Cuidando la Vida

Hormonas incretinas: un nuevo baluarte en el arsenal teraputico

Hormonas incretinas: un nuevo
baluarte en el arsenal teraputico

Originalmente, las hormonas incretinas fueron identificadas en la dcada

de los treinta, pero su funcin potencial en el tratamiento de la diabetes

tipo 2 no se valor por completo hasta que se reconocieron sus propie-

dades insulinotrpicas en la dcada de los sesenta.1

En 1986 Nauck y colaboradores estudiaron el efecto de las incretinas,

3
para lo cual le administraron a un grupo de individuos 25, 50 y 100 g de

glucosa oral o intravenosa y determinaron los niveles del pptido de co-

nexin (pptido C), utilizado como marcador de la produccin de insulina

endgena. El objetivo era determinar la respuesta de la secrecin de insu-

lina a la administracin de glucosa oral en comparacin con la intravenosa.

En este estudio los investigadores observaron que el grado de secrecin

de insulina dependa de la cantidad de glucosa ingerida y que las incretinas

eran responsables de aproximadamente 75% de la respuesta insulnica

despus del consumo de 50 g de glucosa.1,2

 Las dos hormonas incretinas ms importantes son
el polipptido inhibidor gstrico (GIP, por sus si-
glas en ingls), tambin conocido como polipp-
tido insulinotrpico dependiente de glucosa, y el
pptido-1 similar al glucagn (GLP-1). El conoci-
miento de sus acciones y papel en el metabolismo
de los carbohidratos ha abierto nuevos horizontes
en el desarrollo de tratamientos para la diabetes
tipo 2.1,2
Las incretinas GIP y GLP-1, cuya secrecin se
realiza en el tracto gastrointestinal, pertenecen a la
familia de los pptidos del glucagn y, como tales,
existe alguna homologa en la secuencia de ami-
nocidos entre ellas y con el glucagn.1
Las clulas K, localizadas principalmente en el
duodeno y yeyuno proximal, son las encargadas
de secretar GIP, mientras que las clulas L, que se
encuentran en su mayora en el leon y el colon,
4 producen GLP-1.1,2
Aunque la liberacin de ambas incretinas se
produce despus del consumo oral de nutrientes,
los alimentos ricos en carbohidratos y grasas, en
particular, parecen ser los principales estimulado-
res de la secrecin de GIP. Estos pptidos del glu-
cagn se unen a sus receptores especficos (rGIP
y rGLP-1) y se metabolizan con rapidez por la
enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) que los
convierte en la forma inactiva.1 La enzima DPP-4
es muy diversa en sus funciones y distribucin, ya
que se encuentra en los riones, intestino, hgado,
placenta, tero, prstata, piel, capilares endotelia-
les, plasma y fluidos corporales.2
Efectos de las hormonas
incretinas1,2
Incrementan la secrecin de insulina.
Inhiben la secrecin de glucagn.
Estimulan la proliferacin de las clulas del
pncreas.
Aumentan la sensibilidad perifrica a la in-
sulina.
Retardan el vaciamiento gstrico y estimulan
la produccin de cido.
Provocan prdida del apetito, saciedad pos-
prandial y prdida de peso.
Los pacientes con diabetes tipo 2 mantienen con-
centraciones adecuadas de GIP, pero existe una de-
ficiencia en la secrecin de GLP-1. Estos enfermos
presentan una respuesta insulinotrpica deficien-
te a la administracin exgena de GIP, pero una
respuesta adecuada al GLP-1 exgeno. El descu-
brimiento de que las personas con diabetes tipo 2
tienen niveles bajos de GLP-1, pero conservan la
respuesta de secretar insulina, subraya el potencial
teraputico del tratamiento con GLP-1.1
 Hormonas incretinas: un nuevo baluarte en el arsenal teraputico

Efectos de GLP-1 en la regulacin

central de la alimentacin
El efecto de GLP-1 en el control del centro de la
saciedad en el sistema nervioso central fue exami-
nado en 1996 por Turton y colaboradores. Estos
autores demostraron que la administracin de
GLP-1 tiene efectos significativos (dosis depen-
diente sobre el consumo de alimentos); asimismo
localizaron los receptores de GLP-1 en el hipot-
lamo y la amgdala.1
Efectos de GLP-1 en el pncreas
Los efectos de GLP-1 en las clulas de los islotes
pancreticos incluyen un aumento de la secrecin
de insulina por las clulas , dependiente de la
glucosa, un aumento de la produccin de soma-
tostatina por las clulas y una disminucin de la
liberacin de glucagn por las clulas , acciones
que provocan la disminucin de la produccin de
glucosa heptica sin causar hipoglicemia.1
Efectos de GLP-1 en las clulas b
En diversos estudios se ha demostrado que el tra-
tamiento con GLP-1 incrementa la secrecin de
insulina dependiente de glucosa, favorece la trans-
cripcin de proinsulina y la biosntesis de insuli-
na, estimula la proliferacin y neognesis de las
clulas , por lo que aumenta la masa celular a
partir de las clulas ductales precursoras, reduce
la apoptosis de estas clulas, incrementa la sensi-
bilidad a la insulina y aumenta la expresin de los
transportadores de glucosa (GLUT-2) y de enzi-
mas (glucoquinasas), que regulan la captacin y el
metabolismo de la glucosa pancretica.1,2
5
Neognesis
de clula

Proliferacin Apoptosis
Secrecin de insulina Clula
de clula de clula
dependiente de glucosa

Hipertrofia
Secrecin de de clula
somatostatina GLP-1 = pptido-1 similar al glucagn
Salida de
Secrecin
glucosa Figura 2. El GLP-1 estimula la regeneracin y la
de glucagn
heptica
masa de clulas .
Clulas
pancreticas
Clula Clula Clula

GLP-1 = pptido-1 similar al glucagn.

Figura 1. GLP-1: Efectos pancreticos.

 En resumen:1
Despus del
consumo de
alimentos...
Las clulas L del
intestino segregan
GLP-1
6 Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.
Figura 3. Acciones biolgicas del GLP-1.
Deficiencia de GLP-1 en la
diabetes tipo 2
La deficiencia en el efecto de la incretina asociada
con la diabetes tipo 2 fue demostrada tambin por
Nauck y colaboradores en 1986.
La figura muestra los resultados de este estu-
dio, en el que los sujetos no diabticos sufrieron
una reduccin de los niveles de pptido C en
respuesta a la glucosa intravenosa en compara-
cin con la oral, a pesar de tener niveles similares
de glucosa plasmtica. Sin embargo, en el grupo
GLP-1
Modos de accin
Estimula la secrecin de insulina.
Suprime la secrecin de glucagn.
Enlentece el vaciamiento gstrico.
Reduce el consumo de alimentos.
Aumenta la masa de clulas b y
mantiene su funcin.
Mejora la sensibilidad a la insulina.
Incrementa la eliminacin de glucosa.
de diabetes tipo 2 con niveles equivalentes de
hiperglucemia, los niveles de pptido C fueron
similares aparte de la va de administracin de
la glucosa. Por lo tanto, los sujetos con diabe-
tes tipo 2 no muestran el efecto de la incretina
derivado de la administracin oral de glucosa.
El problema con la incretina en la diabetes tipo
2 parece tener dos causas: una reduccin de la
secrecin de GLP-1 y un efecto insulinotrpico
profundamente deteriorado del GIP.1
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TNG DMT2

240 240
Plasma glucosa (mg/dL)

Plasma glucosa (mg/dL)

Glucosa IV
Glucosa oral
180 180

90 90

0 0
0 60 120 180 0 60 120 180
3.0 3.0

2.0 2.0

1.0 1.0

0 0
0 60 120 180 0 60 120 180
Tiempo (min) Tiempo (min)

TNG: tolerancia normal a la glucosa. Diabetologa. 1986;29;46-52.

Figura 4. Existe una deficiencia en el efecto de la incretina

en la diabetes tipo 2 en compracin con la TNG.
En 2005 la FDA aprob el primer medicamento
(exenatide) de una nueva clase de frmacos (deno-
minados incretino-mimticos) para el tratamiento
de pacientes con diabetes tipo 2 que no han alcan-
zado un control ptimo, a pesar de ser tratados
con sulfonilureas o con metformina.3 El exenatide
es una versin sinttica del exedin-4, una hormo-
na con importantes acciones beneficiosas para la
diabetes, la cual fue encontrada al principio en la
saliva del monstruo de Gila. Este lagarto es nativo
del sudoeste de los Estados Unidos y curiosamen-
te come slo cuatro veces al ao, y cuando no lo
hace es capaz de poner en reposo su pncreas y
detener la elaboracin de insulina. Sin embargo,
cuando es tiempo de comer, secreta una hormo-
na denominada exedin-4 que activa el pncreas y
estimula la produccin y secrecin de insulina. A
7
partir de esta sustancia, inicialmente encontrada
en el lagarto, se investig y se logr sintetizar el
medicamento.
El exenatide, primer anlogo de GLP-1, ejerce
su accin sobre las incretinas ubicadas en el pn-
creas, su administracin es inyectada va subcu-
tnea y su efecto de regulacin de la glucosa se
produce a travs de varios mecanismos:4
Estimulacin de la secrecin de insulina de-
pendiente de glucosa.
Supresin de los niveles de glucagn inadecua-
damente altos en pacientes con diabetes tipo 2.
Retraso en el vaciamiento gastrointestinal.
Reduccin en la ingestin de alimentos.
 En estudios clnicos fase III, exenatide demostr
una reduccin significativa en el nivel de la hemo-
globina A1c, comparado con placebo despus de 30
semanas de tratamiento en pacientes incapaces de
alcanzar un control glicmico ptimo con metfor-
mina, sulfonilureas o una terapia oral combinada
(0.4-0.9%). El peso corporal disminuy con el uso
de exenatide en rangos de 0.9 a 2.8 kg, pero los
eventos adversos gastrointestinales fueron comu-
nes. Se han reportado eventos hipoglicmicos, es-
pecialmente al comienzo de la terapia combinada
con sulfonilureas (mas no con metformina).4
En octubre de 2007 la FDA recibi seis no-
tificaciones mdicas referentes a la potencial aso-
Diferencias entre anlogos de GLP-1 e inhibidores de DPP-4.
Agonistas de GLP-1
8 Administracin
Concentraciones de GLP-1
Mecanismo de accin
Activacin del glucosensor
portal
Mayor secrecin de insulina
Menor secrecin de glucagn
Vaciamiento gstrico
Prdida de peso
Expansin de la masa de clulas
(hallazgos preclnicos)
Nuseas y vmitos
Potencial de inmunogenicidad
Drucker. The role of gut hormones in glucose homeostasis. J Clin Invest 2007;117:24-32.
ciacin de casos de pancreatitis hemorrgica o ne-
crotizante en pacientes diabticos a los que se les
estaba administrando exenatide, por lo que emiti
la recomendacin a los mdicos de mantener un
monitoreo cuidadoso en los pacientes que estaban
recibiendo este medicamento.3,4
Otro grupo farmacolgico que ha sido apro-
bado por la FDA para el tratamiento de la dia-
betes tipo 2, tanto en monoterapia como en tra-
tamiento combinado, es el de los inhibidores de
DPP-4, que incluyen a sitagliptina, vildagliptina
y saxagliptina.2
En el siguiente cuadro podemos comparar los
anlogos de GLP-1 y los inhibidores de DPP-4.
Inhibidores de DPP-4
Inyectado Oral
Farmacolgicas Fisiolgicas
GLP-1 GLP-1 y GIP
No S
S No
S S
Inhibicin Sin efecto
S No
S S
S No
S No
 Hormonas incretinas: un nuevo baluarte en el arsenal teraputico

El mecanismo de accin de los inhibidores de la con lo que incrementa el ndice insulinognico

enzima DPP-4 es prolongar el efecto fisiolgico
de las incretinas, su mayor efecto antidiabti-
co es la inhibicin de la secrecin de glucagn;
adems mejora el funcionamiento de las clulas
sin elevar los niveles de insulina circulante,
pero desciende el umbral de sensibilidad de
la glucosa para la secrecin de esta hormona,
y atena o revierte la prdida funcional de las
clulas .2
La eficacia de estos medicamentos, utilizados
como monoterapia en pacientes diabticos tipo 2
que no han logrado un control glucmico adecua-
do, se puede apreciar en este cuadro que resume
diferentes estudios.2

Estudios de eficacia.2
Frmaco Aadido a Disminuido en A1c Estudio
Sitagliptina Monoterapia 0.38% a 0.77% Scott et al (2007)
0.48% a 0.6% Raz et al (2006)
0.79% a 0.94% Aschner et al (2006)
0.4% a 0.6% Hanefeld et al (2005)
01.05% Nonaka et al (2008)
Vildagliptina Monoterapia 0.53% a 0.56% Ristic et al (2005)
9
0.6% a 1.2% Pratley et al (2006)
0.5% a 0.9% Pi-Sunyer et al (2007)
0.7% a 0.9% Dejager et al (2008)
0.30% Mari et al (2008)
1.0% a 1.2% Pratley et al (2007)
0.15% Rosenstock et al (2008)

En la actualidad el objetivo fundamental del tra- En el siguiente folleto trataremos el tema de las
tamiento de la diabetes tipo 2 es lograr el ptimo
control glucmico, utilizando de inicio el o los mejores combinaciones de tratamiento con el
medicamentos que ms rpido y de forma mante-
nida logren los niveles ptimos de glucemia en el fin de maximizar el control glucmico en el pa-
paciente indicado y por el tiempo adecuado.
ciente con diabetes tipo 2.
 Referencias

1. Arechavaleta R. El efecto fisiolgico de las hormonas incretinas. Adv Stud Med 2006;6(7A):S581-
S585.

2. Hani J, Kalarickal J, Fonseca V. Dipeptidyl Peptidase- 4 as a NewTarget of Action for Type 2 Diabetes
Mellitus: A Systematic Review. Cardiol Clin 2008;26:639648.

3. Kuehn B. Exenatide Risk. JAMA 2008;300(12):1403.

4. Yoo E. Exenatide: A New Option for the Treatment of Type 2 Diabetes. The Annals of Pharmacothe-
rapy 2006:40(10):1777-1784.

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La informacin contenida en este material es responsabilidad del autor.

Dr. Miguel A. Pubillones Fernndez. Especialista en Medicina Interna.
 No. Aviso: 093501203A0272/2009
Cdigo de almacn: 6219898

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