rEVISIÓN

Enfermedad de Alzheimer: inmunidad y diagnóstico

Marisol Herrera-Rivero, María Elena Hernández-Aguilar, Jorge Manzo, Gonzalo Emiliano Aranda-Abreu

Introducción. La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo de evolución lenta que presenta de- Programa de Neurobiología y
Doctorado en Ciencias Biomédicas.
terioro cognitivo, pérdida progresiva de la memoria y trastornos en la conducta. El principal factor de riesgo es la edad Universidad Veracruzana.
avanzada. Actualmente, no existe cura para esta enfermedad, por lo que se ha hecho importante el esfuerzo por descu- Xalapa, Veracruz, México.
brir métodos de diagnóstico más temprano y de fácil acceso, y tratamientos más efectivos.
Correspondencia:
Desarrollo. A escala global se están realizando numerosas investigaciones centradas en la prevención, diagnóstico y trata- Dr. Gonzalo Emiliano Aranda Abreu.
Programa de Neurobiología.
miento de la EA. Aquí se revisan los principales aspectos involucrados en el proceso patológico de la enfermedad, con un Universidad Veracruzana.
enfoque en los cambios que generan una respuesta inmune y los posibles marcadores diagnósticos propuestos. Avda. Luis Castelazo Ayala, s/n.
Col. Industrial Ánimas. CP 91190.
Conclusiones. Hoy en día se cuenta con numerosa información sobre la EA; sin embargo, aún es importante continuar la Xalapa, Veracruz, México.
investigación que permita mejorar la calidad de vida de estos pacientes mediante diagnósticos más tempranos y precisos
Fax:
y tratamientos más adecuados. 52 228 8418920.
Palabras clave. Beta-amiloide. Biomarcadores. Enfermedad de Alzheimer. Linfocitos. Proteína precursora amiloide. Res- E-mail:
puesta inmune periférica. Secretasas. Tau. garanda@uv.mx

Introducción
La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enferme-
dad de evolución lenta y se caracteriza por la pér-
dida progresiva de la memoria, la orientación, el
juicio y el lenguaje. En promedio, su duración es de
8 a 12 años, con un período de sintomatología sutil
[1]. La etiopatogenia de la enfermedad es múltiple y
existen pocos casos hereditarios (EA genética o fa-
miliar) por transmisión autosómica dominante de
Agradecimientos:
Al Consejo Nacional de Ciencia
y Tecnología (CONACYT), México,
por la beca otorgada para estudios
exclusión de otros trastornos neurológicos. Se es- de doctorado a M.H.R. (223277).
tima que para el tiempo en que el paciente típico
es diagnosticado, la enfermedad ha progresado ya Aceptado tras revisión externa:
30.11.09.
varios años. El proceso patológico puede generar
un fenotipo molecular específico detectable [4]. Di- Cómo citar este artículo:
Herrera-Rivero M, Hernández-
versos estudios han mostrado alteraciones estruc- Aguilar ME, Manzo J, Aranda-Abreu
turales o funcionales en tejidos periféricos [5], pero GE. Enfermedad de Alzheimer:
inmunidad y diagnóstico.
hasta ahora no existen marcadores diagnósticos ex- Rev Neurol 2010; 51: 153-64.
tracerebrales validados.
© 2010 Revista de Neurología

alteraciones cromosómicas [2].

En los pacientes con EA, existe pérdida neuronal
y la presencia de dos alteraciones típicas: la degene-
ración u ovillo neurofibrilar, y la placa neurítica o
placa senil. El ovillo neurofibrilar es una lesión in-
tracelular que afecta principalmente a las neuronas
piramidales. Su principal constituyente es la pro-
teína tau asociada a microtúbulos que se fosforila
anormalmente, lo que altera su solubilidad y unión
con los microtúbulos [3]. Las placas neuríticas son
estructuras esféricas que se ubican entre las células
[1]. Su componente principal es el beta-amiloide
(Aβ) generado a partir del procesamiento proteo-
lítico de una proteína de mayor tamaño, la βAPP
(proteína precursora de Aβ) [3].
La certeza del diagnóstico de la EA es de aproxi-
madamente del 85%, y sólo se confirma por el exa-
men post mortem. El diagnóstico requiere una com-
binación de pruebas psicológicas, de imagen y la
Aspectos generales de la EA
La EA ha emergido como la forma más prevalen-
te de falla mental en humanos debido al drástrico
aumento en la esperanza de vida. Es la causa más
común de demencia, descrita inicialmente por el
neurólogo alemán Alois Alzheimer [3]. El desarro-
llo de placas y ovillos en la estructura del cerebro
lleva a la muerte de las neuronas. Los pacientes con
EA también tienen deficiencia de algunos neuro-
transmisores en el cerebro. Es una enfermedad pro-
gresiva, por lo que cuantas más partes del cerebro
se dañan, los síntomas se vuelven más graves.
Los síntomas dementes se deben a que las neu-
ronas que sintetizan y liberan acetilcolina atraviesan
por una degeneración usualmente grave. Las canti-
dades y actividades de las enzimas sintéticas y degra-
dativas, colina acetiltransferasa y acetilcolinesterasa,

www.neurologia.com  Rev Neurol 2010; 51 (3): 153-164 153

M. Herrera-Rivero, et al
disminuyen en las cortezas límbica y cerebral, y hay
pérdida asociada de cuerpos celulares colinérgicos
en el núcleo septal y el sistema colinérgico basal an-
terior [3]. Sin embargo, se han identificado déficits
variables de otros sistemas neurotransmisores.
En un sentido general, tanto los ovillos como las
placas neuríticas podrían ser precedidos por uno o
varios pasos bioquímicos que podrían no resultar
aparentes por la identificación de las proteínas que
componen estas lesiones. Sin embargo, se ha vali-
dado el papel crítico de las subunidades de proteí-
na en los mecanismos fundamentales de la EA, así
como de otras demencias degenerativas [3].
Hasta ahora no se ha identificado un solo factor
como la causa de la EA. Es probable que una com-
binación de factores, incluyendo la edad, la heren-
cia genética, la dieta y el estado de salud en general
sean responsables.
Desarrollo de la enfermedad
En las etapas tempranas se pueden experimentar
lapsos de memoria y problemas para encontrar las
palabras adecuadas. En el tiempo se pueden llegar
a confundir u olvidar los nombres de personas, lu-
gares, citas y eventos recientes. Se experimentan
cambios de humor y pérdida de confianza o proble-
mas de comunicación. Eventualmente, se necesita-
rá ayuda para efectuar todas las actividades diarias
conforme la enfermedad progresa.
Se han identificado cuatro genes que influencian
el desarrollo de la enfermedad: el gen de la proteína
precursora amiloide (APP, en el cromosoma 21) y dos
genes de presenilina (PS) (PS1 y PS2, en los cromoso-
mas 14 y 1, respectivamente) son causantes de la for-
ma familiar. Las personas con cualquiera de estos ge-
nes tienden a desarrollar la enfermedad entre los 30 y
40 años y vienen de familias en las que varios miem-
bros también tienen EA de aparición temprana. Su-
man menos de 1 en cada 1.000 casos. Sin embargo,
los portadores de la variante genética ApoE4 tienen
mayores posibilidades de desarrollar la enfermedad.
La EA de aparición tardía o esporádica ocurre
alrededor de los 65 años y es la forma más común
de la enfermedad. El gen de la apolipoproteína E
(ApoE) tiene efectos que aparecen más sutilmente
que los de los otros genes de aparición temprana,
e incluso los individuos con dos copias de la forma
de riesgo del gen no necesariamente desarrollarán
la enfermedad.
Placas neuríticas
Son focos microscópicos de depósitos amiloides ex-
tracelulares y daño axonal y neurítico asociado. Se
154
encuentran en grandes cantidades en las cortezas
límbica y de asociación [6]. Contienen el Aβ princi-
palmente en forma filamentosa. Las neuritas distró-
ficas se encuentran tanto dentro como alrededor de
este depósito amiloide, y están marcadas por anor-
malidades ultraestructurales que incluyen lisosomas
alargados, mitocondrias numerosas y filamentos he-
licoidales apareados (PHF). Estas placas se asocian a
microglía que se encuentra adyacente y en el interior
del núcleo amiloide central, mientras que frecuente-
mente se encuentra rodeada por astrocitos, con algu-
nos de sus procesos extendiéndose centrípetamente
hacia el núcleo amiloide. El tiempo que lleva el desa-
rrollo de una placa neurítica es desconocido, proba-
blemente evolucionan gradualmente en un período
de tiempo sustancial. Las neuritas circundantes que
contribuyen a cada placa pueden emanar de neuro-
nas locales de diversas clases de neurotransmisores.
Gran parte del Aβ fibrilar encontrado en las placas
neuríticas es de la especie que termina en el amino­
ácido 42 (Aβ42), la forma ligeramente más grande y
más hidrofóbica propensa de agregación [7]. Sin em-
bargo, las especies de Aβ que terminan en el amino­
ácido 40 (Aβ40), el que se halla normalmente en ma-
yor abundancia producido por las células, usualmen-
te se colocalizan con el Aβ42 en la placa.
Ovillos neurofibrilares
Muchas neuronas en las regiones del cerebro afec-
tadas en la EA (corteza entorrinal, hipocampo, giro
parahipocampal, amígdala, cortezas de asociación
frontal, temporal, parietal y occipital, y ciertos nú-
cleos subcorticales que proyectan a estas regiones)
contienen paquetes grandes no asociados a mem-
brana de fibras anormales que ocupan gran parte
del citoplasma perinuclear. La mayoría de estas fi-
bras consiste en pares de filamentos unidos en héli-
ces. Los ovillos neurofibrilares están formados por
la proteína tau, que muestra fosforilación incremen-
tada en los PHF [3].
Diagnóstico y tratamiento
Hasta la fecha, para el diagnóstico de la EA se ne-
cesitan descartar condiciones como infecciones,
deficiencia vitamínica, problemas tiroideos, tumo-
res cerebrales, efectos secundarios de fármacos y
depresión. Además de evaluar la memoria y habi-
lidades cognitivas, puede realizarse una tomografía
computarizada o una resonancia magnética.
Aunque no existe cura para la enfermedad, se
encuentran disponibles algunos tratamientos que
pueden aminorar los síntomas o disminuir su pro-
greso [8].
www.neurologia.com  Rev Neurol 2010; 51 (3): 153-164

Frecuentemente se dividen los síntomas de la EA
en cognitivos, de comportamiento y psiquiátricos.
Los cognitivos afectan a la memoria, el lenguaje, el
juicio, la planeación, la habilidad para prestar aten-
ción y otros procesos del pensamiento, mientras
que los síntomas de comportamiento y psiquiátricos
afectan a la forma en que nos sentimos y actuamos.
Hay dos tipos de medicamentos aprobados para el
tratamiento de los síntomas cognitivos de la EA: los
inhibidores de la colinesterasa y la memantina [9].
Los inhibidores de la colinesterasa apoyan la co-
municación entre células nerviosas, manteniendo ni-
veles altos de acetilcolina. Los fármacos más utiliza-
dos son: donepecilo, aprobado para todas las etapas
de la enfermedad, y rivastigmina y galantamina, utili-
zados para tratar las etapas media a moderada de EA
[9]. Los efectos secundarios pueden incluir diarrea,
náusea, insomnio, fatiga y pérdida de apetito [8].
La memantina regula la actividad del glutamato
[9] y previene la entrada excesiva de iones calcio en
las células del cerebro [8]. Este fármaco fue apro-
bado para el tratamiento de la EA de moderada a
grave y es el único de este tipo [9]. Sus efectos se-
cundarios pueden incluir alucinaciones, confusión,
mareos, dolores de cabeza y cansancio [8].
En diferentes etapas de la EA, los pacientes pue-
den experimentar problemas físicos o verbales, an-
gustia, intranquilidad, alucinaciones y delirio. Existen
dos formas de controlar los síntomas psiquiátricos:
utilizando medicamentos para controlar específica-
mente los cambios en el comportamiento o estra-
tegias sin fármacos; estas últimas siempre deben
intentarse primero e incluyen cambiar el ambiente
de la persona para proporcionarle comodidad, se-
guridad y tranquilidad.
Las condiciones tratables pueden incluir efectos
secundarios de los fármacos o interacciones entre
éstos, incomodidad física por síntomas de enfer-
medades comunes que pasan desapercibidas y lle-
van a la intranquilidad y angustia, que se expresan a
través del comportamiento, y problemas no corre-
gidos de oído y visión, que pueden contribuir a la
confusión y frustración. Los medicamentos deben
tener como objetivo síntomas específicos para que
sus efectos puedan ser monitorizados. Los fárma-
cos más utilizados para tratar este tipo de síntomas
son: antidepresivos para el humor e irritabilidad
(citalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina, tra-
zodona), ansiolíticos para la ansiedad, intranquili-
dad, problemas verbales y resistencia (loracepam
y oxacepam), y antipsicóticos para alucinaciones,
delirio, agresión, agitación, hostilidad y no coope-
ración (aripiprazol, clozapina, haloperidol, olanza-
pina, quetiapina, risperidona, ciprasidona) [9].
www.neurologia.com  Rev Neurol 2010; 51 (3): 153-164
Enfermedad de Alzheimer: inmunidad y diagnóstico
Principales proteínas que desempeñan un
papel importante en el desarrollo de la EA
Proteína tau
Tau pertenece a la familia de proteínas asociadas a
microtúbulos (MAP, por sus siglas en inglés), que
son factores clave en la regulación de la dinámica de
los microtúbulos en las células. En el sistema nervio-
so central (SNC), tau es la MAP principal en las neu-
ronas, promueve el ensamblaje y estabilización de
los microtúbulos requerido para la morfogénesis y el
transporte axonal [10]. Tau se ha detectado, además
de en el citoesqueleto, en ribosomas de neuronas y
células gliales, en la vecindad de la membrana plas-
mática de líneas celulares neuronales [11] y el nu-
cléolo de fibroblastos, y en células no neuronales en
tejidos periféricos, como corazón, hígado, pulmón,
músculo, páncreas y testículos [12]. Se encuentra
también presente en fibroblastos y linfocitos [13].
Tau interactúa con la tubulina para estabilizar
a los microtúbulos y promover el ensamble de tu-
bulina en los microtúbulos. Tiene dos formas de
controlar la estabilidad de los microtúbulos: sus
isoformas y la fosforilación [14]. Esta proteína está
sujeta a diferentes modificaciones postraducciona-
les. In vivo se fosforila en diversos sitios a lo largo
de la molécula y se sabe que la fosforilación regula
negativamente su habilidad para unirse a los mi-
crotúbulos; es decir, cuando se fosforila altamente
se reduce su afinidad por los microtúbulos, lo que
permite la inestabilidad dinámica requerida para
los rápidos movimientos mitóticos en células en ci-
clo. La fosforilación de tau la regula un grupo de
cinasas, como la cinasa de serina/treonina (PKN).
Una gran variedad de cinasas ha demostrado ser
capaz de fosforilar tau in vitro en diversos sitios
[11]. Probablemente, irregularidades de la cinasa 5
dependiente de ciclina (cdk5) pueden desempeñar
un papel mayor en la hiperfosforilación de tau [15]
que resulte en el autoensamblaje de ovillos de PHF
y filamentos rectos [14]. Esta anormal hiperfosfo-
rilación de tau es clave en la EA y en las taupatías,
que resultan en atrofia celular y demencia [16].
En el tejido cerebral existen seis isoformas de
tau, de 352 a 441 aminoácidos, y se distinguen por
el número de dominios de unión. Tres isoformas
tienen tres dominios de unión y los otros tres tie-
nen cuatro. Los dominios de unión se encuentran
en el extremo carboxilo terminal y están cargados
positivamente, lo que les permite unirse a los mi-
crotúbulos, cargados negativamente. Las isoformas
con cuatro dominios de unión son mejores en la es-
tabilización de los microtúbulos que las que poseen
155
M. Herrera-Rivero, et al
tres dominios de unión. Estas isoformas resultan
del splicing alternativo de los exones 2, 3 y 10 del
gen tau, que se localiza en el cromosoma 17q21 y
contiene 16 exones. La principal proteína tau del
cerebro humano está codificada por 11 exones [14].
Proteína precursora de amiloide (APP)
La APP es uno de los tres miembros de una peque-
ña familia de genes que codifican proteínas mem-
branales tipo I con un gran dominio extracelular
y una pequeña región citoplasmática y presentan
procesamiento similar. Solamente la APP contiene
la secuencia que codifica para el dominio Aβ. El
gen APP humano se localiza en el cromosoma 21.
Se han identificado más de 25 mutaciones causa de
EA familiar, que sustituyen aminoácidos dentro o
cerca del dominio Aβ [17].
Aβ se deriva de APP por cortes proteolíticos se-
cuenciales. La APP comprende un grupo hetero-
géneo de polipéptidos que se debe tanto a splicing
alternativo (que produce tres isoformas principales
de 695, 751 y 770 residuos) como a una variedad de
modificaciones postraduccionales [3].
Las isoformas de la APP que contienen 751 o 770
aminoácidos se expresan ampliamente en células no
neuronales; sin embargo, las neuronas expresan ni-
veles más elevados de la isoforma de 695 residuos,
que se encuentra en muy baja abundancia en las cé-
lulas no neuronales [18]. En las neuronas, la APP se
encuentra en vesículas en las terminales axonales,
aunque no específicamente en las vesículas sinápti-
cas. Puede transportarse anterógrada (hacia el axón)
o retrógradamente (de vuelta hacia el cuerpo celu-
lar), y algunas moléculas son completamente trans-
locadas a la superficie somatodendrítica [19]. Otras
células cerebrales también expresan APP y liberan
cantidades variables de Aβ, incluyendo astrocitos,
microglía y células endoteliales y de músculo liso. El
Aβ puede cruzar la barrera hematoencefálica y así
contribuir a su acumulación cerebral [3]. La produc-
ción de Aβ es un fenómeno normal del metabolis-
mo, y el péptido puede detectarse en el líquido cefa-
lorraquídeo (LCR) y el plasma de sujetos saludables,
pero no en su cerebros, lo que indica un fallo en los
mecanismos para su eliminación en la EA [20].
La APP es un polipéptido transmembranal sim-
ple cotraduccionalmente traslocado al retículo en-
doplasmático (RE) vía su péptido señal [3]. En las cé-
lulas no neuronales, la APP se internaliza a minutos
de su llegada a la superficie celular. Después de en-
docitosis, se entrega a los endosomas y una fracción
de moléculas endocitadas se recicla a la superficie
celular. Cantidades considerables de APP internali­
156
zada también se degradan en el lisosoma [17]. Su
vida media es relativamente corta (45-60 min). En
las neuronas, la APP presente en las terminales axo-
nales puede transportarse retrógradamente hacia el
cuerpo celular y ser traslocada a la superficie de éste,
o puede reciclarse a la superficie del axolema [19].
Durante y después de su tráfico por la vía secre-
toria, la APP puede sufrir una cantidad de cortes
proteolíticos para liberar derivados secretados en
el lumen de vesículas y el espacio extracelular [3].
El primero de ellos se realiza por una actividad de-
signada α-secretasa, que resulta en la liberación
de un fragmento de ectodominio grande y soluble
(α-APP) [21] en el lumen o espacio extracelular y la
retención de un fragmento de 83 residuos C-termi-
nal (CTF) en la membrana.
Alternativamente, algunas moléculas de APP que
no han sido sujetas a corte por α-secretasa pueden
ser procesadas por una actividad designada β-secre­
tasa, generando un ectodominio β-APP y retenien-
do un residuo 99 CTF (C99) en la membrana que
comienza en el residuo 1 de la región Aβ [3]. La
β-se­cretasa principal en las neuronas es una aspartil
proteasa transmembranal llamada BACE1. BACE1
se localiza predominantemente en la red trans-Gol-
gi (TGN) y endosomas [22]. El corte por BACE1
genera el N-terminal de Aβ. El alto nivel de expre-
sión neuronal de BACE1 preferentemente encami-
na la APP hacia la vía de procesamiento amiloido-
génico en el cerebro [17].
El Aβ se libera constitutivamente de las células
que expresan APP bajo condiciones completamen-
te normales. El corte por β-secretasa está seguido
por un corte constitutivo en el C-terminal de la re-
gión Aβ, realizado por la actividad γ-secretasa. Al
mismo tiempo, se produce un fragmento peptídico
designado p3 por acciones secuenciales de las α y
γ-secretasas [3].
Una porción sustancial de α-APP se genera por
la α-secretasa que actúa en la APP insertada en la
membrana plasmática. También se puede generar
durante el tráfico secretorio intracelular de APP
[21]. El corte de la β-secretasa puede ocurrir hacia
finales del tráfico secretorio. Al parecer, Aβ40 y Aβ42
se generan en gran medida durante la internaliza-
ción y el procesamiento endosomal de APP. La ma-
yor parte del Aβ generado dentro de las células se
destina a secreción. Tanto Aβ40 como Aβ42 pueden
detectarse en fluidos extracelulares. La mayoría del
C83 y C99 (los sustratos inmediatos de γ-secretasa)
se generan a partir de moléculas de APP que han
sufrido glicosilaciones completas N– y O– [3].
Desde el descubrimiento de la APP se le han atri-
buido una variedad de papeles fisiológicos, algunos
www.neurologia.com  Rev Neurol 2010; 51 (3): 153-164

únicos a ciertas isoformas, pero su función real aún
no se encuentra clara. La APP tiene funciones auto-
crinas y paracrinas en la regulación del crecimiento.
La función mejor establecida es su papel trófico. Ha
mostrado estimular el crecimiento de las neuritas,
fenotipo compatible con el incremento de su expre-
sión durante la maduración neuronal [23,24]. Su do-
minio aminoterminal de unión a heparina también
estimula el crecimiento de las neuritas y promueve
la sinaptogénesis. Está claro que el α-APP generado
por el corte de la α-secretasa es importante para el
desarrollo y plasticidad sinápticas. La APP se dirige
a las membranas presinápticas de neuritas en cre-
cimiento y la estimulación de las neuronas libera el
α-APP. Se han mostrado papeles prominentes para
éste en la regulación del crecimiento de las neuritas
y la supervivencia celular en neuronas hipocampa-
les en desarrollo y en la plasticidad sináptica en cir-
cuitos hipocampales maduros [25].
β-secretasa (BACE1)
La β-secretasa se conoce con el nombre de BACE1,
ya que es la enzima I de corte de la APP en el sitio β
y es una aspartil proteasa. Aunque la mayoría de los
tejidos del cuerpo exhiben actividad β-secretasa, los
niveles de actividad más altos se observan en el te-
jido neuronal y líneas celulares neuronales. El nivel
de actividad parece ser más bajo en astrocitos. Muy
probablemente, la enzima es membranal o está aso-
ciada a una proteína de membrana. Se detecta ma-
yor actividad a pH ácido, aproximado de 4,5, dentro
de los compartimentos subcelulares de la vía secre-
tora, incluyendo TGN y endosomas [26].
El gen de BACE1 abarca aproximadamente 30 kb
en el cromosoma humano 11q23.2 e incluye nue-
ve exones. El promotor carece de las típicas cajas
CAAT y TATA, y contiene diversos sitios de unión
a factores de transcripción y receptores de estróge-
no y glucocorticoides [26], entre otros. Probable-
mente estos sitios influencian la actividad trans-
cripcional del promotor, y varios de ellos se activan
en respuesta al estrés celular.
BACE1 tiene una secuencia de 501 aminoáci-
dos y dos sitios activos de proteasa de aspártico. La
mutación en cualquier ácido aspártico inactiva la
enzima. Se sintetiza inicialmente en el RE como un
precursor (proBACE1) de vida corta madurado en
el aparato de Golgi. ProBACE1 puede cortar APP
a inicios de su vía biosintética, generando un pool
intracelular de Aβ en el RE, el cual se piensa que es
particularmente neurotóxico [27]. La enzima ma-
dura comienza en el residuo Glu46. Tiene un domi-
nio transmembrana simple y una cola citoplasmá-
www.neurologia.com  Rev Neurol 2010; 51 (3): 153-164
Enfermedad de Alzheimer: inmunidad y diagnóstico
tica palmitolizada (que puede influenciar el tráfico
y localización), así como seis residuos de cisteína
en el lumen que forman tres puentes disulfuro in-
tramoleculares y diversos sitios de N-glicosilación
(importantes para la actividad enzimática) [26].
La BACE1 madura se localiza dentro de rafts de
lípidos ricos en colesterol. Varios tipos de lípidos
estimulan la actividad de BACE1 y su localización
en el raft puede aumentarse por palmitolización, lo
que incrementa la producción de Aβ [28].
El corte de la APP por la BACE1 que lleva a la
transcripción genética mediada por un dominio
intracelular de APP (AICD) puede ser importante
para la función cognitiva. Se ha propuesto también
un papel de la BACE1 en el mantenimiento de la
función sináptica [26].
γ-secretasa
La γ-secretasa está formada por cuatro subunidades
esenciales: la PS1 o PS2, la nicastrina, APH-1 y PEN-2,
necesarias para formar un complejo γ-secre­tasa acti-
vo. La PS es la proteína del núcleo catalítico del com-
plejo, la nicastrina podría tener un papel en la estabi-
lización o crear un sitio de acoplamiento al sustrato
en el complejo; se sugiere que APH-1 estabiliza el
complejo y que PEN-2 asiste en la endoproteólisis de
PS durante la maduración del complejo. El ensam-
blaje del complejo γ-secretasa se efectúa en los pri-
meros compartimentos de la vía secretora [29].
Se indica la presencia de γ-secretasa y actividad
enzimática en múltiples compartimientos, inclu-
yendo el RE, aparato de Golgi, TGN, endosomas y
membrana plasmática. Ésta corta en múltiples si-
tios dentro del dominio transmembranal de la APP,
generando péptidos Aβ que varían en longitud, de
los cuales Aβ40 y Aβ42 son predominantes y el últi-
mo es el más tóxico para las neuronas [30].
La nicastrina es probablemente una glicoproteí-
na transmembranal de tipo I que se expresa en nive-
les moderados en el cerebro y neuronas en cultivo.
Se localiza en el RE, aparato de Golgi y una pobla-
ción discreta de vesículas. Pasa por un proceso de
maduración convencional dependiente del tráfico.
La PS1 interactúa preferentemente con la nicastri-
na madura, lo que sugiere que el tráfico y colocali-
zación correctos de los componentes del complejo
PS son esenciales para su actividad. La sobreexpre-
sión de nicastrina puede resultar en la acumulación
de grandes cantidades de la proteína inmadura, que
aparentemente es incapaz de unirse a los complejos
activos capaces de procesar la APP [31].
Solamente las mutaciones en PS1 o PS2 son cau-
sa común de FAD [17]. Este tipo de mutaciones in-
157
M. Herrera-Rivero, et al
fluyen la actividad de γ-secretasa por mecanismos
elusivos que variablemente influencian la especifi-
cidad al sitio de corte, favoreciendo, en general, que
se realice en la posición 42 [30]. Aβ se genera princi-
palmente en TGN y los endosomas conforme la APP
pasa por las vías secretoria y de reciclaje [17].
Las holoproteínas de PS sufren endoproteólisis
constitutiva en muchos tipos celulares y en el cere-
bro en las vesículas del RE y se estabilizan los frag-
mentos en el aparato de Golgi [32], lo que se sugiere
que es la principal forma biológicamente funcional
de las PS.
Hay evidencias que soportan la idea de un papel
de PS y APP en la muerte celular programada. La so-
breexpresión de PS incrementa la apoptosis. Las mu-
taciones asociadas a FAD en PS y APP incrementan la
actividad proapoptótica de estas moléculas. La apop-
tosis inducida por la APP requiere PS [33]. Todo esto
sugiere un modelo alternativo para la patogénesis de
la EA; de acuerdo con esta hipótesis, la neurodegene-
ración se facilita por el aumento en la susceptibilidad
de las neuronas a estímulos apoptóticos.
Las teorías amiloide y apoptótica no son mutua-
mente exclusivas. Una posibilidad es que el procesa-
miento de la APP puede generar péptidos que regu-
lan la muerte celular programada. Las condiciones
que incrementan la generación de la forma amiloido-
génica de Aβ también promueven la muerte celular.
Circunstancias que inhiben la apoptosis reprimen la
actividad γ-secretasa [34]. El dominio intracelular
C-terminal de la APP, liberado después del corte de
la APP por γ-secretasa, actúa como un regulador po-
sitivo de apoptosis. La producción de este dominio
intracelular puede causar el proceso neurodegenera-
tivo observado en los pacientes con EA.
Péptido amiloide (Aβ)
El péptido Aβ lo genera la acción secuencial de las
β y γ-secretasas sobre la APP en la vía amiloidogé-
nica [3]. La generación de Aβ se inicia por el corte
de BACE1 en el residuo Asp+1 de la secuencia Aβ
para formar el N-terminal del péptido. Esta escisión
libera dos fragmentos: un ectodominio APP secreta-
do, β-APP y un CTF unido a membrana, C99. Este
último es posteriormente cortado por la γ-secretasa
para generar el C-terminal del péptido Aβ y un AICD.
El AICD puede tener un papel en la transactivación
transcripcional [35].
Existen especies de Aβ menores que comienzan
en los residuos Val-3, Ile-6 y Glu+11. Se sugiere que
las especies Val-3 e Ile-6 se generan por una protea-
sa diferente a la β-secretasa. Sin embargo, la especie
Glu+11 se produce en paralelo con Aβ Asp+1 [22].
158
Se sugiere que la producción de Aβ endógeno es
un importante regulador de la expresión de canales de
potasio, modula negativamente la excitabilidad neuro-
nal y tiene un papel en la memoria [26]. Sin embargo,
se requiere mayor trabajo para examinar el papel nor-
mal de Aβ in vivo bajo condiciones no patológicas.
EA y respuesta inmune
Respuesta inmune en el cerebro de pacientes con EA
La evidencia de la importancia de la inflamación
en la EA viene de dos direcciones: la inducción de
mediadores inflamatorios en regiones del cerebro
afectadas por la enfermedad e indicaciones de que
los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) redu-
cen marcadamente su prevalencia [36].
La EA se relaciona con un marcado incremento
en los niveles de transcriptos que generan las pro-
teínas del complemento C1q y C9, así como los que
codifican para la proteína C-reactiva (un activador
del sistema del complemento). El ARN mensajero
que codifica para CD11b (un receptor del comple-
mento encontrado en la microglía activada) simi-
larmente abunda en el tejido afectado por la EA.
Estos incrementos muestran gran especificidad para
aquellas áreas del cerebro que están primariamente
involucradas en la patología [37].
La neuroinflamación, tal como ocurre en la EA,
es un proceso silencioso [36]. Cuando la microglía
se activa, sufre cambios morfológicos y produce can-
tidades masivas de radicales de oxígeno y otros ma-
teriales que pueden ser tóxicos para la célula.
Se ha demostrado que tres componentes de las
placas neuríticas, la proteína β-amiloide, el amiloi-
de P y la proteína C-reactiva, pueden unirse a C1q
para activar el sistema del complemento y reempla-
zar así el requerimiento típico de anticuerpo.
Los cambios inflamatorios se deben probable-
mente en un inicio a la acumulación de Aβ e inclu-
yen microgliosis, astrocitosis, así como activación
del complemento y producción y actividad incre-
mentada de citocinas. Se piensa que las células T en-
tran en el cerebro con EA, quizá como consecuencia
de un incremento en el daño a la barrera hematoen-
cefálica o en respuesta a señales inflamatorias que
provienen del interior del cerebro, y se acumulan
[38]. Aún se debe determinar si este evento está in-
volucrado en la etiopatogénesis de la EA.
Respuesta inmune periférica
El SNC, el sistema endocrino y el sistema inmune
www.neurologia.com  Rev Neurol 2010; 51 (3): 153-164

son sistemas complejos que interactúan entre sí. Di-
versos estresantes pueden desregular la respuesta
inmune, afectar a la interacción de estos sistemas
e incrementar la susceptibilidad a agentes infeccio-
sos, influenciar la gravedad de enfermedades infec-
ciosas, disminuir la fuerza de la respuesta inmune a
las vacunas, reactivar herpesvirus latentes y retra-
sar la curación de heridas. Así, eventos estresantes
y la angustia que provocan pueden también incre-
mentar sustancialmente la producción de citocinas
proinflamatorias que se asocian con diversas enfer-
medades relacionadas con la edad [39].
Las hormonas de estrés, catecolaminas (adrena-
lina y noradrenalina), hormona adrenocorticotrópi-
ca, cortisol, hormona del crecimiento y prolactina
están influenciadas por eventos y emociones ne-
gativas, y cada una de ellas puede inducir cambios
cuantitativos y cualitativos en la función inmune.
La regulación inmune por estas hormonas puede
proceder por dos vías: directamente, por unión de
la hormona a su receptor en la superficie celular; o
indirectamente, por ejemplo, induciendo la desre-
gulación de la producción de citocinas como inter-
ferón γ, interleucinas 1, 2 y 6 (IL-1, IL-2 e IL-6) y
factor de necrosis tumoral (TNF). Las citocinas tie-
nen muchas funciones y afectan a diferentes células
blanco. Por ello, hay efectos secundarios de muchas
hormonas de estrés en la respuesta inmune [40].
La comunicación entre el SNC y el inmune es bidi-
reccional. Los linfocitos pueden sintetizar hormonas
de estrés que podrían tener un papel en la modula-
ción de la función celular dentro del microambiente
de los órganos linfoides. La activación de las redes de
citocinas inflamatorias pueden modular el humor, la
cognición y la conducta [39]. Tanto los estresantes
como la depresión pueden sensibilizar la respuesta
inflamatoria, produciendo una respuesta muy elevada
a fenómenos estresantes subsecuentes y a antígenos.
El estrés crónico puede asociarsecon el envejeci-
miento prematuro de las células inmunes al asociar-
lo con menor actividad telomerasa y menor longitud
del telómero, lo que puede acelerar el riesgo de pre-
sentar enfermedades relacionadas con la edad.
Las células T periféricas pueden ejercer sus efec-
tos sin infiltrarse en el SNC, quizá secretando citoci-
nas en la activación que entren en el SNC y activen
la microglía y/o astrocitos. También, las células T
periféricas activadas pueden promover la activación
de células mieloides, como monocitos, macrófagos
y/o células dendríticas que secretan citocinas pro-
inflamatorias, como TNF-α, IL-1b e IL-6. Así, existe
evidencia de niveles elevados de IL-6 en monocitos
provenientes de pacientes con EA [38]. Estas citoci-
nas pueden promover la inflamación del cerebro y
www.neurologia.com  Rev Neurol 2010; 51 (3): 153-164
Enfermedad de Alzheimer: inmunidad y diagnóstico
gliosis una vez que hayan cruzado la barrera hema-
toencefálica y pueden exacerbar las respuestas infla-
matorias del cerebro a las placas amiloides.
Investigación actual sobre la EA
Factores que predisponen a la EA
Los factores de riesgo cardiovascular, como hiper-
tensión, genotipo ApoE y los niveles elevados de
colesterol afectan al riesgo de padecer EA. Los ni-
veles de colesterol se ven influidos por el genotipo
ApoE, sexo, edad y estado de la EA [41].
El mayor factor de riesgo conocido para la inci-
dencia de la EA es el genotipo para ApoE, que es el
mayor transportador de colesterol en el SNC. En hu-
manos, el gen apoE muestra polimorfismo, con tres
alelos diferentes (ε2, ε3 y ε4) que generan seis feno-
tipos diferentes, de los cuales ApoE3 es la isoforma
más común (77-78%). Sin embargo, el alelo ε4 es un
gran factor de riesgo para el desarrollo de EA, tanto
familiar como de tipo esporádico [42]. Los indivi-
duos con una o dos copias de ApoE4 tienen un ries-
go mayor de desarrollar EA comparados con quienes
tienen las otras isoformas. También reduce la media
de aparición de la enfermedad [43]. Pero el alelo no
es necesario ni suficiente para desarrollar la enfer-
medad, lo que sugiere que otros factores genéticos
están involucrados también en su patogénesis.
Se sugiere que al menos algunos de los efectos
patológicos de ApoE pueden estar mediados por in-
teracciones con la cascada de Aβ. ApoE se encuen-
tra presente en las placas neuríticas y los niveles de
Aβ están elevados en el cerebro de pacientes de EA
que tienen ApoE4 [44]. Los receptores neuronales
de ApoE también pueden desempeñar diversos pa-
peles en el tráfico y procesamiento de la APP y en el
aclaramiento del Aβ, y se ha encontrado que ApoE4
aumenta la síntesis del Aβ, promoviendo el recicla-
je endocítico de la APP, e incrementa la neurotoxi-
cidad del Aβ de forma específica. ApoE4 también
contribuye a la hiperfosforilación de tau, quizá
mediante la modulación de las cinasas y fosfata-
sas. Sin embargo, su función principal es la redis-
tribución de lípidos y participar en la homeostasis
del colesterol. ApoE4 es menos eficiente que otras
isoformas para promover el flujo de colesterol entre
neuronas y astrocitos [45], lo que puede deberse a
las diferencias estructurales entre éstos. Se sugiere
que las isoformas de ApoE participan de forma di-
ferente en los procesos de reparación y plasticidad
sináptica, exhibiendo ApoE4 carencia en la función
de reparación sináptica en comparación con otras
159
M. Herrera-Rivero, et al
isoformas, lo que también podría afectar a la función
sináptica. Los portadores de ApoE4 muestran mayo-
res deficiencias en la actividad colinérgica que los no
portadores, en el hipocampo y la corteza, así como
reducción del número total de neuronas colinérgicas
y de marcadores colinérgicos, como actividad colina
acetiltransferasa y unión al receptor acetilcolina ni-
cotínico [46]. Se ha mostrado que afecta a múltiples
cascadas de señalización en una manera dependiente
de la isoforma. Los individuos portadores de ApoE4
tienen mayor expresión de supresores tumorales y
reguladores negativos de crecimiento celular que
pueden llevar al incremento en la apoptosis. En con-
traste, muestran decremento en la expresión de ge-
nes asociados con plasticidad sináptica, crecimiento
neuronal, diversos receptores a neurotransmisores y
genes involucrados en la fosforilación oxidativa mi-
tocondrial/metabolismo energético [45].
Pacientes con niveles plasmáticos elevados de co-
lesterol tienen mayor susceptibilidad de padecer EA
[42]. Se han sugerido también otros genes involu-
crados en el transporte o metabolismo del colesterol
y polimorfismos en los receptores para la captación
de colesterol, así como en enzimas que regulan su
catabolismo, como un riesgo mayor de EA. Además,
se sugiere que el colesterol regula la producción de
Aβ, ya que incrementa la actividad de β-secretasa
[28]. Por otro lado, Aβ regula la síntesis y distribu-
ción del colesterol en las neuronas [47].
Otros factores de riesgo para la EA son el 24S-hi-
droxicolesterol (un oxiesterol específico del cerebro
que cruza fácilmente la barrera hematoencefálica)
[48] y la homocisteína (factor de riesgo de enfer-
medad cardiovascular) [49]. La lista de polimorfis-
mos en genes candidatos se expande continuamente,
de unos 30 genes en 2002 [42] a 175 hasta 2006. Se
incluyen genes que codifican para las proteasas in-
volucradas en la degradación extracelular del Aβ,
así como los receptores que captan los complejos
que forma el péptido con partículas de lipoproteína
modificadas, incluyendo ApoE.
Biomarcadores diagnósticos
Debido a que el diagnóstico clínico de EA no siem-
pre es fiable, especialmente en etapas medias, un
marcador bioquímico para la enfermedad sería un
avance significativo. Se requieren biomarcadores
para mejorar la sensibilidad y monitorizar la activi-
dad biológica de la EA en términos neuronales y de
tiempo de progreso de la enfermedad. El uso de bio-
marcadores para predecir el desarrollo de la EA entre
individuos con deterioro leve podría producir bene-
ficios terapéuticos y económicos sustanciales [50].
160
Biomarcadores en el líquido cefalorraquídeo
El LCR baña el cerebro y la espina y, por lo tanto,
puede reflejar cambios patológicos que ocurren en
el SNC, lo que se relaciona con trastornos neurode-
generativos. El LCR refleja el estado del metabolis-
mo proteico del cerebro.
En la EA, los niveles de tau total (tTau) en el LCR
están elevados. También se elevan los niveles de tau
fosforilada (pTau), que, en contraste a tTau, parece
ser un marcador más específico para la enfermedad.
Otro biomarcador en el LCR son los niveles reduci-
dos de Aβ42; sin embargo, éste es un marcador no
específico de EA [51].
En el presente, la combinación de las proteínas
tTau o pTau elevadas en el LCR y Aβ42 disminuido
son los únicos biomarcadores con suficiente sen-
sibilidad y especificidad para servir como biomar-
cadores diagnósticos útiles capaces de distinguir la
EA de otras demencias en etapas tempranas [52].
En conjunto con imagenología y una historia clíni-
ca detallada puede implementarse efectivamente y
es el estándar con el que hasta la fecha deben com-
pararse todas las pruebas para biomarcadores mo-
leculares de EA.
La elevación significativa en el LCR de los nive-
les de BACE1 y su actividad [53], de isoprostanos F2
[54] y anticuerpos reactivos redox puede represen-
tar biomarcadores para el diagnóstico de la EA [55].
Biomarcadores en sangre periférica
Como alternativa al LCR, la sangre periférica provee
una vasta fuente disponible para pruebas de labora-
torio. La ventaja principal es que puede obtenerse
fácilmente de los pacientes y evita la necesidad de
punción lumbar, que es un desagradable procedi-
miento relativamente invasivo y potencialmente pe-
ligroso de practicar en pacientes dementes.
Se sugiere que la integridad de la barrera he-
matoencefálica se ve afectada en estados de enfer-
medad que incluyen la EA [56], y es posible que
cambios metabólicos centrales también puedan ser
anómalos en la periferia.
Las concentraciones plasmáticas de muchas pro-
teínas de señalización secretadas difieren considera-
blemente entre sujetos con EA e individuos no de-
mentes. Se indica que un fenotipo altamente específico
de biomarcador plasmático puede caracterizar la
enfermedad años antes de que pueda realizarse un
diagnóstico clínico. La desregulación de vías de se-
ñalización de proteínas en el plasma sanguíneo pue-
de indicar cambios en la periferia, el SNC o ambos.
Patrones de expresión genética diferencial en célu-
las sanguíneas pueden predecir tempranamente la
enfermedad de Parkinson y, posiblemente, la EA. Se
www.neurologia.com  Rev Neurol 2010; 51 (3): 153-164

notifican también diferencias en la distribución de
subpoblaciones de linfocitos o secreción diferencial
de citocinas de las células sanguíneas [4].
Los marcadores candidatos propuestos previa-
mente incluyen Aβ, tau, glutaminsintasa, ApoE, α1-
antiquimiotripsina y quimiocinas. Niveles elevados
de Aβ42, niveles bajos de Aβ40 y un índice reducido de
Aβ42/40 en plasma en sujetos mayores indican una
conversión de la normalidad cognitiva al deterioro
cognitivo leve o EA. Sin embargo, los niveles plas-
máticos de Aβ42 se ven considerablemente influidos
por contaminación medicamentosa, en particular
por tratamiento con insulina [50].
Otro marcador propuesto recientemente es una
molécula para la captación de hierro, melanotrans-
ferrina o p97, que se expresa en el endotelio capilar
y la microglía asociada a placas amiloides en el teji-
do cerebral de pacientes con EA [57]. Su concentra-
ción sérica se eleva en la enfermedad [58].
Otros biomarcadores sanguíneos descritos inclu-
yen isoprostanos (productos de oxidación lipídica),
homocisteína (intermediario metabólico), IL-1, IL-6,
α2-macroglobulina y el factor H del complemento
[58]. El 24S-hidroxicolesterol del plasma refleja la
homeostasis del colesterol del cerebro más estrecha-
mente que el colesterol total. Sus niveles en el LCR
y plasma se reducen por tratamiento con estatinas
y niacina. Los pacientes con EA tienen niveles sé-
ricos más elevados de lipoproteína (a). Los antioxi-
dantes en el plasma incluyen al caroteno, licopeno,
vitaminas A, C y E, urato y bilirrubina. El daño de
radicales libres de proteínas y ácidos grasos poliin-
saturados resulta en formas modificadas que pue-
den medirse en fluidos como marcadores del estado
de oxidación. El 4-hidroxinonenal, otro producto de
la peroxidación lipídica, también se incrementa en
el plasma en la EA. Las moléculas inflamatorias que
se incrementan variablemente en la enfermedad in-
cluyen la proteína C-reactiva, IL-1β, TNF-α, IL-6 y
su complejo receptor, α1-antiquimiotripsina y factor
de crecimiento transformador b, así como quizá IL-12
y los interferones α y γ [41].
La enzima glucógeno sintasa cinasa 3 se eleva en
las células blancas circulantes en la periferia en la
EA [58]. La reducción en el índice de isoformas de
la APP en plaquetas se correlaciona con la gravedad
y progreso de la enfermedad [41].
Los linfocitos muestran defectos similares a las
neuronas en la EA, por lo que han mostrado ser un
modelo celular adecuado para estudiar los cambios
patológicos en la enfermedad. Así, los linfocitos
pueden ser un modelo celular aplicable para encon-
trar un biomarcador válido y fácilmente detectable
para la EA [59]. Los linfocitos y las neuronas pre-
www.neurologia.com  Rev Neurol 2010; 51 (3): 153-164
Enfermedad de Alzheimer: inmunidad y diagnóstico
sentan la misma maquinaria molecular que lleva a
una morfología de muerte celular típica de apopto-
sis. Además, permanecen ambos sin proliferar toda
su vida funcional. Se ha demostrado que las neuro-
nas pueden originarse por diferenciación de células
madre mesenquimatosas provenientes de médula
ósea o hematopoyéticas [60]. Los linfocitos también
presentan los sistemas metabólicos de síntesis, pro-
cesamiento y transporte de la APP y expresan PS
[61]. Se ha demostrado disfunción en el ciclo celular
en linfocitos periféricos de pacientes con EA debida
a la actividad de dos factores de transcripción, E2F
y NFκB, involucrados en la proliferación celular y
regulación de la supervivencia. Se sugiere que una
disrupción en la vía de señalización Ca2+/CaM (cal-
modulina) podría estar mecanísticamente ligada a
las acciones prosupervivencia celular, promoviendo
un incremento en la proliferación o disminución de
la muerte celular, dependiendo de la presencia de
señales estimulatorias del crecimiento [62]. Tam-
bién se ha observado actividad incrementada de
linfocitos T (fosforilación de tirosina, expresión de
CD69 y proliferación) en la EA. Las células T CD8+
de memoria también están aumentadas. Se ha des-
crito expresión basal alterada de marcadores de
activación, disturbios en la homeostasis del calcio,
alteraciones en la secreción de citocinas, desórde-
nes proliferativos e incremento en la apoptosis por
aumento en la expresión de CD95 en la superficie
de las células T, y niveles elevados de caspasas 3, 8
y 9. Los linfocitos de pacientes con EA tienen eleva-
dos niveles basales de especies reactivas de oxígeno
y reaccionan de manera diferente a estresantes oxi-
dativos, notificando actividad y niveles alterados de
enzimas antioxidantes [59,63].
La actividad incrementada de BACE1 y el aumen-
to en la expresión de la monoaminooxidasa B en las
plaquetas y el cerebro de pacientes con demencia se
ha confirmado repetidamente. Recientemente se ha
detectado un incremento en la actividad de la fosfo-
lipasa A2 en las plaquetas de pacientes con EA [50].
Investigación enfocada al tratamiento
La investigación también provee información ines-
timable sobre los posibles tratamientos con y sin
fármacos y cómo éstos pueden mejorar la calidad
de vida de los pacientes con EA. Los tratamientos
farmacológicos disponibles se utilizan para mejorar
los síntomas cognitivos.
El uso de AINE podría retrasar la aparición de la
EA [64]. La berberina es un inhibidor de la acetilco-
linesterasa y puede inhibir la expresión de algunos
factores de inflamación [65].
161
M. Herrera-Rivero, et al
Una estrategia terapéutica sería elevar farmaco-
lógicamente los niveles de ApoE endógeno en el ce-
rebro para restaurar la homeostasis de lípidos en los
sujetos con EA y promover la sinaptogénesis y re-
generación. Sin embargo, sería útil solamente para
pacientes con ApoE3. Podría también crearse un
compuesto que mimetice la ApoE conservando las
características funcionales de la holoproteína intacta
y que sea capaz de cruzar la barrera hematoencefáli-
ca para suprimir las respuestas inflamatorias gliales
y proteger a las neuronas de daño excitotóxico. Ba-
sándose en la idea de que la ApoE facilita el depó-
sito de Aβ, otra posibilidad terapéutica propone el
uso de compuestos que bloquean las interacciones
entre estas moléculas. Otra posibilidad podría ser
cambiar la estructura tridimensional de la ApoE4 a
una conformación parecida a la de la ApoE3 [45], lo
que restauraría la habilidad de la ApoE4 para aca-
rrear lípidos y reduciría la producción de Aβ. Se han
propuesto otras estrategias terapéuticas basadas en
la ApoE.
Se piensa que la disminución en el estímulo de la
insulina en el cerebro contribuye a la pérdida de
memoria y a la EA. Se ha desarrollado un método de
insulina administrada por vía intranasal que dirige
la insulina al cerebro sin causar efectos secundarios
no deseados [66], y que puede mejorar la memoria
y el humor en pacientes en etapas tempranas de la
EA o con deterioro cognitivo leve [67].
El factor de crecimiento nervioso (NGF) puede
entrar directamente al cerebro sin pasar al torrente
sanguíneo cuando se administra de manera intra-
nasal [66,68]. El NGF intranasal revirtió la dege-
neración del cerebro en animales con la patología
de la EA. También el factor 1 de crecimiento tipo
insulina puede alcanzar el cerebro por este medio,
y se ha demostrado en animales que el tratamiento
con este factor reduce dramáticamente el daño al
cerebro y mejora la función neurológica [66].
Se ha encontrado que el cerebro humano tiene
células madre, que son capaces de convertirse en cé-
lulas cerebrales maduras bajo estímulos apropiados.
El desarrollo de estas células madre podría ayu-
dar a reemplazar las células perdidas en patologías
como la EA [60]. Se pueden estimular en cerebros
de animales adultos para desarrollar nuevas células
nerviosas utilizando NGF administrados de forma
intranasal [66,68].
Los antioxidantes pueden ofrecer una potencial
medida protectora. La vitamina E (tocoferol) ha
demostrado disminuir el progreso de la EA, y se
cree que, en combinación con la vitamina C (áci-
do ascórbico) y selenio, puede ayudar a prevenirla
[69,70]. También se realizan estudios para evaluar
162
los potenciales efectos protectores del Ginkgo bilo-
ba y los estrógenos [70,71].
La enzima caspasa-3, fundamental para la apop-
tosis, dispara el proceso sináptico involucrado en el
almacenamiento de la memoria cuando se activa. La
sobreexpresión de APP puede activar la caspasa-3 en
las neuronas. Los investigadores esperan ser capaces
de controlar algunos de los mecanismos de la regu-
lación nerviosa que no funcionan correctamente en
enfermedades neurodegenerativas, como la EA [72].
Los ácidos grasos omega-3 pueden ayudar a re-
tardar o posiblemente prevenir la degeneración
neurológica. El ácido docosahexanoico puede ofre-
cer una medida preventiva en contra del desarrollo
de la EA, ya que disminuye el desarrollo de ovillos
neurofibrilares, así como los niveles de Aβ y de PS
[73]. Las hormonas de estrés producidas en canti-
dades excesivas por períodos de tiempo prolonga-
dos expeditan la formación de las placas y ovillos,
exacerbando el progreso de la enfermedad [69].
También se han trasplantado células madre neu-
ronales en ratas modelos de EA, observando dife-
renciación en neuronas colinérgicas [74]. Con un
trasplante autólogo, el riesgo de rechazo inmuno-
lógico no existe.
Conclusiones
La EA es uno de los principales trastornos neurode-
generativos que despiertan el interés científico alre-
dedor del mundo, debido a su creciente incidencia
en la población mayor. Un gran número de grupos de
investigadores enfocan sus esfuerzos tanto a la com-
prensión de la patología de la EA, como al descubri-
miento de los factores predisponentes a padecerla
y el desarrollo de métodos diagnósticos tempranos y
tratamientos más eficaces. Se han realizado grandes
avances a través de los años, y hoy en día se dispo-
ne de una gran cantidad de información valiosa que
nos permite ver cada día más cercana la posibilidad
de otorgar una mejor calidad de vida a los pacientes
con EA, si bien la meta es su prevención y cura. Qui-
zá ésta se encuentre un poco más lejana, debido a la
gran cantidad de procesos involucrados en la patolo-
gía de esta compleja enfermedad.
Bibliografía
1. Morelli L, Castaño E. Proteínas anormales en la enfermedad
de Alzheimer. CienciaHoy 2008; 7: 41 [online]. URL: http://
www.cienciahoy.org.ar/hoy41/protei1.htm. [16.06.2008].
2. De la Vega R, Zambrano A. Alzheimer. La circunvalación
del hipocampo [online]. URL: http://www.hipocampo.org/
alzheimer.asp. [16.06.2008].
www.neurologia.com  Rev Neurol 2010; 51 (3): 153-164

3. Selkoe DJ. Alzheimer’s disease: genes, proteins, and therapy.
Physiol Rev 2001; 81: 741-66.
4. Ray S, Britschgi M, Herbert C, Takeda-Uchimura Y, Boxer
A, Blennow K, et al. Classification and prediction of clinical
Alzheimer’s diagnosis based on plasma signaling proteins.
Nat Med 2007; 13: 1359-62.
5. Mecocci P, Polidori MC. Lymphocyte oxidative DNA
damage and plasma antioxidants in Alzheimer’s disease.
Arch Neurol 2002; 59: 794-8.
6. Dickson DW. The pathogenesis of senile plaques. J Neuropathol
Exp Neurol 1997; 56: 321-39.
7. Jarrett JT, Berger EP, Landsbury PT Jr. The carboxy terminus
of the beta amyloid protein is critical for the seeding of
amyloid formation: implications for the pathogenesis of
Alzheimer’s disease. Biochemistry 1993; 32: 4693-7.
8. Alzheimer’s Society. URL: http://www.alzheimers.org.uk/
site/scripts/documents_info.php?documentID=100.
9. Alzheimer’s Association. URL: http://www.alz.org/
alzheimers_disease_standard_prescriptions.asp.
10. Johnson GVW, Hartigan JA. Tau protein in normal and
Alzheimer’s disease brain: an update. J Alzheimers Dis 1999;
1: 329-51.
11. Rossi G, Dalprà L, Crosti F, Lissoni S, Sciacca FL, Catania
M, et al. A new function of microtubule-associated protein
tau: Involvement in chromosome stability. Cell Cycle 2008;
7: 1788-94.
12. García T, Jay D. Fosforilación de tau y enfermedad de
Alzheimer. Gac Med Mex 2004; 140: 329-33.
13. Thurston VC, Zinkowski RP, Binder LI. Tau as a nucleolar
protein in human nonneural cells in vitro and in vivo.
Chromosoma 1996; 105: 20-30.
14. Wikipedia. URL: http://en.wikipedia.org/wiki/Tau_protein.
15. Patrick GN, Zukerberg L, Nikolic M, De la Monte S, Dikkes
P, Tsai LH. Conversion of p35 to p25 deregulates Cdk5 activity
and promotes neurodegeneration. Nature 1999; 402: 615-22.
16. Ballatore C, Lee VM, Trojanowski JQ. Tau-mediated
neurodegeneration in Alzheimer’s disease and related
disorders. Nat Rev Neurosci 2007; 8: 663-72.
17. Thinakaran G, Koo EH. Amyloid precursor protein trafficking,
processing, and function. J Biol Chem 2008; 283: 29615-9.
18. Haass C, Hung AY, Selkoe DJ. Processing of β-amyloid
precursor protein in microglia and astrocytes favors a
localization in internal vesicles over constitutive secretion.
J Neurosci 1991; 11: 3783-93.
19. Yamazaki T, Selkoe DJ, Koo EH. Trafficking of cell surface
β-amyloid precursor protein: retrograde and transcytotic
transport in cultured neurons. J Cell Biol 1995; 129: 431-42.
20. Tabaton M, Piccini A. Role of water-soluble amyloid-β in
the pathogenesis of Alzheimer’s disease. Int J Exp Path 2005;
86: 139-45.
21. Sisodia SS. β-amyloid precursor protein cleavage by a
membrane-bound portease. Proc Natl Acad Sci U S A 1992;
89: 6075-9.
22. Vassar R. BACE1: the beta-secretase enzyme in Alzheimer’s
disease. J Mol Neurosci 2004; 23: 105-14.
23. Hung AY, Koo EH, Haass C, Selkoe DJ. Increased expression
of beta-amyloid precursor protein during neuronal
differentiation is not accompanied by secretory cleavage.
Proc Natl Acad Sci U S A 1992; 89: 9439-43.
24. Muresan V, Varvel MH, Lamb BT, Muresan Z. The cleavage
products of amyloid-β precursor protein are sorted to
distinct carrier vesicles that are independently transported
within neurites. J Neurosci 2009; 29: 3565-78.
25. Chan SL, Furukawa K, Mattson MP. Presenilins and APP
in neuritic and synaptic plasticity: Implications for the
pathogenesis of Alzheimer’s disease. Neuromolecular Med
2002; 2: 167-96.
26. Vassar R, Cole SL. The Alzheimer’s disease β-secretase
enzime, BACE1. Mol Neurodegener 2007; 2: 22.
27. Creemers JW, Inés-Domínguez D, Plets E, Serneels L,
Taylor NA, Multhaup G, et al. Processing of β-secretase
by furin and other members of the proprotein convertase
family. J Biol Chem 2001; 276: 4211-7.
www.neurologia.com  Rev Neurol 2010; 51 (3): 153-164
Enfermedad de Alzheimer: inmunidad y diagnóstico
28. Kalvodova L, Kahya N, Schwille P, Ehehalt R, Verkade P,
Drechsel D, et al. Lipids as modulators of proteolytic activity
of BACE: involvement of cholesterol, glycosphingolipids, and
anionic phospholipids in vitro. J Biol Chem 2005; 280: 36815-23.
29. Morais VA, Leight S, Pijak DS, Lee VMY, Costa J. Cellular
localization of nicastrin affects amyloid β species production.
FEBS Lett 2008; 582: 427-33.
30. Selkoe DJ, Wolfe MS. Presenilin: running with scissors in
the membrane. Cell 2007; 131: 215-21.
31. Dun-Sheng Y, Tandon A. Mature glycosilation and trafficking
of nicastrin modulate its binding to presenilins. J Biol Chem
2002; 207: 28135-42.
32. Zhang J, Kang DE, Xia W, Okochi M, Mori H, Selkoe DJ, et
al. Subcellular distribution and turnover of presenilins in
transfected cells. J Biol Chem 1998; 273: 12436-42.
33. Wolozin B, Iwasaki K, Vito P, Ganjei JK, Lacaná E, Sunderland
T, et al. Participation of presenilin 2 in apoptosis: enhanced
basal activity conferred by an Alzheimer mutation. Science
1996; 274: 1710-3.
34. Palacino JJ, Berechid BE, Alexander P, Eckman C, Younkin S,
Nye JS, et al. Identification and characterization of presenilin-
independent Notch signaling. J Biol Chem 2000; 275: 215-22.
35. Cao X, Sudhof TC. Dissection of amyloid-beta precursor
protein-dependent transcriptional transactivation. J Biol
Chem 2004; 279: 24601-11.
36. McGeer EG, McGeer PL. Innate immunity in Alzheimer’s
disease: a model for local inflammatory reactions. Mol Interv
2001; 1: 22-9.
37. Yasojima K, Schwab C, McGeer EG, McGeer PL. Upregulated
production and activation of the complement system in
Alzheimer’s disease brain. Am J Pathol 1999; 154: 927-36.
38. Town T, Tan J, Flavell RA, Mullan M. T-cells in Alzheimer’s
disease. Neuromolecular Med 2005; 7: 255-64.
39. Glaser R, Kiecolt-Glaser JK. Stress-induced immune dysfunction:
implications for health. Nat Rev Immunol 2005; 5: 243-51.
40. Padgett DA, Glaser R. How stress influences the immune
response. Trends Immunol 2003; 24: 444-8.
41. Irizarry MC. Biomarkers of Alzheimer disease in plasma.
J Am Soc Exp Neurother 2004; 1: 226-34.
42. Combarros O, Álvarez-Arcaya A, Sánchez-Guerra M,
Infante J, Berciano J. Candidate gene association studies in
sporadic Alzheimer’s disease. Dement Geriatr Cogn Disord
2002; 14: 41-54.
43. Ashford JW. APOE genotype effects on Alzheimer’s disease
onset and epidemiology. J Mol Neurosci 2004; 23: 157-65.
44. Schmechel DE, Saunders AM, Strittmatter WJ, Crain
BJ, Hulette CM, Joo SH, et al. Increased amyloid beta-
peptide deposition in cerebral cortex as a consequence of
apolipoprotein E genotype in late-onset Alzheimer disease.
Proc Natl Acad Sci U S A 1993; 90: 9649-53.
45. Cedazo-Mínguez A. Apolipoprotein E and Alzheimer’s
disease: molecular mechanisms and therapeutic opportunities.
J Cell Mol Med 2007; 11: 1227-38.
46. Poirier J, Delisle MC, Quirion R, Aubert I, Farlow M,
Lahiri D, et al. Apolipoprotein E4 allele as a predictor of
cholinergic deficits and treatment outcome in Alzheimer
disease. Proc Natl Acad Sci U S A 1995; 92: 12260-4.
47. Cutler RG, Kelly J, Storie K, Pedersen WA, Tammara A,
Hatanpaa K, et al. Involvement of oxidative stress-induced
abnormalities in ceramide and cholesterol metabolism in
brain aging and Alzheimer’s disease. Proc Natl Acad Sci U S A
2004; 101: 2070-5.
48. Chen S, Bawa D, Besshoh S, Gurd JW, Brown IR. Association
of heat shock proteins and neuronal membrane components
with lipid rafts from the rat brain. J Neurosci Res 2005; 81: 522-9.
49. Hoe HS, Harris DC, Rebeck GW. Multiple pathways of
apolipo­protein E signaling in primary neurons. J Neurochem
2005; 93: 145-55.
50. Jellinger KA, Janetzky B, Attems J, Kienzl E. Biomarkers for
early diagnosis of Alzheimer disease: Alzheimer Associated gene
–a new blood biomarker? J Cell Mol Med 2008; 12: 1094-117.
51. Nagga K, Gottfries J, Blennow K, Marcusson J. Cerebrospinal
fluid phospho-tau, total tau and beta-amyloid(1-42) in the
163
M. Herrera-Rivero, et al

differentiation between Alzheimer’s disease and vascular
dementia. Dement Geriatr Cogn Disord 2002; 14: 183-90.
52. Sunderland T, Linker G, Mirza N, Putnam KT, Friedman
DL, Kimmel LH, et al. Decreased β-amyloid1-42 and
increased tau levels in cerebrospinal fluid of patients with
Alzheimer disease. JAMA 2003; 289: 2094-103.
53. Zhong Z, Ewers M, Teipel S, Burger K, Wallin A, Blennow
K, et al. Levels of β-secretase (BACE1) in cerebrospinal fluid
as a predictor of risk in mild cognitive impairment. Arch
Gen Psychiatry 2007; 64: 718-26.
54. Montine TJ, Beal MF, Cudkowicz ME, O’Donnell H, Margolin
RA, McFarland L, et al. Increased CSF F2-isoprostane
concentration in probable AD. Neurology 1999; 52: 562-5.
55. McIntyre JA, Chapman J, Shavit E, Hamilton RL, Dekosky
ST. Redox-reactive autoantibodies in Alzheimer’s patients’
cerebrospinal fluids: preliminary studies. Autoimmunity
2007; 40: 390-6.
56. Hawkins BT, Davis TP. The blood-brain barrier/neurovascular
unit in health and disease. Pharmacol Rev 2005; 57: 173-85.
57. Kim DK, Seo MY, Lim SW, Kim S, Kim JW, Carrol BJ, et al.
Serum melanotransferrin, p97 as a biochemical marker of
Alzheimer’s disease. Neuropsychopharmacology 2001; 25: 84-90.
58. Hooper C, Lovestone S, Sainz-Fuertes R. Alzheimer’s
disease, diagnosis and the need for biomarkers. Biomarker
Insights 2008; 3: 317-23.
59. Leuner K, Pantel J, Frey C, Schindowski K, Schulz K,
Wegat T, et al. Enhanced apoptosis, oxidative stress and
mitochondrial dysfunction in lymphocytes as potential
biomarkers for Alzheimer’s disease. J Neural Transm 2007;
72: 207-15.
60. Fernández-Verdecia CI, Díaz del Guante MA, Castillo-Díaz L,
Álvarez-Blanco J. Neurogénesis como diana terapéutica para
la enfermedad de Alzheimer. Rev Neurol 2009; 49: 193-201.
61. Jiménez del Río M, Vélez-Pardo C. Los linfocitos: modelo
de estudio en las enfermedades de Alzheimer y Parkinson.
IATREIA 2006; 19: 47-61.
62. De las Cuevas N, Muñoz U, Hermida OG, Martín-Requero
A. Altered transcripcional regulators in response to serum
in immortalized lymphocytes from Alzheimer’s disease
patients. Neurobiol Aging 2005; 26: 615-24.
63. Schindowski K, Eckert A, Peters J, Gorriz C, Schramm U,
Weinandi T. Increased T-cell reactivity and elevated levels
of CD8+ memory T-cells in Alzheimer’s disease-patients
and T-cell hyporeactivity in an Alzheimer’s disease-mouse
model: implications for immunotherapy. Neuromolecular
Med 2007; 9: 340-54.
64. Anthony JC, Breitner JC, Zandi PP, Meyer MR, Jurasova
I, Norton MC, et al. Reduced prevalence of AD in users of
NSAIDs and H2 receptor antagonists: the Cache County
study. Neurology 2000; 54: 2066-71.
65. Zhu F, Qian C. Berberine chloride can ameliorate the
spatial memory impairment and increase the expression of
interleukin-1beta and inducible nitric oxide synthase in the
rat model of Alzheimer’s disease. BMC Neurosci 2006; 7: 78.
66. Alzheimer’s Research Center. Current research. URL: http://
www.alzheimersinfo.org.
67. Benedict C, Hallschmid M, Schultes B, Born J, Kern W.
Intranasal insulin to improve memory function in humans.
Neuroendocrinology 2007; 86: 136-42.
68. Heese K, Low JW, Inoue N. Nerve growth factor, neural stem
cells and Alzheimer’s disease. Neurosignals 2006-2007; 15: 1-12.
69. Prasad KN, Cole WC, Prasad KC. Risk factors for Alzheimer’s
disease: role of multiple antioxidants, non-steroidal anti-
inflammatory and cholinergic agents alone or in combination
in prevention and treatment. J Am Coll Nutr 2002; 21: 506-22.
70. Ginkgo biloba and the brain. Brain Research Institute
UCLA. 2006. URL: http://www.bri.ucla.edu/bri_weekly/
news_060901.asp.
71. Bueno M, Bravo L, Cuadros A, Cárdenas W, De Romero
CE, Gómez G, et al. Enfermedad de Alzheimer y estrógenos.
Revista de Menopausia [online]. URL: http://www.encolombia.
com/medicina/menopausia/meno8102-contrienferm.htm.
72. Uetsuki T, Takemoto K, Nishimura I, Okamoto M, Niinobe
M, Yoshikawa K, et al. Activation of neuronal caspase-3 by
intracellular accumulation of wild-type Alzheimer amiloid
precursor protein. J Neurosci 1999; 19: 6955-64.
73. Green KN, Martínez-Coria H, Khashwji H, Hall EB, Yurko-
Mauro KA, Ellis L, et al. Dietary docosahexaenoic acid
and docosapentaenoic acid ameliorate amyloid-β and tau
pathology via a mechanism involving presenilin 1 levels.
J Neurosci 2007; 27: 4385-95.
74. Xuan AG, Luo M, Ji WD, Long DH. Effects of engrafted
neural stem cells in Alzheimer’s disease rats. Neurosci Lett
2009; 450: 167-71.

Alzheimer’s disease: immunity and diagnosis

Introduction. Alzheimer’s disease is a slowly progressing neurodegenerative disease that presents cognitive impairment,
progressive loss of memory and conduct disorders. The main risk factor is advanced age. There is currently no cure for this
disease and, consequently, important efforts have been made to describe readily accessible methods that allow it to be
diagnosed earlier, as well as more effective treatments.
Development. A great amount of research focused on the prevention, diagnosis and treatment of Alzheimer’s disease is
being carried out around the world. In this study we review the main aspects involved in the pathological process of the
disease, with emphasis on the changes that generate an immune response and the possible diagnostic markers that have
been proposed.
Conclusions. Today, a large body of information on Alzheimer’s disease is available. Nevertheless, it is still important to
continue with research that allows these patients to improve their quality of life by means of earlier and more accurate
diagnoses, as well as more appropriate treatments.
Key words. Alzheimer’s disease. Amyloid precursor protein. Beta-amyloid. Biomarkers. Lymphocytes. Peripheral immune
response. Secretases. Tau.

164 www.neurologia.com  Rev Neurol 2010; 51 (3): 153-164