ACTUALIDAD CIENTFICA

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AVANCES FARMACOLGICOS

Terapia combinada antirretroviral

MARIN CARRETERO
Vocal de Distribucin del COF de Barcelona.

El sndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) supone un problema

sanitario y social sin precedentes. El sida se debe a la infeccin producida
por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), que se detecta en la
sangre y en los fluidos corporales de las personas infectadas. El VIH ha sido
aislado en la sangre, semen, secreciones cervicales y vaginales, lgrimas,
saliva, orina, leche materna, plasma celular y lquido cefalorraqudeo.

E l sida se describi por primera

vez en Estados Unidos en la
dcada de los aos ochenta y desde
entonces esta enfermedad se ha con-
vertido en una epidemia mundial.
En la actualidad se calcula que apro-
ximadamente 36 millones de perso-
nas estn infectadas por el virus y
hasta el momento han fallecido 22
millones de personas por su causa.
En Europa se estiman 5 6 0 .0 0 0
infectados en 2001 y 30.000 nuevos
diagnsticos cada ao.
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En nuest ro pas exist en unos
120.000 enfermos de sida, una de
las tasas ms altas de Europa, aun-
que desde 1995 la tendencia es de
clara disminucin de nuevos diag-
nsticos (67% ). En 2001 se han
detectado 2.300 nuevos casos de
sida, lo que significa una disminu-
cin del 14% respecto al ao ante-
rior. Los datos de diversas comuni-
dades autnomas confirman esta
disminucin: Pas Vasco (del 90,3
por milln de habitantes al 33),
Madrid (del 99,2 al 60,3) y Cata-
lua (del 79,5 al 50,9).
La edad media del paciente diag-
nosticado de sida se ha incremen-
tado desde los 30-34 que se obser-
vaba a inicios de los aos noventa a
los 38,7 aos de 2001. A nios
menores de 13 aos afecta slo en
un 0,3%.
La forma de transmisin ms fre-
cuente no ha variado con los aos:
la va parenteral por mal uso de
jeringas en casos de drogadiccin
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alcanza el 5 0 % , seguida de las
relaciones sexuales heterosexuales,
por delant e de las relaciones
homosexuales. El 4 0 % de las
muj eres que contraen el VIH lo
hace debido a mantener relaciones
heterosexuales sin la proteccin
adecuada.
El VIH infecta y acaba por inva-
dir el sistema inmunolgico del
organismo. Dentro del sistema
inmunolgico se encuentra un tipo
de glbulos blancos denominados
clulas CD4, cuya finalidad consis-
te en destruir los organismos extra-
os a medida que stos van entran-
do en el cuerpo. El VIH deteriora
las clulas CD4 y las inutiliza, des-
truyendo progresivamente la capa-
cidad del organismo para hacer
frente a las nuevas infecciones y a
ciertos tipos de cncer. Las perso-
nas seropositivas son diagnostica-
das de sida cuando el recuento de
sus clulas CD4 es inferior a 200
clulas por microlitro de sangre, o
cuando presentan determinadas
infecciones o cnceres caractersti-
cos del sida. Una persona sana sin
VI H puede t ener ent re 5 0 0 y
1.500 clulas CD4 por microlitro
de sangre. Las personas diagnosti-
cadas de sida estn expuestas a con-
traer graves enfermedades denomi-
nadas infecciones oportunistas que
no contraeran normalmente sin
estar infectados por VIH.
Tratamiento antirretroviral
La prevencin y la asistencia sani-
taria es fundamental en la lucha
contra el sida, as como el desarro-
llo de nuevos tratamientos antirre-
trovirales.
Los actuales tratamientos anti-
rretrovirales han contribuido a
transformar el VIH/sida en una
enfermedad crnica para la mayo-
ra de los pacientes. Pero incluso
en los pacientes que reciben trata-
miento, el VIH sigue replicndose
y mutando, cambiando los compo-
nentes moleculares del virus que
constituyen la diana contra la que
actan los frmacos existentes con-
tra el VIH. Estas mutaciones pue-
den dar lugar a resistencias que
reducen la eficacia de los frmacos
en algunos pacientes y que limitan
las opciones teraputicas futuras.
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AVANCES FARMACOLGICOS
Desde la introduccin
en 1995 de los inhibi-
dores de la proteasa (IP)
se ha hecho patente la
necesidad de buscar
nuevos mecanismos para
combatir el VIH y hacer
frente a las resistencias
desarrolladas y asociadas a
los tres tipos de frmacos
aprobados en la actuali-
dad contra el VIH. Los
estudios han demostrado
que los anlogos de los
nucletidos pueden inhi-
bir la replicacin del virus durante
perodos prolongados y estn aso-
ciados a un menor desarrollo de
resistencias, constituyendo una
opcin teraputica duradera contra
el VIH/sida.
Anlogos de los nucletidos
Los nucletidos son los bloques de
construccin naturales de los ci-
dos nucleicos ADN y ARN, donde
se guarda la informacin gentica
de los virus y de las clulas huma-
nas. Si se modifican qumicamente
pueden crear bloques de construc-
cin falsos, pudindose utilizar
esta tcnica para el tratamiento de
ciertas enfermedades. El virus, en
este caso, utilizara uno de estos
falsos bloques de construccin en
lugar de los habituales y, de este
modo, se inhibira la posterior
replicacin del ADN o ARN vri-
co. Estos nucletidos modificados
se conocen como anlogos de
nucletidos y constituyen la basa
de un nuevo tratamiento antiviral:
tenofovir disoproxil fumarato es el
primer anlogo de nucletido uti-
lizado para el tratamiento de las
infecciones por VIH.
Los anlogos de nuclet idos
resultan eficaces debido a su poder
de permanecer en las clulas du-
rante perodos prolongados, atacar
dianas selectivas e interferir en las
enzimas clave esenciales para la
replicacin del virus. Para inhibir
estas enzimas es necesario activar
los anlogos de los nucletidos y
los anlogos de los nuclesidos
despus de entrar en la clula. Este
proceso de activacin se conoce
como fosforilacin, procedimiento
qumico mediante el cual se aa-
den grupos fosfato a la
molcula del frmaco
tras entrar en la clula.
Los anlogos de nucle-
tidos se preactivan de
est a manera, parcial-
mente fosforilados, para
poder incorporarlos con
mayor facilidad a una de
las cadenas de AD N ,
interfiriendo as con la
replicacin vrica. Los
nuclesidos que no estn
preactivados con el pri-
mer grupo fosfato, deben
someterse a una triple fosforilacin
para activarse, lo que puede limi-
tar su utilidad.
Los anlogos de nuclet idos
poseen una vida media intracelular
excepcionalment e prolongada
debido a que estn preactivados y
a que tienen carga negativa. Esta
carga negativa evita que salgan
rpidamente de las clulas, que-
dando acumulados en su interior.
La accin prolongada de los anlo-
gos nucletidos permite que sean
administrados en una sola dosis
diaria. Los anlogos de nuclesi-
dos, contrariamente, deben ser
administrados en dosis ms fre-
cuentes.
Los anlogos de nuclet idos
pueden activarse rpidamente en el
interior de la clula, independien-
temente de si se encuentran en ella
enzimas virales especficas del
VIH. De este modo, los anlogos
de nucletidos son capaces de pro-
teger a las clulas sanas y de inhi-
bir la replicacin viral en las
clulas previamente infectadas.
Por el contrario, en la mayor parte
de los anlogos de nuclesidos slo
se produce la activacin si la clula
se divide y produce las enzimas
necesarias para que la molcula
alcance la primera molcula de fos-
fato. A menudo, esta activacin
inicial es un factor que resta efica-
cia a los anlogos de nuclesidos y
a otros antivirales.
Tratamiento
Los primeros casos de sida eran
mortales, ya que no exista un tra-
tamiento eficaz y el paciente mora
al cabo de 6 - 1 2 meses. En la
actualidad, la infeccin por VIH es
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considerada una enfermedad crnica de larga dura-

cin debido a los tratamientos antirretrovirales incor-
porados en los ltimos aos. El factor clave para el
desarrollo de estos tratamientos fue el descubrimien-
to del mtodo mediante el cual el VIH infectaba las
clulas CD4 y las cadenas de enzimas y protenas lar-
gas que produce el VIH para replicarse. A partir de
ah se desarrollaron frmacos antirretrovirales que
interfirieran en las etapas del ciclo vital esenciales
para la reproduccin del VIH.
Actualmente se dispone de las siguientes clases de
frmacos para el tratamiento de las infecciones por
VIH:

Inhibidores de la transcriptasa inversa nucletidos y

nuclesidos. Bloquean la accin de la transcriptasa
inversa del VIH, enzima clave para la replicacin del
virus y para la infeccin inicial de las clulas CD4.
Introducen respectivamente nucletidos y nuclesi-
dos en el ADN viral para sustituir a los bloques de
construccin naturales del ADN, impidiendo la pos-
terior replicacin del VIH mediante un proceso que
se conoce como finalizacin de la cadena.
Inhibidores de la transcriptasa inversa no nuclesidos. Blo-
quean la accin de la transcriptasa inversa del VIH, dis-
minuyendo el ritmo de reacciones qumicas clave que se
producen durante la sntesis de ADN.
Inhibidores de la proteasa . Atacan la enzima protea-
sa del VIH que rompe las cadenas de protenas del
virus que no son capaces de infectar a ms clulas.
Anlogos de nucletidos. El nuevo frmaco tenofovir
disoproxil fumarato acta inhibiendo la transcriptasa
inversa y est indicado en el tratamiento de las infec-
ciones por VIH combinado con otros frmacos. Su baja
toxicidad, su perfil de resistencias favorable y su admi-
nistracin en una nica toma diaria contribuirn a la
mejora de la calidad de vida del paciente.

Terapia combinada

El VIH produce diariamente en el organismo millo-

nes de copias y puede mutar cambiando sus compo-
nentes para no verse afectados por los frmacos anti-
rretrovirales, y ello puede crear resistencias a los
medicamentos. El planteamiento teraputico actual
se basa en la combinacin de varios frmacos y se
conoce con el nombre de terapia antorretrovrica
sumamente activa (HAART), que consiste en utilizar
simultneamente tres o ms antiretrovirales. El obje-
tivo de la HAART es suprimir la replicacin del VIH
hasta lograr que no llegue a los lmites de deteccin.
La HAART permite eliminar eficazmente el virus y
reducir radicalmente el avance de la enfermedad.
Cuando un paciente inicia un HAART, debe seguir el
tratamiento y la pauta posolgica indefinidamente
para mantener ese grado de supresin viral; algo muy
importante, ya que los estudios han demostrado que
en el organismo quedan restos de VIH aunque no se
puedan detectar en sangre, lo que contribuira a que
se produjera un efecto de rebote en la carga viral una
vez concluido el tratamiento.
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