 22q resulta em um
fentipo clnico complexo que inclui:
Malformaes cardacas: em cerca de 80% dos casos. Os defeitos conotruncais
so uma importante caracterstica presente na deleo 22q11.2. Estima-se que 5%
dos pacientes com cardiopatias congnitas apresentem a DGS ou suas variantes;
Anormalidades do desenvolvimento do timo: a hipoplasia tmica com diferentes
graus de acometimento observada em mais de 80% dos casos, sendo sua prin-
cipal manifestao a reduo do nmero de clulas T perifricas, propiciando um
aumento do risco do aparecimento de infees por patgenos de baixa virulncia
ou oportunistas e de doenas auto-imunes;
Anormalidades das paratireides: em 50 a 60% dos pacientes, pode ocorrer hipo-
calcemia, causando convulses de difcil controle e tetania no perodo neonatal;

30
d

Anomalias craniofaciais: incluem hipertelorismo, orelhas com baixa implanta-


o e redobradas, com angulao proeminente e protuberantes, fissuras palpe-
brais pequenas, inclinao anti-monglica dos olhos, deformidade labial, arcada
palatina elevada, fenda labial e/ou palatina total/parcial, micrognatia, vula bfi-
da, ponta do nariz bulbosa e depresso infranasal curta;
Retardo de desenvolvimento, manifestaes neurolgicas e comportamentais:
descrevendo-se retardo de fala, autismo e outros distrbios neuropsiquitri-
cos. Estima-se que at 5% das crianas possam apresentar retardo de desen-
volvimento neuropsicomotor. Marclia
O diagnstico baseado no quadro clnico, radiolgico, na avaliao da imu- Sierro Grassi
nocompetncia e na citogentica clssica e molecular. Para o diagnstico clnico, Mdica Neonatologista
muito importante a anamnese detalhada, visando em especial a consanguinida- do Instituto da Criana
do Hospital
de na famlia e a susceptibilidade a infeces e doenas auto-imunes e reaes
das Clnicas
anmalas a vacinas, entre outros dados. A ausncia da imagem tpica do timo no da Faculdade
Raio-X, Tomografia e Ressonncia Nuclear Magntica do trax no pode ser de Medicina da USP
usada para diagnstico de atimia. necessria a avaliao da funo tmica atra-
vs da quantificao dos TRECs (thymic recente emigrant cells) em sangue pe-
rifrico. A avaliao da imunocompetncia deve ser realizada nas crianas com
deleo 22q11.2, atravs da anlise do leucograma que evidencia linfocitopenia
persistente, imunofenotipagem de linfcitos T e suas subpopulaes, linfcitos
B e clulas NK por citometria de fluxo, dosagem de IgG, IgM, IgA e IgG sri-
cas, determinao de ttulos de anticorpos sricos para antgenos vacinais (anti-
-sarampo, ttano, hepatite B e polissacardeo do S. pneumoniae). Na avaliao
citogentica realizada a tcnica de cultura de linfcitos, FISH (fluorescent in
situ hybridization) e MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification).
No manejo da criana portadora da SDG necessria a atuao simultnea e
conjunta da equipe multidisciplinar, geralmente composta por pediatra, gene-
ticista, cardiologista, endocrinologista, neurologista, cirurgio plstico, psic-
logo e fonoaudilogo. O prognstico desta sndrome extremamente varivel,
dependendo da gravidade dos sintomas apresentados.

Para saber mais


http://emedicine.medscape.com/article/886526-overview
www.mayoclinic.com/health/digeorge-syndrome/DS00998
www.orpha.net/data/patho/Pro/fr/Deletion22q11-FRfrPro126.html

31
Dravet
Sndrome

O diagnstico da sD molecular, pela demonstrao


da mutao de novo do gene SCN1A que codifica
o canal de sdio voltagem dependente tipo I
e est presente em 70 a 80% dos casos

A
sndrome de Dravet (sD) considerada, segundo a classificao
proposta pela Liga Internacional contra a Epilepsia (ILAE), uma
encefalopatia epilptica, definida como uma condio em que as
anormalidades epileptiformes por si s contribuem para o carter
progressivo da disfuno cerebral. Ocorre em crianas, previamente hgidas, que
apresentam estado de mal epilptico febril ao redor dos 6 meses de vida, com cri-
ses hemiclnicas ou generalizadas. Nos 6 meses seguintes, a criana tem novos
episdios de crises febris, que podem ocorrer a cada 1 ou 2 meses, envolvendo
ora um dimdio ora o outro, podendo ser prolongadas. Entre 1 e 4 anos de vida,
surgem outros tipos de crises, como as mioclnicas, ausncias atpicas, parciais
complexas e, mais raramente, as crises atnicas. No primeiro ano de vida, o de-
senvolvimento neurolgico apresenta-se normal, havendo uma estagnao das
aquisies motoras e cognitivas a partir do segundo ano de vida e, posteriormen-
te, uma regresso das aquisies, principalmente nos casos que apresentam esta-
dos de mal epilptico repetidos. Com o crescimento da criana, surgem a ataxia
e os sinais piramidais. Na idade adulta, metade dos pacientes apresenta crises
parciais complexas ou tnico-clnicas generalizadas, com predomnio noturno e,
mais raramente, crises mioclnicas, ausncias atpicas e crises atnicas.
O eletrencefalograma (EEG) interictal e ictal na sD no especfico. O EEG
tende a ser normal nos dois primeiros anos de vida. Surgem, ento, comple-
xos ponta-onda generalizados e descargas multifocais, alm de resposta fotos-
sensivel, sendo frequentes as crises epilpticas unilaterais, com alternncia do
lado. Em alguns pacientes, as crises mioclnicas, o estado de mal epilptico e
a fotossensibilidade ocorrem mais tardiamente ou esto ausentes e o EEG tem
poucas descargas interictais. Estes pacientes tendem a ter uma evoluo menos
grave da doena. A ressonncia de encfalo geralmente normal ou mostra
alteraes inespecficas, como discreta atrofia difusa.
O diagnstico da sD molecular, pela demonstrao da mutao "de novo"
do gene SCN1A que codifica o canal de sdio voltagem dependente tipo I e
est presente em 70 a 80% dos casos. Existem vrias mutaes descritas at ao

32
d

momento, no havendo um fentipo especfico relacionado com cada mutao.


Acredita-se que a perda da funo do gene SCN1A seja responsvel, tanto pela
ocorrncia de crises epilpticas frequentes, quanto pelo envolvimento cognitivo.
As crises so geralmente refratrias ao tratamento medicamentoso. A primeira
opo de tratamento o cido valprico e benzodiazepnicos. Outras opes de
tratamento so: topiramato, levetiracetam, brometos e a dieta cetognica, usa-
dos como tratamento adjuntivo. O Stiripentol a nica droga que demonstrou
eficcia quando combinada ao cido valprico e ao clobazam em estudos duplo-
-cegos, devido ao seu efeito sobre a neurotransmisso gabargica. Lamotrigina, Vera
carbamazepina e fenobarbital podem piorar as crises e devem ser evitados. Cristina Terra
A sensibilidade febre ou a variaes de temperatura persistem durante todo Neurologista
o curso da sD, mas o seu impacto sobre a frequncia e severidade das crises e Neurofisiologista
Clnica.
maior na infncia, sendo as crises epilpticas, particularmente as crises mio-
Foi Coordenadora
clnicas, ausncias atpicas e crises parciais complexas, menos frequentes em do Servio de Cirurgia
adultos. O EEG, embora mantenha um padro interictal e ictal heterogneo, de Epilepsia na Infncia
tem uma tendncia ao desaparecimento da fotossensibilidade. Com o passar do Hospital das Clnicas
dos anos, sinais cerebelares como ataxia, disartria, tremor de inteno e al- da Faculdade
de Medicina
teraes da motilidade ocular vo-se tornando mais proeminentes. A marcha
de Ribeiro Preto
est marcadamente comprometida, sendo agravada por alteraes ortopdicas Universidade
como cifose, cifoescoliose, p cado ou p em garra. O retardo mental tem ins- de So Paulo
talao progressiva, sendo mais evidente a partir do segundo ano do diagns-
tico, e evolui para um comprometimento moderado a severo, com dificuldades
de linguagem e alteraes de personalidade, que podem ter carter autstico ou
psictico. A maioria dos pacientes adultos dependente para os cuidados de
vida dirios.
Os pacientes com sD podem ser encaminhados para os servios de referncia
no tratamento da epilepsia do SUS.

Para saber mais


www.ninds.nih.gov
www.neuropediatria.org.br/index.php?option=com_content&view=article&i
d=147:artigo-do-mes&catid=54:artigo-do-mes
www.orpha.net/data/patho/Pro/pt/RecomendacoesDravet.pdf

33
c
aa
c
e
b cc
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c b gct
c a gt
c g
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g
a
Espinha Bfida
Defeitos do tubo neural

Apesar dos procedimentos mdicos padro,


os indivduos afetados apresentam risco para
uma srie de deficincias fsicas e de desenvolvimento

A
Espinha Bfida a patologia mais comum entre os defeitos de fe-
chamento do tubo neural (DFTN). Este grupo de defeitos envolve
a falha de fuso do tubo neural (estrutura embrionria que d ori-
gem ao crebro e a medula espinhal) durante a quarta semana de
embriognese humana.
Um amplo espectro clnico observado, desde DFTN abertos, como for-
mao de bolsa contendo meninges (meningocele) ou medula espinhal e me-
ninges (mielomeningocele) at DFTN fechados, como Espinha Bfida oculta.
Estas alteraes so mais comuns na poro lombar e sacral da coluna ver-
tebral, afetando em geral 2 a 3 vrtebras. A intensidade dos sinais clnicos
varia conforme o nvel e a extenso das leses. Apesar dos procedimentos
mdicos padro, os indivduos afetados apresentam risco para uma srie de
deficincias fsicas e de desenvolvimento (inervao anormal abaixo do nvel
da leso, vrios graus de fraqueza muscular e limitao sensorial, bexiga neu-
rognica, incontinncia urinria e fecal, hidrocefalia, deficincia intelectual
varivel), alm de maior mortalidade.
A incidncia dos DFTN de cerca de 1,05 para cada 1000 nativivos, de
acordo com o Estudo Colaborativo Latino Americano de Malformaes Con-
gnitas. No entanto, as taxas apresentam variao geogrfica, temporal, se-
gundo disponibilidade de diagnstico pr-natal e possibilidade de interrupo
eletiva da gestao.
Aproximadamente 70% dos DFTN so defeitos isolados e apresentam he-
rana multifatorial. Evidncias do envolvimento de fatores genticos so ob-
servados atravs da associao com sndromes genticas conhecidas, tais como
trissomias 13 e 18, rearranjos cromossmicos, vrios distrbios de um nico
gene e pela histria familiar (levando a um risco emprico de recorrncia de
2-5% estimado para os irmos - 50 vezes maior, comparado populao geral).
Entre os fatores ambientais que esto associados com risco aumentado de
DFTN, encontram-se as exposies a teratgenos como a diabetes materna
descontrolada (2-10 vezes), obesidade materna (1,5-3,5 vezes), hipertermia

36
e
materna (at 2 vezes), alguns compostos farmacuticos como drogas antiepi-
lpticas durante os primeiros meses de gravidez (Valproato, risco de 10 a 20
vezes) e, antagonistas do cido flico, tais como Carbamazepina, Fenitona,
Fenobarbital, alm de Trimetoprim, Triantereno e Primidona.
Ademais, foi verificado o efeito protetor da suplementao materna peri-
concepcional de cido flico, tendo sido demonstrado que a dose de 4 mg/dia
reduz a incidncia de DFTN em at 75%. Logo so potencialmente evitveis,
tendo justificado polticas pblicas de sade, incluindo campanhas educativas
e programas de fortificao de alimentos. Maria Juliana
O diagnstico pr-natal pode ser realizado atravs da ecografia fetal e tam- Rodovalho Doriqui
bm pela elevao da alfafetoprotena. So necessrios pronto tratamento (in- Residncia em
cluindo as cirurgias reparadoras) e seguimento com equipe multiprofissional. Gentica Mdica pelo
Hospital de Clnicas
Por ser um defeito isolado ou parte de uma sndrome reconhecvel, recomenda-
de Ribeiro Preto/
-se investigao adequada para o tratamento e aconselhamento gentico apro- Universidade
priados. de So Paulo
(2005-2008)
Para saber mais Mestrado em Sade
www.news-medical.net/health/Spina-Bifida.aspx Materno-Infantil da
www.nhs.uk/conditions/Spina-bifida/Pages/Introduction.aspx Universidade Federal
do Maranho
www.orpha.net/ (2009-2012).
Presidente da Regional
Norte-Nordeste
da Sociedade Brasileira
de Gentica Mdica
(binio 2011-2013).

37
Ehlers-Danlos
Doena

A sndrome de Ehlers-Danlos classificada em tipos de acordo


com seus quadros clnicos e genes envolvidos. A prevalncia
estimada de todos os tipos de 1:10 000 a 1:25 000

A
sndrome de Ehlers-Danlos uma doena do tecido conjuntivo
caracterizada por hipermobilidade articular, pele hiperextensvel e
anormalidade na cicatrizao. A pele flcida e elstica, demons-
trando hiperextensibilidade marcante. As cicatrizes de feridas fi-
cam alargadas, com aspecto papirceo, principalmente em joelhos e cotovelos.
Devido hipermobilidade articular, os pacientes podem relatar frequentes lu-
xaes, que so em geral facilmente reduzidas por eles prprios. Alguns pa-
cientes podem referir dor crnica. Tambm podem ocorrer prolapso de valva
mitral ou tricspide, dilatao da raiz da aorta e ruptura espontnea de grandes
artrias. As manifestaes de fragilidade tecidual so observadas em vrios
rgos, podendo ocorrer insuficincia cervical na gestao, hrnias umbilicais,
inguinais ou incisionais e prolapso retal. Podem ocorrer perfuraes intestinais
ao exame de colonoscopia, assim como ruptura ocular a pequenos traumas.
A sndrome de Ehlers-Danlos classificada em tipos de acordo com seus
quadros clnicos e genes envolvidos. A prevalncia estimada de todos os tipos
de 1:10 000 a 1:25 000.
A sndrome de Ehlers-Danlos Tipo Clssica de herana autossmica domi-
nante e os genes presentes so o COL5A1, COL5A2 ou COL1A1. Os principais
sintomas so: pele hiperextensvel, cicatrizes papirceas, hipermobilidade arti-
cular e fragilidade tecidual. A do Tipo Hipermobilidade tem como genes pre-
sentes o COL3A1 e o TNXB. Os principais sintomas so pele hiperextensvel,
hipermobilidade articular generalizada e dor crnica. No Tipo Vascular, os ge-
nes presentes so o COL3A1 e os principais sintomas so pele fina, translcida,
fragilidade ou ruptura arterial / intestinal / uterina, equimoses e face caractersti-
ca. J o Tipo Cifoescoliose, de herana autossmica recessiva, e tem presente
apenas o gene PLOD1 que lhe confere sintomas de frouxido ligamentar ge-
neralizada, hipotonia neonatal, escoliose progressiva, fragilidade de estruturas
oculares e habitus marfanoides. O Tipo Artrocalsia de herana autossmica
dominante e os genes presentes so COL1A1 ou COL1A2. Os principais sin-
tomas so hipermobilidade articular generalizada, com luxaes recorrentes,

38
e
luxao congnita do quadril, hipotonia, cifoescoliose e cicatrizes atrficas.
O Tipo Dermatosparaxis de herana autossmica recessiva e tem presente ape-
nas o gene ADAMTS2 que lhe confere sintomas de fragilidade cutnea grave,
pele redundante, equimoses, ruptura prematura de membranas fetais e grandes
hrnias. Nos restantes tipos a herana varivel, algumas ligadas ao X, e os sin-
tomas so periodontite, aspecto progeroide, musculocontratural, entre outros.
Para o diagnstico, o quadro clnico do paciente direciona para a classifica-
o dos tipos da sndrome de Ehlers-Danlos e, quando possvel e disponvel,
exame molecular para pesquisa de mutao no gene em questo pode ser soli- Rachel
citado para confirmao diagnstica. Sayuri Honjo
Alguns pacientes necessitam de uso de anti-inflamatrios ou analgsicos Mdica pediatra,
para as dores articulares crnicas e cuidado especial de grandes feridas. Espor- mdica geneticista,
especialista
tes de contato e cido acetilsaliclico devem ser evitados. Os casos com prolap-
em Gentica Mdica
so de vlvulas cardacas ou dilatao da raiz da aorta devem ser seguidos com
Possui Mestrado,
ecocardiogamas anuais ou a critrio do cardiologista. A gestao de mulheres
Doutorado e Livre
com a sndrome de Ehlers-Danlos deve ser acompanhada em pr-natal de alto Docncia
risco. O risco de recorrncia depende do tipo diagnosticado (alguns tipos so pelo Departamento
autossmicos dominantes, outros recessivos e outros ainda so ligados ao cro- de Pediatria
mossomo X). da Faculdade
de Medicina
da Universidade
Para saber mais de So Paulo
www.chc.min-saude.pt/servicos/Genetica/ehlers-danlos.htm
www.linharara.pt/index.php?option=com_content&view=article&id=59&Itemid=24
www.mayoclinic.com/health/ehlers-danlos-syndrome/DS00706

39
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c b gct
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c g
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Fabry
Doena

O quadro clnico varivel e progressivo, com acometimento de


mltiplos rgos. A forma clssica geralmente tem seu incio na infncia
ou adolescncia, com crises peridicas de acroparestesia, aparecimento
de leses cutneas vasculares, hipohidrose e distrbios gastrointestinais

A
doena de Fabry uma doena geneticamente determinada, ligada
ao cromossomo X. causada pela deficincia de uma enzima li-
sossomal, a alfa-galactosidase A (alfa-GAL A). Mutaes no gene
GLA, localizado no cromossomo Xq22, so responsveis por essa
deficincia, sendo descritas mais de 600 mutaes nesse gene at o momento. As
mutaes descritas podem ser missense, nonsense e insero ou seleo de ni-
co aminocido. As mutaes so privadas em sua maioria, ou seja, particulares
daquela famlia.
A reduo de atividade da alfa-GAL A resulta no acmulo progressivo de
metablitos (glicoesfingoglicolipdeos), em especial o globotriaosilceramida 3
(Gb3), em clulas de diferentes tecidos e rgos. A incidncia da doena, na
populao geral, foi estimada em 1:117 000, embora possa estar subestimada.
O quadro clnico varivel e progressivo, com acometimento de mltiplos r-
gos. A forma clssica geralmente tem o seu incio na infncia ou adolescncia,
com crises peridicas de acroparestesia, aparecimento de leses cutneas vascu-
lares, hipohidrose e distrbios gastrointestinais. Deteriorao gradual da funo
renal at fase final da doena renal ocorre, geralmente, em homens entre a ter-
ceira e a quinta dcada de vida. nessa fase, ainda, que os homens podem desen-
volver doena cardiovascular e/ou cerebrovascular. J as mulheres heterozigotas,
em geral, apresentam manifestaes clnicas mais leves e um incio mais tardio.
Os sinais e sintomas que aparecem mais tardiamente esto associados falncia
de rgos e morte prematura dos portadores .
A doena de Fabry de natureza progressiva. A confirmao do diagnstico
realizada pela demonstrao dos nveis reduzidos ou indetectveis da ati-
vidade da enzima alfa-GAL no plasma, soro ou leuccitos, em homens. Nas
mulheres, a atividade enzimtica pode estar normal, reduzida ou indetectvel,
sendo o diagnstico ento firmado pelo estudo molecular do gene GLA. A do-
sagem do Gb3 urinrio ou plasmtico complementa o estudo bioqumico do
paciente, mas pode no se encontrar elevado em algumas situaes, como no
sexo feminino e em pacientes portadores da mutao N215S. Aps o diagns-

42
f
tico, fundamental o estudo dos demais familiares que se encontram em risco
de serem portadores da doena. Isabel Furquim
Na maioria das doenas ligadas ao cromossomo X, as mulheres heterozigo-
tas so assintomticas. Entretanto, diversos estudos demonstram que a maioria
das mulheres heterozigotas apresentam caractersticas da doena. As mulheres
costumam manifestar mais tardiamente os sintomas com uma progresso mais
lenta e maior variabilidade fenotpica. A variao de manifestaes clnicas em
mulheres heterozigotas atribuda, em parte, inativao aleatria do cromos-
somo X. Manifestaes leves incluem a caracterstica crnea verticillata (70%-
90%), acroparestesia (50%-90%), angioqueratomas e hipoidrose (10%-50%).
Manifestaes mais graves incluem hipertrofia ventricular esquerda, isquemia
miocrdica, arritmias cardacas, ataques de isquemia transitria, acidente vas-
cular cerebral e doena renal terminal. A qualidade de vida dessas pacientes
tambm reduzida.
A expectativa de vida dos pacientes, tanto do sexo masculino quanto do sexo
feminino, encontra-se reduzida quando comparada mdia da populao geral.
A causa mais comum de morte entre ambos os sexos foi doena cardiovascular,
seguida de doena cerebrovascular, quando o manejo da doena renal adequado.
O atual manejo da doena de Fabry consiste no tratamento sintomtico das
manifestaes clnicas de cada paciente, associado terapia de reposio enzi-
mtica (TRE), visando suplementao da enzima alfa-galactosidase A. Duas
terapias foram aprovadas pela ANVISA no Brasil: agalsidase alfa (Replagal,
Shire Human Genetic Therapies Inc) e agalsidase beta (Fabrazyme, Genzyme
Inc). A TRE mostrou-se efetiva e segura no tratamento da doena em homens,
mulheres e crianas afetados pela doena de Fabry. Diversos estudos clnicos
demonstraram melhora de diferentes parmetros relacionados doena, in-
cluindo concentrao de Gb3 em nveis urinrios e plasmticos, dor neuropti-
ca, qualidade de vida, estrutura e funo cardaca e renal.

Para saber mais


www.mdsaude.com/2010/02/doenca-de-fabry.html
www.fabry.org.br
www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=324&lng=PT

43
Fenilcetonria
Doena

O diagnstico clnico da Fenilcetonria difcil porque a criana


comea a apresentar atraso no desenvolvimento neuropsicomotor.
Assim, o diagnstico laboratorial, atravs da triagem neonatal,
de extrema importncia

A
PKU, ou Fenilcetonria, foi inicialmente descrita em 1934 pelo mdi-
co noruegus Asbjorn Flling. Este foi o primeiro erro inato do meta-
bolismo a ser oficialmente associado presena de deficincia mental.
A FAL um aminocido essencial e indispensvel sntese pro-
tica em tecidos de mamferos. Apenas uma proporo de sua ingesta normal
usada para a sntese de protenas. A maior parte oxidada, primariamente, em ti-
rosina (TIR) e uma poro menor em outros metablitos, primariamente, o cido
fenilpirvico. A FAL convertida em TIR pela enzima fenilalanina hidroxilase
(PAH) tendo como cofator a tetraidrobiopterina (BH4). O cofator BH4 recicla-
do para a funo como um catalisador na enzima de hidroxilao, uma rota que
requer a ao da protena de estimulao da PAH. A reao de hidroxilao da
L-Fenilalanina (L-Fal) envolve quantidades eqimoleculares de L-Fal, BH4 e
oxignio, sendo os produtos tirosina, didrobiopterina quinonide (qBH2) e gua.
A didrobiopterina redutase (DHPR) a enzima que catalisa a regenerao do
BH4. Essa reao dependente de NADH. A FAL convertida, por descarboxi-
lao e transaminao, a metablitos que so livremente excretados. O bloqueio
da rota principal de catabolismo da fenilalanina provoca acmulo desta e de seus
metablitos (fenilpiruvato, fenilactato, fenilacetato) no sangue e demais tecidos.
O diagnstico clnico da doena difcil, porque a criana comea a apresen-
tar atraso no desenvolvimento neuropsicomotor, associado ou no convulso e
outras anormalidades, apenas por volta do 3. ao 6. ms de idade. Pela dificul-
dade do diagnstico clinico precoce, o diagnstico laboratorial atravs da triagem
neonatal de extrema importncia. No Brasil, a triagem pode ser feita tanto em
laboratrios privados, como no sistema pblico de sade.
O teste de triagem neonatal deve ser coletado aps as primeiras 48 horas de
vida, ou seja, aps o incio da alimentao com protenas. Os resultados altera-
dos devem ser confirmados em uma segunda coleta, atravs de amostra em papel
filtro, soro, sangue total ou urina (de acordo com a metodologia empregada no
laboratrio especializado). Os casos confirmados devem ento ser encaminhados
para tratamento e investigaes adicionais em servios de referncia.

44
f
O diagnstico feito pela deteco de altos nveis sanguneos de FAL, preferen-
cialmente atravs de mtodos quantitativos como a anlise fluorimtrica, mtodo
enzimtico e a espectrometria de massa in tandem.
A hiperfenilalaninemia definida por nveis plasmticos de FAL acima de
120M/l (2mg/dl). Tambm pode ser definida como a razo fenilalanina/tirosina
sangnea persistentemente maior do que trs (a variao normal para concen-
traes sangneas sendo: a de fenilalanina 0,58 a 2 mg/dl ou 35 a 120M/l e a
de tirosina 0,67 a 2,2 mg/dl ou 40 a 130M/l). Por este motivo, recomenda-se
dosagem simultnea de tirosina. Paula R. Vargas
Podemos classificar as hiperfenilalaninemias em Fenilcetonria clssica ou Hi- Mdica
perfenilalaninemia maligna, Fenilcetonria leve, persistente benigna, transitria ou Endocrinologista
materna. Existe ainda a Deficincia de Tetrahidrobiopterina (BH4), determinada Peditrica Mestre
pela UNIFESP
pela deficincia do co-fator BH4, necessrio para a ativao da PAH. Nestes pa-
Fellow
cientes observamos deficincia mental grave, convulses, irritabilidade e sinais do
em Endocrinologia
tipo parkinsonismo. Como o co-fator BH4 tambm necessrio para a converso Peditrica da Universit
da tirosina em dihidroxifenilalanina e de triptofano em 5-hidroxitriptofano, precur- Ren Descartes,
sores da dopamina, as manifestaes clnicas so mais graves do que na Fenilceto- Paris, Frana
nria clssica, e no so corrigidas apenas pela restrio diettica da fenilalanina. Mdica Assistente
O tratamento para PKU, inicialmente inexistente, foi determinado em 1953 por de Pacientes
um mdico alemo na universidade de Birminghan, que introduziu uma terapia com Fenilcetonria
desde 1985
diettica com baixos teores de fenilalanina, utilizada at hoje.
Assessora Tcnica
Na atualidade, vive-se um momento efervescente nas pesquisas com PKU,
do Programa Nacional
com surgimento de novas alternativas teraputicas, permitindo elevar a atividade de Triagem Neonatal
residual da PAH, ou mesmo, ter sua funo substituda, alternativas que permi- do Ministrio da Sade
tem reduzir a entrada da FAL excessiva no crebro. Estas possibilidades talvez Presidente
permitam a liberao de alguns pacientes de sua restrio diettica. Estes avanos da Sociedade Brasileira
servem como pano de fundo para a pesquisa atual e futura, e talvez permitam de Triagem Neonatal
corrigir os defeitos enzimticos em PKU. Certamente ainda mais avanos estaro Gesto 2011/2012

presentes num futuro prximo. Coordenadora do


Servio de Referncia
em Triagem Neonatal
Para saber mais do Estado do Rio
portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/pcdt_fenilcetonuria.pdf Grande do Sul
www.apofen.pt Hospital Materno Infantil
www.pkuacademy.org Presidente Vargas

45
Fibrodisplasia
Ossificante Progres
Doena

Na evoluo da doena, ocorre uma rigidez progressiva


do pescoo e da coluna, assim como anquilose extra-articular,
trazendo grave restrio da mobilidade

A
Fibrodisplasia Ossificante Progressiva (FOP) uma afeco carac-
terizada por ossificao de tecidos diferentes do esqueleto (ossifica-
o heterotpica, OH), em surtos, com incio na infncia e de forma
progressiva e acumulativa. Os pacientes apresentam um sinal clni-
co ao nascimento que muito significativo para o diagnstico: uma malformao
bilateral do hlux, que reduzido de tamanho e desviado em valgo.
As tumoraes em partes moles surgem como salincias na musculatura do
pescoo e dorso, local mais frequente, usualmente aps sinais flogsticos no
local, e em seguida se transformam para consistncia ssea. Posteriormente,
outros segmentos do corpo so acometidos. Os fatores que favorecem um surto
de OH so: injees intramusculares, infeces virais, trauma de partes moles,
trauma cirrgico, bloqueios anestsicos e trao prolongada das articulaes.
O msculo liso e cardaco, lngua, diafragma, msculos orbitrios e da movi-
mentao ocular so poupados de OH. As tumoraes podem ser confundidas
principalmente com tumores musculoesquelticos, resultando em procedimen-
tos propeduticos ou de tratamento que so invasivos e pioram o quadro. Ob-
serva-se que, no final da fase de crescimento, os surtos de OH espontneos se
atenuam, mas podem continuar ocorrendo aps traumas.
Outros aspectos presentes na FOP so: perda auditiva condutiva leve na ado-
lescncia (50% dos casos), encurtamento do 1. metacarpo ou da falange proxi-
mal do polegar (50%), anomalias em coluna cervical (80%), osteocondromas,
principalmente na poro medial da tbia proximal (90%), colos femorais curtos
e alargados (70%), clinodactilia e/ou encurtamento do 5. quirodctilo (50%). A
nica alterao laboratorial o aumento da fosfatase alcalina nos surtos de OH.
A frequncia de fraturas no est aumentada na FOP. Na forma clssica de FOP,
no ocorre comprometimento cognitivo e/ou baixa estatura.
Na evoluo da doena, ocorre uma rigidez progressiva do pescoo e da colu-
na, assim como anquilose extra-articular, trazendo grave restrio da mobilida-
de. Dentre as complicaes, muitos pacientes desenvolvem restrio para aber-
tura da mandbula, resultando em dificuldade para alimentao e higiene bucal.

46
siva
f
O diagnstico pode ser feito clinicamente com auxlio de radiografias, ou pela
da identificao da uma mutao de ponto recorrente (c.617G>A, p.R206H) no
gene ACVR1 (quase todos os casos) na forma clssica. Estima-se uma preva-
lncia de 1 afetado para cada 2 milhes de indivduos. A herana autossmica
dominante, sendo quase todos os casos espordicos.
At o momento, no h nenhuma terapia disponvel que possa prevenir os sur-
tos de OH. Considera-se a recomendao de base terica para o uso de inibidores
de leucotrieno (montelucaste). Nos surtos agudos, recomenda-se o uso de pred-
nisona na dose de 2 mg/kg/dia, via oral, por 4 dias, assim que haja a percepo Daniel Rocha
de tumoraes (preferencialmente nas primeiras 24 horas). Aps o corticoide, de Carvalho
deve ser utilizado outro anti-inflamatrio no-esteroidal por, no mximo, 10 dias. Residncia
As medidas preventivas continuam sendo as mais significativas. Evitar uso em Gentica Mdica,
pelo Hospital
de injees intramusculares e ter cuidados rigorosos com a higiene bucal. No
das Clnicas
realizar a trao prolongada da articulao temporomandibular no tratamento de Ribeiro Preto (USP)
dentrio, prevenir quedas e traumas e evitar procedimentos cirrgicos, alm da
Especialista
profilaxia vacinal para influenza e pneumococos. em Gentica Mdica
No Brasil, no h centros de atendimento dedicados a FOP e os pacientes de- pela AMB
vem ser acompanhados em hospitais tercirios por equipe multidisciplinar. Os Doutorado
familiares podem obter mais informaes pela associao FOP Brasil, ligada a pela Universidade
uma rede de apoio internacional (IFOPA). de Braslia
Mdico Geneticista
Para saber mais da Rede SARAH
de Hospitais
www.scielo.br/pdf/rb/v38n1/23370.pdf
de Reabilitao,
www.scielo.br/scielo.php?pid=S0102-36162011000600019&script=sci_arttext com experincia
www.orpha.net/consor/www/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=PT&Expert=337 na rea de retardo
mental, doenas
neurogenticas,
malformaes
congnitas e
displasias sseas

47
c
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t
c b gct
c a gt
c g
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g
a
Gaucher
Doenas

Hepatoesplenomegalia, anemia, trombocitopenia,


dor ssea, osteopenia e retardo de crescimento,
so manifestaes clnicas comuns aos doentes de Gaucher

A
doena de Gaucher (DG) a mais frequente das doenas lisoss-
micas, com incidncia internacional estimada em 1:57 000 nasci-
dos vivos. Porm, em judeus Ashkenazi, a incidncia chega a 1
em cada 400. causada pela presena de mutaes patognicas
em ambos os alelos do gene GBA, que codifica a enzima glicocerebrosidase,
responsvel pela hidrlise de glicocerebrosdeo em glicose e ceramida. Como
consequncia, h acmulo de glicocerebrosdeo nos macrfagos, principal-
mente no bao, fgado, medula ssea e pulmo, fazendo da Gaucher uma do-
ena multissistmica, com ampla heterogeneidade fenotpica.
Classicamente, a Gaucher dividida em trs formas principais, no entanto,
h uma gama de achados que se sobrepem entre as formas. A tipo I a forma
mais prevalente e a que ocorre com maior frequncia na populao de judeus
Ashkenazi. As tipo II e III so menos comuns e ocorrem em todas as etnias. O
tipo I distingue-se do tipo II e III pelo no envolvimento do sistema nervoso
central, embora alguns estudos documentem a presena de manifestaes neu-
rolgicas, geralmente sutis e diferentes daquelas observadas nos tipos II ou III,
em pacientes com tipo I. Pacientes com Gaucher que apresentam envolvimento
neurolgico clssico (DG neuronoptica) so designados como tipo II ou tipo
III, de acordo com a natureza aguda (tipo II) ou crnica (tipo III) da apre-
sentao clnica.
Algumas manifestaes clnicas so comuns a pacientes com os trs tipos
de DG como hepatoesplenomegalia, anemia, trombocitopenia, dor ssea, os-
teopenia e retardo de crescimento. As manifestaes mais comuns das formas
neuronopticas so atraso do desenvolvimento, estrabismo, paralisia do olhar
horizontal, demncia progressiva, ataxia e mioclonias (tipo III) e hidropsia fe-
tal no imune, ictercia colesttica e ictiose congnita (tipo II). A Gaucher pa-
rece ser fator de risco para o desenvolvimento de outras comorbidades como
doena de Parkinson e Mieloma Mltiplo.
O diagnstico definitivo de Gaucher requer confirmao da atividade defi-
ciente da glicocerebrosidase em leuccitos ou fibroblastos, preferencialmente

50
associada ao aumento da enzima quitotriosidase em plasma (esse ltimo critrio
g
no obrigatrio, uma vez que 6% dos indivduos apresentam atividade reduzi-
da da quitotriosidase). Indivduos com suspeita clnica e nveis enzimticos no
caractersticos, ou que foram testados somente por meio de papel-filtro, reque-
rem confirmao do diagnstico por meio da anlise molecular do gene GBA.
O tratamento de escolha para a Gaucher a terapia de reposio enzimtica
(TRE), realizada por meio de aplicao endovenosa de enzima recombinante,
a cada 15 dias (duas vezes por ms). Existem atualmente trs enzimas recom-
binantes: a imiglucerase, a alfavelaglicerase e a alfataliglicerase. Tais enzimas Ida Vanessa
parecem ser similares em termos de eficcia, mas apresentam diferenas em D. Schwartz
termos de segurana (embora a maioria dos pacientes no venha a apresentar Programa
efeitos adversos graves qualquer que seja o produto utilizado). Existe, tambm, de Ps-Graduao
em Gentica e Biologia
a terapia de reduo de substrato (TRS) com miglustate, de administrao oral, Molecular, UFRGS
que visa a diminuir a sntese do glicocerebrosdeo. De acordo com a literatu-
Laboratrio BRAIN,
ra, a escolha da estratgia de tratamento a ser utilizada, e tambm da dose da Centro de Pesquisa
enzima a ser aplicada, deve ser individualizada e baseada nas manifestaes Experimental, HCPA
clnicas dos pacientes fundamental que o paciente seja constantemente mo-
nitorado a fim de ser identificado o seu esquema timo de tratamento. Outros
tratamentos esto em desenvolvimento e representam uma perspectiva futura
de tratamento, incluindo o uso de chaperonas a terapia gnica e o transplante de
clulas-tronco. Eventualmente esses novos tratamentos podero ser utilizados
de forma complementar TER ou TRS.

Para saber mais


www.mayoclinic.com/health/gauchers-disease/DS00972
http://ghr.nlm.nih.gov/condition/gaucher-disease Filippo Vairo
http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/gaucher_pcdt.pdf Geneticista, especialista
em Gentica Mdica
pela Sociedade
Brasileira de Gentica
Mdica
Mestre em Cincias
Mdicas: Medicina
pela UFRGS

51
Granulomatosa
Crnica
Doena

A suspeita clnica da dGC se faz especialmente em meninos


com infeces graves de incio precoce (antes do primeiro ano de vida)
e que atingem a pele, pulmes, rgos internos e ossos
com tendncia formao de abscessos

A
doena Granulomatosa Crnica (dGC) uma imunodeficincia pri-
mria rara, com incidncia prxima de 1/200 000 -1/250 000 nasci-
dos vivos por ano, onde o defeito bsico encontra-se nos leuccitos
(neutrfilos, moncitos e macrfagos - fagcitos), que apresentam
funo fagocitria deficiente. Estas clulas so essenciais na resposta inicial da
imunidade inata contra infeces e agresses. Os fagcitos dos pacientes com
dGC, apesar de nmero normal, apresentam defeito em sua ao microbicida,
pelo defeito na produo de nion superxido e metablitos, especialmente o
perxido de hidrognio. Os pacientes podem sofrer infeces bacterianas e/ou
por fungos com risco de vida e apresentam tambm tendncia formao de
granulomas em vrios tecidos.
Os primeiros casos foram descritos em meninos e relacionados ao cromosso-
mo X, correspondendo a 2/3 dos casos, sendo descritos como uma doena ligada
ao cromossomo X, que corresponde ao defeito na protena gp91-phox. Hoje so
reconhecidos outros quatro defeitos moleculares nos genes autossmicos reces-
sivos (p22-phox, p47-phox, p67-phox e 40-phox) que correspondem a 1/3 dos
casos de dGC, tanto em meninas como em meninos. So descritos mais de 400
mutaes na dGC, o que explica a variedade de formas clnicas mais leves (for-
mas autossmicas recesssivas (AR) ou formas mais graves (ligadas ao X).
A suspeita clnica da dGC se faz especialmente em meninos com infeces
graves de incio precoce (antes do primeiro ano de vida) e que atingem a pele,
pulmes, rgos internos e ossos com tendncia formao de abscessos. Os
agentes infecciosos mais frequentes so os Staphylococcus, Serratia marcescens,
Burkholderia cepacia e fungos (em especial o Aspergillus) entre outros. Absces-
sos no fgado podem ocorrer em at 35% dos casos e merecem ateno especial
em relao sua drenagem cirrgica e uso de antibiticos por tempo prolongado.
O diagnstico da dGC baseia-se no estudo da funo dos fagcitos que se en-
contra reduzida na sua capacidade de produzir radicais de oxignio sendo usados
o teste de reduo do corante NBT (nitroblue tetrazolium) e o teste de reduo da
di-hidrorodamina (DHR) pela citometria de fluxo.

52
A busca ativa de processos infecciosos nos pacientes com dGC deve ser sem-
g
pre realizada em pacientes com febre e com alterao nas provas de fase ativa
(VHS e PCR elevados) e o seu tratamento precoce deve ser agressivo com antibi-
ticos e/ou anti-fngicos pela via endovenosa, de forma prolongada. Esto indi-
cados como profilticos o Sulfametoxazol-Trimetoprim (SMZ-TMP) na dose de
5mg/Kg/dia de trimethoprim e o Itraconazole na dose de 100mg/dia em menores
do que 13 anos e 200mg/dia em maiores de 13 anos ou > 50Kg. Essa conduta
profiltica modificou o prognstico e a evoluo dos pacientes com dGC, com
melhora dos processos infecciosos. Antnio Carlos
Outros achados frequentes na dGC incluem complicaes inflamatrias crni- Pastorino
cas na pele, intestinais e genitourinrias, especialmente doena inflamatria intes- Graduado em Medicina
tinal e granulomas em vrios rgos, muitas vezes tratados com baixas doses de pela Universidade de
So Paulo e Mestre
corticosteroides via oral (prednisona -1mg/kg/dia por 1-2 semanas), com manu-
em Pediatria pela
teno de doses menores por 1-2 meses. O transplante de clulas hematopoticas Universidade de So
tem sido utilizado em diversos centros e considerado curativo na dGC, com maior Paulo e Doutorado em
sucesso em crianas, podendo apresentar bons resultados em at 90% dos casos. Cincias
Um estudo que descreveu 429 pacientes com dGC na Europa, entre 1954 e Assistente da Unidade
2002, mostrou que a idade mdia do bito foi de 37,8 anos nos casos ligados ao de Alergia e Imunologia
do Dept. de Pediatria
X e de 49,6 anos nos casos AR, sendo as pneumonias complicadas e a sepse as
da Faculdade de
causas mais comuns de bito. Medicina da USP
A alimentao deve priorizar alimentos cozidos e dieta laxante para evitar abs- Doutorado pelo Dept.
cessos periretais. Na higiene corporal, importante promover e lavagem cuida- cde Pediatria da
dosa de ferimentos com gua e sabo, alm do uso de gua oxigenada para evitar FMUSP
infeces. Deve ser proibido manusear a terra e jardinagem com adubos orgni- Experincia na rea de
cos nos pacientes com dGC, alm de evitar nadar em piscinas aquecidas ou guas Medicina, com nfase
em Pediatria, Alergia
salobras pela possibilidade de aspirao do Aspergillus. Cuidados gerais como
e Imunologia atuando,
promover vacinao de rotina com vacina de vrus vivos atenuados e influenza e principalmente,
contraindicar a vacinao da BCG tambm so pontos importantes do tratamento nos seguintes
dos pacientes com DGC. temas: criana,
adolescente, asma,
imunodeficincias e
Para saber mais
alergias
www.scielo.br/
Assistente da Unidade
www.nietoeditores.com.mx/download/alergia/septiembre-octubre2009/ de Alergia e Imunologia
Alergia%205-6%20CHRONIC%20tradu.pdf do Dept. de Pediatria
www.imunopediatria.org.br/download/jornal_bragid_2005_02.pdf HCFMUSP - So Paulo

53
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Hemoglobinria
Paroxstica Noturna
Doena

A HPN resultado da expanso clonal, na medula ssea,


de clulas-tronco hematopoiticas que apresentam
mutaes somticas

A
Hemoglobinria Paroxstica Noturna (HPN) uma doena rara,
potencialmente fatal, progressivamente debilitante e caracte-
rizada pela hemlise crnica e descontrolada e pela ativao
plaquetria, mediadas pelo complemento. Estes eventos esto
associados a um risco significativo de mortalidade precoce, trombose fa-
tal e baixa qualidade de vida. 35% dos pacientes com HPN morriam em 5
anos do diagnstico, mesmo quando recebendo medidas de suporte timas,
sendo a trombose a principal causa de morte. Outras complicaes graves e
potencialmente fatais da doena incluem doena renal crnica, hipertenso
pulmonar, dispneia, dor torcica, dores abdominais e fadiga independente
da anemia.
A HPN resultado da expanso clonal, na medula ssea, de clulas-tronco
hematopoiticas que apresentam mutaes somticas no gene fosfatidilino-
sitol glicano classe A (PIG-A), ligado ao cromossomo X, levando a uma
deficincia em protenas ancoradas pelo glicosilfosfatidilinositol (PA-GPI),
CD55 e CD59, que regulam a atividade do complemento na superfcie ce-
lular. A deficincia ou a falta dos PA-GPI nas clulas sanguneas leva
ativao do complemento e hemlise descontroladas. O tamanho do clone
(quantidade de clulas sem expresso de PA-GPI) parece ter pouca influn-
cia sobre o nvel ou o tipo das complicaes que os pacientes individuais
apresentam.
A citometria de fluxo com leuccitos e hemcias o mtodo diagnstico
de escolha, e devem ser pesquisados pacientes dos grupos de risco: falncias
medulares (anemia aplstica e mielodisplasia), anemia hemoltica coombs
negativo, citopenia e trombose sem explicao, hemoglobinria e os fatores
prognsticos podem ser teis no direcionamento das estratgias de control.
At recentemente, a HPN era inadequadamente controlada por meio de tra-
tamentos de suporte e paliativos (transfuses e uso de anticoagulantes), mas
esses tratamentos no eram eficientes, como demonstrado pela mortalidade
de 30% a 50% dos pacientes 10 anos aps o diagnstico. O transplante de

56
medula ssea e a terapia imunossupressora so considerados opes em al-
guns pacientes com disfuno muito grave da medula ssea.
Uma nova abordagem a administrao de Eculizumabe, um inibidor
h
do complemento terminal, que leva a uma inibio rpida e prolongada do
complemento e da hemlise, medida por redues significativas dos nveis
de lactato desidrogenase (LDH) em uma semana e que prolongada por oito
anos de tratamento. Esta reduo levou melhora dramtica da morbidade
clnica e das complicaes potencialmente fatais. A eficcia clnica e a segu-
rana de Eculizumabe foram demonstradas em trs estudos principais com Rodrigo Pavani
195 pacientes com HPN e em seus prolongamentos, e em outros estudos. Medicina pela UFTM
Portanto, a HPN uma doena insidiosa e potencialmente fatal e as estrat- (Universidade Federal
do Tringulo Mineiro),
gias de bloqueio do complemento abrem uma perspectiva nova no manejo
residncia
dos pacientes portadores de to grave enfermidade. em Hematologia-
-Hemoterapia
Para saber mais pela UFTM
www.scielo.br/pdf/ramb/v56n2/a22v56n2.pdf Doutorado em Hema-
www.medicinanet.com.br/conteudos/casos/4104/hemoglobinuria_paroxisti tologia pela UNIFESP
ca_noturna_hpn.htm\ (Universidade Federal
de So Paulo),
www.chsp.org.br/pdfs_wordpress/aulas/15_HPN.pdf em Hemoglobinuria
Paroxistica Noturna
(HPN)
Hematologia
do Hospital
Prof. Edmundo
Vasconcelos,
So Paulo

57
Hipocalmia
Hipertensiva Reces
Sndrome

A Hipocalmia Hipertensiva Recessiva ou AME causado por


mutaes inativadoras em homozigose ou em heterozigose composta
e os pacientes apresentam concentraes baixas ou normais
de aldosterona e baixos nveis de atividade de renina plasmtica

A
Hipocalmia Hipertensiva Recessiva ou excesso aparente de mine-
ralocorticides (AME) ou sndrome de Ulick uma forma rara de
pseudo hiperaldosteronismo autossmico recessivo. At o presente,
menos de 100 casos foram relatados. O AME caracterizado por bai-
xo peso ao nascer, poliria e polidipsia, atraso de crescimento, hipertenso arterial
sistmica (HAS) e hipocalemia graves, alcalose metablica e, frequentemente,
nefrocalcinose. Apesar do quadro clnico sugerir uma sndrome de excesso de
mineralocorticides, os pacientes apresentam concentraes baixas ou normais
de aldosterona e baixos nveis de atividade de renina plasmtica. A doena mani-
festa-se nos primeiros anos de vida e foram descritos casos de acidente vascular
cerebral (AVC) antes dos 10 anos de idade em crianas no tratadas.
O AME causado por mutaes inativadoras em homozigose ou em heterozi-
gose composta no gene que codifica a enzima 11-hydroxiesteroide desidrogenase
do tipo 2 (11-HSD2, gene HSD11B2) no cromossomo 16q22. Esta enzima res-
ponsvel pela converso de cortisol em cortisona e est presente, principalmente,
em tecidos-alvo dos mineralocorticides como os rins, tecido vascular e crebro. O
cortisol pode agir como estimulante do receptor do mineralocorticide (MR) pela
sua alta afinidade de ligao com este receptor, cujo ligante natural a aldosterona.
Em contraste, a cortisona no apresenta efeitos sobre o MR. Desta forma, a enzima
11- HSD2 promove, em grande parte, a especificidade do MR pela aldosterona. A
perda da atividade da 11-HSD2, que ocorre na AME, ocasiona uma estimulao
excessiva do MR pelo cortisol, seguida por uma expresso aumentada do canal de
sdio epitelial (ENaC) e da bomba Na/K-ATPase no tbulo coletor cortical, resul-
tando em reteno de sdio e perda urinria de potssio.
O diagnstico de AME baseado nos achados clnicos, principalmente hiper-
tenso arterial e hipocalemia grave nos primeiros anos de vida, associadas a con-
centraes normais ou baixas de aldosterona e da atividade de renina plasmtica.
Para a confirmao diagnstica, necessria a comprovao de um aumento im-
portante na relao cortisol/cortisona plasmticos, por meio da dosagem de seus
metabolitos urinrios tetrahidrocortisol e tetrahidrocortisona. Em indivduos nor-

58
siva
mais, esta relao prxima a 1, porm, em indivduos com AME, esta relao
pode variar entre 6 e 33.9 Outra maneira de evidenciar a deficincia de atividade
da 11- HSD2 a medida de gerao de gua triciada no plasma, na presena de
h
[11-3H]-cortisol. No estudo de uma srie de 14 indivduos com AME, a taxa de
converso do cortisol em cortisona foi de 06%; j em indivduos normais esta
taxa de converso atinge 9095%. Uma forma mais leve de AME (AME2), em
que os indivduos apresentam sinais mais leves e relao cortisol/cortisona normal
foi descrita. Nestes casos, a avaliao do gene HSD11B2 pode confirmar o diag-
nstico. A triagem gentica para irmos de pacientes com AME indicada logo Sonir R. Antonini
aps o nascimento, sendo que os portadores de mutaes no gene HSD11B2 ne- Mdico graduado pela
cessitam de seguimento sistemtico para deteco e tratamento precoce da HAS Universidade Federal
de Santa Maria-RS
e/ou das alteraes eletrolticas.
O principal diagnstico diferencial deve ser feito com a sndrome de Liddle, Ps-doutorado
na Universidade
uma forma de pseudo hiperaldosteronismo, caracterizada por HAS e hipocalemia
de Montreal, Canad
causadas por mutaes ativadoras dos genes codificadores das subunidades do
Orientador de Mestrado
canal ENaC. Outros diagnsticos diferenciais devem ser feitos com HAS de causa e Doutorado
renal e, bem menos frequente no nosso meio, com intoxicao por alcauz. na FMRPUSP
O tratamento consiste numa dieta pobre em sdio, associada a uso de diurticos
poupadores de potssio e suplementao de potssio. Entre os diurticos poupa-
dores de potssio, a espironolactona pode ser usada para bloquear o MR e pode
ser associada a baixas doses de tiazdicos para o controle da presso arterial e
reduo da hipercalciria. Doses elevadas de tiazdicos, entretanto, no devem ser
utilizadas por favorecerem a perda urinria de potssio. Outro diurtico poupador
de potssio potencialmente til no tratamento a amilorida, frmaco que bloqueia
o canal ENaC. Agentes anti-hipertensivos como os antagonistas do canal de clcio
podem ser necessrios para o controle da presso arterial. Uma forma de terapia
complementar seria o uso de dexametasona, visando o bloqueio da secreo de Fabio Luiz
ACTH e supresso do cortisol endgeno. Apesar de apresentar efeito aditivo no Fernandes Rosa
tratamento da HAS, esta terapia apresenta pouco efeito sobre o cortisol urinrio e Mdico graduado
sobre as concentraes de cortisona e corticosterona. pela Faculdade
de Medicina
do Tringulo Mineiro
Para saber mais
Mestrado e Doutorado
www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=PT&Expert=320 em Sade da Criana
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC303514/ e do Adolescente
http://jasn.asnjournals.org/content/17/11/3176.abstract na FMRPUSP

59
Huntington
Doena

Qualquer descendente de um paciente acometido pela doena


tem 50% de possibilidade de herdar a mesma doena
e todo o portador da mutao vir a apresentar a doena
em algum momento da sua vida

A
doena de Huntington (dH) uma doena neurodegenerativa he-
reditria que geralmente se manifesta em adultos entre os 30 e
os 40 anos de idade. Estima-se que sua prevalncia na popula-
o Mundial gire em torno de 10 a 15 casos para cada 100 000
habitantes porm, em algumas regies de exceo do globo, como em reas
ao redor do lago Maracaibo na Venezuela e na Esccia, ela ocorre numa
frequncia at 50 vezes maior. A dH transmitida por herana autossmica
dominante e a mutao apresenta penetrncia completa. Dessa forma, qual-
quer descendente de um paciente acometido tem 50% de chance de herdar a
mesma doena e todo o portador da mutao vir a apresentar a doena em
algum momento da sua vida.
No incio dos anos 90, determinou-se que a mutao gentica responsvel
pela dH seria a expanso de uma sequncia repetitiva de trinucleotdeos CAG,
presente normalmente no gene IT15, mais tarde denominado gene da hunting-
tina, localizado no cromossomo 4. Os pacientes apresentam 36 ou mais repe-
ties dessa sequncia CAG e, quanto maior o nmero de repeties, menor a
idade de incio da doena. Atualmente, a expanso CAG pode ser facilmente
pesquisada em laboratrios de anlises clnicas e, assim, possvel detectar a
mutao at mesmo naqueles que ainda so assintomticos.
Os sintomas da doena instalam-se gradativamente e, em geral, os primei-
ros sintomas so leves e sutis e caracterizam-se, principalmente, por altera-
es das funes cognitivas executivas. Podem surgir ainda manifestaes
comportamentais como alteraes do humor, ansiedade, agressividade e, s
vezes, certa apatia e at mesmo mudanas significativas da personalidade. O
aparecimento dos sintomas motores geralmente responsvel por denunciar
a doena e confere-lhe a sua marca caracterstica a presena de movimentos
generalizados coreiformes. Todos esses sintomas progridem naturalmente e o
paciente evolui com perdas cognitivas cada vez mais graves at desenvolver
demncia. Os sintomas psiquitricos podem flutuar com a apresentao de
sintomas psicticos e alteraes comportamentais. O risco de suicdio um

60
problema a ser monitorado. Os problemas, motores desde o incio, incluem
alteraes de marcha e equilbrio, incoordenao motora, bradicinesia, disto-
nia, disartria, disfagia, alteraes da velocidade e harmonia dos movimentos
h
oculares sacdicos e de acompanhamento e progridem de maneira a causar
tambm importantes problemas funcionais ao paciente. Alm das alteraes
clnicas descritas, os pacientes com dH apresentam visvel atrofia dos ncleos
caudados inicialmente e depois de todo o encfalo, ao exame de Ressonncia
Magntica do crnio. No h outras alteraes laboratoriais caractersticas. O
quadro clnico, em geral, bastante tpico e muito raramente uma outra doen- Vitor Tumas
a pode provocar sintomas semelhantes aos da dH. Professor
Quando a dH se inicia muito precocemente, geralmente manifesta-se com de Neurologia,
Faculdade de Medicina
um quadro atpico, com predomnio de sinais parkinsonianos, ou com a presen-
de Ribeiro Preto
a de mioclonias, epilepsia, ou outras manifestaes. da USP
No existe um tratamento neuroprotetor capaz de impedir ou arrefecer a
progresso dos sintomas da dH. O tratamento do paciente geralmente requer
o apoio de mltiplos profissionais e o uso de drogas sintomticas. Neurolp-
ticos, Tetrabenazina e Amantadina podem reduzir os movimentos coreicos.
Os neurolpticos tambm so teis no manejo de sintomas comportamentais
e psicticos. Antidepressivos e ansiolticos podem ser utilizados para tratar
as alteraes do humor e ansiedade, e os hipnticos podem ser necessrios
para os distrbios do sono. Pesquisas atuais concentram esforos em desen-
volver terapias neuroprotetoras para portadores assintomticos da dH.

Para saber mais


www.hdsa.org
www.mayoclinic.com/health/huntingtons-disease/DS00401
www.orpha.net

61
c
aa
c
b cc
i
a
t
c b gct
c a gt
c g
g
ac
a
g
a
Ictiose Lamelar
Doena

A maioria dos casos apresenta-se ao nascimento, com beb coldio,


ou seja, que possui uma membrana translcida sobre toda a pele,
fina como um pergaminho, mas endurecida, que pode romper-se
logo aps o nascimento ou nas primeiras semanas de vida

A
Ictiose Lamelar (IL) uma doena autossmica recessiva, na
maioria dos casos, pois a herana autossmica dominante tam-
bm foi descrita em alguns pacientes.
uma anormalidade na diferenciao epidrmica que leva a
uma descamao alterada, com presena de escamas difusas que variam desde
quadros brandos a extremamente comprometedores da qualidade de vida e
que acomete cerca de 1 em cada 200 000 nascidos-vivos.
Foram identificadas diferentes mutaes gnicas, responsveis pelo quadro
de IL, entre elas, da transglutaminase 1 (TGM1) encontrada no cromossomo 14
(14q11), ABCA12, CYPAF22, NIPAL4 (ictina), ALOX12B , ALOXE3, PNPLA1.
A maioria dos casos apresenta-se ao nascimento, com beb coldio. Clini-
camente, o beb coldio nasce com uma membrana translcida sobre toda a
pele, fina como um pergaminho, mas endurecida, que pode romper-se logo
aps o nascimento ou nas primeiras semanas de vida. Apresenta tambm ec-
trpio e eclbio.
Nem todas as crianas que nascem como beb coldio sero, obrigatoria-
mente, portadores de IL. Podem tambm ser crianas com Eritrodermia Ictio-
siforme congnita, Tricotiodistrofia, doena de Gaucher, entre outros.
Na IL, o quadro clnico em geral demonstra a pele com escamas placares,
achatadas, poligonais, escuras (na maioria das vezes amarronzadas) e largas.
Pode haver eritema na pele abaixo das descamaes, em geral, discreto. Pal-
mas de mos e plantas de ps usualmente mostram-se espessadas. Alopecias e
distrofias ungueais podem ocorrer, porm, no so o mais habitual. Hipoidro-
ses moderadas a severas so vistas. um quadro exclusivamente cutneo no
havendo alteraes sistmicas.
Apesar de a pele ser bem espessa, a funo de barreira est alterada, com
aumento da susceptibilidade para infeces bacterianas e fngicas e perda do
equilbrio da passagem transepidrmica de gua. Pode haver deficincia em
sntese de vitamina D devendo a mesma ser dosada e reposta, caso seja neces-
srio, bem como intolerncia ao calor.

64
Uma barreira cutnea defeituosa permite uma absoro maior de substn-
cias externas que podem ser txicas e, por isso, medicamentos tpicos devem
ser prescritos com cautela. A conduta frente a um paciente com IL ser a ten-
tativa de restaurao da barreira cutnea.
No beb coldio, os cuidados em unidades intensivas tornam-se imprescind-
i
veis, sendo necessrio mant-lo em incubadora para garantir adequada tempera-
tura cutnea, preveno de desidratao e de contaminaes bem como cuidado
com a mucosa ocular, para preservao contra ressecamento de crneas. A partir
da, preparaes tpicas, humidificantes, hidratantes e emolientes dirias so Samantha
fundamentais. Os banhos devem ser rpidos, mornos e com sabonetes neutros Vernaschi Kelmann
e suaves. Em alguns casos, podem ser usados os retinides orais se as medidas Formao mdica
tpicas no forem suficientes, mesmo logo aps o nascimento. e residncia
nas especialidades
O aconselhamento gentico para explicao da origem do quadro e da pos-
de Clnica Mdica
sibilidade de transmisso necessrio. e Dermatologia:
Universidade
Para saber mais de So Paulo
www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=64752&lng=PT Faculdade
de Medicina
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18808773
de Ribeiro Preto
www.bjj.boneandjoint.org.uk/content/84-B/2/252.full.pdf
Frequncia
de Mestrado
na Universidade
de So Paulo
Instituto da Criana
Unidade de Gentica
Ttulo de Especialista
em Dermatologia,
pela Sociedade
Brasileira
de Dermatologia
Membro
Internacional
da Academia
Americana
de Dermatologia

65
Imunodeficincias
Primrias
Doena

180 doenas representam as Imunodeficincias Primrias (IDPs).


A maior parte das IDPs representada por defeitos monognicos,
ou seja, decorrem da mutao de um nico gene e tm
carter de transmisso autossmico recessivo

A
s Imunodeficincias Primrias (IDPs) constituem um grupo gran-
de, clinicamente heterogneo de cerca de 180 diferentes doenas,
nmero que cresce a cada dia com a descrio de novos defeitos.
Como grupo, estima-se que as IDPs acometam 1 em cada 1200
pessoas na populao geral, de acordo com estudos epidemiolgicos recentes
realizados nos EUA. Isoladamente, porm, as IDPs so todas doenas raras,
com exceo da Deficincia Seletiva da Imunoglobulina A (DIgA). Por outro
lado, estima-se que 1:10 000 nascidos vivos apresente uma IDP grave, que
precisa ser identificada e tratada rapidamente, para garantir a sobrevivncia da
criana afetada. Em grande parte desses casos, a nica forma de tratamento
o transplante de clulas hematopoiticas (TCH), que podem ser oriundas de
medula ssea ou do cordo umbilical. A deteco de algumas formas de IDPs
graves atravs do teste do pezinho j comeou a ser implantada nos EUA.
A maior parte das IDPs representada por defeitos monognicos, ou seja,
decorrem da mutao de um nico gene e tm carter de transmisso autoss-
mico recessivo. Entre as IDPs graves, existem vrias doenas ligadas ao cro-
mossomo X, afetando, assim, apenas meninos, que representam 3/4 dos casos
diagnosticados abaixo dos 2 anos de vida no Instituto da Criana (Hospital das
Clnicas da Faculdade de Medicina da USP).
A grande susceptibilidade s infeces (infeces de repetio, muito graves
ou por germes de baixa patogenicidade) representa a caracterstica comum a
quase todas as IDPs, e por isso mesmo, o principal motivo de suspeita e de
encaminhamento para centros de referncia.
As formas mais comuns de IDPs so as Deficincias de Anticorpos. Em al-
gumas deficincias graves de anticorpos, o tratamento regular com preparaes
de gamaglobulina endovenosas ou subcutneas , em geral, muito eficaz na
preveno de infeces. Adultos com deficincias de anticorpos com frequn-
cia apresentam complicaes autoimunes, sobretudo plaquetopenia e anemia
hemoltica. Alis, as manifestaes de autoimunidade representam o segundo
tipo de achado clnico mais comum nas IDPs.

66
Nas IDPs combinadas, tanto os linfcitos T como os B so deficientes em
funo e, em geral, tambm em nmero. Aqui as entidades que exigem maior
ateno so as Imunodeficincias Combinadas Graves (em ingls SCID, Severe
Combined Immunodeficiency) do lactente. A vacinao com BCG representa
um enorme risco para os afetados por SCIDs.
i
As Deficincias de Fagcitos, elementos fundamentais na defesa anti-infec-
ciosa representados pelos neutrfilos e pelo sistema moncito-macrfago, tais
como o defeito mais comum, a Doena Granulomatosa Crnica, controlada par-
cialmente com antibioticoterapia contnua e para a qual o TCH tambm cons- Magda
titui uma alternativa para os casos mais graves. As Deficincias de protenas Carneiro-Sampaio
do Sistema Complemento levam a uma grande susceptibilidade a infeces Professora Titular
bacterianas e caracteristicamente por germes do tipo Neisseriae, representando de Pediatria
da Faculdade
assim os portadores de meningite meningoccica de repetio um grupo a ser
de Medicina da USP
investigado para esses defeitos. Outro grupo de risco so crianas e adolescen- (FMUSP)
tes com Lpus Eritematoso Sistmico. Existe um grupo de sndromes genticas
Presidente do Conselho
que cursa com imunodeficincia (ID) associada e so, por isso, chamadas de Diretor do Instituto
Sndromes Bem Definidas com ID. Mais recentemente, foi reconhecido o grupo da Criana, ligado
das IDPs com Imunodesregulao, em que a entidade que merece maior ateno ao Hospital
a chamada sndrome Hemofagoctica (HLH). O TCH representa hoje a nica das Clnicas da FMUSP

teraputica eficaz para as HLH de carter familiar. Trata de pacientes


com IDPs desde
As sndromes Autoinflamatrias (tambm chamadas de febres peridicas)
o final dos anos 70,
so hoje classificadas como IDPs e representam, como a prprio nome diz, sendo considerada
uma srie de defeitos caracterizados pela inflamao exagerada na ausncia a pioneira desta rea
de infeco. no pas
O 8. grupo de IDPs constitudo pelos Defeitos da Imunidade Inata, em que
a Candidase Mucocutnea Crnica representa a doena mais comum. No nosso
pas, existem vrios Centros de Referncia, para os quais doentes com suspeita
de IDP podem ser referidos por seus mdicos, de preferncia escolhendo o mais
prximo de sua residncia.

Para saber mais


www.imunopediatria.org.br/download/10sinais.pdf
www.pediatriasaopaulo.usp.br/upload/pdf/1330.pdf
www.mayoclinic.com/health/primary-immunodeficiency/DS01006
www.icr.usp.br/ESPCA-PID/pdf/consorcio_Brasil_Imune.pdf

67
Insensibilidade
congnita dor
Neuropatia

Estas crianas costumam ser hipotnicas ao nascimento,


h atraso das aquisies motoras, perodo em que surgem
leses tais como fraturas e penetrao de objetos,
sem que a criana esboce reao

A
insensibilidade congnita dor a incapacidade de percepo do
estmulo doloroso resultante de anormalidade do sistema nervoso
perifrico, enquanto a indiferena congnita dor resulta de anor-
malidade localizada fora deste sistema. A neuropatia hereditria
sensitivo-autonmica tipo IV ou insensibilidade congnita dor com anidrose
uma condio autossmica recessiva, de incio precoce, causada por muta-
es no gene NTRK1. Estas crianas costumam ser hipotnicas ao nascimento,
h atraso das aquisies motoras, perodo em que surgem leses tais como fra-
turas e penetrao de objetos, sem que a criana esboce reao. No h choro
com a retirada de sangue ou injeco intramuscular. Quando a dentio se inicia,
comum um processo de automutilao em lbios e lngua. Mutilaes so
tambm frequentes em mos e ps. A sensao trmica est comprometida, po-
dendo estar ausente, e o controle da temperatura corporal ruim, no havendo
respostas fisiolgicas temperatura do ambiente, nem mesmo com sudorese,
que est ausente. Febre episdica comum e cerca de 20% dos afetados fale-
cem por hiperpirexia. H, ainda, ausncia lacrimejamento. Comprometimento
intelectual parte do quadro (QI ~ 60), o que s colabora para a m evoluo
da doena, j que no h percepo da importncia do autocuidado. Os refle-
xos profundos e a fora muscular esto poupados. O estudo da conduo
normal, mas a resposta simptica da pele est ausente. No h resposta prova
da histamina, ao mecolil e pilocarpina. A bipsia neural mostra ausncia das
fibras no mielinizadas e acentuada reduo das fibras pouco mielinizadas. As
glndulas sudorparas esto desnervadas.
A insensibilidade congnita dor do tipo V tambm uma doena de
herana autossmica recessiva causada por mutaes no gene NGF-, na
qual h acentuado comprometimento das sensibilidades dolorosa e trmi-
ca, enquanto a sudorese normal ou diminuda. O desenvolvimento de
ulceraes mutilantes e de juntas de Charcot frequente. Retardo mental
leve est muitas vezes associado. Parece haver um envelhecimento precoce
destas pessoas.

68
No existindo tratamento efectivo, a ao principal a preveno e o tra-
tamento precoce dos ferimentos e, no tipo V, um controle efetivo da tempe-
ratura corporal.

Para saber mais


i
www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=64752&lng=PT
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18808773
www.bjj.boneandjoint.org.uk/content/84-B/2/252.full.pdf
Wilson Marques
Jnior
Professor Associado
de Neurologia da
Faculdade de Medicina
de Ribeiro Preto,
Univ. So Paulo
Mestrado, doutorado
e livre-docncia pela
Faculdade de Medicina
de Ribeiro Preto,
Unive. de So Paulo
Especializaco em
Neuropatias Perifricas
e Neurofisiologia Clnica
no Hospital das Clnicas
da Faculdade de Medi-
cina de Ribeiro Preto,
Univ. So Paulo, e pela
Medical School in New
Orleans, Louisiana State
University
Ps-doutorado em
Neurogentica no
Institute of Neurology,
Queen Square, e Royal
Free Hospital, Londres,
Reino Unido

69
c
aa
c
b cc
j
a
t
c b gct
c a gt
c g
g
ac
a
g
a
Jarcho-Levin
Sndrome

definido como um DSV mltiplo com envolvimento de costelas,


que se caracteriza clinicamente por uma desproporo corporal
com tronco e pescoo curtos, leve escoliose, geralmente no progressiva,
e trax usualmente simtrico

G
enericamente, as anomalias de segmentao ou defeitos de segmen-
tao vertebral (DSV) podem estar presentes em quadros clnicos
com envolvimento quase exclusivo de vrtebras e costelas e cujo
padro de herana autossmico recessivo ou associados a outros
quadros sindrmicos. Entre os primeiros, reconhecem-se atualmente dois fen-
tipos, ambos decorrentes de mutaes em genes relacionados somitognese.
Um deles, a disostose espndilo-torcica (DST), corresponde a um DSV grave,
de alta mortalidade, caracterizado por rigidez e encurtamento do pescoo, grave
encurtamento da coluna, principalmente do segmento torcico, e fuso posterior
de costelas levando a uma aparncia da caixa torcica tipo crab-like que resulta
em restrio torcica importante e insuficincia respiratria. O outro, a disostose
espndilo-costal (DEC), definido como um DSV mltiplo com envolvimen-
to de costelas, que se caracteriza clinicamente por uma desproporo corporal
com tronco e pescoo curtos, leve escoliose, geralmente no progressiva, e t-
rax usualmente simtrico. Radiologicamente, esse fentipo inclui segmentao
anmala de todas ou de, pelo menos, 10 vrtebras contguas, escoliose, desali-
nhamento de um nmero de costelas e, s vezes, fuses intercostais ou reduo
no nmero, porm guardando uma simetria da caixa torcica. Fazendo parte do
fentipo da DEC se reconhece atualmente quatro subtipos, cada um associado a
um gene distinto e com algum padro clnico caracterstico:
DEC-1 est associada a mutaes no gene DLL3 em mais de 80% dos
pacientes com esse subtipo. Embora todas as caractersticas radiolgicas des-
critas acima estejam presentes, chama a ateno o padro irregular dos corpos
vertebrais, ora arredondado ora ovide (pebble beach sign) que tende a desa-
parecer com a idade;
DEC-2 associado a mutaes no MESP2 em 50-70% dos casos. Radio-
logicamente, o envolvimento da coluna generalizado, porm com maior
comprometimento cervical e torcico. Mutaes mais graves no mesmo gene
(MESP2) causa um fentipo mais grave, acima descrito como DST. A DEC-2
corresponde ao fentipo descrito inicialmente por Jarcho e Levin;

72
DEC-3 nesse tipo, mutaes so encontradas no LFNG, porm no se sabe
com que frequncia. O DSV aparece de forma mais grave ao longo de toda a
coluna;
DEC-4 nesse tipo, cujo fentipo tambm considerado mais grave se asse-

j
melhando ao quadro da DST, as mutaes so descritas no HES7.
De uma maneira geral, aos quadros de DSC no se associam outros defeitos.
Os poucos relatos mostram apenas que, nos meninos, esse DSV pode estar
associado hrnia inguinal com mais frequncia.
As recomendaes de manejo clnico e tratamento devem observar a funo Denise Pontes
respiratria, presena/gravidade de escoliose e pesquisa de hrnia inguinal nos Cavalcanti
meninos. Por ltimo, recomenda-se a avaliao gentico-clnica para fins de Especialista
aconselhamento gentico. em Gentica Mdica
Professora Associada
Para saber mais do Departamento
de Gentica Mdica
www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
da Faculdade de
www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/GeneTests Cincias Mdicas,
www.orpha.net Universidade Estadual
de Campinas
(UNICAMP)
Criou e coordena
o Programa
de Gentica Perinatal
h 20 anos
Criou e coordena
um grupo de Displasias
Esquelticas

73
Jeune
Sndrome

Doena de padro de herana autossmico recessivo


caracterizada por baixa estatura pr ou ps-natal, desproporcional,
com membros curtos, mos curtas e polidactilia,
geralmente nos quatro membros, podem estar presentes

D
oena descrita em 1955 por Jeune e colaboradores como distrofia
torcica asfixiante de carter familial. Tem padro de herana au-
tossmico recessivo, geneticamente heterognea e est no grupo
das ciliopatias, com acometimento multissistmico.
Os pacientes tm o trax curto, em forma de sino, ou estreito e alongado.
Dependendo do grau de estreitamento torcico, a mortalidade precoce por in-
suficincia respiratria alta, nos casos graves. Infeces pulmonares tendem
a ser recorrentes. Com o passar dos anos, o quadro pulmonar tende a melhorar.
Baixa estatura pr ou ps-natal, desproporcional, com membros curtos, mos
curtas e polidactilia, geralmente nos quatro membros, podem estar presentes.
Anormalidades microscpicas no fgado e nos rins aparecem progressivamente
com a idade. Glomeruloesclerose e doena cstica renal, evoluindo para in-
suficincia renal, e doena fibrocstica do fgado e do pncreas so descritas.
Outros problemas que podem ocorrer so m-absoro intestinal, retinitis pig-
mentosa e aplasia da retina.
O diagnstico clinico e radiolgico. Deve ser solicitada radiografia de cor-
po inteiro do recm-nascido. O trax estreito e em forma de sino, com cos-
telas horizontalizadas e junes costocondrais irregulares. No quadril, obser-
vam-se asas ilacas hipoplsicas e quadradas, teto acetabular em tridente, com
esporo nas bordas inferiores das incisuras isquiticas e ossificao precoce da
cabea do fmur. Membros curtos em relao ao tronco e braquidactilia podem
ser observados, com metfises e epfises irregulares. Se houver polidactilia,
geralmente nas mos e nos ps. Casos leves podem ser diagnosticados por
radiografia de trax.
A suspeita diagnstica pode ser confirmada por ultrassonografia fetal no pr-
-natal, a partir do segundo trimestre de gestao.
A preveno e tratamento das infeces respiratrias so fundamentais para
os pacientes com sndrome de Jeune. A ventilao mecnica frequentemente
necessria nos casos mais graves aps o nascimento ou na insuficincia respi-
ratria resultante de infeces pulmonares recorrentes. Hipxia e hipercarbia

74
em meio ambiente refletem doena pulmonar restritiva grave. Muitos pacientes
que sobrevivem na infncia comeam a ter desenvolvimento torcico normal.
Existe tambm a possibilidade de expanso torcica cirrgica.
As crianas podem ficar hipertensas por disfuno renal, que deve ser perio-

j
dicamente investigada. Exames de urina, por exemplo, podem revelar altera-
es como hematria e proteinria. A bipsia renal poder ser indicada.
Os pais de uma criana afetada tm o risco de recorrncia de 25% em cada
nova gestao do casal.
Eugnia
Para saber mais Ribeiro Valadares
www.scielo.cl/scielo.php?pid=S0717-75262003000400010&script=sci_arttext Graduao
www.ucl.ac.uk/ich/research-ich/molecular-medicine/dr-hannah-mitchison em Medicina UFMG
(1984)
www.orpha.net/consor4.01/www/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=474
Doutorado
na Universidade
de Mainz, Alemanha
(1993)
Ps-doutorado
na Universidade
de Viena, ustria
(1994)
Especializaes
em Pediatria, Gentica
Mdica e Gentica
Bioqumica Laboratorial
Professora Associada
da Faculdade
de Medicina UFMG
(1990-atual)

75
Joubert
Sndrome

Na sndrome de Joubert a presena do sinal do dente molar,


hipotonia, ataxia e alteraes de cognio e de comportamento
so os mais frequentemente observados

E
m 1969, Marie Joubert e os seus colaboradores descreveram uma
sndrome autossmica recessiva, em quatro irmos canadenses que
apresentavam hipotonia, ataxia, movimentos oculares anormais e
hiperpneia e/ou apneia, hoje conhecida como sndrome de Joubert.
Posteriormente outros autores descreveram a presena de graus variveis de hi-
poplasia do vermis cerebelar e vrias outras alteraes em pacientes afetados,
com prognstico varivel. Em 1997, j na era da Ressonncia Magntica, o si-
nal caracterstico do dente molar foi descrito pela investigadora, referindo-se
ao aspecto alongado e espesso dos pednculos cerebelares superiores, a uma
fossa interpeduncular profunda e a hipoplasia ou a aplasia do vermis cerebelar.
Este sinal, foi ento, observado em outros pacientes com achados fenotpicos
variados noutros rgos que incluam os rins, globos oculares, fgado e as ex-
tremidades. A prevalncia estimada para a sndrome de 1 para 100 000 a 1
para 300 000 pessoas.
Sete anos aps a descrio do sinal do dente molar, os primeiros genes cau-
sadores da sndrome foram identificados: NPHP1 e AHI1 e logo outros foram
definidos RPGRIP1L, TMEM67/MKS3, ARL13B, e CC2D2A. Esses genes e
o produto dos mesmos foram associados funo de uma organela ciliar/corpo
basal, uma estrutura presente em vrios tipos celulares, incluindo clulas epi-
teliais dos tbulos renais, fotorreceptores retineanos, condrcitos, fibroblastos
e neurnios, relacionada com diversos processos celulares, fazendo com que a
sndrome de Joubert fosse expandida para um grupo de doenas denominado
de ciliopatias.
Dentre sinais e sintomas presentes na sndrome de Joubert e doenas rela-
cionadas, a presena do sinal do dente molar, hipotonia, ataxia e alteraes de
cognio e de comportamento so os mais frequentemente observados. Alm
do sinal do dente molar, outras alteraes enceflicas foram j descritas, como
agenesia do corpo caloso, encefalocele, cistos da fossa posterior, hidrocefalia,
heterotopias corticais e polimicrogiria. Movimentos oculares anormais esto
uniformemente presentes, em graus variveis de acometimento. Tambm po-

76
dem ocorrer alteraes oculares relacionados a distrofia da retina e colobo-
mas corioretineanos. A doena renal na sndrome varia desde a nefronoftise
de incio na infncia ou doena cstica renal de incio mais tardio, sobrepondo
com a sndrome de Meckel. O acometimento heptico observado na sndrome

j
de COACH (hipoplasia do vermis cerebelar, oligofrenia, ataxia, colobomas e
fibrose heptica) um subtipo da sndrome de Joubert pode ter graus variveis
de manifestao, desde a ausncia de sintomas ou a presena de leve aumen-
to sanguneo das transaminases hepticas ou, mais frequentemente, sinais ou
achados em exames de imagem de hipertenso portal por fibrose heptica. Po- Gustavo
lidactilia tambm observada em muitas ciliopatias. Novelino Simo
O manejo clnico desses pacientes inclui a avaliao oftalmolgica anual, Mdico Assistente
assim como exames de urina, ultrassom renal e heptico, dosagens sricas para do setor de
Neurorradiologia
seguimento das transaminases, ureia e creatinina e, se necessrio, tratamento
do Hospital
precoce de possveis complicaes. Monitorizao tambm deve ser realizada das Clnicas da Facul-
para a possibilidade de apneia obstrutiva ou de causa central. dade de Medicina de
Ribeiro Preto,
Para saber mais da Universidade
de So Paulo
www.ninds.nih.gov/disorders/joubert/joubert.htm
www.ojrd.com/content/5/1/20 Mdico Radiologista
da CEDIRP
www.jewishgenetics.org/?q=content/joubert-syndrome

77
c
a
k
a
c
b cc
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t
c b gct
c a gt
c g
g
ac
a
g
a
Kabuki
Sndrome

O espectro fenotpico desta sndrome definido


por cinco manifestaes cardinais: face peculiar,
anomalias esquelticas, padro dermatoglfico tpico,
deficincia intelectual e deficincia de crescimento ps-natal

A
sndrome Kabuki (sK) (MIM# 147920) uma sndrome malfor-
mativa rara caracterizada por face dismrfica distinta, deficincia
de crescimento de incio ps-natal, dismorfias menores, padres
dermatoglficos incomuns, anomalias viscerais e esquelticas,
deficincia imunolgica e deficincia intelectual de leve a moderada. A pre-
valncia foi estimada em 1/32 000 na populao japonesa, mas acredita-se
que esteja subdiagnosticada, devido ao pouco conhecimento do espectro cl-
nico da sndrome. No se observa diferena entre sexos e a maioria dos ca-
sos espordica, mas h descrio de famlias com comprovada transmisso
autossmica dominante. A aparncia facial peculiar sugeriu a denominao
kabuki pela semelhana com a maquiagem usada pelos atores do teatro
tradicional japons Kabuki.
O espectro fenotpico definido por cinco manifestaes cardinais: (1) face
peculiar (100%) com fendas palpebrais alongadas, clios longos e everso da
plpebra inferior, orelhas proeminentes e grandes com o pavilho simplificado
e ponta do nariz voltada para baixo com columela curta; (2) anomalias esque-
lticas (92%) variando desde braquidactilia do 5. dedo, at malformao dos
corpos vertebrais (hemi-vrtebras; escoliose); (3) padro dermatoglfico tpico
com aumento numrico das presilhas ulnares, ausncia dos trirdios c e/ou d,
persistncia da almofada digital fetal e padres hipotenares (93%); (4) defi-
cincia intelectual de leve a moderada (92%); (5) deficincia de crescimento
ps-natal (83%).
Outros achados so variveis e podem incluir: malformao cardaca (31%),
microcefalia, telarca precoce em meninas (23%), fenda palatina e/ou labial, es-
clera azulada, nevo hiperpigmentado, hirsutismo, malformao de vias urinrias,
criptorquidia, micropnis, hrnia umbilical, vcio de rotao intestinal, hrnia
inguinal, atresia anal, fstula reto-vaginal, anomalias dentrias, fossetas labiais,
dificuldades alimentares, hipogamaglobulinemia e infeces recorrentes.
O diagnstico baseado nos achados clnicos e principalmente no fentipo
facial, sendo assim gestltico, independente da etnia.

80
Em 2010, o gene responsvel pela doena foi detectado por meio de sequen-
ciamento exmico em pacientes com sK, quando foram detectadas mutaes
no gene MLL2, localizado no cromossomo 12, em 12q13.12. Outros trabalhos
confirmaram mutaes no mesmo gene, encontradas em 72-75% dos indiv-
duos afetados.
Outras alteraes moleculares esto sendo investigadas, pois uma expressiva

k
proporo de pacientes com sK permanece sem diagnstico etiolgico com-
provado, sugerindo a presena de heterogeneidade gentica, com outros genes
associados sndrome. Vera de Freitas
Os pacientes com sK necessitam de atendimento multiprofissional indivi- Ayres Meloni
dualizado visando suporte s comorbidades relacionadas. Os servios de Ge- Especialista
ntica Mdica atuam dentro deste contexto, auxiliando na confirmao diag- em Pediatria
e Gentica Mdica
nstica, na programao de seguimento com protocolo clnico especfico e no
aconselhamento gentico famlia. Mdica Geneticista
Clnica e Preceptora
da residncia
Para saber mais em Gentica Mdica
www.omim.org/entry/147920 do Centro de Gentica
www.ghr.nlm.nih.gov/condition/kabuki-syndrome Mdica da Universidade
www.kabukisyndrome.com Federal de So Paulo -
Escola Paulista
de Medicina

81
Kawasaki
Doena

A doena de Kawasaki auto-limitada, os sinais


e sintomas evoluem num perodo mdio de 10 dias
e depois h resoluo, na maioria das crianas

A
doena de Kawasaki (dK) uma vasculite sistmica, de etiolo-
gia desconhecida, que se manifesta com quadro de febre, exan-
tema, conjuntivite, alteraes da mucosa oral e das extremida-
des, linfadenopatia cervical e, em algumas crianas, dilatao ou
aneurismas de coronrias e outras artrias. Acomete principalmente crianas
menores de cinco anos de idade (85% dos casos), mais frequentemente me-
ninos. A incidncia anual varia de nove a 32,5 casos por 100 000 crianas
menores de 5 anos, de acordo com a populao estudada. A doena mais
prevalente e mais grave em crianas de origem asitica. Embora seja uma
doena aguda, pode evoluir com sequelas cardacas importantes (dilatao,
aneurisma coronariano, infarto do miocrdio) caso no seja diagnosticada e
tratada precocemente.
A doena auto-limitada, os sinais e sintomas evoluem num perodo m-
dio de 10 dias e depois h resoluo, na maioria das crianas. No entanto,
aneurismas ou ectasias de artrias coronarianas ocorrem em 15 a 25% dos
casos no tratados e o seu desenvolvimento costuma ser clinicamente si-
lencioso. O tratamento com altas doses de imunoglobulina intravenosa nos
primeiros 10 dias do incio da febre reduz o risco dessas complicaes.
A presena de febre persistente, por pelo menos cinco dias, sem causa de-
finida, associada a quatro ou mais dos seguintes critrios, so caractersticas
preponderantes definio do diagnstico para a doena de Kawasaki:
Alteraes de extremidades (fase aguda: eritema palmar ou plantar
e/ou edema de mos ou ps e/ou fase subaguda com descamao periun-
gueal nos dedos das mos ou dos ps ou de regio perineal);
Exantema polimorfo, inespecfico;
Conjuntivite bilateral no purulenta;
Alterao de lbios ou cavidade oral: eritema labial, fissuras labiais,
lngua em framboesa, enantema de mucosa orofarngea;
Linfoadenopatia cervical, maior que 1,5 cm de dimetro, usualmente
unilateral.

82
Na presena de febre e envolvimento coronariano, detectado pelo eco-
cardiograma, menos do que quatro dos outros critrios suficiente para o
diagnstico.
Na fase aguda da doena, o hemograma mostra anemia, leucocitose com
neutrofilia e desvio esquerda e trombocitose (aps a primeira semana da
doena) e o VHS e PCR esto aumentados. A avaliao cardiolgica, por

k
meio do ecocardiograma, est indicada em todos os casos para identificar
ectasias ou aneurismas coronarianos.
O tratamento consiste na administrao de imunoglobulina intravenosa, Virginia Paes
(IgIV) em uma nica dose (2g/kg/dose), at o dcimo dia de febre, preferen- Leme Ferriani
cialmente entre o 5. e o 7. dia. Alm disso, deve utilizar-se aspirina (AAS) Professora associada
em doses altas (anti-inflamatrias) de 80-100 mg/kg/dia at que a criana do Departamento
de Puericultura
permanea sem febre, durante 48h, altura em que esta dose deve ser reduzi-
e Pediatria
da para 3-5 mg/kg/dia (dose anti-agregante plaquetria).
Chefe do Servio
O atendimento dos pacientes com dK feito pelo especialista em Reuma-
de Imunologia, Alergia
tologia Peditrica. Existem centros de Reumatologia Peditrica em vrios e Reumatologia
estados do Brasil. No portal da Sociedade Brasileira de Reumatologia exis- Peditrica
tem informaes detalhadas sobre cada um deles. Responsvel
pelo Programa
Para saber mais de Residncia
em Reumatologia
www.reumatologia.com.br/index.asp?Pagina=reumatologia/servicos.asp
Peditrica, do Hospital
www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=PT&Expert=2331 das Clnicas
www.scielo.br/pdf/abd/v84n4/v84n04a02.pdf da Faculdade
de Medicina
de Ribeiro Preto,
da Universidade
de So Paulo

83
Klinefelter
Sndrome

Os sinais clnicos da sndrome so sutis e dependem


da idade do paciente. Nos primeiros anos de vida,
a sndrome pode ser identificada pelo caritipo quando
da investigao de hipospdia, micropenis ou criptorquidia

A
sndrome de Klinefelter refere-se a um grupo de anomalias cro-
mossmicas em que h a presena de um cromossomo X extra-
numerrio, em caritipo masculino normal, 46,XY.
A aneuploidia XXY, em 70% dos casos, a anomalia mais co-
mum dos cromossomos sexuais, com uma frequncia de 1:500 indivduos e
se constitui na forma mais comum de hipogonadismo masculino - incidncia
de 1:1000 na populao masculina. As variantes da sndrome de Klinefelter
so muito menos frequentes: 48,XXYY e 48,XXXY com incidncia de 1 por
50 000 nascidos-vivos, do sexo masculino. Algumas formas de mosaicismo
tm sido descritas
Os sinais clnicos da sndrome so sutis e dependem da idade do paciente.
Ao nascimento, geralmente o exame fsico normal. Nesse perodo, ou nos
primeiros anos de vida, a sndrome pode ser identificada pelo caritipo quan-
do da investigao de hipospdia, micropenis ou criptorquidia. Pode ainda
ser observada uma limitao de supinao e pronao dos antebraos.
Em idade escolar, o paciente pode apresentar atraso da linguagem, proble-
mas de aprendizagem ou do comportamento. Em idade puberal, o diagnsti-
co pode ser sugerido pelo desenvolvimento pubertrio atrasado ou incomple-
to, ginecomastia, testculos pequenos e hbito eunucide. A alta estatura em
geral observada a partir dos 5 anos de idade e o adulto atinge uma estatura
elevada, com pernas e braos longos. A infertilidade ou o cncer de mama
direcionam ao diagnstico no adulto. O grau de comprometimento mental e
fsico depende do nmero de cromossomos X extra.
A anlise cromossmica em sangue perifrico (caritipo) com a identifica-
o de pelo menos um cromossomo X extra em um caritipo 46,XY confirma
o diagnstico. As tecnologias aplicadas medicina fetal tm possibilitado o
diagnstico mais frequente e precoce da sndrome de Klinefelter, atravs da
anlise de amnicitos ou de clulas vilocoriais, atravs do caritipo ou PCR
(Reao em Cadeia de Polimerase), ou FISH (Hibridao In Situ Fluorescen-
te). Em idade puberal e em adultos, h um hipogonadismo hipergonadotrfico

84
com elevao de FSH e LH e estradiol e nveis de testosterona baixos ou em
limite mnimo de normalidade.
Nem todos os pacientes 47,XXY necessitam de reposio com testoste-
rona (via intramuscular ou sob a forma de gel ou patch cutneo) a partir
da idade puberal. A dose de testosterona dever ser suficiente para manter
concentraes sricas normais de testosterona, estradiol, FSH, LH e deve

k
promover o desenvolvimento de plos corporais, engrossamento da voz, au-
mento da massa muscular, da densidade ssea e do tamanho do pnis. A gi-
necomastia pode no regredir com o tratamento hormonal, sendo necessrio Paula Frassinetti
o tratamento cirrgico. Vasconcelos
de Medeiros
A valvulopatia da aorta, ruptura de aneurismas, cncer de mama, Leu-
cemia, Linfoma, tumores de clulas germinativas, doenas auto-imunes. Professora
Osteoporose, diabetes mellitus e tireoiodopatias so doenas associadas de Gentica Mdica
curso de Medicina
sndrome de Klinefelter.
da Universidade Federal
O risco de recorrncia no maior do que o observado na populao geral. de Campina Grande
Sabe-se, no entanto, que a probabilidade de no-disjuno do cromossomo (UFCG)
X aumenta com a idade materna. Doutorada
em Gentica Mdica
Para saber mais na Universit
www.orpha,net Louis Pasteur Frana

http://ghr.nlm.nih.gov/condition/klinefelter-syndrome Responsvel
pelo servio
www.mayoclinic.com/health/klinefelter-syndrome/DS01057
de Gentica Mdica
do Hospital Universitrio
Alcides Carneiro
UFCG
Ttulo de especialista
em Pediatria
e em Gentica Mdica

85
c
aa
c
b cc
l
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c b gct
c a gt
c g
g
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g
a
Lowe
Sndrome

As manifestaes clnicas so percebidas logo ao nascimento,


com catarata congnita densa, hipotonia de origem central,
atraso global do desenvolvimento psicomotor (DNPM),
de moderado a grave

A
sndrome de Lowe (SL), tambm conhecida como sndrome culo
crebro renal (OCR), caracteriza-se clinicamente por envolver alte-
raes no sistema nervoso central, olhos e rins. A herana ligada
ao X, portanto a maioria dos afetados so meninos. As mulheres
portadoras podem ser assintomticas ou apresentar um quadro leve da doena.
As manifestaes clnicas so percebidas logo ao nascimento, com catarata
congnita densa, hipotonia de origem central, atraso global do desenvolvimento
psicomotor (DNPM), de moderado a grave. No primeiro ano de vida, os me-
ninos afetados tm disfuno tubular renal proximal, do tipo Fanconi Renal,
levando perda progressiva de bicarbonato, acidose tubular renal, hipofosfate-
mia, fosfatria, aminociduria, proteinria e raquitismo. A sndrome de Fanconi
geralmente no aparente nos primeiros meses de vida, mas os sintomas torna-
-se evidentes entre 6 e os 12 meses. A leso tubular renal crnica associa-se a
uma glomeruloesclerose, resultando em insuficincia renal crnica lenta e pro-
gressiva, aps os 10 anos de idade.
O fentipo caracterstico devido catarata, ao aspecto de desnutrio cr-
nica, ao grave atraso do desenvolvimento psicomotor com alguns movimentos
repetitivos de mos e problemas comportamentais. H variabilidade fenotpica
e alguns pacientes so calmos e afetuosos. Alm da catarata, 50% dos meninos
afetados apresentam glaucoma que compromete ainda mais a capacidade visual.
A SL causada pela atividade reduzida da enzima inositol-5-fosfatase, devido
a mutao no gene OCRL. O diagnstico basicamente clnico pelos sinais
clssicos de catarata congnita, sndrome de Fanconi Renal, atraso do DNPM.
O diagnstico definitivo deve ser estabelecido pela demonstrao de atividade
(<10% do normal) reduzida de polifosfato, inositol-5-fosfatase, em fibroblastos
cultivados. Este tipo de teste no acessvel em nosso meio. O teste gentico
molecular detecta mutaes no gene OCRL, em cerca de 95% dos homens afe-
tados, e uma proporo similar de mulheres portadoras.
No existe tratamento especfico para a SL. O objetivo do tratamento consiste
em melhorar a evoluo clnica dos pacientes, minimizar as complicaes ine-

88
rentes doena e retardar a evoluo para doena renal terminal. Acidose meta-
blica, distrbios eletrolticos e raquitismo devem ser corrigidos e as patologias
oculares devem ser tratadas cirurgicamente. A catarata deve ser operada precoce-
mente, bem como os cuidados em relao possibilidade de desenvolvimento de
glaucoma. Os aspectos nutricionais so muito importantes. Muitos casos neces-
sitam de sonda naso-gastrica ou gastrostomia preventiva. O uso de medicaes
para controle dos sintomas neurolgicos deve ser avaliado, caso a caso.
necessrio enfatizar a importncia do diagnstico precoce e do aconselha-

l
mento gentico das famlias e deteco de portadoras em risco de terem filhos Carolina
afetados. Os pacientes necessitam manter acompanhamento multidisciplinar Fischingerr
com nefrologista, neurologista, oftalmologista, pediatra, clnico geral, nutricio- Possui graduao
nista, fisioterapeuta, terapeuta ocupacional, geneticista entre outros. em Medicina pela
Universidade Federal
do Rio Grande do Sul
Para saber mais (1996)
www.scielo.br/scielo.php?pid=S0101-28002010000200011&script=sci_arttext
Mestrado em Gentica
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1526415/ e Biologia Molecular
http://ghr.nlm.nih.gov/condition/lowe-syndrome pela Universidade
Federal do Rio Grande
do Sul
Doutoramento em
Cincias pelo Programa
de ps Graduao de
Gentica e Biologia
Molecular pela Univer-
sidade Federal do Rio
Grande do Sul
Mdica do Servio de
Gentica do Hospital
de Clnicas de Porto
Alegre
Coordenadora do
Servio de Informao
sobre Erros Inatos do
Metabolismo

89
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maa
c
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a
g
a
Machado-Joseph
Doena

A doena sempre progressiva, levando ao bito num perodo mdio


de 10 anos, sendo os extremos de 1 a aproximadamente 20 anos.
Sua prevalncia varia de acordo com o pas/regio,
mas a AEC mais comum na maioria dos pases

A
doena de Machado-Joseph (dMJ) ou Ataxia Espinocerebelar do
tipo 3 (AEC 3) uma doena neurodegenerativa progressiva, de
herana autossmica dominante, cuja principal manifestao a
incoordenao motora resultante do comprometimento do cere-
belo e das suas vias, resultando em ataxia da marcha, membros, movimentos
oculares, fala e deglutio. Trata-se de uma doena clinicamente complexa,
podendo ocorrer sndrome cortio-espinhal (sndrome piramidal), sndrome
extra-piramidal, retrao palpebral, nistagmo, alentecimento dos movimentos
sacdicos, oftalmoplegia, fasciculaes, neuropatia e amiotrofia.
Classicamente, existem 3 subtipos reconhecidos; no subtipo 1 o incio
precoce (24,3 anos), associando-se sndrome cortico espinhal (espasticida-
de, hiperreflexia, fraqueza) e distonia; no subtipo 2, o inicio intermedirio
(40,5 anos) e predominam as manifestaes cerebelares; no subtipo 3, o in-
cio mais tardio (46,7 anos) e h neuropatia perifrica. Adicionalmente, ou-
tros subtipos foram propostos: no subtipo 4, ter-se-ia sndrome parkinsoniana
associada s manifestaes cerebelares, neuropatia e/ou amiotrofia distal; no
subtipo 5 a apresentaco seria a de uma paraparesia espstica, sem manifesta-
es cerebelares e no subtipo 6 haveria uma sndrome cerebelar pura.
A doena sempre progressiva, levando ao bito num perodo mdio de 10
anos, sendo os extremos de 1 a aproximadamente 20 anos. Sua prevalncia varia
de acordo com o pas/regio, mas a AEC mais comum na maioria dos pases.
O gene responsvel, denominado de ATXN3 foi mapeado no brao longo do
cromossomo 14 (14q24-q32) e codifica a protena ataxina 3, que se expressa em
praticamente todos os tecidos. A mutao responsvel corresponde a uma expan-
so de uma sequncia de repeties CAG, que codificam o aminocido glutami-
na. Os alelos normais apresentam de 12 a 44 expanses CAG, enquanto os alelos
patognicos tem de 61 a 87 trincas CAG, determinando um trao poliglutam-
nico que txico aos neurnios. Expanses intermedirias podem ocorrer. Em
geral, quanto maior o tamanho da expanso, mais precoce o inicio (fenmeno
da antecipao), sendo ainda mais grave e rapidamente evolutiva a doena.

92
A AEC 3 especialmente frequente em Portugal, Brasil, Alemanha, Japo,
China e Taiwan. Em estudos populacionais brasileiros, a prevalncia da AEC
3 variou de 21,7% a 92%, em estudos de diferentes regies e com diferentes
metodologias. O diagnstico de um paciente com AEC 3 depende, essencial-
mente, do reconhecimento de se tratar de uma AEC de herana autossmica
dominante. O teste gentico define a etiologia em praticamente 100% dos
casos, havendo preocupao apenas quando a expanso muito grande, o que
pode levar a dificuldades na amplificao do alelo expandido. A Ressonncia
Magntica do encfalo mostra, tipicamente, uma atrofia pontocerebelar e a Wilson Marques
eletromiografia caracteriza uma neuropatia sensitivo-motora de predomnio Jnior

m
sensitivo ou uma amiotrofia espinhal distal. Mioquimias podem estar presen- Professor associado
tes nos msculos faciais. O tratamento de suporte, embora muitos ensaios de Neurologia da
Faculdade de Medicina
clnicos estejam em andamento.
de Ribeiro Preto,
Univ. So Paulo
Para saber mais
Mestrado, doutorado
www.abahe.org.br/artigo/artigo_inteligente.php?uid=55 e livre-docncia pela
www.unicamp.br/unicamp/unicamp_hoje/ju/agosto2002/unihoje_ju186pag5b.html Faculdade de Medicina
www.ojrd.com/content/6/1/35 de Ribeiro Preto,
Unive. de So Paulo
Especializaco
em Neuropatias
Perifricas e
Neurofisiologia Clnica,
no Hospital das Clnicas
da Faculdade
de Medicina
de Ribeiro Preto,
Univ. So Paulo, e
pela Medical School in
New Orleans, Louisiana
State University
Ps-doutorado
em Neurogentica
no Institute
of Neurology, Queen
Square, e Royal Free
Hospital, Londres,
Reino Unido

93
Marateaux-Lamy
Sndrome

Pacientes com Maroteaux-Lamy, ou MPS VI,


so saudveis ao nascimento e no aparentam sinais de afeco
por uma doena de armazenamento lisossmico. Muitos, inclusive,
apresentam crescimento acelerado no primeiro ano de vida

M
ucopolissacaridose tipo VI (MPS VI), tambm conhecida como
sndrome de Maroteaux-Lamy, uma enfermidade lisossomal de
carter progressivo, causada pela deficincia da enzima N-acetilga-
lactosamina 4-sulfatase (tambm conhecida como arilsulfatase B).
Essa enzima codificada pelo gene ARSB e as suas mutaes levam deficincia
enzimtica e, consequentemente, ao acmulo dos glicosaminoglicanos (GAGs).
O principal GAG que se acumula o dermatan sulfato. O acmulo progressivo
desse GAG, decorrente da deficincia da arilsulfatase B, leva a uma doena de
carter multissistmico, com aumento expressivo do dermatan sulfato no sistema
steo-esqueltico, vlvulas cardacas, crnea, fgado, bao e inclusive pulmo.
Como no h acmulo importante do dermatan no sistema nervoso central, pa-
cientes com MPS VI, ao contrrio de outras MPS, apresentam intelecto preser-
vado, embora haja casos em que os pacientes podem ter deficincia intelectual,
decorrente de sequela de uma hidrocefalia no corrigida, por exemplo.
Pacientes com MPS VI so saudveis ao nascimento mas, progressivamen-
te, exibem sinais de dficit de crescimento. O diagnstico, no entanto, muitas
vezes tardio, sendo feito em geral apenas quando a criana j apresenta sinais de
acometimento multissistmico, com a presena de organomegalia, opacificao
de crnea e fcies infiltrado. Usualmente, os primeiros sintomas da doena so
infeces de vias areas superiores de repetio e/o otite mdia crnica recorren-
te. As contraturas articulares j se tornam evidentes nos primeiros anos de vida,
particularmente a mo em garra (claw hand). Outros sinais clnicos comuns so
macrocefalia, macroglossia, aspecto facial infiltrado, crnea opacificada, hernia
umbilical e inguinal.
Envolvimento do sistema steo-esqueltico comum nos pacientes com MPS
VI e so frequentes vrias alteraes sseas e articulares, como as contraturas em
grandes e pequenas articulaes, o que limita a mobilidade desses pacientes. Ra-
diologicamente, descreve-se a presena de dysostosis multiplex (disostose ssea
mltipla), um termo que se refere a alteraes sseas mltiplas, decorrente do
acmulo progressivo do dermatan sulfato.

94
Pacientes com MPS VI tambm apresentam frequentemente complicaes do
sistema nervoso, tanto perifrico quanto central. Sndrome do Tnel do Carpo
(STC) um achado comum nestes pacientes, apresentando-se com sensao de
parestesias ou mesmo pontadas em mos e ps. Tambm fraqueza motora pode es-
tar presente. Estreitamento do canal medular (estenose medular) , particularmente
da poro cervical, outro achado comum nos pacientes com MPS VI e deve ser
cuidadosamente avaliado, j que a progresso da estenose pode levar compresso
medular e alteraes motoras, importantes nos pacientes. Tambm importante
o acompanhamento quanto a sinais de hidrocefalia, outra complicao que pode Charles Marques
estar presente em alguns pacientes e que pode requerer interveno cirrgica. Loureno

m
Outros problemas de sade comuns em pacientes com MPS VI envolvem perda Mdico geneticista
auditiva (geralmente condutiva, decorrente das otites mdias de repetio), opaci- Especialista
ficao da crnea, valvulopatia cardaca (especialmente envolvendo as vlvulas em Gentica Clnica,
artica e mitral), hipertenso pulmonar, alteraes dentrias, alm da sndrome da pela Sociedade
Brasileira de Gentica
apneia do sono (SAOS), essa ltima, inclusive, pode levar alguns pacientes com Mdica
MPS VI a necessitarem do uso de CPAB ou BiPAP. Em virtude disso, o paciente
Doutorado em
beneficia sobremaneira de um acompanhamento mdico multidisciplinar. Neurocincias pela
Com o advento da Terapia de Reposio Enzimtica (TRE), abriu-se um novo Universidade de So
captulo no tratamento da MPS VI. O uso da enzima recombinante N-acetilga- Paulo (USP)
lactosamina 4-sulfatase, rhASB (galsulfase, Naglazyme), em pacientes com a Membro da Sociedade
sndrome de Maroteaux-Lamy evidenciou melhoras clnicas nesses pacientes a Internacional para
partir de vrios estudos realizados (Wraith JE 2007; Harmatz el al 2004; Harmatz Estudo dos Erros
Inatos do Metabolismo
et al 2005; Harmatz el al 2006). Estudos a longo prazo, porm, ainda so impor- (SSIEM) e da
tantes para se verificar o impacto da TRE na expectativa de vida desses pacientes. Sociedade Internacional
A MPS VI uma enfermidade rara, com uma incidncia varivel em diferen- para Estudo
tes populaes,variando de 1:250 000 a 1:600 000. H, porm, uma incidncia das Displasias sseas
maior dessa MPS em Portugal e tambm no Brasil, em comparao com outros (ISDS)

pases do mundo, onde ela bem mais rara. Por se tratar de uma enfermidade Membro do American
College of Medical
de herana autossmica recessiva, existe risco de 25% de recorrncia da doena
Genetics and Genomics
em outras gestaes, sendo indicado o aconselhamento gentico.

Para saber mais


www.maroteaux-lamy.com
www.apmps.org.br
www.mpssociety.org

95
Marfan
Sndrome

Os pacientes afetados pela doena beneficiam


de diagnstico precoce, com o objetivo de minimizar
os riscos cardiovasculares e evitar complicaes
nos demais sistemas envolvidos

A
sndrome de Marfan uma patologia do tecido conjuntivo com
transmisso autossmica dominante e expressividade varivel,
sem predileo por raa ou sexo, que mostra uma prevalncia de
1/5000 indivduos.
As principais manifestaes clnicas da sndrome encontram-se no siste-
ma esqueltico (crescimento excessivo dos ossos, hipermobilidade articular,
escoliose e deformidade torcica), ocular (ectopia lentis ou luxao do crista-
lino, miopia e descolamento de retina) e cardiovascular (prolapso da vlvula
mitral e/ou envolvimento de outras vlvulas cardacas, dilatao e aneurisma
dissecante da aorta). So tambm observados frouxido ligamentar, ps pla-
nos, hipotrofia muscular, estrias na pele e pneumotrax espontneo.
Os sinais maiores, como a dilatao da aorta e a luxao do cristalino, so
considerados fundamentais para o diagnstico, assim como a determinao
de uma mutao em um dos genes responsveis pela doena.
O gene FBN1 foi localizado na regio cromossmica 15q21. um dos
maiores genes relacionados com doenas humanas e responsvel por, apro-
ximadamente, 90% dos casos de Sndrome de Marfan. Cerca de 1000 muta-
es foram descobertas, porm no existe relao bem estabelecida com uma
determinada mutao e a gravidade do quadro clnico. Mais recentemente,
foram identificadas mutaes nos genes TGFBR1 e TGFBR2. Essas ltimas
esto relacionadas tambm a uma diversidade de quadros clnicos que se
assemelham sndrome de Marfan.
Os pacientes afetados pela doena se beneficiam de diagnstico precoce,
com o objetivo de minimizar os riscos cardiovasculares e evitar complica-
es nos demais sistemas envolvidos. Atualmente, possvel monitorizar o
dimetro da aorta e instituir o uso de medicamentos que diminuam a frequn-
cia cardaca e o risco de dilatao da aorta. Tambm se preconiza o acompa-
nhamento oftalmolgico, a fim de estabelecer o tratamento da miopia, luxa-
o do cristalino e prevenir o descolamento de retina.
O seguimento com o ortopedista para tratamento das alteraes esquelti-

96
cas, como a escoliose, p plano e deformidade de trax, fundamental para
a qualidade de vida do doente.
Mais recentemente, indicado tambm o seguimento com o endocrinologis-
ta, a fim de antecipar a puberdade e limitar o crescimento excessivo dos ossos.
Os exerccios fsicos so limitados, j que diminuir a frequncia cardaca
e o impacto no globo ocular so fundamentais para amenizar complicaes
clnicas.
Tambm necessria a avaliao gentica adequada e continuada, uma vez
que, dependendo da idade do paciente, a abordagem muda, chegando final- Ana Beatriz
mente ao planejamento familiar e ao estabelecimento de riscos reprodutivos. Alvarez Perez

m
O tratamento conjunto estabelecido pelo Grupo de Estudos e a Associao Graduao
de pacientes portadores da Sndrome de Marfan tem sido um elo extrema- em Medicina
pela Faculdade
mente eficaz para aprimorar a suspeita e diagnstico clnico e melhorar o in-
de Cincias Mdicas
tercmbio de informaes entre portadores, familiares e diversos especialistas de Santos
que cuidam de pacientes com esta doena.
Residncia
em Pediatria pelo
Para saber mais Hospital do Servidor
www.marfan.com.br Pblico Estadual
www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=pt&Expert=558 Residncia
www.marfan.org/marfan/ em Gentica Clnica
pelo Hospital
do Servidor Pblico
Estadual
Mestrado em Gentica,
UNIFESP
Doutoramento
em Medicina, UNIFESP
Mdica e pesquisadora
na UNIFESP/EPM,
com atuao na rea
assistencial e pesquisa
no Centro de Gentica
Mdica (UNIFESP/EPM)
Professora Afiliada da
Disciplina de Gentica,
do Dep. de Morfologia
e Gentica, da UNIFESP

97
Mielofibrose
Primria
Doena

Em 25% dos casos, o diagnstico feito em pacientes


totalmente assintomticos, sendo o transplante
de medula ssea a alternativa adequada
para pacientes jovens e de alto risco

M
ielofibrose primria ou Metaplasia Mielide Agnognica uma
doena hematolgica maligna, crnica, caracterizada por esple-
nomegalia, um quadro leucoeritroblstico no sangue perifrico,
presena de hemcias em lgrima, vrios graus de fibrose me-
dular e hematopoese extramedular.
A incidncia estimada de 0,5 a 1,33 casos por 100 000 habitantes/ano. A
idade mdia ao diagnstico de 60 anos (50 a 69 anos) e a sobrevida de 54%,
em 3 anos. Os homens so ligeiramente mais afetados do que as mulheres mas,
na forma infantil, esta relao inverte-se.
No Japo, esta doena era considerada rara. No entanto, a sua incidncia 18
vezes maior na regio da exploso atmica, em Hiroshima, mostrando relao
com radiao ionizante. A exposio crnica a derivados de benzeno tambm
associada ao desenvolvimento de Mielofibrose.
Vrios estudos mostram que a proliferao hematopotica neoplsica que
ocorre na Mielofibrose de natureza clonal. No entanto, a fibrose medular re-
presenta uma reao secundria no neoplsica, relacionada proliferao he-
matopotica. A representao da fibrose como epifenmeno nesta doena fica
claramente demonstrada na reversibilidade da fibrose em pacientes submetidos
a quimioterapia, interferon ou transplante de medula ssea.
A hematopoese extramedular, geralmente inefetiva, est sempre presente no
fgado e bao, contribuindo para a hepatosplenomegalia descrita nestes pacien-
tes. Focos de produo podem ser encontrados na supra-renal, rins, gnglios,
bexiga, mamas, pulmes e outros locais.
Quando existe hematopoese extramedular no sistema nervoso, podem-se ob-
servar hemorragia subdural, delrios, aumento da presso liqurica, coma e al-
teraes motoras e sensoriais diversas. Derrames pleural e pericrdico podem
ocorrer por produo extramedular em serosas. Aps esplenectomia, a hemato-
poese heptica pode piorar levando insuficincia desse rgo. Cerca de 50%
dos casos expressam mutao do gene JAK2. Em 25% dos casos, o diagnstico
feito em pacientes totalmente assintomticos.

98
O diagnstico de Mielofibrose ps-ET ou ps-PV exige documentao com-
pleta de um diagnstico morfolgico prvio de PV ou ET, respectivamente.
A mdia de sobrevida de 5 a 6 anos e as causas principais de bito so trans-
formao para Leucemia aguda, falncia medular, trombose e hipertenso portal.
Nos pacientes assintomticos, a conduta deve ser observacional. O transplan-
te de medula ssea a nica medida curativa porm, no est estabelecido o
melhor momento para sua realizao durante o curso da doena.
A anemia pode ser manipulada com o uso de eritropoetina ou andrgenos.
Nos casos com anemia hemoltica, os corticosterides so teis. Em crianas, Nelson
altas doses de cortisona auxiliam tambm no controle da Mielofibrose. Hamerschlak

m
Agentes alquilantes, hidroxiuria e interferon-alfa so empregados no controle Mdico formado
de sintomas como febre, dor ssea, perda de peso e sudorese, diminuio do ta- pela Escola Paulista
de Medicina
manho do fgado, bao e das contagens leucocitrias e plaquetrias. Radioterapia
pode ser til em aumentos expressivos de bao ou para controle da dor, tumores Especialista em Clnica
Mdica, Hematologia
extramedulares, serosites e reas focais de dor ssea (periostites ou ostelises).
e Hemoterapia
Mas geralmente, a perda de resposta rpida. A esplenectomia, com altos n-
Ttulo de especialidade
dices de morbimortalidade (9%), deve ser reservada para condies especiais com rea de atuao
como aumento expressivo de bao e dor local, excessiva necessidade transfu- em Transplante
sional, trombocitopenia importante ou hipertenso portal. O uso de Talidomida de Medula ssea
em baixas doses, combinada ou no a corticosterides, revilimid (lenalidomida), Doutor em Imunologia
interferon peguilado ou mesmo mesilato de imatinibe, em casos selecionados, pela Universidade
podem auxiliar no controle de pacientes com Mielofibrose. Os inibidores de Jak de So Paulo
2 parecem ser teis para diminuio do bao e controle de sintomas. O ruxoliti- Ex fellow
nibe o inibidor mais utilizado, pois j foi liberado para uso nos Estados Unidos. da Cornell University
Medical College
No Brasil est disponvel em acesso expandido e sob uso compassivo.
Coordenador
No conceito atual de classificao por risco com base nos nveis de hemo-
do Instituto Einstein
globina 10g/dL, presena ou no de blastos no sangue perifrico, leucopenia de Oncologia
ou leucocitose, o transplante de medula ssea passa a ser alternativa adequada e Hematologia
para pacientes jovens e de alto risco.

Para saber mais


www.laleukemianet.org/pbr/2_Leukemia/25_MPN/MPN_01.htm
www.hemorio.rj.gov.br/Html/pdf/protocolos/1_18.pdf
www.orpha.net

99
Morquio
Sndrome

Os primeiros sinais e sintomas clnicos da sndrome de Morquio


ou MPS IV tornam-se ntidos durante os primeiros anos da infncia.
Indivduos afetados desenvolvem diversas alteraes sseas

I
nicialmente relatada por Osler, em 1898, a sndrome de Morquio ou Mu-
copolissacaridose tipo IV (MPS IV) apenas foi descrita como uma dis-
plasia ssea sui generis em 1919. Somente em 1963, porm, que foi
reconhecida como parte de um grupo de doenas lisossmicas conhecido
como Mucopolissacaridoses.
A sndrome de Morquio divide-se em dois tipos principais: tipos A (MPS IV-
A) e B (MPS IV-B). No tipo IV-A, o defeito enzimtico bsico a deficincia
de uma enzima conhecida como N-acetil-galactosamina-6-sulfatase, causada por
mutaes no gene GALNS, mapeado no cromossomo 16q24.3. No tipo IV-B,
ocorre a deficincia da enzima galactosidase essa enzima codificada pelo
gene GLB1, localizado no cromossomo 3p21.33. importante destacar que mu-
taes nesse mesmo gene podem causar um outro grupo de doenas lisossmicas
bastante diverso da MPS IV, conhecido como gangliosidoses GM1.
Em ambos os tipos, a funo dessas enzimas participar da via metablica de
degradao dos glicosaminoglicanos (GAGs). No caso da MPS IV, o principal
GAG envolvido o queratan sulfato (KS). A N-acetil-galactosamina-6-sulfatase
tambm importante na degradao do condroitin-6-sulfato (CS). O queratan
sulfato predominantemente encontrado em cartilagens e na crnea, o que ex-
plica os achados clnicos nos pacientes com sndrome de Morquio. Como no
h quantidades importantes desse GAG no crebro, no se observa alterao in-
telectual em pacientes com MPS IV, ao contrrio do que ocorre em outras MPS
(como a II e III) em que ocorre acmulo de grandes quantidades de heparan
sulfato no sistema nervoso central.
Os primeiros sinais e sintomas clnicos da MPS IV tornam-se ntidos durante os
primeiros anos da infncia. Indivduos afetados desenvolvem diversas alteraes
sseas como baixa estatura, joelhos valgos, anormalidades das costelas, trax
(pectus carinatum), coluna vertebral, quadris e punhos. Comparados a pacientes
com outras formas de MPS, pacientes com a sndrome de Morquio tendem a ter
maior envolvimento da coluna, com surgimento de escoliose, cifose e giba.
Radiologicamente, platispondilia um achado comum. A hipoplasia do odon-

100
toide outro achado radiolgico importante que ajuda no processo diagnstico
de um paciente com MPS IV. A hipoplasia do odontoide pode levar ao mau ali-
nhamento da coluna cervical o que pode causar, por sua vez, compresso medu-
lar ou dano medula cervical. Infelizmente, a progresso da compresso medula
pode ocasionar tetraplegia ou mesmo bito, sendo uma complicao importante
na sndrome de Morquio e que deve ser constantemente monitorizada.
Pacientes com MPS VI tambm devem ser cuidadosamente avaliados quanto
parte respiratria, pois as alteraes da caixa torcica que desenvolvem em com-
binao com as alteraes da coluna podem ocasionar dificuldades respiratrias, Charles Marques
alm de deix-los mais susceptveis a infeces de vias areas superiores e para- Loureno

m
das respiratrias durante o sono (apneia do sono). Mdico geneticista
Opacificao da cornea um achado comum em pacientes com MPS IV, o que Especialista
pode levar a dificuldades visuais, sendo importante avaliao peridica com o em Gentica Clnica,
oftalmologista. Otites medias de repetio so comuns e contribuem para a perda pela Sociedade
Brasileira de Gentica
auditiva que esses pacientes podem apresentar. Outros achados comuns em pa- Mdica
cientes com MPS IV so alteraes do esmalte dentrio, valvulopatia cardaca,
Doutorado em
hernias inguinais e umbilicais. Alguns pacientes podem ter tambm leve hepato- Neurocincias pela
megalia. Em virtude do carter multissistmico dessa enfermidade, os pacientes Universidade de So
com MPS IV devem ser acompanhados por uma equipe multidisciplinar, com Paulo (USP)
nfase em reabilitao e preveno de complicaes secundrias s alteraes Membro da Sociedade
progressivas que os pacientes apresentam. Internacional para
A MPS IV uma enfermidade rara, com uma incidncia varivel em diferentes Estudo dos Erros
Inatos do Metabolismo
populaes, indo desde de 1:40 000 at 1:263 000. Por ser uma enfermidade de (SSIEM) e da
herana autossmica recessiva, h risco de 25% em outras gestaes do casal, Sociedade Internacional
sendo importante que a famlia de um paciente com MPS IV tenha acesso ao para Estudo
aconselhamento gentico. das Displasias sseas
Recentemente, houve incio de estudo de fase III para uma terapia de reposio (ISDS)

enzimtica (TRE) para MPS IV-A. A possilidade de TRE abre uma nova histria no Membro do American
College of Medical
seguimento dos pacientes com Morquio e h uma grande expectativa da comunida-
Genetics and Genomics
de cientfica e dos pacientes quanto aos resultados que viro desse ensaio clnico.

Para saber mais


www.morquio.org
www.apmps.org.br
www.mpssociety.org

101
Mucopolissacarido
Doena

As MPS caracterizam-se por engrossamento progressivo das feies,


opacificao de crneas, infeces de vias areas de repetio,
aumento do fgado e bao, acometimento de vlvulas cardacas,
rigidez / anomalias articulares e alteraes no crescimento, entre outras

A
s Mucopolissacaridoses (MPS) so doenas genticas que fazem
parte do grupo dos erros inatos do metabolismo (EIM). So cau-
sadas pela deficincia de enzimas lisossmicas especificas, que
afetam o catabolismo dos glicosaminoglicanos (GAGs). Os GAGs
no degradados acumulam-se nas clulas de vrios rgos e sistemas, enquanto
que o excesso excretado na urina do paciente afetado. Tal acmulo levar a um
quadro multissistmico e progressivo, com uma srie de sinais e sintomas que
podem incluir o comprometimento dos ossos e articulaes, das vias respirat-
rias, do sistema cardiovascular e de muitos outros rgos e tecidos, incluindo,
em alguns casos, as funes cognitivas. Caractersticas comuns s MPS so o
engrossamento progressivo das feies, opacificao de crneas, infeces de
vias areas de repetio, aumento do fgado e bao, acometimento de vlvulas
cardacas, rigidez / anomalias articulares e alteraes no crescimento, entre ou-
tras. Como a maioria dos EIM, as MPS so herdadas em carter autossmico
recessivo, exceto a MPS II (Hunter), com herana ligada ao cromossomo X. A
incidncia das MPS varia de 1,9 a 4,5 casos em 100 000 nascimentos.
Apesar da primeira descrio em 1917, as bases bioqumicas das MPS s
foram elucidadas entre as dcadas de 50 e 60. Mais tarde foram identificadas
as bases moleculares e os subtipos. 11 defeitos enzimticos causam sete tipos
diferentes de MPS: MPS I (Hurler/Scheie), MPS II (Hunter), MPS III-A, III-
-B, III-C, III-D (Sanfilippo A,B,C,D), MPS IV-A, IV-B (Morquio A,B), MPS
VI (Maroteaux-Lamy), MPS VII (Sly) e MPS IX. Importante tambm ressal-
tar que nem sempre o quadro clinico idntico num mesmo tipo de MPS,
havendo formas mais graves e mais leves do espectro. A base principal para
o diagnstico a suspeita clnica, geralmente aventada devido combinao
de vrios sinais/sintomas. Diante da suspeita, testes especficos precisam ser
solicitados para confirmao de MPS. Testes de triagem urinrios podem in-
dicar a excreo de GAGs; avaliao mais especifica dos GAGs urinrios (em
dosagem quantitativa e avaliao qualitativa dos tipos de GAGs excretados)
pode sugerir fortemente a MPS e apontar para tipos especficos. A confirmao

102
ses
diagnstica, no entanto, dada pela dosagem da atividade da enzima deficiente
em laboratrios de referncia, que pode ser efetuada em plasma, leuccitos,
tecidos ou at em papel filtro (casos especficos).
Antes dos avanos da biotecnologia e possibilidades especificas de terapia, o
tratamento das MPS tinha como nico foco a antecipao e preveno de com-
plicaes, com suporte multidisciplinar, aspecto ainda fundamental no manejo
desse grupo. A partir da dcada de 80, o transplante de medula ssea/clulas
tronco hematopoiticas foi proposto como tratamento das MPS, sendo hoje
recomendado primordialmente para formas graves de MPS I (Hurler) diag- Dafne Dain
nosticadas precocemente. Na dcada de 90, novo desenvolvimento, focado em Gandelman
Horovitz

m
terapias direcionadas para a restaurao da atividade da enzima deficiente, fez
com que a Terapia de Reposio Enzimtica (TRE) pudesse tornar-se uma rea- Mdica Geneticista
lidade. Tal estratgia teraputica j est disponvel para uso clnico nas MPS I, do Instituto Nacional
de Sade da Mulher,
II e VI e na fase final de desenvolvimento para o tipo IV-A. A TRE adminis-
da Criana
trada por via intravenosa, em infuso de 3-4 horas, semanalmente, e vem mo- e do Adolescente
dificando a historia natural da doena em grande parte dos pacientes tratados. Fernandes
Outras estratgias teraputicas em investigao incluem o tratamento da MPS Figueira/Fiocruz Rio
III-A e do dficit cognitivo na MPS II, atravs de administrao da enzima de Janeiro
diretamente no sistema nervoso central, alm de estratgias visando a inibi- Principais reas
o da sntese de GAGs ou do resgate da atividade enzimtica com molculas de atuao: defeitos
congnitos,
pequenas. Cabe ressaltar que, at ao momento, mesmo para os tipos nos quais aconselhamento
a TRE est disponvel, tal terapia deve ser considerada parte do tratamento, gentico, gentica
sendo de grande importncia o diagnstico precoce e o manejo adequado das pr-natal, novos
manifestaes multissistmicas das MPS, visando ganhos ainda maiores na tratamentos
e polticas pblicas
qualidade de vida.
em sade
para doenas raras
Para saber mais
www.ufrgs.br/redempsbrasil/index.php
www.aliancabrasilmps.org.br

103
c
a
n
a
c
b cc
a
t
c b gct
c a gt
c g
g
ac
a
g
a
Niemann-Pick
tipo C
Doena

A doena de Niemann-Pick tipo C (NPC),


ao contrrio dos tipos A/B, causada no por uma deficincia
de uma enzima lisossomal, mas sim por um defeito
de transporte intralisossomal do colesterol

D
escrita inicialmente em 1914 pelo pediatra alemo Albert Nie-
mann a partir de um caso de uma criana com comprometimento
do sistema nervoso central e esplenomegalia, e posteriormente
pelo patologista alemo Ludwig Pick (em 1927), a compreenso
da fisiopatologia da doena de Niemann-Pick tipo C (NPC) s foi possvel em
1984, quando o Dr. Pentchev e os seus colegas descobriram a ligao entre a
NPC e as anormalidades no trnsito intracelular de lipdios.
Duas protenas so essenciais ao transporte do colesterol para fora do lisos-
somo: NPC1 e NPC2. Mutaes em qualquer um dos genes codificadores des-
sas duas protenas levam o indivduo a ser afetado pela NPC. Ainda h muitas
dvidas sobre como essas protenas atuam, mas evidncias laboratoriais suge-
rem que ambas trabalham em conjunto para libertar o colesterol de dentro do
lisossomo. Quando uma dessas protenas no funciona adequadamente, ocorre
a acumulao do colesterol dentro do lisossomo, disparando um cascata de
eventos que leva ao acmulo de glicoesfingolipdios, alterao do metabolis-
mo do clcio intracelular e apoptose celular. Esse acmulo de glicoesfingo-
lipdios ocupa um papel importante no processo de neurodegenerao, similar
ao que ocorre em outras neurolipidoses.
Os sintomas principais de NPC so hepatomegalia, esplenomegalia, ictercia
(particularmente nos primeiros meses de vida), alm dos sinais neurolgicos,
tais como paralisia do olhar vertical supranuclear, ataxia, distonia, disartria ou
ainda outros sinais extrapiramidais (como tremores, parkinsonismo). A para-
lisia do olhar vertical supranuclear altamente sugestiva de NPC. Alteraes
ao nvel do fgado ou do bao nos primeiros meses de vida so tambm muito
sugestivas de NPC.
Alguns trabalhos sugerem que a NPC pode ser uma causa gentica frequente
de colestase prolongada no primeiro ano de vida. O diagnstico confirmado
por teste citoqumico (teste de Filipin) ou pela anlise molecular dos genes
NPC1 e NPC2.
Os sintomas neurolgicos, na maior parte das vezes, manifestam-se entre

106
os 4 e os 10 anos de idade, mas podem comear mais precocemente ou at
depois dos 60 anos de idade. O envolvimento neurolgico proeminente e
independente do visceral, e est correlacionado com a gravidade da doena e
seu carter debilitante e fatal. Ainda no h cura para esta enfermidade porm,
recentemente, foi aprovado na Europa, Canad e Brasil, o uso de um imino-
acar conhecido como Miglustat como terapia modificadora da doena (Te-
rapia de Reduo de Substrato, TRS). Este medicamento diminui o acmulo
de glicoesfingolpidios e aparenta modular tambm o metabolismo do clcio
intracelular, porm no interfere no evento primrio da doena, o acmulo de Charles Marques
colesterol no lisossomo. Loureno
O paciente com NPC deve ser seguido por uma equipe multidisciplinar, com Mdico geneticista
nfase em reabilitao e a famlia do paciente deve ter acesso a aconselhamen- Especialista

n
to gentico, pois trata-se de uma enfermidade recessiva com risco de 25% em em Gentica Clnica,
futuras gestaes do casal. pela Sociedade
Brasileira de Gentica
Mdica
Para saber mais
Doutorado em
www.neurolipidoses.com.br/ Neurocincias pela
niemannpickbrasil.blogspot.com/ Universidade de So
www.nnpdf.org/ Paulo (USP)
http://niemannpick.nd.edu/ Membro da Sociedade
Internacional para
Estudo dos Erros
Inatos do Metabolismo
(SSIEM) e da
Sociedade Internacional
para Estudo
das Displasias sseas
(ISDS)
Membro do American
College of Medical
Genetics and Genomics

107
Noonan
Sndrome

A maioria dos casos da sndrome de Noonan isolado nas famlias,


decorrente de uma mutao nova. Nos indivduos afetados,
como o padro de herana autossmico dominante,
h um risco de 50% de transmisso da doena para os descendentes

C
aracteriza-se pela presena de baixa estatura de origem ps-na-
tal; dismorfismos faciais (hipertelorismo ocular, ptose palpebral,
proptose, inclinao para baixo das fendas palpebrais, palato alto
e m-ocluso dentria e orelhas posteriorizadas, com dobradura
exagerada da poro superior da hlice), pescoo alado, deformidade ester-
nal e sendo muito comum a presena de pectus carinatum superiormente e
excavatum inferiormente, cardiopatias congnitas, especialmente a estenose
pulmonar valvar e a miocardiopatia hipertrfica, criptorquidia, anomalias he-
matolgicas e deficincia intelectual, em geral de grau leve. Deve-se atentar
para o fato que o quadro clnico bastante varivel, tanto entre pacientes no
aparentados como em indivduos afetados dentro da mesma famlia.
A maioria dos casos da sndrome de Noonan isolado nas famlias, decor-
rente de uma mutao nova. Nos indivduos afetados, como o padro de he-
rana autossmico dominante, h um risco de 50% de transmisso da doena
para os descendentes.
A base gentica da sndrome comeou a ser elucidada recentemente. Diver-
sos genes da via RAS/MAPK esto envolvidos, demonstrando uma heteroge-
neidade gentica. O gene principal, responsvel por aproximadamente 50%
dos casos, o gene PTPN11. Essa via de sinalizao est envolvida em diver-
sos processos do desenvolvimento, incluindo a valvulognese pulmonar. Ou-
tros genes envolvidos na sndrome, em ordem de frequncia, so SOS1, RAF1,
KRAS. Mais raramente, pode-se encontrar mutaes nos genes SHOC2,
BRAF, MEK1, NRAS e CBL. As mutaes observadas, em geral, so muta-
es missense, causando um ganho de funo. O estudo conjunto destes genes
permite a confirmao diagnstica da sndrome em aproximadamente 60% dos
afetados, indicando que outro(s) gene(s) ainda precisam ser identificados.
Sndromes com uma sobreposio clnica muito grande com a sndrome
de Noonan, como a sndrome de Noonan com lentigines (tambm conhecida
como sndrome de LEOPARD), cardiofaciocutnea e a sndrome de Costello,
so causadas por genes presentes na mesma via de sinalizao e, juntamente

108
com a Neurofibromatose tipo I, so agora denominadas sndromes neurocar-
diofaciocutneas ou RASopatias.
Devido a grande heterogeneidade gentica presente na sndrome, o estudo
molecular torna-se complexo. Alm disso, no existe uma correlao gentipo-
-fentipo bem estabelecida. Estudos mostram que h uma maior associao
da presena de estenose pulmonar valvar em pacientes com mutaes no gene
PTPN11 e de miocardiopatia hipertrfica com o gene RAF1. Por outro lado,
pacientes com mutaes no gene SOS1 tendem a ter uma menor frequncia de
baixa estatura e deficincia intelectual e, por outro lado, maior acometimento Dbora Brtola
ectodrmico, caracterizado por hiperceratose folicular. Com o recente adven- Mestre e Doutora
to da tecnologia do sequenciamento de nova gerao, que permite o estudo pela Faculdade
de Medicina
conjunto de diversos genes em painel, a confirmao diagnstica tende a ser
da Universidade

n
realizada de forma mais rpida. de So Paulo
O tratamento da sndrome depender das anomalias apresentadas pelo pa-
Geneticista Mdica
ciente. A alterao que requer maior ateno a anomalia cardaca. A estenose na Unidade de Gentica
pulmonar valvar pode apresentar-se frequentemente com displasia da valva, do Instituto
o que pode inviabilizar o sucesso da dilatao percutnea por balo. Para o da Criana do Hospital
tratamento do dficit de crescimento, o uso do hormnio de crescimento tem das Clnicas
da Faculdade
sido preconizado, embora o seu benefcio ainda no seja totalmente claro. de Medicina
da Universidade
Para saber mais de So Paulo
www.chc.min-saude.pt/servicos/Genetica/noonan.htm e do Centro
de Estudos do Genoma
www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=pt&Expert=648
Humano do Instituto
www.scielo.br/pdf/abem/v52n5/12.pdf de Biocincias
da Universidade
de So Paulo

109
c
a
o
a
c
b cc
a
t
c b gct
c a gt
c g
g
ac
a
g
a
Osteognese
Imperfeita
Doena

Apesar das limitaes fsicas impostas aos pacientes


com formas graves de OI, a sua inteligncia
absolutamente normal, ou mesmo acima da mdia

A
Osteognese Imperfeita (OI) uma doena hereditria do tecido co-
nectivo causada por mutaes nos genes COL1A1 e COL1A2, que
resultam num prejuzo da qualidade ou da quantidade do colgeno
tipo 1, que a protena mais abundante do osso. Estas mutaes
comprometem a estrutura do osso, uma vez que o colgeno consiste no material
elstico do osso, sobre o qual os cristais formados a partir do clcio e fsforo
so depositados. Em 1978, Sillence props a classificao da OI em 4 tipos: I,
II, III e IV. Excluindo-se o tipo II (em que a gravidade leva ao bito fetal ou
nos primeiros dias de vida), o tipo III representa a forma mais grave da doena,
manifestando-se por deformidades sseas progressivas (em membros superio-
res e inferiores, e trax), fraturas recorrentes (que ao consolidarem resultam
em deformidades), dentinogenesis imperfecta (em que os dentes tm aspecto
amarelado e serrilhado), escleras (branco dos olhos) de colorao normal ou
azulada e grave comprometimento do crescimento. No tipo III, as deformidades
podem ser observadas j ao nascimento, com intensidade moderada. Neste tipo
de OI a gravidade das leses dos ossos geralmente impede a movimentao
independente dos pacientes ou exige o uso de equipamentos de auxlio para
a deambulao. No tipo IV, o quadro clnico menos intenso do que no tipo
III, caracterizando-se por deformidades sseas leves a moderadas, fraturas re-
correntes, baixa estatura de intensidade varivel, dentinogenesis imperfecta, e
escleras de colorao normal ou azulada. Os tipos III e IV so consideradas for-
mas graves de OI. Por outro lado, o tipo I o mais leve, tendo como principais
caractersticas a estatura normal, membros sem deformidade (ou com deformi-
dade leve), escleras azuladas e, raramente, dentinogenesis imperfecta. Na OI,
pode haver comprometimento da audio, especialmente nos tipos I e III.
Nos ltimos anos, novos tipos de OI foram descritos (tipos V, VI, VII e VIII),
representando formas moderadas a graves da doena (com fraturas frequentes,
deformidades e baixa estatura) e nas quais no h mutaes nos genes COL1A1
e COL1A2. Nos tipos V a VIII, observam-se as seguintes particularidades: no
tipo V, as fraturas podem resultar na formao de calos sseos proeminentes; no

112
tipo VI, h diminuio da incorporao de clcio e fsforo no osso cortical e tra-
becular (mas no na placa de crescimento, de forma a no haver sinais de raqui-
tismo) e elevao da fosfatase alcalina srica; no tipo VII, as leses afetam mais
intensamente a parte proximal dos ossos longos (mero e fmur), caracterizando
rizomelia; no tipo VIII h leses com aspecto radiolgico de pipoca nas met-
fises e epfises de membros inferiores. A OI transmitida de modo autossmico
dominante (tipos I, III, IV, V) ou recessivo (tipos VI, VII e VIII), enquanto que,
no tipo II, ambos modos de transmisso so possveis.
Desde as publicaes do professor Glorieux e seus colaboradores em 1998 e Hamilton Cabral
2000, os pacientes peditricos com formas graves de OI tm sido tratados com o de Menezes Filho
pamidronato de sdio (PS). O PS um medicamento que reduz a atividade dos Mestre em Medicina
osteoclastos, clulas responsveis pela reabsoro do osso. pela Faculdade
de Medicina
O tratamento da OI inclui tambm a administrao por via oral de clcio (nos
da Universidade
pacientes com ingesto inadequada de leite e derivados) e vitamina D (nos pa- de So Paulo

o
cientes com insuficincia ou deficincia em vitamina D). A fisioterapia tem papel Mdico assistente
fundamental no tratamento dos pacientes com OI por possibilitar melhora da da Unidade
massa ssea e do quadro clnico, atravs da promoo de atividades fsicas que de Endocrinologia
estimulam a formao ssea. Os familiares e pacientes tambm devem ser orien- Peditrica
tados quanto ao uso de medicamentos analgsicos quando da ocorrncia de fra- do Instituto da Criana
do Hospital
turas. A consulta com geneticista importante, j que permite aos pais saberem o das Clnicas
risco de recorrncia da doena em futuras gestaes. da Faculdade
Devemos enfatizar que, apesar das limitaes fsicas impostas aos pacientes de Medicina
com formas graves de OI, a sua inteligncia absolutamente normal, ou mesmo da Universidade
de So Paulo
acima da mdia. Assim, inadmissvel que estas crianas e adolescentes no
frequentem a escola, devendo receber o suporte necessrio tanto para o tranporte
unidade de ensino quanto para o acesso sala de aula.
Para finalizar, importante que os pais sejam adequadamente orientados e
apoiados quando do nascimento de criana gravemente afetada. Com frequncia,
a fragilidade dos ossos faz com que os pais evitem contato fsico com o recm-
-nascido.

Para saber mais


http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/pcdt_osteogenese_imperfeita.pdf
www.aboi.org.br
www.pediatriasaopaulo.usp.br/upload/pdf/114.pdf

113
Osteopetrose
Doena

O diagnstico se faz baseado na clnica e, sobretudo, na avaliao radiolgica,


na qual se pode observar: esclerose difusa do esqueleto, defeitos
de modelagem em regies metafisrias vrtebras e falanges com aparncia de
bone-in-bone e reas de esclerose focal em base do crnio, pelvis e vrtebras

T
ambm conhecida como doena dos ossos de mrmore ou de Al-
bers-Schnberg, a Osteopetrose compreende um grupo de doenas
que se caracteriza radiologicamente pelo aumento da densidade do
esqueleto. So doenas genticas raras e determinadas por muta-
es em, pelo menos, 10 diferentes genes que alteram o desenvolvimento ou
a funo dos osteoclastos. As Osteopetroses so heterogneas, no apenas do
ponto de vista etiolgico, como tambm clnico, variando tanto no modo de
apresentao clnica como na gravidade. Coletivamente, o diagnstico dessas
condies se faz baseado na clnica e, sobretudo, na avaliao radiolgica, na
qual se pode observar: esclerose difusa do esqueleto, defeitos de modelagem
em regies metafisrias (ex: metfise distal do fmur com forma de frasco de
Erlenmeyer), vrtebras e falanges com aparncia de bone-in-bone e reas
de esclerose focal em base do crnio, pelvis e vrtebras. Alm disso, as do-
sagens sricas da CK-BB (isoenzima BB da creatinoquinase) e da TRACP
(fosfatase cida tartarato resistente) tambm podem ser usadas para auxiliar
o diagnstico. Por ltimo, a definio molecular requer a identificao da
mutao do gene envolvido. Embora mais de 15 tipos sejam conhecidos, as
principais formas de osteoetroses so:
ARO (Osteopetrose maligna AR) manifesta-se nos primeiros meses de
vida e apresenta alta mortalidade. As manifestaes clnicas caracterizam-se
por fraturas, pois o osso altamente denso , contraditoriamente, frgil devi-
do a alteraes na sua microestrutura, predispondo tambm a Osteomielite.
Outras manifestaes so retardo de crescimento, macrocefalia com bossas
frontais, estenose de coanas, deficincias visual e auditiva, paralisia facial,
hipocalcemia, que pode levar a convulses e alterao da erupo dentria
com graves cries. A complicao mais grave a supresso da medula ssea
por compresso, ocasionando Pancitopenia. O gene envolvido nessa forma
clssica o TCIRG. Alm dessa forma, variantes da ARO so conhecidas,
como a forma neuroptica, ARO com acidose tubular renal e a forma com
grave imunodeficincia e alteraes ectodrmicas;

114
ARO intermediria tambm de herana autossmica recessiva, esta for-
ma tem incio mais tardio (segunda infncia) e curso clnico mais leve, com
expectativa de vida normal, na maioria dos casos. Os genes envolvidos so
CLCN7 e PLEKHMI.
ADO (Osteopetrose AD) tambm conhecida como forma benigna ou
doena de Albers-Schnberg. As manifestaes clnicas e radiolgicas cos-
tumam aparecer no final da segunda infncia ou na adolescncia. Embora
sintomas clnicos como anemia e problemas oculares possam ocorrer nes-
ta forma, as principais manifestaes envolvem o sistema esqueltico com Denise Pontes
fraturas, escoliose, osteoartrite da bacia e osteomielite. O gene envolvido Cavalcanti
tambm o CLCN7. Especialista
O tratamento destas condies costuma ser de suporte para as manifesta- em Gentica Mdica
es clnicas presentes. Transplante de medula ssea pode ser indicado na Professora Associada
forma clssica recessiva ARO, bem como na variante com acidose tubular do Departamento
de Gentica Mdica

o
renal.
da Faculdade de
Cincias Mdicas,
Para saber mais Universidade Estadual
www.ncbi.nlm.nih.gov/omim de Campinas
www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/GeneTests (UNICAMP)

www.linharara.pt/index.php?option=com_content&view=article&id=75&Ite Criou e coordena


o Programa
mid=34
de Gentica Perinatal
h 20 anos
Criou e coordena
um grupo de Displasias
Esquelticas

115
Opitz G/BBB
Sndrome

As mes dos meninos com sndrome Opitz G/BBB ligada ao X


podem ser heterozigotas. Devem ser avaliadas clinicamente
e podem apresentar como manifestao clnica
hipertelorismo ocular ou telecanto

F
oi descrita, separadamente, pelo Dr. John Opitz como sndrome G
e sndrome BBB, na dcada de 60. Posteriormente, foi constata-
do que era uma entidade nica recebendo o nome de sndrome de
Opitz G/BBB.
A sndrome de Opitz G/BBB caracterizada por defeitos congnitos fa-
ciais, laringo-traqueo-esofgicos, genitais e cardacos.
A forma mais comum ligada ao cromossomo X, afetando somente meni-
nos, sendo em 50% dos casos causada por mutaes identificveis no gene
MID1. A prevalncia em torno de 1 para cada 50 000 a 100 000 meninos.
Porm uma forma autossmica dominante est descrita, sem gene identifica-
do at o momento.
As caractersticas faciais mais comuns so hipertelorismo ocular, fronte
proeminente, raiz nasal larga, narinas antevertidas, anomalias de orelhas,
microcefalia, fontanela ampla e/ou sutura metpica proeminente. Em 50%
dos casos, existe fenda labial com ou sem fenda de palato. Outras caracte-
rsticas so palato alto, anquiloglossia, hipodontia e dentes de apresentao
neonatal.
Os defeitos laringo-traqueo-esofgicos manifestam-se com tosse e engas-
gos no momento da alimentao, resultando em pneumonias de repetio por
aspirao. As fendas traqueo-esofgicas e larngeas so comuns. Caso leves
podem apresentar dificuldade de deglutio que melhora com a idade.
Em 90% dos casos, a hipospdia de gravidade varivel est presente em
meninos na forma ligada ao cromossomo X. Outras caractersticas genitais
como criptorquidia e escroto bfido ou hipoplsico tambm so comuns. Hi-
dronefrose e refluxo-vesico-ureteral podem estar associados.
Um tero dos indivduos com a forma ligada ao X apresentam atraso de de-
senvolvimento neuropsicomotor e deficincia intelectual. Apresentam dficit
de ateno, dificuldade de aprendizado e problemas de fala. Malformao
cerebral como agenesia ou hipoplasia de corpo caloso e/ou vermis cerebelar
e malformao de Dandy-Walker esto identificados em 40% dos casos.

116
Um quinto dos pacientes apresentam malformao cardaca e anomalias
anais como nus imperfurado ou ectpico.
O diagnstico realizado de acordo com as caractersticas clnicas.
As mes dos meninos com sndrome Opitz G/BBB ligada ao X podem ser
heterozigotas. Devem ser avaliadas clinicamente e podem apresentar como
manifestao clnica hipertelorismo ocular ou telecanto. Nestes casos, o risco
de recorrncia de 50% para meninos.
Na forma autossmica dominante, o pai ou a me podem apresentar ca-
ractersticas clnicas da patologia. Quando um dos pais afetado, o risco de Tmis
recorrncia de 50% para meninos ou meninas. Maria Flix
Est indicado aconselhamento gentico. Mdica geneticista
Casos suspeitos devem ser avaliados por mdico geneticista para concluso do Servio de Gentica
Mdica do Hospital
diagnstica. O tratamento sintomtico, isto , de acordo com as manifesta-
de Clnicas
es clnicas, necessitando a interveno de uma equipe multidisciplinar. de Porto Alegre

Para saber mais


www.scielo.br/pdf/abo/v63n2/v63n2a12.pdf
www.bengalalegal.com/smith
Especialista
em Gentica Mdica
pela Sociedade
Brasileira de Gentica
o
www.orpha.net/ Mdica (SBGM)

117
c
a
p
a
c
b cc
a
t
c b gct
c a gt
c g
g
ac
a
g
a
Paramiloidose
Sndrome

Em 1939, o Prof. Corino de Andrade estudou uma neuropatia perifrica


originria da Pvoa do Varzim, em Portugal, denominada "mal
dos pezinhos". A Val 30 met, a mutao de TTR mais comum, encontrada
no Brasil devido aos laos migratrios da poca dos descobrimentos

A
s amiloidoses sistmicas so um grupo de doenas que se caracteri-
zam pelo depsito de substncia amilide nos tecidos. A Paramiloi-
dose, tambm conhecida como polineuropatia amiloidtica familiar
do tipo I, uma amiloidose hereditria ligada TTR. Estudos epi-
demiolgicos no norte de Portugal encontraram uma prevalncia de 1/1000, mas
no existem dados epidemiolgicos precisos sobre a prevalncia no Brasil.
A transtirretina (TTR) uma protena de estrutura tetramrica, predominan-
temente sintetizada no fgado, solvel no plasma, mas instvel nos tecidos. A
mutao causa a perda da estabilidade dessa protena de estrutura tetramrica,
com a possibilidade de sua desagregao em monmeros, levando formao
de precursores que acabaro por se tornar fibrilas amilides, responsveis pela
deposio tecidual e disfuno do rgo. No se conhece ao certo o mecanismo
final que leva leso tecidual, mas sabe-se que o stress oxidativo, a resposta
inflamatria e a apoptose esto relacionados.
Os tecidos que mais sofrem leso com o depsito de substncia amiloide so
os nervos perifricos, corao, trato gastrointestinal, rim e olho. O quadro clni-
co progride desde uma polineuropatia de fibras finas, acometendo a percepo
trmica precocemente e a percepo da dor, alm de disautonomia, at uma
polineuropatia sensitivo e motora completa, com fraqueza, atrofia e perda da
capacidade deambulatria, numa evoluo para bito, em mdia, de 10 anos.
A cardiopatia tambm marcante, havendo alteraes na conduo cardaca
precocemente, levando a bloqueios de conduo e arritmias, necessidade de im-
plantao de marca-passo, e, mais tardiamente, cardiopatia por infiltrao mio-
crdica de amiloide. A funo renal afetada mais tardiamente e a principal ma-
nifestao a sndrome nefrtica com microalbuminria precoce. J o depsito
em fibras autonmicas gastrointestinais leva diarria, nusea, vmito, perda
do controle esfincteriano e, consequente ,perda ponderal importante.
As diferentes mutaes do gene da TTR geram diferentes idades de incio e di-
ferentes apresentaes clnicas. A histria clnica detalhada fundamental ao diag-
nstico, assim como a histria familiar. Alteraes nos estudos de conduo ner-

120
vosa (eletroneuromiografia) verificam-se apenas aps o incio franco da doena.
A bipsia de nervo perifrico ou de outro tecido como a glndula salivar, o tecido
subcutneo ou o reto, auxiliam no diagnstico. A caracterizao dos depsitos de
amilide, marcados com os anticorpos para TTR nos tecidos, teoricamente de
grande valor diagnstico.
O tratamento sintomtico e multidisciplinar da doena compreende tratamento
da dor neuroptica, da hipotenso ortosttica, das arritmias cardacas, da funo
cardaca, do controle da manifestaes digestivas e nutricionais, tratamento das in-
feces urinrias, disfunes sexual e esfincteriana, tratamento das alteraes oftal- Mrcia
molgicas, tratamento das alteraes trficas, e fisioterapia. Quanto ao tratamento Waddington Cruz
etiolgico o transplante de fgado tem comprovada eficcia, no sentido de reduzir a Mestre e Doutora em
progresso da doena e a evoluo natural para o estado grabatrio e morte. Medicina (Neurologia)
pela Universidade
Algumas drogas capazes de se ligarem TTR estabilizando-a e evitando sua de-
Federal do Rio de
sagregao e formao dos filamentos amiloides, foram desenvolvidas. Um estudo Janeiro (UFRJ)
de fase III foi concludo com a droga tafamidis e a mesma mostrou-se eficaz em Especialista em
reduzir a progresso do comprometimento neurolgico sensitivo e motor, melho- Neurologia pela

p
rando a qualidade de vida do paciente e seu estado nutricional, quando comparada Pontifcia Universidade
ao grupo tratado por placebo, em pacientes em fase inicial da doena, com a muta- Catlica do Rio de
o val30met. O perfil de tolerabilidade foi muito satisfatrio. Janeiro

Entretanto, so aguardados os resultados de estudo com a droga diflusinal, tam- Especialista em


Neurofisiologia Clnica
bm capaz de estabilizar a TTR em sua forma tetramrica, evitando a deposio
pela Sociedade
amiloide. Esta droga est em teste num grupo de doentes mais variado que o estudo Brasileira de
com o tafamidis, incluindo vrias mutaes e fentipos. Neurofisiologia Clnica
Paralelamente, estudos clnicos em fase II avaliam a eficcia de drogas capazes / Associao Mdica
de bloquear a produo de transtirretina no fgado, atravs da interferncia com o Brasileira (SBNC/AMB))
processo de traduo do gene da TTR em protena TTR, interferido com o RNA Responsvel pelo
mensageiro (RNAm) ou atravs de outro mecanismo de leitura. Ensaios de fase setor de doenas
neuromusculares do
III com substncia capaz de interferir no RNA m e com um oligonucleotdeo de Hospital Universitrio
sentido contrrio (ASO) esto previstos para incio em 2013/2014. Clementino Fraga Filho
da UFRJ
Para saber mais Responsvel pelo
www.paramiloidose.com/portal.html Centro de Estudos em
www.transpatica.org.br/recursos/outras-doencas-hepaticas/78-polineuropatia Paramiloidose Antnio
Rodrigues de Mello
amiloidotica-familiar-paf.html
(CEPARM)
www.hportugues.com.br/medicos/artigos/docartigosmedicos.2005-05-12.4264318629

121
Polineuropatias
Imunomediadas
Sndrome

O tratamento deve ser institudo nos primeiros 15 dias da doena


no sentido de evitar a progresso da leso dos nervos
e realizado pelo pulso endovenoso de imunoglobulinas
ou por sesses de plasmafrese

A
s polineuropatias imunomediadas incluem a sndrome de Guillan-
-Barr (sGB) ou Polirradiculoneuropatia Desmielinizante Infla-
matria Aguda e a forma crnica denominada Polirradiculoneu-
ropatia Desmielinizante Inflamatria Crnica (CIDP), sendo esta
ltima menos frequente na faixa peditrica.
Na sGB observa-se fraqueza flcida de incio distal e em membros infe-
riores e que, progressivamente, afeta os membros superiores, os msculos
da face e os respiratrios. Apresenta perda dos reflexos tendneos, e a dor
piora movimentao dos membros e, em alguns casos, existem tambm
distrbios no equilbrio e coordenao, movimentao ocular e disautonomia
(arritmia cardaca, aumento ou queda da presso arterial). O quadro se instala
num perodo de aproximadamente 15 dias (mximo at 30 dias), seguido por
um perodo sem mudanas e, aps recuperao lenta, com durao de alguns
meses.
O quadro, na maioria das vezes, precedido por um quadro infeccioso das
vias areas superiores ou diarreico, que antecede em uma semana ou mais o
quadro neurolgico. Observa-se inflamao e desmielinizao (perda da bai-
nha de mielina que envolve os nervos) atravs de um mecanismo onde a bainha
de mielina e outros elementos do nervo so agredidos pelo sistema imune atra-
vs de linfcitos T, macrfagos e plasmcitos.
O diagnstico realizado pelo quadro clnico, associado a alteraes do exa-
me do lquido cefalorraquidiano (LCR), com aumento das protenas mas sem
elevao dos leuccitos e estudos da funo dos nervos atravs da Eletroneu-
romiografia (ENMG).
A taxa de bitos est em torno de 2% e decorre de complicaes respiratrias
e disautonomias. A maioria dos casos evolui sem sequelas mas, alguns casos,
podem manter algum grau de dficit residual.
O tratamento deve ser institudo nos primeiros 15 dias da doena no sentido
de evitar a progresso da leso dos nervos e realizado pelo pulso endoveno-
so de imunoglobulinas ou por sesses de plasmafrese. Afora isto podem ser

122
usados analgsicos para o quadro de dor, cuidados fisioterpicos e tratamento
de intercorrncias, devendo o paciente permanecer numa unidade de cuidados
intensivos nesta fase inicial.
A CIDP diferencia-se da sGB pela recorrncia de novos surtos da doena,
ou pela progresso do dficit mesmo aps o perodo de 4 semanas do incio do
quadro. O LCR tambm evidencia as mesmas alteraes que a sGB e a ENMG
mostra um padro diferente, do tipo crnico. Aqui, o tratamento baseia-se no
uso recorrente de imunoglobulina endovenosa, corticosteroides ou plasmafre-
se, ou outros imunossupressores, a depender da resposta clnica. Jos Albino
O seguimento dos pacientes com as Polineuropatias Imunomediadas reali- da Paz
zado pela especialidade de Neurologia. Existem vrios hospitais no nosso pas Especialista
que dispem de meios de diagnstico e teraputica para estas doenas, alm de em Neurologia Infantil
apresentarem condies teraputicas emergenciais para a sGB. Mdico assistente
do Instituto da Criana,
do Hospital
das Clnicas,
da Faculdade

p
Para saber mais de Medicina
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3002632/ da Universidade
www.medscape.com/viewarticle/500812 de So Paulo

www.neuropathy.org/site/PageServer?pagename=Type_Immune Coordenador
do servio ambulatrio
de Neuroimunologia
responsvel
pelo seguimento
dos doentes
com diagnstico
de Polineuropatias
Imunomediadas

123
Pompe
Doena

Pode-se apresentar, grosso modo, em trs formas: a infantil,


a juvenil e a adulta. De fato, no h uma delimitao rigorosa
nessas formas, pois o que se considera que a doena se manifesta
em forma de um contnuo de expresso clnica

A
s doenas por depsito de glicognio so erros raros inatos do meta-
bolismo que levam ao acmulo de glicognio em vrios tecidos. A
glicogenose tipo II (deficincia da maltase cida lisossomal), mais
conhecida como doena de Pompe (MIM 232300), um doena
de depsito de glicognio que tambm se caracteriza por ser uma doena de
armazenamento lisossmico. A causa do depsito de glicognio a deficincia
da atividade de uma enzima lisossmica, a alfa 1,4 glicosidade ou maltase cida,
sendo uma doena transmitida de forma autossmica recessiva. A incidncia
estimada de 1 em cada 40 000 nascidos.
A doena pode-se apresentar, grosso modo, em trs formas: a infantil, a
juvenil e a adulta. De fato, no h uma delimitao rigorosa nessas formas,
pois o que se considera que a doena se manifesta em forma de um contnuo
de expresso clnica e, no raro, h manifestaes da forma juvenil e adulta
na mesma irmandade.
Na forma clssica da infncia, a deficincia enzimtica praticamente to-
tal, ocorrendo miopatia generalizada e cardiomegalia. uma doena fatal nos
primeiros dois anos de vida, sendo que maioria dos pacientes morre antes de
completar o primeiro ano de vida, por insuficincia cardiorrespiratria. Ca-
racteriza-se por uma progressiva deposio de glicognio em diferentes teci-
dos, notadamente no miocrdio, no msculo esqueltico e no fgado. A forma
adulta da doena tem evoluo mais lenta, a deficincia enzimtica parcial
(3 a 30% dos nveis normais). Nessa forma, observa-se miopatia generalizada,
usualmente com comprometimento inicial da musculatura proximal dos mem-
bros inferiores e, posteriormente, do diafragma e da musculatura respiratria
acessria, frequentemente culminando com insuficincia respiratria. A forma
juvenil apresenta caractersticas intermedirias entre as duas formas anteriores.
Atualmente, o tratamento da doena de Pompe feito atravs de Terapia de
Reposio Enzimtica (TRE) com a alfa-glicosidase recombinante humana as-
sociada a terapias de reabilitao (fisioterapia, fonoaudiologia, terapia ocupa-
cional). A TRE possibilitou um importante avano no tratamento desta doena,

124
permitindo a recuperao do quadro muscular cardaco e esqueltico, prolon-
gando a sobrevida dos pacientes e, consequentemente, diminuindo sua morbi-
-mortalidade. A precocidade no estabelecimento do diagnstico, para incio do
tratamento, idealmente nos primeiros meses de vida para as formas infantis,
leva a melhores resultados clnicos, pois menor a chance de ocorrncia de
leses irreversveis.
O paciente com doena de Pompe deve ter seguimento com equipe multi-
disciplinar e a famlia do paciente deve ter acesso ao aconselhamento genti-
co, pois trata-se de uma enfermidade recessiva, com risco de 25% em outras Charles Marques
gestaes do casal. A doena de Pompe passvel de estudo por meio da Loureno
triagem neonatal e, recentemente, um estudo feito em Taiwan demonstrou a Mdico geneticista
viabilidade do screening neonatal a partir da anlise do papel-filtro de recm- Especialista
-nascidos. O uso do papel-filtro no screening da doena de Pompe pode abrir em Gentica Clnica,
possibilidade para que haja estabelecimento da triagem neonatal para essa pela Sociedade
Brasileira de Gentica
doena, visto tratar-se de um mtodo rpido e extremamente prtico. Mdica
Doutorado em

p
Para saber mais Neurocincias pela
www.worldpompe.org Universidade de So
www.amda-pompe.org Paulo (USP)
www.pompe.org.uk Membro da Sociedade
Internacional para
Estudo dos Erros
Inatos do Metabolismo
(SSIEM) e da
Sociedade Internacional
para Estudo
das Displasias sseas
(ISDS)
Membro do American
College of Medical
Genetics and Genomics

125
Porfiria
Eritropoitica Con
Doena

As manifestaes clnicas incluem fotossensibilidade cutnea


com a ocorrncia de leses friveis e bolhosas em regies
expostas ao Sol. Ademais, observam-se o espessamento da pele,
hipertricose e alteraes hipo ou hiperpigmentares

A
doena de Gnther, tambm conhecida como Porfiria Eritropoi-
tica Congnita (CEP), foi descrita em 1874 por Schultz. No en-
tanto, Hans Gnther aprofundou os estudos relacionados ao tema
e foi o primeiro a reconhecer as Porfirias como um erro inato do
metabolismo. As Porfirias esto relacionadas com defeitos na biossntese do
heme, composto fundamental para a sntese de hemoprotenas, tais como he-
moglobina, citocromo P450, entre outras.
As Porfirias so classificadas como agudas (ataques com sintomas neurol-
gicos) ou cutneas (fotosensibilidade cutnea) dependendo das manifestaes
clnicas observadas, e como hepticas ou eritropoiticas, de acordo com o
local onde os intermedirios do metabolismo do heme se acumulam no fgado
ou nos precursores eritrides na medula ssea. So descritos oito diferentes
tipos. A CEP uma condio de herana autossmica recessiva, associada
atividade deficiente da enzima URO-sintase, levando ao acmulo de porfiri-
nas nos eritrcitos, na pele, nos ossos e dentes.
As manifestaes clnicas incluem fotossensibilidade cutnea com a ocor-
rncia de leses friveis e bolhosas em regies expostas ao Sol. Ademais,
observam-se o espessamento da pele, hipertricose e alteraes hipo ou hiper-
pigmentares. Os dentes adquirem colorao amarronzada. A anemia hemol-
tica pode ser grave e levar a esplenomegalia. Os sintomas, habitualmente, se
iniciam cedo na infncia, embora formas mais brandas tenham sido observa-
das posteriormente.
O diagnstico requer dosagem de porfirinas na urina e fezes, estudo de ativi-
dade enzimtica da URO-sintase ou estudo molecular do gene UROS. Recen-
temente, uma forma ligada ao X foi associada ao gene GATA1.
O tratamento envolve transfuses de sangue, eficazes na reduo da produ-
o de porfirinas. No entanto, tal terapia possui complicaes como sobrecar-
ga de ferro, entre outras. imprescindvel o controle exposio da luz do
Sol, alm de evitar traumas. O transplante de medula ssea j se demonstrou
eficaz e tem sido utilizado em diversas partes do Mundo.

126
gnita
Locais de atendimento
Associao Brasileira de Porfiria [www.porfiria.org.br] possui uma lista com
mdicos em vrias localidades.
H  ospital Universitrio Gaffre e Guinle RJ Dra. Maria Angelica de F. D.
de Lima
H  ospital Albert Einstein SP Dr. Guilherme F. Perini
H  ospital de Clnicas USP Ribeiro Preto SP Dr. Charles Marques Lou-
reno.
Angelica Lima
Para saber mais Mdica formada
www.porphyriafoundation.com/about-porphyria/types-of-porphyria/CEP pela Universidade
Federal do Estado
www.britishskinfoundation.org.uk/SkinInformation/AtoZofSkindisease/
do Rio de Janeiro.
CongenitalErythropoieticPorphyria.aspx
Residncia
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10343205
em Gentica Mdica
pelo Instituto Nacional
da Sade da Mulher,

p
da Criana
e do Adolescente
Fernandes Figueira-
FIOCRUZ
Mestre em Sade
da Criana
e da Mulher
INSMCA/FIOCRUZ

127
c
a
q
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t
c b gct
c a gt
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ac
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Querubismo
Doena

O termo querubismo deve-se semelhana do fentipo


dos pacientes com os querubins barrocos, imagens de anjos
que povoavam os quadros e esculturas barrocas, bastante populares
na poca do sculo XVII, caracterizados por bochechas salientes

Q
uerubismo uma enfermidade caracterizada por um aumento pro-
gressivo da mandbula e/ou maxila de incio na infncia. Nesta do-
ena, o tecido sseo mandibular/maxilar substitudo por mltiplos
cistos, compostos por clulas estromais fibrticas e clulas osteo-
clasto-like. O crescimento mandibular/maxilar indolor e bilateral, geralmente
simtrico. O termo Querubismo deve-se semelhana com os querubins barro-
cos, anjos que povoavam os quadros e esculturas barrocas, bastante populares
na poca do sculo XVII, caracterizados pelas bochechas salientes.
Foi descrito pela primeira vez por Jones em 1933, sendo denominada naquela
ocasio de doena cstica multilocular da mandbula. A frequncia desta doena
desconhecida, havendo cerca de 250 casos descritos na literatura. Alguns au-
tores sugerem incidncia de 1:10 000 nascidos vivos.
Como o fentipo da doena bastante varivel, podem existir pacientes
com expresso clnica leve, muitas vezes imperceptvel. Classicamente,
contudo, os pacientes apresentam os primeiros sintomas entre dois e cinco
anos de idade. As leses em mandbula/maxila so lentamente progressivas e
tendem a ficar estveis aps a puberdade (ou mesmo a regredir). Anomalias
dentrias (agenesia, perda dentria precoce) tambm podem estar presentes
em alguns indivduos. Pacientes com formas graves de Querubismo podem
apresentar problemas de deglutio, fala, viso e respirao por conta das
alteraes mandibulares.
O diagnstico dessa enfermidade baseia-se em critrios clnicos e radiogr-
ficos (presena das reas multiloculares de contornos bem definidos e de baixa
densidade na mandbula/maxila). A confirmao do diagnstico clnico pode
ser feito com a anlise molecular do gene SH3BP2 (at o momento o nico
gene implicado no Querubismo como uma entidade isolada). importante
salientar que o Querubismo pode ser um elemento presente em algumas outra
doenas genticas (como sndrome de Noonan, sndrome de Ramon com hi-
pertrofia gengival e mesmo em alguns pacientes com Neurofibromatose tipo
I). No caso dos pacientes com Querubismo clssico, em geral inicia-se a an-

130
lise molecular a partir do exon 9 (em que se concentram 80% das mutaes
nesse gene).
Por se tratar de um doena de carter autossmico dominante, o aconselha-
mento gentico recomendado, visto o risco de 50% de recorrncia em prole
de um paciente portador de Querubismo. Muitos casos, no entanto, podem ser
decorrentes de mutaes novas, sendo ambos os genitores no portadores da
mutao, apesar de mosaicismo germinativo ser uma possibilidade terica para
explicar alguns casos de novo.
O tratamento da doena requer uma equipe multidisciplinar (cirurgio cra- Charles Marques
niofacial, odontlogo, pediatra, oftalmologista, fonoaudilogo). Enxerto sseo Loureno
mandibular e tratamento ortodntico (inclusive com reconstruo mandibular) Mdico geneticista
so condutas que podem ser necessrias, apesar de alguns grupos defenderem Especialista
um tratamento mais conservador em alguns pacientes, com vista regresso em Gentica Clnica,
espontnea das leses em alguns afetados. pela Sociedade
Brasileira de Gentica
Mdica
Para saber mais
Doutorado em
www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=EN&Expert=184 Neurocincias pela
http://ghr.nlm.nih.gov/condition/cherubism Universidade de So
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1137/

q
Paulo (USP)
Membro da Sociedade
Internacional para
Estudo dos Erros
Inatos do Metabolismo
(SSIEM) e da
Sociedade Internacional
para Estudo
das Displasias sseas
(ISDS)
Membro do American
College of Medical
Genetics and Genomics

131
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Rett
Sndrome

A quase totalidade (99,5%) dos casos de ocorrncia espordica,


com origem na linhagem germinativa paterna. No Brasil
h pelo menos duas casusticas publicadas de meninas
portadoras desta condio com anlise do gene MECP2

A
sndrome de Rett (sR), doena descrita inicialmente pelo mdi-
co austraco Andreas Rett em 1966 (Rett, 1966), uma doena
neurolgica com herana dominante ligada ao cromossomo X, ca-
racterizada pelo progressivo comprometimento das funes neu-
rolgicas e motoras aps um perodo de desenvolvimento inicial aparentemen-
te normal. A capacidade de locomoo e a fala so gradativamente perdidas,
assim como o uso intencional das mos, que substitudo pelos movimentos
estereotipados de lavar as mos e bater palmas. Sua incidncia estimada
de 1:8500 a 1:15 000 nascidas vivas (Amir et al, 1999; Laurvick et al, 2006).
A quase totalidade (99,5%) dos casos de ocorrncia espordica, com origem
na linhagem germinativa paterna. No Brasil, h pelo menos duas casusticas
publicadas de meninas portadoras desta condio com anlise do gene MECP2
(Lima et al, 2009; Monnerat et al, 2010).
Na forma clssica, a doena apresenta quatro estgios bem definidos: 1 desa-
celerao precoce entre os 6 e os 18 meses; 2 destruio rpida entre os 2 e
os 4 anos; 3 pseudo-estacionrio entre os 4 e os 10 anos; 4 deteriorao motora
tardia por volta dos 10 anos de idade. O desenvolvimento neuropsicomotor nos
primeiros seis a doze meses tipicamente normal. A desacelerao do permetro
ceflico inicia-se no primeiro ano de vida (fase 1). Entre os 6 e os 18 meses, as
portadoras sofrem uma estagnao no desenvolvimento, seguida de regresso
rpida nas habilidades motoras e de linguagem. Nesta fase (2), so comuns as
crises de gritos e/ou de choro inconsolvel. Outras caractersticas que podem ser
observadas nesta fase incluem ataques de pnico, bruxismo, episdios de apnia
e/ou hiperpnia, convulses, apraxia, tremores e a perda ou reduo do contato
ocular. Outros achados que podem aparecer neste perodo so a distonia e os dis-
trbios de mos e ps. Neste perodo, a epilepsia torna-se mais intensa. Tambm
nesta fase a escoliose um problema comum, que compromete mais da metade
das afetadas (Kerr et al, 2003). O crescimento costuma ser afetado, sendo que
a maioria das meninas apresenta crescimento ponderal e, s vezes, tambm de
estatura insuficientes. Distrbios vasomotores, especialmente de membros infe-

134
riores, so comuns. Osteopenia pode ser observada precocemente na doena e
tende a ser mais intensa nas pacientes no ambulatrias. Incidncia mais elevada
de prolongamento do intervalo QT corrigido e anormalidades da onda T tm sido
descritas em portadoras desta doena e podem estar associadas morte sbita,
relatada em algumas pacientes (Guideri et al, 1999). Existem pelo menos cinco
formas variantes, ou atpicas, da doena: 1) forma com predomnio de epilepsia
e incio do quadro antes dos seis meses de idade, associada a mutaes no gene
CDKL5 (Evans et al, 2005; Scala et al, 2005); 2) forma congnita ou de incio
precoce, na qual a regresso no visvel, mas os sintomas so clssicos, asso- Fernando
ciada a mutaes no gene FOXG1 (Ariani et al, 2008); 3) forma com regresso Regla Vargas
tardia e mais gradual que na forma clssica; 4) forme frustra, na qual a regresso Especialista
ocorre mais tarde (1-3 anos), o uso das mos parcialmente preservado e as em pediatria e
em gentica mdica,
estereotipias manuais so mnimas ou atpicas; 5) forma com fala preservada,
doutor em gentica
na qual algumas habilidades de comunicao oral so preservadas. No caso das
Professor associado
formas variantes (ou atpicas), os estadios da doena no so bem definidos. Es-
do Departamento
tas formas representam, aproximadamente, 25% dos casos de sndrome de Rett. de Gentica e
A sndrome de Rett foi descrita em homens com caritipo 47,XXY (Hoffbuhr Biologia Molecular
et al, 2001; Schwartsman et al, 2001). Mutaes em MECP2 em homens com ca- da Universidade
ritipo normal so raras e esto associadas grave encelopatia neonatal com mi- Federal do Estado
do Rio de Janeiro
crocefalia e prognstico reservado (Zeev et al, 2002; Kankirawatana et al, 2006).
Pesquisador associado
O manejo inclui avaliaes que devem ser realizadas no momento do diag-

r
do Programa
nstico e, regularmente: 1. avaliao do desenvolvimento, crescimento, de Aconselhamento
problemas nutricionais e gastrointestinais; 2. avaliao do sono e distrbios Gentico do Instituto
respiratrios; 3. avaliao neurolgica e com vdeo EEG; 4. avaliao do Nacional de Cncer
intervalo QT por ECG e/ou Holter; 5. avaliao de disfunes autonmicas;
6. avaliao ortopdica e da escoliose. A teraputica multidisciplinar fun-
damental e inclui: fisioterapia motora e estimulao, terapia fonoaudiolgica
e de fala, terapia ocupacional, musicoterapia, nutricionista, hipoterapia, hi-
droterapia e tcnicas de aumento da comunicao. Terapia farmacolgica para
a epilepsia, dieta rica em fibras e aporte lquido so tambm necessrios.

Para saber mais


www.rettsyndrome.org/
www.ninds.nih.gov/disorders/rett/detail_rett.htm Leila Schuindt
www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=PT&Expert=778 Monnerat

135
Retinoblastoma
Hereditrio
Sndrome

A escolha do melhor esquema teraputico depende


do estgio tumoral, nmero de focos tumorais
(unifocal, multifocal, bilateral), localizao e tamanho
do tumor, presena de implantes vtreos e idade da criana

O
retinoblastoma (RB) (MIM #180200) um tumor maligno que
ocorre nas clulas embrionrias da retina. Acomete principalmen-
te crianas abaixo dos cinco anos. o mais frequente tumor ocular
em crianas com incidncia de 1 para cada 20 000 nascidos vivos.
Dados de registros de base populacional brasileiros indicam que a incidncia
de retinoblastoma ajustada para a idade no perodo de 0 a 4 anos varia de 7 a
24 casos por milho (De Camargo et al, 2010).
Os principais modos de apresentao clnica so a leucocoria, presente em
60% dos casos, e o estrabismo, presente em 20% dos casos. Histria familiar
de retinoblastoma observada em aproximadamente 10% dos casos.
O diagnstico clnico realizado pelo exame do fundo de olho e confirmada
por mtodos de imagem (ultrassonografia, tomografia, Ressonncia Magnti-
ca). O tumor pode ser unilateral, em 60% dos casos, com idade mdia de 24
meses e 40% tm doena bilateral, com idade mdia de 15 meses. O retino-
blastoma considerado trilateral quando, alm do tumor bilateral, diagnos-
ticado um pinealoma, tumor das clulas precursoras da retina, derivadas da
placa neuroectodrmica na glndula pineal. So tumores raros e apresentam
comportamento agressivo e de mau prognstico.
Os objetivos do tratamento do RB so a preservao: da vida, do olho e
da viso. A escolha do melhor esquema teraputico depende do estgio tu-
moral, nmero de focos tumorais (unifocal, multifocal, bilateral), localizao
e tamanho do tumor, presena de implantes vtreos e idade da criana. As
opes teraputicas incluem enucleao, crioterapia, fotocoagulao, termo-
terapia transpupilar com laser, radioterapia com feixe externo e braquiterapia.
Protocolos de quimioterapia sistmica ou tpica (subtenoniana, intra-arterial)
tambm constituem opes teraputicas.
O gene RB1 possui 27 xons e codifica a protena nuclear envolvida na
regulao da transio G1 S do ciclo celular. O retinoblastoma ocorre em
clulas retinianas nas quais ambos os alelos do gene supressor tumoral RB1
sofreram mutaes. Portadores de mutaes germinativas no gene RB1 apre-

136
sentam alto risco para retinoblastoma uni ou bilateral, alm de risco na adoles-
cncia e vida adulta para neoplasias extraoculares como os osteossarcomas,
sarcomas de partes moles ou melanomas.
O rastreamento de mutaes germinativas realizado atravs de amplifi-
cao por PCR, seguida de sequenciamento das regies codificantes do gene
RB1, que detectam at 70% de todas as mutaes. Outros mtodos comple-
mentares so: MLPA (Multiple Ligation-dependent Probe Amplification) e
PCR multiplex quantitativo podem detectar grandes e pequenas delees e
duplicaes, responsveis por 15% das mutaes oncognicas em RB1, an- Maria Isabel
lise cromossmica em linfcitos do sangue perifrico que detecta delees ou Achatz
rearranjos, presentes em at 1% dos casos, Hibridizao in situ por fluorescn- Mdica formada pela
cia (FISH), genotipagem de marcadores polimrficos. Mosaicismo somtico Faculdade de Medicina
da Fundao do ABC
pode estar presente em at 4,5% dos probandos.
A deteco de segundo tumor ocular em indivduos com Retinoblastoma ou Especializao
em Gentica Mdica
indivduos em alto risco de desenvolver Retinoblastoma deve incluir exame
pela UNIFESP
fundoscpico (se necessrio sob anestesia), que deve ser realizado logo aps
Mestre em Oncologia
o nascimento e a cada trs a quatro semanas no primeiro ano de vida. A partir pela Fundao Antnio
da, realizar exame fundoscpico a cada dois a trs meses at os trs anos, Prudente
seguido de exame ocular semestral at os 12 anos. Diretora
Na forma hereditria, o Retinoblastoma uma doena de transmisso au- do departamento
tossmica dominante e penetrncia em torno de 90%. Em cerca de dois teros

r
de Oncogentica
dos portadores de mutao germinativa patognica no gene RB1, a mutao do Hospital
A.C. Camargo
nova, resultando em baixo risco de recorrncia para os pais do probando. O
risco de transmisso para a prole do probando de 50%. Contudo, em funo Coordenadora
do departamento
da possibilidade de mosaicismo somtico, descrito repetidas vezes em Retino- de Oncogentica
blastoma, o risco pode ser mais alto (Sippel et al, 1998). da Sociedade Brasileira
de Gentica Clnica
Para saber mais Cientista assistente
www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/retinoblastoma/patient/page1 no CIPE no laboratrio
www.manualmerck.net/?id=290&cn=1538 de Oncogentica
Molecular
www.orpha.net/
Orientadora
da ps-graduao
da Fundao Antnio
Prudente

137
Rubinstein
Taybi
Sndrome

Causada pela microdeleo da regio 16p13.3 ou


pela mutao nos genes CREBBP, mapeado nesta regio,
e, com menor frequncia no gene EP300,
mapeado no brao longo do cromossomo 22 (22q13.2)

A
sndrome de Rubinstein-Taybi (sRT, OMIM #180849) uma do-
ena gentica bem definida, caracterizada por mltiplas anomalias
congnitas associadas deficincia intelectual. A sua prevalncia
estimada em 1/125 000 nascimentos. Historicamente, a sRT
conhecida como a sndrome do polegar e hlux largos.
Embora o diagnstico da sRT seja basicamente clnico, recentemente foi de-
monstrado ser causado pela microdeleo da regio 16p13.3 ou pela mutao nos
genes CREBBP, mapeado nesta regio, e, com menor frequncia no gene EP300,
mapeado no brao longo do cromossomo 22 (22q13.2). Ambos os genes so alta-
mente conservados e expressos em todas as clulas. Tais protenas possuem ati-
vidades homlogas com stios de ligao para fatores de transcrio e domnios
de histonas acetiltransferases (HAT). A protena CBP possui uma atividade HAT,
abrindo a estrutura da cromatina em lci que precisam ser expressos, um proces-
so essencialmente regulatrio de genes na sua expresso (Hennekam, 2006). Pa-
cientes com sRT raramente conseguem ter filhos e quase todas as mutaes so
consideradas espordicas (de novo, no herdadas), incluindo as microdelees,
em que parte do gene removido causando a perda de um dos alelos e a sua ha-
ploinsufincia. Apenas cinco casos foram descritos decorrentes de translocaes
e dois casos associadas a inverses do cromossomo 16. Mutaes sem sentido e
mutaes em stios de splicing que tem afetado somente o domnio HAT da pro-
tena CBP fazem com que a perda da atividade HAT seja suficiente para causar o
quadro clnico de SRT (www.hgmd.org) (Hennekam, 2006).
As caractersticas principais que permitem o diagnstico da sRT encontram-
-se na face e nos membros. A aparncia facial muito particular: estrabismo,
sobrancelhas cheias e bem arqueadas, clios longos, fendas palpebrais no sen-
tido anti-Down, nariz adunco com o septo localizando-se abaixo das alas
nasais, palato bem arqueado e discreta microrretrognatia. O achado de cspides
em forma de espcula na parte palatal dos incisivos permanentes confirma o
diagnstico. O alargamento dos polegares e hluces esto presentes na maioria
dos casos. Ocasionalmente, a duplicao parcial do primeiro dgito pode estar

138
presente nas mos ou nos ps. Os polegares e hluces esto desviados para
o lado radial em um tero dos pacientes. Existe um dficit de crescimento,
com importante perda de peso durante a primeira infncia, substitudo mais
tarde na criana ou adolescente por obesidade. Outros achados fsicos podem
incluir anomalias oculares, cardiopatia congnitas, hipermobilidade articular e
anomalias de pele. Dficit global do desenvolvimento, incluindo a deficincia
intelectual, caracterstico, com um QI mdio entre 35 a 50. Apesar disso, os
pacientes apresentam uma excelente habilidade de estabelecer um contato so-
cial. O seu comportamento geralmente caracterizado pelo dficit de ateno Evelyn
e pouca coordenao, sendo no adulto caracterstico as mudanas bruscas de Quintanilha Vianna
humor. comum entre as famlias meno a problemas de alimentao no Licenciada em Cincias
perodo neonatal, problemas resipratrios na primeira dcada, e constipao Biolgicas - UERJ/FFP
permanente. Foram descritos aumento de risco para tumores, principalmente Professora Docente I
meningeoma e outros tumores cerebrais, assim como leucemias. do Estado
do Rio de Janeiro
A abordagem diagnstica na sRT semelhante a qualquer outra avaliao
em gentica: anamnese, histria familiar e exame fsico. O diagnstico perma- Aluna de Mestrado -
Departamento
nece eminentemente clnico e baseia-se no reconhecimento das caractersticas de Gentica Mdica
principais da SRT: o nariz adunco com o septo alongado abaixo das alas nasais, do Instituto Fernandes
polegares e hluces largos e dficit global do desenvolvimento. A inspeo dos Figueiras/ FIOCRUZ
dentes traz um sinal semiolgico importante que a presena das cspides Programa
talon. uma extenso anmala da parte palatal dos dentes podendo ter o aspec-

r
de Ps-Graduao
to de espcula, chifre ou at aspecto de um microdente. Outros autores em Gentica
do Instituto de Biologia
relatam que a presena de quelides na pele, principalmente em membros su-
da UFRJ/CCS
periores, corroboram o diagnstico.
A documentao da histria natural torna-se fundamental na organizao
do planejamento teraputico tanto na reabilitao (fisioterapeuta, fonoaudio-
logia) assim como nas avaliaes antecipatrias dos rgos sensoriais e fun- * com
cionais (motor, audio, viso, etc) visando identificar possveis dficits do Juan C.
desenvolvimento. Llerena Jr
Coordenador do Centro
Para saber mais de Gentica Mdica
do Instituto Nacional
www.fiocruz.br/biosseguranca/Bis/infantil/sindrome-rubinsrein-taybi.htm
Fernandes Figueira
http://ghr.nlm.nih.gov/condition/rubinstein-taybi-syndrome Fundao
www.artsbrasil.org.br Oswaldo Cruz
Rio de Janeiro

139
c
aa
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a
t
c b gct
c a gt
c g
g
ac
a
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a
Sndrome Hemolti
Urmica Atpica
Sndrome

Embora a doena seja gentica, no incomum que a primeira


manifestao leve anos para acontecer. A presena de fenmenos
epigenticos, como infees virais ou gestao, deflagram
a ativao descontrolada da via alternativa do complemento

A
sndrome Hemoltico Urmica (SHU) uma microangiopatia tromb-
tica, caracterizada por anemia hemoltica no imune, plaquetopenia e
injria renal aguda.
A SHU no-STEC ou atpica (SHUa) ocorre em 5 a 10% dos casos,
sem infeco por shiga-toxina, causada pela ativao contnua da via alternativa
do sistema complemento. Pode ocorrer em qualquer idade e, por apresentar uma
causa gentica, surtos de agudizao so esperados. Pode ser espordica ou fami-
liar. O prognstico reservado, com mortalidade de 6,7% em crianas e 0,8% em
adultos. Em adultos, a evoluo para doena renal crnica terminal ocorre em 46%
dos casos e preciso ter alto ndice de suspeio para evitar que a doena seja sub-
-diagnosticada.
O diagnstico diferencial deve ser feito com outras causas de microangiopatia
trombtica: Prpura Trombocitopncia Trombtica (PTT), infeces virais (HIV,
BK vrus), infeco por pneumococo produtor de neuraminidase, doenas do te-
cidos conectivo, neoplasias malignas (quimio e radioterapia), drogas (ticlopidina,
bleomicina, gencitabina, clopidogrel, tacrolimo, ciclosporina), hipertenso malig-
na e sndrome HELLP.
A SHU atpica uma doena rara, causada pela ativao contnua do sistema
complemento. Recentemente, mutaes nos genes que codificam protenas inibi-
doras da via alternativa do complemento foram descobertas.
Embora a doena seja gentica, no incomum que a primeira manifestao leve
anos para acontecer. O surto inicial geralmente abrupto com palidez, oligria ou
alterao de colorao da urina e mal estar. Exames iniciais mostram anemia, pla-
quetopenia (no necessariamente significativa), elevao de escrias nitrogenadas
e creatinina e sedimento urinrio com hematria, proteinria e, s vezes, leucoci-
tria. A injria renal aguda frequentemente dialtica. Cerca de 60% dos pacientes
apresentam envolvimento de outros sistemas: gastrointestinal (diarreia, pancreatite,
necrose heptica), neurolgico (estado confusional, convulses), cardiovascular (in-
suficincia cardaca, HAS severa), hemorragia pulmonar e necrose de extremidades.
Apesar do tratamento de suporte, existe uma alta mortalidade (especialmente em

142
co

crianas) e evoluo para doena renal crnica terminal, pois, embora a primeira
manifestao seja aguda, a doena crnica e contnua.
Devido gravidade e prognstico reservado, o tratamento deve ser iniciado ime-
diatamente (primeiras 24 horas) mediante suspeita clnica, pois o diagnstico defi-
nitivo um processo demorado, muitas vezes feito por excluso.
Em adultos, a primeira linha de tratamento plasmafrese. Se a mesma no
for disponvel, deve iniciar-se infuso de plasma. Preconiza-se manter o tratamen-
to por dois dias aps a remisso completa. Na prtica, observa-se que a resposta
hematolgica ocorre nas primeiras semanas de tratamento, porm a recuperao Lilian
renal menos notvel (podendo ocorrer progresso para doena renal crnica ter- Monteiro Pereira
minal em quase 50% dos pacientes). Alguns pacientes so resistentes ou tornam-se Mdica nefrologista
dependentes de tratamento com plasma. peditrica
pelo Instituto
Devido presena de alteraes genticas, o aparecimento de novos surtos pode
da Criana
ocorrer deflagrados por infeces, vacinao, gestao entre outros. Nestes casos, do HCFMUSP
preconiza-se reiniciar o tratamento com plasma. Os pacientes com mutao MCP
Doutorado
(CD46) geralmente no respondem a plasma (fator ligado membrana), porm em Nefrologia
podem apresentar remisso espontnea. pela Universidade
Entretanto, surgiu uma nova droga denominada eculizumab, um anticorpo mo- de So Paulo
noclonal humanizado que se liga com alta afinidade ao componente C5 da via Mdica Assistente
alternativa. Desta forma, impede a formao de C5b-9, que o complexo de ata- da Clnica do Rim
e Hipertenso,
que membrana. Estudos multicntricos internacionais prospectivos (adolescentes
Campinas (SP)
e adultos) e retrospectivo (crianas) mostraram recuperao hematolgica rpida,
aps a primeira infuso. Esta medicao tem indicao precisa, tanto para tratar
a doena quanto para prevenir a recidiva em rins transplantados. Apresenta bom
perfil de segurana. A nica contra-indicao formal infeco meningoccica e
os pacientes devem ser vacinados para meningococo, de acordo com polticas lo-
s
cais, antes de receb-la. Alm disso, em algumas situaes, preoconiza-se o uso de
antibitico profiltico, por seis meses, aps incio do uso.
O prognstico do transplante renal nos pacientes com SHUa ruim, uma vez que a
recorrncia da doena no enxerto chega a 80-90% nos casos de mutao em CFH.

Para saber mais


www.revistanefrologia.com/modules.php?name=articulos&idarticulo=10907&idlangart=ES
www.revistanefrologia.com/revistas/P5-E522/P5-E522-S2979-A10907.pdf
www.jbn.org.br/detalhe_artigo.asp?id=809

143
Smith-Lemli-
-Opitz
Sndrome

Sindactilia de 2. e 3. pododctilos, alterao de genitlia em meninos,


deficincia mental, microcefalia, pregas epicantricas internas,
ptose palpebral, nariz pequeno e micrognatia so algumas
das caractersticas mais comuns desta sndrome

A
sndrome de Smith-Lemli-Opitz (sSLO), caracteriza-se pela presen-
a de mltiplas anomalias congnitas associadas a deficincia men-
tal. sSLO classificada como Erro Inato do Metabolismo (EIM)
de biossntese de colesterol, de herana autossmica recessiva e
causada pela deficincia da enzima delta-7-colesterol-redutase. Esta enzima, co-
dificada pelo gene DHCR7, quando alterada, acarreta nveis baixos de colesterol
e acmulo de 7-desidrocolesterol (7-DHC) nos tecidos. SSLO tem um amplo
espectro fenotpico e uma incidncia que varia entre 1:20 000 e 1:70 000.
As manifestaes clnicas mais frequentes encontradas em sSLO so:
sindactilia de 2. e 3. pododctilos, alterao de genitlia em meninos e
deficincia mental. A face caracterstica inclui microcefalia, frontal estreito,
pregas epicantricas internas, ptose palpebral, nariz pequeno, narinas ante-
vertidas e micrognatia. Estrabismo, catarata, palato alto, arqueado ou fendi-
do e comissuras bucais voltadas para baixo tambm so defeitos frequentes
no segmento crnio-facial.
O diagnstico clnico pode ser difcil, pois alguns pacientes apresentam ano-
malias leves com ou sem deficincia mental, enquanto outros possuem malfor-
maes graves com deficincia mental. Os sinais mais comuns da sndrome,
em conjunto com a face tpica, so bons indicadores para formar a hiptese
diagnstica. As anlises bioqumicas de colesterol e 7-DHC por cromatogra-
fia gasosa-espectrometria de massas ou espectrofotometria no UV so funda-
mentais para firmar um diagnstico definitivo de sSLO. Embora a sSLO seja
frequentemente associada a nveis baixos de colesterol, tais nveis no podem
ser utilizados de forma isolada para confirmar ou excluir um diagnstico, pois
10% dos pacientes podem possuir nveis normais. Diagnstico pr-natal pode
ser realizado por dosagem de 7-DHC em lquido aminitico e vilosidade co-
rinica e marcadores no soro podem indicar gravidez de risco para sSLO, por
exemplo, o teste triplo (alfa-fetoprotena, gonadotrofina e estriol), pode apre-
sentar padres similares aos encontrados para Down e Trissomia 18. A translu-
cncia nucal pode apresentar aumento no primeiro trimestre de gestao.

144
At ao momento, mais de 130 mutaes foram identificadas no gene
DHCR7 e as mutaes IVS81G >C e T93M so as mais comuns no Mundo
e tambm no Brasil, onde 3 mutaes novas foram descritas: M1V, N274K
e L317R. Existem 2 tipos de sSLO, o clssico ou tipo I envolve vrias com-
binaes de mutaes e o tipo II, muito grave, associado a homozigose das
IVS81G >C, W151X e R404C.
O tratamento da sSLO envolve a reposio de colesterol, seja por dieta,
como a rica em gema de ovo ou por colesterol farmacutico. Os benefcios
clnicos so voltados para os problemas comportamentais e de desenvolvi- Fernanda
mento, incluindo melhora do crescimento e tnus muscular, diminuio de Berto Scalco
infeces, da irritabilidade e da fotossensibilidade. O tratamento, embora no Professora adjunta
atinja as reas do crebro afetadas, melhora a sociabilidade e, consequente- do departamento
Bioqumica
mente, a qualidade de vida dos pacientes.
Universidade Federal
do Rio de Janeiro
Para saber mais
Doutorada em Gentica
http://ghr.nlm.nih.gov/condition/smith-lemli-opitz-syndrome e ps doutorada
www.hopkinsmedicine.org/cmsl/slos_web_text.html em Biologia
www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=818.0 molecular pela SSLO
Coordenadora
do LABEIM
Atua em pesquisa,
diagnstico
e desenvolvimento

s
de mtodos para
triagem e
acompanhamento
de EIM

145
Smith Magenis
Sndrome

O quadro de alteraes comportamentais


provoca transtornos famlia, podendo confundir
com a manifestao de um autismo
ou outra doena psiquitrica da infncia

A
sndrome de Smith-Magenis (SMS) uma doena caracterizada
por retardo mental, anomalias congnitas mltiplas, dismorfias
craniofaciais tpicas e distrbio de comportamento. A doena tem
uma incidncia estimada em 1 afetado para 15 mil nascidos-vivos.
Trata-se de uma sndrome causada pela haploinsuficincia do gene RAI1, seja
por mutao em heterozigose (10% dos casos), ou pela deleo intersticial da
regio cromossmica 17p11.2 que abrange este gene (90% dos casos).
Diferentes anomalias podem ocorrer na SMS, incluindo malformaes card-
acas e renais. Os pacientes usualmente apresentam hipotonia e dficit pndero-
-estatural no primeiro ano de vida. O aspecto craniofacial, apesar de se modifi-
car com a idade, caracteriza-se por braquicefalia, rosto alargado, sinofre, olhos
encovados, fendas palpebrais oblquas para cima, retrao da face mdia, lbio
superior evertido com aspecto em arco e com comissuras bucais para baixo.
Braquidactilia, assim como outras alteraes esquelticas, e problemas oftalmo-
lgicos como miopia elevada tambm so frequentes.
Na sua evoluo, o dficit cognitivo percebido pelo atraso de lingua-
gem e de controle de esfncteres. O quadro de alteraes comportamentais
provoca transtornos famlia, podendo confundir com a manifestao de
um autismo ou outra doena psiquitrica da infncia. A queixa de crises de
birras prolongadas ocorre durante toda a infncia. Algumas caractersticas
comportamentais so peculiares e podem auxiliar para a suspeita do diag-
nstico. Deve ser destacado no fentipo comportamental a manifestao de
algumas formas de auto-injria como colocar objetos em orifcios do corpo
e arrancar as unhas at o sangramento, assim como alguns movimentos es-
tereotipados como de abraar o prprio corpo ou de apertar as mos contra
o trax na linha mdia. Na SMS, pode ocorrer distrbio do sono e os pais
reclamam que a criana acorda durante vrias horas durante a madrugada e
permanece sonolenta durante o dia.
O diagnstico pode ser confirmado por exames que indiquem a microdeleo
(FISH, MLPA, Array-CGH), ou por sequenciamento do gene RAI1. Pratica-

146
mente quase todos os casos so "de novo" e o risco de recorrncia para os pais
muito baixo.
No h um tratamento para a SMS, mas devem ser oferecidos vrios recur-
sos para o manejo de agravos provocados pela doena, como o uso de medica-
mentos para o distrbio do sono e/ou o distrbio comportamental.
Ao diagnstico, recomenda-se a busca de anomalias associadas por uma
avaliao clnica direcionada e, pelo menos, a realizao de ultrassonografia
renal, ecocardiograma e uma avaliao oftalmolgica. Deve ser considerado
o acompanhamento clnico regular para averiguar as diferentes complica- Daniel Rocha
es associadas a SMS como, por exemplo, perda auditiva. Recomenda-se de Carvalho
acompanhamento multidisciplinar com terapias para a estimulao do de- Residncia
senvolvimento, visando a maior independncia do afetado e um programa em Gentica Mdica,
pelo Hospital
de educao especial.
das Clnicas
No Brasil, no h centros de atendimento dedicados a SMS mas, usualmente, de Ribeiro Preto (USP)
os pacientes podem ser diagnosticados e acompanhados em hospitais tercirios.
Especialista
em Gentica Mdica
Para saber mais pela AMB
http://ghr.nlm.nih.gov/condition/smith-magenis-syndrome Doutorado
www.prisms.org pela Universidade
www.smith-magenis.co.uk de Braslia
Mdico Geneticista
da Rede SARAH
de Hospitais

s
de Reabilitao,
com experincia
na rea de retardo
mental, doenas
neurogenticas,
malformaes
congnitas e
displasias sseas

147
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Tirosinemia
tipo I
Doena

O tratamento da tirosinemia tornou-se revolucionrio aps


a introduo da Nitisinona, um inibidor da 4-OH-fenilpiruvato
dioxigenase que bloqueia o acumulo dos metabolitos txicos
gerados pelo defeito enzimtico de causa gentica

A
Tirosinemia tipo I, tambm denominada Tirosinemia hepato-renal
causada pela deficincia da enzima Fumarilacetoacetato hidrola-
se (MIM 276700). Trata-se de uma doena metablica hereditria,
de padro de herana autossmico recessivo. A frequncia de
aproximadamente 1:100 000 nascidos vivos, com uma incidncia significa-
tivamente maior em Quebec, no Canad. O bloqueio enzimtico resulta no
acumulo de metablitos txicos com a formao de succinilacetona, maleilace-
toacetato e fumarilacetato. A apresentao clnica pode ser aguda, antes dos 6
meses de vida, levando falncia heptica grave, vmitos, sangramento, sepse,
hipoglicemia, tubulopatia renal (sndrome Fanconi renal), crises de dor (crises
porfricas), extrema irritabilidade e hepatomegalia. A forma de apresentao
crnica, de manifestao acima de 1 ano, apresenta-se com hepatomegalia, cir-
rose, retardo crescimento, raquitismo, hematomas, tubulopatia renal crnica,
neuropatia, crises de dor porfrica e adenomas hepticos e hepatocarcinoma.
Alguns casos podem apresentar cardiomiopatia e manifestaes neurolgicas.
O diagnstico obtido atravs da dosagem quantitativa de aminocidos no
sangue, em que os nveis de tirosina e metionina se encontram aumentados.
A anlise de cidos orgnicos na urina pode demonstrar a presena de succi-
nilacetona e derivados 4-OH-fenilatico, sendo estes os principais marcadores
bioqumicos da doena. Alguns pacientes podem apresentar aumento urinrio
de porfirinas e cido -aminolevulinico. Tanto nas formas neonatais e infantis
a alfa-fetoprotena est aumentada no soro.
O diagnstico diferencial cursa com outras doenas hepticas, em particular
hepatite neonatal, defeitos da cadeia respiratria mitocondrial, galactosemia,
intolerncia frutose e doenas da sntese dos cidos biliares.
O tratamento da tirosinemia tornou-se revolucionrio aps a introduo da
Nitisinona (NTBC) 1(2) mg/kg, em 2 doses, um inibidor da 4-OH-fenilpi-
ruvato dioxigenase que bloqueia o acmulo dos metabolitos txicos gerados
pelo defeito enzimtico de causa gentica. A resposta clnica rpida, podendo
notar melhora clnica e laboratorial em 48 horas, aps o incio da medicao.

150
O tratamento deve ser continuo e sem interrupo. A dose individualizada.
Alm da NTBC, necessrio manter uma dieta restrita em tirosina e fenilala-
nina, atravs do uso de frmulas metablicas especificas para tirosinamia. Os
valores de tirosina devem ser mantidos entre 200-400 umol/l. O transplante de
fgado est indicado somente para os casos de diagnstico tardia com leses
hepticas irreversveis. O prognstico da doena tem sido muito bom nos pa-
cientes com diagnstico precoce (antes de 1 ms), utilizando nitisinona e dieta
restrita em tirosina e fenilalanina. A monitorizao clnica necessria, com
realizao de exames bioqumicos e avaliaes clnicas peridicas com um Carolina Fischinger
especialista em doenas metablicas. Moura de Souza
Graduao em Medi-
cina pela Universidade
Federal do Rio Grande
Para saber mais
do Sul (1996)
www.diagnosticoprecoce.org/doencas/Tirosinemia.htm
Mestrado em Gentica
www.ufpa.br/eim/documentos/tirosinemia.pdf
e Biologia Molecular
www.sbtn.org.br/anais_evento_2010/trabalhos/triagem/poster/P097.pdf pela Universidade
Federal do Rio Grande
do Sul
Doutorado em Cincias
pelo Programa de ps
Graduao de Gentica
e Biologia Molecular
pela Universidade
Federal do Rio Grande
do Sul

t
Mdica do Servio de
Gentica do Hospital
de Clnicas de Porto
Alegre
Coordenadora do
Servio de Informao
sobre Erros Inatos do
Metabolismo

151
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Unverricht-
-Lundborg
Doena

Tambm chamada de epilepsia mioclnica bltica,


modernamente conhecida pela sigla EPM1, causada
por alteraes no gene CSTB, localizado no cromossomo 21,
e que codifica a Cistatina B

D
entre as epilepsias mioclnicas progressivas, a doena de Unver-
richt-Lundborg configura-se como a causa isolada mais comum.
Descrita inicialmente por Unverricht (1891) e Lundborg (1903),
trata-se de uma condio neurodegenerativa autossmica reces-
siva, sendo mais prevalente entre a populao escandinava e do Mediterrneo
ocidental. Tambm chamada de epilepsia mioclnica bltica modernamente
conhecida pela sigla EPM1.
A EPM1 causada por alteraes no gene CSTB, localizado no cromosso-
mo 21, e que codifica a Cistatina B. A mutao mais comum uma expanso
instvel de uma sequncia de 12 nucleotdeos na regio promotora desse gene,
resultando na reduo significativa da expresso de mRNA. Cistatina B um
polipetdeo inibidor de diversas proteases lisossomais, sendo que a ao no-
-balanceada dessas enzimas resulta em protelise, apoptose e ativao glial. A
deficincia de Cistatina B predispe especialmente os neurnios cerebelares ao
stresse oxidativo, sendo aventada a hiptese de que a disfuno cerebelar seja
responsvel pelo aumento da excitabilidade cortical cerebral.
A idade de incio geralmente d-se entre os 6 e os 16 anos, sendo o sintoma
inicial uma crise tnico-clnica generalizada, com desenvolvimento ulterior
e progressivo de mioclnus de origem cortical, ativado pela ao e sensvel
a estmulos sensoriais diversos, de predomnio ao amanhecer, que acomete
inicialmente as regies distais dos membros superiores e, posteriormente, os
membros inferiores, face, lngua e laringe. Outros sinais associadas mais tar-
diamente incluem ataxia, disartria e tremor de inteno. Observa-se declnio
intelectual leve e global ao longo do tempo, especialmente das funes execu-
tivas e de processamento, mas a cognio menos comprometida que a motri-
cidade, com preservao do insight e da orientao auto e alopsquica.
O eletrencefalograma caracterizado pela presena de descargas do tipo
ponta-onda e polipontas generalizados por fotosensibilidade na maioria dos
pacientes (geralmente no incio da doena, com remisso ao longo do seu cur-
so natural) e alentecimento da atividade de base, o qual acompanha o declnio

154
cognitivo. Estimulao magntica transcraniana revela reduo da inibio in-
tracortical, enquanto potenciais evocados somatossensoriais mostram-se exa-
cerbados. Exames de imagem do encfalo por Ressonncia Magntica podem
no ser informativos, ou apenas revelarem alteraes atrficas em crtex mo-
tor, tronco cerebral e cerebelo. Achados histopatolgicos, quando disponveis,
compreendem alteraes degenerativas igualmente inespecficas.
O comprometimento funcional motor, geralmente, estabiliza a partir da se-
gunda dcada da doena, quando a intensidade do mioclnus atinge um plat.
A longo prazo, a maioria dos pacientes necessita de auxlio para deambulao Rodrigo
ou fica restrita a cadeira-de-rodas. As crises tnico-clnicas generalizadas res- Fernandes Cury
pondem bem ao tratamento sintomtico com drogas antiepilpticas, porm a Neurologista
natureza refratria do mioclnus enseja a polifarmacia as drogas de escolha e Neurofisiologista
Clnico pela Faculdade
so o valproato de sdio, o clonazepam, o piracetam e o levetiracetam. Topi-
de Medicina
ramato e zonisamida so opes, enquanto carbamazepina, fenitona e lamo- de Ribeiro Preto
trigina devem ser evitadas. O uso de N-acetilcistena tem sido advogado como da Universidade
modificador do curso da doena, porm com resultados clnicos variveis. de So Paulo
Mdico Assistente
Para saber mais do Laboratrio
http://professionals.epilepsy.com/page/syndromes_unverricht.html de EEG e Sono
do Hospital das Clnicas
www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=EN&Expert=308 da Faculdade
www.medlink.com/medlinkcontent.asp de Medicina
de Ribeiro Preto
da Universidade
de So Paulo

155
Usher
Sndrome

Em todo o mundo, estudos buscam aperfeioar os testes


moleculares para o diagnstico da sndrome de Usher.
J foram descritos 11 loci e 9 genes relacionados
com a sndrome de Usher

A
sndrome de Usher (USH) uma patologia caracterizada por disa-
cusia neurossensorial, retinose pigmentar e disfuno vestibular,
com padro de herana autossmico recessivo. Pode apresentar-se
de trs formas, que se diferenciam pela idade de incio dos sinto-
mas e sua gravidade. Estas so:
Tipo 1:  o mais grave e causa deficincia auditiva profunda congnita,
retinose pigmentar que se inicia na infncia e disfuno vestibular;
Tipo 2:  caracterizado por perda congnita moderada a grave da audio,
retinose pigmentar aps a segunda dcada de vida e pela resposta
vestibular normal;
Tipo 3: apresenta perda progressiva da audio, viso e disfuno vestibular.
Na sndrome de Usher tipo 1 (USH1), o exame de audiometria mostra au-
sncia de resposta em todas as frequncias ou residual funo em baixas fre-
quncias. Nestes casos, o implante coclear pode trazer grande benefcio. Crian-
as com USH1 podem apresentar atraso no desenvolvimento motor devido
disfuno vestibular. Por apresentar tardiamente os sinais da perda da viso,
os pacientes so diagnosticados como portadores de deficincia auditiva no
sindrmica na infncia, at o incio dos sintomas oculares. A cegueira noturna
frequentemente o primeiro sintoma a manifestar-se. O exame oftalmolgico
pode detectar a presena da degenerao retiniana na infncia e, por isso, est
indicado para a deteco da USH em crianas com surdez.
No USH2, a perda da audio apresenta-se de forma congnita, porm me-
nos intensa que no USH1. O exame de audiometria pode apresentar moderada
perda auditiva, para frequncias baixas, at grave perda para altas frequncias.
Estes indivduos, em geral, beneficiam de aparelhos auditivos. Por possurem
funo vestibular normal, estes pacientes apresentam desenvolvimento motor
normal. O diagnstico de retinose pigmentar estabelecido em torno da segun-
da dcada de vida, mas o paciente pode iniciar com poucos sintomas alguns
anos antes da dificuldade visual se tornar evidente.
No USH3 a variao na intensidade dos sintomas, a idade de aparecimento

156
e a piora progressiva podem tornar difcil o diagnstico. Nestes casos, o teste
molecular pode elucidar o mecanismo da doena.
Em todo o mundo, estudos buscam aperfeioar os testes moleculares para o
diagnstico da sndrome de Usher. J foram descritos 11 loci e 9 genes relacio-
nados com a sndrome de Usher (Tabela 1). Destes loci, 7 esto relacionados
com o USH1, 3 com a USH2 e um com a USH3. Os tipos 1 e 2 so os mais
comuns. Para o diagnstico molecular do USH, podem ser usadas as tcnicas
de microarray, sequenciamento ou sequenciamento de nova gerao.
Muitos estudos esto em andamento visando melhorar a viso e a audio Juliana Maria
dos pacientes. Prteses auditivas e de retina tm evoludo. Conceitos de neu- Ferraz Sallum
roproteo, controle de dano oxidativo, terapias farmacolgicas baseadas nos Professora afiliada
conhecimentos da fisiopatogenia da doena alm de terapias gnicas (para o do departamento
de Oftalmologia
gene USH2A) e terapias celulares esto entre esses estudos.
da UNIFESP
Graduada em Medicina
Para saber mais
e especialista
www.ahimsa.org.br/centro_de_recursos/projeto_horizonte/SINDROME_ em Oftalmologia
DE_USHER_ESTUDO_CLINICO.pdf na UNIFESP
http://retinabrasil.org.br/site/doencas/sindrome-de-usher-ush/ Mestra e doutora
www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=PT&Expert=886.0 em Medicina
(Oftalmologia)
na UNIFESP
Fellowship no Centro
de Doenas Genticas
e Hereditrias Oculares
do Wilmer Eye Hospital
e na Johns Hopkins
University
Especialista

u
em Gentica Clnica
pela SBGC

157
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Von
Hippel-Lindau
Doena

Embora a mdia da idade ao diagnstico seja de 40 anos,


os tumores assintomticos so frequentemente detectados
numa idade mais jovem, mas raramente antes dos 16

A
doena de von HippelLindau (VHL) autossmica dominante
caracterizada por uma grande variabilidade fenotpica. Estima-se
que tenha uma incidncia de 1 em cada 36 000 nascidos vivos. Os
tumores mais frequentes so os hemangioblastomas (HB) da retina
e de sistema nervoso central (SNC), o carcinoma de clulas renais (RCC), o fe-
ocromocitoma (FC), e os tumores pancreticos e do saco endolinftico (TSEL).
Os critrios de diagnstico so:
Com histria familiar de VHL (80% dos casos): presena de um nico tumor
(HB de retina ou de SNC, RCC, FC, tumor pancretico ou TSEL) em qualquer
parente de risco;
Sem histria familiar de VHL (20%): presena de dois tumores (dois HB ou um
HB e um tumor visceral).
O gene VHL localiza-se na regio terminal do brao curto do cromossomo
3 (3p25) e consiste de trs xons, os quais codificam a protena VHL (pVHL).
A principal funo da pVHL regular a degradao dos fatores de transcrio
HIF-1 e HIF-2, sob condies normais de oxignio. Em baixas concentraes
de oxignio, ou quando a pVHL est ausente ou inativa (como na doena de
VHL), HIF-1 e HIF-2 so estabilizados e ativam genes-alvo responsveis por
vrios processos como angiognese, proliferao, apoptose e metabolismo. Uma
grande variedade de mutaes germinativas tem sido descrita em mais de 900
famlias. 30 a 40% dos casos consistem de delees de xons, enquanto que as
demais mutaes so substituies de aminocidos e mutaes que provocam
uma protena truncada. A taxa de deteco de mutaes maior que 95%. As fa-
mlias com mutaes truncadoras ou delees so classificadas como VHL Tipo
1, e apresentam HB de retina e SNC e RCC, sendo o FC pouco frequente. Um
subgrupo de pacientes (Tipo 1B) apresenta uma deleo contgua que envolve o
gene VHL e o gene HSPC300 e desenvolvem HB, mas possuem um baixo risco
de RCC. J as famlias com FC so designadas como Tipo 2 e apresentam muta-
es de substituio. Os HB dos SNC so as principais caractersticas da doena
de VHL e, em cerca de 40% dos casos, a primeira manifestao. Os Angiomas

160
de Retina so a manifestao inicial mais comum da doena de VHL, sendo
mltiplos e bilaterais em cerca da metade dos casos. O risco acumulado de perda
visual estimado em 55% aos 50 anos. Os RCC so a principal causa de morta-
lidade na doena de VHL. Embora o risco de RCC varie em diferentes subtipos
da sndrome, nas formas mais comuns (Tipos 1 e 2B) o risco de cerca de 70%.
O risco de FC na doena de VHL varia de acordo com o subtipo clnico e a
mutao subjacente. A mdia da idade ao diagnstico de cerca de 30 anos. Os
cistos e tumores pancreticos so relativamente comuns na doena de VHL, a
maioria so mltiplos cistos, e raramente prejudicam a funo do pncreas. Os Israel Gomy
TSEL bilaterais so considerados patognomnicos da doena de VHL. Embora Mdico geneticista
geralmente assintomticos, a manifestao clnica mais frequente a perda audi- e mestre
em Cincias Mdicas
tiva e ocorre em mdia aos 22 anos.
pela Faculdade
O monitoramento dos indivduos afetados e dos portadores assintomticos de Medicina
pode reduzir a morbidade e mortalidade da doena de VHL. Entretanto, o ma- de Ribeiro Preto
nejo de alguns aspectos da doena, em particular, de leses mltiplas do SNC, (FMRP) da USP
muito complexo. Por isso, o cuidado das famlias deve ser concentrado em Doutorando
centros de referncia especializados. O diagnstico precoce da maioria das com- em Oncologia
plicaes melhora o prognstico e, assim, todos os pacientes e os parentes de pela Fundao Antnio
Prudente/Hospital
risco devem ser submetidos a um programa de rastreamento completo, desde a A.C.Camargo
infncia, exceto aqueles cujo diagnstico for excludo por teste molecular.
Mdico assistente
A doena de VHL uma entidade multissistmica complexa que requer a do servio de Gentica
participao de diversas especialidades mdicas. Coordenar o cuidado mdico do HC da FMRP-USP
das famlias pode ser desafiador, porm, essencial para prevenir a morbidade e e do Instituto
mortalidade. Alm disso, uma ateno especial deve ser dada aos aspectos psi- da Criana
do HC da FMUSP
cossociais das famlias.
No futuro recente, drogas-alvo podem oferecer novas oportunidades terapu-
ticas para os pacientes, como j o caso dos inibidores tirosina-quinase no tra-
tamento do FC28. At o momento, tais drogas esto sendo avaliadas em alguns
ensaios clnicos, obtendo bons resultados preliminares.

Para saber mais


www.vhl.org
v
www.abvhl.com
www.orpha.net

161
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West
Sndrome

Os espasmos tm incio abrupto e evoluo gradual,


concentrando-se na transio viglia-sono, e manifestam-se
geralmente antes de um ano de idade, especialmente
entre 3-7 meses, sendo rara a apresentao aps os 18 meses

A
sndrome de West (sW) representa o prottipo de encefalopatia
epilptica severa da infncia, sendo caracterizada por numerosos
espasmos simtricos em flexo, extenso ou flexo-extenso da
cabea e braos. Geralmente associada a um padro de eletrence-
falograma (EEG) caracterstico conhecido por hipsarritmia e regresso psico-
motora, a condio foi primeiramente descrita pelo mdico William James West
(1841), referindo-se doena do prprio filho. Os espasmos tm incio abrupto
e evoluo gradual, concentrando-se na transio viglia-sono, e manifestam-se
geralmente antes de um ano de idade, especialmente entre os 3 e os 7 meses,
sendo rara a apresentao aps os 18 meses. A incidncia oscila entre 2-3/10 000
nascidos vivos, e a prevalncia entre 1,5-2/10 000 crianas.
Muitos pacientes podem no ter o quadro prontamente reconhecido primei-
ra avaliao. O diagnstico corroborado pela presena, ao EEG, de uma ativi-
dade catica com paroxismos epileptiformes polimrficos e multifocais de alta
voltagem (>200 mcV), pontuada por breves perodos de eletrodecremento. Tais
descargas so ativadas no sono NREM e melhoram no sono REM. Os espasmos
podem ocorrer mesmo na ausncia de hipsarritmia clssica ou modificada, e quase
sempre se resolvem ao longo do tempo, sendo geralmente substitudos por outros
tipos de epilepsias refratrias (como a sndrome de Lennox-Gastaut). Atraso do
desenvolvimento neuropsicomotor observado em at 90% dos casos, sendo re-
lativamente comum o aparecimento de um distrbio do espectro autstico.
At ao momento foram descritas mais de 200 anormalidades neurolgicas
em associao com a sW, sendo as mais comuns: sndrome de Aicardi, infeco
pelo CMV, sndrome de Down, hemimegalencefalia, encefalopatia hipxico-
-isqumica, incontinncia pigmentar, hemorragia intracraniana, lisencefalia,
Fenilcetonria, sndrome de Sturge-Weber e complexo da Esclerose Tuberosa
(ET). Aps avaliao inicial com E.E.G. e imagem por Ressonncia Magnti-
ca, 70% dos pacientes recebero um diagnstico de sW sintomtica. Investiga-
o adicional evidencia etiologia metablica em menos de 15% dos casos e o
restante permanecer com etiologia indefinida (sW criptognica). A sndrome

164
de West criptognica caracterizada por desenvolvimento normal at o incio
dos espasmos e prognstico relativamente benigno. A hiptese do stresse/CRH
(hormnio liberador de corticotropina) prope que o mecanismo comum a todas
as etiologias seja um aumento de mediadores ativados pelo stresse no sistema
lmbico e tronco cerebral. O CRH conhecido por provocar crises no crebro
em desenvolvimento de roedores, e ACTH (hormnio adrenocorticotrfico) su-
prime a sntese de CRH.
Na sW, o tratamento efetivo deve produzir cessao completa dos espasmos e
resoluo da hipsarritmia, uma resposta do tipo tudo ou nada. ACTH, corticos- Rodrigo
terides, vigabatrina (VGB), nitrazepam, valproato, topiramato, levetiracetam, Fernandes Cury
zonisamida, dieta cetognica e resseco cirrgica (em casos selecionados de Neurologista
displasia cortical focal) so alternativas para o tratamento da sW, mas somente e Neurofisiologista
Clnico pela Faculdade
corticosterides ou ACTH e VGB so atualmente reconhecidos como compro-
de Medicina
vadamente eficazes. ACTH a droga de escolha nos EUA em sW criptognica e de Ribeiro Preto
sW sintomtica no associada a ET. Prednisolona oral em altas doses parece pro- da Universidade
duzir os mesmos feitos teraputicos, com menor incidncia de efeitos colaterais de So Paulo
e menor custo. VGB aparenta ser altamente efetiva em sW associada a ET, sendo Mdico Assistente
a droga de escolha nesses casos. do Laboratrio
consenso que a sW deve ser diagnosticada e tratada to prontamente quanto de EEG e Sono
do Hospital das Clnicas
possvel. Um prognstico ruim parece estar associado a um atraso no diagnsti- da Faculdade
co, independentemente da existncia de comprometimento cognitivo, prvio ao de Medicina
incio dos espasmos infantis. de Ribeiro Preto
da Universidade
de So Paulo
Para saber mais
http://emedicine.medscape.com/article/1176431-overview
http://rarediseases.info.nih.gov/GARD/Condition/7887/West_syndrome.aspx
www.ninds.nih.gov/disorders/infantilespasms/infantilespasms.htm

w
165
Williams
Sndrome

A sW causada por uma microdeleo


na regio 7q11.23. O prognstico est diretamente relacionado
com a presena, ou no, das diferentes malformaes,
especialmente das cardacas

A
sndrome de Williams (sW), ou sndrome de Williams-Beuren,
foi descrita por Williams et al, em 1961, e a sua incidncia de
1:10 000 nascimentos.
Caracteriza-se pela presena de baixa estatura, dismorfismos
faciais (estreitamento bitemporal, intumescncia periorbitria, epicanto, estra-
bismo, ris estrelada, hipoplasia malar, nariz curto, filtro nasolabial longo, l-
bios grossos, dentes pequenos e espaados, micrognatia), cardiopatia congnita,
especialmente estenose artica supravalvar, hipercalcemia transitria, hipera-
cusia, personalidade amigvel, dficit visuoespacial e deficincia intelectual de
grau leve a moderado.
Outras alteraes associadas so anomalias estruturais e/ou funcionais geni-
turinrias, constipao intestinal, prolapso retal, hrnia umbilical e/ou inguinal,
sinostose radioulnar e ansiedade.
Podem evoluir com escoliose, diabetes mellitus, hipotireoidismo e hiperten-
so arterial sistmica precoce. Nesses casos, deve-se excluir estenose de artrias
renais apesar de, na maioria das vezes, a hipertenso ser idioptica.
A sW causada por uma microdeleo na regio 7q11.23. A grande maio-
ria dos pacientes apresenta uma deleo de 1,55 Mb (90%) e 1,83 Mb (8%) e
so consideradas as delees tpicas da sW. As delees maiores ou menores
ocorrem em 2% dos casos.
A regio crtica da sW abriga 28 genes. O gene da elastina (ELN) o principal
gene e responsvel pela estenose artica supravalvar e outras manifestaes car-
diovasculares, alm de poder estar envolvido em alteraes do tecido conjuntivo
(hrnia inguinal). O gene LIMK1 pode contribuir para o fentipo cognitivo e o
gene GTF2I pode estar relacionado aos aspectos mentais da sndrome. O envol-
vimento desses diferentes genes caracteriza uma sndrome de genes contguos.
A confirmao diagnstica deve ser estabelecida pelo encontro da microdele-
o 7q11.23, a qual no pode ser detectada pelo caritipo de rotina com banda G.
Atualmente, o diagnstico possvel com a realizao de testes molecula-
res apropriados tais como FISH (hibridao in-situ por fluorescncia), tcnicas

166
de marcadores polimrficos de DNA ou MLPA (Multiplex Ligation-dependent
Probe Amplification).
A maioria dos casos de ocorrncia espordica, embora haja raros casos fa-
miliares de transmisso autossmica dominante.
O prognstico est diretamente relacionado com a presena, ou no, das di-
ferentes malformaes, especialmente das cardacas. Muitos pacientes necessi-
tam de cirurgia cardaca e correo de hrnias e o acompanhamento multidisci-
plinar fundamental.
Superviso da presso arterial deve ser realizada precocemente mesmo nas Chong Ae Kim
crianas. H alguns relatos de morte sbita em indivduos com sW, provavel- Pediatra e geneticista,
mente relacionados com complicaes cardiovasculares. especialista
em Gentica Mdica
As dosagens peridicas do clcio srico e urinrio, bem como da funo ti-
reoideana e glicemia de jejum, so recomendadas. Chefe da Unidade
de Gentica do Instituto
No Brasil, a me de uma paciente fundou a Associao Brasileira da Sndro-
da Criana do Hospital,
me de Williams - ABSW - www.swbrasil.org.br. das Clnicas
da Fac. de Medicina
Para saber mais da Univ. de So Paulo
www.chc.min-saude.pt/servicos/Genetica/williams.htm
http://genoma.ib.usp.br/?page_id=930
www.scielo.br/cgi-bin/wxis.exe/iah/

Rachel
Sayuri Honjo
Geneticista clnica,
especialista
em Gentica Mdica

w
Doutorada pelo Dep.
Pediatria da Faculdade
de Medicina da Univ.
de So Paulo

167
Wolf-Hirschhorn
Sndrome

A histria natural da entidade caracteriza-se


por gestaes complicadas alguns fetos no sobrevivem
at o nascimento e retardo no crescimento intra-uterino,
fetos com baixos ndices antropomtricos ao nascimento

A
sndrome de Wolf-Hirschhorn tambm conhecida como sndro-
me 4p ou deleo do brao curto do cromossomo 4.
Apresenta uma prevalncia em torno de 1:50 000 nascimentos
vivos, com uma predileo de 2:1 para o sexo feminino. Em torno
de 35% dos afetados falecem no primeiro ano de vida devido s malformaes
cardacas associadas, porm alguns sobrevivem at vida adulta. Primeira-
mente relatada por Wolf (1965) e posteriormente por outros autores, uma cen-
tena de casos da del (4) (pter p15) esto descritos na literatura, e uma srie
semelhante com outras associaes. O padro de dismorfias no varia muito,
dependendo dos pontos de quebra. Existe uma associao direta entre o tama-
nho da regio envolvida e a gravidade do fentipo malformativo e mesmo da
sobrevida destas crianas quanto menor a deleo (mais distal o ponto de
quebra), melhor o prognstico.
A maioria dos casos de delees ocorridas no 4p (p15 pter) so detectadas
pelo caritipo com bandas G, a regio considerada crtica 4p16.3. Aproximada-
mente 25% dos pacientes portadores da deleo s so detectados pelo mtodo
da hibridizao fluorescente in situ (FISH). Delees que envolvam pequenas
pores (<3,5Mb) tm sido descritas com um fentipo mais leve. As transloca-
es so responsveis por cerca de 10% a 15% dos casos, sendo o restante de
novo (primeira ocorrncia), e a maioria proveniente do cromossomo paterno.
A histria natural da entidade caracteriza-se por gestaes complicadas
alguns fetos no sobrevivem at o nascimento e retardo no crescimento intra-
-uterino, fetos com baixos ndices antropomtricos ao nascimento (mdia:
peso de 2000g; comprimento de 44,4 cm de PC de 29 cm). O padro dismr-
fico craniofacial caracterstico: microcefalia (90%), assimetria craniofacial
(50%), fronte alta (50%), ponte nasal larga (50%), glabela proeminente (50%),
nariz proeminente (65%), columela hipoplsica (90%), hipertelorismo ocular
(75%), defeitos do escalpo (10%), sobrancelhas arqueadas e esparsas na linha
mdia. Outros defeitos craniofaciais esto presentes numa menor proporo:
fenda labiopalatina, coloboma da ris, angiomas faciais, orelhas pequenas e

168
dismrficas, apndices pr-auriculares. Malformaes cardacas ocorrem em
45% dos casos, na sua maioria, defeitos septo atriais e ventriculares (CIA e
CIV), convulses em 50%, criptroquidia e hipospdias em 70% nos meninos.
As meninas podem ter ausncia de tero e gnadas em fita. Malformaes
renais esto presentes em alguns casos. Ps tortos congnitos so frequentes.
Como conduta em toda criana com suspeita dessa sndrome, deve-se solicitar
um caritipo com bandas G, avaliao cardaca e renal e, na presena de um
resultado de caritipo positivo, solicitar o dos pais (definir procedncia e risco
de recorrncia). Quando o resultado do caritipo for normal e permanecer a Jlio Csar
suspeita clnica, deve-se solicitar FISH para a regio crtica 4p16. 3. O princi- Loguercio Leite
pal diagnstico diferencial a sndrome de del(5p). Doutor em Medicina:
Pediatria
Para saber mais Geneticista Mdico
http://ghr.nlm.nih.gov/condition/wolf-hirschhorn-syndrome pela Sociedade
Brasileira
www.orpha.net/data/patho/GB/uk-WHS.pdf
de Gentica Mdica
www.omim.org/entry/194190
Residncia em Gentica
Mdica e Pediatria
Mdico Geneticista
do Servio de Gentica
Mdica do HCPA
Coordenador
do programa
de Monitoramento
de Defeitos Congnitos
do HCPA. Preceptor
do prog. Res. Mdica
em Gentica

w
169
c
aa
c
x
b cc
a
t
c b gct
c a gt
c g
g
ac
a
g
a
Xantomatose
Cerebrotendnea
Doena

A condio deve ser suspeitada em todo paciente com


xantomas tendneos, ou crianas com catarata e/ou diarreia inexplicadas
e adultos com sintomas neurolgicos progressivos tais como demncia,
ataxia cerebelar e alteraes psiquitricas

A
Xantomatose Cerebrotendnea uma doena do grupo dos erros
inatos do metabolismo, caracterizada pela deficincia de 27-hi-
droxilase heptica, levando ao acmulo de colestanol e colesterol
nos diferentes tecidos. Estima-se que afete 1:50 000 indivduos em
todo o mundo.
As manifestaes clnicas so observadas em diversos rgos. Nos olhos, cata-
ratas surgem ainda na infncia. O sistema cardiovascular afetado com o apare-
cimento de ateroesclerose prematura e consequentemente infarto agudo do mio-
crdio. O depsito de lipdeos em tendes, sobretudo no tendo de Aquiles, leva
observao de xantomas tendneos a partir da adolescncia. As manifestaes
neurolgicas so proeminentes com a observao de quadros que variam desde
dficit cognitivo at demncia, surgindo tardiamente. Sintomas extrapiramidais
tais como parkinsonismo e distonia tambm so observados. Ataxia cerebelar e
paraparesia espstica so sintomas que comumente se iniciam entre 20-30 anos
de idade. O esqueleto tambm pode ser afetado com o surgimento de osteoporose.
A condio deve ser suspeitada em todo paciente com xantomas tendneos,
ou crianas com catarata e/ou diarreia inexplicadas e adultos com sintomas
neurolgicos progressivos tais como demncia, ataxia cerebelar e alteraes
psiquitricas. Os exames de imagem de sistema nervoso central podem auxiliar
a suspeita. Na ressonncia nuclear magntica de encfalo, observa-se atrofia
cerebelar e cortical difusas, alteraes de sinal em substncia branca e leses
cerebelares focais bilateralmente.
O diagnstico feito principalmente pela dosagem de colestanol no plasma.
Alm do aumento de colestanol, observa-se dosagem de colesterol normal ou
pouco elevada e diminuio de cido quenodesoxiclico. Os precursores dos
cidos biliares tais como o 7-hidroxicolesterol mostram-se elvados. A dosa-
gem de atividade enzimtica no necessria na maioria dos casos. O sequen-
ciamento do gene CYP27A1, o nico associado condio, identifica 90%
dos indivduos com a doena sendo, por vezes, necessrio o uso de tcnicas
complementares de biologia molecular.

172
O tratamento com cido quenodesoxiclico tem mostrado bons resultados,
sobretudo no que tange a reverso de sintomas neurolgicos e deve ser iniciado Maria
o quanto antes, como forma de evitar principalmente a ocorrncia de infarto do Angelica do Rio
miocrdio. Mdica formada
A Xantomatose Cerebrotendnea uma condio de herana autossmica pela Universidade
Federal do Estado
recessiva. O adequado aconselhamento gentico deve ser oferecido famlia
do Rio de Janeiro
visto que o risco de recorrncia de 25% na irmandade.
Residncia
Centros de tratamento
em Gentica Mdica,
Hospital Universitrio Gaffre e Guinle Rio de Janeiro/RJ; pelo Instituto Nacional
Hospital de Clnicas USP Ribeiro Preto/SP. da Sade da Mulher,
da Criana e do
Para saber mais Adolescente
Fernandes Figueira
www.scielo.org FIOCRUZ
www.radarciencia.org/xantomatose
Mestre em Sade
www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=PT&Expert=909 da Criana e da Mulher
INSMCA/FIOCRUZ

x
173
X Frgil
Sndrome

As caractersticas fsicas apresentam grande variabilidade.


Nos casos tpicos, a face alongada, com testa proeminente
e prognatismo mandibular, o palato alto e as orelhas
so grandes e proeminentes

A
sndrome do X Frgil (sXF) a forma mais frequente de defici-
ncia mental herdada. Entre as pessoas com deficincia mental,
aproximadamente 2,5% dos homens e 1% das mulheres tm sXF.
A causa da sXF a falta da protena FMRP (Fragile X Mental
Retardation Protein), decorrente de mutao no gene FMR1 (Fragile X Mental
Retardation 1 gene), localizado no cromossomo X . A presena dessa mutao
est associada a uma alterao localizada da condensao do cromossomo X,
que constitui um stio frgil e essa caracterstica deu o nome sndrome.
O quadro clnico dos homens portadores da mutao mais grave do que o
das mulheres. A deficincia mental (DM) geralmente moderada-grave nos
homens. A maioria das mulheres portadoras da mutao apresenta dificuldades
de aprendizado de grau varivel e cerca de 25% tm DM, embora as portadoras
da mutao possam ter inteligncia normal. O atraso na aquisio da fala e dis-
trbios de linguagem so frequentes. O quadro comportamental caracterstico
e contribui para a suspeita diagnstica. Inclui dficit de ateno, hiperatividade,
ansiedade, contato visual pobre, timidez excessiva, impulsividade, agressivida-
de, defesa ao contato ttil, resposta exacerbada a estmulos sensoriais e hbito
de abanar e morder as mos. Os meninos afetados frequentemente apresentam
comportamento autista e muitos recebem o diagnstico de autismo. As carac-
tersticas fsicas apresentam grande variabilidade. Nos casos tpicos, a face
alongada, com testa proeminente e prognatismo mandibular, o palato alto e as
orelhas so grandes e proeminentes. O comprometimento do tecido conjuntivo
evidenciado por hiperextensibilidade articular, pele aveludada, ps planos e
prolapso da vlvula mitral. A macrorquidia frequente aps a puberdade e as
crianas tm risco aumentado de apresentar convulses.
A sXF sempre herdada e a me dos afetados a portadora do gene FMR1
alterado. Isso acontece porque a mutao no se origina diretamente da alte-
rao do gene normal, havendo uma etapa intermediria, a pr-mutao. Esta
uma forma alterada do gene, que funcional e no causa DM em mulheres
ou homens portadores. , entretanto, instvel e tende a modificar-se ao ser

174
transmitida de gerao em gerao. Na maioria das vezes, a me do afetado
portadora de pr-mutao que, ao ser transmitida a seus filhos ou filhas, modi-
fica-se, podendo ainda permanecer como pr-mutao, que no causa a sXF,
ou transformar-se em mutao completa, causando a sXF. O homem portador
de pr-mutao transmite sempre o gene alterado como pr-mutao para todas
as suas filhas que, assim, nunca sero afetadas pela sXF. O fato de tratar-se
de uma mutao dinmica, ou seja, que se modifica ao ser transmitida, torna
peculiar o padro de herana da sXF. As pr-mutaes podem ser transmitidas
por vrias geraes, modificando-se, mas permanecendo como pr-mutaes. Angela M.
Por isso, os afetados pela sXF geralmente so observados nas geraes mais Vianna-Morgante
recentes das genealogias, quando a alta instabilidade das pr-mutaes acaba Doutorada
dando origem a mutaes completas. Nas famlias com afetados pela sndro- em Cincias Biolgicas
(Biologia/Gentica)
me, o risco de sXF na prole das portadoras de pr-mutao de cerca de 30%.
pela Universidade
Para a prole de mulheres portadoras da mutao completa, o risco de aproxi- de So Paulo
madamente 40%.
Docente
Como a sXF sempre herdada, o diagnstico de crianas afetadas permite no Departamento
alertar os pais quanto probabilidade alta de repetio em futuras crianas que de Gentica e Biologia
venham a ter. Tambm permite a identificao de outras pessoas da famlia, Evolutiva do Instituto
clinicamente normais, mas portadoras do gene alterado, para oferecer-lhes tes- de Biocincias
da Universidade
tes diagnsticos e orientao. O teste diagnstico da sXF molecular, ou seja, de So Paulo (IB-USP)
consiste na anlise do gene FMR1.
Membro da Academia
As pessoas com sXF se beneficiam de tratamentos multidisciplinares (tera- Brasileira de Cincias
pias fonoaudiolgica e ocupacional, educao especial e intervenes compor-
Coordena,
tamentais). Os medicamentos so utilizados para controle da hiperatividade e no IB-USP, o servio
do dficit de ateno, da agressividade e da instabilidade emocional. Alguns comunidade,
medicamentos especficos esto em diferentes fases de teste. que realiza testes
diagnsticos
e orienta famlias
Para saber mais com afetados
www.xfragil.org.br pela sndrome
www.fragilex.org do X Frgil
www.orpha.net

x
175
XYY
Sndrome

Apesar de os indivduos com esta alterao cromossmica


poderem ser um pouco mais altos do que a mdia,
no costuma haver fentipo especfico,
o desenvolvimento sexual e a reproduo so normais

A
sndrome XYY ou XYY ou simplesmente duplo Y (uma vez que
muitos autores questionam se de fato uma sndrome) uma con-
dio geneticamente determinada em que os homens tem um cro-
mossomo Y extra em suas clulas. Ao invs de um caritipo 46,
XY o caritipo 47, XYY. A condio pode tambm ocorrer na forma de mo-
saico (46, XY/47, XYY), em que apenas parte das clulas teria o cromossomo
em excesso. Em geral no herdada, ocorrendo devido a um defeito da diviso
celular, tendo como resultado o excesso de um cromossomo Y. Na maior parte
das vezes, assintomtica, sendo sua incidncia estimada em 1:1000 nascidos
vivos. Muitos doentes no chegam a ser diagnosticados ao longo da vida.
Apesar de os indivduos com esta alterao cromossmica poderem ser um
pouco mais altos do que a mdia, no costuma haver fentipo especfico, o de-
senvolvimento sexual e a reproduo so normais. Alguns meninos e adultos,
no entanto, parecem apresentar uma probabilidade aumentada de dificuldade
de aprendizado, atraso no desenvolvimento, hipotonia, tiques e alteraes de
comportamento. Casos de autismo tambm so relatados.
muito importante ressaltar que as descries iniciais de XYY foram con-
duzidas em internos de instituies penais, com vieses de seleo e nmero
pequeno de sujeitos envolvidos, sugerindo comportamento criminal e aumento
de crimes sexuais associados ao diagnstico. Alguns estudos mais recentes so-
bre o tpico sugeriram inteligncia dentro da normalidade, embora com maior
probabilidade de alteraes de comportamento ou de comportamento criminal.
Ainda assim, os autores questionaram a possibilidade de o comportamento es-
tar relacionado a nvel scio-econmico menos favorvel. Infelizmente, tais
avaliaes tambm partiram de diagnsticos de XYY previamente realizados.
Considerando que a maior parte dos XYY no tem fentipo especfico ou
alta incidncia, os estudos ideais seriam aqueles de acompanhamento prospec-
tivo dos casos que foram diagnosticados intra-tero ou no perodo neonatal, e
no estudos que tenham includo pacientes com queixas relacionadas a fatores
de desenvolvimento motor ou cognitivo. Uma reviso sistemtica da literatu-

176
ra, visando estes tipos de estudos sem vis, incluiu 46 artigos (Leggett et al,
Dev Med Child Neurol, 2010 Feb;52(2):119-29) e concluiu que homens XYY
tem QI dentro da faixa normal, embora podendo apresentar dificuldades na
fala, linguagem, capacidades motoras e performance acadmica. Ainda assim,
a base de evidncia limitada e pesquisas adicionais continuam sendo neces-
srias em amostras no selecionadas visando definir com maior segurana o
fentipo XYY, se que de fato h um especfico. Enquanto no se dispe de
evidncias cientificas mais consistentes, razovel considerar que um caso
diagnosticado fortuitamente, em especial na gestao ou perodo neonatal, de- Dafne Dain
ver ter evoluo favorvel. Gandelman
Horovitz
Para saber mais Mdica Geneticista
http://ghr.nlm.nih.gov/condition/47xyy-syndrome do Instituto Nacional
de Sade da Mulher,
www.rarechromo.org/information/Chromosome_Y/XYY%20FTNW.pdf
da Criana
www.rarediseases.org/rare-disease-information/rare-diseases/byID/812/ e do Adolescente
viewAbstract Fernandes
Figueira/Fiocruz Rio
de Janeiro
Principais reas
de atuao: defeitos
congnitos,
aconselhamento
gentico, gentica
pr-natal, novos
tratamentos
e polticas pblicas
em sade
para doenas raras

x
177
c
aa
c
y
b cc
a
t
c b gct
c a gt
c g
g
ac
a
g
a
Young-Simpson
Sndrome

As principais caractersticas do quadro clnico


so grave atraso do desenvolvimento neuropsicomotor,
hipotonia, atraso da fala/comunicao e face tpica

E
m 1987, Young e Simpson relataram a histria clnica de uma me-
nina com um importante atraso do desenvolvimento neuropsico-
motor, hipotireoidismo, cardiopatia, face tpica incluindo blefarofi-
mose e nariz bulboso, e que morreu aos 2 anos por complicao de
uma broncopneumonia. No ano anterior, 1986, um fentipo muito parecido,
porm sem hipotireoidismo, foi relatado em duas irms e numa prima, fican-
do conhecido como sndrome de Ohdo. Outros fentipos semelhantes foram
descritos e, recentemente, receberam uma denominao genrica de sndro-
mes com blefarofimose e retardo mental. Dentro desse amplo grupo, clni-
ca e etiologicamente heterogneo, encontra-se um subgrupo denominado de
sndrome Say-Barber-Biesecker-Young-Simpson (SBBYS) variante Ohdo ou
sndrome Ohdo/SBBYS, para o qual mutaes no KAT6B foram recentemen-
te descritas. Assim, de acordo com o estado atual do conhecimento, o nome
acima deveria ser substitudo por sndrome Ohdo/SBBYS.
Essa sndrome uma condio de mau prognstico devido ao importante
atraso de desenvolvimento neuropsicomotor e caracteriza-se por um fentipo
peculiar. As principais caractersticas do quadro clnico so grave atraso do
desenvolvimento neuropsicomotor, hipotonia, atraso da fala/comunicao e
face tpica (blefarofimose, ptose palpebral, nariz com raiz larga e deprimida e
ponta bulbosa, bochechas proeminentes, dismorfismo auricular, boca pequena
e face pouco expressiva). Alm dessas caractersticas consideradas manda-
trias outras igualmente importantes so problemas de alimentao/degluti-
o, anomalias dentrias com dentes hipoplsicos, alteraes esquelticas em
mos e ps (polegares e hluces grandes) e nas patelas (luxao) e deficincia
auditiva. Tambm tm sido descritas alteraes oculares estruturais/funcio-
nais, cardiopatia e anomalias da tireide do tipo funcional (hipotiereoidismo)
ou estrutural (hipo/aplasia).
A suspeita desta sndrome pode/deve ser feita ao nascimento, a partir do
dismorfismo facial tpico e da hipotonia associada ao distrbio da deglutio.
Baseado no fentipo caracterstico, diante da suspeita clnica, uma avaliao

180
cardiolgica bem como da funo tireoidiana so mandatrias. Do mesmo
modo, avaliao do caritipo, com alta resoluo, serve para afastar rearranjos
cromossmicos associados blefarofimose e que podem produzir um fentipo
muito semelhante (ex: del3p).
Apesar de recente, a descoberta entre a associao do fentipo SBBYS- va-
riante Ohdo e mutaes no gene KAT6B e, mesmo tendo em conta que poucos
pacientes foram estudados at o momento, acredita-se que diante de um fe-
ntipo tpico a probabilidade de encontrar mutaes no KAT6B muito alta.
Intrigantemente, mutaes nesse mesmo gene tambm foram encontradas em Denise Pontes
pacientes portadores da sndrome genitopatelar, uma displasia esqueltica Cavalcanti
sem relao fenotpica com a sndrome SBBYS. Especialista
As opes de tratamento da sndrome Ohdo/SBBYS so, em geral, paliati- em Gentica Mdica
vas de modo a melhorar a evoluo e a qualidade de vida do afetado. Professora Associada
do Departamento
de Gentica Mdica
Para saber mais
da Faculdade de
www.ncbi.nlm.nih.gov/omim Cincias Mdicas,
www.checkorphan.org/disease/young-simpson-syndrome Universidade Estadual
www.omim.org/entry/603736 de Campinas
(UNICAMP)
Criou e coordena
o Programa
de Gentica Perinatal
h 20 anos
Criou e coordena
um grupo de Displasias
Esquelticas

181
y
Yunis Varon
Sndrome

80% dos casos descritos apresentaram desconforto respiratrio grave


durante o perodo neonatal, necessitando de ventilao mecnica.
O bito ocorreu usualmente durante os primeiros meses
devido a parada cardiorrespiratria

C
ondio rara, com padro de herana autossmico recessivo. Os
principais sinais so defeitos de membros (hipoplasia ou ausn-
cia de hluces e/ou de polegares e hipoplasia de falanges distais)
e de ossificao (hipomineralizao de calota craniana e hipo-
plasia de clavculas 50%), hipotricose generalizada, tipicamente com ca-
belos esparsos e muitas vezes afetando sobrancelhas e clios. So tambm
frequentes orelhas dismrficas (tipicamente pequenas, com lbulo ausente,
baixo-implantadas e em alguns casos, orelhas grandes com anti-hlices pro-
eminentes), suturas cranianas afastadas e fontanelas amplas, hipoplasia de
face mdia, narinas antevertidas, filtro nasolabial curto, lbio superior em
tenda, bochechas proeminentes e micrognatia.
Microcefalia, de incio pr-natal, tem sido observada em cerca de metade
dos pacientes, sendo que outras anomalias do sistema nervoso central tm
sido encontradas, tais como: giros pouco desenvolvidos, anomalia de Dandy
Walker, agenesia de corpo caloso, ausncia de bulbos e de tratos olfatrios,
hidrocefalia, paquigiria e polimicrogiria.
Tambm foram encontradas, em cerca de 50% dos pacientes relatados, al-
teraes genitais (hipospdia, micropnis, testculos ectpicos), luxao de
quadril, problemas dentrios nos pacientes mais velhos - incluindo hipodon-
tia e perda prematura dos dentes decduos. Em cerca de um tero dos casos,
observaram-se alteraes oftalmolgicas, tais como, microftalmia, anoma-
lias corneanas e catarata.
Apesar de haverem considerado a possibilidade de tratar-se de uma doena
de depsito, pelo padro anormal de excreo urinria de oligossacardeos e
a presena de incluses vacuolares em mltiplos tecidos, nenhum metablito
especfico foi identificado. A etiopatogenia ainda no foi esclarecida e, por-
tanto, o diagnstico permanece baseado apenas nas manifestaes clnicas.
Quanto histria natural da doena, quase 80% dos casos descritos apresen-
taram desconforto respiratrio grave durante o perodo neonatal, necessitando
de ventilao mecnica. O bito ocorreu usualmente durante os primeiros meses

182
de vida devido parada cardiorrespiratria. Entre os que sobreviveram mais
tempo, no houve evidncia de doena de depsito e, em pelo menos um deles,
foi descrita inteligncia normal e, em alguns, h relato de deficincia auditiva.
Aps identificar o padro reconhecvel de anomalias ectodrmicas, faciais
e de defeitos distais de membros, recomenda-se a avaliao radiogrfica
completa visando identificar as alteraes esquelticas, bem como avaliao
cardaca, com medida de presso arterial, avaliao de eventual hipertenso
pulmonar, alm de avaliaes oftalmolgica e auditiva. Considerando o risco
de recorrncia de 25%, enquanto no elucidada a causa gentica subjacen- Maria Juliana
te, visando o diagnstico pr-natal, pode atentar-se para as anormalidades Rodovalho Doriqui
esquelticas observveis atravs de ultrassonografia, mas tambm para poli- Residncia
drmnio, hidropsia fetal, ventriculomegalia ou outras malformaes encef- em Gentica Mdica
pelo Hospital
licas, entre outras.
de Clnicas de Ribeiro
Preto/Universidade
Para saber mais de So Paulo
http://medind.nic.in/icb/t06/i4/icbt06i4p353.pdf (2005-2008)
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1016932 Mestrado em Sade
www.indianpediatrics.net/apr2005/apr-373-375.htm Materno-Infantil
na Universidade Federal
do Maranho
(2009-2012)
Presidente da Regional
Norte-Nordeste
da Sociedade Brasileira
de Gentica Mdica
(binio 2011-2013)

183
y
c
aa
c
z
b cc
a
t
c b gct
c a gt
c g
g
ac
a
g
a
Zellweger
Sndrome

A sndrome de Zellweger clssica


tem como principal manifestao clnica
dismorfias craniofaciais e dano cerebral

O
espectro de Zellweger (eZ) assim denominado por envolver trs
fentipos de acometimento da biognese peroximal: sndrome de
Zellweger, Adrenoleucodistrofia Neonatal (NALD) e doena de
Refsum Infantil (IRD). Todas estes fentipos se manifestam na
fase neonatal e no incio da primeira infncia e so herdados de forma autos-
smica recessiva, tendo incidncia estimado de 1:50 000 100 000.
Os pacientes com eZ apresentam carncia de algumas funes: degradao
de cidos graxos de cadeia muito longa, produo de plasmalgenos, sntese
de lipdios intermedirios do metabolismo dos cidos biliares, catabolismo
do cido pipeclico e oxidao dos cidos fitnico e pristnico, resultando no
acmulo destes metablitos em diferentes tecidos.
A sndrome de Zellweger (sZ) clssica tem como principais manifestaes
clnicas dismorfias craniofaciais (fronte alta, fontanela ampla, palato ogival,
nariz achatado, hipoplasia das pontes supraorbitais, epicanto, deformidade
dos lbulos das orelhas) e dano cerebral (displasias corticais, microgiria, de-
feitos na migraoo neuronal, desmielinizao).
Os pacientes apresentam disfunes neurolgicas como grave retardo neurop-
sicomotor, hipotonia profunda, hiporreflexia, crises convulsivas, alm de glau-
coma, degenerao da retina, opacificaoo corneana, catarata, cegueira, surdez
em diferentes graus, hepatomegalia e anormalidades hepticas (colestase, fibro-
se heptica). A NALD e a IRD so as formas menos graves de eZ. Os achados
clnicos caractersticos da primeira so desmielinizao cerebral, dismorfias
mnimas ou ausentes, alm de marcante hipotonia muscular sem resposta a es-
tmulos ao nascimento na infncia, alm de convulses. Na IRD, a idade inicial
das manifestaes clnicas mais avanada, alm de esta condio representar
para o doente uma maior sobrevida. Os pacientes apresentam dismorfias faciais
mnimas e desenvolvem problemas neurolgicos entre o primeiro e o terceiro
ano de vida, incluindo dificuldades de aprendizagem, bem como problemas au-
ditivos (surdez) e visuais. Esta forma clnica no apresenta defeito de migrao
neuronal nem alterao progressiva da substncia branca.

186
No diagnstico de eZ, devem ser consideradas como manifestaes clnicas
a idade de incio dos sintomas e, principalmente, as determinaes bioqumi-
cas alteraes dos nveis plasmticos de cidos graxos de cadeia muito lon-
ga (AGCML), dos cidos pristnicos, fitnicos, pipeclicos e biliares (cidos
triidroxicolestanico THCA e diidroxicolestanico DHCA) e a ausncia
da snteses de plasmalgenos detectada nas hemcias, confirmadas por cultura
de fibroblastos.
O tratamento para estas enfermidades , essencialmente, sintomtico. A
administrao de anticonvulsivantes e de vitamina K para melhorar transtor- Carmen
nos hemorrgicos relacionados com a hepatopatia so indicados. Deve ainda Regla Vargas
limitar-se o consumo de gorduras saturadas, de AGCML e de cido fitnico. Graduada em
Pacientes que apresentam um quadro com menor gravidade podem ser bene- Farmcia-Bioqumica
e doutora em
ficiados pelo uso de cido docosahexaenico (DHA) um cido graxo insa-
Bioqumica pela UFRGS
turado sendo um componente fundamental para as membranas celulares,
Farmacutica
principalmente na retina e no crebro, estando diminudo em indivduos com
Bioqumica do HCPA
sZ e outros fentipos relacionados. (2001)
Professora Associada I
Para saber mais de Bioqumica
www.ninds.nih.gov/disorders/zellweger/zellweger.htm da Faculdade de
http://ghr.nlm.nih.gov/condition/zellweger-spectrum Farmcia da UFRGS
www.rarediseases.org/rare-disease-information/rare-diseases/byID/363/ Professora permanente
viewAbstract da Ps-Graduao
em Bioqumica e em
Cincias Farmacuticas
Pesquisadora
II do CNPq
Responsvel
pela implantao
do Laboratrio
de Anlises
de Metablitos
do Servio
de Gentica
Mdica do HCPA

187
z
Zimmermann-
-Laband
Sndrome

A sndrome de Zimmermann-Laband faz parte


de um grupo de enfermidades raras que possuem
como elemento em comum a fibromatose gengival

A
sndrome de Zimmermann-Laband (sZL) (MIM 135500) uma
doena rara hereditria, caracterizada por fibromatose gengival,
hipertricose, anormalidades esquelticas, hiperextensibilidade
articular, dismorfias craniofaciais (ponte nasal bulbosa, lbios
grossos, orelhas em abano, unhas displsicas ou anormalidades nas falanges
terminais em mos e ps). Hepatoesplenomegalia [Pfeiffer et al., 1992; Ro-
bertson et al., 1998] e deficincia intelectual [Zimmermann, 1928; Oikawa et
al., 1979; Chodirker et al., 1986; de Pina Neto et al., 1988; Van Buggenhout et
al., 1995] podem ser encontrados em alguns pacientes. Mais raramente, tam-
bm foram descritos assimetria de membros/hiperplasia segmentar, epilepsia,
anomalias dentrias (como dentes supernumerrias) e alteraes do sistema
nervoso central (atrofia cerebral, colpocefalia)
A primeira descrio da doena foi feita em 1928, por Zimmermann, e at o
momento j foram descritos cerca de 41 pacientes na literatura mdica. Por ser
uma sndrome com uma grande variabilidade fenotpica, no se pode descar-
tar que a aparente paucidade de casos relatados na literatura se deva tambm
a subdiagnstico dessa condio.
Ainda no se identificou a alterao gentica causadora da sZL, embora haja
sugesto, a partir de alguns relatos de caso de transmisso de um genitor para
o filho, de que seja uma doena de herana autossmica dominante[Laband
et al., 1964; Alavandar, 1965]. A maioria dos casos, porm, aparenta ser de
novo, sem recorrncia de outros pacientes afetados na maior parte das fam-
lias descritas. Herana autossmica recessiva foi tambm sugerida a partir do
relato de filhos afetados com sZL de casal saudvel e consanguneo [Bakeen
and Scully, 1991]. Por fim, alteraes cromossmicas j foram descritas em
alguns pacientes [Stefanova et al., 2003; Abo-Dalo et al., 2007; Kim et al.,
2007; Abo-Dalo et al., 2008] apesar de, at o momento, nenhum gene espec-
fico ter sido implicado como causador da doena.
A fibromatose gengival o achado mais consistente (e visvel) dessa enfer-
midade e pode ocasionar problemas de mastigao e de fala alm, obviamente,

188
dos aspectos estticos envolvidos. importante diferenciar a fibromatose gen-
gival de Zimmerman-Laband, usualmente mais grave e cursando com fibrose,
de outras situaes que podem cursar com hipertrofia gengival (como infla-
mao, gestao, leucemia, uso de medicamentos como fenitona, diltiazem,
ciclosporina a, verapamil, nifedipina). Alm da sndrome de Zimmermann-
-Laband, existem outras sndromes genticas raras em que a fibromatose gen-
gival tambm faz parte do quadro clnico como a sndrome de MurrayPure-
ticDrescher (fibromatose hialina juvenil) e a sndrome de Cross (que tambm
cursa com microftalmia, atetose, hipopigmentao e deficincia intelectual). Charles Marques
Infelizmente, ainda no h um tratamento curativo para essa doena, sendo Loureno
recomendado que o paciente afetado tenha acompanhamento multidisciplinar, Mdico geneticista
especialmente por uma equipe em que haja odontlogos para tratamento das Especialista
complicaes associadas com fibromatose gengival. em Gentica Clnica,
pela Sociedade
Brasileira de Gentica
Para saber mais Mdica
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17385395
Doutorado em
http://omim.org/entry/135500 Neurocincias pela
www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=en&Expert=3473 Universidade de So
Paulo (USP)
Membro da Sociedade
Internacional para
Estudo dos Erros
Inatos do Metabolismo
(SSIEM) e da
Sociedade Internacional
para Estudo
das Displasias sseas
(ISDS)
Membro do American
College of Medical
Genetics and Genomics

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The Metabolic and Molecular Bases of Inherited
Disease. 8th ed. New York: McGraw Hill.

203
ndice

Prefcio 2 Huntington 60
A Acromegalia 6 I Ictiose Lamelar 64
Anomalias Imunodeficincias Primrias 66
da Diferenciao Sexual 8 Insensibilidade congnita dor 68
Ataxia Telangiectasia 10 J Jarcho-Levin 72
B Bannayan-Riley-Ruvalcaba 14 Jeune 74
Biotinidase 16 Joubert 76
C Chdiak-Higashi 20 K Kabuki 80
Cornlia de Lange 22 Kawasaki 82
Costello 24 Klinefelter 84
D Deleo do brao curto L Lowe 88
do cromossomo 5 28 M Machado-Joseph 92
DiGeorge 30 Marateaux-Lamy 94
Dravet 32 Marfan 96
E Espinha Bfida 36 Mielofibrose Primria 98
Ehlers-Danlos 38 Morquio 100
F Fabry 42 Mucopolissacaridoses 102
Fenilcetonria 44 N Niemann-Pick tipo C 104
Fibrodisplasia Ossificante Noonan 108
Progressiva 46 O Osteognese Imperfeita 112
G Gaucher 50 Osteopetrose 114
Granulomatosa Crnica 52 Opitz G/BBB 116
H Hemoglobinria P Paramiloidose 120
Paroxstica Noturna 56 Polineuropatias
Hipocalmia Hipertensiva Imunomediadas 122
Recessiva 58 Pompe 124

204
Ficha tcnica

Porfria Eritropoitica Ttulo: Doenas Raras de A a Z


Congnita 126
130
FEDERAO

Q Querubismo
DAS DOENAS RARAS
DE PORTUGAL

R Rett 134 Projecto: Fedra


Retinoblastoma Hereditrio 136 Direco tcnica: Paula Brito e Costa
Rubinstein Taybi 138
S Sndrome Hemoltico Coordenao Editorial: Paula Simes
Urmica Atpica 142
Smith-Lemli-Opitz 144 Coordenao Cientfica: Charles Marques Loureno
Smith Magenis 146
Coordenao Nacional: Regina Prspero
T Tirosinemia tipo I 150
U Unverricht-Lundborg 154 Design e Paginao: Leonel Sousa Pinto
Usher 156
V Von Hippel-Lindau 160 Reviso: Paula Simes
W West 164
Williams 166 Produo: Fedra para APMPS Brasil
Wolf-Hirschhorn 168 Tiragem: 1000 exemplares
X Xantomatose
Cerebrotendnea 172 Depsito Legal:
X Frgil 174
XYY 176 Impresso: Pigma
Y Young-Simpson 180
Yunis Varon 182
Z Zellweger 186
Zimmermann-Laband 188
Bibliografia 190 Reservados todos os direitos

205

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