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NEUROBIOLOGIA DEL TRASTORNO

BIPOLAR

HERNAN SILVA IBARRA


CLINICA PSIQUIATRICA UNIVERSITARIA
FACULTAD DE MEDICINA
UNIVERSIDAD DE CHILE
BIOMEDICAL NEUROSCIENCE INSTITUTE (BNI)
GENETICA
TRASTORNO BIPOLAR: ESTUDIOS DE
EPIDEMIOLOGIA GENETICA
Estudios en familias: riesgo mayor en familiares de
primer grado
Estudios en gemelos: confirman importancia del
factor gentico
Estudios de adopcin: escasos, pero apoyan la
heredabilidad gentica del trastorno

Conclusin. El trastorno bipolar tiene una importante


determinacin gentica. La influencia gentica
explica el 60 80% de la variacin / riesgo
ESTUDIOS FAMILIARES EN TRASTORNOS DEL
ANIMO Y ESQUIZOFRENIA
(Riesgo mrbido en probandos)

16
14
12
10
BIP
8
EQZ
6 UNIP
4
2
0
EQZ MANIA DEPRESION CONTROL

Kaplan & Sadock 2009


ESTUDIOS DE GEMELOS EN TRASTORNO
BIPOLAR
(Concordancia MZ vs DZ)
100
90
80
70
60
50
MZ
40
DZ
30
20
10
0
Rosanoff Kallman Beretelsen Kendler
(1935) (1954) (1979) (1993)

Kaplan & Sadock 2009


GENETICA MOLECULAR: ESTUDIOS DE
LIGAMIENTO (LINKAGE)
Se estudian familias de afectados y no afectados
Se determinan regiones cromosmicas con genes de
riesgo
Se han efectuado ms de 40 estudios de ligamiento
Los meta-anlisis sugieren ligamiento a cromosoma
6q (TB-I) y 8q (TB-I y TB-II)
Sugiere que es genticamente complejo e
intervienen muchos genes, como en Diabetes tipo II

McQueen MB, Am J Hum Genet 2006:78(6):914-21. J. H. Barnett and J. W. Smoller / Neuroscience


164 (2009) 331343
GENETICA MOLECULAR: ESTUDIOS DE
ASOCIACION
Se estudian individuos afectados versus controles no
afectados
Se estudian genes candidatos basados en la supuesta
neurobiologa del trastorno o en evidencia de
estudios de ligamiento
Se estudian diversos tipos de variacin, incluyendo
SNPs y polimorfismos de repeticin
Los genes candidatos ms estudiados estn
asociados a dopamina, serotonina y glutamato

Burmeister M, McInnis MG, Zollner S. Nat Rev Genet 2008;9:527540.


GENES
CANDIDATOS
PARA
TRASTORNO
BIPOLAR

Kato T. Psychiatr Clin Neurosci 2007;61:3-


19
GENES CANDIDATOS PARA TRASTORNO
BIPOLAR

Kato T. Psychiatr Clin Neurosci 2007;61:3-19


GENETICA MOLECULAR: ESTUDIOS DE
ASOCIACION
En estudios independientes y meta-anlisis los genes
que ms han sido asociados con T. Bipolar son:
Disrupted in schizophrenia (DISC-1) Peroxisome proliferators-
activated receptor delta
Transportador de dopamina (SLC6A3)
(PPARD)
Brain derived neurotropic factor
Neuregulin 1 (NRG1)
(BDNF)
Transportador de serotonina
NMDA glutamate receptor subunit 2B
(SLC6A4)
(GRIN2B)
Triptofano hidroxilase 2 (TPH2)
D-amino-acid oxidase activator
(DAOA, a.k.a.G72) Catecol-o-metil transferase
(COMT)

No obstante, ninguno ha sido establecido como gene


de susceptibilidad
GENETICA MOLECULAR: ESTUDIOS DE
ASOCIACION
Estudios recientes sugieren efecto protector de una variacin
en el gene del receptor glutamatrgico ionotrpico de tipo
kainato (GRIK4) en cromosoma 11
Otros genes de particular inters son los involucrados en
ritmos circadianos
Ratas con una mutacin que inactiva el gene clock tienen
conductas que recuerdan a la mana y que revierten con litio
Estudios en humanos encuentran modesta asociacin entre T.
Bipolar y genes que controlan ritmos circadianos como CLOCK
y BMAL1
Hasta ahora muchos estudios de asociacin no han sido
replicados

Burmeister M, McInnis MG, Zollner S. Nat Rev Genet 2008;9:527540.


GENETICA MOLECULAR: GWAS
Empleo de microarrays DNA, se evalan ms de 1.000.000 de SNPs en
todo el genoma
Esta aproximacin ha sido exitosa en diabetes, enfermedades
cardiovasculares, enfermedades inflamatorias del colon, cncer de
prstata y mama y otros
SNP rs1012053 en el primer intrn de DGKH (gene que codifica
diacylglicerol kinase, implicado en la va fosfatidil inositol y lugar de accin
del litio) (Baum et al, 2008)
SNP rs 420259 en cromosoma 16p12, situado en regin cercana a PALB2
(relacionado a estabilidad de cromatina nuclear), NDUFAB1 (codifica
compuesto de la cadena respiratoria mitocondrial) y DCTN5 (interacta
con DISC-1) (UK Wellcome Trust, 2007)
SNP rs 1006737 en tercer intrn de CACNA1C en 12p13, que codifica para
subunidad alfa 1C de canales de calcio (Sklar et al, 2008)

Baum AE et als. Mol Psychiatry 2008;13:466467. Wellcome Trust Case Control Consortium.
Nature 2007;447:661678. Sklar P et als. Mol Psychiatry 2008;13:558569.
GENETICA MOLECULAR: VARIANTES
ESTRUCTURALES
Cambios citogenticos, como translocaciones, duplicaciones y
deleciones. Se han descrito en otros trastornos
Traslocaciones: descubrimiento de DISC-1 en una familia
escocesa (relacin a esquizofrenia y T. Bipolar). Otros: GRIK4,
NPAS3
Deleciones y duplicaciones (CNV): 1,5-3 Mb deletion en 22q11
produce el sndrome velo-cardio-facial (VCFS), que aumenta
20-30 veces el riesgo de psicosis
Es probable que jueguen un papel menor que en
esquizofrenia y autismo
Estudios recientes sugieren que la mayor edad paterna
aumenta el riesgo de T. Bipolar, sobre todo de comienzo
precoz (Frans et al, 2008)

Frans EM et als. Arch Gen Psychiatry 2008;65:10341040.


RESUMEN GENETICA T. BIPOLAR
Poblacin de riesgo: 1% - 2%
Riesgo para familiares de 1er grado: 9%
Concordancia gemelos MZ: 40% - 45%
Heredabilidad: 80% - 85%
Regiones citogenticas asociadas a CNV: 22q11

Estudios de ligamiento: 6q, 8q, 13q, 22q


Genes candidatos: BDNF, DAOA, DISC1,
TPH2, SLC6A4
Genes implicados por GWAS: DGKH, CACNA1C, ANK3

J. H. Barnett and J. W. Smoller / Neuroscience 164 (2009) 331343


8 REGIONES CROMOSOMICAS CON POTENCIALES
GENES BP/EQZ

Potash JB. Harv Rev Psychiatry 2006;14:47-63


GENES IMPLICADOS EN ESQUIZOFRENIA Y TRASTORNO BIPOLAR

Potash JB. Harv Rev Psychiatry 2006;14:47-63


SUPERPOSICION TRASTORNO BIPOLAR -
ESQUIZOFRENIA

Ivleva EI et als, Neurosci Behav Rev 2010;34:897-921


SUPERPOSICION TRASTORNO BIPOLAR
DEPRESION UNIPOLAR
GENE NOMBRE BIPOLAR UNIPOLAR OTROS
HTTLPR Transportador de serotonina + + Respuesta a ISRS
BDNF Brain derived neurotrophic factor + + Esquizofrenia
CREB1 Cyclic AMP response element binding protein + + Respuesta a litio
FKBP5 Glucocorticoid receptor chaperone protein + + Respuesta a ISRS
P2RX7 ATP receptor + + Trastornos ansiosos
COMT Catecol O methyl transferase + + Esquizofrenia
TPH2 Tryptophan hydroxylase 2 + +
GRK3 G protein receptor kinase 3 +
NTRK3 Neurotrophin receptor tyrosine kinase 3 +
DAT1 Dopamine transporter + ADHD
DRD4 D4 dopamine receptor + ADHD
GRIK4 Kainik acid type glutamate receptor + + Respuesta aISRS
HTR2A Serotonin receptor 2A + Resouesta a ISRS
NRG1 Neuregulin + + Esquizofrenia
DISC1 Disrupted in schizophrenia + + Esquizofrenia
DAOA (G72) D-Aminoacid oxidase activator + + Esquizofrenia
ETIOPATOGENIA DE LOS TRASTORNOS PSIQUIATRICOS

Serretti A, Fabbri A. Lancet 2013;381:1339-41


ESTRATEGIAS ALTERNATIVAS PARA IDENTIFICAR
GENES DE RIESGO
El T. Bipolar es un fenotipo heterogneo
Empleo de endofenotipos: funcin cognitiva,
personalidad, estructura y funcin cerebral,
parmetros neurofisiolgicos, ritmos circadianos,
respuesta a frmacos
Estudio de interacciones gene-gene (epistasis)
Estudio de interacciones gene-ambiente (ej. Drogas)
Estudio de las modificaciones de la expresin
gentica por mecanismos epigenticos, que pueden
mediar efectos ambientales

J. H. Barnett and J. W. Smoller / Neuroscience 164 (2009) 331343


BASES GENETICAS DEL TRASTORNO
BIPOLAR: CONCLUSIONES
El T. Bipolar es altamente heredable
Los factores genticos dan cuenta de gran parte del riesgo
La gentica del T. Bipolar es compleja y multifactorisl
Los estudios de asociacin han tenido un xito limitado
Los GWAS son ms promisorios (por ej identificacin de genes
relacionados a la funcin de canales inicos). Creacin de
consorcios internacionales
La diseccin gentica del T. Bipolar puede permitir el
desarrollo de tratamientos ms especficos
NEUROANATOMIA
TRASTORNO BIPOLAR: REGIONES INVOLUCRADAS

Langan C, McDonald C.Mol Psychiatry 2009;14:833-846


TRASTORNO BIPOLAR: ALTERACIONES EN
SUSTANCIA BLANCA
Se han encontrado hiperintensidades de sustancia
blanca alrededor de los ventrculos y en sustancia
blanca subcortical en bipolares
Han sido asociadas con accidentes cerebrovasculares
y necrosis
Se observan ms en nios bipolares y se asocian a
peor respuesta a tratamientos
Podran indicar algn dao del tejido cerebral y
disrupcin de las conexiones necesarias para el
funcionamiento normal

Heng et als. J Neural Transm 2010;117:639-654


TRASTORNO BIPOLAR: ALTERACIONES EN
SUSTANCIA BLANCA

Regiones involucradas: lbulo prefrontal (rosado), frontal (celeste), cuerpo calloso


(amarillo), cpsula interna, fascculo uncinado y fascculo longitudinal superior e inferior
Heng et als. J Neural Transm 2010;117:639-654
TRASTORNO BIPOLAR: ALTERACIONES EN
SUSTANCIA BLANCA

DLPFC: corteza prefrontal dorsolateral


sgAAC: corteza cingulada anterior subgenual
OFC: corteza rbitofrontal
GP: globus pallidus
VP: Pallidum ventral

Mahon K et als. Neurosci Biobehav Rev 2010;34:533-554


OTROS HALLAZGOS
NEUROBIOLOGICOS
HALLAZGOS HISTOPATOLOGICOS EN TRASTORNO
BIPOLAR

La investigacin sobre el tejido cerebral post mortem de pacientes con TB y de biologa celular en
modelos animales han revelado varios hallazgos en las reas implicadas en la percepcin de la
emocin y de control, incluyendo el hipocampo, la amgdala y corteza prefrontal y cingulada
Schoesser RJ. Neuropsychopharmacol Rev 2008;33:110133
TRASTORNO BIPOLAR: ALTERACIONES EN LA
FUNCION MITOCONDRIAL
Estudios de resonancia magntica espectroscpica
encuentran reduccin de N-acetil-aspartato (NAA),
sintetizado por las mitocondrias en hipocampo, corteza
prefrontal dorsolateral, corteza rbitofrontal y ganglios
basales
Anormalidades celulares y moleculares en el cerebro de
bipolares pueden estar asociados a anormalidades de la
funcin mitocondrial
Las mitocondrias intervienen en la produccin y
almacenamiento de energa y en regular la apoptosis, los
niveles de calcio intracelular y la plasticidad sinptica

Martinowich K et al. J Clin Invest 2009;119:726-736


FUNCION MITOCONDRIAL Y PRODUCCION DE
ENERGIA

Clay HV et als. Int J Devl Neuroscience 2011;29:311324


FUNCION MITOCONDRIAL Y APOPTOSIS

Clay HV et als. Int J Devl Neuroscience 29 (2011) 311324


PLASTICIDAD CELULAR Y FISIOPATOLOGIA DEL
TRASTORNO BIPOLAR
El trastorno bipolar se originara en alteraciones en las
cascadas de la plasticidad sinptica y neuronal
Esto llevara a un procesamiento de informacin aberrante en
circuitos y sinapsis crticos
Por lo tanto, estas enfermedades pueden ser mejor
conceptualizados como trastornos, influenciados
genticamente, de las sinapsis y circuitos en lugar de
simplemente como el dficit o exceso de neurotransmisores
individuales
Los estabilizadores del nimo eficaces actan en las vas de
sealizacin intracelular que controlan la plasticidad sinptica
y la resistencia celular
NEUROBIOLOGIA DEL TRASTORNO BIPOLAR: NIVELES
DE INTEGRACION

Schoesser RJ. Neuropsychopharmacol Rev 2008;33:110133


NEUROBIOLOGIA DE LAS
RECURRENCIAS
NEUROTOXICIDAD Y TRASTORNO BIPOLAR
Kraepelin ya not que la enfermedad manaco
depresiva tiene un curso de aceleracin progresiva,
con reduccin de los perodos inter-episodios (1921)
A ms episodios disminuye la posibilidad de
respuesta a los tratamientos
A mayor nmero de recurrencias hay ms co-
morbilidades, ms abuso de sustancias, menos ajuste
social, ms riesgo de hospitalizaciones, suicidio y
problemas legales
Esto sugiere que el trastorno bipolar es, al menos en
parte, un trastorno neuroprogresivo
EVOLUCION DEL T. BIPOLAR Y TRATAMIENTO

Post R. Neurosci Biohev Rev 2007;858-873


BDNF Y FACTORES AMBIENTALES EN EL T. BIPOLAR

Post R. Neurosci Biohev Rev 2007;858-873


NEUROBIOLOGIA DEL VIRAJE

Salvadore G et als. J Clin Psychiatry 2010;71:14881501


NEUROPROGRESION EN TRASTORNO BIPOLAR
PROGRESION Y ACELERACION DEL PROCESO DE ENFERMEDAD

Soporte biolgico
1- Alteraciones en sistemas dopaminrgicos
2- Disfuncin mitocondrial y subsiguiente estrs oxidativo
3- Disminucin de la expresin de factores neurotrficos
4- Aumento de procesos inflamatorios
5- Fallas de los mecanismos compensatorios

Se ha demostrado que estas vas estn involucradas


en el mecanismo de accin de los estabilizadores
del nimo
Son blancos potenciales de nuevos frmacos que
pueden disminuir la neuroprogresin de la
enfermedad
Berk M et als. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 2011;35:804817
ALTERACIONES ESTRUCTURALES
PROGRESIVAS EN T. BIPOLAR
Aumento de ventrculos cerebrales en pacientes con
enfermedad recurrente
Prdida progresiva de materia gris asociada con cronicidad en
los pacientes con T. Bipolar (corteza cingulada anterior
izquierda y corteza frontoinsular derecha)
El litio aumenta el volumen de materia gris en corteza
cingulada anterior
Las regiones lmbicas anteriores se relacionan al control
ejecutivo y al procesamiento emocional
Alteraciones cognitivas: incluyen alteracin de la inhibicin de
las respuestas, atencin sostenida y procesamiento de la
informacin. Las alteraciones aumentan con un mayor
nmero de episodios
DESARROLLO COGNITIVO EN TB, EQZ Y SANOS

Lewandowski KE, et al. Psychological Medicine (2011), 41, 225241


DISFUNCION NEUROPSICOLOGICA EN T. BIPOLAR Y
ESQUIZOFRENIA

Hill SK et al. Schizophr Res 2009:113(2-3): 167175


MECANISMOS DE NEUROTOXICIDAD:
INFLAMACION
Hay cada vez ms evidencia de que existe un proceso
inflamatorio crnico central (neuroinflamacin) y perifrico en
la fisiopatologa del trastorno bipolar (relacin con
enfermedad cardiovascular?)
Hay aumento de niveles plasmticos de citokinas
proinflamatorias como interleukina IL-6 y factor de necrosis
tumoral
Hay aumento de IL-1beta, NKkB e IL-1RA en corteza frontal
post mortem de bipolares
La activacin de citokinas inflamatorias se presenta en
depresin y ms an en mana, pero no en eutimia
Mediadores inflamatorios se asociaran a la declinacin
cognitiva, la que aumenta con los episodios sucesivos

Berk M et al. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 35 (2011) 804817


MECANISMOS DE NEUROTOXICIDAD:
INFLAMACION
Citokina Mana / Sint Mana / Asint Dep / Sint TB / Asint
IL-IRA + +
IL-1beta -
IL-2 - - -
sIL-2R ++++ ++ + +
IL-4 ++-
IL-6 ++ + -
sIL-6R + +
IL-8 + +
IL-10 -
CRP ++ + +
TNF-alfa +++ ++
IFN-gamma +-- -- -
Goldstein BI et al. J Clin Psychiatry 2009;70:1078-1090. Guimares Barbosa I et al. Neuroimmunomodulation 2014;21:117122
FISIOPATOLOGIA TRASTORNO BIPOLAR

BD: bipolar disorder,


HPA axis:
hypothalamic-
pituitary-adrenal axis,
ROS: reactive oxygen
species.

Muneer A. Chonnam Med J 2016;52:18-37


MORTALIDAD EN T. BIPOLAR
T. Bipolares no tratados mueren prematuramente
Suicidios, neoplasias, enfermedades
cerebrovasculares y cardiovasculares
Los pacientes con T. Bipolar viven 20 aos menos que
la poblacin general
Hay acortamiento del telmero (indicador del
nmero de mitosis), los casos graves tienen 10 aos
menos de expectativa de vida
CAUSAS DE MUERTE EN T. BIPOLAR
COHORTE DE ZURICH 1959-1997 (N=405)

Angst J et a l Eur Arch Clin Neurosci 2002 Aug;252(4):147-54


CONCLUSIONES
CONCLUSIONES
El trastorno bipolar es actualmente entendido como
una enfermedad compleja, producto de la
interaccin de factores genticos y ambientales

Se han detectado una serie de alteraciones


estructurales y funcionales en el cerebro de los
pacientes bipolares

Se ha progresado mucho en la comprensin de la


neurobiologa del trastorno bipolar y en la
integracin de los niveles molecular, celular,
sistmico y conductual
MUCHAS GRACIAS

Jacek Yerka (1952)