Rev Med (So Paulo). 2010 jul.-dez.;89(3/4):125-31.

Processo de cura das feridas: cicatrizao fisiolgica

Physiological wound healing

Cesar Isaac1, Pedro Ribeiro Soares de Ladeira2, Francinni Mambrini Pires

do Rgo2, Johnny Conduta Borda Aldunate1, Marcus Castro Ferreira3

Isaac C, Ladeira PRS, Rego FMP, Aldunate JCB, Ferreira MC. Processo de cura das feridas:
cicatrizao fisiolgica. Rev Med (So Paulo). 2010 jul.-dez.;89(3/4):125-31.

RESUMO: O ser humano possui trs interfaces de contato com o meio ambiente: as mucosas
do trato gastrointestinal, do trato pulmonar e a pele. Esta, por sua vez, est sujeita a diferentes
tipos de estmulos danosos, os quais desencadeiam diversas vias biolgicas que tentaro
restaurar as funes perdidas. O conjunto dessas vias recebe o nome de processo de
cicatrizao, podendo ser dividido em trs fases: inflamatria, proliferativa e remodeladora.
A primeira caracterizada pela hemostasia, resultante da formao do cogulo de fibrina, e
migrao de leuccitos fagocitrios, os quais removero as substncias estranhas e micro-
organismos. A segunda envolve, principalmente, a migrao e proliferao de trs classes
celulares: fibroblastos, endotlio e queratincitos, alm da deposio de fibronectina sobre
o arcabouo de fibrina, formando o fibronexus; da secreo de colgeno III, em sua maioria,
sobre este ltimo e da sntese de outros elementos matriciais, sendo o fibroblasto o maior
responsvel por estas mudanas estruturais. Na terceira e ltima fase ocorre mudana no
padro de organizao do colgeno e de seu tipo principal, ocorrendo substituio de colgeno
III por I, aumento no nmero de ligaes cruzadas entre os monmeros desta substncia e
orientao prevalente nas linhas de stress da pele, fenmenos que aumentam a resistncia da
ferida. Todo o processo de cicatrizao ser controlado por polipeptdeos chamados fatores
de crescimento, que modificaro a fisiologia de suas clulas-alvo.

DESCRITORES: Cicatrizao/fisiologia; Cicatriz; Regenerao/fisiologia; Tecidos/fisiologia;

Cirurgia plstica.

1. Mdico, membro do Laboratrio de Pesquisas em Cultura Celular e Feridas (LIM 04), Diviso de Cirurgia Plstica do
Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (HCFMUSP).
2. Acadmico de Medicina, membro do Laboratrio de Pesquisas em Cultura Celular e Feridas (LIM 04), Diviso de Cirurgia
Plstica do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (HCFMUSP).
3. Professor Titular da Disciplina de Cirurgia Plstica da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo, Diretor
da Diviso da Cirurgia Plstica e Queimaduras do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de
So Paulo (HCFMUSP).
Endereo para correspondncia: Cesar Isaac, Laboratorio de Investigao Mdica (LIM 04) - Av. Dr. Arnaldo, 455 - Sala
1363 - Cerqueira Csar - CEP: 01246903 - So Paulo , SP, Brasil. e-mail: cesaris@uol.com.br

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 Rev Med (So Paulo). 2010 jul.-dez.;89(3/4):125-31.

CICATRIZAO FISIOLGICA

A
pele o maior rgo do corpo humano, por duas camadas: epiderme e derme (Figura 1A e
correspondendo a aproximadamente B). A principal clula componente da epiderme o
16% do peso corporal. Ela composta queratincito e, da derme, o fibroblasto1.

Figura 1. Esquema de corte histolgico da pele (imagem superior (A), adaptada de Cochard et al.2) e derme ampliada
(imagem inferior (B), adaptada de Gray et al.14)

As feridas so eventos que podem afetar a se segue com a finalidade de cura das feridas pode ser
fisiologia da pele, em especial aquelas que acometem dividido didaticamente em trs fases que se superpem:
a camada drmica. O processo de cicatrizao que inflamatria, proliferativa e de remodelao (Figura 2).

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Isaac C, et al. Processo de cura das feridas: cicatrizao fisiolgica.

envolve o endotlio, fazendo com que tenha incio

Figura 2. Fases da cicatrizao e a deposio dos
componentes da matriz cicatricial ao longo do tempo
(Adaptado de Broughton et al.5)
Durante a primeira fase, ocorrem hemostasia,
migrao de leuccitos e incio da cascata de
reparao tecidual. Inicialmente, em resposta a
agentes inflamatrios, h diminuio do afluxo
sanguneo pela vasoconstrio. Com extravasamento
de sangue dos vasos lesionados, plaquetas so
ativadas pelas substncias da matriz extracelular que
os processos de adeso e agregao celular3. Ao
mesmo tempo, o fibrinognio srico clivado pela
trombina resultante das vias de coagulao, formando
monmeros de fibrina que se polimerizam pela ao
do fator XIII, para que, junto com plaquetas, forme-
se um tampo hemosttico e no haja mais perda
de sangue4. Durante este processo, em resposta a
produo endotelial de eicosanoides e leucotrienos,
h um aumento progressivo da permeabilidade
vascular s clulas migrantes e substncias
biologicamente ativas5. Deste processo surgiram
elementos essenciais para a continuao fisiolgica
da cicatrizao: um arcabouo de fibrina, necessrio
para a migrao das clulas que chegaro, e os
primeiros fatores de crescimento com atividade.
Estes ltimos so polipeptdeos secretados na ferida
que podem ter como funo estimular ou inibir a
sntese de determinadas protenas, alm de atuarem
na ativao e migrao de clulas6. Dentre os que
so secretados pelas plaquetas por degranulao,
se destacam PDGF (fator de crescimento derivado
de plaquetas) e TGF- (fator transformador do
crescimento beta), que neste primeiro momento tero
como funo atrair neutrfilos e moncitos, e o EGF
(fator de crescimento epidrmico), que ser mais
ativo na fase proliferativa (Tabela 1)7.

Tabela 1. Citocinas envolvidas no processo de cicatrizao, seus efeitos biolgicos e clulas produtoras5,9,12,15
Citocinas Clulas produtoras Efeito biolgico
Macrfagos, Endtlio, Super-expresso de selectinas no endotlio e aumento da sntese
IL-1 (interleucina-1)
Queratincitos de NOSi.

IL-8 (interleucina-8) Macrfagos, Fibroblastos Quimioatraente para polimorfonucleares e macrfagos.

Diferenciao de moncitos em macrfagos e ativao destes;

IFN- (interferon gama) Macrfagos
aumento da sntese de NOSi.

TNF- (fator de necrose Super-expresso de selectinas no endotlio, aumento da sntese de

tumoral alfa)
EGF (fator de crescimento
epidrmico)
FGF (fator de crescimento
dos fibroblastos)
KGF (fator de crescimento
dos queratincitos)
HGF (fator de crescimento
dos hepatcitos)
VEGF (fator de crescimento
vascular endotelial)
Macrfagos, Endotlio
NOSi e supra-regulao de integrinas.
Quimiotaxia e proliferao de fibroblastos; proliferao e quimioa-
Plaquetas, Macrfagos
trao de queratincitos.
Macrfagos, Endotlio, Quimiotaxia e proliferao de fibroblastos e queratincitos; potente
Fibroblastos fator angiognico.
Fibroblastos Quimiotaxia e proliferao de queratincitos.
Clulas Mesenquimais Quimiotaxia e proliferao de queratincitos.
Macrfagos, Queratincitos Potente fator angiognico.

Quimiotaxia de polimorfonucleares; proliferao de fibroblastos

PDGF (fator de crescimento Plaquetas, Macrfagos,
e diferenciao para miofibroblasto; degradao do colgeno I e
derivado de plaquetas) Endotlio, Queratincitos
sntese do III.

Plaquetas, Macrfagos, Quimiotaxia de polimorfonucleares; sntese de NOSi; proliferao

TGF- (fator transformador do
Endotlio, Querarincitos, de fibroblastos e diferenciao para miofibroblasto; degradao do
crescimento beta)
Fibroblasto colgeno III e sntese do I; fator angiognico.

127

Ainda na fase inflamatria, ocorrer,
primeiramente, a migrao de neutrfilos dos
vasos sanguneos para a ferida (Figura 3), que
ser mediada pela ligao a selectinas super-
expressas de endotlio ativado. Este tecido teve sua
fisiologia alterada por IL-1 (interleucina-1) e TNF-
(fator de necrose tumoral-), ambos secretados
por macrfagos e pelo prprio endotlio, sendo
que a primeira citocina tambm expressa por
queratincitos (Tabela 1). Porm, ao sarem do
vaso sanguneo os polimorfonucleares migraro em
resposta a elementos do sistema complemento (C3a
e C5a), da degranulao das plaquetas, produtos
bacterianos e IL-8 (interleucina-8), produzida
por macrfagos e fibroblastos. Posteriormente,
moncitos se infiltraro em resposta a estmulos
semelhantes aos de neutrfilos, e se diferenciaro em
macrfagos (Figura 3) sob o estmulo de substncias
Figura 3. Representao grfica da resposta normal da pele a feridas, mostrando o nmero relativo das principais clulas
durante as trs fases do processo de cicatrizao (adaptado de Gray et al.18)
Visando degradar elementos da matriz
extracelular e tecido necrtico para facilitar a migrao
celular no leito cruento, neutrfilos e macrfagos
utilizam, alm da fagocitose, metaloproteinases
(proteinases de elementos da matriz). Macrfagos
tambm so importantes por produzirem uma
diversidade de fatores de crescimento, dentre os
quais se incluem: EGF, FGF (fator de crescimento
Rev Med (So Paulo). 2010 jul.-dez.;89(3/4):125-31.
como o IFN- (interferon-), de modo a aumentar a
sntese proteica, seu tamanho celular, o aparelho
de Golgi e o nmero de lisossomos, microtbulos e
microfilamentos. Este ltimo tipo celular, juntamente
com os neutrfilos, remover partculas estranhas,
bactrias e tecido morto do leito da ferida, sendo
que a ao antimicrobiana dos polimorfonucleares
pela produo de radicais livres de oxignio e,
a dos macrfagos, pela sntese aumentada de
NO, que reage com perxidos e gera um agente
ainda mais potente do que o primeiro. Nesta fase
do processo de cicatrizao o NO tambm age na
vasodilatao e no aumento da permeabilidade
vascular, sendo majoritariamente produzido por
enzimas intracelulares presentes em todos os tecidos
(NOSi/NO-sintase induzida). A sntese dessas
enzimas estimulada principalmente por IL-1, TNF-
e IFN-, e inibida por TGF- (Tabela 1)5,8,9.
dos fibroblastos), PDGF, TGF- e VEGF (fator de
crescimento endotelial vascular)4. A quimiotaxia de
fibroblastos e sua proliferao uma das funes
dos trs primeiros fatores de crescimento, sendo
que FGF tambm atua positivamente na migrao e
proliferao de queratincitos, e TGF- na deposio
de elementos da matriz pelos fibroblastos. O VEGF e
o FGF atuaro como potentes fatores angiognicos
(Tabela 1)9-12.
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Isaac C, et al. Processo de cura das feridas: cicatrizao fisiolgica.
O segundo estgio do processo de cicatrizao
a fase de proliferao (Figura 2), que se caracteriza
por fibroplasia, angiognese e reepitelizao. Na
fibroplasia ocorrero migrao e proliferao de
fibroblastos (Figura 3), concomitante sntese de
novos componentes da matriz extracelular10. Os
fibroblastos so clulas fusiformes com ncleo
elptico13 que, em geral, constituem o maior nmero
de clulas do tecido conjuntivo, alm de sintetizarem
grande parte da matriz extracelular que o compe14.
Na derme, tecido conjuntivo denso no-modelado,
eles so importantes na secreo de proteoglicanos,
fibronectina, elastina, laminina e colgeno, que a
protena mais abundante nos seres humanos e o
principal componente da pele, constituindo 80% do
peso seco da derme e a base de sua estrutura e
resistncia (Figura 1)15.
Nesta fase migrao e proliferao de
fibroblastos se daro a partir das margens livres da
ferida e de clulas mesenquimais10, ao passo que os
principais estmulos quimioatraentes e mitognicos
dos primeiros sero o EGF e o PDGF5. Por outro
lado, PDGF e TGF- induziro a diferenciao dos
fibroblastos em miofibroblastos (Figura 3), os quais
expressam actina, miosina e desmina (Tabela 1).
Estes fibroblastos diferenciados possuem capacidade
de se contrair e se expandir, movimentando-se,
assim, pela ferida. Durante a movimentao dos
miofibroblastos, ocorre deposio de fibronectina
sobre o arcabouo de fibrina (Figura 2). A nova
estrutura de fibronectina denominada de fibronexus4.
Assim, comea a deposio de colgeno na ferida
que se ligar fibronectina em um stio diferente
da fibrina16. O colgeno uma fita tripla helicoidal
formada por trs cadeias polipeptdicas possuindo,
at o momento, cerca de 20 tipos 17. Na matriz
extracelular cutnea ele pode se ligar fibronectina
e laminina, sendo que nas clulas ele se conecta
a receptores de integrina, estruturas estas supra-
reguladas pelo TNF-5,15. Particularmente, na matriz
drmica h essencialmente dois tipos de colgeno:
tipo I e tipo III, correspondendo respectivamente a
cerca de 80-85% e 15-20% do total desta protena.
O tipo I formado por duas cadeias 1 e uma cadeia
2 diferentes quanto sequncia de aminocidos.
Apresenta dimetro total de 1 a 20 m e est
localizado principalmente na derme reticular, a mais
profunda da pele. O colgeno tipo III constitui-se de
trs cadeias 1, apresenta dimetro de 0,5 a 2 m
e est presente, em sua maioria, na derme papilar,
localizada mais superficialmente10,18,19.
Na ferida h, ao contrrio da derme ntegra,
uma maior proporo de colgeno III em relao ao
tipo I (Figura 2). Neste contexto, os miofibroblastos
alinham-se e ligam-se s fibras de colgeno de maior
129
espessura20 puxando-as em direo a eles, sendo
este fenmeno responsvel pela contrao da ferida
e estimulado por TGF- e PDGF (Tabela 1)5. Deste
modo, quanto maior o nmero de fibras de grande
dimetro, maior ser a contrao dessa ferida.
Os fibroblastos tambm produzem TGF-
FGF, TIMPs (inibidores de metaloproteinases) e KGF
(fator de crescimento dos queratincitos), sendo que
este ltimo tem ao mais efetiva na reepitelizao
(Tabela 1)5,10.
Concomitantemente aos fenmenos
descritos, h formao de novos vasos a partir
dos adjacentes ferida (angiognese, Figura 3). O
FGF, o VEGF e o TGF- so os principais agentes
angiognicos envolvidos, sendo que a ao do
segundo dependente da presena de NO, o qual
estimula a sntese daquele, que, por sua vez, induz
uma supra-regulao da enzima NOSi (Tabela 1)5.
Essas citocinas angiognicas ativam as clulas
endoteliais, que iniciam a expresso do ativador
de plasminognio, o qual cliva o plasminognio
srico e a pr-colagenase em, respectivamente,
plasmina, com ao fibrinoltica 21, e colagenase
(MMP-1), que degrada colgeno9. Deste modo ocorre
degradao local da membrana basal circundante
e o endotlio comea a proliferar em uma estrutura
tubular em resposta s mesmas citocinas que o
ativaram, as quais se encontram concentradas
entre o entrelaamento do arcabouo circundante.
Essa migrao ocorre atravs da interao entre
as integrinas supra-reguladas e os componentes
da matriz extracelular, principalmente a fibronectina
e a laminina4. A seguir elas sintetizam uma nova
membrana basal, mas regridem e involuem no final,
em resultado a menor secreo total de fatores
angiognicos, mudana do arcabouo provisrio
rico em molculas pr-angiognicas para um rico em
colgeno (anti-angiognico) e aumento da expresso
de outras substncias inibitrias do processo22.
Esses vasos recm-formados so caractersticos
do tecido de granulao, e tem por finalidade nutrir
e oxigenar os tecidos em crescimento. O endotlio
tambm participa da sntese de PDGF, TGF- e FGF
(Tabela 1)5,8.
A reepitelizao tem por funo reestruturar
as funes da epiderme que foram perdidas com a
ocorrncia da leso: proteo mecnica, regulao
da temperatura local, defesa contra microorganismos
e barreira hdrica. Para tanto ela deve reestruturar
os estratos de queratincitos: basal, espinhoso,
granuloso, lcido e crneo (Figura 1), que possuem
quantidades crescentes de queratina (um filamento
intermedirio) e, na pele ntegra, entram em
processo de apoptose nas duas ltimas camadas23.
Os queratincitos na epiderme fisiolgica mantm
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a coeso atravs de, principalmente, molculas
de adeso ligadas a tonofilamentos de queratina:
desmossomos (clula-clula) e hemidesmossomos
(clula-membrana basal). Assim, primeiramente,
ocorre a perda de aderncia dos queratincitos
membrana basal e s clulas adjacentes pela
retrao dos tonofilamentos; concomitantemente
ocorre a expresso de filamentos perifricos de actina,
receptores de integrina e ativador de plasminognio,
que permitem a formao de lamelipdios e a
clivagem de elementos da matriz, e, portanto, a
migrao sobre o leito cruento10.
Dentre os fatores que facilitam a reepitelizao
esto a presena de HGF (fator de crescimento
dos hepatcitos), FGFs, EGF, KGF, estmulos
a receptores peroxissomo-proliferador-ativados
(PPARs) e de um campo eltrico na ferida. O HGF,
secretado por clulas mesenquimais juntamente
com FGFs, EGF e KGF, favorece a proliferao dos
queratincitos e atua como quimioatraente (Tabela
1)10,12; enquanto que a estimulao de PPARs por
citocinas pr-inflamatrias diminui a apoptose e
favorece a migrao dessas clulas. J a formao de
um campo eltrico endgeno no plano lateral, entre
as margens da ferida, se desenvolve de maneira a
direcionar a migrao de queratincitos atravs de
molculas de sinalizao celular5. A migrao dessas
clulas cessa pelo contato entre elas, com posterior
sntese de membrana basal e molculas de adeso,
alm da queda da expresso de substncias pr-
migrao (ativador de plasminognio, por exemplo)24.
Alm disso, a epiderme influencia o processo de
cicatrizao produzindo VEGF, PDGF e TGF-
(Tabela 1)4,7,10.
A terceira e ltima fase do processo de
cicatrizao a de remodelao (Figura 2). Sendo
o colgeno o principal componente da derme, esta
etapa constitui-se da mudana do tipo de colgeno
que a compe e de sua disposio. O colgeno tipo
Isaac C, Ladeira PRS, Rego FMP, Aldunate JCB, Ferreira MC. Physiological wound healing. Rev Med (So
Paulo). 2010 jul.-dez.;89(3/4):125-31.
III, inicialmente mais abundante que o tipo I, vai sendo
degradado mais ativamente com o decorrer do tempo,
enquanto que o colgeno I vai tendo sua produo
aumentada pelos fibroblastos (Figura 2). Juntamente
com a substituio do tipo de colgeno, ocorre uma
alterao em sua organizao, a qual muda de fibras
paralelas dispostas aleatoriamente para entrelaadas
e organizadas ao longo das linhas de stress5,10.
Enquanto PDGF estimula maior degradao de
colgeno I e sntese de colgeno III, TGF- induz
maior secreo do primeiro e sua menor degradao
por aumento da expresso de TIMPs (inibidores de
metaloproteinases) e menor da de MMPs, sendo a
remodelagem e a contrao da ferida parcialmente
controladas pela relao entre eles4,5,10.
A ltima fase do processo de cicatrizao
responsvel pelo aumento da resistncia do leito
danificado. Ao final da primeira semana aps o
surgimento da ferida, ocorre restaurao de 3% da
resistncia da pele ntegra; da terceira semana, 30%,
e de trs meses, 80% (Figura 2)5. Isto reflete uma
diminuio da deposio de colgeno, do nmero
de ligaes cruzadas feitas entre monmeros desta
substncia e da mudana do tipo III para o I10. Em
cerca de um ano ou mais, a relao entre o colgeno
I e III atinge proporo semelhante a anterior ferida,
entretanto a ferida nunca atingir 100% de sua
resistncia fisiolgica15.
Os fenmenos supra-descritos referem-se
ao processo de cicatrizao fisiolgica, porm h
situaes em que ocorre diminuio da resposta
do organismo, como no diabetes melito e/ou na
exposio excessiva radiao, formando-se, assim,
lceras que traduzem a falta de cicatrizao. Pode,
tambm, ocorrer aumento dessa resposta, como nos
casos de cicatriz queloidiana ou cicatriz hipertrfica
que se apresentam como cicatrizes exuberantes12. A
ocorrncia destas respostas no-fisiolgicas exige um
completo conhecimento dos fenmenos apresentados
para que se possa corrigi-lo ou melhor-lo.

ABSTRACT: The human Being has three interfaces with the environment: the mucous membranes of the gas-
trointestinal tract, pulmonary tract and the skin. The skin can be exposed to different damaging stimuli, which
trigger various biological pathways that will attempt to restore normal physiology. This group of pathways is called
wound healing process, which can be divided in three phases: inflammatory, proliferative and remodeling. The
first is characterized by homeostasis, the formation of fibrin clot, and migration of phagocytic leukocytes, which
will remove foreign substances and micro-organisms. The second involves primarily the migration and proliferation
of three classes of cells: fibroblasts, keratinocytes and endothelium, in addition to the deposition of fibronectin
on the fibrin scaffold, forming the fibronexus, the secretion of collagen III, and the synthesis of other matrix ele-
ments. The fibroblast is largely responsible for these structural changes. The third and last phase changes occur
in the pattern of collagen organization and its leading brand, with replacement of collagen III by I, increase in the
number of crosslinks between monomers of this substance and orientation prevalent in the lines of skin stress,
phenomena that increase the resistance of the wound. The whole healing process is controlled by polypeptides
called growth factors, which modify the physiology of their target cells.

Key words: Wound healing/physiology; Cicatrix; Regeneration/physiology; Tissue/physiology; Surgery,

plastic.

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Isaac C, et al. Processo de cura das feridas: cicatrizao fisiolgica.
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