TERICO 23: FARMACOGENTICA, FARMACOGENMICA Y TERAPIA GNICA.

La informacin gentica de un individuo determina su metabolismo y su perfil

farmacodinmico especfico en lo referente al frmaco que le fue administrado. Esta
informacin gentica es invariable, aunque se puede recurrir en la actualidad a los
denominados cambios epigenticos. Estos cambios alteran la estructura del ADN sin
modificar la secuencia de bases, como bien puede suceder cuando se acetilan o metilan
las histonas. Otros factores determinantes de las variaciones interindividuales son el
ambiente, la edad, el sexo, el estado fisiolgico (como por ejemplo el embarazo o el
ejercicio), la exposicin a la luz solar (la administracin de vitamina D se da en forma
de profrmaco y su activacin ocurre a nivel de la piel ante la exposicin de los rayos
UV), las diversas enfermedades, el estado inmunolgico del paciente, las exposiciones a
determinados xenobiticos a nivel ocupacional, los ciclos circadianos, la dieta (los
hidrocarburos policclicos de la carne asada a las brasas se comportan como inductores
del metabolismo de numerosos frmacos), las funciones orgnicas, la concentracin de
protenas de transporte, el stress, el consumo de sustancias que causan adiccin, etc.
La existencia de curvas de distribucin de frecuencia para un parmetro farmacocintico
o farmacodinmico especfico indica la presencia de un fenmeno conocido con el
nombre de polimorfismo gentico. Se entiende por polimorfismo gentico a la variacin
en la secuencia de un lugar determinado del ADN entre los individuos de una poblacin.
Para que verdaderamente pueda considerarse un polimorfismo, la variacin debe
aparecer al menos en el 1% de la poblacin.. Los polimorfismos pueden estar
vinculados al metabolismo, a receptores o a transportadores. No funcionan aislados,
sino que se segregan varios polimorfismos al mismo tiempo dando lugar a lo que se
conoce con el nombre de aplotipos.
Un polimorfismo de un solo nucletido (SNP) es una variacin en la secuencia de ADN
que afecta a una sola base nitrogenada de una secuencia del genoma. Otro tipo de
polimorfismo es aquel que se caracteriza por la variante en el nmero de copias. En el
pasado se crea que todos los genes tenan dos copias: una paterna y una materna. En la
actualidad se sabe que ese nmero de copias puede ser nulo o bien puede alcanzar
nmeros muy superiores a dos. En consecuencia se pueden observar metabolizadores
lentos, normales o rpidos.
Algunas enzimas que presentan polimorfismo son:
i) Las butirilcolinesterasas plasmticas: De origen heptico. Degradan entre otras
cosas a la cocana y a la succinilcolina. Determinar previamente los niveles de
butirilcolinesterasa es imprescindible si se planea administrar succinilcolina a un
paciente. Una forma de hacerlo es mediante la determinacin del ndice de
dibucana.
ii) Las N-acetiltransferasas: De origen heptico. Participan en las reacciones de
acetilacin de diversas drogas, como por ejemplo de la isoniazida (primer droga
antituberculosa conocida), de la hidralazina (antihipertensivo donante de NO), de la
dapsona (antibitico utilizado en el tratamiento de la lepra), y del cido p-
aminosaliclico.
iii) Los citocromos P-450: Participan en las reacciones de oxidacin de diversas drogas.
Polimorfismos en el CYP2D6 alteran la metabolizacin del antirretroviral efavirenz
en aquellos individuos que presentan la variante del citocromo de menor actividad.
En consecuencia se ven incrementados los niveles plasmticos de efavirenz, lo cual
se traduce en efectos indeseables a nivel del SNC.
iv) La tiopurina metiltransferasa (TMT): Existen numerosas drogas de uso
antineoplsico utilizadas en varios grupos etarios con inmunosupresin como efecto
colateral debido a su accin supresora sobre la mdula sea. Se caracterizan por ser
estructuralmente similares a las bases nitrogenadas y por ende se comportan como
falsos sustratos en las sntesis de cidos nucleicos interfiriendo con ella al detener la
elongacin de la cadena. Los frmacos antineoplsicos derivados de la purina, como
la mercaptopurina, son metabolizados por reacciones de metilacin llevadas a cabo
por las transmetilasas. Algunas transmetilasas, como la TMT, presentan
polimorfismo gentico.

El uso de drogas metabolizadas por enzimas especficas permite identificar

polimorfismos genticos cuando se obtienen perfiles de metabolizacin diferentes. Estas
drogas son empleadas entonces como sondas y permiten predecir lo que suceder con
frmacos que presentan caractersticas similares. La medicin de los niveles plasmticos
de determinadas enzimas tambin permite la obtencin de distintos perfiles de
metabolizacin.
La farmacogentica se encarga de estudiar la influencia de la herencia en la respuesta
fenotpica a una droga determinada. Parte del estudio del fenotipo para arribar
finalmente al del genotipo.
La farmacogenmica se encarga de estudiar a todos los genes que intervienen en la
respuesta a un frmaco. Aplica las tcnicas de la genmica para identificar marcadores
hereditarios de variabilidad interindividual. Los mtodos pregenmicos son previos al
proyecto genoma humano, mientras que los postgenmicos son posteriores a la
culminacin de dicho proyecto. El conocimiento del genoma humano oblig al
desarrollo de nuevas tcnicas de biologa molecular y les permiti de este modo a los
cientficos comenzar por el estudio del genotipo para luego arribar al del fenotipo.
Los gemelos verdaderos comparten la misma secuencia de bases (a pesar de que pueden
presentar variaciones epigenticas) mientras que los mellizos comparten solo la mitad.
Como consecuencia, los gemelos verdaderos no presentan diferencias significativas en
el perfil farmacintico o farmacodinmico an cuando hayan sido criados en ambientes
totalmente diferentes. En cambio los mellizos s presentan dichas diferencias.
Se entiende por organismos transgnicos a los individuos con su patrimonio gentico
modificado artificialmente mediante la introduccin de un nuevo gen perteneciente a
otra especie. Esta modificacin se puede llevar a cabo en clulas somticas y en clulas
germinales (aunque en clulas germinales est prohibido internacionalmente por los
riesgos que conlleva a nivel hereditario). La terapia gnica puede definirse como la
transferencia de genes con propsitos teraputicos, como el reemplazo de un gen
defectuoso por una copia funcional de ese gen, como la transferencia de una secuencia
de ADN exgena capaz de permitir la sntesis de una protena normal con el fin de
reemplazar a una secuencia endgena no funcional, o bien como la aplicacin de los
principios de la gentica para el tratamiento de las enfermedades o para la introduccin
de una nueva funcin. El xito de la terapia gnica depende de: i) la interaccin entre el
gen introducido y el material gentico celular, ya que el emplear vectores virales en
ocasiones las clulas pueden suprimir la incorporacin del gen al genoma celular, ii) el
conocimiento de la enfermedad a tratar, iii) la estructura y funcin del gen a ser
introducido, iv) mtodos eficientes de introduccin, iv) el control de la expresin del
gen, v) el control de la respuesta inmunolgica que se desata como consecuencia de la
introduccin de un cuerpo extrao al interior celular, vi) el desarrollo de modelos
animales que brinden informacin previa.
Las vas de transferencia de los genes incluyen todas las vas de administracin
conocidas. Existen dos grandes grupos de tcnicas:
i) In vivo: Introduccin del gen directamente a un paciente mediante vectores,
pudiendo ser stos virales o no virales.
ii) In vitro: Extraccin de clulas de un paciente, introduccin del gen a la clula
mediante vectores, y posterior reintroduccin de las clulas en el paciente.
El tratamiento de tumores malignos, de enfermedades hereditarias (principalmente las
metablicas), de infecciones bacterianas o virales, y de trastornos del sistema inmune,
as como el mejoramiento de tcnicas de vacunacin, constituyen el objetivo de la
terapia gnica. Por lo tanto los tejidos blancos son las clulas hematopoyticas, el
msculo estriado, la retina, el hgado, las clulas neuronales, y las clulas tumorales.