2

Captulo I - Introduccin a la Cancerologa

Apuntes de
CANCEROLOGA
Dr. Andrs Solidoro Santisteban

3
 Copyright 2005
Apuntes de CANCEROLOGA
por Fundacin Peruana de Cncer cuyos derechos han sido cedidos
por el autor Dr. Andrs Solidoro Santisteban

Impreso en el Per / Printed in Peru

Segunda edicin
Esta edicin consta de 02000 ejemplares

Editor: Vctor Lpez Guzmn

Lima, junio 2005

I.S.B.N.: 9972-899-74-8

Depsito Legal N 2005-3653

Esta edicin ha sido posible
gracias a la generosa colaboracin de
LUZ DEL SUR, a travs de la persona
del Sr. Mile Cacic, mediante una
donacin a la Fundacin Peruana de
Cncer.
 A los fundadores de la Escuela Cancerolgica Peruana
Oscar Barriga Noriega Juan Antonio Montalbetti Catanzaro
Orlando Bernal Canales Jos Morn V.
Fernando Cabieses Molina Laura Olivares Mongrut
Eduardo Cceres Graziani Enrique Navarrete C.
Carlos Castellano Soul Orlando Orlandini Toscani
Jorge Campos Rey de Castro Teresa Pasco Ramrez
Olga Castro de la Matta Carlos Payet Garreta
Alberto Cazorla Talleri Carlos Peschiera Carrillo
Alfonso Chang Kuong Tula Pinedo Rosas
Javier Correa Miller Luis Pinillos Ganoza
Miguel Costa Sangster Felipe Plaza Carranza
Manuel Cotrina Daz Julio Pow Sang Yui
Luis Estevez Flores Luis Quirz Velarde
Jorge de la Flor Valle Graciela Ramrez Ponce
Ulises Farfn Mayorga Justo Romero
Ricardo Galds Hidalgo Wenceslao Rossell Pinillos
Jos Glvez Brandon Carlos Rubini Drago
Juan Garca Giessman Alberto Sabogal Sologuren
Pedro Garca Portocarrero Ricardo Senz Jimnez
Julio Gastiabur Parodi Carlos Saldas B.
Csar Guzmn Acevedo Luis Ernesto Salem Abugatts
Eduardo Ibaez Juvenal Snchez Lihon
Ral Jer Vsquez Atilio Silva Daz
Rodolfo Landa Cannon Andrs Solidoro Santisteban
Magda Lingn Cabrera Ricardo Subira Carrillo
Manuel Luna Becerra Rodrigo Travezn Carvo
Tewfick Majluf Abugosh Germn Urquizo Alfaro
Alejandro Mrquez Acevedo Eduardo Valdivia Ponce
Napolen Mattos Rodrguez Enrique Valencia
Rafael Mazzetti DOnofrio Eugenio Villar Moreno
Oscar Misad Nuez Mayer Zaharia Bazn
Carlos Monge Cassinelli
ndice

8
 ndice

Prlogo
a la segunda edicin

El cncer es al mismo tiempo un grave problema

de salud y un penoso problema social. Dos terceras
partes de todos los casos del mundo ocurren en
pases pobres; las personas de los estratos sociales
IV y V tienen 2 y 3 veces mayor riesgo de desarrollar
cncer de cuello uterino y cncer de estmago que
los pertenecientes a los estratos I y II; los pobres
-an los pobres de los pases desarrollados reciben
tratamientos sub-standard como lo ha demostrado
la Sociedad Americana de Cncer. Y la gravedad
del problema se potencia en los pases del tercer
mundo, en los que penosamente el verdadero
rostro del cncer es el del cncer avanzado, con
los ms bajos ndices de curacin y la ms alta
morbilidad econmica, y en los que los programas
de deteccin y diagnstico oportuno o no existen
o no funcionan eficientemente. El riesgo de
enfermedad y muerte por cncer de cuello uterino
sigue sin control en los pases en desarrollo por
falta de programas de screening o por la inoperancia
de los mismos dice un reciente boletn de la OMS.

La Fundacin Peruana de Cncer ha apoyado desde

el inicio el trabajo pionero del doctor Eduardo
Cceres Graziani en la educacin del mdico en la
lucha contra el cncer, formando mdicos
especialistas. El Colegio Mdico del Per ha sido
uno de los primeros en reconocer la Oncologa
como especialidad, y ahora ms de una Escuela
de Medicina tiene implementados programas
escolarizados de segunda especializacin en
Oncologa. Mejor an, los mdicos especialistas
del Per exhiben un elevado standard de
competencia, se encuentran en permanente re-
entrenamiento y tienen acceso a la informacin
ms fresca lo que los mantiene actualizados. Pero
la proporcin de casos de cncer diagnosticados
tardamente persiste, y el incremento exponencial
del gasto en el tratamiento no repercute en las
tasas de curacin. Al mismo tiempo el tema de la
enfermedad neoplsica se ha fragmentado en
homenaje a la super-especializacin, desdibujando
el verdadero rostro del cncer en el pas. Pertenezco
a una generacin que, sin desconocer la
importancia de la especializacin, privilegiaba un
conocimiento integral del problema, siguiendo la
lgica de ir de lo general a lo particular. Ahora se
estila recorrer el camino en sentido inverso, con
las actividades multidisciplinarias diseadas en

9
ndice
pases desarrollados precisamente para integrar lo
desintegrado.
El diagnstico de cncer no es fcil; el enemigo
tiene muchas caras y su reconocimiento requiere
una actitud vigilante y una cabal concepcin del
riesgo de enfermedad. Varias encuestas han
determinado que la demora en el diagnstico del
cncer es en parte responsabilidad del enfermo y
en parte responsabilidad del mdico, por la falta
de percepcin del problema por el primer mdico
consultado. La magnitud de la poblacin en riesgo
de cncer y el hecho que el cncer es en realidad
un abanico de enfermedades, traslada el peso del
diagnstico oportuno al mbito del mdico no-
onclogo. Ac nos encontramos con una realidad
que debemos afrontar. Por mltiples razones el
cncer no ocupa un lugar prioritario en el men de
las preocupaciones del mdico general y el nfasis
en las enfermedades infecciosas y respiratorias de
los programas de formacin de pregrado, pone a
nuestros mdicos no-especialistas en desventaja
a la hora de afrontar el diagnstico de cncer. Para
decirlo de alguna manera, en el tema de cncer
tenemos a pocos mdicos que saben mucho y a
muchos que saben poco.
La urgencia de cubrir esta brecha es innegable. El
texto que hoy presentamos ha sido entregado en
donacin a la Fundacin Peruana de Cncer y desde
all nos proponemos iniciar, con la colaboracin
del Colegio Mdico, una campaa de educacin
en cncer para el mdico general con la entrega
gratuita de los Apuntes de Cancerologa a cada
10
uno de los mdicos del Per. Porque los logros
alcanzados en el control de las enfermedades
infecciosas, usando como herramienta la educacin
del mdico y del pblico, pueden servir de modelo
en la lucha contra el cncer. Despus de todo,
algunas formas de cncer como el cncer de cuello
uterino tienen estrecha relacin con infecciones
por Papiloma Virus Humano, y el cncer del
estmago con Helicobacter Pylori cuya alarmante
prevalencia en el Per ha sido sealada por los
estudiosos de la UPCH.
La educacin en cncer del mdico no-onclogo
permitir, qu duda cabe, incorporar una fuerza
formidable al proceso multifactorial de control del
cncer, y acabar con la sensacin de exclusin que
vive la mayora de colegas. Queremos convocar a
los miles de colegas de las centenas de
establecimientos de salud del MINSA y de ESSALUD
y las FFAA y FFPP, y de la prctica libre a una
campaa de permanente vigilancia de toda la
poblacin en riesgo de cncer a lo largo de todas
las etapas de su vida. El libro que ahora
presentamos ha sido adoptado por la Fundacin
Peruana de Cncer y el Colegio Mdico del Per
para ser entregado a todos los mdicos del pas
como un compromiso para participar activamente
en el control del cncer.
Agradecemos al Consejo Nacional de Ciencia y
Tecnologa por su apoyo, y a la Fundacin Peruana
de Cncer y el Colegio Mdico del Per por favorecer
el uso de los Apuntes de Cancerologa para la
educacin continua del mdico del pas.
Dr. Andrs Solidoro Santisteban
 ndice

Prlogo
La revolucin cientfica y el desarrollo de la
tecnologa dejan su huella todos los das en la
prctica de la medicina. Esto ha sido ms evidente
en disciplinas como la oncologa que tienen que
ver con la reproduccin y herencia celular, tan
estrechamente ligadas a la vida misma. Receptores
de membrana y transmembrana, marcadores
tumorales, factores de crecimiento celular, vas de
transduccin y toda una gama de productos de la
nanotecnologa tienen ya un lugar en la prctica
de la especialidad. Este renacimiento de la ciencia
y de la tecnologa ha adquirido dimensiones no
imaginadas. Cientos de miles de investigadores,
en decenas de miles de laboratorios, trabajan
alimentados por los miles de millones de dlares
anuales que invierte el estado y la industria en crear
conocimiento generando un flujo gigantesco de
informacin cientfica.

Este caudal de conocimiento circula por las

modernas vas de comunicacin en volumen y
velocidad que sobrepasa nuestra capacidad de
recepcin. Millones de trabajos de investigacin
se publican anualmente en libros, revistas, anales,
compendios, boletines y peridicos. Y muchos ms
estn disponibles en los sistemas de bsqueda
electrnica. Pero el acceso a esta informacin sigue
reservado para un estrato profesional ms bien
minoritario, si vamos a ser realistas. No menos
importante es el anlisis crtico, y mejor, la discusin
del hallazgo publicado, porque su verdadera
trascendencia slo ser determinada por el tiempo
y la experimentacin diaria.

Surge la necesidad de recolectar, seleccionar y

ordenar los conocimientos transmitidos en
publicaciones, congresos cientficos, talleres y
sometidos a la prueba final de la prctica diaria.
Los mdicos de mi generacin hemos cultivado la
tcnica ancestral del apunte, y son los apuntes
o notas que hemos tomado a lo largo de 40 aos
de aprendizaje y prctica de la especialidad, base
del libro que ofrecemos a los mdicos especialistas
y no especialistas de nuestro pas. As pudimos
llenar un vaco en nuestra formacin profesional.
Esta disciplina no ha ocupado un lugar importante
en la educacin mdica y ahora se advierte la
necesidad de que el mdico no-onclogo se
constituya en la primera y ms importante lnea en
la lucha contra el cncer. Si estos Apuntes de
Cancerologa llegan al mdico general y le sirve
para el manejo primario de la enfermedad
neoplsica, habr cumplido largamente su objetivo.

11
ndice

12
 ndice

ndice de Materias

13
ndice

14
 ndice

Captulo I Hidroxiurea
Mitotane
INTRODUCCIN Retinoides
A LA CANCEROLOGA Agentes Hormonales
Estrgenos y Antiestrgenos
Progestinas
1. Etiopatogenia 37
Inhibidores de la Aromatasa
Anomalas Cromosomales en Cncer
Anlogos de la LH-RH
Telmeros y Telomerasas Andrgenos y Antiandrgenos
Oncogenes y Proto-oncogenes
Antioncogenes o Genes Supresores Agentes Biolgicos
Funcionamiento y Regulacin de Vacunas
genes: Expresin, Transcripcin Interferones
Protenas Celulares Interleucinas
Sealizacin y Transduccin de Seales Anticuerpos Monoclonales
Factores de Crecimiento Celular Inhibidores de Tirosina-kinasa
Medicacin Adyuvante
2. Aspectos Antiemticos
Epidemiolgicos 45 Factores de Crecimiento Hematopoitico
Cncer en el Per y el Mundo
Inductores de la Reabsorcin sea
Citoprotectores
Cncer en Pases Desarrollados
y en Regiones de Menos Desarrollo
Cncer y Status Socioeconmico 3. Agentes Quimioterpicos:
Cncer y Envejecimiento Descripcin 73
Cncer en los Primeros Aos de la Vida
. Actinomicina D
Cncer en Adultos
. Altretamina
. Amifostine
. Aminoglutetimida
Captulo II . Amsacrina
TRATAMIENTO MDICO . Anagrelide
. Anastrozol
DEL CNCER . Asparaginasa
. Azacitidina
1. Desarrollo Histrico 57 . BCG
. Bevacizumab
La Curacin de los Linfomas . Bexarotene
Los Anticuerpos Monoclonales . Bicalutamida
Quimioterapia de Tumores Slidos . Bleomicina
Terapia Molecularmente Dirigida . Busulfn
. Capecitabine
2. Agentes Quimioterpicos: . Carboplatino
. Carmustine
Clasificaciny Mecanismo 63 . Ciclofosfamida
Agentes Alkilantes . Ciproterona
Antimetabolitos . Cisplatino
Antiflicos . Citarabina (Citarabina Liposomal)
Anlogos de las Pirimidinas . Cladribine
Anlogos de la Citidina . Clorambucil
Anlogos de la Purina . Dacarbazina
Anlogos de la Guanina . Daunorubicina (Daunorubicina Liposomal)
Anlogos de la Adenosina . Desrazoxane
Estabilizadores de Microtbulis . Dexametasona
Inhibidores de Topoisomerasas . Dietil Estil Bestrol
Agentes Miscelneos . Docetaxel
Antibiticos . Doxorubicina
Enzimas . Doxorubicina Liposomal

15
ndice

. Edatrexate . Toremifeno
. Epirubicina . Trastuzumab
. Estramustine . Tretinoin
. Etopsido . Trimetrexate
. Exemestane . Triptorelina
. Faslodex . Trisenox
. Floxuridina . Vinblastina
. Fludarabina . Vincristina
. Fluoruracilo . Vindesina
. Flutamida . Vinorelbina
. Gallium . Zoledronato
. Gefitinib
. Gemcitabina 4. Efectos Colaterales (Txicos)
. Goserelin dela Quimioterapia 101
. Hidroxiurea Nusea y Vmito 101
. Idarubicina
Potencial Emetognico
. Ifosfamida
de los Agentes Quimioterpicos
. Imatinib
Recomendaciones Generales
. Interfern para la Prevencin
. Interleukina-2 Medicacin Antiemtica
. Irinotecan Esquemas de Prevencin
. Isotretinoina de Nusea y Vmito
. Letrozole
. Leucovorina Estomatitis 105
. Leuprolide Agentes Productores de Estomatitis
. Lomustine Manejo de la Estomatitis
. M.T.A.(Alimta)
Diarrea 106
. Mecloretamina
. Megestrol Regmenes de Quimioterapia
. Melphaln con Alto Riesgo de Diarrea
. Mercaptopurina Grados de Severidad de la Diarrea
. Mesna Agentes Antidiarreicos
. Methotrexate Tratamiento de la Diarrea
. Mitomicina C Mielosupresin 107
. Mitotane
. Mitoxantrona Factores Determinantes
. Nilutamida de la Severidad de la Mielotoxicidad.
. Octreotido Patofisiologa
. Oxaliplatino Drogas Mielosupresoras
. Paclitaxel Neutropenia
. Pamidronato Neutropenia & Fiebre.Tratamiento.
. Pentostatina Regmenes Antibiticos
. Plicamicina Amfotericina
. Prednisona Factores de Crecimiento
. Procarbazina Trombocitopenia
. Raloxifeno Necrosis Tisular 112
. Raltitrexed
Agentes Vesicantes e Irritantes
. Rituximab
Antdotos
. Streptozotocina
. Tamoxifeno Reacciones
. Targretin de Hipersensibilidad 113
. Talidomida Clasificacin de Gell y Coombs
. Temozolamida Agentes que Producen Hipersensibilidad
. Tenipsido
. ThioGuanina Neurotoxicidad 115
. ThioTEPA Clases de Neurotoxicidad
. Topotecan Agentes Neurotxicos

16
 ndice

Toxicidad Pulmonar 116 PMB

Neumonitis Crnica o Fibrosis PF
Neumonitis Aguda por Hipersensibilidad P/FU
Edema Pulmonar No Cardiognico FAP
FLEP
Nefrotoxicidad 117 PCF
Drogas Asociadas a Toxicidad Renal TCF
Ajuste de Dosis a Estado de Funcin Renal Quimioterapia & Radioterapia
Hepatotoxicidad 118 MMC-5FU & RT
Rgimen del RTOG (Wayne State U.)
Drogas Hepatotxicas
Rgimen Michigan
Ajuste de Dosis por Disfuncin Heptica
Rgimen Dubln
Cardiotoxicidad 119 SWOG 9060
Clases de Cardiotoxicidad FU/P-RT (Johns Hopkins)
Agentes Cardiotxicos 1.2 Cncer del Estmago 135
Toxicidad Dermatolgica 120 Incidencia
Alopecia Patologa
Hiperpigmentacin Historia Natural
Cuadro Clnico
Toxicidad Vascular 121 Estadiaje
Alteraciones Vasculares Asociadas Pronstico
a Quimioterapia Tratamiento Quirrgico:
Toxicidad Gonadal 121 del Cncer Temprano
del Cncer Tardo
Efecto de la Quimioterapia
Quimioterapia
en la Produccin de Esperma
Agente nico
Quimioterapia Combinada
FAM
Captulo III PF
NOSOGRAFA BSICA y MANEJO PAM
PFL
DE DIFERENTES FORMAS FAP
DE CNCER EAP
PEF
1. Cncer del Aparato Regmenes con FU Modulado
Digestivo 125 PFL
PLF (HDFA/HDFU)
1.1 Cncer del Esfago 126 P-5FU
Clasificacin Histolgica EFP
Subsitios Anatmicos ECF
Incidencia MCF
Cuadro Clnico FAMTX
Estadiaje ELF
Tratamiento MLP-F
Rol de la Ciruga PELF
Radioterapia del Cncer de Esfago T-FU
Quimioterapia FU/LV-Paclitaxel
Tratamiento Multimodal TPE
Quimioterapia Neoadyuvante THDFL
CDDP & Bleo LV/FU-TP
CVB
PFT
Cisplatino & 5-FU
Docetaxel & Platino
Etopsido/5-FU/Cisplatino
Platino -Irinotecan
Etopsido/Doxorubicina/Cisplatino
Tratamiento Adyuvante
PB
PM Quimioterapia Primaria (Neoadyuvante)

17
ndice

1.3 Neoplasias del Intestino Estadiaje

Delgado 146 Diagnstico
Pautas para Evaluacin y Seleccin
Clasificacin Histolgica
del Tratamiento
Adenocarcinoma del Intestino Delgado
Tratamiento
Tumor Carcinoide
Tratamiento de la Enfermedad Resecable
Cuadro Clnico
Tratamiento de la Enfermedad Irrresecable
Pronstico
No-metastsica
Tratamiento
Manejo de la Ictericia Obstructiva
Linfoma Intestinal
Tratamiento Combinado
Linfoma Intestinal Tipo Adulto Occidental
Protocolo del GITSG
Linfoma Intestinal Infantil Tipo Burkitt
Protocolo del ECOG
IPSID y Linfoma Mediterrneo
PEF-G
Linfoma de Clulas T Asociado a Enteropata
Quimioterapia de la Enfermedad
Linfoma de Hodgkin del Intestino
Metastsica
1.4 Cncer de Colon y Recto 150 Gemcitabina-Fluoruracilo
Factores Predisponentes Gemcitabina-Cisplatino
Cuadro Clnico Gemcitabina/Capecitabina
Estadiaje Gemcitabina/Irinotecan
Pronstico 1.7 Hepatocarcinoma 180
Pautas para el Manejo
Epidemiologa
Tratamiento
Etiopatogenia
Quimioterapia Adyuvante
Diagnstico
Quimioterapia de la Enfermedad Metastsica
Estadiaje
Fluoruracilo: Modalidades de Administracin
Clasificacin Macroscpica
5-FU modulado (FU/LV)
Metstasis de CHC
Rgimen de De Gramont
Cirrosis Asociada a CHC.
Nuevas Drogas para Cncer Colorectal
Clasificacin de Pough-Child
UFT-Leucovorina
Sistema de Estadiaje de Okuda
Capecitabina
Tratamiento de CHC
Irinotecan
Reseccin Quirrgica
Raltitrexed
Transplante Ortotpico
TOMOX
Criociruga
Oxaliplatino
Ablacin por Radiofrecuencia
FOLFOX
Etanolizacin Percutnea
XELOX
Embolizacin y Quimioembolizacin Arterial
Pemetrexed
Quimioterapia por Infusin Intrarterial
MTA-Cisplatino
Quimioterapia Sistmica
La Metstasis Heptica
Interfern
Estados
Sobrevida 1.8 Colangiocarcinoma. Cncer
Tratamiento delasVas Biliares 187
Pronstico
Frecuencia
Quimioterapia Intraterial
Presentacin
Quimioterapia Va Vena Porta
Tumor de Klatskin
1.5 Cncer del Canal Anal 171 Estadiaje
Tratamiento
Patologa
Gemcitabina-FU/LV
Estadiaje
Gem-Cap
Tratamiento
Rgimen del UKCCR 1.9 Cncer de la Vescula Biliar 188
Rgimen del EORTC Estadiaje
Rgimen del RTOG/ECOG Pautas de Manejo
1.6 Cncer de Pncreas 174 1.10 Tumor Estromal
Clasificacin Histolgica Gastrointestinal (G.I.S.T.) 191

18
 ndice

2. Cncer de la Cabeza 2.7 Quimioterapia del Cncer

y el Cuello 193 Epidermoide de la Cabeza
y el Cuello 206
Generalidades
Quimioterapia de Induccin
Niveles Ganglionares en Cabeza y Cuello
(Quimioterapia primaria)
Estadiaje PF (Wayne State)
2.1 Cncer de la Fosa Nasal y Senos PFL
P-5FU
Paranasales 196
Resultados de la Quimioterapia de Induccin
Estadiaje PFu
Manejo Paclitaxel y Cisplatino
2.2 Cncer de la Nasofaringe 197 Paclitaxel y Carboplatino
PPF
Estadiaje TP
Tratamiento TF
Regmenes de Quimioterapia y TPF
Radioterapia Combinada TPF (nivel1)
PBF TPFL-5
BEC TIP
Induccin + THF Vinorelbina, Cisplatino y %-FU
Quimioterapia Neoadyuvante Quimio-radioterapia de Induccin
Resultados de las Quimio-radioterapia (MACH-
2.3 Cncer de la Cavidad Oral 199
NC)
Estadiaje Quimio-radioterapia
Manejo Carboplatino y Radioterapia
Cncer de Labio Radioterapia y Paclitaxel
Cncer del Piso de la Boca Paclitaxel/Carboplatino y Radioterapia
Cncer de Lengua Anterior (Oral) Concurrente
Cncer de Mucosa Oral
2.8 Cncer de Glndulas Salivales 210
Cncer del Reborde Alveolar,
Paladar Duro y Trgono Retromolar Clasificacin Histolgica
Frecuencia Relativa de Tipos Histolgicos
2.4 Cncer de la Orofaringe 201 Tumores de Glndulas Salivales Menores
Estadiaje Tumor Mixto Benigno o Adenoma Pleomrfico
Manejo Cistoadenoma Papilar Linfomatoso
Cncer de las Amgdalas (Tumor de Whartin)
Cncer de la Base de la Lengua Adenoma Monomrfico
Cncer del Paladar Blando Tumor Linfoepitelial Benigno
Carcinoma de Clulas Acinares
2.5 Cncer de la Hipofaringe 203
Carcinoma Mucoepidermoide
Estadiaje Adenocarcinoma
Pronstico Carcinoma de Clulas Escamosas
Cncer del Seno Piriforme Tumor Mixto Maligno
Cncer de la Pared Posterior Carcinoma Adenoide Qustico
de la Hipofaringe Cuadro Clnico e Historia Natural
2.6 Cncer de Laringe 204 Estadiaje
Tratamiento
Laringe Supragltica
Estadiaje Rol de la Quimioterapia
Manejo CAP
Laringe Gltica PAF
Estadiaje PF
Manejo PEF
Pronstico PAB

19
ndice

2.9 Cncer de Tiroides 214 Control Peridico

Variedades Histolgicas
Clasificacin Histolgica
3.3 Biologa Molecular 232
Ndulo Tiroideo
Receptores Hormonales
Incidencia
HER-2/neu
Diagnstico
BRCA-1
Estadiaje
3.4 Marcadores Tumorales 233
Estadiaje por Tipo Histolgico
CEA
Pronstico de Sobrevida por Estado y Tipo
CA 15-3
Histolgico
CA 549
Carcinoma Bien Diferenciado de Tiroides
CA 125
Variedades Histolgicas
CA 27-29
Historia Natural
3.5 Estadiaje 234
Oncocitoma
Estadios Clnicos TNM
Tratamiento
Estadios Patolgicos
Ciruga
3.6 Historia Natural y Pronstico 236
Yodo Radioativo
Metstasis en Funcin del Tamao
Tiroxina del Tumor Primario
Quimioterapia Compromiso Axilar por Tamao del Tumor
Carcinoma Anaplsico Mortalidad a 5 Aos por T y N
Carcinoma Medular de Tiroides Sobrevida Libre a 10 Aos con Terapia
2.10 Tumores del Globo Ocular Locoregional
yrbita 219 Factores de Metstasis Axilar en Cncer
de Mama T1
Clasificacin
Mortalidad a Largo Plazo
Retinoblastoma 220
Impacto de la Quimioterapia Adyuvante
Rol de la Herencia
Riesgo de Recurrencia y Metstasis
Presentacin Clnica
3.7 Deteccin y Diagnstico
Clasificacin de Reese-Elsworth del Cncer de Mama 239
Sistema de Estadiaje del St. Jude Rol de la Mamografa
Tratamiento Despistaje en Poblaciones de Alto Riesgo
Quimioreduccin + Tratamiento Local Recomendaciones de la American Cancer
Quimioterapia de Induccin Society
Quimioterapia 3.8 Cncer de la Mama In situ 240
CADO Carcinoma Ductal In situ
Etopsido & Carboplatino Frecuencia
VEC Patologa
Ciclofosfamida y Vincristina Pautas para su Evaluacin y Tratamiento
Melanoma Intraocular 223 ndice Pronstico de Van Nuys
Metstasis Intraocular 223 Tratamiento
2.11 Paragangliomas 224 Carcinoma Ductal In Situ Versus
Carcinoma Lobular In Situ
Definiciones
Carcinoma Lobular In Situ
Cuadro Clnico
Riesgo de Carcinoma Invasivo
Tratamiento
3.9 Cncer Infiltrante
de la Mama I, IIa y IIb 243
3. Cncer de la Mama 227 Frecuencia de Metstasis Axilar
en Tumores <1 cm
3.1 Incidencia 228
Tasa Acumulativa de Recurrencias
3.12 Factores de Riesgo para Post-tratamiento
Cncer de Mama 230 Trabajo Diagnstico Inicial y Estadiaje
Historia Familiar Manejo Local del Carcinoma Infiltrante
Hormonoterapia de Reemplazo Ciruga Radical
Factores menstruales y Reproductivos Ciruga Conservadora
Enfermedades Benignas de la Mama Contraindicaciones para Ciruga
Cncer Previo de Mama Conservadora
Factores de Riesgo que Justifican Recurrencias Post-tumorectoma

20
 ndice

Manejo de la Axila Manejo del Cncer Metastsico de Mama

Biopsia del Ganglio Centinela Seleccin del Tratamiento Endocrino
Recomendaciones del American Quimioterapia
College of Surgeons Quimioterapia No-antraciclnica
Lineamientos para el Manejo de CMFVP
Ganglios Linfticos Regionales CMF
Terapia Adyuvante CMF Intravenoso
SLE a 10 aos despus de Terapia CMFP
Locoregional Sola CFP
Radioterapia Adyuvante Quimioterapia con Antraciclnicos:
Tratamiento Adyuvante Sistmico AC
Seleccin del Tratamiento Adyuvante CAF (CALGB)
Indicaciones de Tratamiento CAF (SECSG)
Adyuvante FAC (MD Anderson)
Quimioterapia Adyuvante CEF
CMF Standard Quimioterapia con Taxanos:
CMF IV Paclitaxel
CMFVP (Cooper) Paclitaxel Semanal
CAF Paclitaxel & Doxorubicina
CAF (FAC) Docetaxel
AC Docetaxel Semanal
ACMF Docetaxel & Doxorubicina
ACT Vinorelbina
Tratamiento Adyuvante para Tumores Vinorelbina & Ifosfamida
de Alto Riesgo Mitoxantrona
Tratamiento Endocrino NFL
Ablacin Ovrica Fluoropirimidinas orales
Anlogos de LHRH Capecitabina
Antiestrgenos Capecitabina & Docetaxel
Inhibidores de Aromatasa Gemcitabina
Quimioterapia Primaria Gemcitabina -Doxorubicina
(Neoadyuvante) Gemcitabina & Docetaxel
3.10 Cncer de Mama Localmente Trastuzumab (Anti-HER-2)
Avanzado 254 Herceptin & Paclitaxel
Definicin Quimioterapia con Alta Dosis
Radioterapia del CMLA Quimioterapia de Segunda Lnea
Pautas de Manejo del Cncer de Mama 3.13 Cncer de Mama en hombres 268
IIIA Operable
Cncer de Mama IIIA Inoperable o IIIB
Quimioterapia Primaria (Neo-adyuvante) 4. Tumores del Aparato
Metstasis Ganglionar Supraclavicular
Cncer Inflamatorio de la Mama Respiratorio (Trax) 271
Recomendaciones para el Seguimiento
3.11 Recurrencia 4.1 Cncer de Pulmn 272
de la Enfermedad 257 Clasificacin Histolgica
Recurrencia Local Cncer de Pulmn y Tabaco
Recurrencia Sistmica Cuadro Clnico
Aparicin de Metstasis en Funcin Sndromes Paraneoplsicos
del Tamao del Tumor Diagnstico
Presencia de Metstasis al Diagnstico Estadiaje
Primario Estadios Clnicos
Sitios Comunes de Cncer Mamario Estadios Patolgicos
Recurrente Sobrevida por Estadios Clinicopatolgicos
3.12 Cncer Metastsico Tratamiento
de la Mama 259 Cncer de Pulmn estados I-II
Sobrevida del Cncer Metastsico Pautas para la Seleccin del Tratamiento
Factores de Pronstico Tratamiento de la Recurrencia

21
ndice

Cncer Localmente Avanzado IIIA y IIIB 4.2 Cncer de Clulas Pequeas

Evaluacin de los Pacientes dePulmn 288
con Enfermedad Avanzada Cuadro Clnico
Tratamiento Sitios de Metstasis al Diagnstico Inicial
Quimioterapia Neoadyuvante Manifestaciones Sistmicas
Quimioterapia y Radioterapia Combinadas Estadiaje y Pronstico
VP + RT Seleccin del Tratamiento Inicial
PE + RT Pautas para el Manejo del CCPP
T + RT Concomitante Tratamiento de la Enfermedad Extensa
TP + RT Agentes Activos en CCPP
Manejo de la Enfermedad Extensa
PCE + RT + PCE
Metstasis Cerebral
PC + RT
Quimioterapia del CCPP
P.V.M. + RT Regmenes ms Usados:
RTOG 9410 CDE
LAMP CAV
Paclitaxel Bisemanal y Carboplatino + RT EP
LCCC 9603 VIP
Cncer Metastsico de Pulmn (Estado IV) ICE
Agentes Quimioterpicos Activos Otros:
Indicaciones de la Quimioterapia CEV
Esquemas de Quimioterapia para Cncer CE (EC)
de Pulmn CAP EP
MIC CE
NIP CAV/PE
PE (EP)
Vinorelbine & IF
PEI
Vinorelbine & Gemcitabina
QT Alterna PAV/CyMOC
Vinorelbine y Cisplatino ACE
Vinorelbine-Carboplatino CAV
CMV CAV-E
CMVrlb CAVE
MIC CEV
EP P. If. E.
CVI Etopsido Oral
ICE Nuevos Agentes
VPE TP
Paclitaxel Agente nico PEC
TP (Paclitaxel/cisplatino) 1 PEC Extendido
TP (Paclitaxel/cisplatino) 2 ICE
(V) ICE
T & Carboplatino 1
ECPE
T & Carboplatino 2
IF & T
Paclitaxel Semanal y Carboplatino Irinotecan & Cisplatino
Docetaxel Agente nico Topotecan
Docetaxel & Cisplatino Tratamiento de la Enfermedad Limitada
Docetaxel & Vinorelbina Quimioterapia y Radioterapia
Docetaxel, IF y CDDP Radioterapia Profilctica Craneal
Gemcitabina Agente nico Tratamiento Adyuvante de la Enfermedad
Gemcitabina-Cisplatino Resecable
Gemcitabina-Carboplatino Cncer de Clulas Pequeas
Gemcitabina-Docetaxel Extrapulmonares
Gemcitabina-Paclitaxel 4.3 Tumores de la Pleura 296
Resultados de la Quimioterapia de Cncer
Tumores Primarios de la Pleura
de Pulmn Mesotelioma
Terapia Blanco Molecular Presentacin
QT de Segunda Lnea en Cncer Pulmonar Historia Natural
Recurrente/Refractario Estadiaje

22
 ndice

Tratamiento 5. Cncer Ginecolgico 315

Ciruga
Radioterapia
Quimioterapia
5.1 Cncer de Cuello Uterino 319
Raltitrexed & Oxaliplatino Etiopatogenia
Pemetrexed & Cisplatino Historia Natural
Derrame pleural Factores de Riesgo para el Desarrollo de NIC
Causas Despistaje. Citologa vaginal.
Pautas para el Diagnstico Sistema Bethesda de Clasificacin
Tratamiento Citolgica
Toracocentesis Pautas de Manejo de Citologa Anormal
Drenaje Pleural Neoplasia Intraepitelial Cervical
Drenaje Pleural y Esclerosis Carcinoma Microinvasivo
Agentes Esclerosantes Clasificacin por Estados de la FIGO
Tratamiento de la Neoplasia Intraepitelial
4.4 Tumores del Mediastino 303
Cervical
Distribucin de los Tumores del Mediastino Tratamiento del Cncer Microinvasivo (Ia)
por Localizacin Tratamiento de los Estados I b y II a
Clasificacin de los Tumores del Mediastino Quimio-radioterapia de Cncer I B (Bulky)
Tumores de Timo (TIMOMA) 305 Radioterapia y Quimioterapia Concurrente
Clasificacin de los Tumores del Timo Tratamiento Combinado
Cuadro Clnico: Manifestaciones Sistmicas; Tratamiento de Cncer de Crvix
Sndromes Paraneoplsicos
de Alto Riesgo (I a 2, I b, II a)
Estadiaje
Tratamiento de los Estados II b, III y IVa
Manifestaciones Sistmicas Asociadas a
RT/QT Concurrente para Cncer de Crvix
Timoma Sndromes Paraneoplsicos
Localmente Avanzado
Tratamiento
Radioterapia y Cisplatino
Rol de la Ciruga
5FU/Platino & Radioterapia
Radioterapia
Manejo del Cncer de Crvix IV b y
Quimioterapia
de la Enfermedad Recurrente Metastsica
PAC
Radioterapia Paliativa
CAP + P
Quimioterapia
ADOC
MVAC Paliativo
PE
Quimioterapia Neoadyuvante
Carcinoma del Timo
TIP
Tumores Germinales
CDDP & 5-FU
del Mediastino 309
Cisplatino-Ifosfamida
Clasificacin y Frecuencia
BIP
Teratomas
Paclitaxel y Cisplatino
Seminoma
Tumores de Clulas Germinales TIP
del Mediastino en Nios 5.2 Cncer de Ovario 328
Tumores Germinales No-seminomas
Tumores del epitelio celmico
Tratamiento
Clasificacin Histolgica
Rol de la Ciruga
Incidencia y Mortalidad
Radioterapia
Historia Natural
Quimioterapia
Clasificacin por Estados de la FIGO
PVB
Diagnstico
BEP
Factores de riesgo
CP Rol del Marcador Tumoral CA-125
Tumores Neurognicos 312 Manejo del Cncer Temprano
Neurilemomas o Schwannomas Tratamiento Adyuvante
Neurofibromas Grupo de Bajo Riesgo
Schwannoma Maligno Grupo de Alto Riesgo
Tumores de los Ganglios Simpticos Manejo del Cncer Avanzado de Ovario
(ganglionauromas) Ciruga Oncoreductiva
Neuroblastomas Impacto de la Enfermedad Residual
Derrame Pericrdico 313 Post-ciruga

23
ndice

Quimioterapia del Cncer de Ovario Enfermedad Estados III y IV

Agente nico Tratamiento Hormonal
Quimioterapia Combinada Quimioterapia
PAC AC
PC MCA
CC MVAC
CPC PA
IFO/CIS PAC
Esquemas con Paclitaxel AT
Paclitaxel & Cisplatino TAP
Cis/Tax TEP
Paclitaxel y Carboplatino
CAP 5.5 Enfermedad Trofoblstica 345
PC Embarazo Molar (Mola Hidatiforme)
Cisplatino/Carboplatino Mola Hidatiforme Completa
CPC Mola Hidatiforme Parcial
PC Cuadro Clnico
Docetaxel Manejo de la Mola
DC Mola Invasiva (Enfermedad Trofoblstica
Tratamiento de la Enfermedad Recurrente Localmente Persistente)
Quimioterapia de Segunda Lnea Manejo de la Mola Invasiva
Etopsido Oral Quimioterapia Agente nico
Cisplatino/Etopsido Methotrexate/Leucovorina Interdiario
Topotecan Methotrexate Semanal
Topotecan/Carboplatino Rescate con Actinomicina D
Doxorubicina Liposomal Enfermedad Trofoblstica del Sitio Placentario
Altretamina Coriocarcinoma (Enfermedad Trofoblstica
Quimioterapia Intraperitoneal Gestacional Metastsica)
Carcinoma Seroso-papilar Peritoneal Sistema de Scores de Pronstico
Extraovrico Sistemas de Estadiaje FIGO
Tumores Estromales y del Tratamiento de la Enfermedad
CordnSexual Trofoblstica de Bajo Riesgo
Tumores de Clulas de la Granulosa Methotrexate
Tumores de Clulas de Sertoli-Leydig Methotrexate/Leucovorina
Tumores de Clulas Germinales Actinomicina D
Disgerminoma Quimioterapia de la Enfermedad
Tumores no-disgerminoma de Riesgo Intermedio y Alto
Tumores del Seno Endodermal M.A.C.
Carcinoma Embrionario EMA/CO
Coriocarcinoma No Gestacional EMA/EP
Tratamiento
PE
Carboplatino + Etopsido
6. Cncer Urogenital 351
PVB
BEP 6.1 Cncer de Rin 352
Clasificacin de los Tumores Epiteliales
5.3 Cncer de las Trompas
del Parnquima Renal
de Falopio 339 Carcinoma de Clulas Claras del Rin
CCR Multilocular Qustico
5.4 Cncer del Endometrio 340 CCR Papilar
Clasificacin Histolgica CCR Cromfobo
Clasificacin por Estados de la Enfermedad Oncocitoma
Pronstico Carcinoma Ductal Colector
Tratamiento Primario Carcinoma Medular
Enfermedad Clnicamente Confinada al Cncer Hereditario del Rin
tero Cuadro Clnico
Tratamiento Adyuvante Estadiaje

24
 ndice

Diagnstico Tratamiento Multimodal

Pronstico Ciruga Endoscpica y Radiacin
Tratamiento Quimioterapia y Cistectoma Parcial
Ciruga Radioterapia y Quimiotrerapia
Radioterapia RT y QT Concurrente
Quimioterapia QT de Induccin y Quimioradioterapia
Tratamiento Endocrino Quimioterapia Neoadyuvante
Modificadores de la Respuesta Biolgica
Interfern 6.5 Cncer de la Prstata 366
Interleukina Historia Natural
Patologa
6.2 Cncer de la Pelvis Renal 357 Clasificacin TNM
Incidencia Diagnstico
Etiologa Antgeno Prosttico Especfico
Clasificacin Histolgica de los Biopsia y Sistema de Scores Gleason
Tumores del Tracto Urinario Superior Estimado de Extensin de la Enfermedad
Tratamiento Generalidades
6.3 Cncer del Urter 358 Tratamiento de la Enfermedad
Frecuencia No-Metastsica (T1-3, N0, M0)
Estado y Sobrevida Valoracin del Estado Patolgico
Radioterapia Adyuvante (Post-Prostatectoma)
Quimioterapia Manejo del Cncer Localmente Avanzado
Cncer Avanzado de la Prstata
6.4 Cncer de la Vejiga 359
Manipulacin Hormonal
Incidencia Quimioterapia
Cuadro Clnico Esquemas con Mitoxantrona
Clasificacin Histolgica Esquemas con Estramustine
Carcinoma Papilar del Urotelio TEC
Carcinoma Plano (No Papilar)
Carcinoma In Situ 6.6 Cncer de Testculo 375
Carcinoma Invasivo Etiologa
Estadiaje Clasificacin Histolgica
Sistema de Clasificacin TNM Frecuencia y Distribucin por Edades
Otros Sistemas de Estadiaje: Jewet, UICC Historia Natural
Tratamiento Seminoma
Tratamiento de la Enfermedad Superficial Carcinoma Embrionario
Terapia Intravesical Teratocarcinoma
Manejo de los Tumores T1 Coriocarcinoma
Manejo de los Tumores Tumor del Seno Endodermal
Msculo-Invasores Diagnstico, Estadiaje y Determinacin
Opciones de Tratamiento para de Grupo de Riesgo
los Tumores T2,T3 Ultrasonografa Escrotal y Orquidectoma
Rol de la Ciruga Marcadores Tumorales: -Gonadotrofina,
Radioterapia -Fetoproteina, y DHL
Quimioterapia Radiologa
Agente nico Estadiaje por el Sistema TNM
Quimioterapia Combinada Tratamiento de los TCG Estado I
M-VAC Seminoma I
CISCA No-Seminoma I
CMV Signos Clnicos de Compromiso Ganglionar
CP Diseccin de Ganglios Retroperitoneales
CG Quimioterapia Primaria de los Estados I-II
CD Tratamiento de los TCG Estadio II
TCG Tratamiento de Seminoma II
PCG No-Seminoma Estado II
PC Quimioterapia Adyuvante
ITP Quimioterapia Primaria

25
ndice
Tratamiento de los Estados IIC y III
Clasificacin por Grupos de Riesgo
Quimioterapia
Pacientes de Bajo Riesgo Previamente No
Tratados
Pacientes de Alto Riesgo Previamente No
Tratados
PVB
PEB Indiana
PEB Standford
Quimioterapia de Rescate
TIP
VeIP
Criterios Pronsticos de la Enfermedad
de Alto Riesgo
Clasificacin de la Universidad de Indiana
Clasificacin del NCI
Clasificacin del MRC
Clasificacin de Consenso
Ciruga Adyuvante
6.7 Tumores Germinales
Extra-gonadales
Generalidades
Distribucin Anatmica
Teratomas Extragonadales
Seminomas Extragonadales
Tumores Germinales
Extragonadales No Seminomatosos
6.8 Cncer del Pene
Lesiones Premalignas
Leucoplasia
Balanitis Xertica Obliterans
Eritroplasia de Queyrat
Enfermedad de Bowen
Condiloma Acuminado Gigante
de Buschke-Loewenstein
Patologa
Cuadro Clnico
Estadiaje
Tratamiento Quirrgico
CMB
PF
7. Linfomas Malignos
7.1 El Tejido Linfoide
Microanatoma del Ganglio Linftico
Neoplasias del Sistema Inmunolgico
Diferenciacin de Clulas B
Cambios Moleculares y Fenotpicos
despus de la Estimulacin Antignica
Vas de Diferenciacin de Clulas T
Distribucin Anatmica de los Linfocitos
Maduros T y B
26
7.2 Clasificacin Fenotpica de
lasNeoplasias del Sistema
Linftico 395
Linfomas de Clulas B
Linfomas de Clulas B Precursoras
Linfomas de Clulas Pre-Centrofoliculares
Linfomas Clulas Foliculares
Linfoma Inmunoblstico
Linfoma de Clulas T
Neoplasias de Clulas T Precursoras
Neoplasias de Clulas T Perifricas
7.3 Clasificacin Histolgica 397
Antgenos Leucocitarios Humanos
Neoplasias Linfoides Reconocidas
por el ILSG
Linfomas de Clulas B
Leucemia/Llinfoma Linfoblstico
de Precursor B
Leucemia Linftica Crnica
de Clulas B/Linfoma de Linfocitos
Pequeos B
385 Linfoma Linfoplasmacitoide Inmunocitoma
Linfoma de Clulas del Manto
Linfoma Centrofolicular folicular
Linfoma Centrofolicular Difuso
Linfoma de la Zona Marginal
Linfoma Esplnico de la Z. Marginal
de Linfocitos Vellosos
Hairy Cell Leucemia.
387 Plasmacitoma/Mieloma
de Clulas Plasmticas
Linfoma Difuso de Clulas Grandes
Linfoma de Burkitt
Linfoma de Clulas B
de Alto Grado, Burkitoide
Linfomas de Clulas T
y Clulas NK
Neoplasia Precursora
de Clulas T Linfoblstica
Linfomas de Clulas T Perifricos
Leucemia Linftica Crnica de Clulas T
Leucemia de Linfocitos Grandes
Granulares de Clulas T y NK
Micosis Fungoides/Sndrome de Szary
391 Linfomas de Clulas T Perifricos
No-Especificados
392 Linfoma de Clulas T Angioinmunoblstico
Linfoma Angiocntrico
Linfoma Intestinal de Clulas T
Linfoma/Leucemia de Clulas T del Adulto
Linfoma Anaplsico de Clulas Grandes
Tipo Hodgkin
Enfermedad de Hodgkin
EH Predominio Linfocitario (Paragranuloma)
EH Esclerosis Nodular
 ndice

EH Celularidad Mixta Tratamiento de la Enfermedad

EH Deplecin Linfocitaria Generalizada
EH Clsica Rica en Linfocitos CHOP
Comparacin de la Clasificacin CNOP
Internacional-Clasificacin m-BACOD
Kiel-WF Pro-MACE-MOPP
Distribucin por Subtipos Pro-MACE/CytaBOM
HistolgicosdeAcuerdo a la Formulacin de MACOP-B
Trabajo 373 EPOCH
7.4 Aspectos Clnicos 408 Linfoma Primario Mediastinal
de Clulas Grandes
Linfomas de Bajo Grado 408
Linfoma Burkitt
Linfomas de LP/Leucemia Linftica crnica
Cuadro Clnico Cuadro Clnico
Diagnstico. Inmunofenotipo Estado Clnico (Esquema St.Jude)
Tratamiento Manejo del Linfoma Burkitt
Clorambucil. Esquemas COMP
Fludarabina Protocolo 77-04 NCI
FC Protocolo LMB-89 de la SFOP
FN BMF 86
Rituximab Linfoma de Clulas Grandes Anaplsico
FND Ki-1/CD30+
CVP
7.5 Linfomas de Clulas T y NK 421
COP
COPP Linfomas de Clulas T Precursoras 421
C-MOPP Linfoma Linfoblstico
CHOP Definicin
2CdA (Clorodeoxiadenosina) Cuadro Clnico
Mab-Thera Tratamiento
Linfoma Linfoplasmacitoide/Inmunocitoma APO
Inmunofenotipo LSA2L2
Tratamiento Rgimen de Stanford
Macroglobulinemia de Waldestrm LSA2L2 Modificado
Cuadro Clnico Neoplasias de Clulas T y NK Perifricas
Tratamiento Linfoma Angioinmunoblstico
Linfoma de Clulas del Manto de Clulas T
Definicin Linfoma de Clulas T tipo Enteropata
Cuadro Clnico Linfoma Hepato-Esplnico
Diagnstico de clulas T
Tratamiento Linfoma T tipo Paniculitis Subcutnea
Linfoma de la Zona Marginal Leucemia/Linfoma de Clulas T
Linfoma MALT del Adulto (ATL/L)
Linfoma Ganglionar de la Zona Marginal Linfoma anaplsico de clulas grandes
Linfoma Esplnico de la Zona Marginal. Caractersticas e I.P.I. de LinfomasByTms
Linfoma Folicular Comunes
Definicin Inmunofenotipo de Linfomas de
Cuadro Clnico ClulasGrandes
Tratamiento
Linfomas de Alto Grado 414 Quimioterapia de Linfomas Agresivos y de
Linfoma Difuso de Clulas Grandes Alto Riesgo
Cuadro Clnico Quimioterapia de Linfoma Ki-1
Diagnstico Esquemas de QT Intensiva para
Clasificacin por Estados Clnicos de Ann Linfomas de AR
Arbor CHOP Bisemanal con GCSF
ndice de Pronstico Internacional CHOP Semanal
Tratamiento CHOP-M
Tratamiento de la Enfermedad ACVB (HD-CHOP)
Localizada CHOP-DI

27
ndice

Quimioterapia de Rescate para Linfoma Mecloretamina Tpica

Recurrente Carmustine (BCNU) Tpico
ESHAP Tratamiento del Estado I b/II a
EPIC (Parche/Placa Generalizada)
MIME Mecloretamina Tpica
ICE Fototerapia PUVA
Quimioterapia Mieloablativa y Transplante Terapia con Electrones
de Stem Cells Perifricas Interfern
Frecuencia de Compromiso Extraganglionar Retinoides
en LNH Tratamiento del Estado IIB (Tumor T3)
Manejo del Estado III (Eritrodermia T4)
7.6 Linfomas Extraganglionares 429 Tratamiento del Estado IV (Enfermedad
Generalidades Extracutnea)
Linfoma del Testculo
Distribucin por Sitio Primario
Cuadro Clnico
Linfomas del Tracto
Tipos Histolgicos
Gastrointestinal 430
Tratamiento
Sitio Primario
Linfoma seo
Histologa de los Linfomas del TGI
Presentacin
Linfoma Gstrico
Cuadro Radiolgico
Variedades Histolgicas
Tratamiento
Aspecto Macroscpico
Linfoma de la Mama
Estadiaje Clnico-Patolgico
Cuadro Clnico
Linfomas del Intestino Delgado
Tipos Histolgicos
Enfermedad Inmunoproliferativa del ID
Tratamiento
Linfoma de Clulas T Asociado a
Enteropata 7.7 Linfoma de Hodgkin 443
Poliposis Linfomatosa Mltiple
EH Variedad Esclerosis Nodular
Linfoma Burkitt
EH Variedad Celularidad Mixta
Linfomas B de Grado Intermedio/Alto
EH Variedad Deplecin Linfocitaria
Enfermedad de Hodgkin del Intestino
EH Variedad Predominio Linfocitario,
Delgado
Nodular y/o Difusa
Linfomas de la Cabeza Enfermedad de Hodgkin Clsica Rica
y el Cuello 432 en Linfocitos
Linfoma del Anillo de Waldeyer
Manifestaciones Clnicas
Distribucin Etrea
Linfoma Nasal Angiocntrico
Foco Primario
Linfoma de la rbita
Historia Natural
Linfoma del Globo Ocular
Estadiaje: Modificacin de Costwolds
Linfoma de la Glndula Salival
de la Ann Arbor
Linfoma de Tiroides
Evaluacin del Paciente Con Enfermedad
Linfomas del Sistema Nervioso Central
de Hodgkin
Linfomas Cutneos 435 Tratamiento
Tratamiento de la EH Estados I y IIa
Clasificacin Tratamiento de la EH Estados I y II b
Linfoma Cutneo de Clulas B Tratamiento de los Estadios IIIa
Hiperplasia Linfoide Reactiva Tratamiento de los Estados III b
Linfoma de Clulas Centrofoliculares Tratamiento del Estado IV
Inmunocitoma/Linfoma de la Zona Marginal Quimioterapia de la Enfermedad de
Linfoma de Clulas B Grandes de la Pierna Hodgkin
Plasmocitoma MOPP
Linfoma Intravascular/ ChlVPP
Angioendoteliomatosis Maligna LOPP
Desrdenes Linfoproliferativos CD30/Ki-1 MOPP/ABV Hbrido
Positivos LOPP/EVA Hbrido
Linfoma Cutneo de Clulas T ABVD
Cuadro Clnico EVA
Estadiaje y Pronstico EVAP
Tratamiento del Estadio IA VEEP
(Placa/Parche Limitada) NOVPP

28
 ndice

Resultados Comparativos con 3 Tratamiento

Regmenes de Tercera Generacin Esplenectoma
Factores de Pronstico Adverso Interfern
COPP/ABVD Clorambucil
BEACOPP Standard Deoxicoformicin
BEACOPP Incr. + Clorodeoxiadenosina
Factores de Pronstico Adverso
Regmenes de Dosis Intensa y Corta Leucemia Prolinfoctica
Duracin Inmunofenotipo
VAPEC-B Curso Clnico
Stanford V Tratamiento
Esquemas Secuenciales del German
Leucemias Crnicas de
Hodgkins Study Group
Linfocitos T
COPP/ABVD Cada 8 Semanas
COPP/ABVD/IMEP Cada 6 Semanas Leucemia de Linfocitos Grandes Granulares
BEACOPP I y II Leucemia Prolinfoctica de Clulas T
PACE-BOM Leucemia/Linfoma de Clulas T
ChlorVPP/EVA Sndrome de Szary
Linfoma Hodgkin en Nios Inmunofenotipo de las Leucemias
Factores de Pronstico de Hodgkin Infantil Crnicas de Linfocitos T
VBVP/OPPA 8.2 Neoplasias de Clulas
VAMP
Plasmticas 465
VEPA & Radioterapia
Quimioterapia Mieloablativa Gammapatas monoclonales
CVB Clasificacin de Gammapatas
BEAM monoclonales
MiniBEAM Mieloma Mltiple
Irradiacin Corporal Total & Etopsido Cuadro Clnico
+ Ciclofosfamida Patofisiologa
Segundo Primario en Pacientes Curados Criterios Diagnsticos
Sistema de Estadiaje
8. Leucemias 421 Tratamiento
MP
8.1 Leucemias Linfticas 456 VBCMP
Leucemia Linftica Crnica VMCP
Patogenia e Inmunofenotipo VCAP o VBAP
Diagnstico Ciclofosfamida y Prednisona
Estadiaje y Criterios de Pronstico Dexametasonma AD
Sistema de Rai VAD
Sistema de Binet ADM (Melphaln Alta Dosis)
Alteraciones Genticas ADM y Transpante Antlogo de MO
Sndrome de Richter Talidomida
Tratamiento Talidomida y Dexametasona
Clorambucil DTPACE
Clorambucil-Prednisona Claritromicina
Fludarabina Bifosfonatos
Fludarabina & Ciclofosfamida Bortezomib
Fludarabina & Doxorubicina Leucemia de Clulas
Fludarabina-Doxorubicina & Filgrastim Plasmticas
Fludarabina-Mitoxantrona & Dexametasona
P.O.E.M.S. (Mieloma
Fludarabina Oral
Osteoesclertico)
Hairy Cell Leucemia Plasmocitoma Solitario
Inmunofenotipo Plasmocitoma Solitario de Hueso
Cuadro Clnico Plasmocitoma Extramedular

29
ndice

8.3 Desrdenes Sndromes Mielodisplsicos 501

Linfoplasmacitarios 474 Clasificacin FAB
Macroglobulinemia de Waldestrm Cuadro Clnico
Manifestaciones Clnicas Clasificacin por Grupos de Riesgo
Laboratorio Tratamiento
Inmunofenotipo
Tratamiento Leucemia Mieloide Aguda 503
Enfermedad de Cadena Pesada Incidencia
Enfermedad de Cadena Pesada  Etiologa
Enfermedad de Cadena Pesada  Cuadro Clnico
Enfermedad de Cadena Pesada Clasificacin FAB
Amiloidosis Primaria Inmunofenotipo
Cuadro Clnico Tratamiento
Diagnstico Induccin a la Remisin
Gammapata Monoclonal Esquema 7 + 3
de Significado Incierto TAD
Frecuencia Mitoxantrona y Citarabina
Historia Natural HAM
Leucemia Aguda IDA/Ara-C
Clasificacin de la Leucemia Aguda TAD Modificado
Gentuzumab
8.4 Leucemia Linftica Aguda 478 Tratamiento Post-Remisin
Biologa HDAraC
Leucemia de Clulas de Linaje B Transplante de Mdula
Leucemia de Clulas de Linaje T
Citogentica
Leucemia Linftica Aguda del Adulto
9. Histiocitosis 509
Cuadro Clnico Historia
Factores de pronstico Ontogenia
Tratamiento Clasificacin
Rgimen del CALGB
Protocolo del GMALL Enfermedades por Atesoramiento
Leucemia Linftica Aguda de Nios que Comprometen a
Clasificacin FAB Macrfagos 511
Inmunofenotipo
Cuadro clnico & Inmunofenotipo
Enfermedades Proliferativas
Factores y Grupos de Riesgo Benignas del Macrfago 511
Tratamiento Histiocitosis Hemofagocticas
Rgimen del CCSG de No-Clulas de Langerhans
Rgimen del POG Histiocitosis Sinusal con Linfoadenopata
Masiva de Rosai y Dorfman
8.5 Leucemias Mieloides 493
Clasificacin Enfermedades Malignas de
Monocitos y Macrfagos 512
Leucemia Mieloide Crnica 495
Leucemias Monocticas Agudas
Patognesis. Genotipo
Histiocitosis Maligna
Manifestaciones Clnicas
Historia Natural Histiocitosis de Clulas de
Pronstico y Grupos de Riesgo Langerhans 513
Tratamiento de la LMC
Granuloma Eosinfilo
Busulfn
Hidroxiurea Enfermedad de Hand Schuller Christian
Interfern Histiocitosis Recurrente de Clulas de
Transplante Alognico de Stem Cells Langerhans
Inhibidores de Tirosina-Kinasa: Iimatinib Histiocitosis Maligna Progresiva de Clulas
Manejo de las Fases Acelerada y Blstica de Langerhans (Abt-Letterer-Siwe)

30
 ndice

Linfomas Malignos de Clulas Tumores seos y Cartilaginosos

deLangerhans y Clulas Extraesquelticos 523
Dendrticas 514 Miositis Osificante
Condrosarcoma Extraesqueltico
Linfomas Malignos de Sarcoma Osteognico Extraesqueltico
HistiocitosVerdaderos 514
Tumores de Histiognesis
Incierta 524
10. Sarcomas de Tejidos
Mixoma
Blandos 517 Mesenquimoma Maligno
Tumor Alveolar de Partes Blandas
Clasificacin y Nomenclatura Sarcoma Epitelioide
Tumores de Origen Fibroso Sarcoma de Clulas Claras
Fasceitis Nodular Tumor Desmoplstico de Clulas Pequeas
Fibroma Sarcoma Folicular de Clulas Dendrticas
Elastofibroma
Diagnstico 524
Tumores Fibrohistiocticos
Fibrohistiocitoma
Cuadro Clnico
Xantoma Estadiaje
Dermatofibroma Protuberans
Tratamiento 526
Fibrohistiocitoma Maligno
Tumores del Tejido Adiposo Ciruga
Lipoma Radioterapia
Angiomiolipoma Quimioterapia
Hibernoma VAC Pulso
Lipoblastoma VAC-Adria
Liposarcoma ADIC
Tumores del Msculo Liso Dox-DTIC
Leiomioma AI
Leiomiosarcoma Epi/DTIC/IF
Tumores del Msculo Esqueltico CyVADIC
Rabdomiosarcoma Embrionario Ifosfamida
Rabdomiosarcoma Alveolar MAID
Tumores Vasculares
Hemangiomas 11. Tumores de los Huesos 531
Linfangioleiomiomatosis
Hemangioendotelioma Epitelioide Clasificacin
Sarcoma de Kaposi Historia Natural
Angiosarcoma Estadiaje
Tumores Perivasculares
Tumor Glmico Tumores seos Benignos 533
Hemangiopericitoma Osteocondroma
Tumores del Tejido Sinovial Exostosis Osteocartilagiosa Mltiple
Tenosinovitis Nodular Encondroma Solitario
Sarcoma Sinovial Condroma Yuxtacortical (Periosteal)
Tumores de los Nervios Perifricos Encondromatosis Mltiple
Neurofibroma Solitario (Enfermedad de Ollier)
Neurofibromatosis Enfermedad de Maffucci
Schwannoma Benigno (Neurilemoma) Condroblastoma
Schwannoma Celular Osteoblastoma
Schwannoma de Clulas Granulares Osteoma Osteoide
Neurofibrosarcoma (Schwannoma Maligno) Aneurisma Qustico
Tumor de Nervios Autonmicos Histiocitosis
Gastrointestinales (GANT) Diagnstico Diferencial de Lesiones seas

31
ndice

Tumores seos Malignos 536 Nevus Compuesto

Sarcoma Osteognico Nevus Intradrmico
Cuadro Clnico Nevus Gigante Progresivo
Cuadro Radiolgico Nevus de Spitz o Melanoma Benigno Juvenil
Historia Natural Nevus Azul
Factores de Pronstico Nevus Displsico (Atpico)
Tratamiento 13.2 Melanoma Maligno 551
Quimioterapia
Rgimen T10 Morfotipos
DOX/DPP Melanoma de Propagacin Superficial
Protocolo del Instituto Rizzoli Melanoma Nodular
Factores de Pronstico del Melanoma Lentigo Maligna
Osteosarcoma de Alto Riesgo Melanoma Lentiginoso Acral
Variantes del Osteosarcoma Clsico Estadiaje y Pronstico
Condrosarcoma Melanoma Estado I
Cuadro Clnico Escala Breslow
Cuadro Radiolgico Melanoma Estadio II
Pronstico Melanoma Estado III
Tratamiento Ganglio Centinela
Tumor de Clulas Gigantes Estado IV
Cuadro Clnico Historia Natural
Tratamiento Tratamiento
Fibrohistiocitoma Maligno Ciruga
Fibrosarcoma seo Terapia Adyuvante
Hemangioendotelioma seo Ganglio Centinela
Cordoma Quimioterapia Citotxica
Linfoma Agentes con Actividad para Melanoma
Metstasis sea Dacarbazina
Incidencia y Pronstico Intrerferon
Cuadro Clnico y Radiolgico Interleukina-2
Tratamiento Temozolamida
Dacarbazina y Tamoxifn
12. Cncer de la Piel 543 CVD
Etiopatogenia DBD
Queratosis Actnica 13.3 Melanoma Intraocular 560
Carcinoma Basocelular de la Piel
Clasificacin Histolgica
Cncer de Clulas Escamosas
Historia Natural
Tumor de Clulas de Merckel
Manejo
Cuadro Clnico
Estadiaje
Tratamiento
Factores de Pronstico
Cncer Anexial Microqustico
Tratamiento
Carcinoma Sebceo
Fibroxantoma Atpico
Dermatofibrosarcoma Protuberans 14. Tumores del Sistema
Sarcoma de Kaposi Nervioso Central 563
13. Melanoma 547 Clasificacin
Frecuencia
Etiopatogenia
Factores de Riesgo Metstasis Cerebral
Prevencin y Despistaje Manifestaciones Clnicas
Alteraciones Mentales
13.1 Lesiones pigmentadas Cefalea
de la piel 548 Convulsiones
Lunares (Nevi) Congnitos Hipertensin Endocraneana
Lunares Adquiridos Vmito
Nevus de la Unin Dermopidrmica Manifestaciones Focales

32
 ndice

Gliomas de Bajo Grado 568 Gastrinoma 579

Astrocitoma Piloctico Sndrome Zollinger Ellison
Astrocitoma de Bajo Grado Criterio Diagnstico
Oligodendroglioma y Oligoastrocitoma Manejo
Glioma de Alto Grado 569 Insulinoma-Glucagonoma 580
Oligodendroglioma anaplsico Criterios Diagnsticos
PCV Estndar Tratamiento
PCV Intensivo Sndrome Glucagonoma
Astrocitoma Anaplsico
Glioblastoma Multiforme
VIPomas 580
Tratamiento de Astrocitomas Malignos Sndrome Clera Pancretico
Quimioterapia de Astrocitomas
de Alto Grado
16. Tumores en los Nios 581
BCNU
Gliadel Incidencia
PCV
16.1 Tumores del Sistema
Temozolamida
Nervioso 583
Meduloblastoma 571
Cuadro Clnico 16.2 Rabdomiosarcoma 584
Factores de Pronstico Patologa
Tratamiento Clnica
Ciruga Estadiaje
Radioterapia Clasificacin del IRSG
Quimioterapia Tratamiento
Rgimen 8 en 1 VA
VCP VAC Pulsos
IVA
15. Tumores del Sistema VAdriaC
Endocrino 575 Adria-VAC
IRS-IV
Tumores de la Corteza Topotecan & VAC
Suprarenal 576 16.3 Retinoblastoma 588
Sndromes Clnicos en Cncer Gentica
de Suprarenales Cuadro Clnico
Tratamiento Primario Estadiaje Reese & Ellsworth
Tratamiento de la Enfermedad Metastsica Estadiaje St. Jude
Mitotane Tratamiento
Cisplatino & Etopsido Indicaciones para Enucleacin del Ojo
FU-DOX-CDDP Radioterapia
Mitotane-Etopsido-DOX-Cisplatino Crioterapia, Fotocoagulacin
Feocromocitoma 577 Quimioterapia
CADO
Diagnstico Etopsido + Carboplatino
Tratamiento VEC
Enfermedad Resecable
Enfermedad Irresecable 16.4 Tumor de Wilms 591
MIGB-I131 Patologa
CVD Histologa Favorable
MIGB-I131 + CVD Anaplasia
Tumores Endocrinos Sarcoma a Clulas Claras
Enteropancreticos 578 Tumor Rabdoide
Cuadro Clnico
Clasificacin Sistema de Estadiaje del NWTSG

33
ndice

Tratamiento Manejo del Dolor 603

Rol de la Ciruga Manejo Inicial
Quimioterapia Escalera Analgsica de la OMS
Rgimen del NWTS-3 Recomendaciones de la AHCPR
Rgimen J del NWTS para el Manejo del Dolor por Cncer
Protocolo SIOP 9 Analgsicos No-Opioides
AV Manejo del Dolor Severo
AVE Analgsicos Opioides
DEVI Morfina
ICE Dosificacin
Efectos Secundarios
16.5 Sarcoma de Ewing y Tumores
Administracin de Morfina
Neuroectodermales
Primitivos 595 2. Sndrome de Obstruccin
Definicin
de la Vena Cava
Cuadro Clnico
Caractersticas del PNET Superior 609
Tratamiento Signos y Sntomas
Quimioterapia Preoperatorio Diagnstico
VAdCA Ciclos Alternos con I/E Manejo
Rgimen del Isttituto Rizzoli

16.6 Neuroblastoma 597 3. Hipercalcemia 611

Patologa Enfermedades Asociadas con Hipercalcemia
Cuadro Clnico Hipercalcemia en Neoplasias Malignas
Estadiaje Cuadro Clnico
Tratamiento Patogenia
CDEC Tratamiento de la Hipercalcemia Maligna
Bifosfonatos
Protocolo del GSPOH
Gallium Nitrato
Calcitonina
Corticoesteroides
Captulo IV
PROBLEMAS MDICOS 4. Sndrome de Lisis Tumoral
EN CNCER Aguda 615
Tumores Asociados a SLTA
1. Dolor 601 Prevencin y Manejo

Sndromes Dolorosos 5. Compresin Medular 617

en Cncer 601
Cuadro Clnico
Metstasis sea Diagnstico
Metstasis Epidural Tratamiento
Plexopatas
Neuropatas Perifricas 6. Enfermedad Venosa
Dolor Abdominal Tromboemblica 619
Tipos de Dolor por Cncer 602 Incidencia
Dolor Agudo Manifestaciones Clnicas
Dolor Crnico Benigno Tromboflebitis Migratoria
Dolor Crnico Maligno Endocarditis Trombtica
Dolor Somtico Trombosis de la Vena Heptica
Dolor Visceral (Budd-Chiari)
Dolor Referido Trombosis de la Microvasculatora Cerebral
Dolor Neuroptico Coagulacin Intravascular Diseminada

34
 ndice

Diagnstico Sndromes Hematolgicos

Tratamiento
7. Sndromes
Paraneoplsicos
Sndromes
Endocrinometablicos
Protenas Hormonales y Precursoras
Producidas por Neoplasias
Sndrome de Cushing: Produccin
Ectpica de ACTH
Tumores Asociados a Sndrome
de Cushing Ectpico
Diagnstico del Sndrome
de Cushing Ectpico
Hipercalcemia
Secresin Inapropiada
de Hormona Antidiurtica
Cuadro Clnico
Etiologa
Tratamiento
Hipoglicemia
Mecanismo de la Hipoglicemia en Cncer
Tumores Asociados a Hipoglicemia
Sndromes Paraneoplsicos
Mucocutneos
Acantosis Nigricans
Melanosis
Leser-Trelat
Acroqueratosis Paraneoplsica
Paget Extramamario
Dermatosis Neutroflicas
Pioderma Gangrenoso
Sndrome de Sweet
Eritemas Reactivos
Eritema Gyratum Repens
Eritema Necroltico Migratorio
Eritema Anular Centrfugo
Lesiones Vesiculo-Bulosas
Paraneoplsicos 626
Anemia
Anemia Normoctica Normocrmica
621 Aplasia Pura de la Serie Roja
Anemia Hemoltica Autoinmune
Anemia Hemoltica Microangioptica
621 Eritrocitosis
Leucocitosis
Trombocitosis
Sndromes Paneoplsicos del
Sistema Nervioso Central 627
Encefalomielitis
Sndrome Miastnico
de Lambert-Eaton (LEMS)
Neuropatas Perifricas
622
Neuropatas Motoras
Neuropatas Sensoriales
623 Neuropatas Autonmicas
Neuropata Sensorio-Motora
Degeneracin Cerebelosa
Enfermedades Reumticas
624 y del Tejido Conectivo 628
Artritis Reumatoide
Sndrome de Sjgren
Osteoartropata Hipertrfica
624 Vasculitis
Granulomatosis Linfomatoide
Dermatomiositis y Polimiositis
Sndrome Febril 630
8. Problemas Psicolgicos 631
Reacciones ante el Diagnstico de Cncer
Adaptacin al Tratamiento Activo
Aceptacin del Tratamiento Paliativo
Inicio del Fin de la Vida
La Muerte y el Morir
Cuidados del Paciente Moribundo

35
Captulo I
Captulo I
Introduccin a la Cancerologa

1. Etiopatogenia
2. Aspectos Epidemiolgicos

37
38

1. Etiopatogenia
Desde que Boveri (1914) sent el paradigma mu-
taciones en las clulas somticas causan la proli-
feracin celular incontrolada llamada cncer,
transcurrieron 50 aos para que la revolucin tec-
nolgica confirmara esta hiptesis. Y tan solo veinte
para llegar a la conclusin de que eran molculas
cancerosas, ms propiamente que clulas cance-
rosas, la base de la enfermedad maligna.
Esta Era empez cuando Tijo y Levan (Hereditas
1956;42:1) simultneamente mostraron el cariotipo
humano formado por 46 cromosomas. Entre los
aos 1956 y 1960 se descubrieron anormalidades
cromosomales asociadas a enfermedades
congnitas (Down, Turner, Klinefelter) y cncer. La
citogentica del cncer tuvo su acontecimiento
germinal con la demostracin de que el cromosoma
Philadelphia estaba asociado a la leucemia mieloide
crnica (Novell P.C., Hungerford D.A. Science 1960;
132:1497); el refinamiento de la tecnologa
caracteriz despus esta anomala como una
traslocacin balanceada de material gentico entre
los cromosomas 9 y 22 (Rowley J.D. Nature 1973;
243:290). En las ltimas tres dcadas del siglo XX,
la incorporacin de nueva tecnologa ha conformado
una nueva disciplina que es la gentica molecular, y
el misterio del cncer empez a develarse.
Anomalas Cromosomales en Cncer
Las anomalas cromosomales pueden ser estruc-
turales o numricas y, a su vez, pueden ser cons-
titucionales y dar lugar a anomalas congnitas, o
somticas adquiridas y condicionar la aparicin de
neoplasias malignas. Las anomalas cromosomales
somticas o adquiridas ocurren despus de la con-
cepcin y por lo general estn presentes slo en
tejidos especficos. Las anomalas cromosomales
constitucionales se determinan en la concepcin y
pueden estar presentes en todos los tejidos
somticos de un individuo.
Anormalidades Numricas
Los autosomas humanos tienen normalmente dos
copias de cada cromosoma, situacin normal que
Captulo I - Introduccin a la Cancerologa
se denomina disoma. Por el contrario, tener un
cromosoma extra se denomina trisoma, y
monosoma es la falta de un cromosoma.
Trisomas y monosomas son frecuentes en cncer.
Una de las monosomas ms frecuentes en cncer
humano es la monosoma 7 en los desrdenes
mieloides; se especula si esto representa la prdida
de genes supresores en estos cromosomas. En el
estudio del carcinoma papilar renal con trisoma 7
se ha demostrado que el extracromosoma 7 incluye
el alelo mutante MET, indicando que un mecanismo
para el efecto de la trisoma sera la duplicacin de
oncogenes mutantes.
Diploida es el trmino que reconoce el estado nor-
mal celular con dos sets de cromosomas; la
poliploida ocurre cuando la clula tiene ms de
dos sets de cromosomas. Por consiguiente una
clula triploide tendr tres sets de cromosomas
(69 cromosomas) y una clula tetraploide, cuatro
sets (92 cromosomas). Poliploida puede encon-
trarse tanto en neoplasias hematolgicas como en
tumores slidos.
Anomalas Estructurales
Las anomalas estructurales se refieren a los cam-
bios en parte de uno o ms cromosomas. Por de-
finicin, se trata de rupturas en la secuencia del
ADN. Estos rearreglos estructurales son deletreos
por lo que la naturaleza ha previsto varios meca-
nismos para reducir la frecuencia de aberraciones
cromosomales. La alta incidencia de anomalas es-
tructurales que se ven en cncer claramente es-
capan a estos mecanismos de control.
TRASLOCACIONES RECPROCAS.- Consisten en la fractura
de la cadena de dos cromosomas, un intercambio
recproco de material gentico y el resellado de los
sitios de fractura. La t(14; 18) (q32;q21) se encuentra
en la mayora de los linfomas centrofoliculares y
en la tercera parte de linfomas difusos de clulas
grandes. Esta traslocacin est asociada a la sobre-
expresin del gen BCL2 (en 18q21). La t(11;22)
(q24;q12) se encuentra en ms de 90% de casos
de sarcoma de Ewing y tiene valor diagnstico.
39
Etiopatogenia
DELECIONES.- De material gentico son comunes y
frecuentemente terminales o subtelomricas.
D UPLICACIONES .- Una de las ms comunes es la
duplicacin del brazo largo del cromosoma 1 que se
presenta especialmente en LLA y linfomas usualmente
como anomala secundaria con pobre pronstico.
INVERSIONES.- Un ejemplo es la inversin del brazo
largo del cromosoma 3 que se ve en leucemia mie-
loide aguda; una inversin pericntrica del cromo-
soma 16 se ve en la leucemia mielomono-ctica
con eosinfilos anormales (M4eo).
Telmeros y Telomerasas
Los telmeros son las numerosas secuencias
repetitivas de secuencias cortas de la cadena de
ADN (TTAGGG) en los extremos terminales de los
cromosomas. Los telmeros protegen la punta de
los cromosomas de los fenmenos de degrada-
cin y previenen la prdida de informacin gentica
durante la replicacin. La telomerasa es una enzi-
ma que tiene por funcin la adicin de tandems
de telmeros a los extremos de los cromosomas;
la telomerasa se encuentra en cantidades signifi-
cativas y tiene gran actividad en la clula neoplsica
y en todas las clulas de rpida divisin; en cam-
bio no se encuentra en cantidades significativas
en las clulas somticas normales.
Oncogenes y Proto-oncogenes
Los cromosomas contienen el total de ADN de cada
clula humana. El ADN es el material gentico fun-
damental; se estima que cada clula humana con-
tiene seis billones de pares de bases que a su vez
albergan la informacin transmitida por herencia.
Esta informacin se organiza en genes o unidades
funcionales, cuyo nmero para el hombre se esti-
ma entre 50,000 y 100,000.
La informacin heredada en un gen est escrita
en un cdice que se descifra segn la secuencia
de bases de una de las hebras -coding strand-
de la molcula de ADN. La secuencia de bases en
un gen se lee en grupos de tres bases conocidos
como codones, cada codn codifica un
aminocido particular. De este modo el orden li-
neal de aminocidos en una protena en particular
se determina por el orden lineal de codones en el
gen para la protena. Las alteraciones en la se-
cuencia del ADN provocadas por mutaciones in-
terfieren en cualquiera de los mltiples pasos que
se precisan para la expresin normal de un gen.
40
Los genes transformantes de origen viral, y otros
activados por carcingenos, han sido
colectivamente denominados Oncogenes. Su
contraparte celular normalmente funcionante se
conoce como Proto-oncogen. Los productos de
los proto-oncogenes son importantes reguladores
del proceso biolgico que expresan en
diferentes estados del ciclo celular y que estn
comprometidos en la cascada de eventos que
sirven para mantener el orden a travs del ciclo
celular.
Activacin de Oncogenes
Los oncogenes son formas alteradas de genes nor-
males -que se conocen como proto-oncogenes -.
Los cambios que pueden convertir a un proto-
oncogn en oncogn son:
1.- Mutaciones puntiformes (sustitucin de un solo
par de bases) como en el encogen K-ras del
cncer de pncreas, colon y pulmn.
2.- Amplificacin de genes, como el N-myc en el
neuroblastoma.
3.- Traslocacin como el c-abl en leucemia mieloi-
de crnica y el c-myc en el linfoma de Burkitt.
4.- Recombinacin como el c-abl en leucemia mie-
loide crnica.
5.- Insercin en la membrana como el ras en cn-
cer de pncreas.
Varios oncogenes han sido ya estudiados:
EL HER-2.- Localizado en 17q21 codifica para la
protena que funciona como receptor del factor epi-
dermal de crecimiento (Human Epidermal Growth
Factor Receptor); la amplificacin de HER-2 con-
diciona sobre-expresin del receptor del EGF.
Aproximadamente 25-30% de casos de cncer de
mama sobre-expresan HER-2, es decir, que son
HER-2/neu positivos. Esto se asocia con desarro-
llo agresivo del tumor. El Trastuzumab, anticuerpo
monoclonal, pueden bloquear esta protena sobre-
expresada y tiene efecto teraputico.
EL GEN ABL.- Es un proto-oncogen localizado en el
cromosoma 9q34 expresa Tirosina-kinasa. El
rearreglo cromosomal t(9q34;22q11) condiciona
al oncogn BCR/abl, una quimera gentica que ex-
presa una Tirosina-kinasa mucho ms activa que
su par normal y es responsable de la Leucemia
Mieloide Crnica.

EL ONCOGEN MYC.- Se encontr activado en el linfoma
Burkitt como resultado de la t(8;14). En esta
traslocacin la secuencia que codifica para Ig de
cadena pesada del cromosoma 18 est fusionada
con la secuencia del MYC en el cromosoma 8.
BCL-2.- Es un gen cuyo nombre proviene de las
siglas B-cell, leucemia/lymphoma-2 y que tiene
un rol mayor en la regulacin de la apoptosis o
muerte celular programada. Las fallas en los pro-
cesos que controlan la apoptosis prolongan el tiem-
po de vida de las clulas condicionando una ex-
pansin neoplsica celular. Los linfomas foliculares
de clulas-B presentan t(14;18) (q32;q21) que
produce la desregulacin del gen BCL-2. El gen
BCL-2 previene la apoptosis en lneas celulares
hematopoiticas privadas de factores de crecimien-
to y tiene un rol mayor en la regulacin de la
sobrevida y diferenciacin de linfocitos T y B. Si
bien BCL-2 est ms ampliamente expresado en
el sistema linftico y hematopoitico, tambin est situacin la quimioterapia slo afectara a las c-
presente en epitelios glandulares regulados por
hormonas, as como en los epitelios de la piel y
tracto gastrointestinal (Ann of Oncol 1994; 5:388-
390).
DESREGULACIN DE LA APOPTOSIS.- Cada da se nos mue-
ren entre 50 y 70 billones de clulas en un proce-
so de muerte celular programada. La muerte celu-
lar de los tejidos autorenovados (piel, intestino,
mdula sea) es necesaria para hacerle espacio a
los billones de clulas que producimos diariamen-
te. Cada ao, cada uno de nosotros producir y
erradicar una masa de clulas igual al peso de
todo nuestro cuerpo. El ritual morfolgico por el
que pasan las clulas en la MCP se llama apoptosis
y es realizado por una familia de proteasas
intracelulares llamadas caspasas. Esta muerte fi-
siolgica culmina en fragmentacin de clulas ha-
cia cuerpos envueltos en membranas que son lim-
piadas va fagocitosis por clulas vecinas sin inci-
tar reacciones inflamatorias ni cicatrices.
Las alteraciones de los procesos que controlan la
apoptosis pueden prolongar la vida media celular
contribuyendo a una expansin neoplsica celular.
Estas fallas de la apoptosis normal son factores de
carcinognesis al crear una atmsfera permisiva
para la inestabilidad gentica, acumulacin de mu-
taciones y resistencia a los mecanismos
inmunolgicos de destruccin permitiendo la de-
sobediencia en los puntos del ciclo celular en que
normalmente se induce apoptosis; se facilitara as
la sobrevida celular mediada por factores de cre-
cimiento (John C. Reed. Journal Clin. Oncol. 1999;
17:2941-43).
Captulo I - Introduccin a la Cancerologa
P53.- Es un marcador gentico identificado hace
pocos aos por correlacionar con la capacidad de
la clula de cometer suicidio (apoptosis) y, del
mismo modo para inmortalizarse y hacerse re-
sistente a la quimioterapia. Se ha encontrado que
en ms de 50 por ciento de neoplasias malignas,
la prdida del gen P53 correlaciona con un mal
pronstico.
El P53 funciona como un gen supresor guardin
del material gentico. Cada vez que un insulto oca-
siona un error importante en el ADN, la protena
que se produce bajo las instrucciones del P53, in-
terviene deteniendo la divisin celular hasta que la
clula pueda reparar el dao. La inactivacin o des-
truccin de la protena del gen p53 por los agen-
tes carcinogenticos es uno de los pasos requeri-
dos para que una clula se convierta en neoplsica.
La desregulacin de la apoptosis en el tumor pue-
de ser factor de resistencia a drogas y, en esta
lulas saludables. El problema es que no existe un
test comercial estndar para determinar el status
del gen p53 de un tumor que permita ser
correlacionado con la quimioresistencia (Steven
Dickman. Ann of Oncol. 1996; 7:760-761).
RET.- Es el oncogn del cncer medular de tiroides
solo o asociado al sndrome MEN-2. El cncer me-
dular de tiroides espordico comprende 60 a 70%
de casos, pero es al mismo tiempo el diagnstico
clnico ms prominente del MEN-2 (CMT, feocromo-
citoma y adenoma de paratiroides). La investiga-
cin de mutaciones del RET es actualmente una
prueba estndar para familias portadores de MEN-2.
Antioncogenes o Genes Supresores
Como su nombre lo describe son genes encarga-
dos normalmente de suprimir el crecimiento
tumoral. Su ausencia o mutacin es, a su vez, de-
cisiva en la formacin de algunas neoplasias. El
cncer, debido a la inactivacin de la funcin de
un gen supresor, requiere de la presencia de dos
lesiones independientes. A diferencia de los
oncogenes que se activan por cambios en clulas
somticas, los antioncogenes pueden sufrir
deleciones o mutaciones en la lnea de clulas
germinales y por lo tanto ser hereditarios.
RB.- Es el primer gen supresor que fue descrito.
Su ausencia lleva a la aparicin de retinoblastoma;
tambin se le ha vinculado a sarcoma osteognico.
En el caso del retinoblastoma familiar una lesin
se hereda y la segunda se adquiere por mutacin
temprana. En el retinoblastoma espordico las
41
Etiopatogenia
deleciones allicas se adquieren independiente-
mente en los primeros aos de la vida.
BRCA-1 Y BRCA-2.- Son genes autosmicos domi-
nantes de alta penetracin ubicados en 17q21 y
13q12 determinantes del cncer de mama fami-
liar. La delecin allica del gen supresor BRCA-1
confiere un riesgo de 56% para desarrollar cncer
de la mama en algn momento de la vida, y de
16% para cncer de ovario; la mutacin de BRCA-2
se asocia a un riesgo similar de cncer de mama y
una predisposicin menor de cncer de ovario. La
prdida allica de material gentico se traduce en
la falta de produccin de la protena BRCA-1 con
la consiguiente prdida de la funcin supresora de
tumor. BRCA-1 y BRCA-2 juntos probablemente son
responsables de 80% de casos de cncer de mama
familiar debido a que se trata de una mutacin en
la lnea germinal que confiere carcter hereditario
al defecto (Hall JM. Science 1994; 266:65-71).
DCC.- La prdida allica de un segmento de ADN
contenido en la banda 7 del brazo corto del
cromosoma 18 -del (18q7)- segmento que contiene
el gen supresor DCC (deleted in colon cancer)
equivale a la inactivacin del gen que expresa la
protena DCC. Esta alteracin est presente en el
proceso de transformacin de un adenoma en
carcinoma de colon, y tiene categora diagnstica:
si en el anlisis molecular de un plipo se
demuestra la prdida de este material gentico, el
diagnstico molecular es cncer de colon. Ms an,
la ausencia de protena DCC en el tejido tumoral
de la pieza operatoria tiene valor pronstico: la
sobrevida a 5 aos fue 94.3% para los casos
negativos y 61.6% para los que presentaron la
delecin (J. Clin. Oncol. 1998; 16:427-433).
APC.- es el gen de la poliposis adenomatosa fami-
liar, sndrome autosmico dominante caracteriza-
do por la presencia de mltiples e incontables
plipos adenomatosos en el colon de personas de
20 a 30 aos de edad que invariablemente se con-
vertirn en cncer de colon a la edad promedio de
40. Este gen localiza en 5q21-22 y el anlisis
gentico permite detectar muy tempranamente mu-
taciones somticas de los genes APC en los plipos
adenomatosos precursores de cncer colo-rectal.
Funcionamiento y Regulacin de los
Genes: Expresin y Transcripcin
El genoma humano contiene entre 50,000 y
100,000 genes codificados en la secuencia de su
ADN. Cada gen codifica para un producto especfi-
42
co (ARN o protena) que tiene una funcin espec-
fica en el metabolismo celular. La informacin
gentica es esencialmente la misma ya sea que la
clula sea hepatocito o neurona.
El ADN genmico est contenido en los
cromosomas; si la molcula de ADN pudiera ser
estirada, un cromosoma humano tendra varios
centmetros de longitud: esta macromolcula est
enrollada apretadamente pero en una estructura
exquisitamente ordenada de modo que facilite la
expresin regulada. El proceso de expresin de los
genes es finalmente un proceso de sntesis de pro-
tenas especficas.
La transcripcin es el evento inicial en que el ADN
es copiado en ARN y, el ARN es, entonces,
empleado como la plantilla o molde para la sntesis
de protenas en el proceso conocido como traslacin.
Protenas Celulares
Este es el punto en que hay que hacer una preci-
sin a menudo soslayada. Virtualmente todas las
clulas de un organismo tienen un ADN que es
esencialmente idntico. Pero las protenas de las
diferentes clases de clulas presentan marcadas
diferencias. Cada tipo de clula tiene un comple-
mento de protenas caracterstico de esas clulas.
La posesin de un set caracterstico y nico de
protenas es tambin la explicacin para las dife-
rencias funcionales entre las clulas. Hay todo tipo
de protenas celulares, sustancias qumicas que
tienen rol diverso en la clula:
ENZIMAS.- Son las protenas que catalizan reaccio-
nes qumicas que de otras maneras no ocurriran
a la velocidad requerida. Sirven para que la clula
obtenga energa til del metabolismo de nutrientes
y, tambin, para la sntesis de los cientos de com-
puestos requeridos para construir nuevas clulas.
PROTENAS ESTRUCTURALES.- Son los componentes de la
gran variedad de estructuras biolgicas, desde las
capsides de los virus hasta los pelos y huesos,
pasando por la protena del microtbuli que forma
el huso mittico y la fibrina de la coagulacin.
PROTENAS REGULADORAS.- Que enlazan a otros elemen-
tos macromoleculares para regular su funcin. Las
ms conocidas protenas reguladoras son los re-
ceptores hormonales; los agentes represores y
activadores que regulan la expresin gentica en-
lazndose a la molcula de ADN para prevenir o
estimular la transcripcin de los genes, y los
inhibidores de proteasas.

RECEPTORES.- Son protenas ubicadas y distribuidas
en la membrana celular que se unen a molculas
conocidas como ligand para producir una reaccin
intracelular que enva una seal reguladora. Este
es el proceso que se ha llamado transduccin de
seales, mecanismo que permite que diferentes
tipos celulares de un organismo multicelular man-
tengan su identidad y se comuniquen entre ellas.
Sealizacin y Transduccin de Seales
La transduccin de seales es el proceso por el
cual una seal extracelular produce seales in-
tracelulares que intermedian respuestas fisiolgi-
cas. Es la qumica de la comunicacin a nivel celu-
lar. Las clulas que reciben estas seales respon-
den regulando su expresin en protenas. Las vas
de transduccin de seales regulan la diferencia-
cin, divisin y muerte, tanto de los organismos
maduros como en desarrollo. Los mayores com-
ponentes de estas vas de sealizacin son las pro-
tena Tirosina-kinasas (PTK). Dos grupos de PTKs
han sido descritos: los receptores -protena kinasa
y los no receptores-protena kinasa. La actividad
de los RTK (receptores-Tirosina-kinasa) est con-
trolada en la clula en reposo. En los tumores
malignos un nmero de genes que codifican para
estos receptores escapan a los mecanismos
inhibitorios o reguladores intracelulares, por mu-
tacin, amplificacin o rearreglo estructural.
S EALES .- Las vas de transduccin de seales
responden a una enorme variedad de estmulos y
seales. Las molculas que funcionan como seales
que inician la cascada, pueden ser protenas,
pptidos, aminocidos, lpidos, nuclotidos. La
mayora de las seales extracelulares, tales como
factor de crecimiento, se enlazan con receptores
en la membrana; otros penetran la clula y se unen
a receptores en el citoplasma o ncleo. Las clulas
responden tambin a seales que surgen de ella
misma incluyendo los checkpoints de la va de
transduccin que aseguran la progresin ordenada
del ciclo celular, y las vas que detectan y reparan los
daos en la gran molcula de ADN. Estas vas cuando
son activadas producen la paralizacin del ciclo celular
para poder reparar el dao, o la muerte celular.
Factores de Crecimiento y Receptores
de los FCC
Se ha encontrado que unos 40 genes tienen un
rol en el proceso maligno. Estos genes codifican
protenas que son importantes componentes de la
funcin reguladora del crecimiento de la clula nor-
mal. Los receptores de factores de crecimiento son
Captulo I - Introduccin a la Cancerologa
importantes en la regulacin de procesos celula-
res como proliferacin, diferenciacin y sobrevida.
El Receptor del Factor Epidermal de Crecimiento
(EGFR) pertenece a una subfamilia de 4 recepto-
res estrechamente relacionados: EGFR (ErbB-1),
HER2/neu (ErbB-2), HER3 (ErbB-3) y HER4 (ErbB-
4). El EGFR (receptor del factor epidermal de creci-
miento) es una glicoprotena de membrana de 170-
kd que tiene un dominio extracelular capaz de
enlazarse con el ligando, un segmento lipoflico
de transmembrana, y un dominio intracelular con
actividad de Tirosina-kinasa (TK) para la
transduccin de seales.
La activacin del EGFR TK genera una cascada de
eventos de sealizacin intracelular reguladores de
la proliferacin celular, diferenciacin, sobrevida,
angiognesis y metstasis, procesos todos crucia-
les en la evolucin del cncer. El EGFR est expre-
sado, sobre expresado, o disregulado en una va-
riedad de tumores slidos tales como el cncer de
mama, de ovario, de pulmn de clulas no-peque-
as, colon y epidermoide de la cabeza y el cuello.
Su activacin en estos tumores promueve el desa-
rrollo por incremento de la proliferacin celular as
como su motilidad, adhesin, capacidad invasiva
y bloqueo de la apoptosis. La sobre expresin y
desregulacin del EGFR se asocia con ndices de
mal pronstico asociados a metstasis, enferme-
dad avanzada y resistencia a la quimioterapia,
hormonoterapia y radioterapia.
El Factor Epidermal de Crecimiento (EGFR) es una
glicoprotena de transmembrana de 170-kd, codi-
ficada por el proto-oncogn c-erbB-1. Tanto las
clulas normales como los tejidos malignos de ori-
gen epitelial -piel y tracto gastrointestinal- expre-
san receptores de factor epidermal de crecimien-
to. La expresin de receptores de factor epidermal
de crecimiento en la clula normal es de 40,000 a
100,000 receptores por clula.
Las sobre expresin y/o la activacin aberrante de
EGF en tumores participa en la proliferacin celular,
prevencin de apoptosis, as como provisin del
estmulo angiognico. Una gran variedad de clulas
malignas (colon, cabeza y cuello, mama, pulmn y
otros) expresan EGFR. En muchos casos el nmero
de EGFRs expresado en las clulas malignas es mayor
que en las clulas normales: en algunos casos de
cncer de mama se ha encontrado hasta 2 millones
de EGFRs por clula. Varios estudios han demostrado
que la expresin de EGFR correlaciona con una reduc-
cin del perodo libre de enfermedad, con estados
avanzados de enfermedad y con el pronstico.
43
Aspectos Epidemiolgicos

44
 Captulo I - Introduccin a la Cancerologa

2. Aspectos Epidemiolgicos

Cncer en el Per y el Mundo (10.4%) , colon y recto (9.4%). Las formas de cn-
cer con mayor incidencia en varones fueron el cn-
La incidencia mundial de cncer se elevar de 10 cer de pulmn, estmago, prstata, colon y recto
a 15 millones de casos para el ao 2020 y el y hepatoma; la mortalidad ms elevada corres-
nmero de muertes por cncer subir de 6 a 10 pondi a cncer de pulmn, estmago, hgado,
millones, de acuerdo a estimados de la colon/recto y esfago. Hubo 4.7 millones de ca-
Organizacin Mundial de la Salud (Cuadro N 1). sos nuevos de cncer en mujeres con 2.7 millo-
nes de muertes. Los tumores que tuvieron la ms
alta incidencia en mujeres fueron el cncer de la
Cuadro N 1 mama, cncer de cuello uterino (crvix), colon,
pulmn y estmago; la mortalidad ms alta la pro-
Nmero* de Casos de Cncer Estimados y
Proyectados
dujeron cncer de mama, pulmn, estmago, co-
Regin Aos lon y cuello uterino.
2000 2010 2022 2050
El problema es ms grave para los pases emer-
Mundo 10.6 12.34 15.35 28.33
gentes: las dos terceras partes del total de casos
Regiones ms
ocurrirn en pases subdesarrollados, y de los 10
desarrolladas 4.58 5.31 6.03 6.79
Regiones menos millones de muertos por cncer en el 2020, el
desarrolladas 5.38 7.03 9.32 17.04 75 % sern hombres y mujeres de pases pobres.
frica 0.3 0.79 1.04 2.53
Asia (Japn) 0.52 0.61 0.67 0.65 La frecuencia globalizada de las diferentes locali-
Resto de Asia 3.94 5.17 6.75 10.74 zaciones de cncer se presenta en la siguiente ta-
Europa 2.77 3.06 3.36 3.64 bla. Advirtase que de las cinco formas ms fre-
Sud Amrica 0.83 1.10 1.48 2.88 cuentes de cncer en el mundo, cuatro (estma-
Norte Amrica 1.38 1.65 2.03 2.61 go, pulmn, mama y cuello uterino) son tambin
Oceana 0.11 0.13 0.16 0.24
las ms frecuentes en Per (Tabla N 1).
*en millones
Schwartsmann G., Ratain M.J., Cragg G.M. et al. J. Clin.
Oncol. 2002; 20 (Suppl.18):47-59 Tabla N 1
Casos Nuevos de Cncer por Ao
Estimados de la W.H.O.
En el ao 2000 se haban diagnosticado 10 millo-
Estmago 669,000
nes de casos nuevos, y hubo 6 millones de muer-
tes por cncer. Pero en total una poblacin de 22 Pulmn 661,000
millones de personas estaban viviendo con un cn- Mama 572,000
cer que haba sido diagnosticado en los 5 aos Colon & Recto 572,000
previos. Estas cifras representan un incremento de Crvix 466,000
22% en la incidencia y mortalidad por cncer en el Boca - Faringe 379,000
mundo en comparacin con el ao 1990. El au- Esfago 310,000
mento de la poblacin y de la expectativa de vida Hgado 251,000
en el mundo son factores que inciden en la dupli- Linfoma 238,000
cacin del nmero de casos de cncer. Prstata 236,000
Vejiga 219,000
Los tipos ms prevalentes de cncer en el ao Leucemia 188,000
2000 fueron mama (17.2%), colon (10.6%) y prs- tero 150,000
tata (6.9%). Las formas de cncer con la ms alta Ovario 140,000
incidencia mundial fueron pulmn (12.3%), mama Pncreas 140,000

45
Aspectos Epidemiolgicos

Tabla N 2 cncer de los EEUU que proporciona informacin

Incidencia Mundial Anual de Cncer en Mujeres de excelente calidad y puede servir de referencia
1975 1980 1985 de la incidencia de cncer en sus diferentes formas
Mama 541,200 572,100 719,000 en un pas desarrollado. En la Tabla N 4 puede
Crvix 459,400 465,600 437,000 verse que el ao 1998 se registraron 1228,600
Colon & Recto 255,600 285,900 346,000 casos de cncer en EEUU, y que en ese pas las
Estmago 260,000 260,600 282,000 cuatro formas ms frecuentes de cncer fueron:
Pulmn 126,700 146,900 219,000 prstata, mama, pulmn, y, de colon y recto.
Cavidad oral 105,600 121,200 143,000
Linfoma 91,300 98,000 135,000
Esfago 102,300 108,200 108,000 Tabla N 4
Hgado 76,600 95,500 101,000 Casos Nuevos de Cncer en EEUU, 1998
Leucemia 75,400 81,300 96,000 Sitio Total Hombres Mujeres
Todos 2901,800 3100,000 3774,000 Prstata 184,500 184,500
Mama 180,300 180,300
Pulmn 171,500 91,400 80,100
El cncer de las mujeres est encabezado, de lejos,
Colon & Recto 131,600 64,600 67,000
por cncer del cuello uterino y mama, tal como
Piel & Melanoma 94,700 58,100 36,600
muestra la Tabla N 2. Entre los aos 1975 y 1985,
Linfoma 69,600 38,500 31,100
el nmero total de cncer en mujeres se elev
de 2901,800 a 3774,000. El aumento fue mayor Vejiga 54,400 39,500 14,900
en cncer de mama, pulmn, colon y recto, Endometrio 36,000 36,000
hepatoma. Cavidad oral 30,300 20,600 9,700
Rin 29,900 17,600 12,300
Pncreas 29,000 14,100 14,900
Tabla N 3 Leucemia 28,700 16,100 12,600
Incidencia Mundial Anual de Cncer en Hombres Estmago 22,600 14,300 8,300
1975 1980 1985 TOTAL 1228,600 627,900 600,700
Pulmn 463,300 421,700 251,200
Estmago 157,700 232,900 182,500
Colon & Recto 194,000 130,700 129,500 Tabla N 5
Prstata 100,300 2968,000 513,600
Casos y Muertes por Cncer EEUU, 1999
Cavidad Oral 408,000 286,200 235,800
Sitio/Tipo N de Casos N de Muertes
Hgado 257,300 171,700 202,000
Prstata 179,300 37,000
Esfago 167,700 139,900 106,900
Mama 176,300 43,700
Vejiga 3849,000 667,000 473,000
Pulmn 171,600 158,900
Linfoma 331,000 291,000 270,000
Colon & Recto 129,400 56,000
Leucemia 214,000 196,000 182,000
Linfoma 56,800 25,700
Todos 181,000 121,000 3849,000
Vejiga 54,200 12,100
P. Boyle, LANCET 1997; 349:23-26
Melanoma 44,200 7,300
Endometrio 37,400 6,400
Las formas ms frecuentes de cncer en Leucemia 30,200 22,100
varones registradas en el mundo fueron cncer de Rin 30,000 11,900
pulmn, estmago, colon y recto, y prstata. El Cavidad Oral 29,800 8,100
incremento de la cifra de cncer en la dcada Pncreas 28,600 28,600
1975-85, fue de 2986,000 a 3849,000, y las Ovario 25,200 14,500
formas de cncer que tuvieron mayor incremento Estmago 21,900 13,500
fueron: pulmn, prstata, colon y recto, y estmago Tiroides 18,100 1,200
(Tabla N 3). S.N.C. 16,800 13,100
Hgado 14,500 13,600
Las cifras que nos sirven de referente para conocer Mieloma Mult. 13,700 11,400
la frecuencia del cncer en general y de las Cuello Uterino 12,800 4,800
diferentes formas de cncer provienen de registros Esfago 12,500 12,200
nacionales de cncer. El SEER (Surveillance McKean-Cowdin R., Feigelson H.S., Ross et al. J. Clin.
Epidemiology and End Results) es el registro de Oncol. 2000; 18:2258-68.

46
 Captulo I - Introduccin a la Cancerologa

En la Tabla N 5 se puede analizar el nmero de das constituyen ms de 50% del total de casos de
casos, y de muerte por las diferentes formas de cncer en mujeres (Tabla N 7).
cncer en el ao 1999 en EEUU. El nmero total
registrado de muertes por cncer fue de 564,800;
y la mayor letalidad correspondi a las mismas Tabla N 7
cuatro formas ms frecuentes de cncer, pero en Cncer en Mujeres RCLM:
un orden diferente: la primera causa de muerte Frecuencia y Tasas de Incidencia 1990 - 1997
por cncer fue cncer de pulmn, seguido de N TEE
cncer de colon y recto, mama, y prstata. Mama 7,152 18.68
Advirtase que ni cncer del estmago ni cncer Cuello Uterino 5,497 14.36
del cuello uterino -que s son problemas en la salud Estmago 3,563 9.31
mundial- figuran en los primeros lugares de
Colon & Recto 2,039 5.32
morbilidad y mortalidad por cncer en este pas
Ovario 1,575 4.11
altamente desarrollado y con el mejor sistema
Linfoma 1,041 2.72
nacional de cncer del mundo.
Pulmn 1,569 4.10
Tiroides 1,324 3.45
No existe un Registro Nacional de Cncer en el
Leucemia 1,474 3.85
Per, por lo que no es posible conocer la real mag-
Hgado 1,957 5.11
nitud de este grave problema de salud. El Registro
Primario desconocido 1,091 2.85
de Cncer de Lima Metropolitana (RCLM) encon-
tr una Tasa Cruda de incidencia de cncer de
111.39 por 100,000 personas residentes en la
capital. Esta cifra puede ser extrapolada para ha- En el mismo RCLM, las formas de cncer ms fre-
cuentes en varones fueron cncer del estmago,
cer un estimado del nmero de casos nuevos de
cncer de prstata, cncer de pulmn, cncer de
cncer que se presentarn cada ao en nuestro
colon & recto, y linfoma-leucemia, en ese orden
pas. As en el ao 1995 para una poblacin de
como se ve en la Tabla N 8 y que conforman el
23531,000 habitantes, con una tasa media de
53.5% de todos los casos de cncer en varones.
100 habra 25,531 casos nuevos de cncer; si la
tasa media fuera de 150 por 100,000, el nmero
de casos sera de 35,461 casos nuevos de cn-
Tabla N 8
cer. Es lcito asumir que para el ao 2005, con
una poblacin de 27 millones de habitantes, el Cncer en Hombres RCLM:
nmero de casos nuevos de cncer en el Per es- Frecuencia y Tasas de Incidencia 1990 - 1997
tar en una cifra entre 27,803 y 41,900 (Tabla N Tasa
N 6). Estmago 4,209 14.56
Prstata 4,227 14.62
Pulmn 2,823 9.76
Tabla N 6 Colon & Recto 1,676 5.80
Linfoma 1,198 4.14
Proyecciones en el Nmero de Casos de Cncer
Leucemia 1,665 5.76
en el Per
Vejiga 871 3.01
Tasas de Incidencia Cruda
Testculo 799 2.76
Ao Poblacin Tasa Media Tasa Media
S.N.C. 1,021 3.53
100.0 150.0
Rin 667 2.30
1995 23531,701 23,531 35,461
Primario desconocido 1,091 3.77
1997 24371,000 24,371 36,727
1999 25232,000 25,232 38,025
2001 26090,000 26,090 39,318 Las formas ms frecuentes de cncer para ambos
2003 26950,000 26,950 40,615 sexos registradas en Lima metropolitana se ven en
2005 27803,947 27,803 41,900 la Tablas N 9 y 10, encabezadas por cncer de la
mama seguidas de cncer del estmago, cncer
de cuello uterino, pulmn, prstata, colon & recto,
Las formas ms frecuentes de cncer en mujeres y el grupo de neoplasias hematolgicas linfoma &
encontrada por el RCLM fueron cncer de mama, leucemia. Estas siete formas de cncer hacen un
cncer de crvix, cncer del estmago, cncer de 56% del total de casos que se presentan anual-
colon & recto, y cncer de ovario. Las cinco suma- mente en Lima.

47
Aspectos Epidemiolgicos

Tabla N 9 Cncer es la tercera causa de muerte en el Per,

Frecuencia y Tasas de Incidencia para Ambos
despus de las enfermedades cardiovasculares y de
Sexos las infecciones. El ao 1994 fallecieron 85,994 per-
RCLM 1990 - 1997 sonas en todo el pas; en 10,058 casos (11.8%), la
N Tasa causa de muerte fue cncer. La importancia del cn-
Mama 3,194 12.41 cer como causa de muerte crecer a medida que las
Estmago 3,135 12.18 infecciones sean controladas. Es un hecho que el
Crvix 2,663 10.35 cncer se va convirtiendo en un importante proble-
Pulmn 1,840 7.15 ma de salud pblica para el mundo en vas de desa-
Prstata 1,605 6.24 rrollo, problema que estos pases pobres debern en-
Colon & Recto 1,555 6.04 frentar teniendo en cuenta sus propias realidades so-
Linfoma 1,345 5.23
ciales y econmicas. Para abundar en el drama, las
Leucemia 1,023 3.97
estadsticas indican que 61% de todos los casos de
cncer ocurren en los pases en desarrollo, los que
S.N.C. 712 2.77
debern soportar la carga econmica de este grave
Tiroides 702 2.73
problema de salud con bastante menos del 10% de
Hgado 701 2.72
los recursos que dispone el mundo para la lucha con-
Ovario 649 2.52
tra el cncer (Parkin M., Pisani P., Ferlay J. Int. J.
Vescula 621 2.41
Cancer 1999; 80:827-841).
Pncreas 553 2.15
Vejiga 538 2.09
En suma, cncer de estmago, pulmn, mama,
cuello uterino, y cncer de colon, leucemia y cn-
cer de prstata totalizan 50 por ciento de las muer-
Tabla N 10
tes por cncer en Lima segn el RCLM.
Frecuencia y Tasas de Mortalidad
RCLM Ambos Sexos 1990 - 1993
N Tasa Cncer en Pases Desarrollados y en
Estmago 2,160 8.39 Regiones de Menor Desarrollo
Pulmn 1,441 5.60
Mama 992 3.85 Las formas ms frecuentes de cncer segn la OMS
Crvix 933 3.63 son cncer del estmago y pulmn, de la mama,
Colon & Recto 777 3.02 del colon y del cuello uterino, con ms de medio
Leucemia 745 2.89 milln de casos nuevos por ao. La incidencia de
Prstata 693 2.69 las diferentes formas de cncer tiene importantes
Linfoma 680 2.64 variaciones geogrficas; los pases con alta inci-
Hgado 589 2.29 dencia de cncer gstrico son los de Amrica del
Pncreas 455 1.77 Sur y el lejano oriente, mientras que en EEUU y
Vescula 441 1.71 Canad la incidencia de esta forma de cncer es
S.N.C. 394 1.53 baja; las incidencias ms altas de cncer de colon
Ovario 285 1.11 estn en EEUU y Europa y las ms bajas en Asia y
Rin 217 0.87 Africa; el cncer de pulmn es la ms importante
Vejiga 190 0.74 causa de muerte por cncer en EEUU.

Tabla N 11
Formas Ms Frecuentes de Cncer Segn Desarrollo
Cncer en mujeres Cncer en varones
Pases Desarrollados Pases en Vas de Desarrollo Pases Desarrollados Pases en Vas de Desarrollo
1 Mama 475,000 Mama 325,000 Pulmn 450,000 Pulmn 335,000
2 Colon 280,000 Crvix 285,000 Estmago 290,000 Estmago 325,000
3 Pulmn 155,000 Estmago 160,000 Colon y recto 265,000 Hgado 260,000
4 Estmago 125,000 Colon 124,000 Prstata 205,000 Esfago 165,000
5 Ovario 95,000 Pulmn 115,000 Vejiga 130,000 Colon y recto 145,000
6 Crvix 85,000 Hgado 95,000 Hgado 55,000 Prstata 95,000
7 Hgado 26,000 Ovario 75,000 Esfago 55,000 Vejiga 75,000
UICC Int. J. Cancer 1999; 80:687-841

48

La Unin Internacional Contra el Cncer ha publi-
cado un estimado de la incidencia mundial de las
formas ms frecuentes de cncer en las regiones
ms desarrolladas comparndolas con las de las
regiones menos desarrolladas (Int. J. Cancer 1999;
80:827-841), informacin que ha sido trasladada
a la Tabla N 11. All puede verse que cncer del
estmago, hepatoma, de cuello uterino, del es-
fago y de la cavidad oral son formas de cncer
ms frecuentes en pases subdesarrollados que en
pases ricos, y que junto a cncer de pulmn y
cncer de la mama representan la mayor propor-
cin de cnceres de los pases pobres. En la tabla
siguiente (N 11-A) se comparan las diez formas
ms frecuentes de cncer en el Per con la fre-
cuencia globalizada y la de EEUU.
Tabla N 11-A
Formas ms Frecuentes de Cncer en el Per y el
Mundo
Per (Lima) Mundial EEUU, 1999
1 Mama Pulmn Prstata
2 Estmago Estmago Mama
3 Cuello uterino Mama Pulmn
4 Pulmn Colon & recto Colon & recto
5 Linfoma Hepatoma Linfoma
6 Prstata Prstata Vejiga
7 Colon & recto Cuello uterino Melanoma
8 Hepatoma Esfago Endometrio
9 Leucemia Vejiga Leucemia
10 Cabeza y cuello Leucemia Rin
La comparacin de las formas ms frecuentes de
cncer entre el Per y el Mundo revela ms seme-
janzas que diferencias: cncer del estmago, mama
y pulmn entre los ms frecuentes para ambas
poblaciones. Pero s es remarcable que cncer de
cuello uterino ocupando el 7 lugar en la estadsti-
ca mundial, sea el tercero en frecuencia en el Re-
gistro de Lima, colocndonos entre los pases con
mayor incidencia de cncer de cuello uterino en el
mundo. El contraste se acenta comparando esta
frecuencia con la de un pas desarrollado (EEUU):
cncer de cuello uterino, cncer de estmago y
hepatoma no estn entre los diez ms frecuentes
de los pases desarrollados, como s lo estn en el
registro de Lima y, tambin, en el estimado mun-
dial global, donde se refleja el peso de la pobla-
cin del mundo en vas de desarrollo.
Cncer gstrico es la segunda neoplasia en
frecuencia en el mundo con 750,000 casos nuevos
y 500,000 muertes por cncer gstrico por ao;
lo es tambin para el RCLM y adems figura como
la primera causa de muerte por cncer en Lima.
Captulo I - Introduccin a la Cancerologa
Entre los pases con incidencia extremadamente alta
de cncer gstrico est el Per, Japn, Costa Rica,
Brasil, China, Corea, Chile, Taiwn y Rusia, en
contraste con Estados Unidos de Norte Amrica
donde ocupa el lugar 14 en frecuencia y el 10
en mortalidad por cncer. Debe mencionarse que
el ao 1930 la incidencia de cncer gstrico en
EEUU era 32:100,000, y causaba 38% de las
muertes por cncer; estas cifras han declinado
sostenidamente siendo en la actualidad la incidencia
de 1.4:100,000 para los blancos, 4.9 para los negros
y 12:100,000 para los japoneses residentes.
Cncer y Status Socioeconmico
Los factores geogrficos y el status socioeconmico
pueden impactar dramticamente en la incidencia
y la calidad del tratamiento del cncer. Algunas
formas de cncer como el cncer de colon y cn-
cer de la mama son ms frecuentes en la pobla-
cin de clase media y alta, pero el riesgo de morir
por estas formas de cncer es mayor en la clase
trabajadora que en la clase media (Delamothe T.
British Med Journal 1991; 303:1045-50).
La brecha es ms grande en formas frecuentes de
cncer como cncer de estmago, cuello uterino y
cncer de pulmn; la mortalidad por cncer gstri-
co es dos a tres veces mayor en la clase obrera
que en las ocupaciones de la clase media; los va-
rones de la clase trabajadora tienen tres veces ms
probabilidades de morir por cncer de pulmn que
los de la clase media, y la mortalidad por cncer
de pulmn ha aumentado en los estratos sociales
IV y V, mientras que ha disminuido en las clases
sociales I y II. Y, finalmente, las mujeres del estra-
to social V tienen 3 veces ms probabilidades de
morir por cncer de crvix que las de la clase I.
(Coulter A. Socioeconomic influences on health.
In Fowler G., Gray M., Anderson P. ed Prevention in
General Practice. Oxford University Press. 1993;
19-36).
El cncer de cuello uterino es la forma ms fre-
cuente de cncer en las mujeres de los pases en
desarrollo. En estos pases ocurrieron 370,000 de
los 460,000 casos nuevos de cncer del crvix
que se presentaron en todo el mundo el ao 2000
(Ferlay J. et al. Globocan 2000, IARC Cancer Base
2001); 231,000 mujeres mueren anualmente por
cncer de cuello uterino, y ms de 80% de ellas
son mujeres del tercer mundo. Un estimado de
prevalencia sugiere que cada ao hay 1.4 millo-
nes de casos de cncer de cuello uterino
clnicamente reconocidos, y que de 3 a 7 millones
de mujeres en el mundo tienen displasia de alto
49
Aspectos Epidemiolgicos
grado. En los pases desarrollados los programas
de citologa vaginal, iniciados hace mucho tiempo
y sostenidos a lo largo de los aos, han consegui-
do reducir sustancialmente la incidencia y mortali-
dad por esta forma de cncer, detectando y curan-
do las displasias precursoras del cncer. Pero el
riesgo de enfermedad y muerte por estas lesiones
sigue sin control en los pases en desarrollo, por
falta de programas de deteccin o por la inoperan-
cia de los mismos. Dos millones de mujeres de
Lima tienen ms de 20 aos de edad y slo 15%
de ellas ha tenido un examen de Papanicolau al-
guna vez en su vida; es lcito asumir que entre 5 y
15,000 de estas mujeres tienen lesiones
displsicas precursoras con alto riesgo de conver-
tirse en cncer de cuello uterino.
Fig. 1. Curva de distribucin por edades de la poblacin
masculina y femenina con cncer.
Cncer y Envejecimiento
El cncer es una de las enfermedades del enveje-
cimiento. La edad promedio de los pacientes con
cncer en Estados Unidos de Norteamrica es 70
aos, y el cncer es la segunda causa de muerte
en la edad provecta. La curva de frecuencia de
cncer por edades tiene un patrn de elevacin
que empieza en los ltimos aos de la cuarta d-
cada y primeros de la quinta para los hombres; el
incremento es casi lineal alrededor de los seten-
tas y alcanza su pico en los primeros ochentas
(Fig. 1). En el sexo femenino el incremento es ms
temprano y ms gradual -sobre todo para cncer
de cuello uterino y de la mama.
Los grupos poblacionales han experimentado cam-
bios en la edad. El promedio de vida se ha incre-
mentado y como consecuencia han ocurrido cam-
bios importantes en la poblacin mayor de 65 aos.
50
Los cambios ms importantes estn ocurriendo en
el segmento de mayores de 75 aos de edad. Este
grupo ha crecido de 3 a 6% desde el ao 1950 al
2000 y, ahora constituye el 50% de la poblacin
mayor de 65. En la Tabla N 12, que muestra la
proporcin de mayores de 65 aos de edad en 3
poblaciones diferentes, puede verse que en la po-
blacin norteamericana el porcentaje de adultos
mayores de 65 aos de edad es de 13 %, y en
Suecia de 17.5%; en cambio la proporcin de ha-
bitantes mayores de 65 aos de edad en el Per
es de 4.6%. Un milln de habitantes en el Per
tiene ms de 65 aos de edad, y 222,000 tienen
80 o ms aos de edad (Tabla N 13). Estos cam-
bios en la composicin de la poblacin continua-
rn, estimndose que en las prximas dcadas, el
porcentaje de la poblacin mayor de 65 aos se
duplicar, con todas las implicancias en el proble-
ma de salud, especialmente en el cncer.
Tabla N 12
Proporcin de Personas Mayores de 65 Aos
USA 13 %
Suecia 17.5
Per 4.6%
Tabla N 13
Poblacin de Personas Mayores de 65 Aos de
Edad en el Per - Censo de 1993
Edad Nmero
65-69 aos 373,040
70-74 278,310
75-79 180,170
80-84 141,810
>85 80,827
TOTAL 1053,628 / 22639,443 = 4.65 %
Las poblaciones envejecen como consecuencia del
control de la natalidad que disminuye la proporcin de
menores de edad; tambin por las mejoras en el cuidado
de la salud que se traduce adems por un incremento
de la expectativa de vida. En Per a pesar de que la
expectativa de vida ha aumentado de 44 aos en
la primera mitad del siglo 20, a 70 en la actualidad,
37% de la poblacin tiene menos de 15 aos de
edad y slo 4.6% tiene ms de 65. En Lima (Tabla
N 14) el 30% de la poblacin tiene menos de 15
aos de edad, y el 63% est entre los 15 y 59, con
solamente 7.4% de mayores de 60 aos de edad.
En la curva de tasa de incidencia por edades del RCLM
se advierte una elevacin ms bien gradual y no la
elevacin exponencial de la tasa que ocurre en las
poblaciones envejecidas de los pases desarrollados.

Tabla N 14
Distribucin de la Poblacin de Lima por Grupos
Etreos
Edades N %
0 - 14 1917,225 29.79
15-59 4060,903 63.11
>60 456,195 7.43
TOTAL 6434,323 100.00
El cncer como problema de salud adquiere
particular dimensin en la tercera edad, pero la
incidencia de cncer aumenta progresivamente a
lo largo de todo el curso de la vida. El 60 % de los
casos de cncer ocurren despus de los 65 aos,
y se estima que los mayores de 65 tienen un riesgo
de cncer 11 veces mayor que los menores de 65
aos (Tabla N 15) y, finalmente, en este segmento
de la poblacin el cncer es la segunda causa de
muerte.
Tabla N 15
Tasa de Incidencia Ajustada a Edad
<65 aos de edad 204.1 por 100,000
>65 aos de edad 1,255.0 por 100,000
Si bien la proporcin de casos de cncer es ms
alta en la poblacin de ms de 65 aos de edad,
hay algunas formas de cncer cuya incidencia es
particularmente elevada en este segmento de la
poblacin.
Este fenmeno tiene por lo menos tres
explicaciones. La primera es que el cncer,
especialmente las formas de cncer que ocurren
despus de la meno o andropausia, se desarrolla
a lo largo de varios aos, tal vez dcadas. El cncer
de colon por ejemplo requiere para su desarrollo
de la acumulacin de varios eventos genticos
dainos que se presentan a lo largo del tiempo;
por contraste, leucemias y linfomas pueden
presentarse tanto en jvenes como en viejos porque
requiere un nmero menor de alteraciones de los
genes involucrados en la reproduccin y
maduracin celular. La segunda explicacin tiene
que ver con el envejecimiento celular que apareja
una mayor sensibilidad a la exposicin
carcinognica. En efecto, el aparato gentico sufre
daos que deben y son eficientemente reparados,
pero estas reparaciones pueden ser menos
eficientes en la clula envejecida; as mismo, los
genes supresores que desempean un rol de
vigilancia y censura podran alterarse con el
envejecimiento. El rol de los telmeros y las
Captulo I - Introduccin a la Cancerologa
telomerasas en la inmortalizacin celular, y las
consecuencias de la inactivacin de la telomerasa
en la clula de cncer es motivo de estudio; pero
el hecho es que los telmeros son secuencias
repetidas de ADN que se encuentran en los
extremos de los cromosomas para protegerlos de
la degradacin y que el nmero de estos pares de
bases, que al nacimiento es de 15,000, se va
acortando con cada divisin celular.
Y la tercera es que los viejos son posiblemente
ms susceptibles al desarrollo de cncer porque
las clulas envejecidas son ms sensibles a la
exposicin carcinognica y tienen disminuida la
capacidad reparativa del ADN; por otra parte los
genes supresores alterados por el deterioro del ADN
condicionan una reduccin en los controles
normales de la reproduccin celular.
La proporcin de casos de cncer en la poblacin
mayor de 65 aos de edad es de 60 % en los
pases desarrollados, mientras que en el RCLM se
encontr que esta proporcin era 41.5% para esta
poblacin. Debe anotarse que esta proporcin es
mayor en algunas formas de cncer como puede
verse en la tabla, en la que se puede leer que
80.9% de los casos de cncer de prstata se pre-
sentaron en mayores de 65, y ms de 70% de los
casos de cncer de colon y pncreas, as como
68.5% de casos de cncer de estmago, 66% de
recto y 62.7% de pulmn ocurrieron en personas
mayores de 65 aos en el registro de cncer de
EEUU (Tabla N 16).
Tabla N 16
Proporcin de Mayores de 65 Aos de Edad en
Diferentes Tumores
(S.E.E.R. 1988 - 1992)
Prstata 80.9
Colon 73.8
Pncreas 71.8
Vejiga 69.9
Estmago 68.5
Recto 66.0
Pulmn 62.7
Leucemia 56.2
Endometrio 55.4
Linfoma 51.6
Cncer 1997; 80:1273-83
En contraposicin, la Tabla N 17 muestra que si
bien 79.8 % de los casos de cncer de prstata
ocurrieron en varones mayores de 65 aos, slo
51
Aspectos Epidemiolgicos

el 57% de casos de cncer de colon, y 55.32% de el cuadro comparativo con las figuras del SEER y
cncer de pulmn ocurrieron en mayores de 65 de la Unin Europea (Tabla N 19).
aos. Y, ms an, slo 38.52% de casos de
linfoma, 23.5% de mama y 20.6 % de casos de
cncer de crvix fueron en la poblacin mayor de Cncer en los Primeros Aos de la Vida
65 aos de edad estudiada por el Registro de Cn-
cer de Lima Metropolitana. Cncer es una importante causa de muerte en la
poblacin peditrica, despus de infecciones y mal-
formaciones congnitas. Algunas formas de cn-
Tabla N 17 cer se caracterizan por tener un pico de incidencia
RCLM Neoplasias Malignas en Mayores de 65 aos muy temprano (menos de 3 aos); el prototipo de
N % estas neoplasias es el neuroblastoma que es la
1 Prstata (1588) 1266 79.82 neoplasia maligna ms comn del primer ao de
2 Colon (973) 556 57.14 la vida (Greenberg R.S., Shuster J.L. Jr. Epidemiol.
3 Pulmn (1833) 1014 55.32 Review 1985; 7:22-48). Otros tumores de nios
4 Estmago (3109) 1680 54.04 con un pico temprano (2 a 4 aos) son leucemia
5 Linfoma (1246) 480 38.52 linftica aguda, astrocitoma, rabdomiosarcoma y
6 Mama (3184) 748 23.49 tumor de Wilms. Las neoplasias con carga gentica
7 Cuello uterino (2651) 548 20.67 suelen ocurrir a edad ms temprana que es lo que
8 Tiroides (698) 144 20.63 ocurre con el retinoblastoma familiar.
9 SNC (709) 125 17.63
TOTAL (28,668) 11,886 100.00 Aproximadamente 12,400 neoplasias malignas en
nios ocurrieron en EEUU en 1998 (Ries L.A.G.,
Smith M.A., Gurney J.G. et al. (ed.) NIH publication
Tabla N 18 N 99-4649, Bethesda, MD, 1999). La distribucin
Proporcin de Personas Mayores de 65 Aos en porcentual e incidencia de las diferentes
Diferentes Formas de Cncer formas de cncer en nios se presenta en la Tabla
Instituto de Enfermedades Neoplsicas ECG N 20.
1985 - 1997 (67,512 casos)
>65 Total %
Prstata 1,083 1,576 68.71% Tabla N 20
Pulmn 1,116 2,675 51.72% Incidencia* y Distribucin de Neoplasias Malig-
Colon & Recto 870 2,248 38.70% nas en Nios (EEUU, 1998)
Estmago 1,174 4,625 38.35% Incidencia* %
Linfoma 433 1,592 27.19 Leucemia Linftica aguda 32.9 23.6
Tiroides 382 2,062 18.71% Astrocitoma 17.9 14.3
Cuello Uterino 2,380 13,491 17.64% Neuroblastoma 10.2 7.3
Mama 1,474 9,055 16.2% Linfoma non- Hodgkin 9.1 6.5
Tumor de Wilms 8.3 5.9
Enfermedad de Hodgkin 7.3 5.2
Tabla N 19 Tumor neuroectodrmico 6.8 4.9
Cncer en Personas Mayores de 65 Aos de Edad Leucemia Mieloide aguda 5.8 4.2
S.E.E.R. Comunidad RCLM Rabdomiosarcoma 4.7 3.4
Europea
Retinoblastoma 3.9 2.8
1997 1990-93
Osteosarcoma 3.4 2.4
% Poblacin >65 13.0 17.5 4.65
Sarcoma de Swing 3.3 2.4
% Casos de Cncer
TODOS 139.5 100.0
en pacientes >65 60.0 55.0 41.50
* Por milln de nios menores de 15 aos de edad.

En la muestra de la poblacin hospitalaria del Ins-

tituto Eduardo Cceres Graziani, se confirma la
figura encontrada por el RCLM, con una propor-
cin de casos de cncer en mayores de 65 aos,
por debajo de lo que se suele ver en los pases
desarrollados (Tabla N 18), lo que se confirma en
En el RCLM se encontraron 830 neoplasias
malignas de la infancia correspondientes al perodo
1990-1993. En el siguiente cuadro se presenta el
nmero de casos con su distribucin porcentual y
la tasa estandarizada por edad y por milln.

52
 Captulo I - Introduccin a la Cancerologa

Tabla N 21 Cncer en Adultos

Neoplasias en Nios en el RCLM (1990 - 93)
N Casos % T.E.E.* El segmento de edades entre 15 y 65 aos est
compuesto por 13711,154 de hombres y mujeres
Leucemia 310 37.40 41.40
que constituyen el 60% de la poblacin total del
Linfoma Non- Hodgkin 76 9.15 9.78
Per, y el 65.53% de la poblacin de Lima. Como
Enfermedad de Hodgkin 45 5.42 5.69 puede verse en la Tabla N 22, el 80% de los
Sistema Nervioso Central 112 13.5 14.40 pacientes con cncer de cuello uterino y tiroides
Sarcoma de Tejidos Blandos 48 5.80 6.30 estaban en este rango de edades, as como el 75%
Retinoblastoma 43 5.20 6.50 de casos de cncer mamario y ms de 60% de
Tumores seos 37 4.50 4.30 casos de linfoma y tumores del SNC, y casi la mitad
Tumor germinal gonadal 36 4.20 4.80 de los casos de cncer de colon, estmago y
Tumor de Wilms 34 4.10 4.90 pulmn. Un total de 15,992 de casos de cncer,
Neoplasias epiteliales 26 3.10 3.10 que representa el 55.78% del total de casos del
Hepatoblastoma 22 2.70 3.40 RCLM, ocurrieron en este grupo etreo.
Neuroblastoma 18 2.20 2.60
Otros 10 1.20 1.40
Tabla N 22
TOTAL 830 100.00 109.90
* Por milln de habitantes. Neoplasias Malignas en Personas de 16-64 Aos
de Edad RCLM
N %
Algunas diferencias se pueden resaltar si 1 Cuello uterino 2102 79.29
comparamos las frecuencias de las neoplasias 2 Tiroides 544 77.94
peditricas en Lima, paradigma de subdesarrollo, 3 Mama 2436 76.51
4 SNC 471 66.43
con gran poblacin infantil y pobres condiciones
5 Linfoma 766 61.48
sanitarias, con la estadstica de cncer peditrico
6 Estmago 1427 45.90
en EEUU. Las semejanzas terminan con la similar
7 Pulmn 818 44.63
preponderancia de leucemia, linfoma y tumores del 8 Colon 415 42.65
SNC; las diferencias empiezan por la elevada 9 Prstata 320 20.15
incidencia de neuroblastoma en EEUU, tumor TOTAL 15,952 100.00
relativamente raro en Lima. Del mismo modo,
retinoblastoma, quinto en frecuencia en Lima,
ocupa el dcimo lugar en EEUU; y hepatoblastoma Tabla N 23
que figura en sitio 11 de frecuencia en Lima es
mucho ms infrecuente en EEUU. Tasas de Incidencia Anual - SEER 1986 - 1990
0-20 20-44 >65
A pesar de la relativa infrecuencia del cncer en 1 Leucemia 4.0 Testes 10.78 Prstata 881
2 SNC 3.1 Linfoma 12.18 Pulmn 501
nios, debemos tener presente que la poblacin
3 Linfoma 2.53 Melanoma9.26 Mama 261
infantil del Per es de 8314,011 de menores de
4 T.B. y H. 0.93 Pulmn 4.68 Vejiga 108
14 aos de edad y que representa el 36.72% del
5 Testes 0.83 Tiroides 0.80 Linfoma 67
total; en Lima viven 1917,225 nios que han ser-
vido de muestra para las cifras presentadas. Esto
hace que el nmero absoluto de neoplasias que No es una afirmacin exacta decir que el cncer
se presentan en la infancia sea importante. es una enfermedad de viejos. Tal vez sea ms apro-

Tabla N 24
Frecuencia por Grupo Etreo 1990 - 1993, RCLM
menores de 15 aos de edad entre 16 - 64 aos mayores de 65 aos de edad
N % N % N %
1 Leucemia 310 37.40 Mama 2,436 15.20 Estmago 1,680 14.20
2 Linfoma 134 16.10 Cuello uterino 2,102 13.17 Prstata 1,266 10.60
3 Astrocitoma 112 13.50 Estmago 1,427 8.94 Pulmn 1,014 8.53
4 Sarcomas T.B. 48 5.80 Pulmn 818 5.12 Mama 748 6.29
5 Retinoblastoma 43 5.20 Linfoma 766 4.80 Colon 556 4.67

53
Aspectos Epidemiolgicos

piado decir que algunas formas de cncer son ms Tabla N 25

frecuentes despus de los 65 aos de edad, por-
Proporcin de Muertes por Cncer en Grupos Etreos
que lo real es que diferentes formas de cncer tie-
Edad % Muertes por Cncer
nen incidencia en diferentes etapas de la vida.
Esto puede verse en la Tabla N 23 que muestra 0 - 4 2
las diferentes formas de cncer que se presentan 5 - 15 12
en tres diferentes grupos etreos. En la poblacin 15 - 24 5
menor de 20 aos de edad las tasas de incidencia 25 - 34 10
ms elevadas encontradas por el Servicio de 35 - 44 18
Epidemiologa de EEUU son en orden decreciente 45 - 54 31
leucemia, tumores del SNC, linfoma, sarcomas de 55 - 64 37
partes blandas y huesos, y cncer de testculo. 65 - 74 34
Entre los 20 y 44 aos de edad las neoplasias 75 - 84 23
ms frecuentes son cncer de testculo, linfoma, 85 + 12
melanoma, de pulmn y de tiroides. Finalmente, Todas las Edades 23
en los mayores de 65 aos de edad, las formas
ms frecuentes de cncer fueron de la prstata,
pulmn, mama, vejiga y linfoma. El porcentaje de fallecidos por cncer en toda la
poblacin (todas las edades) es de 23% del total
CNCER COMO CAUSA DE MUERTE EN DIFERENTES GRUPOS DE de fallecidos.
EDADES.- Observando la relacin cncer/edad desde
la perspectiva del porcentaje de muertes por cn- En 1996 la edad promedio de todos los fallecidos
cer en los diferentes grupos de edades se advierte fue 72 aos, mientras que la de los fallecidos
que el cncer es responsable de la tercera parte por cncer fue 70.7. Y cuando se analiz el
de las muertes de personas entre los 45 y 74 aos grupo de fallecidos mayores de 45 aos, la edad
de edad, del 20% de los que tienen 35-44, y 75- promedio de todos los fallecidos fue 78.1 aos,
84, y de 10% o menos de los menores de 35 aos mientras que la de los fallecidos por cncer fue
(Tabla N 25). 72.5 aos.

54
 Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer

Captulo II
Captulo II
Tratamiento Mdico del Cncer

1. Desarrollo Histrico
2. Agentes Quimioterpicos: clasificacin
3. Agentes Quimioterpicos: descripcin
4. Efectos Colaterales (txicos)
de la Quimioterapia

55
Tratamiento Mdico del Cncer

56

1. Desarrollo Histrico
El 1946, apareci en JAMA el trabajo que reportaba
cmo se convirti al gas mostaza o gas de guerra lo anunciaran Watson y Crick, guardado por la
en un remedio para LINFOSARCOMA, marcando un
hito en la historia de la medicina porque por primera
vez una sustancia famacolgica poda destruir las
clulas vivas de un tumor en seres humanos sin matar
al husped. Tres aos despus Pearson observ descubri que las MN inactivaban a la frgil
que la cortisona tena poderosa actividad linfoltica,
y en 1955, los investigadores de Lilly que estudiaban
el efecto de la vinca rosea en la diabetes, se
encontraron con que los alcaloides de esta planta
destruan el sistema linftico de los pericotes, y
tena un potencial en el tratamiento de la leucemia
linftica. La procarbazina era estudiada por su
accin inhibitoria de la MAO en la depresin cuando
se advirti que uno de sus efectos era su accin
citoltica. Pero cada una de estas drogas por
separado no alcanzaban a mejorar al 20 por ciento
de tumores del sistema linftico, y slo en 1970,
los investigadores del NCI con V. De Vita a la cabeza
se atrevieron a administrar cuatro frmacos con
actividad linfoltica en el primer esquema de
quimioterapia combinada, conocido con las siglas
MOPP que por lo dems fue exitoso en lograr por
primera vez la cura de linfomas diseminados.
La Cura de los Linfomas
1946 Goodman LS et al. Tratamiento de
Linfosarcoma con Mostaza Nitrogenada.
JAMA 132:126-132.
1949 Pearson OH et al. Cortisona induce regresin
de tumores linfoides. CANCER 2:943-945
1955 Beer CT. Accin leucopnica de los alcaloides
de la Vinca Rosea.
1963 Bollag W. Accin antitumoral de la
procarbazina. Cancer Chemot. Rep. 33:1-4
1970 De Vita VT et al. Remisiones completas du-
raderas con quimioterapia combinada MOPP.
Ann Int Med 73:881-895
MOPP
Droga Dosis Va Das
Mecloretamina 6mg/m2 bolus IV 1,8
Vincristina (O) 1.4 mg/m2 bolus IV 1,8
Procarbazina (P) 100 mg/m2/da PO 1-14
Prednisona (P) 40 mg/m2/da PO 1-14
Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer
El descubrimiento del secreto de la vida, como
secuencia en tripletes o codones de pares de bases
(pricas y pirimidnicas) condujo a la comprensin
del mecanismo de accin de estas sustancias
qumicas capaces de destruir clulas. As se
macromolcula por un mecanismo de alkilacin a
travs de radicales libres cloroetilos que forzaban
enlaces intramoleculares, lo que dio lugar al
descubrimiento de otras mostazas nitrogenadas
con propiedades alkilantes como la Ciclofosfamida.
En 1966 Umezawa en Japn descubri que la
Bleomicina, un antibitico aislado de un Streptomices,
tena accin antitumoral por un mecanismo similar
de radicales libres produciendo intercalaciones y
rupturas en la molcula de ADRN. Tres aos ms
tarde Di Marco aisl otro antibitico con poderosa
accin antitumoral, la Adriamicina, que despus
se descubri que su mecanismo de accin era a
nivel de la topoisomerasa II, y en 1971 se
comprob la accin antitumoral de un nuevo agente
alkilante, la dacarbazina o DTIC.
Con un petitorio farmacolgico ampliado,
aparecieron una serie de esquemas de
quimioterapia combinada para linfomas. Destaca
ntidamente la ingeniosa combinacin conocida
como ABVD, adriamicina (doxorubicina).
Bleomicina, Vinblastina y Dacarbazina (DTIC)
creada por los investigadores del Istituto di Tumori
di Milan y publicada por Bonadonna en 1979 como
una alternativa al MOPP para el tratamiento
especfico de la enfermedad de Hodgkin. Su
aceptacin plena demor casi 15 aos, hasta que
Canellos en una estudio del SWOG demostr que
el esquema ABVD era ms efectivo que MOPP
consagrndose hasta la fecha como el tratamiento
estndar de la enfermedad de Hodgkin. El otro
esquema de quimioterapia combinada para
linfomas fue desarrollado por el SWOG y publicado
por Armitage en 1984; es el rgimen CHOP que
combina Ciclofosfamida, Hidroxidaunomicina
(Adriamicina), Oncovn (vincristina) y Predinisona.
Conocido como el esquema CHOP, se ha mantenido
en el curso de los aos como el Standard de
tratamiento para linfomas non-Hodgkin (LNH)
57
Desarrollo Histrico

compitiendo con una larga lista de esquemas ms Milstein crearon los anticuerpos monoclonales y
o menos sofisticados. los reportaron en un trabajo que slo fue valorado
cuando ganaron el Premio Nobel. Los anticuerpos
1958 Brock N. Farmacologa de Ciclofosfamida- monoclonales fueron producidos por un hibridoma
ester. Krebs Chemother. 8:1-9. compuesto por la fusin de clulas plasmticas
1966 Umezawa H. Bleomicina y otros antibiticos productoras de anticuerpos con linfocitos del bazo
antitumorales. Antimicrob. Agen. Chemother. de un roedor inmunizado; las clulas del hibridoma
1965:1079-1085. producirn anticuerpos de especificidad predefinida,
1969 Di Marco A. et al. Accin antitumoral de es decir, anticuerpos para las eptopes del antgeno
Adriamicina. Cancer Chemother. Rep. usado para inmunizar el animal. Los anticuerpos
53:33-37. monoclonales (MoAB) son una formidable herra-
1971 Cowan D.H. Tratamiento de melanoma ma- mienta para el diagnstico y tratamiento del cncer.
ligno con DTIC. Cancer Chemot. Rep.
55:175. Los anticuerpos monoclonales han permitido co-
1979 Bonnadonna G. et al. Mejora en la sobrevida nocer los pasos en la diferenciacin de los
de la E. Hodgkin avanzada con ABVD. Cancer linfocitos; estos linfocitos en diferentes grados de
Clin Trials. 1979. diferenciacin y sus linfomas respectivos, pueden
1993 Canelos G.P. et al. Quimioterapia de E. ser identificados por los CD (cluster designation)
Hodgkin con MOPP, ABVD o MOPP/ABVD. que son anticuerpos de los antgenos de la super-
N. Engl. J. Med. 327:1478-1484. ficie de las clulas diferentes para cada tipo de
linfoma. El fenotipo de las neoplasias de clulas-B
ABVD es determinado por el anlisis inmunolgico de la
Droga Dosis Va Da batera de CDs, y as puede verse que la leucemia
Doxorubicina (A) 25mg/m2 bolus IV 1,15 linftica aguda es CD19, CD20, CD22 y CD10
Bleomicina (B) 10 UI/m2 bolus IV 1,15 positiva lo mismo que el linfoma Burkitt, y que el
Vinblastina (V) 6 mg/m2 bolus IV 1,15 linfoma de clulas grandes es adems CD25 y
Dacarbazina (D) 375 mg/m2 bolus IV 1,15 CD21 positivo, y que los linfomas foliculares son
CD25 negativos, y que los linfomas de linfocitos
1984 Armitage J.O. et al. Remisiones de larga du- pequeos con la leucemia linftica crnica son
racin en LNH con el rgimen CHOP. J. Clin CD19, CD20, CD22 positivos; CD10 y CD21 ne-
Oncol. 2:898-902 gativos, y CD5 y CD25 positivos.

CHOP Este marcador celular ha sido el objetivo o blan-

Droga Dosis Va Das co del tratamiento con anticuerpos monoclonales,
Ciclofosfamida 750 mg/m2 bolus IV 1 habindose logrado crear un anticuerpo quimrico
Doxorubicina (H) 50 mg/m2 bolus IV 1 antiCD20, mediante la clonacin de una regin va-
Vincristina (O) 1.4 mg/m2 bolus IV 1 riable de extirpe murina con la regin constante
Prednisona (P) 100 mg/m2 PO 1-5 IgG kappa humana. Se ha logrado as un anticuer-
po con especificidad para CD20 dada por la varia-
ble murina aunque la mayora del anticuerpo es
Anticuerpos Monoclonales humano. La aplicacin clnica del MabThera a los
linfomas de clulas-B, CD20 positivos ha resulta-
Paralelamente estaba ocurriendo una revolucin do en un alto porcentaje de respuestas en linfomas
del conocimiento biolgico y tenan lugar notables refractarios, y ms recientemente en 100% de
progresos en la tecnologa. En 1975 Kohler y respuestas cuando se asocia la administracin de

Cuadro N 2 Inmuno fenotipo (antgeno de superficie) de las Neoplasias de Clulas-B

CD19 CD20 CD22 CD10 CD5 CD25 CD11 CD21 CD38
Leucemia L. A. Comn + + + + - - - + -
Linfoma Burkitt + + + + - - - + -
L. C. Grandes Inmunobls + + + + - + - + -
Linfomas Foliculares + + + + - - - + -
LLP/L. Linf. Crnica + + + - + + - - -
Macroglobulinemia W. + + + - - + NS - +

58

Mab Thera con la quimioterapia combinada CHOP.
La avenida de la cura de los linfomas ha sido am-
pliada gracias a los anticuerpos monoclonales.
1975 Kohler G. y Milstein C. Cultivo de Clulas
Fusionadas productoras de Anticuerpos de
Especificidad predefinida. NATURE
256:495-497.
Inmunofenotipo de Linfomas
Los linfocitos y sus linfomas expresan antgenos
de superficie que pueden ser identificados
por anticuerpos especficos numerados como
CD cluster designation). Los anticuerpos
monoclonales han facilitado el conocimiento de los
pasos en la diferenciacin de los linfocitos. El
Cuadro N 2 muestra el inmunofenotipo de linfomas
determinado por los diferentes CDs.
Terapia Molecular
Esta era la iniciaron los tratamientos con anticuer-
pos monoclonales especficamente dirigidos a los
antgenos que marcan el inmunofenotipo de algu-
nos linfomas.
Tratamiento del Cncer con Anticuerpos
Monoclonales
MAB THERA.- Es el anticuerpo quimrico anti-CD20
generado por clonacin de una regin variable
murina y una regin constante humana de IgG
kappa. La especificidad para el antgeno CD20 re-
side en la regin variable murina del anticuerpo; la
mayora del anticuerpo es humano. Se ha reporta-
do alto porcentaje de respuestas en Linfomas de
Bajo Grado refractarios y casi 100% de respuestas
con la asociacin CHOP & Mab Thera.
TRASTUZUMAB.- Es el anticuerpo monoclonal para el
receptor del factor P185-HER2, presente en 25-
35% de mujeres con carcinoma mamario.
CETUXIMAB.- Es tambin un anticuerpo monoclonal
para receptor de factor epidermal de crecimiento
que se aplica en cncer avanzado de colon.
Inhibicin de Factores de Crecimiento
La historia del tratamiento de la Leucemia Mieloide
Crnica sirve para ilustrar el tema.
LMC es una enfermedad incurable de adultos j-
venes con una sobrevida promedio de tres aos
sin tratamiento. El descubrimiento del busulfn en
Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer
1953 y la hidroxiurea en 1972 mejoraron sustan-
cialmente el pronstico y la calidad de vida de es-
tos pacientes. El ltimo tratamiento emprico fue
propuesto en 1987 por Talpaz y Kantarjian del MD
Anderson quienes aplicaron Interfern y lograron
remisiones genticas en un porcentaje de estos
pacientes, aunque a costa de importante morbilidad
somtica y econmica.
La revolucin gentica en cncer empez en 1960,
cuando Nowel y Hungerford descubrieron que el
85% de pacientes con leucemia mieloide crnica
presentaban una anomala en el cromosoma 22,
un cromosoma diminuto al que bautizaron con
el nombre de Cromosoma Philadelphia, o Ph. Diez
aos ms tarde, con tecnologa adecuada se de-
mostraba que el cromosoma Ph es una (22q-)
delecin de material gentico en el brazo largo del
cromosoma 22, y la Dra. Rowley aclarara, en
1972, que se trataba en realidad de la traslocacin
recproca de material gentico entre los
cromosomas 9 y 22 [t(9;22) (q34;q11)], ms
especficamente del sitio 34 del brazo largo del
cromosoma 9, al sitio 11 del brazo largo del
cromosoma 22, generando una quimera gentica
BCR-ABL. El material gentico o ADN traslocado
corresponde al gen ABL que codifica la Tirosina-
kinasa p145, factor de regulacin de crecimiento
celular, que al transformarse en el oncogn BCR-
ABL codifica una nueva protena de 210 kd, la
p210 que tiene actividad Tirosina-kinasa
desregulada. Esta protena p210 es mediadora de
la proliferacin mieloide, y causante de la produc-
cin del fenmeno leucemia mieloide crnica.
Es histrico que los investigadores de la Universi-
dad de Oregon motivaron en los qumicos de Ciba-
Geigy a la bsqueda de sustancias qumicas inhi-
bidoras de Tirosina-kinasa y que una de esas
sustancias, el STI 571, o mesilato de imatinib de-
mostrara tener actividad clnica. En 1998 se re-
portaron los primeros resultados positivos y, ms
recientemente en el congreso del 2002 de la ASCO,
se inform que hasta 50 por ciento de pacientes
portadores de leucemia mieloide crnica tratados
con ese compuesto lograban entrar en remisin
gentica, es decir, lograban la desaparicin de to-
dos las clulas con la quimera gentica BCR-ABL.
As ha quedado formalmente inaugurada la
farmacogenmica del cncer, con proyecciones no
sospechadas.
LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA
1953 Haddow y Timmis Busulfn
1972 BJ Kennedy Hidroxiurea
1987 Talpaz y Kantarjian Interfern
59
Desarrollo Histrico
La sobrevida media de LMC sola ser 3 aos y me-
nos de 20% vivan 5 aos.
La sobrevida media es ahora 5-7 aos.
La sobrevida a 5 aos es 60-70% y a 10 aos 30-40%.
1960 Nowel y Hungerford
Cromosoma Philadelphia (un cromosoma
anormal en 85% de casos de LMC; un cro-
mosoma 21 o 22 pequeo)
1970 El marcador Ph es un 22q-
1972 Ph [t(9; 22) (q34; q11)]: traslocacin rec-
proca de material gentico del sitio 34 del
brazo largo del cromosoma 9 al sitio 11 del
brazo largo del cromosoma 22, crendose
la quimera gentica BCR-ABL.
El material gentico (ADN) traslocado correspon-
de al gen ABL que codifica la Tirosina-kinasa p145
que interviene en la regulacin del crecimiento ce-
lular.
EL ONCOGEN BCR-ABL.- Codifica una protena de 210-
kd (p210) con actividad Tirosina-kinasa
desregulada.
Esta protena de fusin p210 es mediadora cen-
tral de la proliferacin mieloide y la transformacin
en Leucemia Mieloide Crnica.
La p210 tiene actividad kinasa aumentada e
incontrolada.
LA BSQUEDA DE LOS INHIBIDORES DE LA TIROSINA-KINASA:
1996 Sntesis del STI 571 (mesilato de imatinib)
inhibidor de Tirosina-kinasa.
1998 Drucker demuestra la actividad del STI 571
en 83 pacientes con Leucemia Mieloide Cr-
nica.
2002 ASCO: Remisin Citogentica Completa en
ms de 50% de Leucemia Mieloide Crnica
tratados con Gleevec.
ZD1839 Iressa es un inhibidor de la Tirosina-
kinasa-EGFR aprobado para su uso en cncer de
pulmn.
Quimioterapia de Tumores Slidos
El cncer de la mama es el primero de los llama-
dos tumores slidos que se ha intentado curar
con frmacos. La primera observacin de su de-
pendencia hormonal se hizo en 1896 cuando se
demostr que la castracin ovrica con la conse-
60
cuente supresin en la produccin de estrgenos
produca regresiones de los tumores malignos del
seno. En 1944 se introdujo el dietilestilbestrol y
los estrgenos naturales para el tratamiento del
cncer avanzado de la mama, pero el tratamiento
hormonal slo se basaba en observaciones emp-
ricas. El mecanismo de accin era desconocido, la
dosificacin era imperfecta, el porcentaje de res-
puestas era inferior al 30%, y se desconoca la
manera de identificar al grupo de tumores hormono-
sensibles, para predecir la respuesta y seleccionar
a las pacientes que iban a responder al tratamien-
to hormonal. El primer gran descubrimiento ocu-
rri en 1967, cuando Jensen describi los recep-
tores estrognicos, una glicoprotena de membra-
na que transporta las hormonas hacia el ncleo
de la clula donde desarrollaban su accin
supresora tumoral.
Este descubrimiento permiti abrir una nueva l-
nea de investigacin en la manipulacin hormonal
del cncer de la mama con la aplicacin por Cole,
en 1971, de los antiestrgenos, sustancias qumi-
cas que actan bloqueando la accin de los re-
ceptores hormonales, con lo cual impiden la llega-
da de estrgenos al ncleo de la clula neoplsica,
la que se ve privada del estmulo hormonal dejan-
do de reproducirse. Los antiestrgenos son la me-
dicina ms empleada en el tratamiento del cncer
de la mama metastsico, en el tratamiento
adyuvante del cncer de mama operado, y en la
profilaxis del cncer de mama en poblaciones de
alto riesgo. Un nuevo avance en el tratamiento
endocrino del cncer se logr al sintetizar los an-
logos de la hormona liberadora de gonadotrofinas
LH-RH (1982) que tiene la capacidad de bloquear
la produccin de hormonas por las gonadas pro-
duciendo en el caso de las mujeres una castracin
qumica con efecto teraputico en el cncer de
mama. Ms recientemente han aparecido los nue-
vos inhibidores de la aromatasa cuyo compuesto
original, la aminogluthetimida data de la dcada
del 80; los compuestos modernos anastrozol,
letrozol y exemestane aparecen en la segunda mi-
tad de la dcada del 90 y se han convertido en el
tratamiento hormonal estndar del cncer de la
mama de las mujeres postmenopusicas.
La quimioterapia del cncer de la mama apareci
en la dcada del 70, como tratamiento paliativo
de la enfermedad metastsica. Varias decenas de
miles de trabajos publicados sobre el tema han
creado confusiones que se han intentado aclarar
por medio de los meta-anlisis. En uno de ellos se
analizan 189 estudios aleatorizados en 31,510 pa-
cientes tratadas entre los aos 1975 y 1997 para
responder algunas interrogantes (Tabla N 26).

Tabla N 26
Quimioterapia del Cncer de la Mama
31,510 pacientes (189 estudios aleatorizados)
1975-1997
N %
Pacientes Respuestas
QT combinada vs. agente nico 2,492 48 vs. 34
Antraciclnicos vs. no-antraciclnico 5,241 51 vs. 45
Otras quimioterapias vs. CMF 3,041 49 vs. 44
Alta dosis vs. Baja dosis 3,193 44 vs. 33
Fossati R. et al. J. Clin. Oncol. 1998; 10:3493-3460
La primera interrogante acerca de si es ms efectivo
el empleo de quimioterapia combinada de varios
agentes que la quimioterapia contra agente nico
es respondida con 48% de respuestas con QT
combinada y 34% de respuestas con agente nico.
Los antraciclnicos aparecieron a fines de la dcada
del 70 y demostraron ser en su momento la droga
ms potente contra cncer de seno, y los esquemas
con antraciclnico tambin probaron ser superiores
a los esquemas sin antraciclnico. El esquema CMF
que fue el primero con impacto en la sobrevida del
cncer metastsico de mama, ha sido
indudablemente superado por los esquemas
actuales que emplean antraciclnicos, taxanos,
vinorelbina, capecitabina y gemcitabina. Tambin
ha quedado como principio universal que la
intensidad de la dosis es la norma de una adecuada
quimioterapia, a lo que se ha agregado ltimamente
por Hudis el concepto de la densidad de la dosis.
Terapia Molecularmente Dirigida
Hasta aqu las observaciones empricas de la acti-
vidad de sustancias empricamente desarrolladas
para tratar empricamente el cncer de la mama.
La va de la farmacoterapia genmica se abri con
la observacin por Slamon en 1987 de la presen-
cia de una oncoprotena en las clulas del cncer
de la mama agresivo. Las mujeres cuyo oncogn
HER-2 estaba sobre expresado en las clulas del
cncer mamario tuvieron una sobrevida menor que
las mujeres cuyo cncer mamario no tena esta
sobre-expresin. El gen anormal fue identificado
como un proto-oncogen del cromosoma 17, que
codifica la P185-HER2 que funciona como recep-
tor de Tirosina-kinasa. El HER-2 est sobre expre-
sado en 25-30% de casos de cncer de mama en
los que produce desregulacin del crecimiento, di-
visin y diferenciacin celular.
Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal elabo-
rado por ingeniera gentica cuya regin variable
se une especficamente al receptor HER-2 de las
Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer
clulas del cncer de la mama. La regin cons-
tante IgG kappa es humana, lo que significa que el
trastuzumab es un anticuerpo monoclonal quim-
rico. El trastuzumab tiene accin teraputica en el
cncer de la mama HER-2 positivo, y su aplicacin
combinada con agentes quimioterpicos como
taxanos representa uno de los avances en el trata-
miento del cncer.
Cncer de Mama y Otros Tumores Slidos
Manipulacin Hormonal
1896 Castracin ovrica, Beaston GT. LANCET
2:104
1944 Diestilestilbestrol
1967 Receptores estrognicos. Jensen et al.
1971 Antiestrgenos (Tamoxifn), Cole. Br. J.
Cancer 25:270-275
1974 Amigluthetimida (adrenalectoma mdica)
1982 Anlogos de la LH-RH (hormonas liberadoras
de gonadotrofina)
1998 Inhibidores de la aromatasa
1987 Slamon DJ et al. Relapso y sobre-expresin
de HER-2 en cncer de mama. Science
235:177-182.
HER-2/neu es un proto-oncogn del cromosoma
17.
HER-2 codifica P185-HER-2 receptor de Tirosina-
kinasa
HER-2 est sobre expresado en 25-30% de casos
de cncer de mama.
Produce desregulacin del crecimiento, divisin y
diferenciacin celular.
Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal recom-
binante que se enlaza especficamente con la pro-
tena P185-HER-2, lo que se traduce en accin
antitumoral en cncer de mama HER-2 positivo.
Otros anticuerpos monoclonales con actividad con-
tra el cncer han sido desarrollados, adems del
Rituximab para Linfomas de clulas -B CD20+ y
del Herceptin (trastuzumab) para cncer de mama
HER-2+. Ellos son el Denileukin para linfomas de
clulas T, el Bevacizumab para cncer de Colon y
el Cetoximab para leucemia mieloide aguda CD33+
(Cuadro N 3). La otra lnea de investigacin, la de
los inhibidores de la Tirosina-kinasa similares al
imatinib, tiene en primera lnea al gefitinib, ZD1839
o Iressa que ha completado estudios de fase III,
y se le asigna valor en el tratamiento del cncer de
pulmn.
61
Desarrollo Histrico

Cuadro N 3
Anticuerpos Monoclonales con Aplicacin Clnica
Antgeno Anticuerpo Neoplasia
CD20 RITUXIMAB (Rituxan) Linfomas CD20+
CD25 DENILEUKIN (Ontak) Linfoma clulas T
HER-2/neu TRASTUZUMAB (Herceptin) Cncer de mama HER +
RFEC CETUXIMAB IMC-225 (Erbitux) Cncer de colon; Cncer cabeza y cuello
CD 33 GENTUZUMAB (Mylotarg) Leucemieloide aguda CD33+
VEGF BEVACIZUMAB (Avastin) Cncer de colon o recto

Cuadro N 4
Inhibidores de Tirosina-kinasa
STI 571 Mesilato de Imatinib Gleevec Leucemia mieloide crnica
Tumor estromal gastrointestinal
ZD 1839 Iressa Cncer epidermoide
OSI-774 Inhibidor selectivo de la Tirosina-kinasa de los RFEC*
* Receptores de Factor Epidermal de Crecimiento.

62
 Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer

2. Agentes Quimioterpicos:
clasificacin y mecanismo

A partir de los ltimos aos de la dcada del 40 se Mecanismos de Accin

han descubierto varias docenas de estas sustancias.
El conocimiento de su mecanismo de accin nos Es un grupo de compuestos qumicos capaces de
permite ahora agruparlas de una manera compren- formar ligaduras con los cidos nucleicos. Estos
sible, que describiremos en los siguientes prrafos. compuestos son electroflicos y sus molculas
interactan con regiones ricas en electrones, el
efecto citotxico se relaciona con la interaccin
1. Agentes Alkilantes entre estas molculas y el ADN, produciendo enla-
ces cruzados o rotura de las cadenas, as altera la
informacin codificada en la molcula ADN con la
NOMBRE GENRICO PRODUCTO DE MARCA
mutacin resultante o la muerte celular.

Nitrgeno Mostazas El grupo de las mostazas nitrogenadas produce io-

Ciclofosfamida Endoxn, Cytoxan, nes carboxilo altamente reactivas y son muy ines-
Ledoxina, Ciclofosfamida tables como la mecloretamina o requieren ser ac-
Clorambucil Leukeran tivadas en el hgado como la ciclofosfamida. Los
Ifosfamida Holoxn, Ifex, Fentul, derivados de la etilenoimina tiene reacciones pa-
Ifosmixan, Ifosfamida recidas al nitrgeno mostaza, el busalfn es el nico
Mecloretamina Mustargen compuesto clnico activo entre los alquil-sulfunatos
Melfalan Alkeran, L-PAM y acta sobre los grupos etilo. La dacarbazina es
tambin un agente alquilante del grupo de los
Etilenoiminas triacenos. Las nitrosoreas se activan espontnea-
Thio-Tepa TESPA, ThioPLEX mente al ser disueltas y producen alquilacin y
carbamoilacin. Se caracterizan porque son
Alkil-sulfonatos liposolubles y tienen efectos mielosupresivos re-
Busulfn Mylern tardados. Las sales metlicas inhiben la sntesis
de ADN por enlaces cruzados dentro del ADN.
Nitrosureas
Carmustine Bicnu, BCNU
Lomustine CCNU, CeeNU
2. Antimetabolitos
Streptozotocina Zanosar
Los antimetabolitos son un grupo de compuestos
qumicos de bajo peso molecular que ejercen su
Metales efecto gracias a su similaridad estructural o
Carboplatino Paraplatin, Carbosin, funcional con los metabolitos naturales que
Carboplatino, CBDCA intervienen en la sntesis de cidos nucleicos.
Cisplatino Platinol, Cisplatino, Debido a que son confundidos por la clula con un
Blastolem, Platosin metabolito normal, los antimetabolitos inhiben
Oxaliplatino Eloxatin, Platinostyl enzimas crticas que intervienen en la sntesis de
cido nucleico o son incorporadas en la molcula
Triazenos de cido nucleico y producen cdigos incorrectos.
Altretamina Hexaln, Ambos mecanismos resultan en inhibicin de la
Hexametilmelamima, HMM sntesis de ADN y, finalmente, en la muerte celular.
Dacarbazina Deticene, Dacarbazina, Debido a que su efecto se ejerce primariamente
DTIC en la sntesis de ADN, los antimetabolitos son
Procarbazina Natuln, Matulane ms efectivos en las clulas activamente en
Temozolamida Temodal, Temodar

63
Agentes Quimioterpicos: clasificacin y mecanismo

crecimiento, y son fundamentalmente fase/ciclo reducida de tetrahidrofolato. La inhibicin de la DHFR

celular- especficos. lleva a la acumulacin de dihidrofolatos inactivos,
que es el mecanismo de la citotoxicidad del
Desde que en 1947 S. Farber demostr que el methotrexate. Otros antiflicos clnicamente tiles
antiflico aminopterina tena efecto teraputico en son el raltitrexed (Tomudex), el trimetrexate y el MTA
la leucemia de los nios, la va metablica de los (Alimta); el raltitrexed es un potencial sustituto
cido nucleicos ha sido reconocida, y numerosos del 5-fluoruracilo porque es un inhibidor puro de la
antimetabolitos se han sintetizado. La siguiente es timidilato sintetasa sin las limitaciones del 5-FU;
una lista actualizada: el MTA o premetrexed tambin es un inhibidor pre-
dominante de la timidilato sintetasa, pero es tam-
Antifolatos bin activo contra enzimas comprometidas en la
Methotrexate Methotrexate, Meticil, sntesis de novo de purinas y pirimidinas, inclu-
Empthexate, Trixilem yendo la dihidrofolato reductasa (DHFR).
M.T.A. Alimta
Raltitrexed Tomudex
Anlogos de la Pirimidina
Trimetrexate
El 5-fluoruracilo bloquea la reaccin de metilacin
Anlogos de la pirimidina
del cido deoxiuridlico a cido timidlico. Este
Azacitidina 5-Azacytidine
antimetabolito causa injuria celular por 2 meca-
Capecitabina Xeloda
nismos:
Floxuridina FUDR
Fluoruracilo Adrucil, Fluoruracilo
a) Inhibicin de timidilato sintetasa por generacin
Tegafur UFT
de FdUMP que se une a la TS y previene la forma-
cin del timidilato que es el precursor esencial de
Anlogos de la Citidina
la timidina-5-trifosfato (dTTP) que es uno de los
Citarabina Cytosar, Alexan, Larazit,
cuatro ribonucletidos requeridos para la sntesis
Citagenin, Citafam,
y reparacin del ADN. Crea as una deficiencia de
Citarabina
timidina que provoca la muerte celular.
Citarabina Liposomal Depocyt
Gemcitabina Gemzar
b) Incorporacin en la molcula de ARN; 5-FU es
5-Azacitidina Investigacional
extensamente incorporado en las molculas del
ARN nuclear y citoplasmtico alterando sus fun-
Antimetabolitos de la Purina
ciones de transcripcin, mensajera y formacin de
molculas proteicas.
Anlogos de la Guanina:
Mercaptopurina Purinethol
La Capecitabina es una prodroga del 5-fluoruracilo
Thioguanina Lanvis
que se absorbe intacta por la mucosa del tracto
Azathioprina Imurn
gastrointestinal y sufre conversin enzimtica a
fluoruracilo en tres pasos.
Anlogos de la Adenosina
Fludarabina Fludara
La Floxuridina es el derivado deoxiribonuclesido
Cladribine Leustatin, 2cda
5-fluor-2-deoxiuridina de uso primario en quimio-
Pentostatin Nipent
terapia regional. Ejerce una potente accin
inhibidora de la sntesis de ADN.
Antiflicos
Anlogos de la Citidina
La sustitucin del grupo amino por el grupo hidroxilo
en la posicin 4 del anillo de la pteridina es el Son anlogos de nuclesidos que compiten con
cambio crtico en la estructura de los antifolatos, su contraparte fisiolgica para su incorporacin en
que les confiere actividad antitumoral. Este cam- los cidos nucleicos. Los ms conocidos son los
bio transforma la molcula de un substrato en un arabinoso-nuclesidos, originalmente extrados de
inhibidor de la Dihidro-folato-reductasa (DHFR), una la esponja marina Criptotetia Cripta, pero ahora pro-
enzima crtica para la homeostasis del folato ducidos sintticamente. Varios arabinosido-
intracelular. Los compuestos de cido flico son nuclesidos tienen accin antitumoral y antiviral,
coenzimas activas slo en su forma totalmente pero el ms conocido agente antineoplsico es el:

64

Arabinsido de Citosina o ara-C que es un anlogo
de la deoxcitidina. El ara-C se transforma en ara-
CTP por fosforilacin, e inhibe la -polimerasa ADN
en competencia con el sustrato normal deoxicitidina
trifosfato (dCTP). Ms importante es su incorpora-
cin en el ADN que es la mayor lesin citotxica
de las clulas tratadas con ara-C.
5-Azacitidina es un anlogo que difiere de la citidina
por la presencia de un nitrgeno en la posicin 5
del anillo heterocclico. Tiene uso limitado en
leucemia mieloide aguda.
Gemcitabina es la 2-difluorodeoxicitidina, es el
anlogo de citidina ms importante despus de la
introduccin del ara-C y que retiene muchas de
las caractersticas del ara-C. Su mecanismo de accin
es una potente inhibicin de la sntesis de ADN.
Antimetabolitos de las Purinas
Comprende dos grupos de antimetabolitos, los
anlogos de la guanina y los anlogos de la
adenosina.
LOS ANLOGOS DE LA GUANINA.- Son tres drogas estre-
chamente relacionadas por su estructura, meta-
bolismo y mecanismo de accin: 6-Mercaptopurina,
6-Thioguanina y Azathioprine (que es una prodroga
del 6MP). La 6-Mercaptopurina es un anlogo es-
tructural de la hipoxantina; despus de ingerida
sufre extenso metabolismo heptico y celular.
Intracelularmente es activado para formar TIMP (6-
Thioguanina Monofosfato) que inhibe la sntesis de
las purinas. TIMP es metabolizado a 6-TG Trifosfato
(6-TGTP) el cual es incorporado en el ADN y ARN
con el consiguiente efecto citotxico.
LOS ANLOGOS DE LA ADENOSINA.- Han sido desarrolla-
dos va diseo racional. La enzima ADA (Adenosina
Deaminasa) cataliza la deaminacin de adenina a
inosina, y de la deoxiadenosina a deoxinosina. La
falta de ADA condiciona acumulacin de
deoxiadenosina -que es citotxica para linfocitos.
Clnicamente la deficiencia congnita de ADA pro-
duce disfuncin de linfocitos y linfopenia con el
consiguiente severo trastorno de la inmunidad ce-
lular. El efecto de la deoxiadenosina sobre los
linfocitos llev a evaluar anlogos de adenosina
en el tratamiento de neoplasias linfoides y ahora
hay tres anlogos de adenosina con utilidad clni-
ca documentada: Fludarabina fosfato, Pentostatn
y Cladribine (2-cloro-deoxiadenosina).
Fludarabina fosfato, despus de la administracin
IV es rpidamente defosforilada al nuclesido
Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer
2-Fluor-ara-C que penetra la clula y es fosforilado
a su forma activa F-ara-ATP. Una vez activado el F-
ara-ATP inhibe varias enzimas intracelulares impor-
tantes en la replicacin de ADN. Fludarabina es
adems incorporada en el ADN y produce fragmen-
tacin de la molcula.
Pentostatin (Deoxycoformicin) fue originalmente
un antibitico preparado de un cultivo de
streptomices pero ahora es sintetizado. Es un
potente inhibidor de ADA. Su mecanismo de accin
comprende la acumulacin de deoxiadenosina, y
de oxiadenosina trifosfato despus de la inhibicin
de ADA; los niveles elevados de deoxiadenosina
trifosfato tienen feedback negativo en la
ribonucletido reductasa que inhibe la sntesis de
ADN y altera replicacin y reparacin.
Cladribina o 2-clorodeoxiadenosina (2-CdA) es un
anlogo de la purina nuclesido producido por la
sustitucin del cloro en la posicin 2 de la
deoxiadenosina. Cladribine es una prodroga que
necesita fosforilacin intracelular para ser un nu-
cletido activo. El metabolito CdATP (clorodeoxi
adenosina trifosfato) se acumula en clulas ricas
en deoxicitidina kinasa; este compuesto se incor-
pora en el ADN produciendo fracturas en las cade-
nas de ADN e inhibicin en la sntesis de ADN.
3. Estabilizadores de Microtbulis
DOCETAXEL Taxotere
PACLITAXEL Taxol, Parexel, Taycovit,
Drifen
VINBLASTINA Velbe, Vinblastina,
Lemblastin
VINCRISTINA Oncovn, Vincristina,
Vinces, Citomid
VINDESINA VDS, Vindesina
(investigacional)
VINORELBINA Navelbine
Los microtbulis son un grupo de organelas
citoesquelticas compuestas de molculas de
tubulina, cada una de las cuales es un heterodmero
que consiste en dos subunidades globulares; las
protenas asociadas al microtbuli son un grupo
de protenas con variadas funciones, pero que son
capaces de alterar la estabilidad del microtbuli.
Entre las funciones que cumplen los microtbulis
est la separacin del set de cromosomas dupli-
cado en la mitosis, y el mantenimiento de la forma
de las clulas y fijacin de las organelas.
Los microtbulis estn en un estado dinmico per-
manente alargndose por la adicin de dmeros y
65
Agentes Quimioterpicos: clasificacin y mecanismo

acortndose por la remocin de dmeros de antraciclnicos son antibiticos producto del me-
tubulina. Las drogas que alteran la estabilidad del tabolismo microbiano; inicialmente aislados de la
microtbuli lo hacen por dos mecanismos diferen- fermentacin de cultivos de Streptomices, son ac-
tes y opuestos. Los venenos antimitticos como la tualmente semisintticos. Los antraciclnicos ms
colchicina previenen la adicin de nuevos dmeros conocidos son daunorubicina, doxorubicina,
de tubulina permitiendo la remocin normal de idarubicina y mitoxantrone.
tubulina dando como resultado eventualmente la
destruccin del sistema de microtbulis; los vinka- ACTINOMICINA D Cosmegen
alcaloides vincristina, vinblastina, vinorelbina indu- DAUNORUBICINA Daunoblastina, Rubilem
cen citotoxicidad por disrupcin de los microtbulis. DOXORUBICINA Adriamicina, Adriblastina,
En contraste, los taxanos previenen la remocin Doxoln, Rubex
de dmeros de tubulina al mismo tiempo que per- DOXORUBICINA
miten la adicin de nueva tubulina, resultando as LIPOSOMAL Doxil
en una expansin de los microtbulis que se agru- EPIRUBICINA Ellence, Farmorubicina
pan formando manojos de microtbulis IDARUBICINA Zavedos, Idamicina,
estabilizados. Cerubidina
ETOPOSIDO Etopsido, Vepesid, Eposin,
Lastet
4. Inhibidores de Topoisomerasas IRINOTECAN Camptosar, CPT-11, Limatecan
MITOXANTRONE Novantrone, Micraleve,
Las topoisomerasas son enzimas celulares Neotalem
encargadas de mantener la estructura topogrfica TENIPOSIDO Vumon, VM-26
semicircular del ADN durante la traslacin, TOPOTECAN Hycamtin, Oncotecan
transcripcin y mitosis. Los principales tipos de
topoisomerasa son la topoisomerasa I y la
topoisomerasa II. Ambas se unen en forma 5. Agentes Miscelneos
covalente a la doble cadena de ADN y producen
fracturas transitorias en una cadena (topoisomerasa ANAGRELIDE Agrylin
I) o en las dos cadenas (topoisomerasa II). Estas ASPARAGINASA Kydrolase, Elspar
rupturas son indispensables para desenrrollar la BLEOMICINA Blenoxane
molcula de ADN durante la replicacin y la HIDROXIUREA Hydrea, Hidroxiurea
transcripcin de ARN, y para aliviar la tensin MITOMICINA C Mitomicin, Mitolem, Vetio
torsional a lo largo de la horquilla de replicacin de MITOTANE Lysodren
ADN, antes de que se haga el sellado de la cadena. PLICAMICINA Mitramicina
TRETINOINA Roaccutane
Los inhibidores de las topoisomerasas son drogas
que en su mecanismo de accin se unen en for- Los Agentes Miscelneos conforman un grupo de
ma covalente a la cadena doble de ADN y sustancias con variado mecanismo de accin y que
subsecuentemente interfieren con el proceso de describiremos en forma separada:
fractura y resellage. El proceso de replicacin es
entonces detenido en el estado de complejo ADN- L OS ANTIBITICOS .- Conforman este grupo son
topoisomerasa resultando en falta de reparacin Bleomicina, Mitomicina C y Mithramicina (plicami-
de la fractura y eventual muerte celular. cina). La bleomicina produce citotoxicidad por dao
directo en la molcula de ADN; esta sustancia pro-
I NHIBIDORES D E LA T OPOISOMERASA I.- Son las duce escisiones y rupturas de las cadenas de ADN.
campthotecinas, aisladas de la corteza y de los Tambin se ha observado inhibicin en la polimera-
frutos de la Camptotheca acuminata como poten- sa ARN y dao en el ADN mitocondrial con el im-
tes inhibidores de la topoisomerasa I del ADN. Las pacto consiguiente en la cadena enzimtica respi-
dos campthotecinas con actividad clnica compro- ratoria. La Mitomicina C forma enlaces cruzados
bada son el topotecan y el CPT-11 o irinotecan. con las cadenas de ADN y al parecer ejerce su
actividad primariamente como inhibidor de la repli-
INHIBIDORES DE LA TOPOISOMERASA II.- Comprenden a dos cacin de ADN, lo que junto a los enlaces cruza-
grupos importantes de agentes antineoplsicos, los dos intercadenas de ADN seran los daos ms
etopsidos y los antraciclnicos. Etopsido y letales inducidos por MMC. La Mithramicina
tenipsido son derivados de la podofilotoxina a su (plicamicina) aislada del cultivo de Streptomices
vez aislada del Podophyllum peltatum. Los plicatus ejerce su accin al unirse y formar com-

66

puestos qumicos con la molcula de ADN; la
mithramicina se une preferentemente a los pares
de bases guanina-citosina, y su principal efecto
bioqumico es la inhibicin de la sntesis de ARN
dirigido por ADN.
LAS ENZIMAS.- Especialmente la L-Asparaginasa fue-
ron utilizadas como agentes citotxicos por la ob-
servacin de Kidd en 1953 del efecto antitumoral
del suero de cobaya. Luego se demostr que este
efecto era debido a una sustancia la L-Asparagi-
nasa que hidroliza la asparagina y crea deficiencia
celular de L-Asparagina. La clula humana normal
tiene elevados niveles de aparagina-sintetasa, y las
clulas de la L. Linftica Aguda carecen de aspara-
gina sintetasa por lo que dependen de la provisin
de asparagina exgena. La administracin de L-
As-paraginasa produce una rpida inhibicin de la
sntesis de protenas y una inhibicin demorada
de la sntesis de ADN y ARN.
HIDROXIUREA.- Haba sido sintetizada en Alemania en
1869, y slo en 1928 se advirti su potencial bio-
lgico al observarse que produca leucopenia en
los animales de experimentacin. Los ensayos cl-
nicos empezaron en la dcada del 60 y su accin
superior al busulfn en el tratamiento de LMC re-
cin fue comprobada en los primeros aos de la
dcada del 80. Su objetivo intracelular es la
ribonucletido reductasa, enzima que cataliza la
sntesis de deoxiribo-nucletido trifosfatos para la
formacin y reparacin de la molcula de ADN.
MITOTANE (OP-DDD).- Tiene efectos citotxicos en
las mitocondrias de las clulas de la corteza
suprarenal causando atrofia cortical; bloquea la
hidroxilacin de los esteroides adrenales y dismi-
nuye la produccin de cortisol.
RETINOIDES.- Son derivados de la vitamina A; esta
sustancia puede ser metabolizada al aldehido
retinal, el que a su vez puede sufrir oxidacin a
cido retinoico. Estas sustancias tiene un rol im-
portante en el control de la diferenciacin celular y
han encontrado utilidad en el tratamiento de una
rara forma de leucemia, la L. Promieloctica en cuya
patogenia interviene el metabolismo de los
retinoides. El marcador citogentico de esta leu-
cemia es t(15:17) (q22;q21) traslocacin en la
que se fusiona el gen LPM del cromosoma 15 con
el gen del receptor de cido retinoico del
cromosoma 17; el gen de la fusin LPM-RAR ex-
presa protenas que bloquean la funcin del cido
retinoico de regular la diferenciacin de las clulas
mieloides. El cido transretinoico (ATRA) a dosis
farmacolgica es capaz de inhibir la expresin de
Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer
esta protena de fusin, lo que se traduce en per-
mitir la ulterior diferenciacin que ha sido bloquea-
da. Recientemente ha salido al mercado el
bexarotene (Targretin) un miembro de una
subclase de retinoides que activa selectivamente
los receptores X de retinoides (RXRs) con activi-
dad biolgica distinta de la de los conocidos re-
ceptores de cido retinoico (RARs).
6.- Agentes Hormonales
La supresin de hormonas sexuales fue el primer
tratamiento exitoso del cncer metastsico de
mama (Beatson G.T. Lancet 1896; 2:104-107), y
del cncer de la prstata (Huggins Ch. et al. Cancer
Res 1941; 1:293-297). A partir de 1940 tiene lugar
la revolucin bioqumica que permite las sntesis de
potentes glucocorticoides, andrgenos, estrgenos,
progestgenos, y el descubrimiento de los
receptores hormonales que han dado gran impulso
al tratamiento hormonal del cncer.
ESTRGENOS Y ANTIESTRGENOS .- La deprivacin de
estrgenos frena el crecimiento del cncer mamario
metastsico en mujeres premenopusicas, y
paradjicamente la administracin de estrgenos
sintticos en alta dosis (dietilestilbestrol,
TACE) produce el mismo efecto en mujeres
postmenopasicas. El efecto de los estrgenos en
los tejidos es mediado por los receptores
estrognicos que se encuentran en los tejidos
hormono-sensibles, a nivel bajo en el tejido normal,
y a niveles ms altos en 2/3 partes de cnceres
mamarios. Los RE son miembros de la superfamilia
de receptores hormonales y funcionan como
factores de transcripcin de ADN.
Los antiestrgenos son agentes que bloquean los
efectos de concentraciones fisiolgicas de estrgenos
a nivel de receptores estrognicos. El tamoxifn -
trifeniletileno- es un antiestrgeno no-esteroideo
con actividad estrognica tejido-especfica
(agonista) y antiestrognica (antagonista). Es el
antiestrgeno de eleccin en la prctica clnica
diaria por los ltimos 30 aos (Cole M.I., Jones
C.T.A.S., Todd I.D.H. BNr J. Cancer 1971; 21:270-
275). Uno de los derivados del tamoxifn es el
toremifeno, anlogo clorinado con similar actividad
sitio-especfica estrognica y antiestrognica. El
raloxifeno es un compuesto de anillo fijo, derivado
esteroideo bezothiofeno que se une a los RE con
gran afinidad; tiene efecto antiestrognico en mama
y efecto estrognico en hueso as como en el
metabolismo del colesterol y sobre el msculo liso
vascular. Se le usa en la prevencin de la osteoporosis
67
Agentes Quimioterpicos: clasificacin y mecanismo

de las mujeres postmenopusicas. Entre los cin de hormonas por la pituitaria anterior. La hor-
estrgenos esteroideos est el fulvestran (Faslodex) mona liberadora de la hormona luteinizante-LH-
un antiestrgeno puro cuya afinidad por los RE es RH, identificada por Schally en 1972, ha sido co-
cien veces superior a la del TMX; es un antagonista piada en forma de anlogos o agonistas, como
de RE que se combina de manera competitiva con Gosereln, Leuprolide, Triptorelina, que inducen
una afinidad comparable a la del estradiol. marcada liberacin de LH y FSH, pero que
crnicamente administrada tiene efecto inhibitorio
PROGESTINAS.- Es uno de los agentes hormonales ms de receptores pituitarios para LH-RH, y receptores
antiguos que acta por desregulacin de los RH, gonadales para LH y FSH. As la administracin
interfiere en el metabolismo de estrgenos y pro- continuada de altas dosis de agonistas de LH-RH
mueve diferenciacin y apoptosis. Suprime la se- crea un estado de privacin y eliminacin de los
crecin de gonadotrofina pituitaria y aumenta el efectos de estrgenos en las mujeres y testosterona
aclaramiento plasmtico de los estrgenos; el efec- en los hombres.
to neto es la diminucin de estrgeno srico en
mujeres postmenopusicas al igual que los ANDRGENOS Y ANTIANDRGENOS.- Los andrgenos so-
inhibidores de aromatasa. Medroxiprogesterona y lan ser una herramienta til para el manejo del
acetato de megestrol fueron por muchos aos la cncer de mama avanzado, pero su uso ha sido
alternativa a las altas dosis de estrgenos en mu- prcticamente abandonado. Los antiandrgenos
jeres postmenopusicas con enfermedad avanza- competitivamente bloquean la unin del andrgeno
da hasta la aparicin de TMX. con el receptor andrognico y reducen los niveles
celulares de testosterona y dihidrotestosterona en
INHIBIDORES DE AROMATASA.- La aromatasa es una enzi- los tejidos andrgeno-sensibles. Flutamida,
ma que cataliza la conversin de androstrenediona Bicalutamida y Nilutamida son los compuestos
a estrona; la aromatasa est presente en varios antiandrognicos que asociados a los anlogos de
rganos incluyendo el ovario, placenta, hgado y la LH-RH producen el bloqueo andrognico total
tejido graso. La biosntesis de estrgenos tiene lu- para el tratamiento del cncer de la prstata.
gar predominantemente en el ovario. En las muje-
res postmenopusicas, las suprarenales segregan Antiandrgenos
androstenediona la que es convertida por BICALUTAMIDA Casodex, Lutamidal
aromatizacin en los tejidos en estrona. La mujer FLUTAMIDA Eulexin, Etaconil,
Flutaplex, Dedile
postmenopusica produce 100 g de estrona por
NILUTAMIDA Anandrn, Nilandrn
da y ms si es obesa. La aminoglutethimida fue el
primer inhibidor no selectivo de aromatasa, lo mis- Antiestrgenos
mo que la testololactona. La aminogluthetimida FASLODEX Fulvestran
produca adrenalectoma mdica y los niveles de TOREMIFENE Fareston
estradiol unrinarios eran comparables a los de la TAMOXIFENO Nolvadex, Tamoxifeno,
adrenalectoma quirrgica; tambin produce dis- Taxus, Ginarsan
minucin de los niveles de corticoesteroides por lo Estrgenos
que su administracin requiere suplementacin con DIETILESTILBESTROL DES
hidrocortisona oral. ESTRAMUSTINE Emcyt, Estracyt
FOSFESTROL Honvan
Los primeros inhibidores de aromatasa selectivos
fueron esteroideos como el formestane (4-hidroxi Progestgenos
androstenedione) de administracin parenteral y CIPROTERONA Androcur
el exemestane un potente inhibidor de aromatasa MEDROXIPROGESTERONA Provera
de administracin oral capaz de suprimir la pro- MEGESTROL AC. Megace
duccin de estradiol en 97.9%. Los inhibidores de
Anlogos de la LH-RH
aromatasa no esteroideos son anastrozol y letrozol
GOSERELIN Zoladex
ambos de administracin oral y capaces de redu-
LEUPROLIDE Lupron
cir los niveles de estradiol y estrona en ms de TRIPTORELINA Decapeptyl
95% a las dos semanas de administracin.
Inhibidores de Aromatasa
ANLOGOS LH-RH, O ANLOGOS DE LOS PPTIDOS HOR-
DE LA AMINOGLUTETIMIDA Cytadren
MONALES HIPOTALMICOS.- El hipotlamo regula la fun- ANASTROSOL Arimidex
cin pituitaria mediante la secrecin de EXEMESTANE Aromasin
neurohormonas que estimulan o inhiben la libera- LETROZOL Femara

68
 Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer

Andrgenos ponible en dos presentaciones, el INF- -2

FLUOXIMESTERONA Halotestin (Roferon) y el INF--2b (Intron). La vida media de
estos ltimos despus de la administracin
Corticoesteroides intravenosa es de 5 (3.7-8.8) y 3 (0.5-3) horas
DEXAMETASONA Decadron, Dexavet respectivamente.
METILPREDNISOLONA Medrol, Solu-Medrol
PREDNISONA Meticortn, Nisona, El Interfern-beta, es el interfern de origen
Prednisona fibroblstico; comparte el receptor del IFN-. El
IFN- recombinante es el Betasern de Cetus
Anlogos de Somatostatina Corporation.
OCTREOCTIDE Sandostatin
El Interefern-gamma es un interfern tipo II o
interfern inmune cuya molcula comparte poca
Agentes Biolgicos analoga con los interferones tipo I  y . Est
codificado por un gen del cromosoma 12, y es
Vacunas producido por las clulas T CD4+ y CD8+, por las
B.C.G. BCG Tice, Theracys clulas NK, y macrfagos despus de la exposicin a
antgenos, mitgenos o IL-2. Varios IFNs- producidos
Interferones por Genentech, Biogen, Schering-Plough y Amgen
INTERFERON-alfa 2a Rofern, Bioferon estn disponibles. Esta molcula dimrica interacta
INTERFERON-alfa 2b Intron. A con gran afinidad por un receptor especfico para
INTERFERON-beta Betasern IFN-.
INTERFERON -gamma
INTERLEUKINA-2.- Normalmente es producida por los
Interleucinas linfocitos CD4+ activados por la liberacin de
INTERLEUKINA 2 Proleukin, Aldesleukin Interleukina-1 por los monocito/macrfagos. En la
respuesta fisiolgica inmune IL2 acta especial-
Anticuerpos Monoclonales mente como factor de crecimiento para clulas T
RITUXIMAB Rituxan activadas, por lo que resulta ser una molcula cla-
TRASTUZUMAB Herceptin ve en el desarrollo y la amplificacin de la respuesta
CETUXIMAB Erbitux de las clulas T. La IL2 humana fue clonada por
Tanigushi en 1983, y actualmente aldesleukina
Inhibidores de Tirosina-kinasa recombinante es producida por Escherichia coli que
IMATINIB Mesilato Gleevec contiene el gen humano de la IL-2. Su actividad es
GEFITINIB Iressa mediada a travs de receptores especficos.

INTERFERONES.- Son una numerosa familia de prote-
nas inmunomoduladoras y antiproliferativas, pro-
ducidas por linfocitos, fibroblastos, clulas
epiteliales y macrfagos. Su efecto es mediado por
receptores que se expresan en casi todo tipo celu-
lar: la unin del IFN a sus receptores inicia seales
transmitidas al ncleo y culminan en la rpida in-
duccin de genes estimulados por interfern
(ISGs); las protenas codificadas por estos ISGs son
las mediadoras de las mltiples actividades biol-
gicas atribuidas a los interferones.
ANTICUERPOS MONOCLONALES.- El desarrollo de la tcni-
ca del hibridoma por Kohler y Milstein permiti la
generacin de gran nmero de anticuerpos
monoclonales en la dcada del 70. Originalmente
se utilizaron en el diagnstico de tumores, pero en
los ltimos aos se ha hecho realidad su enorme
potencial teraputico, ya que por su especificidad
pueden servir para un nmero variado de
neoplasias. Actualmente estn disponibles
anticuerpos monoclonales para una variedad de
antgenos asociados a tumor.

El Interfern-alfa, o interfern leucocitario es Rituximab (MabThera) es un anticuerpo

elaborado primariamente por macrfagos, linfocitos
grandes granulares y clulas-B despus de su ex-
posicin a virus u otros factores. El gen de IFN-
ha sido localizado en el cromosoma 9. El IFN-
natural (IFN--n3, Alferon) es preparado a partir
de un pool de leucocitos humanos infectados por
un virus aviar. Interfern- recombinante est dis-
monoclonal contra el antgeno CD20. ste es un
antgeno de superficie de transmembrana expre-
sado slo por clulas-B precursoras y maduras y
que tiene que ver con la regulacin del crecimien-
to y diferenciacin de linfocitos B. Est expresado
en ms de 80% de las clulas-B, pero no en las
stem cells. MabThera es un anticuerpo quimri-

69
Agentes Quimioterpicos: clasificacin y mecanismo
co que tiene una regin de secuencia variable
murina, y una regin de secuencias constantes
humana -que se une especficamente al antgeno
CD20 e inicia un proceso inmune que induce
apoptosis (muerte celular).
Trastuzumab (Herceptin), el HER-2 (receptor-2 del
factor epidermal de crecimiento) se encuentra am-
plificado (sobre expresado) en 30 por ciento de
casos de cncer de mama. En otras palabras es-
tos tumores tiene un incremento en el nmero de
receptores del HER-2 en la superficie celular, lo
que produce una desregulacin del sistema HER
que hace que la clula neoplsica se multiplique y
divida a un ritmo acelerado contribuyendo al creci-
miento del tumor. El trastuzumab es un anticuerpo
monoclonal humanizado contra el receptor HER-
2, que tiene un efecto citosttico inhibitorio del
crecimiento de las clulas de cncer de mama que
sobre-expresan HER-2.
Cetuximab (Erbitux) es un anticuerpo monoclonal
quimrico anti EGFR con cierta selectividad para
las clulas de carcinoma del colon. Se presenta
en viales de 100 mg para aplicacin intravenosa
de preferencia combinado con irinotecan.
Bevacizumab (Avastin) es un anticuerpo
monoclonal quimrico que inhibe la angiognesis
bloqueando al VEGFR (receptor del factor de
crecimiento del endotelio vascular). Ha sido
evaluado en el tratamiento del cncer de la mama
y cncer de colon en esquemas combinados con
agentes citotxicos. Los resultados son an
preliminares.
Otros MoAb son Denileukin para linfomas de c-
lulas T CD25+, y Gentuzumab para leucemia mie-
loide aguda CD33+.
Inhibidores de Tirosina-kinasa
Los factores de crecimiento son activados o me-
diados por la Tirosina-kinasa. La primera evidencia
clnica provino del descubrimiento de la anomala
gentica de la leucemia mieloide crnica, el
oncogn bcr/abl o cromosoma Ph que codifica una
protena p210-kd con actividad de Tirosina-kinasa
desregulada. Esta protena de fusin tiene un rol
como mediador central de la proliferacin mieloide
y transformacin en Leucemia Mieloide Crnica.
Los inhibidores de la Tirosina-kinasa bloquean esta
actividad e inhiben el crecimiento tumoral.
Gleevec o STI 571 es el mesilato de imatinib es
un inhibidor de la Tirosina-kinasa. Funciona me-
diante la inhibicin competitiva a nivel del sitio de
70
enlace con ATP de la enzima, lo que condiciona
inhibicin de la fosforilacin de tiurosina de prote-
nas que intervienen en la transduccin de seales
de BCR-ABL. El STI 571 tiene un alto grado de
especificidad para BCR-ABL, el receptor de factor
de crecimiento derivado de plaquetas y las tirosio-
kjinasas del c-kit. Este inhibidor de turosina kinasa
produce parlisis del crecimiento o apoptosis en
las clulas hematopoiticas que expresan BCR-
ABL sin afectar a las clulas normales.
Brian J. Drucker, Talpaz M., Debra J. et al. (The
New England J. Med. 2001; 344:1031-1037) re-
portaron los resultados de un ensayo fase I reali-
zado en 83 pacientes con leucemia mieloide cr-
nica resistente a Interfern estudiados entre 1998
y 2000 en el que demostraron la actividad
antileucmica de este nuevo compuesto. Poste-
riores estudios confirmaron la efectividad del com-
puesto y su capacidad de lograr remisiones
genticas en un alto porcentaje de pacientes con
leucemia mieloide crnica.
Gefitinib (Iressa) o ZD 1839 es una anilinoquina-
zolidina que tiene actividad inhibidora especfica
para EGFR (receptores de factor epidermal de cre-
cimiento), es activa por va oral y ha demostrado
inhibicin del crecimiento de algunos tumores s-
lidos. Estudios experimentales en varias lneas ce-
lulares han mostrado que ZD 1839 produce una
reduccin del factor de crecimiento antiangiognico
(VEGF). Su principal indicacin es en el tratamien-
to del cncer avanzado de pulmn a no-clulas
pequeas.
Medicacin Adyuvante
1.- Antiemticos
CLASIFICACIN, VA Y DOSIS DE ADMINISTRACIN
FENOTIAZINAS
Cloropromazina 25-50mg cada 6 hs IV, PO
Proclorperazina 5-10 mg IV cada 3-4 hs IV;
5-25 mg cada 4-6 hs PO
BENZAMIDA sustituto
Metoclopramida 1-2 mg/kg 30 min
prequimioterapia; cada 2
hs x 4 dosis
BENZODIAZEPANES
Diazepam 10 mg PO o IV
Lorazepam 1-2 mg PO o IV antes de la
quimioterapia
 Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer

ANTIHISTAMNICOS efecto hipntico se consigue con una dosis de 2 a

Difenilhidramina 50 mg IV o IM cada 6 hs 4 mg Lorazepam tiene mnima actividad antiemtica,
pero tiene un rol en los esquemas de antiemesis por
INHIBIDORES de DOPAMINA su efecto sedante, ansioltico y amnsico.
Haloperidol 2 - 4 mg PO, IM o IV
Domperidona 20 mg cada 6 hs por VO A NTAGONISTAS DE S EROTONINA .- Los setrones son
antagonistas selectivos de serotonina a nivel de
CORTICOESTEROIDES receptores de 5-HT3 en sitios perifricos y
Dexametasona 10 - 20 mg IV bolus centrales. La serotonina (5-hidroxitriptamina) es un
Metil-prednisolona 250 mg IV neurotransmisor encontrado en el sistema nervioso
central y perifrico y en las clulas enterocromafnes
CANABINOIDES del intestino. Las acciones de la serotonina son
Tetrahidrocanabinol 5-10 mg/m2 cada 4 hs mediadas por los receptores de serotonina 5-HT1,
5-HT2, y 5-HT3. Se piensa que el mecanismo de
ANTAGONISTAS de SEROTONINA la nusea del cisplatino es a nivel de la unin de la
Ondansetron 8-32 mg IV pre-quimiotera- serotonina con su receptor; el cisplatino inducira
pia; repetir cada 6 hs la liberacin de la serotonina que estimulara la
Tropisetrn 5 mg IV CTZ (chemo receptor trigger zone) resultando en
Granisetrn 3 mg IV lento (infusin corta) vmito como respuesta. Los setrones actuaran
centralmente en el rea postrema donde hay una
FENOTIAZINAS.- Son antagonistas de la dopamina; alta densidad de receptores de 5-HT3.
inhiben el centro del vmito por bloqueo de los
aferentes autonmicos va nervio vago. Han sido
usadas para la nusea y vmito inducido por qui- 2.- Factores de Crecimiento Hematopoitico
mioterapia por 30 aos. Son efectivas en los reg-
menes de bajo potencial emetognico. La va in- Hasta la fecha se han identificado por lo menos 15
travenosa y las altas dosis (30-60 mg de factores estimuladores de la formacin de colonias
proclorperazina cada 4 horas) tienen mayor activi- (interleukinas) como se ver en listado siguiente:
dad y, al mismo tiempo efectos colaterales (seda-
cin, hipotensin, akinesias, distonas, GM-CSF Formacin de colonias de
parkinsonismo) ms frecuentes y severos. La ad- granulocitos y macrfagos
ministracin IV lenta, en 30-60 minutos disminu- GCSF Formacin de colonias de
ye el riesgo de hipotensin. Los efectos granulocitos
extrapiramidales pueden ser controlados con (CSF-1) (M-CSF) Formacin de colonias de
biperideno (Akineton) 5 mg IV o difenhidramina. macrfagos
Eritropoietina (EPO) Formacin de glbulos rojos
M ETOCLOPRAMIDA .- Es tambin antagonista de la Interleukina-1 (IL-1) Estimula progenitores
dopamina. Ha sido extensamente experimentada multilinaje; regulador B y T
para prevenir la nusea y el vmito del platino. La Interleukina-2 (IL-2) Factor de crecimiento de
dosis de 1 a 3 mg/kg previene el vmito en 40% linfocitos T
de pacientes que reciben alta dosis de platino, y Interleukina-3 (IL-3) Multi CSF estimulador
(progenitoras,
en 70 a 80% de los casos que reciben dosis bajas
granulocitos, macrfagos,
o regmenes de bajo o moderado potencial
mast cells
emetognico. La dosis recomendada para los
Interleukina-4 (IL-4) Proliferacin de linfocitos
esquemas de alto potencial emetognico es
B y secrecin de
2-3 mg/kg por 2 a 6 dosis, empezando 30 minu- inmunoglobulina
tos antes y repitindola cada 2 horas. En los es- Interleukina-5 (IL-5) Igual que IL-4 , plus dife-
quemas de bajo potencial emetognico, as como renciacin de eosinfilos
con dosis bajas de platino, la dosis de 1 mg/kg Interleukina-6 (IL-6) Estimula progenitores
de peso es igualmente efectiva. La metoclopramida multilinaje, diferenciacin
tiene como efecto adversos la sedacin, somnolen- de clulas-B y secrecin
cia, agitacin, vrtigo, disforia, extrapiramidalismo y de inmunoglobulinas;
cambios en la presin arterial. formacin de colinas de
megacariocitos y produc-
BENZODIAZEPANES.- Son tiles por su efecto sedativo, cin de plaquetas
hipntico y ansioltico, relajante muscular. Lorazepam Interleukina -7 (IL-7) Estimulacin de produccin
produce buena sedacin a dosis de 0.5-3 mg; el de clulas pre-B

71
Agentes Quimioterpicos: clasificacin y mecanismo
Interleukina-9 (IL-9) Formacin de colonias
eritroides y un factor de
crecimiento T-cell
Interleukina-11 (IL-11) Formacin y maduracin de
colonias de megacariocitos
y produccin de anticuerpos
de clulas-B
Factor Steel Acta en las early stem
cells, sinergiza con varios
factores e induce clulas
pre-B
ERITROPOIETINA: EPREX, EPOGEN, PROCRIT, RECORMON.- Este
factor de crecimiento hematopoitico estimula el
crecimiento de los precursores de eritrocitos. Se
presenta en viales de 2,000; 4,000 y 10,000 U
que deben mantenerse en refrigeracin o en
jeringas precargadas. Se trata de un peptido que
debe ser administrado por va parenteral,
intravenoso o subcutneo. El efecto teraputico
se presenta despus de 7 das. Su indicacin en
oncologa es para el alivio sintomtico de la anemia
inducida por quimioterapia. Se recomienda iniciar
una dosis de 150 U/kg subcutneo tres veces por
semana con incrementos de hasta 300 U/kg si hay
efecto subptimo despus de 6 a 8 semanas.
FILGRASTIM, G-CSF NEUPOGEN, NEUTROMAX.- Es el factor
de crecimiento hematopoitico especfico para la
serie granuloctica. Se presenta en ampollas de
300 y 480 g en solucin. Debe almacenarse en
refrigeracin. Las ampollas se aplican va
subcutnea. Para la administracin intravenosa se
pueden diluir en D5AD a una concentracin de 5 a
15 g/mL agregando albmina humana. Fiebre,
mialgias, artralgias son leves y poco comunes.
Reacciones anafilcticas son raras. Su principal uso
es para minimizar la neutropenia despus de
quimioterapia mielosupresiva y para acelerar la
recuperacin de los granulocitos en el escenario
de neutropenia-fiebre despus de quimioterapia.
La dosificacin inicial es 5 g/kg/da hasta
recuperacin de neutrfilos. Se recomienda
interrumpir la droga cuando la cuenta de neutrfilos
es de 10,000 o ms.
TROMBOPOIETINA, NEUMEGA (OPRELVEKIN); INTERLEUKINA 11.-
Es un factor de crecimiento producido por las
clulas estromales. Tiene actividad en las clulas
progenitoras, clulas-B, clulas de la cripta
intestinal y osteoclastos. Estudios en animales y
en humanos sugirieron que Il-11 incrementaba la
cuenta de plaquetas. Varios estudios controlados
han demostrado una reduccin en la necesidad
de transfusiones de plaquetas durante la
administracin de quimioterapia intensiva
72
(Isaacs C., Robert N.J. et al. J. Clin. Oncol. 1997;
15:368).
3.- Inductores de Reabsorcin sea
ALENDRONATO Fosamax
RISEDRONATO Actonel
GALLIUM Nitrato Ganite
PAMIDRONATO Aredia
Acido ZOLEDRONICO Zometa
L OS B ISFOSFONATOS son anlogos qumicos de
pirofosfato resistentes a la hidrlisis de la
pirofosfatasa. Los bisfosfonatos se absorben a la
superficie de la hidroapatita cristalina e inhiben la
liberacin de calcio del hueso interfiriendo con la
actividad metablica del osteoclasto. Hay numerosos
bisfosfonatos ya disponibles o en investigacin. Los
ms conocidos son el alendronato (Fosamax) y el
risedronato (Actonel) para ser utilizados por va oral;
el pamidronato (Aredia) y el zolendronato (Zometa)
por la va intravenosa.
4.- Protectores de Citotoxicidad
AMIFOSTINE Ethyol
DESRAZOXANE Cardioxane, Ganite
FOLINATOS Leucovorina, Folinato
Clcico, Estroquin
UROMITEXAN Mesna
Amifostine (Ethyol) es un thiofosfato orgnico al
que se le atribuyen capacidad de proteger tejidos
del dao por radiaciones (xerostoma en
radioterapia del cncer de cavidad oral), as como
del dao renal producido por dosis acumulativas
de platinos.
Desrazoxane (Cardioxane) est indicado para reducir
la incidencia y severidad de la cardiomiopata
asociada a la administracin de doxorubicina en
pacientes que han recibido una dosis acumulativa
de 300 mg/m2 y que podran beneficiarse de la
continuacin del tratamiento con doxorubicina.
Leucovorina es el antdoto del methotrexate. Est
indicado en rescate de la quimioterapia con
Methotrexate en altas dosis (HDMTX/CFR), o para
atenuar la toxicidad secundaria cuando el clearence
del MTX est comprometido.
Mesna est indicado para reducir la incidencia de
cistitis hemorrgica por ciclofosfamida, y el dao
en el urotelio producido por alta dosis de Ifosfamida.

3. Agentes Quimioterpicos: descripcin
ACTINOMICINA D
Sinonimia: Cosmegen.
Indicaciones: T. Wilms; S. Ewing;
Rabdomiosarcoma; E.
Trofoblstica; Ca. Testculo.
Presentacin: Vial 0.5 mg
Reconstitucin: Disolver en un 1 mL de agua
estril.
Dosificacin: 15mcg/kg o 450 mcg/m2/IV/d
x 5 cada 4-5 semanas.
1.25-2 mg/m2 IV cada 3-4
semanas.
Vas: Intravenosa, lenta.
Metabolismo: Mnimamente metabolizada;
la mayora de la droga se
excreta por la orina.
Vida media plasmtica 36 a
48 hs.
Interaccin: Hepatotoxicidad aditiva con
anestesia general.
Efectos colaterales: Mielosupresin es la toxici-
dad dosis limitante; ocurre 7
a 10 das despus del
tratamiento con un nadir en
el da 14-21 y recuperacin
en 21-28 das; nusea y
vmito; alopecia.
Advertencias: Se potencia con la radiotera-
pia y tiene propiedades
vesicantes con severa
necrosis local si la droga es
inadvertidamente aplicada en
el tejido subcutneo.
ALTRETAMINA
Sinonimia: Hexalen, Hexametilmelamina,
HMM.
Indicaciones: Cncer de ovario, linfoma,
cncer del pulmn.
Presentacin: Cpsula de 50 mg.
Dosificacin: 260 mg/m2/da administrado
en 4 dosis dividida despus
de las comidas por 14 a 21
das en ciclos de 28 das.
Vas: Oral.
Metabolismo: Absorcin variable con picos
de 1 a 4 hs; ms de 90%
Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer
unido a la protena se meta-
boliza en el hgado; vida
media 4 a 10 hs (promedio
6.9 hs); 60% de la dosis
excretada por la orina.
Interaccin: La cimetidina aumenta la
toxicidad; los inhibidores de
la MAO pueden causar
hipotensin.
Efectos colaterales: Mielosupresin con recupera-
cin en el da 28; nusea y
vmitos pueden ser severos;
anorexia y diarrea ocasional;
somnolencia, letargo,
parestesias, y ataxia.
Advertencias: Administrar antiemticos; la
altretamina debe ingerirse 2 hs
despus de las comidas.
AMIFOSTINE
Sinonimia: Ethyol .
Indicaciones: Indicado para disminuir la
toxicidad renal por
cisplatino; tambin protege
contra la toxicidad
neurolgica y los efectos de
la radioterapia. Posible
indicacin en mielodisplasia.
Presentacin: Viales de 10 mL contiene
500 mg de amifostina +
500 mg de manitol.
Dosificacin: 910 mg/m2/va intravenosa
una vez al da.
Vas: Diluida en 50 mL de solucin
salina por infusin intravenosa
lenta de 10 a 15 min; se
debe hidratar adecuadamente
antes de la administracin.
Metabolismo: No se absorbe por va oral;
se mantiene confinada al
espacio vascular; se distribu-
ye en rin, hgado, glndula
salivales, mucosa intestinal y
pulmonares.
Interaccin: Disminuye el clearence de
carboplatino y aumenta la
vida media en 64%.
73
Agentes Quimioterpicos: descripcin
Efectos colaterales: Nusea y vmitos frecuentes;
hipotensin en el 25% de los
casos, sntomas de hipersen-
sibilidad.
Advertencias: Debe hidratarse con 500 a
1,000 mL de suero fisiolgi-
co antes de la amifostine; la
infusin debe durar 15 min
controlar la presin arterial
cada 5 min.
AMINOGLUTHETIMIDA
Sinonimia: Cytadren, Elipten.
Indicaciones: Hormonoterapia de cncer
de mama, de prstata y de
suprarenales; Sndrome de
Cushings ectpico.
Presentacin: Tabletas de 250 mg.
Dosificacin: 1,000 diarios dividido en 4
dosis.
Vas: Oral.
Metabolismo: Se absorbe bien por va oral;
se concentra 1.4 veces ms
en las clulas que en el
plasma; se metaboliza en
hgado, tiene una vida media
de 9 hs; se elimina por el
rin.
Interaccin: Interfiere con la eliminacin
de warfarina, antipirina,
teofilina y digitoxina.
Efectos colaterales: Nusea y vmito ocasionales
y leves; rash morbiliforme;
insuficiencia adrenal, requie-
re reemplazo con
hidrocortisona; efectos
neurolgicos, como letargo,
vrtigo, nistagmus.
Advertencias: Requiere administracin de
hidrocortisona.
AMSACRINA (Investigacional)
Sinonimia: AMSA.
Indicaciones: Leucemia aguda
Presentacin: Vales de 75 mg/1.5 mL
Dosificacin: 1) 120 mg/m2 IV en 1 a 2 hs
en 500 mL de D5AD por 3 a
5 das.
2) 100 mg/m2 IV en 1 a 2 hs
en 500 mL de D5AD das 7,
8 y 9 de los regmenes
combinados.
Vas: Intravenosa.
Metabolismo: Se metaboliza en el hgado y
se excreta por la bilis y la
orina; vida media de 6 a 7 hs.
74
Efectos colaterales: Mielosupresin dosis limitan-
te; elevacin de las pruebas
de funcin heptica; nusea
y vmito; irritacin local
venosa.
Advertencias: La solucin es incompatible
con el cloruro de sodio;
puede potenciar la
cardiotoxicidad de los
antraciclnicos.
ANAGRELIDE
Sinonimia: Agrelin.
Indicaciones: Trombocitosis incontrolable
en los trastornos
mieloproliferativos tales como
trombocitemia esencial,
leucemia mieloide crnica y
policitemia vera.
Presentacin: Cpsula de 0.5 mg.
Dosificacin: 0.5 mg 4 veces al da o 1 mg
2 veces al da.
Vas: Oral.
Metabolismo: Buena biodisponibilidad oral;
la concentracin mxima
plasmtica ocurre despus
de 1.3. hs. La droga se
metaboliza extensamente en
el hgado. Los metabolitos se
excretan en la orina.
Interaccin: El sucralfate puede disminuir
la absorcin.
Efectos colaterales: Trombocitopenia, cefalea y
palpitaciones; hipotensin;
anemia, arritmias e insufi-
ciencia cardiaca son raras.
Advertencias: Contraindicado en el embara-
zo; la taquicardia puede ser
exarcebada por la cafena,
evitar el uso de los
antiagregantes plaquetarios.
ANASTROZOL
Sinonimia: Arimidex, Trozolet.
Indicaciones: Carcinoma de la mama en
mujeres post menopusicas;
cncer resistente a los
antiestrgenos.
Presentacin: Tabletas de un 1 mg.
Dosificacin: 1 mg diario.
Vas: Oral.
Metabolismo: Se absorbe bien por el tracto
GI, niveles plasmticos
mximos a las 2 hs y vida
media de 50 hs; la droga se
metaboliza en el hgado y se

elimina por la orina en la
forma de metabolitos.
Interaccin: Sin significado clnico.
Efectos colaterales: Se tolera muy bien, astenia,
ceflea, bochorno ocurre en
menos del 15% de mujeres;
diarrea, dolor abdominal,
anorexia, nusea, vmito
ocurren en menos del 10%.
Advertencias: Avisar a las pacientes la
posibilidad de bochornos.
ASPARAGINASA
Sinonimia: Elspar; Kidrolase, Oncaspar.
Indicaciones: Leucemia linftica aguda.
Presentacin: Vales de 10,000 unidades
para dilucin.
Dosificacin: Los viales se almacenan a
4C; se disuelve agregando 1
a 5 mL de agua estril o suero
fisiolgico; las soluciones son
estables por 8 hs a tempera-
tura y por 15 das a 4C. Hay
tres esquemas de dosificacin:
1) 6,000 - 18,500 IU/m2 IV
diario por hasta 14 das.
2) 6 a 10,000 unid./m2 por
va intramuscular cada 3 das
por 9 dosis.
3) 1,000 U.I./kg./da por IV
en 30 min PO 10 das.
Vas: Intramuscular, intravenosa
Metabolismo: Por va intramuscular tiene
una vida media de 5 das; se
metaboliza completamente.
Efectos colaterales: Anafilaxis; reacciones de
hipersensibilidad en 20 a
30% de pacientes.
Advertencias: Estar preparado para la
anafilaxis; disponibilidad de
epinefrina, antihistamnicos,
corticoesteroides y equipos
de reanimacin.
AZACITIDINA (Investigacional)
Sinonimia: 5-Azacitidina Vidaza.
Indicaciones: Leucemia aguda, no
linfocticas, mielodisplasia.
Presentacin: Viales de 100 mg en polvo
liofilizado.
Dosificacin: IV: en LMA dosis de 100 a
250 mg/m2 2 veces por
semana, 150 a 400 mg/m2/
da por 5 das o 150 a
400 mg/m2/da por 5 a
10 das.
Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer
Subcutneo 250 a 850 mg/m2
(total) administrado en 10 das
o 35 a 90 mg/m2/semana.
Vas: Infusin intravenosa rpida o
continua, o inyeccin subcu-
tnea. Cuando se usa
infusin la droga debe ser
preparada en 250 a 500 mL
de la lactato de Ringers y
administrado en 2 a 3 hs.
Metabolismo: Se absorbe rpidamente por
va subcutnea y alcanza su
pico a los 30 min al igual
que por va intravenosa; se
metaboliza en el hgado, la
vida media plasmtica es de
3.5 a 4.2 hs y se elimina por
la orina.
Interaccin: No reportadas.
Efectos colaterales: Leucopenia es dosis
limitante; el nadir ocurre en
el da 25; trombocitopenia
tambin es dosis dependien-
te. Nusea y vmitos pueden
ser severos; diarrea ha sido
reportada; dolores muscula-
res, debilidad y letargo.
Advertencias: Administrar antiemticos.
BACILUS CALMETTE-GURIN
Sinonimia: BCG Tice, TheraCys.
Indicaciones: Cncer no invasivo de la
vejiga despus de la extirpa-
cin del tumor papilar.
Presentacin: Viales conteniendo polvo
seco congelado, 27 mg por
vial, provisionado con su
diluyente.
Dosificacin: Los viales son reconstituidos
y diluidos en 50 mL de
solucin salina estril y
aplicados en la vejiga a
travs de un catter uretral
despus de haber evacuado
completamente la vejiga. El
paciente debe retener la
instilacin por 2 hs con
cambios en la posicin
durante la primera hora. El
estndar es 1 aplicacin
semanal por 6 semanas.
Vas: Intravesical.
Metabolismo: El BCG no penetra en el
organismo en forma viable;
en raros casos puede ocurrir
una infeccin clnica por
75
Agentes Quimioterpicos: descripcin
invasin por el sitio de
administracin hacia la
circulacin sistmica.
Interaccin: Las drogas inmunosupresivas
pueden bloquear la reaccin
al BCG y pueden hacer al
paciente ms propenso a
infectarse por BCG.
Efectos colaterales: Disuria, hematuria, urgencia,
polaquiuria, fiebre, escalo-
fros, malestar, mialgias,
artralgias, anorexia, nusea,
vmito y anemia.
BEVACIZUMAB
Sinonimia: Avastin.
Indicaciones: Cncer metastsico de colon.
Presentacin: Viales de 100 y 400 mg.
Dosificacin: 5 mg/kg IV cada 14 das en
combinacin con FU/LV o IFL.
Vas: Intravenosa.
Metabolismo: Anticuerpo monoclonal
recombinante humanizado
IgG1 que inhibe la actividad
biolgica del VEGF (factor de
crecimiento del endotelio
vascular humano). Tiene vida
media de 20 das.
Efectos colaterales: Astenia,dolor abdominal,
cefalea, hipertensin, diarrea,
nusea y vmito, epistaxis,
dermatitis, proteinuria.
BEXAROTENE
Sinonimia: Targretin.
Indicaciones: Linfoma cutneo de clulas T.
Presentacin: Cpsulas de 75 mg para
administracin oral.
Dosificacin: 300 mg/m2/da, dosis nica
diaria con comidas.
Vas: Oral.
Metabolismo: Se absorbe en 2 hs y tiene
vida media de 6 hs. Se
elimina principalmente por el
sistema hepatobiliar.
Interaccin: No se recomienda el uso
concomitante de gemfibrozil.
Efectos colaterales: Elevaciones de colesterol y
triglicridos ocurren en 60-
75% de pacientes.
Pancreatitis aguda y alteracin
de las pruebas de funcin
heptica ha sido descrita;
leucopenia moderada
reversible ha sido encontrada
en 18% de pacientes.
76
BICALUTAMIDA
Sinonimia: Casodex, Lutamidal.
Indicaciones: Cncer de la prstata, a
menudo en combinacin con
un agonista de la LHRH.
Presentacin: Tabletas de 50 mg y 150 mg.
Dosificacin: 50 mg diarios en la manaa
o en la noche.
Vas: Oral.
Metabolismo: Se absorbe bien por va oral,
se metaboliza en el hgado,
su vida media es de varios
das; se excreta en la orina y
en las heces.
Interaccin: Puede aumentar los efectos
anticoagulantes de la
warfarina.
Efectos colaterales: Bochorno, disminucin de la
libido, depresin, aumento
de peso, edema,
ginecomastia, y constipacin.
BLEOMICINA
Sinonimia: Blenoxane.
Indicaciones: 1) Cncer de testculo; cncer
de cabeza y cuello; cuello uteri-
no, vulva, ano y piel.
2) Linfoma Hodgkin.
Presentacin: Viales de polvo liofilizado de
15 mg.
Dosificacin: 10 a 20 U/m2 IV, IM o
subcutneo 1 a 2 veces por
semana; o 15 a 20 U/m2 /da
en infusin contnua de 3 a 7
das. Como agente
esclerosante, se usa general-
mente 60 U intracavitarias.
Vas: Intravenoso, intramuscular o
intrapleural.
Metabolismo: Es incompletamente metabo-
lizado por la aminopeptidasa
intracelular, tiene una vida
media de 3 a 5 hs; se
excreta en el rin.
Interaccin: Las fenotiacinas aumenta la
citotoxicidad; el cisplatino
disminuye la eliminacin de
bleomicina y puede aumentar
la toxicidad; la radioterapia
aumenta la toxicidad
pulmonar.
Efectos colaterales: La toxicidad pulmonar incluye
fibrosis reversible e irreversi-
ble y es dosis limitante;
fiebre, escalofro, rash y
descamacin.

Advertencias: Se recomienda una dosis de
prueba de 2 unidades,
monitorizar la presin,
escalofros o fiebre, estar
preparado para reacciones
anafilcticas. Monitorizar con
pruebas de funcin
pulmonar.
BUSULFAN
Sinonimia: Mylern, Busulfex.
Indicaciones: LMC; altas dosis IV como
rgimen preparatorio para
transplante de mdula sea
en leucemia y linfoma
refractario.
Presentacin: Tabletas de 2 mg, viales de
Busulfex IV.
Dosificacin: Inicialmente 4 a 12 mg
diarios por varias semanas; la
dosis de mantenimiento es
de 1 a 3 mg diarios. La dosis
para transplante de mdula
sea es 4 mg/kg/da por 4
das para totalizar 16 mg/kg.
Vas: Oral. IV.
Metabolismo: Excelente biodisponibilidad
oral, los picos de concentra-
cin ocurren en 1 h; la vida
media 2.5 hs; se metaboliza
parcialmente en el hgado y
se excreta en la orina.
Efectos colaterales: Mielosupresin crnica y
acumulativa, dosis limitante;
nusea y vmito, anorexia,
mucositis,
hiperpigmentacin; elevacin
de las pruebas de funcin y
enfermedad venooclusiva del
hgado en los pacientes
transplantados. Mareo
confusin y neumonitis
intersticial son menos
frecuentes.
Advertencias: El paciente debe ser
monitorizado semanalmente
con cuentas leucocitaria; y
debe ser instruido de la
hipersensibilidad al sol.
CAPECITABINE
Sinonimia: Xeloda.
Indicaciones: Cncer metastsico de la
mama; cncer del aparato
digestivo: colon, pncreas.
Presentacin: Cpsulas de 500 mg.
Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer
Dosificacin : 1,500 a 2,500 mg/m2
diariamente en dos tomas
por 14 das seguido de una
semana de descanso.
Vas: Oral.
Metabolismo: Extensamente metabolizada
enzimticamente a 5
fluoruracilo; los picos de
concentracin en sangre se
alcanzan en una 1 h y media
y los niveles de 5-FU en 2
hs; la absorcin disminuye
con los alimentos. El 70% de
la dosis es eliminada por la
orina.
Efectos colaterales: Hematolgicos: neutropenia,
plaquetopenia, anemia.
Gastrointestinales: diarrea
puede ser severa, estomati-
tis; nusea y vmito. Sndro-
me palmoplantar o
eritrodisestesia o eritema
acral; dermatitis. Parestesia,
cefalea y mareos. Ictericia.
Advertencias: Los pacientes deben ser
instruidos para reconocer los
efectos colaterales de la
capecitabine; cuando se
presentan diarrea, vmito o
sndrome mano-pie
capecitabine debe ser
interrumpida inmediatamen-
te.
CARBOPLATINO
Sinonimia: Paraplatin, O-Plat,
Carboplatino, CBDCA.
Indicaciones: Cncer de ovario, cncer de
pulmn, cncer de la cabeza
y el cuello; cncer del
endometrio; cncer de vejiga
y cncer de testculo.
Presentacin: Viales de 50 mg, 150 mg y
450 mg. Estable por 24 hs
despus de diluido.
Dosificacin: 300 a 400 mg/m2 por va
intravenosa bolus. La dosis
debe ser modificada para
pacientes con disfuncin
renal usando la frmula de
Calvert:
Dosis (mg/m2) = 7 a 9
(depuracin de creatinina +
25), el clearence del
carboplatino tiene relacin
directa con la filtracin
77
Agentes Quimioterpicos: descripcin
glomerular; la determinacin
de la funcin renal es crucial;
existen tablas para individua-
lizar las dosis de carboplatino,
basndose en la depuracin
de creatinina y el rea bajo la
curva (AUC) deseada.
Vas: Intravenosa en 15 a 30 min
disuelta en 500 cm de
solucin fisiolgica salina o
dextrosa. El carboplatino
tambin ha sido administrado
en infusin continua de 24 a
120 hs.
Metabolismo: En 24 hs el 70% de la droga
es excretada por el rin. La
vida media es de 2 a 6 hs.
Efectos colaterales: Mielosupresin dosis limitan-
te con un nadir de plaquetas
de 14 a 21 das; el nadir de
leucocitos ocurre una sema-
na despus, plaquetopenia
puede ser severa; nusea o
vmito de moderado a
severo, comienza 6 hs
despus y dura 24 hs. Es
menos nefrotxico que el
cisplatino. Neuropata
perifrica; parestesias.
Alopecia.
Advertencias: Contraindicado en pacientes
con reacciones alrgicas al
platino o hipersensibilidad;
las dosis deben modificarse
si la depuracin de creatinina
es menor de 60 cm/min.
CARMUSTINE
Sinonimia: BicNU BCNU.
Indicaciones: Tumores cerebrales linfomas,
mieloma mltiple; melanoma.
Presentacin: Viales de 100 mg con 3 mL.
de diluyente estril. Despus
de reconstitucin estable por
8 hs a temperatura ambiente
y 24 hs en refrigeracin.
Dosificacin: 150-200 mg IV cada 6
semanas. Puede aplicarse en
dosis nica o dividida en
inyecciones diarias (75 a
100 mg/m2) en dos das
sucesivos.
Vas: Intravenosa en 1 a 2 hs (la
inyeccin rpida produce
intenso dolor y sensacin de
quemazn).
78
Metabolismo: Es rpidamente degradada y
15 min ms tarde no hay
droga detectable; 60% a
70% de la dosis se excreta
en la orina despus de 96
hs. Altamente liposoluble
cruza la barrera
hematoenceflica.
Efectos colaterales: Mielosupresin demorada y
acumulativa, dosis limitante,
ocurre 4 a 6 semanas despus
del tratamiento, el nadir de
plaquetopenia dura 1 a 2
semanas. Nusea y vmito 2
hs despus de la dosis puede
durar 4 a 6 hs; diarrea,
estomatitis, hepatotoxicidad
(elevacin de transaminasa y
bilirrubina). Nefrotoxicidad,
puede presentar insuficiencia
renal. Fibrosis pulmonar en
pacientes que reciben dosis
acumulativa mayores de
1,400 mg/m2. Dolor y
quemazn el sitio de la
inyeccin. La droga es
mutagnica y teratognica.
Advertencias: Diluir el carmustine y admi-
nistrar ms lentamente si
hubo intenso dolor a la
inyeccin; aplicar hielo en el
sitio de la inyeccin. Los
pacientes con menos de
70% de capacidad vital
tienen mayor riesgo de
toxicidad pulmonar.
CICLOFOSFAMIDA
Sinonimia: Cytoxan, Neosar, Endoxn.
Indicaciones: Linfomas Hodgkin y no
Hodgkin; mieloma, leucemia
linftica crnica; cncer de la
mama, pulmn, ovario y
vejiga; rabdomiosarcoma.
Presentacin: Tabletas de 50 mg viales de
100, 200, 500 y 1,000 mg.
Estable a temperatura por 24
hs y por 6 das si est en
refrigeracin.
Dosificacin: 40 a 50 mg/kg IV administrado
en un perodo de 2 a 5 das;
10 a 15 mg/kg cada 7 a 10
das o 3 a 5 mg/kg 2 veces
por semana, la ciclofosfamida
oral se administra en un
rango de 1 a 5 mg/kg.

Los esquemas de dosifica-
cin por m2 son los siguien-
tes:
1) 1,000 a 1,500 m2 IV
cada 3 a 4 semanas;
2) 400 mg/m2 PO das 1 a 5
cada 3 a 4 semanas;
3) 60 a 120 mg/m2 PO
diario;
4) Regmenes de alta dosis:
4 a 7 g/m2 dividido en 4 das
con proteccin con Mesna y
rescate con stem cells.
Vas: Oral o intravenosa; la va IV
puede aplicarse en bolus o
en infusin lenta.
Metabolismo: Se metaboliza en el hgado.
Se elimina primariamente en
forma de metabolito por la
orina; 5 a 25% de la droga
se elimina intacta. Vida
media 4 a 6.5 hs.
Efectos colaterales: Mielosupresin: leucopenia
dosis limitante con nadir 8 a
14 das y recuperacin de 18
a 25 das. Nusea y vmito
empieza 2 a 4 hs despus y
tiene su pico a las 12 hs,
persistiendo hasta 24 hs.
Cistitis hemorrgica. Toxici-
dad cardiaca con dosis alta.
Alopecia, hiperpigmentacin
de las uas y de la piel.
Advertencias: Debe administrarse de
preferencias por maanas y
mantener una ingesta de
lquidos abundantes; evacuar
la vejiga frecuentemente.
CIPROTERONA Acetato
Sinonimia: Androcur.
Indicaciones: Tratamiento paliativo del
cncer avanzado de prstata.
Presentacin: Tabletas de 50 mg.
Dosificacin: 200-300 mg por da PO.
Efectos colaterales: Ginecomastia, hipersensibili-
dad mamilar. Toxicidad
heptica. Tromboembolia.
CISPLATINO
Sinonimia: CDDP, Platinol, Cisplatino,
Platosin, Blastolem, Unistin.
Indicaciones: Cncer de testculo,
cistoadenocarcinoma de
ovario, y cncer transicional
de vejiga; cncer de pulmn,
Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer
cncer epidermoide de cuello
uterino y de la cabeza y el
cuello y del esfago; cncer
gstrico, linfoma non-
Hodgkin, osteosarcoma y
enfermedad trofoblstica.
Presentacin: Viales de 10 y 50 mg de
polvo liofilizado; solucin de
50 y 100 mg.
Dosificacin: 20-40 mg/m2/da por 3 a 5
das cada 3-4 semanas;
20-120 mg/m2 IV dosis
nica cada 3-4 semanas.
La dosis debe reducirse al
25-50% cuando la depura-
cin de creatinina baja 10 y
50 mL/min respectivamente.
Vas: Intravenosa.
Metabolismo: 2 a 4 hs despus de la
administracin IV aproxima-
damente 90% de la droga
est ligada a la protena y
20-45% de la dosis es
eliminada intacta por la va
renal. Solo 10% del total es
encontrado en plasma 60
min despus de la adminis-
tracin, pero su vida media
es prolongada (60-90 hs). El
cisplatino no es
hemodializable 60-90 min
despus de la aplicacin
debido a su extensa unin a
la protena.
Efectos colaterales: Depresin medular rara vez
dosis limitante; nusea y
vmito persistentes de 24-
96 hs; anorexia y diarrea.
Alopecia es infrecuente.
Nefrotoxicidad en dosis
relativa, pero con adecuada
hidratacin es infrecuente
(determinacin previa de
depuracin de creatinina es
mandatoria). Neuropata
sensorial perifrica se pre-
senta cuando la dosis total
acumulativa excede los 400
mg/m2. Sordera y/o tinnitus
son infrecuentes.
Precauciones: La hidratacin es
indispensable cuando se
aplican dosis 40 mg.
Generalmente se administran
1 a 2 litros de NaCl 0.9% +
20 mEq de KCl + 8 mEq de
79
Agentes Quimioterpicos: descripcin
MgSO4 por litro. Manitol
12.5 a 25 g se recomienda
previo al platino pero no es
indispensable si el paciente
orina bien. A menudo se
agrega furosemida para
incrementar la diuresis, pero
la mayora piensa que solo
debiera usarse para
prevenir la sobrecarga
de lquidos. La hidratacin
es adecuada cuando
mantiene una diuresis
horaria de 100-150 mL/h
previo a la administracin de
la droga. Generalmente se
administra 1 a 2 litros del
mismo suero despus del
platino. Pero cuando se da
20 mg/m2 x 5 das el
volumen es de solo 1 litro
por da.
CITARABINA
Sinonimia: Ara-C, Arabinosido de
citosina, Citosar, Aracytin.
Depocyt (citarabina
liposomal) solo para uso
intratecal.
Indicaciones: Leucemia no linfoctica aguda
y leucemia linftica aguda;
leucemia mieloide crnica,
linfomas. Leucemia o linfoma
meningeo.
Presentacin: Viales de 100 mg 500 mg y
1g
Dosificacin: 100-200 mg/m2/da en
infusin IV continua por 7
das, o 100 mg/m2 cada 12
hs por 7 das.
10-30 mg/m2 intratecal
hasta 3 veces por semana;
50 mg de citarabina
liposomal IT repetido en 14 a
28 das.
Vas: Altas dosis: 2 a 3 g/m2/por
infusin IV de 60 min cada
12 hs por 12 dosis.
Metabolismo: Se metaboliza en el hgado
con una vida media 1 a 3 hs;
80 a 90% de la droga se
excreta en la orina en 24 hs
y el resto en la bilis.
Moderadas cantidades de las
drogas cruzan la barrera
hematoenceflica.
80
Efectos colaterales: Mielosupresin es dosis
limitante; despus de 5 das
de tratamiento continuo el
nadir empieza a los 7 a 9
das y se recupera 10 das
despus del segundo nadir
de los 12 das; nusea y
vmito se incrementa con la
dosis; toxicidad pulmonar;
rash mculo papular.
Advertencias: Contraindicado en pacientes
con hipersensibilidad.
CLADRIBINE
Sinonimia: Leustatin,
clorodeoxyadenosina, 2-CdA.
Indicaciones: Leucemia de clulas vellosas
hairy cell leucemia;
linfoma; micosis fungoides.
Presentacin: Viales de 20 mL con solucin
1 mg/mL.
Dosificacin: 0.14 mg/kg (5.2 mg/m2)/da/
7 das infusin IV continua
como tratamiento nico
repetido una vez.
0.14 mg/kg (5.2 mg/m2) IV/
infusin de 2 hs por 5 das.
La misma dosis va SC por 5
das.
Vas: Puede administrarse por va
subcutnea.
Metabolismo: Vida media de 7 hs; resisten-
te a la adenosina de-
aminasa.
Efectos colaterales: Mielosupresin; moderada
neutropenia y plaquetopenia
pueden prolongarse por un
ao; fiebre. Supresin
profunda de cuentas de CD4
y CD8 son comunes y
prolongadas. Nusea y
vmito son raros.
CLORAMBUCIL
Sinonimia: Leukeran.
Indicaciones: Leucemia linftica crnica;
linfomas de bajo grado;
enfermedad de Hodgkin.
Presentacin: Tabletas de 2 mg.
Dosificacin: 16 mg/m2/d por 5 das cada
4 semanas.
0.4 mg/kg cada 2 a 4
semanas.
0.1 a 0.2 mg/kg/d por 3 a 6
semanas.
Vas: Oral.

Metabolismo: Excelente biodisponibilidad;
tiempo de vida media: 1 a
2 hs. Se metaboliza en el
hgado; los metabolitos son
excretados por el rin.
Efectos colaterales: Mielosupresin dosis limitan-
te, universal y puede ser
acumulativa. Nusea, vmito
y diarrea son discretos.
Alopecia y fibrosis pulmonar
son raros.
DACARBAZINA
Sinonimia: DTIC; Imidazol Carboxamida;
Deticene.
Indicaciones: Enfermedad de Hodgkin,
melanoma, sarcoma de
partes blandas.
Presentacin: Viales con 100 mg, 200 mg o
1,000 mg de droga liofilizada.
Los viales se almacenan a 4C
protegidos de la luz; la droga
reconstituida es estable por 96
hs en refrigeracin; las solucio-
nes diluidas son estables por 8
hs a temperatura ambiente.
Dosificacin: 375 a 1,450 mg/m2 cada 2
a 3 semanas.
50 a 250 m2/d por 5 a 10
das cada 3 a 4 semanas.
Vas: Intravenosa. Los viales se
diluyen en agua estril hasta
una concentracin final de
10 mg/mL; la solucin debe
ser protegida de la luz.
Metabolismo: La droga es activada en el
hgado y metabolizada a
formas inactivas. El tiempo
de vida media es 3 a 5 hs.
Se elimina especialmente por
la orina.
Efectos colaterales: Mielosupresin es dosis
limitante; nusea y vmito
son severos. Fiebre es
frecuente.
Advertencias: La medicacin antiemtica
debe ser agresiva.
DAUNORUBICINA
Sinonimia: Daunomicina, Cerubidine,
Rubidomicina, Daunorubicina
liposomal (Daunoxone).
Indicaciones: Leucemia aguda mieloide y
linfoblstica. Doxorubicina
liposomal tiene indicacin
primaria en Kaposi-HIV.
Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer
Presentacin: Viales con 20 mg de droga
en polvo para reconstitucin.
Dosificacin: La dosis recomendada para
induccin de la remisin en
leucemia es de 45 mg/m2/d
IV los das 1 y 3 del primer
curso y el da 1 y 2 de los
cursos subsecuentes, y 100
mg/m2/d en infusin IV
continua diaria por 7 das en
el primer curso y por 5 das
en los cursos subsecuentes.
Vas: Intravenosa.
Metabolismo: La vida media plasmtica es
18.5 hs; se excreta
primariamente por la va
hepatobiliar; el 40% de la
droga se encuentra en la
bilis; el 25% de la dosis se
elimina por la orina.
La daunorubicina liposomal
-diseada para evitar la
eliminacin por el RES- tiene
un mayor tiempo de circula-
cin. La sustancia libera el
ingrediente activo en el
tumor y produce la ruptura
de cadenas de ADN median-
te sus efectos en
topoisomerasa II, intercala-
cin de ADN e inhibicin de
la ADN polimerasa.
Efectos colaterales: La supresin de la mdula
sea es dosis limitante; el
nadir de leucocitos y plaque-
tas ocurre de los 10 a 14
das. Nusea y vmito son
moderados y ocurren 1 a 2
hs despus del tratamiento.
Cardiotoxicidad aguda y
crnica es dosis limitante.
Alopecia y necrosis tisular
cuando hay extravasacin;
puede ocurrir reacciones de
hipersensibilidad.
Advertencias: Los pacientes con insuficiencia
heptica o renal tienen mayor
toxicidad. Se requiere monito-
reo cardiolgico de la fraccin
de eyeccin ventricular.
DESRASOXANE
Sinonimia: Zinecard, Cardioxane.
Indicaciones: Profilaxis de cardiomiopata
en pacientes que han
recibido una dosis
81
Agentes Quimioterpicos: descripcin
acumulativa de 300 mg/m2
de doxorubicina.
Presentacin: Ampolletas de 500 mg.
Dosificacin: 10 mg de desrasoxane por
cada mg de doxorubicina.
DEXAMETASONA
Sinonimia: Decadrn, Dexavet,
Dexametasona, Dexacort.
Indicaciones: Neoplasias hematolgicas;
tratamiento del edema
cerebral y la comprensin
medular; como medicacin
antiemtica.
Presentacin: Tabletas de 0.25 a 6 mg;
soluciones para inyeccin de
4 a 24 mg/mL.
Dosificacin: Las dosis diarias varan de 16
a 40 mg ocasionalmente una
dosis inicial bolus de 100 mg.
Vas: Oral e intravenosa.
Metabolismo: Se elimina en forma de
metabolitos por el rin.
Efectos colaterales: Leucocitosis hiperglicemia,
insomnio, incremento del
apetito y del peso dispepsia,
exacerbacin de lcera
pptica, cataratas, supresin
adrenal, edema y osteoporosis.
DIETILESTILBESTROL
Sinonimia: DSB.
Indicaciones: Cncer de prstata y cncer
de mama.
Presentacin: Tabletas de 1, 2.5 y 5 mg.
Dosificacin: La dosis usual para cncer
de prstata es 1 a 5 mg/d.
La dosis para cncer de
mama sola ser 15 mg pero
es raramente usado ahora.
Vas: Oral.
Metabolismo: Se inactiva en el hgado. Su
vida media es 24 hs.
Efectos colaterales: Nusea y vmito; calambres,
cefalea; hiperpigmentacin;
trombosis venosa;
hipertensin.
DOXORUBICINA
Sinonimia: Adriablastina,
Doxorubicina,Dicladox,
Roxorin, Doxolem.
Indicaciones: Leucemia aguda linftica y
mieloide.
Sarcoma de partes blandas y
huesos.
82
Cncer de la mama, vejiga,
hgado, pulmn, estmago,
tiroides.
LinfomaHodgkin y no Hodgkin.
Mieloma mltiple. Tumor de
Wilms, neuroblastoma y
rabdomiosarcoma.
Presentacin: Viales de 10 a 50 mg.
Dosificacin: La dosis ms comn es 60 a
75 mg/m2/ IV (o infusin IV
de 96 hs) cada 21 das;
30 mg/m2 IV das 1 y 8 cada
4 semanas (combinado con
otras drogas).
9 mg/m2 infusin IV continua
por 4 das (en mieloma).
15-20 mg/m2 IV semanal.
Vas: Intravenosa.
Metabolismo: Se distribuye rpidamente en
todos los tejidos y se excreta
por la ruta hepatobiliar. Las
soluciones reconstituidas
deben ser protegidas de la
luz y deben ser usadas
dentro de las 8 hs.
Efectos colaterales: Supresin de mdula sea es
dosis limitante; el nadir de
leucocitos ocurre el da 10 a
14 y se recupera en el da
21. Nusea y vmito 1 h
despus de la administracin;
mucositis 5 a 7 das despus
del tratamiento; anorexia y
diarrea. Cardiotoxicidad
aguda y crnica dosis
limitante (550 mg/m2).
Mucositis dosis dependiente;
alopecia a las 2-5 semanas
de iniciado el tratamiento.
Dao tisular, ulceracin y
necrosis por extravacin.
Advertencias: Los efectos txicos se
incrementan con la insufi-
ciencia heptica las dosis
acumulativa no debe sobre-
pasar los 550 mg/m2 y debe
hacerse un cuidadoso
monitoreo cardiaco con
ecocardiografas antes,
durante y despus del
tratamiento.
DOXORUBICINA LIPOSOMAL
Sinonimia: Caelyx, Doxil.
Mecanismo: Tiempo de circulacin prolon-
gado; penetra al tejijdo

tumoral y all libera el ingre-
diente activo.
Indicaciones: Sarcoma de Kaposi asociado
a HIV; cncer de ovario;
cncer de mama.
Presentacin: Viales de 20 y 50 mg (10 y
30 mL).
Dosificacin: 20 mg/m2 IV a la velocidad
de 1 mg/minuto (o en 30
min) cada 2-3 semanas para
Sarcoma de Kaposi
40 mg/m2 IV en no menos de
60 min cada 4 semanas para
cncer de ovario y mieloma
mltiple.
Efectos txicos: Mielosupresin puede ser
severa. Nusea y vmito son
comunes. Eritrodisestesia
palmoplantar es frecuente y
puede ser severa. Puede ser
prevenida con celecoxib 100-
200 mg 2 veces por da.
Cardiomiopata en 5-10% de
casos. Reacciones agudas
asociadas a la infusin se
acompaan de disnea,
congestin facial, cefalea,
escalofro, dolor torcico,
hipotensin se ha descrito en
7% de pacientes.
DOCETAXEL
Sinonimia: Taxotere, Oncodocel.
Indicaciones: Cncer de mama; cncer de
pulmn; cncer de prstata.
Presentacin: Viales de 20 y 80 mg a una
concentracin de 40 mg/mL.
Dosificacin: La dosis recomendada es de
60 a 100 mg/m2 IV en una h
cada 21 das. 35 mg/m2 IV
infusin de 1 h semanal.
Vas: Intravenosa en 60 min. La
solucin reconstituida debe
administrarse inmediatamen-
te aunque es estable por
8 hs a temperatura ambiente.
Metabolismo: Extensamente metabolizada
en el hgado; tiene una vida
media de 11 hs.
Efectos colaterales: Supresin de mdula sea es
dosis limitante; la
neutropenia tiene un nadir de
8 das y una duracin de 7
das. Nusea y vmito son
moderados. Retencin de
lquidos y edema generaliza-
Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer
do. Mialgia y artralgia;
parestesia, disestesia o dolor.
Reacciones severas de
hipersensbilidad con
hipotensin o
broncoespasmo; los pacien-
tes deben ser premedicados
con corticoesteroides.
Advertencias: Contraindicado en pacientes
con reacciones anafilcticas
a docetaxel. Todos los
pacientes deben ser
premedicados con
dexametasona 8 mg 2 veces
al da por 3 das comenzando
el da anterior al inicio del
docetaxel y 10 mg de
dexametasona IV 30 min
antes de la inyeccin.
EDATREXATE
Sinonimia: (10.-EDAM).
Indicaciones: Agente investigacional usado
en cncer del pulmn a
clulas no pequeas y en
cncer de cabeza y cuello.
Presentacin: Polvo liofilizado a 50 mg/vial.
Dosificacin: 80 mg/m2/IV en bolus cada
semana.
Vas: Intravenosa
Metabolismo: Se metaboliza en el hgado y
tiene una vida media de
12 hs.
Efectos colaterales: Estomatitis que puede ser
rescatada con leucovorina.
Mielosupresin leve; nusea
y vmito poco frecuente.
EPIRUBICINA
Sinonimia: Ellence, Farmorubicina, Epilem.
Indicaciones: Cncer de mama, esfago,
pulmn, ovario y estmago;
linfomas Hodgkin y non-
Hodgkin; sarcomas de partes
blandas.
Presentacin: Viales de 10 y 50 mg.
Dosificacin: 70-90 mg/m2 IV cada 3
semanas.
Efectos colaterales: Mielosupresin, nusea y
vmito, mucositis, alopecia,
cardiomiopata. Urticaria y
anafilaxis han sido reportadas.
ESTRAMUSTINE
Sinonimia: Estracyt, Emcyt.
Indicaciones: Cncer de prstata.
83
Agentes Quimioterpicos: descripcin
Presentacin: Cpsulas con 140 mg de
fosfato de estramustine.
Dosificacin: La dosis recomendada es
14 mg/kg por peso (1 cap.
de 140 mg por cada 10 kilos
de peso) administrada en 3 o
4 dosis divididas.
400-600 mg/m2 en dosis
diaria dividida en 2 a 3
tomas 1 h antes o 2 hs
despus de comidas.
280 mg 2 veces por da por
5 das cada 3 semanas en
combinacin con otras
drogas.
Vas: Oral.
Metabolismo: Se metaboliza en el hgado;
se excreta en la orina, bilis y
heces; vida media prolonga-
da de 20 a 24 hs.
Efectos colaterales: Nusea y vmito moderado;
diarrea, elevacin de la
bilirrubina; rash;
ginecomastia. Mielosupresin
ocasional.
Advertencias: No administrar a pacientes
con tromboflebitis; contrain-
dicado a pacientes con
lcera pptica; los pacientes
hipertensos deben ser
monitorizados.
Los productos lcteos y los
alimentos o drogas ricas en
calcio pueden interferir con
su absorcin.
ETOPOSIDO
Sinonimia: VP-16, Vepesid, Etopophos.
Indicaciones: Cncer de testculo; cncer
indiferenciado de clulas
pequeas del pulmn y de
no-clulas pequeas; cncer
de estmago; linfomas,
leucemia aguda; enfermedad
trofoblstica; cncer de
ovario; neuroblastoma.
Presentacin: Cap. de 50 mg; viales de
100 mg como polvo
liofilizado o en solucin de
20 mg/mL.
Dosificacin: 120 mg/m2 IV das 1 a 3
cada 3 semanas.
50-100 IV das 1-5 cada 2 a
4 semanas.
125 a 140 mg/m2/da los das
1, 3 y 5 cada 3 a 5 semanas.
84
50 mg/m2 va oral diario por
21 das. Repetir despus de
1 a 2 semanas de descanso.
Altas dosis (750 a
2,400 mg/m2) se usan con
rescate por transfusin de
clulas progenitoras.
La solucin debe ser diluida
hasta un volumen de 250 a
500 mg de solucin salina
para administracin IV.
Vas: Intravenosa en 30 a 60 min;
oral. Las soluciones
reconstituidas son estables
por 24 a 96 hs a temperatu-
ra ambiente. Las cpsulas
deben ser refrigeradas.
Metabolismo: La mayora de la droga de
excreta por la orina; la vida
media es de 4 a 11 hs.
Efectos colaterales: Mielosupresin dosis limitan-
te con un nadir de
granulocitos 7 a 14 das
despus del tratamiento y un
nadir de plaquetas de 9 a 16
das recuperndose el da
20. Nusea y vmito mode-
rados; anorexia, diarrea,
constipacin y dolor abdomi-
nal; broncoespasmo durante
la administracin a veces
requiere antihistamnicos y
corticoides. Neuropata
perifrica rara. Alopecia,
rash, urticaria; puede haber
reacciones anafilcticas con
fiebre, escalofro, taquicardia,
broqueoespasmo e hipoten-
sin.
Advertencias: Contraindicado en pacientes
con antecedentes de hiper-
sensibilidad y anafilaxia (las
reacciones anafilcticas
pueden ser fatales).
EXEMESTANE
Sinonimia: Aromasin.
Indicaciones: Hormono terapia de cncer
de la mama en mujeres post-
menopusicas.
Presentacin: Tabletas de 25 mg.
Dosis: 25 mg una vez al da des-
pus de una comida. El
tratamiento contina hasta
que sea evidente el progreso
del tumor.

Metabolismo: Se absorbe rpidamente por
va oral. Es extensamente
metabolizada y eliminada por
la orina.
Efectos colaterales: Bien tolerada, los efectos
adversos como nusea,
fatiga, sudor, mareo son
poco frecuentes.
FASLODEX
Sinonimia: Fulvestrant.
Indicaciones: Antogonista de receptores
estrognicos. Cncer de
mama metastsico en
mujeres postmenopusicas
con enfermedad progresiva
con antiestrgenos.
Presentacin: Ampolletas de 250 mg
(5 mL).
Dosificacin: 250 mg intramuscular en el
gluteo a intervalos mensuales.
Efectos colaterales: Nusea y vmito; estrei- Dosificacin:
miento. Todos de grado leve.
FLOXURIDINE
Sinonimia: FUDR, FUdR,
Fluorodeoxyuridine.
Indicaciones: Metstasis heptica;
hepatocarcinoma; cncer de
pncreas y vas biliares.
Presentacin: Viales de 50 mg con droga
liofilizada.
Dosificacin: Infusin intraarterial
intraheptica prolongada, a
la dosis de 0.1 a 0.6 mg/kg/d
hasta que se presente
toxicidad grado 3. Las dosis
intravenosas tienen un rango
hasta 60 mg/kg/semana.
Vas: Intraarterial a travs de un
catter implantado en la
arteria que irriga la neoplasia.
La administracin requiere el
empleo de una bomba
apropiada para la administra-
cin continua y a presin a
travs de las arterias.
Metabolismo: 70 a 90% de la droga es
extraida por el hgado; los
metabolitos son excretados
por el rin.
Efectos colaterales: Mielosupresin. Nusea y
vmito discretos; diarrea
puede ser moderada o
severa al igual que la esto-
matitis. Fibrosis biliar intra y
Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer
extra heptica. Insuficiencia
renal. Ataxia cerebelosa,
vrtigo y nistagmo. Alopecia
dermatitis; hiperpigmentacin
de venas; sndrome de la
mano y del pie. Elevacin de
enzimas hepticas.
Advertencias: Cautela al usarlo en pacien-
tes con insuficiencia renal o
heptica. Se recomienda el
uso de ranitidina para preve-
nir lcera pptica.
FLUDARABINA
Sinonimia: FAMP, Fludara.
Indicaciones: Leucemia linftica crnica;
linfoma de bajo grado,
micosis fungoides.
Presentacin: Viales de 50 mg conteniendo
droga liofilizada.
Comprimidos de 10 mg.
25 mg/m2 por va IV por 30
min por 5 das consecutivos;
cada curso de 5 das se
administra cada 28 das.
40 mg/m2/da por va oral por
5 das cada 28 das.
Vas: Intravenosa en 30 min.
Metabolismo: Rpidamente convertida en su
metabolito activo que es la
2 fluoro-ara-A; el 23% de la
dosis es eliminada en la orina.
Efectos colaterales: Mielosupresin dosis limitan-
te y acumulativa; nadir en el
da 13 con rango de 3 a 25
das. Nusea, vmito, diarrea
y estomatitis. Toxicidad renal
y cistitis hemorrgicas,
parestesias, cefalea y dismi-
nucin de la agudeza
auditiva. Rash drmico.
Advertencias: Los efectos txicos son muy
severos cuando se usan dosis
por encima de las recomen-
dadas. Deben usarse caute-
losamente en pacientes con
insuficiencia renal.
5-FLUORURACILO
Sinonimia: 5-FU, Adrucil, Efudix.
Indicaciones: Neoplasia maligna del tracto
gastrointestinal: colon, recto,
estmago; mama; cncer de
cabeza y cuello y del
esfago; uso tpico en
cncer basocelular.
85
Agentes Quimioterpicos: descripcin
Presentacin: Disponible en ampolletas o
viales de 0.5 a 5 g a una
concentracin de 50 mg/mL.
Crema para uso tpico.
Dosificacin: La dosis usual vara de 300
a 3,000 mg/m2/d
dependiendo del esquema de
dosificacin; estos esquemas
de adminisrtracin IV incluye
bolus semanal, bolus de 5
das cada 28 das; infusin IV
continua de 4 a 5 das e
infusiones prolongadas IV
continuas.
Vas: Intravenosa push por la
colateral de una lnea IV;
infusiones continuas en
volmenes convenientes de
dextrosa o solucin salina
cada 24 hs. Tpica, crema 2
veces al da por 2 a 4 semanas.
Metabolismo: Se metaboliza en hgado y se
elimina por los riones; tiene
una vida media inicial de 8 a
20 min y terminal de 20 hs.
Efectos colaterales: Mielosupresin dosis limitan-
te con nadir a los 9-14 das
la toxicidad aumenta cuando
se combina con leucovorina.
Nusea y vmito de severi-
dad dosis dependiente;
estomatitis; diarrea severa;
hemorragia gastrointestinal.
Cardiotoxicidad, isquemia
miocrdica y angina. Cefalea,
ataxia cerebelosa y letargo.
Alopecia, hiperpigmentacin
de la piel, de cara, manos y
venas. Fotofobia, conjuntivitis
y aumento de la lacrimacin.
Advertencias: Contraindicado en pacientes
con enfermedad renal y
heptica y hipersensibilidad
conocida.
FLUTAMIDA
Sinonimia: Eulexin, Etaconil, Flutaplex,
Dedile.
Indicaciones: Cncer de prstata.
Presentacin: Cp. 125-250 mg.
Dosificacin: 250 mg 3 veces al da por VO.
Vas: Oral.
Metabolismo: La droga se metaboliza en el
hgado y tiene una vida
media de 8 a 10 hs, se
excreta en la orina.
86
Efectos colaterales: Nusea, vmito y diarrea. Se
recomienda profilaxis
antiemtica.
Advertencias: Instruir al paciente sobre el
riesgo en la alteracin de la
funcin sexual.
GALLIUN NITRATO
Sinonimia: Ganite.
Indicaciones: Hipercalcemia. Cncer de
Vejiga.
Presentacin: Viales de 500 mg.
Dosificacin: 300 mg/m2/d por 7 das por
infusin continua IV en un 1 L
de solucin salina normal.
Vas: Intravenosa
Metabolismo: La droga no es metabolizada
vida media de 5 hs; se
elimina por la orina.
Efectos colaterales: Toxicidad renal, glomerular y
tubular, dosis limitante. Requiere
adecuada hidratacin durante el
tratamiento. Nusea, vmito y
diarrea. Mielosupresin, sor-
dera, disturbios visuales.
GEFITINIB
Sinonimia: Iressa, ZD 1839.
Indicaciones: Cncer de pulmn; otros carci-
nomas que expresan recepto-
res de factor epidermal de
crecimiento (EGFR).
Presentacin: Tabletas x 250 mg
Dosificacin: 250 a 500 mg diarios.
250-500 mg diarios por 14
das cada 4 semanas.
Efectos colaterales: Nusea, vmito y diarrea son
frecuentes; la diarrea puede
obligar a interrumpir la admi-
nistracin de la droga. Anorexia,
constipacin y dolor abdominal
son comunes pero por lo
general no severos. Rash de
tipo acn o foliculitis aparece
usualmente el da 14 con
severidad dependiente de la
dosis; puede haber prurito;
empeora si se contina el
tratamiento y desaparece
una semana despus de su
interrupcin.
GEMCITABINA
Sinonimia: Gemzar.
Indicaciones: Cncer de pncreas y vas
biliares; cncer de vejiga,

cncer del pulmn; cncer
de la mama; cncer de ovario.
Presentacin: Viales conteniendo 1,000;
200 y 100 mg de polvo
liofilizado. Se reconstituye
agregando 5 a 25 mL de
solucin salina; esta solucin
puede ser diluida en 100 a
250 mL.
Dosificacin: 1,000 mg/m2/semanal sola y
combinada con otras drogas
de acuerdo a esquemas.
Vas: Intravenosa.
Metabolismo: La droga se elimina por la
orina; la vida media de 32 a
94 min para las infusiones
cortas.
Efectos colaterales: Mielosupresin dosis
limitante; nusea y vmito
moderados; diarrea y
estomatitis. Rash, alopecia y
estomatitis son ocasionales.
Insuficiencia renal y edema.
Broncoespasmo y
neumonitis.
Advertencias: Administrar con cautela
cuando haya insuficiencia
renal y/o heptica; las
infusiones prolongadas
incrementan la toxicidad. Se
requiere monitoreo
hematolgico para detectar
supresin de mdula sea.
GOSERELN
Sinonimia: Zoladex.
Indicaciones: Cncer de prstata y cncer
metastsico de la mama.
Presentacin: Jeringas prellenadas de 3.6 mg.
Ampollas prellenadas de
3.6 mg IM cada 28 das;
implantes de gosereln
10.8 mg para aplicar cada 3
meses.
Dosificacin: 3.6 mg cada 28 das;
10.8 mg cada 90 das.
Vas: Subcutnea usualmente en
el abdomen.
Metabolismo: La droga de depsito es
liberada lentamente en 28
das y alcanza su pico en los
das 12 a 15.
Efectos colaterales: Reacciones de
hipersensibilidad son raras;
bochornos y sudoracin
frecuentes.
Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer
HIDROXIUREA
Sinonimia: Hydrea.
Indicaciones: Leucemia mieloide crnica;
cncer epidermoide; melanoma.
Presentacin: Cpsulas de 500 mg.
Dosificacin: 20 a 30 mg/kg /da PO admi-
nistrado en dosis nica diaria.
Vas: Oral. El contenido de las
cpsulas pueden ser diluido
en un vaso de agua para
aquellos pacientes con
dificultad para deglutir.
Metabolismo: Se absorbe bien y alcanza
su pico de concentracin en
1-2 hs. Se metaboliza en el
hgado y el 50% es excretado
por la orina. Vida media de
3.4 a 4.5 hs. Atraviesa la
barrera hematoenceflica.
Efectos colaterales: Depresin medular severa; el
inicio de la leucopenia es
7-10 das con recuperacin
7-10 das despus de la
cesacin de la droga.
IDARUBICINA
Sinonimia: Idamycin, Zavedos.
Indicaciones: Leucemia mieloide aguda.
Presentacin: Viales de 5 y 10 mg de polvo
liofilizado. La solucin
reconstituda es estable por
7 das refrigerada.
Dosificacin: Terapia de induccin de LMA:
12 mg/m2/da x 3 das IV
combinado con ara-C.
Vas: Intravenosa en el tubo de la
infusin de suero salino,
lento en 10 a 15 min.
Metabolismo: Vida media de 6 a 9 hs; se
excreta primariamente por la
ruta hepatobiliar y en menor
grado por el rin.
Efectos colaterales: Depresin medular es dosis
limitante; el nadir de
leucopenia ocurre en 10-14
das, con recuperacin en
1-2 semanas. Mucositis y
diarrea. Necrosis tisular local.
Nusea y vmito moderados.
Cardiomiopata puede ser
fatal. Alopecia. Bochorno y
sensibilidad a la luz solar.
Advertencias: Evaluar y monitorizar la
funcin cardiaca. Reduccin
de dosis en insuficiencia
heptica. Evitar extravasacin.
87
Agentes Quimioterpicos: descripcin
IFOSFAMIDA
Sinonimia: IFEX, Fentul, Holoxn.
Indicaciones: Cncer de testculo y pulmn;
osteosarcoma y sarcomas de
partes blandas; linfoma.
Presentacin: Viales de 1 y 3 g.
Dosificacin: 1.2 g/m2/d por 5 das conse-
cutivos para repetir cada 3
semanas despus de recupe-
racin de la toxicidad hemato-
lgica. Para prevenir la toxicidad
de la vejiga debe administrarse
con intensa hidratacin, oral o
IV y con un citoprotector
(Mesna). La ifosfamida debe
administrarse en infusin lenta
en un mnimo de 30 min o en
una infusin intravenosa
continua de 5 das.
Vas: Intravenosa en infusin corta
o infusin continua. Puede
diluirse en solucin salina o
en dextrosa.
Metabolismo: Se metaboliza en el hgado;
70 a 80% de la droga se
excreta en la orina. La vida
media vara de 3 a 10 hs.
Efectos colaterales: Mielosupresin dosis limitante;
el nadir de granulocitos en 10-
14 das, con recuperacin en
21 das. Nusea y vmito de
severidad dependiente de la
dosis (empiezan a las 3 hs y
dura hasta 3 das).
Urotoxicidad dosis limitante
con cistitis hemorrgica que
puede ser prevenida con la
uroproteccin de Mesna;
toxicidad renal. Toxicidad
neurolgica: Letargo, ataxia,
debilidad, confusin.
Alopecia, hiperpigmentacin
de las uas. Infertilidad.
Advertencias: Hidratacin adecuada.
Contraindicado en pacientes
con enfermedad renal o
depresin medular.
IMATINIB Mesilato
Sinonimia: Gleevec,ST1-571.
Indicaciones: Leucemia mieloide crnica;
tumor estromal
gastrointestinal c-Kit +.
Mecanismo: Inhibidor de la Tirosina-
kinasa Bcr-Abl de LMC y c-Kit
Tirosina-kinasa del GIST.
88
Dosificacin: 400-600 mg diarios PO; la
dosis para crisis blstica o
fase acelerada de LM es de
600 a 800 mg.
Efectos colaterales: Mielosupresin moderada es
comn; depresin severa es
ms frecuente durante el
tratamiento de la crisis
blstica. Nusea, vmito,
dolor abdominal y diarrea son
frecuentes, pero rara vez
severos. Rash cutneo y
prurito. Retencin de fluidos.
Mialgia, artralgia y fatiga.
IRINOTECAN
Sinonimia: Camptosar, Linatecan.
Indicaciones: Cncer metastsico de colon
y recto; cncer del estmago.
Presentacin: Viales de 2 mL con 40 mg y
de 5 mL con 100 mg. Cada
mL de solucin contiene
20 mg de irinotecan.
Dosificacin: 125 mg/m2 IV en 90 min
semanal por 4 semanas
seguido de 2 semanas de
descanso para completar un
ciclo. La dosis es regulada
por la diarrea.
Vas: Intravenosa en 90 min.
Metabolismo: El Irinotecan es convertido en
su metabolito activo por las
enzimas del hgado. El 20%
se excreta por la orina. La
vida media es 6 hs.
Efectos colaterales: Mielosupresin severa,
puede haber neutropenia,
fiebre y sepsis. Diarrea aguda
dentro de las 24 hs y tarda
3 a 11 das depus del trata-
miento. Nusea y vmito, se
recomienda premedicacin.
Estomatitis. Sndrome
pulmonar. Vasodilitacin y
flushing. Alopecia.
Advertencias: Los pacientes deben ser
advertidos de la diarrea precoz
y del uso de antidiarreicos
(loperamida). La diarrea
puede ser precedida por
sudoracin y dolor abdominal
y puede aliviarse con la
administracin de 0.25-1 mg
de atropina intravenosa, pero
no se recomienda el uso
profilcticio de atropina.

INTERFERON
Sinonimia: Intron A (interferon alfa-2b
recombinante).
Roferon A (interferon alfa-2a
recombinante).
Indicaciones: Leucemia mieloide crnica;
linfoma de bajo grado y
micosis fungoides Hairy-cell
leucemia; cncer del rin;
mieloma mltiple.
Presentacin: Viales de polvo liofilizado o
solucin acuosa con 3 a 50
milllones de U.I. por vial.
Dosificacin: La dosis depende del
diagnstico y de la marca del
interferon alfa; el rango de
dosis va de de 2 a 30 millones
de U.I./m2 por va subcutnea
muscular y IV y de 3 veces
por semana a dosis diaria.
Los ajustes estn basados en
la tolerancia y las pruebas de
laboratorio.
Metabolismo: Los picos de interferon en la
sangre se presentan en 30
min a 8 hs dependiendo de
la va; la vida media de
eliminacin es de 2 a 9 hs.
El interferon se cataboliza
por proteolisis en todo el
cuerpo, pero principalmente
en los tbulos renales.
Efectos colaterales: Mielosupresin de discreta a
moderada y transitoria;
anorexia y nusea; rash,
sequedad de la piel o prurito,
sndrome de resfro comn
con fatiga, fiebre, escalofro y
mialgia. Cefalea, somnolencia,
ansiedad, confusin.
INTERLEUKINA
Sinonimia: (IL-2, Proleukin, Aldesleukin)
. conjuntivitis, piel seca,
Indicaciones: Cncer metastsico del
rin; melanoma maligno.
Presentacin: Viales con droga liofilizada
conteniendo 18 U.I.
Dosificacin: Las dosis aprobada para
cncer de rin es de
600,000 U.I./kilo, bolus IV
cada 8 hs por un mximo de
15 dosis das 1 - 5 y 11 - 15
cada 6 semanas. Dosis ms
bajas son usadas ms
frecuentemente y en especial
Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer
en infusiones continuas de 3
a 18 millones U.I./m2/da por
96 hs. La administracin
subcutnea a dosis similares
tiene una razonable tolerancia.
Metabolismo: Vida media de 30 a 60 min;
se cataboliza por proteolisis
en todo el cuerpo.
Efectos colaterales: La toxicidad vara en rango
de moderada a severa de
acuerdo a la dosis y la ruta.
Siendo las mayores en la
infusin continua
intravenosa. El sndrome de
permeabilidad capilar es
dosis limitante y da lugar a
hipotensin, edema,
congestin pulmonar,
insuficiencia renal arritmias y
diarrea; hay adems, fiebre,
escalofros, malestar, dolores
osteomusculares.
Eritrodermia, nusea y vmito.
Advertencias: El empleo de interleukina
demanda un monitoreo muy
intenso del paciente.
ISOTRETINOINA
Sinonimia: Accutane, 13-cis-Retinoic
acid, 13-CRA.
Indicaciones: Leucemia Promieloctica
Micosis fungoides y Sndro-
me de Sezary. Prevencin de
cncer epidermoide.
Presentacin: Cpsulas de 10, 20 y 40 mg.
Dosificacin: La dosis oral 0.5 a 4 mg/kg/
da por va oral.
Metabolismo: Se metaboliza en el hgado y
se elimina con una vida
media de 10 a 20 hs.
Efectos colaterales: Son comunes los efectos
mucocutneos como la
xerostema, estomatitis,
queilitis, alopecia, fragilidad
de las uas. Hepatitis txica.
Advertencias: La droga es teratognica y no
debe ser administrada a
mujeres sin adecuada
contracepcin.
LEUCOVORINA
Sinonimia: Factor citrovorum, cido
folnico.
Indicaciones: Se usa para el rescate de la
terapia con methotrexate en
89
Agentes Quimioterpicos: descripcin
alta dosis, y como
potenciador del tratamiento
con fluoropirimidinas en el
cncer del aparato digestivo.
Presentacin: Tabletas de 5 a 25 mg y viales
con polvo de 50 a 350 mg.
Dosificacin: La dosis usual para rescate
de methotrexate es de 10 a
25 mg/m2 por va oral o IV
cada 6 hs, empezando hasta
24 hs despus del
methotrexate hasta que los
niveles sanguneos de
methotrexate sean menores
a 1 x 10-8 molar. Para
potenciar el fluoruracilo la
dosis va de 20 a 500 mg/m2
dependiendo de la dosis de
5 FU.
Metabolismo: Su vida media de eliminacin
es de 2 a 4 hs. Se excreta
por la orina.
Efectos colaterales: Ocasionalmente malestar
estomacal, diarrea y cefalea.
Mielosupresin;nusea y
vmito; neumonitis.
LEUPROLIDE Acetato
Sinonimia: Luprn, Eligard, Lectrum.
Indicaciones: Cncer avanzado de
prstata; cncer de mama;
endometriosis.
Presentacin: Viales con 3.75 y 7.5 mg.
Dosificacin: 7.5 mg de la presentacin
depot inyeccin
subcutnea mensual.
Metabolismo: La forma de depsito se
absorbe lentamente. Su
metabolismo no es bien
conocido.
Efectos colaterales: Impotencia, bochornos,
ginecomastia; nusea,
constipacin; prurito y a
veces rash; insomnio,
depresin, letargo, prdida
de la memoria.
LETROZOLE
Sinonimia: Femara.
Indicaciones: Cncer avanzado de mama
en mujeres
postmenopusicas con
recurrencia despus de
antiestrgenos.
Presentacin: Tabletas de 2.5 mg.
Dosificacin: 2.5 mg va oral diario.
90
Metabolismo: Se excreta por el rin; su
vida media es dos das y
alcanza una concentracin
plasmtica estable entre las 2
y 6 semanas de tratamiento.
Efectos colaterales: Generalmente bien tolerado.
LOMUSTINE
Sinonimia: CCNU, CeeNU.
Indicaciones: Cncer gastrointestinal;
tumores cerebrales.
Presentacin: Cpsulas de 10,40 y 100 mg.
Dosificacin: 100-130 mg/m2 PO 1 vez
cada 6-8 semanas. Se
recomienda una dosis
acumulativa lmite de 1,000
mg/m2 para disminuir riesgo
de toxicidad renal y pulmonar.
Metabolismo: Absorcin oral rpida. Su alta
solubilidad en lpidos facilita
su paso por la barrera
hematoenceflica. Vida
media de 16 hs a 2 das.
Excrecin urinaria lenta.
Efectos colaterales: Mielosupresin dosis limitan-
te; el nadir de
trombocitopenia se presenta
a las 4 semanas y dura 1 a 2
semanas;el nadir de
neutropenia se presenta en
5-6 semanas.Nusea y
vmito a las 2-6 hs, puede
durar 24 hs; anorexia,
diarrea, estomatitis.
Nefrotoxicidad; fibrosis pul-
monar. Alopeca. Confusin.
Precauciones: Los pacientes deben ser
instrudos sobre la presenta-
cin en cpsulas de diferente
dosificacin, y de que la
dosis es nica cada 6
semanas. La irradiacin
craneal concomitante puede
producir ceguera cortical.
MECLORETAMINA
Sinonimia: Mustargn; nitrgeno
mostaza; HN2.
Indicaciones: Enfermedad de Hodgkin y
linfoma no-Hodgkin. Linfoma
cutneo de clulas T (tpico).
Derrame pleural maligno.
Presentacin: Viales con 10 mg de polvo
para disolver en 10 cc de
agua destilada. La droga
debe ser usada dentro de los

15-30 min de la dilusin
porque tiene 15 min de
estabilidad despus de la
reconstitucin.
Dosificacin: 6mg/m2 IV das 1 y 8 cada
4 semanas (en el rgimen
MOPP).
8-16 mg/m2 para inyeccin
intracavitaria.
10 mg disueltos en 60cc de
agua para aplicar a todo el
cuerpo.
Metabolismo: Rpida transformacin a
metabolitos; la droga es
indetectable en sangre a los
pocos min.
Efectos colaterales: Mielosupresin dosis
limtante; nadir en 1 semana
y recuperacin en 3
semanas. Nusea y vmito:
empieza dentro de las
primeras 3 hs y dura 4-8 hs.
La HN2 es vesicante y
produce severa inflamacin y
necrosis de tejidos si se
extravasa; flebitis y trombosis
venosa son frecuentes.
Precauciones: Aplicar lentamente a travs
de la colateral de una va
venosa sin interrumpir el
goteo.
MEGESTROL
Sinonimia: Megace, Megestrol.
Indicaciones: Cncer de mama; cncer de
endometrio; cncer bien
diferenciado de rin;
anorexia/caquexia
carcinomatosa.
Presentacin: Tabletas de 20 y 40 mg;
solucin oral 40 mg/mL.
Dosificacin: La dosis estndar es
160 mg por da dosis nica
o dividida; la dosis
para anorexia es ms
alta.
Metabolismo: Se metaboliza en el hgado y
tiene una vida media de
eliminacin de 15 a 20 hs.
Se excreta por la orina.
Efectos colaterales: Retencin de lquido; incre-
mento del apetito; embolia
pulmonar. Alteraciones
menstruales; bochornos.
Precauciones: Reducir la dosis en insufi-
ciencia heptica.
Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer
MELPHALAN
Sinonimia: Alkern; L-PAM; fenilanina
mostaza; Sarcolisina.
Indicaciones: Mieloma mltiple; cncer de
ovario y cncer de mama.
Quimioterapia en Alta Dosis
para transplante.
Presentacin: Tabletas de 2 mg y viales de
50 mg para inyeccin.
Dosificacin: 1) 8 mg/m2 PO das 1-4 cada
4 semanas;
2) 10 mg/m2 PO das 1-4
cada 6 semanas;
3) 3-4 mg/m2 PO diario por
2-3 semanas, y luego 1-2
mg/m2 PO diario para
mantenimiento;
4) regmenes de alta dosis de
140-200 mg/m2 IV,
seguidos de rescate con
stem cells;
5) 16 mg/m2 IV cada 2
semanas x 4, y luego cada
4 semanas.
Metabolismo: La absorcin oral es errtica
e incompleta; la
biodisponibilidad absoluta va
de 25 a 89% con un
promedio de 56%. La droga
intravenosa tiene una
eliminacin bifsica con una
vida media de 6-8 min y
40-60 min; 25-50% se
excreta por las heces y 25-
30% por la orina en 24 hs.
Efectos colaterales: Mielosupresin, nadir en
14-21 das, aunque puede
haber efecto tardo con nadir
acumulativo 4-6 semanas
despus de la terapia;
nusea y vmito moderados;
alopecia; fibrosis pulmonar.
Precauciones: Reduccin de dosis por
insuficiencia renal.
MERCAPTOPURINA
Sinonimia: 6-MP, Purinethol,
mercaptopurina.
Indicaciones: Leucemia linftica aguda.
Presentacin: Tabletas de 50 mg.
Dosis: 100 mg/m2/da PO como
droga nica.
50-90 mg/m2/da si se usa
com MTX.
Metabolismo: Metabolizado en hgado y
riones por la xantino-
91
Agentes Quimioterpicos: descripcin
oxidasa. Baja
biodisponibilidad oral. Vida
media 1-2 hs; 50% de la
droga es eliminada por la
orina.
Efectos colaterales: Mielosupresin moderada:
nadir 11-23 das. Nusea y
vmito infrecuentes.
Colestasis intraheptica
infrecuente.
Precauciones: El uso concomitante de
allopurinol requiere reduccin
de la dosis.
MESNA
Sinonimia: Mesnex, Uromitexan,
Mercaptoetanosulfonato.
Indicaciones: Uroprotector de Ifosfamida y
de Ciclofosfamida en altas
dosis.
Presentacin: Solucin acuosas de
100 mg/mL.
Dosis: La dosis es 60% del total de
miligramos diarios de IF,
administrados 3 veces al da
por bolus IV antes, 4 hs
despus y 8 hs despus, o
como infusin IV continua
con una dosis antes de la
quimioterapia. Puede
continuarse por 24 hs
despus de que se ha
completado la QT.
Metabolismo: Su biodisponibilidad oral es
50%, por lo que usualmente
se aplica por vena. Mesna es
convertido en dimesna en el
plasma, filtrado en los
riones y reconvertido a
mesna en la orina. Tiene vida
media de eliminacin de 1 h.
Efectos colaterales: Usualmente bien tolerado.
Ocasionalmente produce
nusea, diarrea, cefalea,
fatiga y rash.
METHOTREXATE
Sinonimia: Amethopterina; MTX; Mexate.
Indicaciones: Leucemia aguda; linfomas;
cncer de mama; cncer de
vejiga; enfermedad
trofoblstica; sarcoma
osteognico.
Presentacin: Tabletas de 2.5 mg; viales de
50 y 500 mg de polvo para
diluir.
92
Dosificacin: 1) Enfermedad Trofoblstica:
15-30 mg PO o IM das
1-5 cada 14 das.
2) Otros carcinomas:
40-80 mg/m2 IV o PO,
con 7 a 14 das de
intervalo entre dosis.
3) Leucemia linftica aguda:
15-20mg/m2 PO o IV
semanal junto con 6MP.
4) Sarcoma Osteognico:
Rgimen HDMTX/CFR
altas dosis con rescate
con acido folnico: hasta
10 g/m2 con rescate con
leucovorina.
5) Intratecal: 12 mg
disueltos en 10 cc de SF
sin preservantes.
Metabolismo: Despus de una dosis oral o
IV se distribuye a travs de
toda el agua corporal,
pudiendo acumularse en el
tercer espacio. Es
mnimamente metabolizada
en el hgado y tiene una vida
media de eliminacin de
3 hs, pero an dosis
mnimas residuales despus
de eliminada la mayor parte
de la droga puede contribuir
con significativa toxicidad. La
excrecin del MTX es
enteramente renal.
Efectos colaterales: Mielosupresin es dosis
limitante; estomatitis y
diarrea son comunes;
toxicidad renal es infrecuente
pero puede ser severa.
Fibrosis pulmonar y fibrosis
heptica son infrecuentes.
Precauciones: La dosificacin basada en la
funcin renal es crtica.
MITOMICINA C
Sinonimia: Mutamicina, MMC, Vetio,
Mitomicin, Mitolem.
Indicaciones: Cncer de canal anal;
adenocarcinoma gstrico; QT
intravesical.
Presentacin: Viales de 5, 20 y 40 mg de
polvo para diluir en agua
estril para una
concentracin de 0.5 mg/mL
(esta solucin es diluda en
D5AD o salina normal).

Dosificacin: 10 a 20 mg/m2 IV en 2 a 5
min cada 6 a 8 semanas.
30-40 mg instilados en la
vejiga semanalmente por 4-8
semanas, y luego
mensualmente por 6 meses.
Metabolismo: Rpidamente metabolizada
en hgado, bazo y riones
con una vida media de
eliminacin de 1 h. Se
excreta por la orina.
Efectos colaterales: Mielosupresin severa,
acumulativa y dosis limitante,
con nadir a las 4 semanas y
recuperacin a las 6 o 7
semanas; nusea y vmito
son moderados, diarrea,
estomatitis, rash, fiebre,
insuficiencia renal son
infrecuentes. Neumonitis
intersticial es rara.
Precauciones: Administrar IV push lento o
infusin rpida a travs de la
va colateral de una infusin
IV goteando para evitar
extravasacin, porque MMC
es vesicante.
MITOTANE
Sinonimia: Lysodren; o,p-DDD.
Indicaciones: Carcinoma adrenocortical.
Presentacin: Tabletas de 500 mg.
Dosificacin : Dosis inicial: 1 g por da
dividido en 4 dosis;
incrementar hasta 10 g por
da de acuerdo a tolerancia.
Metabolismo: Moderada biodisponibilidad,
con pico plasmtico 4 hs
despus de la dosis oral. El
efecto teraputico no se ve
hasta 4 semanas de uso
continuado. Se metaboliza
en el hgado; se elimina por
la bilis y orina; vida media de
eliminacin de hasta 160 hs,
variable por el
almacenamiento de la droga
en el tejido adiposo.
Efectos colaterales: Anorexia, nusea, vmito;
sedacin y letargo.
Mielosupresin, diarrea y
fiebre infrecuentes. Se
espera insuficiencia adrenal,
controlada por la
administracin oral de
corticoesteroides.
Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer
MITOXANTRONA
Sinonimia: Novantrone;
Dihidroxiantracenedione; DHAD.
Indicaciones: Leucemia aguda no-
linfoctica; cncer de mama y
ovario; enfermedad de
Hodgkin y LNH.
Presentacin: Vial multidosis de 10 mL de
solucin de 20 mg (2 mg/mL).
Dosificacin: La dosis para tumores
slidos es 12-14 mg/m2 en
infusin IV de 5 a 30 min
cada 3 semanas.
Para LMA la dosis tpica es
10-12 mg/m2/da x 3 das
infusin de 30 min en
combinacin con ara-C.
Metabolismo: Se metaboliza en el hgado y
tiene una vida media de
eliminacin de 24 a 37 hs;es
eliminada a travs de la bilis.
Efectos colaterales: Mielosupresin; nusea y
vmito; alopecia. Cardiotoxi-
cidad. Mucositis ocasional.
NILUTAMIDA
Sinonimia: Nilandrn.
Indicaciones: Cncer de prstata. Es
inhibidor competitivo de
receptores de andrgenos.
Complementa la castracin.
Presentacin: Tabletas de 150 mg.
Dosificacin: 300 mg PO una vez al da
por 30 das, seguido de 150
mg una vez al da.
Efectos colaterales: Nusea, hepatitis,
neumonitis intersticial son
raros; bochornos son
frecuentes.
OCTREOTIDO
Sinonimia: Sandostatin, Sandostatin LAR.
Indicaciones: Tumor carcinoide con
sndrome
carcinoide, y Vipomas
(vasoactive peptide-secreting
intestinal tumors);
acromegalia; diarrea
refractaria.
Presentacin: Ampollas de 0.05, 0.1 y
0.5 mg en 1 mL de solucin
acuosa, amp. de 20 mg.
Dosificacin: 100 a 1,500 g/da SC
dividido en 2 a 4 dosis;
20 mg de Sandostatin LAR,
cada 4 semanas.
93
Agentes Quimioterpicos: descripcin
Metabolismo: Se metaboliza por hidrlisis.
La vida media de eliminacin
es 1.5 hs. Es aclarada
intacta por el rin.
Efectos colaterales: Dolor abdominal, vmito,
diarrea y colelitiasis.
Rinorrea, xerostoma, sudora-
cin y vrtigo. Hiperglucemia
y hipoglicemia.
OXALIPLATINO
Sinonimia: Eloxatin, Tecnoplat,
Platinostyl.
Indicaciones: Cncer de colon y recto.
Presentacin: Viales de 50 y 100 mg de
polvo liofilizado para infusin
intravenosa.
Dosficacin: 130 mg/m2 como infusin de
2 a 6 hs cada 3 semanas.
85 mg/m2 como infusin de
2 a 6 hs cada 2 semanas.
Metabolismo: El pico plasmtico a las 2 hs
es de 5.1 y el rea debajo de
la curva de 189. La vida media
promedio de 40 hs. El 55% se
elimina por la orina en 48 hs.
Efectos colaterales: Nusea y vmito; toxicidad
hematolgica discreta o
moderada. Neuropata
sensorial perifrica con
disestesia y parestesia distal
(dedos y menos frecuente-
mente regin perioral y
faringo-laringea), inducida o
exacerbada por el fro; sta
es la toxicidad dosis limitante
relacionada a la dosis
acumulativa. No se ha
observado toxicidad renal.
Advertencias: Disestesia laringo-faringea
aguda espordica, ocurre con
la exposicin al fro. La
reconstitucin del oxaliplatino
no debe hacerse con
soluciones de cloruro de sodio.
PACLITAXEL
Sinonimia: Taxol, Taycovit, Parexel.
Indicaciones: Cncer del ovario, mama,
pulmn; cncer de cabeza y
cuello, vejiga y de cuello
uterino. Sarcoma de kaposi.
Presentacin: Viales de 30 y 100 mg.
Dosificacin: 135 a 225 mg/m2 como
infusin IV de 3 hs cada 3
semanas.
94
135 a 200 mg/m2 como infu-
sin de 24 hs cada 3 semanas.
80 a 100 mg/m2 como
infusin intravenosa por 1 h
semanal.
Metabolismo: La vida media de eliminacin
es 15 a 50 hs; se excreta pre-
dominantemente por la bilis.
Efectos colaterales: Mielosupresin predominante
neutropenia es dosis limitante
(las infusiones cortas a la
misma dosis producen
menos neutropenia).
Mucositis es comn especial-
mente en las infusiones
prolongadas. Neuropata
perifrica aumenta con la
dosis acumulativa.
Neuromiapata aguda se
presenta varios das despus
de cada dosis y puede
requerir analgsicos opiodes
para controlar el dolor.
Reacciones de hipersensibili-
dad con urticaria, disnea,
hipotensin, son comunes
pero disminuye con la
premedicacin. Alopecia.
Advertencias: Premedicacin con un
rgimen de dexametasona
20 mg por va oral 12 y 6 hs
antes; antihistamnicos
(difenhidramina 50 mg 30 a
60 min antes del tratamien-
to. Cimetidina 300 mg IV 30
min antes del paclitaxel).
PAMIDRONATO
Sinonimia: Aredia, cido Pamidrnico.
Indicaciones: Hipercalcemia asociada a
cncer; metstasis osteolticas
de cncer de mama; lesiones
seas osteoporticas del
mieloma mltiple. Cncer de
prstata.
Presentacin: Viales de 90 mg de polvo
liofilizado.
Dosificacin: 60 a 90 mg/m2 por va
intravenosa en infusiones de
1 a 3 hs para repetir cada 1
a 3 semanas.
Metabolismo: La droga se concentra en el
hueso, bazo y hgado. Tiene
una vida media de 27 hs.
Efectos colaterales: Usualmente bien tolerado;
nusea y vmito son raros.

PENTOSTATINA
Sinonimia: Nipent; 2-Deoxycoformycina.
Indicaciones: Hairy-cell leucemia, leucemia
linftica crnica, micosis
fungoide.
Presentacin: Viales de 10 mg de polvo
liofilizado. La solucin de la
droga a 2 mg/mL son
estables por 72 hs; las
diluciones son estables a T
ambiente por 24 hs en
dextrosa y 48 hs en solucin
salina.
Dosificacin: 4 mg/m2 por va IV (con 1 a
2 litros de hidratacin IV)
cada 2 semanas.
Metabolismo: Tiene una vida media de
5 hs; se elimina por la orina.
Efectos colaterales: Mielosupresin es dosis
limitante; nusea y vmito
son comunes pero leves.
Fiebre, fatiga, diarrea,
estomatitis, cefalea son
raras.
Advertencias: Se recomienda disolver los
viales de 10 mg en 5 mL de
agua estril y hacer una
dilucin de la dosis deseada
a la concentracin de
1 mg/mL en solucin salina o
dextrosa. Se requiere
hidratacin para asegurar
una diuresis de 2 L en 24 hs
el da en que se administra
pentostatina; los pacientes
deben hospitalizarse para su
primera administracin; se
recomienda administrar
300 mg de alopurinol 2
veces al da, as como
reduccin de dosis o
interrupcin si la produccin
de creatinina es menor de
50 mL/min.
PLICAMYCINA
Sinonimia: Mithramicina, mitracina.
Indicaciones: Hipercalcemia severa
refractaria. Tratamiento de
los tumores de clulas
germinales.
Presentacin: Viales que contiene 2.5 mg
de la droga en polvo
liofilizado.
Dosificacin: 0.6-1.0 mg/m2 IV por 1 a 3
das. La dosis para tumores
Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer
germinales es 25 a 30 g/kg/
da en infusin IV en 60 min
por 8 a 10 das.
Metabolismo: Se metaboliza en el hgado y
tiene una vida media de 2 hs;
se elimina por los riones.
Efectos colaterales: La plicamycina es vesicante
si se extravasa. Hemorragia
por trombocitopenia y/o
coagulopata es dosis limi-
tante. Nusea y vmito son
frecuentes pero no severos.
PROCARBAZINA
Sinonimia: Natulan, N-Methylhydrazina.
Indicaciones: Enfermedad de Hodgkin y LNH;
tumor cerebral; melanoma.
Presentacin: Cpsulas de 50 mg.
Dosificacin: 100 mg/m2 PO diario por 7 a
14 das cada 4 semanas en
combinacin con otras drogas.
Metabolismo: Se metaboliza en el hgado y
tiene una vida media de 1 h
y se excreta por la orina.
Efectos colaterales: Mielosupresin dosis limi-
tante, nusea y vmito son
frecuentes y pueden ser dosis
limitante. Poco frecuentes
son diarreas, estomatitis,
hipotensin, neuropata;
depresin, nerviosidad,
insomnio, ataxia, confusin
han sido reportados.
PREDNISONA
Sinonimia: Meticorten, Deltasona,
Prednisona.
Indicaciones: Neoplasias del sistema linf-
tico; manejo de los efectos
colaterales, tratamiento
paliativo del cncer.
Presentacin: Tabletas de 5 a 50 mg.
Dosificacin: 50 a 100 mg/m2/da por 5 a
14 das.
Metabolismo: Se metaboliza en el hgado y
tiene una vida media de 4 hs;
las rutas de excrecin no
estn bien definidas.
Efectos colaterales: Cambios de carcter
(depresin, ansiedad y
euforia); insomnio,
indigestin, aumento del
apetito, acn y caracteres
cushingoides. Hiperglicemia,
lcera pptica, osteoporosis,
cataratas y atrofia de la piel.
95
Agentes Quimioterpicos: descripcin
RALOXIFENO
Sinonimia: Evista.
Indicaciones: Prevencin de la
osteoporosis en mujeres
premenopusicas. Preven-
cin de cncer de mama en
mujeres postmenopusicas.
Presentacin: Tabletas de 60 mg.
Dosificacin: 60 mg diarios PO
Efectos colaterales: Rash, sudoracin, eventos
tromboemblicos, bochornos.
RALTITREXED
Sinonimia: Tomudex.
Indicaciones: Cncer de colon y recto.
Presentacin: Vial x 2 mg.
Dosificacin: 3 mg/m2 IV cada 3 semanas.
Metabolismo: Es un antiflico, inhibidor
especfico de la timidilato
sintetasa que bloquea la
conversin de uridilato a
timidilato.
Efectos colaterales: Mielosupresin dosis
limitante. Nusea y vmito
ocasionales; mucositis
ocasional; diarrea.
RITUXIMAB
Sinonimia: Mabthera, Rituxan.
Usos e indicaciones:Linfoma de clulas-B de bajo
grado CD20 +.
Presentacin: Viales que contienen 100 y
500 mg de anticuerpo en
solucin acuosa a la concen-
tracin de 10 mg/mL. Los
viales deben ser almacena-
dos a 4C y la droga diluida
debe ser usada dentro de las
12 hs. La dosis deseada
debe de diluirse en solucin
salina o dextrosa a una
concentracin de 1 a 4 mg/mL.
Dosificacin: 375 mg/m2 por IV semanal.
La infusin IV debe empezar
a una velocidad de 50 mg/h
incrementando hasta un
mximo de 400 mg/h.
Metabolismo: Es capturada por los
linfocitos B y degradada en el
metabolismo por proteolisis.
Vida media de 60 hs promedio.
Efectos colaterales: Fiebre, escalofros y malestar
an con premedicacin con
acetaminonofn y
difenhidramina. Nusea y
vmito, bochorno, urticaria,
96
angioedema, hipotensin,
broncoespasmo, fatiga,
cefalea, rinitis y dolor. Estos
sntomas mejoran disminu-
yendo la velocidad de la
infusin.
Advertencias: La infusin debe ser monito-
rizada y vigilada de cerca.
STREPTOZOTOCINA
Sinonimia: Zanosar.
Indicaciones: Carcinoma de las clulas de
los islotes pancreticos;
tumor carcinoide.
Presentacin: Viales de 1 g de polvo
liofilizado que deben
almacenarse a 4C protegi-
dos de la luz. Las soluciones
reconstituidas son estables
por 96 hs a 4C.
Dosificacin: 500-1,000 mg/m2/m2 d x 5
das cada 4-6 semanas.
1.0 - 1.5 g/m2 IV semanal
por 6 semanas seguido de 4
semanas de observacin.
Metabolismo: Se metaboliza en el hgado;
tiene una vida media de
menos de 1 h; se excreta en
la orina.
Efectos colaterales: Nusea y vmito; dolor
abdominal; insuficiencia
renal. Mielosupresin infre-
cuente y moderada. Es
irritante si se extravasa.
Precauciones: Disolver el contenido de 1 g
del vial en 9.5 mL de D5%AD
o solucin salina (100 mg/
mL) y diluir la dosis deseada
en NaCl 0.9% o D5%AD.
TAMOXIFENO
Sinonimia: Nolvadex,Ginarsn,Taxus.
Indicaciones: Cncer de mama en mujeres
con tumor receptores
estrognicos +. Prevencin
de cncer de mama en
mujeres de alto riesgo. Es
usado tambin en melanoma
metastsico.
Presentacin: Tabletas de 10 y 20 mg.
Dosificacin: 10 mg dos veces al da 20
mg una vez al da PO.
Metabolismo: Se metaboliza en el hgado y
tiene una vida media de 7
das. No se le ha encontrado
ni en la bilis ni en la orina.

Efectos colaterales: Bochorno, sudor, cambios
del carcter y dispepsia son
los ms frecuentes; nusea y
vmito, diarrea no son
comunes; sangrado vaginal,
hiperplasia de endometrio,
cncer de endometrio.
Catarata y retinopata son raras.
TARGRETIN
Sinonimia: Bexaroteno.
Indicaciones: Linfoma cutneo de clulas T
refractario a terapia
sistmica.
Presentacin: Cpsulas de 75 mg.
Tubos con 60 g de gel 1%.
Dosificacin: 300 mg/m2/da. Las cpsulas
deben ingerirse en una sola
dosis diaria con una comida.
Metabolismo: Fcilmente absorbido, tiene
vida media plasmtica de 7
hs. Se elimina primariamente
por el sistema hepatobiliar.
Efectos colaterales: Leucopenia en 18% de
casos;alteracin de las
pruebas de funcin heptica;
pancreatitis; cataratas.
Mutagenesis.
Hipercolesterolemia.
Advertencia: Su uso debe ser evitado
durante la gestacin.
TEMOZOLAMIDA
Sinonimia: Temodal, Temodar.
Indicaciones: Gliomas, melanomas.
Presentacin: Tabletas de 100 y 250 mg.
Dosificacin: 150 mg/m2/d, x 5 das PO.
Metabolismo: La droga es eliminada en su
mayor parte por la orina.
Efectos colaterales: La toxicidad dosis limitante
es trombocitopenia y/o
neutropenia, con un nadir
predecible 22 das despus
de la primera dosis de cada
ciclo de 28 das, y
recuperacin en 7 a 14 das.
Nusea, vmito, cefalea,
fatiga y estreimiento.
TALIDOMIDA
Sinonimia: Thalidomid.
Indicaciones: Mieloma mltiple, sndrome
mielodisplsico.
Presentacin: Tabletas de 100 mg.
Dosificacin: Iniciar con 50 a 100 mg una
vez al da por la noche;
Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer
escalar semanalmente 50 a
100 mg hasta alcanzar la
dosis mxima, usualmente
400 mg.
Efectos colaterales: Nusea y vmito,
constipacin, rash
mucocutneo.
Mielosupresin es mnima.
Somnolencia y mareo. Fatiga
y neuropata.
TENIPOSIDO
Sinonimia: VM26, Vumn.
Indicaciones: Leucemia linftica aguda,
neuroblastoma.
Presentacin: Viales con 10 mg de una
solucin que contiene 50 mg
de droga (5 mg/mL).
Almacenar a 4C. Estable por
24 hs despus de dilucin.
Dosificacin: 100 mg/m2 una o dos
veces por semana, o 20 a
60 mg/m2/da x 5 das en
infusin IV de por lo menos
30 min.
Metabolismo: Se metaboliza casi
completamente en el hgado.
Tiene una vida media de
5 hs, y sus metabolitos son
eliminados por bilis y orina.
Efectos colaterales: Mielosupresin universal y
dosis limitante; nusea y
vmito; alopecia y mucositis.
Reacciones alrgicas,
hipotensin, fatiga,
somnolencia, fiebre,
insuficiencia renal son raras.
Advertencia: Tenipsido precipita en
envase de plstico. Usar
frascos de vidrio!
THIOGUANINA
Sinonimia: 6-TG, Tabloid, Lanvis.
Indicaciones: Leucemia mieloide aguda.
Presentacin: Tabletas de 40 mg.
Dosificacin: 2-3 mg/m2 por da como
parte de un rgimen
multidrogas.
Metabolismo: Lenta y modesta absorcin
oral. Casi completamente
metabolizada en el hgado.
Vida media de eliminacin
11 hs. Los metabolitos se
excretan por la orina.
Efectos colaterales: Mielosupresin es dosis
limitante.
97
Agentes Quimioterpicos: descripcin
THIOTEPA
Sinonimia: TESPA, Thioplex.
Indicaciones: Cncer de mama y ovario;
enfermedad de Hodgkin y
LNH; tratamiento intravesical
del carcinoma superficial de
la vejiga.
Presentacin: Polvo liofilizado en viales
con 15 mg de la droga.
Almacenar a 4C; reconstituir
a 10 mg/mL en solucin
salina o D5AD.
Dosificacin: La dosis usual es 12 a
16 mg/m2 IV en 10 min cada
1 a 4 semanas. La dosis
para intilacin vesical es 30
a 60 mg semanal por 4
semanas. La dosis intratecal
es 1 a 10 mg/m2 1 a 2 veces
por semana.
Metabolismo: Se metaboliza en el hgado y
tiene una vida media de 2 a
3 hs.
Efectos colaterales: Mielosupresin,
predominantemente
leucopenia es dosis limitante
y a veces acumulativa; el
nadir se alcanza en 1 a 2
semanas y la recuperacin es
usual a las 4 semanas.
Nusea, vmito, diarrea no
son frecuentes.
TOPOTECAN
Sinonimia: Hycamptin, Oncotecan.
Indicaciones: Cncer de ovario, cncer de
clulas pequeas de pulmn.
Presentacin: Viales de 5 mg en polvo.
Dosificacin: 1.5 mg/m2 por x 5 das en
infusin de 30 min.
Metabolismo: No es metabolizada
extensamente;
vida media de eliminacin
de 3 hs; se excreta por la
orina.
Efectos colaterales: Mielosupresin es dosis
limitante; nusea, vmito y
diarrea; cefalea, fiebre,
fatiga, anorexia ,malestar y
alteracin de las pruebas de
funcin heptica.
TOREMIFENO
Sinonimia: Farestn.
Indicaciones: Cncer de mama receptores
estrognicos + (o
98
desconocidos), en mujeres
postmenopusicas.
Presentacin: Tabletas de 60 mg.
Dosificacin: 60 mg diarios por va oral.
Metabolismo: La mayor parte de la droga
es excretada inalterada por la
orina.
Efectos colaterales: Bochornos, nusea,
sudoracin, mareo y fatiga.
Vmito, diarrea, sangrado
vaginal son menos comunes.
TRASTUZUMAB
Sinonimia: Herceptin, Anticuerpo anti-
Her2 humanizado.
Indicaciones: Cncer de mama
metastsico o localmente
avanzado HER-2/neu+ (que
sobre expresa molculas
HER-2).
Presentacin: Viales de 440 mg.
Dosificacin: Dosis de saturacin de
250 mg/m2 o 4 mg/kg seguida
de infusiones semanales
intravenosas de 100 mg
2 mg/kg,en 30 min, por
hasta 10 semanas o ms.
Metabolismo: Se une fuertemente con las
clulas que sobre-expresan
HER-2/neu. Al igual que otros
agentes monoclonales y
polipptidos, la vida media es
corta, con mnima
distribucin por fuera del
compartimento vascular y
mnimo aclaramiento por
riones o hgado.
Efectos colaterales: Escalofro, fiebre, nusea,
vmito y cefalea. Puede
potenciar la cardiotoxicidad
de los antraciclnicos.
Advertencias: Monitorizar la infusin; evitar
el uso asociado con
antraciclnicos.
TRETINOIN
Sinonimia: Retin-A, ATRA, Acido All -
trans-retinoico, Vesanoid.
Indicaciones: Leucemia aguda promielo-
ctica. Linfoma T perifrico.
Presentacin: Cpsulas de 10 mg.
Dosificacin: 45 mg/m2/da por va oral,
dividido en dos dosis en la
maana y 6 hs ms tarde por
30 a 90 das, dependiendo
de la respuesta clnica.

Metabolismo: Vida media de eliminacin
muy corta de 40 min. Se
metaboliza en el hgado casi
completamente y no hay
evidencias de la excrecin
del compuesto.
Efectos colaterales: El sndrome de cido retinoico
consiste en leucocitosis,
fiebre, distress respiratorio,
infiltrados pulmonares
difusos, derrame pleural y/o
pericrdico, e hipotensin es
ocasional en pacientes con
leucemia promieloctica, puede
ser letal, pero se controla con
la suspensin de la droga y el
uso de corticoesteroides.
Sequedad de la piel, desca-
macin, xerostoma, y
queilitis son comunes.
Advertencias: No usar en mujeres
gestantes por su potencial
teratognico.
TRIMETREXATE
Sinonimia: TMTX.
Indicaciones: Cncer epidermoide de
cabeza y cuello y pulmn. Se
encuentra en situacin de
droga hurfana.
Presentacin: Viales con 25 mg de la droga
en polvo liofilizado.
Dosificacin: 8-12 mg/m2/da IV en 15 min
o ms, por 5 das, repetido
cada 3 a 4 semanas.
Metabolismo: Se metaboliza en el hgado,
tiene vida media de 11 a
16 hs, y se excreta
primariamente por el rin.
Efectos colaterales: Leucopenia y mucositis
pueden ser severas y son
dosis-limitantes; el rescate
con leucovorn atena estos
efectos. Fiebre y rash
maculopapular son comunes;
nusea, vmito, anorexia,
malestar y alteracin de
pruebas de funcin heptica
son menos comunes.
TRIPTORELINA
Sinonimia: Neo-Decapeptil, Trelstar.
Indicaciones: Cncer metastsico o
localmente avanzado de la
prstata, cncer de la mama,
endometriosis.
Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer
Presentacin: Frasco-ampolla con 3.75 mg
de la droga.
Dosificacin: 3.75 mg IM cada 4
semanas.
Metabolismo: Vida media: 2.8 hs; se
elimina por la orina.
Efectos colaterales: Impotencia, bochornos.
TRISENOX
Sinonimia: Trixido de arsnico (As2O3).
Indicaciones: Leucemia aguda
promieloctica, con la
traslocacin t(15;17) o
t(11;17) refractaria al
tratamiento con retinoides o
anteraciclnicos.
Presentacin:
Dosificacin: 0.15 mg/kg/da IV en 1-2 hs
diario hasta que la MO se
normalice, hasta un mximo
de 60 das. Los pacientes en
RC reciben consolidacin
tres a 6 semanas de
completada la induccin
con 25 dosis adicionales en
un perodo de 5 semanas.
Efectos colaterales: Fatiga, fiebre, edema,
nusea, diarrea, cefalea,
hipokalemia,
hipomagnesemia e
hiperglicemia. Dolor
abdominal, epistaxis,
neutropenia en menos del
10% de casos.
VINBLASTINA
Sinonimia: VLB, Velban, Velbe.
Indicaciones: Enfermedad de Hodgkin,
LNH; tumores germinales
gonadales y extragonadales y
cncer de mama; cncer de
pulmn.
Presentacin: Viales en solucin de
1mg/mL o 10 mg de polvo
liofilizado que deben ser
almacenados a 4C; la
solucin es estable por
14 das.
Dosificacin: 6-10 mg/m2 IV push
cada 2-4 semanas
combinada con otras drogas.
Tambin puede administrarse
como infusin IV contnua de
96 hs a 1.7 a 2.0 mg/m2 por
da.
99
Agentes Quimioterpicos: descripcin
Metabolismo: Se inactiva en el hgado; la
vida media es 20 hs. Se
excreta por la bilis.
Efectos colaterales: Es vesicante de tejidos
blandos. Mielosupresin,
especialmente leucopenia es
dosis limitante. Neuropata
perifrica es menos
frecuente que con VCR;
constipacin; nusea y
vmito son poco comunes.
Reacciones agudas
durante la administracin
incluyen disnea, dolor
torcico, dolor en el tumor y
fiebre, pero son infrecuentes.
Secrecin inapropiada de
hormona antidiurtica es
rara.
VINCRISTINA
Sinonimia: Oncovn, VCR, Leurocristine,
Vinces.
Indicaciones: Leucemia aguda, enfermedad
de Hodgkin y mieloma
mltiple; tumor de Wilms,
neuroblastoma,
rabdomiosarcoma y sarcoma
de Ewing; cncer de la
mama.
Presentacin: Viales de 1.2 y 5 mg.
Guardar a 4C. La solucin
es estable por 4 das.
Dosificacin: 0.5 a 1.4 mg/m2 IV push
cada 1 a 4 semanas.
Tambin se ha usado infusin
IV contnua de 24 hs de
0.5 mg/m2 x 96 hs.
Metabolismo: Se metaboliza en el hgado.
Su vida media de eliminacin
es mayor de 10 hs.
Efectos colaterales: Neuropata perifrica,
acumulativa y dosis limitante;
mielosupresin discreta;
nusea y vmito tambin
discretos pero el
estreimiento es comn.
Advertencias: Administracin intravenosa
lenta evitando extravasacin
porque es vesicante.
VINDESINA (investigacional)
Sinonimia: Eldisine.
indicaciones: Cncer de pulmn; mama y
esfago; linfomas;
melanoma.
100
Dosificacin: 2-3 mg/m2 IV bolus semanal
para induccin y luego cada
2 semanas.
Efectos colaterales: Mielosupresin moderada;
nusea ocasional;
alopecia es comn;
neurotoxicidad intermedia
entre VCR y VBL.
VINORELBINA
Sinonimia: Navelbine.
Indicaciones: Cncer de la mama; cncer
de pulmn a clulas no-
pequeas.
Presentacin: Viales de 10 y 50 mg con
solucin de 10 mg/mL.
Guardar a 4C protegida de la
luz. Estable por 72 hs.
Cpsula de 20 y 30 mg para
uso oral.
Dosificacin: 30 mg/m2 IV en 30 min
semanal.
60 mg/m2 PO semanal.
Metabolismo: Se metaboliza en el hgado,
tiene vida media de alrededor
de 24 hs, y se elimina por la
bilis.
Efectos colaterales: Mielosupresin es dosis
limitante. Nusea y vmito
son moderados. Neuropata
es menos frecuente y severa
que con vincristina. Flebitis
es ocasional.
Advertencia: Evitar extravasacin.
ZOLEDRONATO
Sinonimia: Zometa.
Indicaciones: Hipercalcemia maligna;
metstasis sea de cncer
mama y cncer de prstata.
Lesiones osteolticas y
osteoporticas de mieloma
mltiple.
Dosificacin: 4 mg IV como infusin de 15
min cada 3 a 4 semanas.
Efectos colaterales: Nusea y constipacin son
raros; ocasionalmente fiebre,
escalofro y dolores
osteomusculares.
Precauciones: No inyectar en menos de 15
min; hay potencial dao
tubular renal especialmente
se la infusion IV se realiza en
menos de 15 min.
Interrumpir si se presenta
elevacin de creatinina.

4. Efectos Colaterales (txicos)
de la Quimioterapia
Los agentes quimioterpicos son frmacos que
tienen el potencial de producir muchos y variados
efectos adversos. Estos efectos txicos son la
consecuencia del dao producido a las clulas en
divisin. Las clulas ms vulnerables son las que
se dividen ms rpidamente en virtud de un ciclo
celular corto como la mdula sea,los folculos del
pelo y el epitelio del tracto gastrointestinal.
Los efectos adversos tienen grado de severidad que
va de discreto a letal dependiendo del agente, de
la dosis administrada y del estado del paciente.
Por esta razn es crtico para mdicos y enferme-
ras conocer los efectos adversos de las drogas y el
tiempo aproximado de su presentacin,as como
los criterios recomendados para calificar el grado
de toxicidad. La tolerancia a una dosis previa debe
ser evaluada antes del siguiente curso; reduccin
de dosis y hasta interrupcin del tratamiento pue-
den ser recomendables.
Nasea y Vmito
La nusea y el vmito son dos de los sntomas
ms temidos, entre los efectos colaterales de la
quimioterapia. Cuando la nusea y el vmito no
son controlados, aparte de ser desagradables con-
tribuyen a la anorexia y fatiga y puede producir se-
rios problemas tales como inbalance hidrosalino e
interrupcin del tratamiento.
Los potenciales emetognicos de las drogas con-
tra el cncer varan ampliamente tal como puede
verse en la Tabla N 27 (pgina siguiente).
Se han identificado tres diferentes patrones de
emesis en los pacientes que reciben quimioterapia:
a) La emesis aguda se presenta dentro de las pri-
meras 24 horas de la exposicin y es la ms se-
vera;
b) La emesis tarda empieza 18-24 horas despus
de la quimioterapia y puede persistir por 72 a
96 horas; sta emesis est a menudo asocia-
da a cis o carboplatino y puede persistir hasta
por 7 das con un pico a las 48-72 horas;
Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer
c) La emesis anticipatoria es una respuesta con-
dicionada clsicamente pavloviana, que ocurre
en pacientes que tuvieron un pobre control de
la emesis en tratamientos previos; el paciente
asocia ahora los olores, gente o lugares con la
experiencia negativa previa.
El objetivo del tratamiento antiemtico es prevenir
el vmito desde el inicio de los cursos de
quimioterapia. Debe tenerse presente que los
pacientes con cncer pueden tener nusea por
otras razones que la QT, tales como medicacin
analgsica especialmente narcticos y problemas
relacionados al tumor como obstruccin intestinal
y tumor cerebral. A pesar de que los mecanismos
de la nusea y vmito inducidos por QT permanecen
oscuros, los investigadores han identificado varios
agentes que previenen en forma eficiente este
efecto indeseable. Pero tan importante como el
conocimiento de la farmacologa de los
antiemticos es el modo cmo se le usa, tal como
se ve en la relacin recomendada por Ignoffo:
Recomendaciones Generales para el Uso de
Antiemticos en la Prevencin de la Nusea
y el Vmito
1. Administre los antiemticos antes de la quimio-
terapia -por lo menos 30 min antes-. Si se em-
plea la va oral administre una o dos dosis por
lo menos dos horas antes del tratamiento.
2. Para la quimioterapia severamente emetognica,
use antagonistas de la 5-HT3 en cada uno de
los das de la QT. Si no hay contraindicacin,
combine con dexametasona.
3. Para los agentes altamente emetognicos ta-
les como el cisplatino, administre antiemticos
capaces de inhibir el estmulo emtico por 24
horas.
4. Administre agentes ansiolticos a los pacientes
que reciben su primer ciclo de QT para prevenir
N&V anticipatorio. Lorazepam es recomendado
por va sublingual o parenteral.
5. Para la emesis tarda administre antiemticos
orales como las fenotiazinas o metoclopramida
con o sin dexametasona por 2 3 das empe-
zando 16 horas despus de la quimioterapia.
101
Efectos Colaterales (txicos) de la Quimioterapia

Tabla N 27

Potencial Emetognico de los agentes anti-neoplsicos

Incidencia Agente Inicio Duracin
(Hora) (Horas)
Alta > 90%: Carmustine > 200 mg/m2 2-4 4-24
Cisplatino > 50 mg/m2 1-4 24-120
Ciclofosfamida > 1,000 mg/m2 2-12 < 24
Dacarbazina 500 mg/m2 1-3 1-12
Ifosfamida 1,5 g/m2 2-6 < 24
Lomustine 60 mg/m2 3-6 < 24
Mecloretamina 0,5-3 8-24
Estreptozotocina 2-4 < 24

Moderadamente Alta 60-90%: Carmustine < 200 mg/m2 2 4-6

Cisplatino < 50 mg/m2 1 8-12
Ciclofosfamida 2-4 24
Citarabina > 500 mg/m2 6-12 3-12
Dacarbazina < 500 mg/m2 1-3 1-12
Actinomicina D 1-4 4-20
Daunorubicina > 50 mg/m2 2-6 6-24
Doxorrubicina > 60 mg/m2 2-6 6-24
Methotrexate > 1000 mg/m2 4-12 3-12
Procarbacina 24-27 vara

Moderada 30-60%: Altretamina

Carboplatino 1-6 4-24
Ciclofosfamida < 600 mg/m2 2-4
Daunorrubicina < 50 mg/m2 2-6
Doxorrubicina < 50 mg/m2 2-6
Estramustine 3-6
Fluoruracilo > 1,000 mg/m2 2-24
Idarrubicina
Irinotecan
Asparraginasa 1-4
Mitomicina 2-6 48-72
Mitoxantrona 6-24
Pentostatin
Topotecan

Moderadamente baja 10-30%: Bleomicina 1-4

Cladribine
Ciclofosfamida (oral)
Docetaxel 3-8
Etopsido 1-4
Fludara
Gemcitabina
Melfaln
Mercaptopurina
Methotrexate < 100 mg/m2 4-8
Paclitaxel
Tenipsido
Thioguanina
Thiotepa

Baja < 10 %: Busulfn

Clorambucil
Hidroxiurea
Vinblastina
Vincristina
Vinorelbina

102
 Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer

Algunas medidas no farmacolgicas pueden ayu- Evite alimentos condimentados calientes.

dar a minimizar la extensin y severidad de la N&V Enjuguese la boca con agua limonada.
inducidos por QT. El paciente debe ser instrudo de Evite lo dulce, grasoso y salado.
la siguiente manera: Evite los alimentos con olores fuertes.
Evite comer o beber 1-2 horas antes y despus
Ingiera alimentos fros o a temperatura ambiente. de la QT.
Tome solo lquidos claros. Haga comidas ligeras a lo largo del da.
Absorba los lquidos lentamente. Distrigase con la msica, televisin y lectura
Coma alimentos blandos. cada vez que le sea posible.

Tabla N 28
Agentes Antiemticos
Clases Droga Presentacin Dosis Efectos
ACTIV. ANTI-EMTICA

Colaterales

EXTRAPIRAMIDOL

HIPOTENSIN
SEDACION
Antagonistas Dolasetron 5 Tabletas y ampolla 100 mg IV; 100 mg PO 0 1 0
de receptores (Anzemet) de 100 mg
5 - HT3 Granisetron (Kytril) 5 Ampollas de 3 mg 10 /kg/IV; 2 mg PO 0 1 0
Ondansetron 5 Ampollas y Tabletas 0.15 mg/kg; repetir 4 y 8 0 1 0
(Zofrn, Motival) de 8 mg hs despus 32 mg IV
Tropisetron 5 Ampollas y cpsulas 5 mg IV 0 1 0
(Navobn) de 5 mg
Esterioides Dexametasona 3 Ampolletas de 4 mg 20 mg IV 0 0 0
(Decadrn) Tabletas de 4 mg
Metil Prednisolona 5 Tabletas de 16 mg. Vial 40 a 125 mg IV 0 0 0
(Solu-Medrol) de 40, 125, 500 mg
Benzamidas Metoclopramida 4 Ampolletas de 10 2 a 3 mg/kg antes y repetir 3 3 0
(Primpern) y 100 mg 2 hs despus
Cisaprida 3 Comprimidos de 15-40 mg PO 2-3 v.d. 3 3 0
(Prepulsid) 5 y 10 mg
Fenotiazinas Cloropromazina 1 Ampollas de 25 mg 25 a 50 mg cada 4-6 hs 1 4 4
(Largactil) comprimidos de PO; 12.5 a 50 mg IM
25 y 50 mg
Proclorperazina 2 Ampollas y tabletas 5 a 20 mg IV o PO 2 3 3
(Compazine) de 10 mg cada 6 hs
Tietilperazina 2 Ampollas y tabletas 10 mg cada 4 a 6 hs 2 3 3
(Torecn) de 10 mg PO IM, IV
Butirofenonas Droperidol 3 Ampollas de 5 mg 2 a 8 mg IV 3 2 2
(Inapsina) cada 3 a 4 hs
Haloperidol 3 Ampolletas 5 mg/mL y 2 a 5 mg cada 6 hs 3 2 2
(Haldol) Tabletas de 5 y 10 mg PO, IV
Benzodiazepanes Diazepan 1 Ampollas de 10 mg 5-10 mg PO,IV o IM 0 5 2
(Valium) Tabletas de 5 y 10 mg
Lorazepan 1 Tabletas 1 a 2 mg 0.025 mg/kg o 1.5 mg/m2 IV; 0 5 2
(Ativan) 0.5-2 mg PO tid, prn, ansiedad
Canabinoide Dronabinol 2 Cpsulas de 2.5, 5-15 mg/m2 PO 0 4 0
(Marinol) 5 y 10 mg antes de la quimioterapia
Anti-histamnico Difenhidramina 1 Amp. de 50 mg/1mL 25-50 mg PO o IV 0 4 1
(Benadryl) Tabs. X 25 mg antes de la quimioterapia

103
Efectos Colaterales (txicos) de la Quimioterapia

Duerma durante los perodos de nusea intensa. Iniciar la antiemesis antes de la QT

Practique una escrupulosa higiene oral. Repetir diariamente cuando la QT sea en frac-
Haga ejercicio. ciones diarias
Dexametasona 12 mg PO o IV diario o
Comunicacin con el mdico, soporte emocional y Proclorperazina (Stemetil, Compazine) 10 mg PO
seguimiento las primeras 24-48 horas. o IV cada 4-6 hs, o
Tietilperazina (Torecan) 10 mg PO cada 4-6 hs, o
Los Principios del Control de la Emesis del Pacien- Metoclopramida (Primperan, Reglan) 20-40 mg
te con Cncer de los Guidelines de la NCCN son: PO cada 4-6 hs o 1-2 mg/kg IV cada 3-4 hs +
Diphenhidramine 25-50 mg PO o IV cada 4-6 hs
El objetivo es la prevencin de la Nusea/vmito + Lorazepam, 0.5-2 mg PO o IV cada 4-6 hs
El riesgo de emesis dura no menos de 4 das.
El paciente debe ser protegido por todo el pe- Nivel II: Pacientes que reciben un agente
rodo de riesgo. moderadamente emetognico o pacientes que no
Los antiemticos por va oral o intravenosa son han respondido o son intolerantes a los
equivalentes. medicamentos del nivel I.
La seleccin del antiemtico debe basarse en
el riesgo de emesis de la terapia as como en Da 1:
los factores personales del paciente. Dexametasona 12 mg PO o IV, y
Otras causas de emesis en el paciente con Antagonista de 5-HT3
cncer son: obstruccin intestinal; metstasis Palonosetron 0.25 mg IV, o
cerebral; terapia analgsica con opiceos; Ondansetron 16-24 mg PO o 8 mg (Mx 32 mg) IV, o
uremia, y causas psicolgicas como la N&V Granisetron 1-2 mg PO, o 1 mg PO bid, o 0.01
anticipatorio. mg/kg (Mx 1mg) IV, o
Dolasetron 100 mg PO o 1.8 mg/kg o 100 mg IV, y
Los antiemticos con el ms alto ndice teraputi- + Lorazepam 0.5-2 mg PO o IV cada 6 hs
co son los antagonistas de los receptores de Considerar Aprepitant 125 mg PO en pacientes
serotonina: seleccionados.
Dolasetrn (Anzemet) 100 mg IV, 100 mg PO
Granisetrn (Kytril) 1 mg IV, 2 mg PO Da 2-4:
Ondansetron (Zofran, Dexametasona 8 mg PO/IV diario o 4 mg PO/IV
Modifical) 8-32 mg IV, 12-24 mg PO 2 veces por dia diario, o
Tropisetrn(Navoban) 5 mg IV, 5 mg PO Antagonista de 5-HT3
Palonosetrn (Aloxi) 0.25 mg IV Ondansetron 8 mg PO bid o 16 mg PO diario o 8
Aprepitant (Emend) 125 mg da 1(pre-QT); mg (Mx 32 mg) IV,o
80 mg PO das 2 y 3 Granisetron 1-2 mg PO diario o 1 mg PO bid o
(post-QT) 0.01mg/kg (Mx 1 mg) IV, o
Dexametasona 20 mg IV Dolasetron 100 mg PO diario o 1.8 mg/kg IV o
Metil-Prednisolona 40-125 mg IV 100 mg IV, o
Metoclopramida 0.5 mg/kg PO o IV cada 6 hs o
Los antiemticos antagonistas de los receptores 20 mg PO qid +
de la dopamina tienen un ndice teraputico ms Diphenhydramina 25-50 mg PO o IV cada 4-6
bajo: hs prn , o
Aprepitant 80 mg PO das 2-3-si se ha usado
Metoclopramida (Primpern) 20 mg o 0.5 mg/ da 1, y
kg cada 3-4 hs Dexametasona 8 mg PO /IV diario
Proclorperazine (Compazine) 10-20 mg PO + Lorazepam 0.5-2 mg PO o IV cada 6 hs

Regmenes de Prevencin y Manejo de Nivel III: Pacientes que reciben un agente

Nusea y Vmito
Nivel I: Pacientes que reciben quimioterapia (QT)
levemente emetognica.
Las recomendaciones del NCCN para pacientes
con QT de bajo y mnimo riesgo emetognico son:
altamente emetognico, o dos o ms agentes
moderadamente emetognicos, o pacientes que
no han respondido al rgimen de nivel II.
Granisetrn 10 :g/kg IV en 5-15 minutos cada 24
hs, o granisetrn 1 mg PO 2 veces por da cada
uno de los das de QT, o

104

Tropisetrn 2-5 mg IV en 5-15 minutos cada 24
hs o tropisetrn da 15 mg PO, o
Dolasetrn 100 mg PO o IV antes de la QT,
Dexametasona 20 mg IV, o
Metilprednisolona 40-125 mg IV
Las recomendaciones de la NCCN para la preven-
cin de la emesis de la quimioterapia con alto riesgo
de emesis son:
Aplicar antes de la quimioterapia
Repetir diariamente si la quimioterapia es dosis-
fraccionada
Aprepitant (Emend) 125 mg PO diario das 2-3, y
Dexametasona 12 mg PO o IV da 1; 8 mg PO o
IV das 2-4, y
Antagonista de la 5-HT3
Ondansetron 16-24 mg (Mx 32 mg) IV da 1, +
8 mg PO o IV das 2-4, o
Granisetron 2 mg PO o 1 mg PO bid, o 0.01 mg/kg
(Mx 1 mg) IV da 1 + la misma dosis das 2-4, o
Dolasetron 100 mg PO o 1.8 mg/kg IV o 100
mg o 100 mg IV da 1 + la misma dosis diaria
das 2-4, o
Palonosetron 0.25 mg IV da 1 (solamente da
1),y
+ Lorazepam 0.5-2 mg PO o IV cada 6 hs das 1-4
Estomatitis
La mucositis oral y otras complicaciones de la boca
son debidas a su vulnerabilidad a los efectos de la
quimioterapia, por el rpido crecimiento y veloci-
dad de reemplazo por nuevas clulas del epitelio.
Por aadidura la radioterapia interfiere con la pro-
duccin de saliva, y la prdida de su efecto protec-
tor agrava el problema. La mucositis causa moles-
tias que son de discretas a severas, afecta la
ingesta de lquidos y caloras, interfiere con la co-
municacin y condiciona demoras en el tratamiento
o reduccin de dosis.
La probabilidad de desarrollar estomatitis por QT
depende del agente, de la dosis y del esquema de
administracin; la administracin continua de
antimetabolitos es ms posible de producir esto-
matitis que la administracin intermitente.
LOS AGENTES QUIMIOTERPICOS QUE DESARROLLAN MUCOSITIS.-
Son:
Antimetabolitos: Methotrexate
5-Fluoruracilo
Citarabina
Irinotecan
Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer
Antibiticos: Doxorubicina
Actinomicina D
Mitomicina C
Bleomicina
Alcaloides: Vincristina
Vinblastina
Etopsido.
Otros: A. Alkilantes en altas dosis
Interleukinas
PREVENCIN ES IDEAL .- Se deben considerar otros
factores de riesgo adems de la radioterapia y
quimioterapia; entre ellos el uso de cigarrillo y
alcohol; la malnutricin y la edad, el uso de
esteroides y la preexistencia de enfermedad dental.
Estomatitis indirecta, secundaria a mielosupresin
se presenta 10 a 14 das despus de la
administracin de la QT, durante el nadir de
granulocitos; los pacientes estn en riesgo de
infecciones locales bacterianas, virales o fngicas.
Evaluacin dental pre-quimioterapia es ideal, y una
buena higiene oral debe ser implementada o
reforzada. Algunos autores recomiendan chupar
hielo 5 minutos antes, durante y 30 minutos
despus de la aplicacin de un agente de alto riesgo
de estomatitis.
MANEJO.- El inicio de la mucositis oral o estomatitis
ocurre tpicamente 5 a 7 das despus de la
administracin del agente quimioterpico. Una vez
que se han desarrollado las complicaciones orales
la estrategia se dirige a reforzar la higiene oral y al
tratamiento de los sntomas. El cuidado oral
requiere de tres tipos de agentes: limpiadores,
lubricantes y analgsicos.
Los Agentes Limpiadores se usan para la limpieza
oral de rutina despus de las comidas, al acostarse
y de acuerdo a las necesidades. La primera
recomendacin es evitar los enjuagues comerciales
porque contienen glicerina y limn y producen
irritacin y sequedad. Los agentes recomendados
son:
- Solucin salina normal (1 cucharadita de sal en
8 onzas de agua).
- Bicarbonato 1 cucharadita en 1 litro de agua.
- Perxido de hidrgeno 3% diludo a una concen-
tracin de 25%.
- Clorhexidine 15 mL de una solucin al 0.12%
para un enjuague oral por 30 segundos, y luego
escupir, por dos a tres veces al da.
- Sustitutos de la saliva.
- Sucralfato y otros anticidos como Aci Tip.
- K-Y Jelly.
- Orabase (acetato de cortisona).
105
Efectos Colaterales (txicos) de la Quimioterapia

- La xerostoma postradiacin requiere tratamien-
to con saliva artificial; tambin puede ayudar
pilocarpina 5 a 10 mg tres veces por da antes
de la comidas.
Los Agentes Anestsicos Tpicos recomendados
son:
- Lidocana viscosa.
- Enjuague mgico: mezclar partes iguales de
lidocaina viscosa, carbonato de calcio (Maalox) y
difenhidramina jarabe. Tomar 10-15 mL de la
mezcla, enjuagar, hacer grgara y deglutir o
escupir.
Diarrea
Un nmero importante de pacientes con cncer
del tracto gastrointestinal, especialmente cncer
colon y recto desarrollarn diarrea por
quimioterapia. En un estudio de siete diferentes
esquemas de QT con fluoruracilo llevado a cabo
por el SWOG, entre 26 y 56% del total de 620
pacientes tuvo diarrea, y entre 5 y 23% de los
que recibieron FU/LV en alta dosis tuvo los ms
altos niveles de diarrea severa (Leichman C.G.,
Fleming T.R., Muggia F.M. et al. J. Clin. Oncol.
1995; 13:1303-11). En otro estudio de
1,296 pacientes (Moertel C.G. et al. N. Eng. J.
Med. 1990; 322:352-358), 47% de pacientes
que reciban 5-FU tuvieron diarrea y en 7% de casos
la diarrea fue severa. En un estudio reciente
pacientes que recibieron Irinotecan solo, se
present diarrea grados 3-4, en 22.7% de casos, y
el porcentaje se elev a 31% de los que recibieron
la combinacin Irinotecan & 5-FU. (Saltz I.G.,Cox
J.R., Blanke C. et al. N. Eng. J. Med. 2000;
343:905-914).
Los esquemas de quimioterapia en los que DIARREA
ES LA TOXICIDAD PREDOMINANTE son:
5-Fluoruracilo + Leucovorina en alta dosis
5-Fluoruracilo en infusin IV continua
Capecitabina (Xeloda)
Capecitabina + Leucovorina
Uracil-tegafur (UFT)
UFT + Leucovorina
Irinotecan (Camptosar)
Irinotecan + 5-Fluoruracilo + Leucovorina.
Irinotecan + Oxaliplatino (Eloxatin, Tecnoplat)
MANEJO DE LA DIARREA.- El manejo de la diarrea em-
pieza por determinar la severidad del problema. La
mejor manera de hacerlo es la medicin del volu-
men de deposiciones de 72 horas, pero sto es
obviamente impracticable de rutina. La escala
comunmente aceptada es la del NCI que va de
1=leve a 4=letal (Cuadro N 5).
LA DIETA.- Es una causa comn de diarrea debido al
uso frecuente de suplementos alimenticios a base
de leche o soya que son altamente osmolares.
Debe ponerse atencin a la dieta: eliminar pro-
ductos lcteos o grasosos, o con fibra; favorecer
la ingestin de abundantes lquidos y protenas.
Los pacientes pueden requerir hidratacin
parenteral ambulatoria.
LOS AGENTES ANTIDIARREICOS son de varios tipos:
Adsorbentes como Kaoln + Pectina (Kaopectate).
Anticolinrgicos: Atropina, belladona, esco-polamina.
Antisecretorios: Subsalicilato de bismuto (Pepto-
Bismol); Octreotido acetato (Sandostastn);
prednisona; Sulfasalazina (Dizalacn).
Opioides: loperamida (Donafn, Imodium);
Difenoxilato (Lomotil); Tintura de opio.

Cuadro N 5
Grado de Severidad de la Diarrea: Norma del Instituto Nacional de Cncer de Bethesda
Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4
Aumento de las Incremento de 4 a 6 Incremento de 7 Colapso
PACIENTES deposiciones a deposiciones/da o deposiciones x da, hemodinmico;
SIN <4 /das previo deposiciones nocturnas o incontinencia efectos fisiolgicos
COLOSTOMIA al tratamiento o necesidad de requieren cuidados
soporte parenteral intensivos
Aumento leve del Deposiciones ms Aumento severo Consecuencias
PACIENTES volumen; deposiciones lquidas que antes del de la prdida; fisiolgicas
CON ms acuosas que Tx, pero no interfieren deposicin lquida; requieren cuidado
COLOSTOMIA antes del tratamiento con actividad normal interfiere actividad intensivo
normal

106

EL MANEJO FARMACOLGICO DE LA DIARREA consiste en:
Kaolin pectina 30-60 mL PO despus de
cada deposicin lquida.
Loperamida (Imodium) 2 tab (4 mg) PO cada 4 hs
y despus agregar 1 tab
(2 mg) despus de cada
deposicin lquida -no
exceder 16 cpsulas
diarias.
Difenoxilato (Lomotil) 1-2 tabletas PO cada 4 hs;
no exceder 8 tabletas dia-
rias.
Paregrico 1 cucharadita cuatro veces
al da; puede alternarse con
Lomotil.
Octreotido 50-200 g subcutneo dos
o tres veces por da.
Los opioides sintticos son los antidiarreicos ms
comunmente usados por su bajo costo y excelente
tolerancia; sin embargo, su alta performance en
las diarreas moderadas,no se repite en las diarreas
severas; lo mismo puede decirse de los otros
agentes antidiarreicos. El anlogo de las
somatostatina Octreotido (Sandostatin) ha
demostrado considerable actividad a la dosis de
100-150 g/m2 tid.
El siguiente Flujograma es de ayuda para el ade-
cuado manejo del problema:
1 Evaluar la condicin del paciente: Historia del
inicio y duracin de la diarrea; descripcin de
clase (acuosa, sanguinolenta) y nmero de
deposiciones; determinar la condicin del paciente
para fiebre, mareo, dolor abdominal, debilidad
(descartar sepsis, obstruccin o perforacin,
deshidratacin); perfil de la medicacin (descartar
agentes diarreognicos); perfil diettico
(descartar alimentos que agravan la diarrea).
2 Disposiciones generales: interrumpir productos
lcteos y alcohol; prohibir laxantes, fibra
(Metamucil) y ablandadores (Colace).Tomar 8 a
10 vasos grandes de lquidos claros por da
(Gatorade, caldo); ingerir porciones pequeas
frecuentes de alimentos como pltano, arroz,
tostadas, pur de manzana, Ensure. Evitar
suplementos alimenticios de alta osmolaridad
(Ensure Plus).
3 Medicacin: loperamida 4 mg inicial seguido por
2 mg cada 4 hs o despus de cada deposicin
diarreica de cada deposicion lquida; no exceder
16 cpsulas por da.
Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer
A .- Si la diarrea mejora seguir con la dieta, agre-
gar gradualmente slidos, e interrumpir
loperamida despus de 12 hs sin diarrea.
B.- Si la diarrea no se resuelve:
1. Si persiste diarrea grados 1-2, aumen-
tar la dosis de loperamida a 2 mg cada
2 hs, observar la respuesta del pacien-
te por 12-24 hs y si la diarrea se re-
suelve interrumpir loperamida.
2. Si la diarrea es severa grados 2-3 es
mejor hospitalizar al paciente para
hidratacin IV y antibiticos. Adminis-
trar Octreotido (100-150 g SC, tid).
Analizar heces, perfil hematolgico y
electrolitos.
Mielosupresin
El tejido ms frecuentemente afectado por la qui-
mioterapia es la mdula sea (MO), y mielosupre-
sin es el efecto colateral ms serio producido por
estos frmacos. La intensidad del dao sobre la
mdula sea depende de varios factores:
Factores Determinantes de la Severidad de la
Mielotoxicidad.
Reserva de la mdula sea
Edad del paciente
Historia de radioterapia o quimioterapia
Mdula sea comprometida con cncer
Estado nutricional del paciente
Capacidad de metabolizar las drogas
normalmente
Tipo de radiacin o quimioterapia
Patofisiologa
La MO est conformada por una jerarqua de clulas
indiferenciadas que dan origen a las clulas
maduras diferenciadas de la sangre perifrica (SP);
la ms inmadura de estas clulas es la clula tallo
pluripotencial que gracias a su capacidad de
autorenovarse mantiene un compartimento
poblacional constante. Estas clulas tienen la
facultad de diferenciarse a clulas hijas progenitoras
que son programadas para los tipos celulares de
la MO, y que estn encargadas de reemplazar las
clulas gastadas de la sangre perifrica.
Las dos progenitoras no comprometidas derivadas
de stem cells son la clula progenitora linfoide,
y la progenitora mixta multipotencial (granuloctica/
eritroide/monocitica/megacarioctica), que se
pueden diferenciar ms adelante a progenitora
107
Efectos Colaterales (txicos) de la Quimioterapia

comprometida de uno solo de los tipos: eritroide,
granuloctica, monoctica o megacarioctica. As se
puede comprender que el nivel de maduracin en
el que se produce el dao celular se refleja en el
espectro del efecto: mientras la clula es ms
inmadura cuando es daada, ms grande es el
espectro de su efecto.
Un microambiente de monocitos y macrfagos,
fibroblastos y clulas grasas, y un grupo de agentes
biolgicos producidos por este microambiente y por
las propias clulas hematopoiticas, es responsable
del control de la auto-renovacin de las clulas
madre, y de la proliferacin y diferenciacin de las
progenitoras. Estos son los los factores de
crecimiento hematopoitico (GMCSF, GCSF), y
citokinas y linfokinas, incluyendo el TNF-factor de
necrosis tumoral, los interferones y las
interleukinas.
Tipos de Mielosupresin.- La mielosupresin se
puede expresar como Neutropenia, Trombocitopenia,
Anemia, Leucopenia o Linfopenia. El dao a las
clulas madre frecuentemente produce un nadir y
recuperacin tarda de la cuenta celular de SP,
porque estas clulas probablemente reingresan al
ciclo para autorenovacin, antes de diferenciarse
a formas ms maduras. Cuando el dao ocurre a
nivel de los progenitores multipotenciales no
comprometidos, la primera manifestacin es
leucopenia, seguida de trombocitopenia debido a
que la vida media terminal de los neutrfilos es
ms corta que la de las plaquetas (6-8 horas versus
5-7 das respectivamente). Anemia es un problema
menos frecuente, debido a la vida media ms
prolongada de los eritrocitos (120 das).
QUIMIOTERAPIA produce mielotoxicidad por el
mismo mecanismo de accin antitumoral, es decir
por dao enzimtico a los cidos nucleicos,
microtbulis y receptores. Las drogas, el grado de
supresin y el tipo celular afectado, as como el
momento del nadir y la recuperacin se resumen
en el Cuadro N 6.

Cuadro N 6

Mielosupresin Inducida por Quimioterapia

Agente Clula afectada Grado Nadir Recuperacin
(semanas) (semanas)
Busulfn Leucocitos, plaquetas Moderado a marcado 2-4 6-8
Clorambucil Leucocitos Moderado 2-3 4-8
Ciclofosfamida Leucocitos Moderado 1-2 2-4
Ifosfamida Leucocitos, plaquetas Moderado 1-2 2-4
Melfaln Leucocitos, plaquetas Moderado 2-3 4-7
Thiotepa Plaquetas, leucocitos Moderado a Marcado 2-3 4-6
Bleomicina Plaquetas, leucocitos Leve 1-2 2-3
Daunorubicina Leucocitos, plaquetas Marcado 2 3-4
Doxurubicina Leucocitos, plaquetas Marcado 2 3-4
Idarubicina Leucocitos, plaquetas Marcada 2 3-4
Mitoxantrona Leucocitos, plaquetas Marcada 1-2 3
Mitomicina Leucocitos, plaquetas Moderada hasta 8 hasta 10
Clorodeoxyadenosina Leucocitos, plaquetas Moderada 1-2 3 -4
Citarabina Leucocitos, plaquetas Moderada a Marcada 2 3
Fludarabina Leucocitos, plaquetas Discreta a Moderada 2-3 3-5
Fluoruracilo Leucocitos, plaquetas Discreto a Moderado 1-2 2-3
Mercaptopurina Leucocitos, plaquetas Moderada 1-2 3-4
Methotrexate Leucocitos, plaquetas Moderado a Marcado 1-2 2-3
Etopsido Leucocitos, plaquetas Discreto a Moderado 1-2 3
Tenipsido Leucocitos, plaquetas Moderado a Marcado 1 2-3
Vinblastina Leucocitos Moderado 1-2 2-3
Vincristina Leucocitos Leve 1-2 2
Vinorelbina Leucocitos Moderado a Marcado 1-2 3-4
Asparaginasa Leucocitos Leve 1-2
Cisplatino Granulocitos, plaquetas, eritrocitos Moderado 2-3 4-6
Carboplatino Granulocitos, plaquetas, eritrocitos Moderado 2-3 4-6
Dacarbazina Granulocitos, plaquetas Moderado 2-3 4-5
Hidroxyurea Granulocitos, plaquetas Moderado a Marcado 1 2-3
Paclitaxel Leucocitos, plaquetas Moderado a Marcado 1-2

108

Neutropenia
Neutropenia se define como la cifra absoluta de
granulocitos inferior a 1,000/mL; cuando la cuenta
de granulocitos es menos de 500/mL, se espera
un incremento en las infecciones; este incremento
es sustancial en frecuencia y severidad cuando los
granulocitos estn por debajo de 100/mL. La
duracin de la neutropenia incide en la severidad y
tipo de infeccin. Las infecciones por hongos son
infrecuentes en pacientes que experimentan
neutropenias breves, por ms severas que sean.
El nfasis moderno en la intensificacin de dosis
ha aumentado la frecuencia, severidad y duracin
de los episodios neutropnicos asociados a
quimioterapia.
Las acciones preventivas incluyen:
Evitar el empleo concurrente de agentes
mielosupresores y radioterapia.
Hacer reajuste de las dosis de quimioterapia -si
es pertinente- manteniendo esquema.
Demorar el intervalo entre ciclos de tratamiento
hasta la recuperacin de los neutrfilos.
Interrumpir radioterapia hasta recuperacin de
neutrfilos.
Soporte de factores de crecimiento hemato-
poitico.
Soporte nutricional
Prevencin de secuelas:
Evitar exposicin a infecciones
Higiene personal meticulosa
Cultivos de vigilancia y monitoreo de infeccio-
nes.
Los factores de crecimiento hematopoitico
recombinantes Filgrastim (GCSF) y Sargramostin
(GMCSF) fueron aprobados en 1991 por FDA para
prevenir las complicaciones de la neutropenia.
Filgrastim 5 g/kg/d SC o IV puede empezarse 24
horas despus de QT; la administracin contina
hasta que la cuenta leucocitaria llegue a
10,000/mm3.
Neutropenia & Fiebre
Infeccin es una de las mayores fuentes de
morbilidad y mortalidad en pacientes con cncer y
particularmente, los que reciben quimioterapia. La
mayora de las infeciones provienen de la propia
flora bacteriana del paciente; reservorios
ambientales y falta de higiene del personal son
contributorios. La infeccin en el curso temprano
de la neutropenia se debe a bacterias endgenas
relativamente no-resistentes; las infeciones por
Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer
hongos y por bacterias resistentes ocurren durante
los perodos de neutropenia prolongada. La erosin
de piel y mucosas aumenta el riesgo de infeccin
en estos pacientes: piel, periodontium, orofaringe,
colon y regin perianal son los focos de donde los
organismos pueden sembrar la sangre y
diseminarse; los focos neumnicos son causados
por grmenes que han colonizado la faringe.
MICROBIOLOGA
Los organismos causantes de infecciones en cncer
han cambiado en los ltimos 10 a 15 aos. Las
infecciones por Gram-positivos y hongos han
aumentado; las infeciones por Gram-negativos han
permanecido constantes, pero han disminudo
como porcentaje de todas las infecciones. Las
bacterias y los patrones de sensibilidad a
antibiticos varan de hospital a hospital.
Las bacterias Gram-negativas que predominan son
E. Coli, Klebsiella pneumoniae, y Pseudomona
aureoginosa; menos comunes, pero siempre im-
portantes son Enterobacter sp., Acinetobacter sp.,
Serratia marcescens, Burkholderia (Pseudomonas)
cepacia, y Stenotrophomonas (Xantomonas)
maltophilia.
Las bacterias Gram-positivas Estafilococo
epidermidis o Estafilococo Aureous, son tan co-
munes como las infecciones por bacterias Gram
negativas.
Los hongos de la especie Candida (albicans o
tropicalis), de la especie Aspergillus, y los agentes
de la mucormicosis son los ms importantes de
estos patgenos.
TRATAMIENTO
Dos o tres elevaciones de la temperatura oral por
encima de 38C son sugestivas de infeccin. Si el
paciente tiene menos de 500 neutrfilos/L debe
iniciarse antibiticos en el momento; si el paciente
no tiene neutropenia, la decisin de iniciar
antibiticos debe ser individualizada en base a
otros factores. Est probado que el pronto inicio
de un tratamiento emprico reduce la mortalidad;
el uso de esquemas de tratamiento antibitico
combinado sigue siendo el estndar, a pesar de la
eficacia de la monoterapia.
Tratamiento Emprico.-
1. El agente nico slo es adecuado en pacientes
de bajo riesgo. Slo Ceftazidima e Imipenen han
109
Efectos Colaterales (txicos) de la Quimioterapia

probado ser efectivos como agente nico inicial
en pacientes febriles neutropnicos. Pero lo
recomendable es iniciar con un rgimen que
incluya a 2 antibiticos contra pseudomona,
usualmente un $-lactmico antipseudomonal
con un aminoglucsido. Los $-lactmicos que
llenan los criterios son ceftazidima (Fortum),
imipenen (Tienam), ticarcilina-clavulanato
(Timentin), piperacilina-tazobactam cefepime
(Maxipime) y ceftriaxona (Rocephin).
Los aminoglucsidos incluyen gentamicina,
tobramicina, netilmicina y amikacina. El rgimen
elegido debe reflejar el patrn de sensibilidad
local.
REGMENES ANTIBITICOS PARA TRATAMIENTO INICIAL DE PACIEN-
TES NEUTROPNICOS
Tratamiento Combinado:
1.- Ceftazidima 2 g cada 8 hs +Tobramicina 2
mg/kg cada 8 hs, o
2.- Piperazilina-tazobactam, 3.375 g cada 6 hs
+ Tobramicina, o
3.- Imipenen 1-2 g en 24 hs, 2 g cada 8 hs +
Tobramicina
Monoterapia (generalmente no recomendada)
1.- Ceftazidime, 2 g cada 8 hs, o
2.- Imipenem, 750 mg cada 6 hs

2. Las combinaciones con doble $ -lactmico Alternativas:

tienen la ventaja de evitar la nefro y ototoxicidad 1.- Vancomicina, 1 g cada 12 hs puede aadir-
de los aminoglucsidos. Pero lamentablemente, se a cualquiera de los esquemas anteriores
es comn la resistencia cruzada con todos los para mejorar la cobertura a Gram-positivos
$-lactmicos, de muchos Gram-negativos. En (Estafilococo).
cambio la resistencia a los aminoglucsidos 2.- Amikacina 8-10 mg/kg cada 12 hs es la al-
amikacina y tobramicina ha sido mucho ms ternativa para tobramicina de acuerdo a po-
lenta en desarrollarse. ltica institucional.
3.- La dosis de amikacina puede ser aumenta-
3. La administracin de antibiticos debe conti- da a 15-20 mg/kg cada 24 hs,sin incremen-
nuar por un curso completo de 14 das en los to aparente en la toxicidad.
pacientes que permanecen neutropnicos, an
si la fiebre desaparece durante el tratamiento. IPV
Si se recuperan los neutrfilos a >500/mL an- Imipenen/cilastin 500 mg IV en 60 min cada
tes de completar un curso de 14 das, los 6 hs
antibiticos pueden ser interrumpidos despus Vancomicina 1 g IV en 120 min cada 12
de que permanezcan afebriles por lo menos por hs
72 horas.
AZV
4. A los pacientes neutropnicos que a pesar de Aztreonam 2 g IV en 60 min cada 6 hs
la cobertura antibitica por ms de 5 a 7 das Vancomicina 1 g IV en 120 min cada 12
permanecen febriles, se les debe iniciar la hs
administracin de Amphotericina a la dosis de Cancer 1996; 77:1386-94
0.5 a 0.7 mg/kg/da. Aunque la duracin y la
dosis total ptima del tratamiento antimictico VTC
no se conoce, es recomendable continuar el Vancomicina 30 mg/kg IV cada 24 hs
tratamiento hasta una dosis total de 500 mg, Tobramicina 5 mg/kg IV cada 24 hs
asumiendo que el paciente responda al Ciprofloxacina 500 mg PO cada 8 hs
tratamiento volvindose afebril. Si la fiebre no
cae despus de varios das, la dosis de A MPHOTERICINA
amphotericina debe incrementarse por lo menos La dosis inicial para tratamiento emprico de
a 0.8 mg/kg/da para cubrir Aspergillus Sp. candidiasis es 0.5-0.7 mg/kg/da; en caso de
fiebre persistente o candidiasis resistente, la
Los imidazoles ketoconazol e itraconazol no son dosis puede incrementarse a 0.6-0.8 mg/kg/
sustitutos adecuados de la amphotericina. da. La dosis para criptocosis o histoplasmosis:
Fluconazol a dosis de 400-800 mg/da parece 0.6-0.8 mg/kg/da.
ser una alternativa vlida -aunque algunas
cndidas no-albicans son resistentes a Amphotericina es una droga muy txica: flebi-
fluconazol. Las formulaciones de amphotericina tis, nusea y fiebre son comunes; la PA debe
liposomal parecen conservar la eficacia del ser monitoreada y si hay hipotensin la dosis
original, con menor nefrotoxicidad. debe ser discontinuada por ese da; la funcin

110
 Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer

renal debe ser vigilada porque uremia transito-
ria es frecuente.
Premedicacin recomendada:
30 a 45 minutos antes de la infusin
- NaCl 0.9% 1,000cc + KCl 2 g IV en 90 min.
- Aspirina 600 mg o acetaminofn 650 mg +
- Diphenhidramina (Benadryl) 50 mg PO, o
- Prometazina (Fenergn) 50 mg PO o IM.
Si no fuera suficiente se puede agregar:
- Meperidina (25-50 mg IV) por fiebre
- Hidrocortisona en la infusin o IV bolus antes
de la infusin de amphotericina.
Amphotericina
- Da 1 aplicar dosis de prueba de 1mg, y des-
pus de 1 h aplicar 50% de la dosis.
- Dosis cada 24-48 hs: 0.5-1.5 mg/kg debe ser
alcanzada en <72 hs.
- La droga debe ser diluda en 500 cc de D5AD
y aplicada en 60-120 min.
- La dosis total acumulativa es 1,300-1,500 mg.
Una serie de estudios han demostrado que los
casos de la categora bajo riesgo pueden manejarse
con regmenes de antibioticoterapia ambulatoria:
1.- Ceftazidima o Mezlocilina + Gentamicina
2.- Ceftriaxxona + Amikacina (una dosis diaria)
3.- Aztreonam + Clindamicina
4.- Ofloxacina
5.- Ciprofloxacina + Clindamicina
Un rgimen antibitico secuencial profilctico oral
y emprico parenteral cada 24 hs ha sido propuesto:
Profilaxis:
Ciprofloxacina 500 mg cada hs PO
Rifampicina 300 mg cada 12 hs PO
Tratamiento del cuadro febril:
Vancomicina 30 mg/kg IV cada 24 hs
Tobramicina 5 mg/kg IV cada 24 hs
Ciprofloxacina (continuar) 500 mg PO
cada 8 hs
Gilbert C. et al. J. Clin. Oncol. 1994; 12:1005-1011

Tratamiento Definitivo (especfico) Factores de Crecimiento Hematopoitico

Cuando el germen ha sido identificado, es
mandatoria la reevaluacin del tratamiento
emprico. Las infecciones por Gram-negativos en
pacientes neutropnicos deben ser tratadas
con antibitico doble; las infeciones por
Pseudomona deben tratarse con antibitico doble,
an en pacientes no-neutropnicos. Las
infecciones por Gram+ pueden tratarse con un solo
antibitico.
Neutropenia de Alto y Bajo Riesgo
Varios factores indican riesgo de compliciones en
pacientes con neutropenia febril (Cuadro N 7).
Son protenas que modulan la proliferacin, diferen-
ciacin y sobrevida de las clulas hematopiticas.
El factor estimulante formacin de colonias de
granulocitos (GCSF) filgrastim, el factor estimulante
de la formacin de colonias de granulocitos y
macrfagos (GMCSF) sargramostim y la eritropoietina
estn disponibles en el mercado farmacutico
desde 1991. Filgrastim y sargramostim pueden ser
usados para tratar o para prevenir la citopenia
inducida por quimioterapia de cncer.
Filgrastim a la dosis de 5 g/kg/da y sagramostim
a la dosis de 250 g/da SC o IV se aplican 4-7
das despus de completar la quimioterapia hasta

Cuadro N 7
Caractersticas Asociadas a Complicaciones en Neutropenia Febril
Bajo Riesgo Alto Riesgo
Duracin anticipada menor de 7 das Larga duracin anticipada de neutropenia: >7 das
QT de tumores slidos o mantenimiento Quimioterapia, induccin de leucemia o transplante de mdula sea
de leucemia
Ausencia de condicciones mrbidas Hipotensin, fiebre, insuficiencia respiratoria, deshidratacin, hemorra-
asociadas gia, celulitis/infeccin de catter, insuficiencia renal o heptica
Fiebre de origen indeterminado Bacteriemia, neumona y otras infecciones serias documentadas
Edad Paciente hospitalizado al momento de episodio

111
Efectos Colaterales (txicos) de la Quimioterapia

obtener una cuenta absoluta de neutrfilos mayor
a 1,000/mm3.
Trombocitopenia
El manejo de la plaquetopenia se hace sobre la
base transfusin de plaquetas. Las transfusiones
iniciales pueden provenir de donantes escogidos
al azar; plaquetas de donante nico HLA compati-
ble se reserva para pacientes refractarios a
plaquetas de donante al azar.
El Concentrado de Plaquetas de donantes al azar
se aplica en una cantidad de 5 a 6 unidades que
se considera dosis adecuada para un adulto de 70
kilos.
La transfusin de plaquetas debe ser evaluada con
un recuento de plaquetas 1 h y 24 hs despus de
la transfusin para estimar la sobrevida de las
plaquetas en el paciente. Cada unidad de
concentrado de plaquetas debe aumentar la cuenta
en aproximadamente 10,000 plaquetas/L por m2
de SC.
Necrosis Tisular
La extravasacin de agentes de uso exclusivamente
intravenoso puede producir dao en los tejidos que
puede ir desde la irritacin hasta la necrosis (accin
vesicante). Los agentes capaces de producir este
tipo de efecto son:

Las plaquetas obtenidas por Feresis (plaquetas de VESICANTES IRRITANTES

donante nico) son plaquetas provenientes de 3 a Cisplatino Bleomicina
4 litros de sangre procesada (aferesada) de un (> 20cc de una concen- Carboplatino
solo donante. Una unidad de plaquetas obtenidas tracin de 0.5 mg/mL) Carmustine (BCNU)
por feresis equivale a 5 a 6 unidades de concen- Actinomicina D Cisplatino
trado de plaquetas. Daunorubicina Ciclofosfamida
Doxorubicina Dacarbazina
Los criterios usados para la transfusin de plaque- 5-Fluoruracilo Etopsido
tas en caso de reduccin de la produccin de pla- Idarubicina Fluoruracilo
quetas se ven en el Cuadro N 8. Mecloretamina Ifosfamida
Mitomicina-C Irinotecan
Mitoxantrone Melphaln
Cuadro N 8 Paclitaxel Pentostatin
Criterios para Transfusin de Plaquetas Vinblastina Mithramicina
Cuenta Recomendacin Vincristina Streptozotocina
plaquetaria Vinorelbina Tenipsido
0 - 5,000/L Transfusin de plaquetas aunque no Topotecan
haya evidencia de sangrado.
6,000 a Transfundir plaquetas en las Se estima que extravasacin ocurre en 1:1,000
10,000/L siguientes condiciones: venipunturas. Enfermeras y mdicos entrenados en
Hemorragia reciente menor. la administracin de estos agentes son necesarios
Temperatura 38C o infeccin activa. para la prevencin y el reconocimiento de los signos
Rpida declinacin en la cuenta y sntomas de la extravasacin. La tcnica
plaquetaria (>50%/da). recomendada para la aplicacin de drogas vesicantes
Cefalea. por va intravenosa incluye las siguientes
Hemorragia gastrointestinal impor-
recomendaciones:
tante.
Lesiones petequiales confluentes.
Sangrado continuo de herida u otro Recomendaciones para evitar extravasacin
sitio. de drogas vesicantes
Cuando se planea procedimientos
invasivos como biopsia de mdula 1.- Asegurar acceso venoso adecuado, y usar sue-
sea. ros sin aditivos.
11,000 a Transfundir plaquetas si el 2.- La aguja de ser por lo menos 20-gauge para
20,000/L sangrado es mayor o si se programa- flujo y retorno apropiados.
rn procedimiento invasivos mayores. 3.- Fijar la aguja cuidando no obstruir la entrada.
> 20,000/L Cuando el sangrado tiene riesgo de 4.- Comprobar retorno de sangre presionando el
vida, o si se planea ciruga mayor, las tubo.
plaquetas deben ser llevadas a por lo 5.- Probar la vena con 50 a 100 mL de suero para
menos 50,000/L. asegurar goteo fcil y rpido.

112

6.- Con el goteo contnuo, inyectar la droga en la
va.
7.- Evitar retorno de la solucin vesicante.
8.- No presionar el tubo -salvo para comprobar
retorno de sangre.
9.- Comprobar retorno de sangre cada 1 a 2 cm
de la inyeccin.
10.- Lavar la vena con solucin salina al completar
la inyeccin.
Antdotos Recomendados para Extravasacin
de algunos Agentes
Mecloretamina y Cisplatino.- Thiosulfato de sodio
1/6 o 1/3 molar. Mezclar 4-8 mL de thiosulfato
USP con 6 ml de agua estril para inyeccin para
obtener una solucin 1/6 o 1/3 molar. Inyectar 1
mL en la cnula IV por cada mg de mecloretamina
100 mg de CDP extravasado. Luego inyectar el
antdoto en el tejido subcutneo.
Mitomicina C.- Dimetilosulfxido, solucin 50%-
99%. Aplicar 1.5 mL en el sitio cada 6 horas por
14 das; dejar secar al aire; no cubrir.
Antraciclnicos.- Compresas fras aplicar inmedia-
tamente por 30-60 minutos, y luego alternar cada
15 minutos por 1 da.
Vinca-alcaloides.- Compresas calientes;
hialuronidasa. Aplicar compresas calientes inme-
diatamente por 30-60 minutos, y luego alternar
(15 minutos con y 15 minutos sin compresas) por
1 da. Mezclar 150 U de hialuronidasa con 1-3 mL
de solucin salina. Inyectar 150 U de hialuronidasa
en la va IV-1 mL por cada mL infiltrado. Luego
inyectar el antdoto en el tejido subcutneo.
Cuadro N 9
Reacciones de Hipersensibilidad: Clasificacin de Gell y Combs
Tipo Signos y Sntomas
I Urticaria, angioedema, rash, broncoespasmo,
calambre abdominal, dolor en las
extremidades, agitacin y ansiedad,
hipotensin.
II Anemia hemoltica.
III Depsito de complejos inmunes en los
tejidos producen injuria tisular.
IV Dermatitis de contacto, formacin de
granuloma, rechazo injertos.
Annals of Oncology 1992; 3:606,1992.
Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer
Etopsido.- Compresas calientes, hialuronidasa.
Hialuronidasa igual que para vinkas.
Taxanos.- Compresas fras. Hialuronidasa. Aplicar
hielo por 15-20 minutos, por lo menos 4 veces al
da por las primeras 24 horas. Mezclar 300 U de
hialuronidasa con 3 mL de solucin salina. Inyec-
tar 150 U de hialuronidasa IV 1 mL por cada mL
infiltrado. Luego inyectar el antdoto en el tejido
subcutneo.
Reacciones de Hipersensibilidad
Todas las drogas contra el cncer son potencial-
mente capaces de producir reacciones de hiper-
sensibilidad y anafilaxia. La nica droga con la que
no ha sido reportado ningn caso de RHS es la
nitrosourea. Todas las dems drogas han produci-
do RHS en algunos casos y la mayora lo hace en
un buen 5 a 15% de casos. Las drogas que incitan
RHS- en orden decreciente de frecuencia son:
L-ASPARAGINASA tiene el ms alto riesgo de pro-
ducir reacciones de hipersensibilidad incluso po-
tencialmente letales. RHS por asparaginasa en sus
variadas manifestaciones ocurren hasta en 35%
de casos; el riesgo promedio por dosis de droga es
5-8% con aumento a 33% despus de la cuarta
dosis; reacciones severas con distress respiratorio
e hipotensin ocurre en menos del 10% de pa-
cientes; las reacciones pueden ocurrir a la primera
dosis, pero el riesgo aumenta con el nmero de
dosis previas administradas; la va intravenosa eleva
el riesgo, por lo que la va IM es preferida.
Varios factores aumentan el riesgo de RHS a
L-asparaginasa; los pacientes que reciben
Mecanismo
Interaccin de antgeno con IgE de la membrana de la mast cell;
la unin de la droga a la superficie celular causa degranulacin.
La activacin de complemento produce anafilotoxinas.
Liberacin neurognica de sustancias vasoactivas.
Anticuerpo reacciona con antgeno ligado a la clula y activa
complemento.
Complejos antgeno-anticuerpo se forman intravascularmente
y se depositan en los tejidos.
Linfocitos T sensibilizados reaccionan con antgenos y liberan
linfokinas.
113
Efectos Colaterales (txicos) de la Quimioterapia

L-asparaginasa sola tienen RHS ms frecuen- con la primera o segunda dosis y tienen
temente que los que la reciben concurrentemente caractersticas de RHS Tipo I; disnea con o sin
con vincristina y prednisona -aunque debe anotarse broncoespasmo, urticaria, flushing, angioedema,
que los corticoesteroides no protegen totalmente rash eritematoso e hipotensin son las
contra estas reacciones; la administracin semanal manifestaciones descritas. El tratamiento con
de la droga o un intervalo de un mes o ms entre epinefrina, diphenhidramine y lquidos casi siempre
dos cursos de la droga se asocia a un riesgo mayor. controla la reaccin. La premedicacin es una
Slo 5 de 239 pacientes que recibieron L- recomendacin de rutina y consiste en:
asparaginasa diaria desarrollaron anafilaxis en
contraste con 73% de 123 pacientes que recibieron - Dexametasona 20 mg PO o IV 3 horas antes de
dosis semanales (P.O.G Study. Proc. ASCO 1989; la aplicacin
8:215). - Bloqueador H2 como cimetidina/ranitidina IV 30
minutos antes
El cuadro de la anafilaxis de L-Asparaginasa es - Antihistamnico diphenhidramine (Benadryl) o
caractersticamente Tipo I (ver Cuadro N 11), y clorfenamina 10 mg (clorotrimetn)
usualmente se presenta dentro de la hora de la
administrracin de la droga. Prurito, disnea y ETOPSIDO Y TENIPSIDO.- Producen RHS en un
agitacin se observan al inicio; urticaria, 6 a 7% de casos, especialmente tenipsido; la in-
tumefaccin del sitio de la inyeccin, angioedema, cidencia de RHS con etopsido reportadas es va-
rash, dolor abdominal, laringoespasmo, congestin riada, y la mayora son de Grado 1; reacciones
nasal, broncoespasmo e hipotensin se presentan Grado 3 ocurrieron en 14% de pacientes; el 33%
tambin. Es necesario tener presente que la de las reacciones reeportadas ocurrieron despus
proporcin de reacciones severas con riesgo de del primer tratamiento. La reaccin puede presen-
muerte es elevada; en el estudio de Evans et al. tarse despus de la infusin de unos pocos
(Cancer 1982; 49:1378-83), 44% de los pacientes miligramos varias horas despus de la administra-
que reaccionaron tuvieron un grado severo de cin de la droga. El cuadro correponde al tipo I.
anafilaxis. Casi siempre es posible continuar la administra-
cin de la droga con el uso de la premedicacin.
No existe un mtodo confiable para predecir qu
pacientes presentarn RHS; las reacciones
intradrmicas pueden dar resultados tanto falso- Cuadro N 10
positivos como falso-negativos. Por consiguiente Agentes Quimioterpicos Causantes de Reaccio-
uno debe asumir que cada dosis de L-asparaginasa nes de Hipersensibilidad
administrada es capaz de precipitar una RHS, y Droga Tipo de Frecuencia
hay que estar preparado para manejar la situacin. Reaccin
L-Asparaginasa Tipo I 10 a 20%
La presentacin de estas reacciones contraindican Paclitaxel Tipo I Hasta 10%
la continuacin del tratamiento con L-Asparaginasa Tenipsido Tipo I 5 a 15%
derivada de Escherichia Coli. El sustituto vlido es Cisplatino Tipo I IV < 5%;
la L-asparaginasa derivada de Erwinia intravesical 20%
chrysanthemia que tiene la misma eficacia que la Procarbazina Tipo I Hasta 15%
derivada de E. Coli, y que es antignicamente dis- Melfalan IV Tipo I 2 a 5%
tinta. Sin embargo los pacientes pueden reaccio- Mecloretamina Tpica Tipo IV 10 a 20%
nar ocasionalmente a la asparaginasa Erwinia, por Antraciclina Tipo I 1 a 15%
lo que se recomienda tomar siempre precaucio- Etopsido Tipo I Casos reportados
nes para anafilaxis por el sustituto derivado de Methotrexate Tipo I Casos reportados
Erwinia. Recientemente se ha desarrolado un pro- Citarabina Tipo I Casos reportads
ducto con asparaginasa ligada covalentemente a Ciclofosfamida Tipo I Casos reportados
un polmero (polietilenglicol) llamado PEG- Ifosfamida Tipo I Casos reportados
asparaginasa o Pegaspargase, que busca ser el Clorambucil Tipo I Casos reportados
sustituto de las anteriores asparaginasas. 5-Fluoruracilo Tipo I Casos reportados
Mitoxantrona Tipo I Casos reportados
PACLITAXEL.- La incidencia de RHS a taxanos es Mitomicina Tipo I o III Casos reportados
aproximadamente 10%, pero con el empleo Bleomicina Tipo I Casos reportados
sistemtico de premedicacin estas reacciones son Vinca alcaloides Tipo I Casos reportados
ahora espordicas. Las reacciones se presentan Dacarbazina Tipo I Casos reportados

114

CISPLATINO Y ANLOGOS.- Una incidencia de RHS
por platinos no ha sido determinada, pero 5% o
menos es posiblemente razonable. Sorpren-
dentemente la instilacin vesical de la droga tiene
una incidencia de RHS de grado severo de 20%. El
cuadro corresponde a RHS tipo I con ansiedad,
prurito, tos, disnea, diaforesis, angioedema, vmi-
to, broncoespasmo, rash, urticaria e hipotensin.
Reacciones tipo II con anemia hemoltica han sido
reportados en pocos pacientes. Los anlogos han
producido RHS en casi igual proporcin.
CITARABINA.- A pesar de que ara-C est en uso
por ms de 25 aos, slo recientemente se
han reportado RHS con frecuencia ms que
anecdtica. Esto se debe a que citarabina se usa
actualmente a dosis 10 a 15 veces mayores que
las que se empleaban antes de 1980. Se han
reportado tres distintas formas de hipersensibilidad
a citarabina:
1) RHS tipo I con disnea, dolor torcico, fiebre,
rash maculopapular, uticaria e hipotensin (lo
ms frecuente es rash, pero anafilaxis ha ocu-
rrido en algunos casos);
2) el segundo tipo de reaccin inducida por
citarabina es una reaccin palmo-plantar des-
crita en 14-33% de pacientes que recibieron
dosis de >1000 mg/m2 ,especialmente si 8 o
ms de estas dosis fueron aplicadas; se carac-
teriza por eritema intenso a veces doloroso de
palma de manos y planta del pie con ulterior
formacin de bulas y descamacin.
3) el tercer tipo de reaccin a citarabina es una
dermatosis en forma de placa eritematosa o
ndulo doloroso.
Cuadro N 11
Efectos Neurotxicos de Agentes Quimioterpicos
Methotrexate (alta dosis)
Aracitn
Cisplatino, Oxaliplatino
Vincristina
5-Fluouracilo
Ifosfamida
L-Asparaginasa
Nitrosoureas (I. intrarterial)
Procarbazina
Interefern intraventricular
Paclitaxel
Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer
Otros agentes pueden producir reacciones de
hipersensibilidad en caso reportados espordica-
mente tal como puede verse en el Cuadro N 10.
Neurotoxicidad
Una variedad amplia de manifestaciones del SNC
se relaciona a neurotoxicidad inducida por
quimioterapia. stas pueden ser leves o severas y
transitorias y con severa disfuncin y riesgo de
muerte. Una larga lista de manifestaciones se
deben a los diferentes segmentos comprometidos:
Cerebro: confusin, prdida de la memoria, cam-
bios en los niveles de conciencia, delirio, psicosis,
convulsiones, disfuncin cognoscitiva.
Nervios perifricos sensoriales: hiporeflexia, ador-
mecimiento, comezn/hormigueo, disminucin de
la sensibilidad, dolor abdominal o mandibular, ataxia
sensorial.
Nervios perifricos motores: foot drop, debilidad
muscular.
Sistema autonmico: constipacin, ileo, inconti-
nencia urinaria, atona vesical, dolor clico.
Cerebelo: ataxia, disartria, dismetra, disdiado-
cocinecia, nistagmus horizontal.
Nervios craneales: visin borrosa, ceguera, diplopia,
ptosis palpebral, parlisis facial, aberraciones del
gusto, disminucin de la audicin, vrtigo, disfagia.
Los efectos neurotxicos de algunos agentes
quimioterpicos se ven en el Cuadro N 11.
Leucoencefalopata
Sndrome cerebeloso; leucoencefalopata
Polineuropata; sordera; zumbidos
Neuropata sensorial, motora, autonmica, craneal
Disfuncin cerebelosa; confusin, desorientacin
Encefalopata reversible; extrapiramidalismo
Psicosis;depresin; convulsiones
Encefalopata necrotizante
Neuropata perifrica; encefalopata
Encefalopata, parkinson
Neuropata perifrica
115
Efectos Colaterales (txicos) de la Quimioterapia
La toxicidad ms comn del tratamiento con
oxaliplatino es la neurotoxicidad que se presenta
en dos tipos; las parestesias con sensibilidad al
fro ocurren a dosis bajas y son reversibles por lo
que no requieren suspender el tratamiento. Cuando
la dosis acumulativa se aproxima a 800 mg/m2 se
presenta neuropata sensorial perifrica que
requiere discontinuar el tratamiento y toma varios
meses en desaparecer, porque ha ocurrido una
acumulacin del platino en el sistema nervioso
perifrico, especialmente en ganglios de la raz
posterior. Carbamazepina 200 mg PO tres veces
por da tomada 5 das antes de la inyeccin puede
ayudar a prevenirla (Wilson R.H. J. Clin. Oncol.
2002; 20:1767-1774).
Toxicidad Pulmonar
El paciente con cncer puede presentar sntomas
respiratorios con evidencia radiolgica de infiltrado
difuso parenquimal pulmonar. Innumerables
procesos directa o indirectamente relacionados a
la enfermedad pueden producir este cuadro, y uno
de ellos es el dao del parnquima pulmonar por
drogas. El diagnstico diferencial puede ser muy
difcil y con frecuencia debe llegarse a la biopsia.
Hay tres patrones tpicos de dao parenquimal por
quimioterapia:
1.- Fibrosis o neumonitis crnica;
2.- Neumonitis por sensibilidad aguda, y
3.- Edema pulmonar no cardiognico.
Neumonitis Crnica o Fibrosis.- Casi todas las dro-
gas neumotxicas producen este tipo de altera-
cin. Los pacientes presentan disnea progresiva,
tos seca, fatiga y malestar en trmino de semanas
o meses. La anormalidad radiolgica ms frecuen-
te es un patrn difuso reticulo-nodular que progre-
sa a la fibrosis pulmonar; puede haber derrame
pleural ms frecuentemenrte asociado a
bleomicina,busulfn y mitomicina. Los factores de
riesgo son la dosis acumulativa,especialmente para
bleomicina y busulfn. El control radiolgico seriado
no es confiable; el procedimiento ms aceptado
es la determinacin seriada de pruebas de funcin
respiratoria.
La fibrosis pulmonar causada por bleomicina se
manifiesta como neumonitis subaguda o crnica
que en los estados tardos se complica con fibrosis
intersticial progresiva, hipoxia y muerte. La fibrosis
pulmonar se reporta en 2 a 40% de pacientes que
reciben Bleomicina. La dosis crtica acumulativa
116
parece ser 400 a 450 UI, por encima de las cua-
les el riesgo de fibrosis intersticial aumenta dra-
mticamente; la incidencia de dao pulmonar por
debajo de esta dosis es de 2 a 6% y casos fatales
se han documentado con dosis tan pequeas como
50 U. Otros factores asociados con aumento de la
toxicidad por bleomicina incluyen la edad, el uso
concurrente de radioterapia, oxigenoterapia durante
o despus de la administracin de bleomicina, re-
gmenes de quimioterapia combinada especialmen-
te con ciclofosfamida, insuficiencia renal y admi-
nistracin por bolus vs. infusin IV. Interrumpir la
administracin de bleomicina y administrar
corticoesteroides puede ayudar al control de eta-
pas iniciales del proceso.
Mitomicina-C produce un sndrome similar al oca-
sionado por la bleomicina. La frecuencia reporta-
da de efectos txicos pulmonares asociados con
MMC es de 3 a 12% con una mortalidad de 50%.
No hay tratamiento conocido aunque la adminis-
tracin de corticoesteroides puede ser de algn
beneficio.
La injuria pulmonar producida por busulfn ocu-
rre en aproximadamente 4% de pacientes, aun-
que dao subclnico se ha encontrado en autopsia
en 46% de casos. El intervalo entre el inicio de la
administracin de busulfn y la aparicin de los
sntomas suele ser prolongado (aos). No se ha
establecido una estricta relacin con la dosis pero
parece ser que el umbral est en 500 mg dosis
acumulativa; el riesgo aumenta con la duracin del
tratamiento. Esta toxicidad tiene pronstico grave.
Los agentes alkilantes clorambucil, melphaln, y
ciclofosfamida producen neumonitis intersticial
y fibrosis de naturaleza y pronstico similar. La pro-
babilidad de desarrollar toxicidad pulmonar por
nitrosoureas aumenta despus de una dosis to-
tal acumulativa de 1500 mg/m2; la duracin del
tratamiento no parece ser importante.
Pneumonitis Aguda por Hipersensibilidad.- Es un
cuadro que se presenta con malestar, fatiga, fie-
bre, escalofro, cefalea, disnea y tos; se desarrolla
a las pocas semanas del inicio de la administra-
cin de Methotrexate, Bleomicina o
Procarbazina; se instala en horas o das y puede
ser precipitado por la supresin de corticoides. Se
caracteriza por eosinofilia pulmonar y perifrica
con infiltrados pulmonares. El pronstico es bue-
no, con desaparicin del cuadro despus de supri-
mir la ofensa. Ocurre en aproximadamente 8% de
pacientes que reciben MTX; parece ser ms fre-
cuente en pacientes que reciben la droga diaria o

semanalmente que en los que la reciben 2 a 4
veces por semana. El 10% van a la fibrosis
pulmonar. La neumonitis inducida por procarbazina
es rara, y cuando ha sido reportada otras drogas
se usaron concomitantemente.
Edema Pulmonar No-Cardiognico.- Es una rara
complicacin aguda que ha sido descrita en aso-
ciacin con la administracin de citosina
arabinsido, tenipsido, methotrexate y
ciclofosfamida. Los signos y sntomas son idnti-
cos a los de los edemas pulmonares de otras cau-
sas. Aunque el mecanismo es desconocido,se asu-
me que implica la permeabilidad capilar.
Nefrotoxicidad
Varios agentes pueden producir insuficiencia renal
o una lesin renal especfica en los tbulis o
glomrulos. Algunas drogas no nefrotxicas pue-
den producir dao renal por acumulacin de cido
rico en el sndrome de lisis tumoral aguda. Una
relacin de drogas asociadas a nefrotoxicidad se
muestra en el Cuadro N 12.
Cuadro N 12
Drogas Asociadas a Toxicidad Renal
Asparaginasa
Carmustine
Cisplatino
Ciclosporina
Gallium (nitrato)
Hidroxiurea
Ifosfamida
Lomustine
Methotrexate
Mitomicina
Pentostatina
Streptozotocina
CISPLATINO.- Se sabe que es nefrotxico desde los
primeros ensayos, por lo que paralelamente se
hicieron investigaciones para el empleo seguro de
estos agentes. Los tipos de injuria observados son
de tipo agudo y crnico a nivel de tbuli proximal y
posiblemente distal. Los tipos agudos de dao
ocurren en pacientes que no han sido
correctamente inducidos a la diuresis forzada.
Anormalidades en electrlitos tales como
hipomagnesemia llegan a ser sintomticas en 1-
10% de casos. La prevencin de nefrotoxicidad por
cisplatino se logra produciendo diuresis forzada
>100 mL/h mediante la infusin de NaCl 0.9%, 2
Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer
a 3 L en <8 hs, y un bolo de 12.5 g de manitol IV
inmediatamente antes de la administracin de
platino. El uso de infusin IV en 24 horas reduce
el riesgo de nefrotoxicidad. El thiosulfato de sodio
administrado por va IV acta como antdoto
previniendo el dao tubular cuando se administra
platino intraperitoneal.
STREPTOZOTOCINA.- Produce atrofia y nefritis tubulo-
intersticial que se manifiestan con acidosis,
glucosuria e hipokalemia. La droga no debe ser
administrada cuando hay aumento de creatinina.
Aunque la nefrotoxicidad no est necesariamente
asociada a la dosis, es rara en pacientes que han
recibido menos de 1 a 1.5 g/m2 por semana. La
aparicin de proteinuria indica que la droga debe
ser interrumpida.
MITOMICINA.- Produce un sndrome de insuficiencia
renal y anemia hemoltica microangioptica. Esta
vasculitis se presenta despus de 6 meses de tra-
tamiento con mitomicina, y en 20% de pacientes
que han recibido una cantidad >100 mg. El sn-
drome es reversible y puede ser manejado con
plasmaferesis.
I FOSFAMIDA .- Puede producir dao en el tbuli
proximal que parece ser no-dosis dependiente, y
reversible, y que no es prevenido por la adminis-
tracin de Mesna. El riesgo mayor de Ifosfamida
es hematuria que s puede ser prevenida por Mesna
cuyo uso concomitante es mandatorio.
CICLOFOSFAMIDA.- Produce cistitis hemorrgica como
su anlogo Ifosfamida; cistitis se presenta en 10%
de pacientes que reciben dosis estndar y hasta
en 40% de pacientes que reciben CF para
transplante de MO; la hidratacin vigorosa previene
eficientemente la cistitis hemorrgica inducida por
CF. Cinco de 100 pacientes en una serie de cistitis
hemorrgica por CF desarrollaron cncer de vejiga
(Stillwell T.J., Bensson R.C. Cancer 1988;
61:451.457).
METHOTREXATE .- No es nefrotxico, pero como es
casi completamente eliminado por el rin,
puede precipitar a concentraciones altas o
cuando el pH urinario es bajo; la precipitacin
ocurre en tbulis renales y ductos colectores.
El mantenimento de un flujo urinario adecuado y
la alcalinizacin de la orina previenen la
precipitacin de la droga en el rin. Los
pacientes con filtracin glomerular disminuda
tienen mayor persistencia del MTX administrado
llevando a una mayor toxicidad hematolgica y
gastrointestinal.
117
Efectos Colaterales (txicos) de la Quimioterapia

Tabla N 29
Reduccin de Dosis de Qumioterpicos de Acuerdo a % de Filtracin Glomerular
Depuracin >60 mL/m 30-60 mL/mi 10-30 mL/min < 10 mL/min
% dosis 100 % 75% 50% 0% 75 % 0% 50 % 0%
Bleo Bleo CDDP N-ureas Bleo CDDP Bleo CDDP
CDDP Mithram MTX Mithram MTX Ciclofosfamida MTX
Ciclofosfamida MMC MMC N-ureas Mithram N-urea
MTX
Mithram
MMC
N-ureas

En la Tabla N 29 se muestran reducciones en la vacin de transaminasas. El diagnstico tempra-

dosis de QT de acuerdo al porcentaje de la filtra- no, la supresin de la administracin de la droga y
cin glomerular. la administracin de corticoides puede prevenir
complicaciones fatales.

Hepatotoxicidad Toxicidad aguda y crnica han sido claramente de-

El hgado juega un rol predominante en la deto-
xificacin de drogas. Paradjicamente, este rga-
no es con frecuencia el sitio de toxicidad inducida
por agentes quimioterpicos. Sin embargo la
hepatotoxicidad es con gran frecuencia reversible
despus de interrumpir la administracin del agente
responsable. Muchos medicamentos citotxicos
producen hepatotoxicidad aguda pero reversible;
esta injuria al hepatocito es frecuentemente
centrolobular, y la nica manifestacin es la eleva-
cin del nivel srico de las enzimas hepticas. Va-
rios otros agentes producen un patrn colesttico
de injuria (6-mercaptopurina y esteroides
anablicos) con incremento de bilirrubina y
fosfatasa alcalina.
Una rara pero seria injuria hepatocelular de tipo
hipersensibilidad, ha sido descrita con dacarbazina;
sta se presenta con infiltracin eosinoflica de los
vasos hepticos con necrosis centrolobular. El cua-
dro clnico asociado es la presentacin brusca de
dolor del abdomen superior, ictericia, ascitis y ele-
terminadas en su relacin con methotrexate; la toxi-
cidad crnica parece estar relacionada con la dura-
cin de la exposicin y con la dosis total acumula-
tiva administrada. El cuadro histolgico que se ob-
serva en la toxicidad crnica es el de fibrosis peri-
portal que lleva a la cirrosis. Esto se ve con ms
frecuencia en pacientes que reciben metrotrexate
(MTX) para el tratamento de enfermedades
inflamatorias por perodos prolongados de tiempo.
La Enfermedad Veno-oclusiva del hgado es una
entidad clinicopatolgica importante que ha sido
asociada a la administracin de altas dosis de qui-
mioterapia sola o combinada con la irradiacin del
hgado; ocurre como complicacin del transplante
de mdula y es atribuda a las altas dosis de qui-
mioterapia usadas en la preparacin. Se presenta
con dolor abdominal superior agudo, subida de
peso y ascitis e ictericia. La lesin histopatolgica
tpica es la obliteracin del lumen de las vnulas
centrales. La frecuencia de esta complicacin aso-
ciada a transplante de MO se estima en 20%, con
mortalidad por esta complicacin de 7-50%.

Cuadro N 13
Toxicidad Heptica
L-asparaginasa Elevacin de transaminasas / Fosfatasa alcalina
Nitrosoureas Elevacin de transaminasas / Fosfatasa alcalina
6-Mercaptopurina Elevacin de transaminasas / Fosfatasa alcalina; enfermedad hepatocelular.
Methotrexate Elevacin de transaminasas; fibrosis / cirrosis portal (DT >1.5 gm)
Arabinsido de citosina Elevacin de transaminasas
Hidroxiurea Elevacin de transaminasas / Fosfatasa alcalina
Mithramicina Elevacin de transaminasas y Fosfatasa alcalina. Disminucin -dosis dependiente- de
factores II, V, VII, X; ditesis hemorrgica
Dacarbazina Elevacin de transaminasas; necrosis hepatocelular; trombosis venosa heptica

118
 Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer

Tabla N 30 Modificaciones en la Dosis de Quimioterapia en Pacientes con Disfuncin Heptica

Droga Niveles de Bilirrubina Srica
< 1.2 mg/dL 1.2 a 3.0 mg/dL > 3.0 mg/dL
Actinomicina D 100% 100% 50%
Daunorubicina 100% 75% 50%
Doxorubicina 100% 50% 25%
Idarubicina 100% 50% (> 2.5-5 mg/dL) 0% (> 5 mg/dL)
Etopsido 100% 50% 0%
5-Fluoruracilo 100% 100% 50%
Mitoxantrona 100% 100% 75%
Vinblastina y Vincristina 100% 50% 25%

Los reajustes en la dosis que se han recomendado da; los pacientes presentan discomfort torcico,
en pacientes con disfuncin heptica se muestran elevacin de enzimas cardiacas, y taquicardia
en la Tabla N 30. ventricular. El mecanismo propuesto es la
permeacin o filtracin capilar en el miocardio.

Cardiotoxicidad Fallas en la eyeccin ventricular pueden presen-

Los efectos de la injuria producida por algunos
agentes quimioterpicos en el corazn pueden
presentarse en forma abrupta o tener una
presentacin ms bien tarda. Por otra parte, la
injuria puede ser tisular, sobre el miocardio, o de
naturaleza electro-fisiolgica, sobre los sistemas de
conduccin.
Se ha reportado que 5-Fluoruracilo puede produ-
cir isquemia miocrdica que se manifiesta clnica-
mente por angina y en ocasiones evidencia de in-
farto (Falcn S., Snchez P., Tapia F., Velarde R.,
Solidoro A. Acta Cancerolgica 1994; 24:36-39).
El mecanismo postulado de la isquemia es el es-
pasmo de las arterias coronarias. Se le describe
con una frecuencia de 2-5% para 5-FU, y casos se
han descrito con Cisplatino.
tarse en forma aguda con la administracin de alta
dosis de ciclofosfamida para transplantes de MO,
o de instalacin lenta con la administracin de
antraciclnicos. La incidencia de insuficiencia
cardiaca congestiva aumenta significativamente
cuando la dosis total de doxorubicina excede los
550 mg/m 2 . La administracin conjunta de
desrasoxane (Cardioxane) reducira la incidencia y
severidad de la miocardiopata producida por
antraciclnicos. Se ha postulado que el mecanis-
mo de accin de la cardiotoxicidad sera la libera-
cin de radicales libres en el miocardio, y
desrazoxane actuara como antioxidante especfi-
co. La radioterapia potencia la cardiotoxicidad por
antraciclnicos. Monitorizar e individualizar la do-
sis, y controlar peridicamente la fraccin de
eyeccin ventricular es, sin duda la regla de oro
para evitar la cardiotoxicidad por antraciclnicos.

Injuria cardiaca directa asociada a la administraciin En el el Cuadro N 14 se ve la relacin de agentes

IV de altas dosis de Interleukina-2 ha sido reporta- cardiotxicos.

Cuadro N 14
Agentes Cardiotxicos
Agente Dosis Txica Mecanismo
Doxorubicina >550 mg/m2 (dosis total) Insuficiencia cardiaca congestiva (acumulativo)
Mitoxantrona >100-150 mg/m2 Insuficiencia cardiaca congestiva
Ciclofosfamida >100 mg/kg/ en 2 das ICC; miocarditis hemorrgica; necrosis
5-Fluoruracilo Dosis convencional Angina, infarto de miocardio
Vincristina, Vinblastina Dosis convencional Infarto de miocardio
Busulfn Dosis convencional Fibrosis endocrdica
Mitomicina C Dosis convencional Dao miocrdico parecido a injuria por RT
Cisplatino Dosis convencional Isquemia miocrdica aguda
Paclitaxel Dosis convencional Bradicardia
Interferones Dosis convencional Exacerba enfermedad cardiaca subyacente
Interleukina-2 Dosis convencional Injuria miocrdica aguda; arritmia ventricular

119
Efectos Colaterales (txicos) de la Quimioterapia
Toxicidad Dermatolgica
Los agentes quimioteraputicos no son causal de
erupciones por drogas como analgsicos y
antibiticos. Las erupciones de la piel relaciona-
das a quimioterapia pueden ser el resultado de la
toxicidad directa sobre la piel y pueden tambin
ser seales de toxicidad sistmica subyacente. Al-
gunos agentes rara vez causan problemas drmicos
mientras que otros lo hacen ms frecuentemente.
La mayora de las reacciones por estas drogas son
no-especficas, siendo el tipo ms comn de reac-
cin el exantema diseminado o erupcin
morbiliforme. Las reacciones no inmunolgicas
constituyen aproximadamente las dos terceras par-
tes de las reacciones cutneas a drogas, es decir
debidas a la toxicidad directa sobre la piel y anexos.
Las formas mayores de toxicidad a la piel por
quimioterapia son: alopecia, hiperpigmentacin,
desrdenes ungueales, interaccin radiacin y luz
ultravioleta, injuria por extravasacin y reacciones
de hipersensibilidad.
ALOPECIA es el efecto colateral que ms preocupa
a los pacientes que enfrentan la posibilidad de
quimioterapia. Las clulas del bulbo piloso replican
cada 12 a 24 horas por lo que son muy susceptibles
al dao de sustancias citotxicas: los folculos atra-
viesan por una fase de crecimiento (anagen), involu-
cin (catagen) y descanso (telogen) en una modali-
dad de parches de modo que unos 100 cabellos
se pierden diariamente. La alopecia se produce por
la accin del agente en las clulas del bulbo piloso
en anagen (crecimiento); estas clulas no producen
cabello o lo producen defectuoso, quebradizo. La
dosis y la vida media de la sustancia, el tiempo de
infusin y la combinacin de estos agentes determi-
nan la probabilidad de alopecia. La cada del pelo
empieza 7 a 10 das despus del inicio de la quimio-
terapia, y puede ser marcada al mes del tratamiento.
Varios agentes producen alopecia (Tabla N 31).
Tabla N 31
Agentes Quimioterpicos que Causan Alopecia
BCNU (Carmustine)
Bleomicina
Ciclofosfamida
Citarabina
Actinomicina D
Doxorubicina y daunorubicina
Etopsido
5-Fluoruracilo
Hidroxiurea
Ifosfamida
Mecloretamina
Methotrexate
Thiotepa
Vinblastina y vincristina
120
Torniquetes e hipotermia regional se han propuesto
para disminuir este efecto, pero su uso ha sido
cuestionado porque si hay riesgo de metstasis,se
estara creando un santuario para las clulas
neoplsicas.
Hiperpigmentacin
La hiperpigmentacin es causada por estimulacin
o efecto txico sobre el melanocito. Hiperpigmen-
tacin de la piel se ve especialmente con adminis-
tracin de agentes alkilantes y algunos antibiticos,
pero ocurre con varias otras drogas como se ve.
Tabla N 32
Agentes Asociados a Hiperpigmentacin de la Piel
Difusa: Actinomicina D
Busulfn
Ciclofosfamida
5-Fluoruracilo
Hidroxiurea
Methotrexate
Focal: 5-Fluoruracilo
Hidroxiurea
Thio-Tepa
Busulfn produce hiperpigmentacin similar a la
de la enfermedad de Addison, diferencindose por
los niveles normales de hormonas y por la falta de
pigmentacin de mucosas: la pigmentacin se re-
suelve cuando el busulfn es discontinuado.
Methotrexate, Fluoruracilo, Actinomicina y
Ciclofosfamida producen hiperpigmentacin foto-
acentuada. La hiperpigmentacin causada por
Hidroxiurea es generalmente ms prominente en
las reas traumatizadas.
En un porcentaje de pacientes que reciben
fluoruracilo se presentan rayas serpiginosas en la
piel sobre el trayecto de las venas, sin evidencia
de flebitis. Marcas hiperpigmentadas como estras,
llamadas hiperpigmentacin por flagelacin se ob-
servan con Bleomicina. Thio-Tepa causa hiperpig-
mentacin en reas de la piel ocludas por venda-
jes, presumiblemente por toxicidad de la piel por
Thio-Tepa secretado en el sudor. Mecloretamina y
BCNU tpicos en el tratamiento de linfoma cut-
neo pigmentan la piel.
Pigmentacin de uas se observa con fluoruracilo,
ciclofosfamida, bleomicina y doxorubicina. El pig-
mento se deposita en bandas horizontales o verti-
cales, marrones o azules y por lo general se va
junto con las uas al crecer.
Sndrome Palmo-Plantar.- La Eritrodisestesia Pal-
mo-plantar se presenta como enrojecimiento a ve-
 Captulo II - Tratamiento Mdico del Cncer

ces doloroso de palma de las manos y planta de los
pies; el eritema es seguido de edema doloroso
descamativo que puede llegar a la ulceracin y
necrosis epidrmica. Puede ser invalidante. Se es-
pecula que el microtrauma a la vasculatura condicio-
nara extravasacin de la droga y efecto txico local.
Eritrodisestesia palmoplantar ha sido descrita aso-
ciada a la administracin de capecitabina oral y
doxorubicina liposomal IV. Se recomienda aconsejar
a los pacientes a cambiar su estilo de vida en el
sentido de mantener manos y pies frescos, venti-
lados, secos, y evitar la compresin por medias o
calzado, as como los ejercicios violentos y los baos
con agua caliente. La piridoxina a la dosis de 50-150
mg diarios por va oral ejercera un efecto protector.
Toxicidad Vascular
Desde siempre se ha sabido que trombosis y en-
fermedad tromboemblica pueden complicar la
evolucin del cncer. Sin embargo en los ltimos
aos ha habido un incremento en la informacin
de toxicidad vascular asociada con la administra-
cin de quimioterapia. (Doll D.C., Ringemberg Q.S.,
Yarbro J.W., J. Clin. Oncol. 1986;.4:1405-1417).
Este es un grupo heterogneo de desrdenes que
va desde lesiones vasculares asintomticas hasta
un sndrome trombtico microangioptico poten-
cialmente letal. En el Cuadro N 15 se hace una
relacin de sndromes vasculares asociados a qui-
mioterapia.
Toxicidad Gonadal
Efectos de la Citotoxicidad en Hombres.- La
citotoxicidad tiene efectos diferentes en el epitelio
germinal (seminfero) y en los componentes
endocrinos del testculo por la tasa proliferativa
de las diferentes clulas. La espermatogonia
del tubo seminfero prolifera activamente y es
extremadamente susceptible a agentes citotxicos
a diferencia de las clulas de Leydig que estn en
el intersticio y producen los andrgenos. Con
frecuencia el tratamiento citotxico lleva a la
aplasia germinal, el tejido germinal est ausente
y se ven slo las clulas de Sertoli que dan
soporte y factores regulatorios a las clulas
germinales.
Tabla N 33
Efecto de Agentes Antitumorales en
la Produccin de Esperma
Azoospermia Prolongada:
Radioterapia (2.5 Gy al testes)
Clorambucil (1.4 g/m2)
Ciclofosfamida (19g/m2)
Procarbazina (4 g/m2)
Cisplatino (500 mg/m2)
Probable Azoospermia Prolongada:
Busulfn (>600 mg/kg)
Carboplatino (>2 g/m2)
Ifosfamida (>30 g/m2)
Carmustine (1 g/m2), Lomustine (500 mg/m2)
Efectos de la Citotoxicidad en Mujeres.- Al igual
que en varones, slo los agentes alkilantes pue-
den producir dao gonadal permanente en muje-
res. Ciclofosfamida, melphaln, clorambucil,
busulfn, mitomicina C y cisplatino 600 mg/m2 pro-
ducen dficit ovrico permanente. Procarbazina
sola o como parte del rgimen MOPP es capaz de
producir dao permanente en ovarios.

Cuadro N 15
Alteraciones Vasculares Asociadas a Quimioterapia
Complicacin Agente
Enfermedad Pulmonar Venooclusiva Bleomicina, Mitomicina, BCNU
Enfermedad Venooclusiva Heptica Ciclofosfamida, BCNU, CDDP, Busulfn, Dacarbazina, Actinomicina, Etopsido,
Mitomicina
Sndrome Budd-Chiari Dacarbazina, Aracytn, Methotrexate, Thioguanina
Fenmeno de Raynaud Cisplatino, Bleomicina ,Vinka-alcaloides
Isquemia, Infarto miocardio Vinka-alcaloides, Bleomicina, Cisplatino, Ciclofosfamida, Etopsido, 5-Fluoruracilo
Microangiopata trombtica Mitomicina C, Cisplatino, Carboplatino
Trombosis y tromboembolia Ciclofosfamida, Methotrexate, Fluoruracilo, Doxorubicina, Cisplatino, Vinblastina,
Etopsido
Eritema acral Capecitabina, Floxuridina, Aracytin, Hidroxiurea,5-FU
Vasculitis leucocitoclstica Hidroxiurea, Busulfn, Methotrexate
Donald C., Doll y John W. Yarbro. Seminars in Oncology 1992; 19:580-596

121
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Captulo III
Captulo III
Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

1. Cncer del Aparato Digestivo

2. Cncer de la Cabeza y el Cuello
3. Cncer de la Mama
4. Tumores del Trax
5. Cncer Ginecolgico
6. Cncer Urogenital
7. Linfoma Maligno
8. Leucemia
9. Histiocitosis
10. Sarcomas de Tejidos Blandos
11. Tumores de los Huesos
12. Cncer de la Piel
13. Melanoma
14. Tumores del Sistema Nervioso Central
15. Tumores del Sistema Endocrino
16. Tumores en los Nios
17. Problemas Mdicos en Cncer

123
Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

124
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

1. Cncer del Aparato Digestivo

1.1 Cncer del Esfago

1.2 Cncer del Estmago
1.3 Neoplasias del Intestino Delgado
1.4 Cncer de Colon y Recto
1.5 Cncer del Canal Anal
1.6 Cncer de Pncreas
1.7 Hepatocarcinoma
1.8 Colangiocarcinoma. Cncer de Vas Biliares
1.9 Tumor Estromal Gastrointestinal (GIST)

125
Cncer del Aparato Digestivo
1.1 Cncer del Esfago
El cncer del esfago es una enfermedad neoplsica
devastadora, tanto por los pobres resultados del
tratamiento, como por su efecto adverso sobre la
deglucin que trae como consecuencia inmediata
e inevitable el deterioro en la calidad de vida del
paciente. Es una enfermedad agresiva que se
presenta en forma localmente avanzada. Pero
se han hecho importantes avances en la
identificacin de pacientes en riesgo de lesiones
premalignas, han aparecido nuevas opciones de
tratamiento, ha disminudo la morbilidad y
mortalidad quirrgica y se ha desarrollado una
quimioterapia ms efectiva.
Ocupa el stimo lugar en frecuencia con ms de
300,000 casos nuevos por ao en el mundo.
Es bastante ms frecuente en pases
subdesarrollados. En el RCLM(1) ocupa el lugar 27,
con una tasa de 0,77. Una figura parecida
proporciona el registro hospitalario del Instituto
Eduardo Cceres de Lima, con 361 casos vistos
entre 1985 y 1997, que corresponde al 0.5% del
total de 67,512 neoplasias.
Clasificacin Histolgica
Tumores de Origen Epitelial
Cncer de clulas escamosas
Cncer clulas escamosas comn
Cncer verrucoso de clulas escamosas
Cncer de clulas fusiformes
(carcinosarcoma)
Adenocarcinoma
Ordinario
Adenoacantoma
Mucoepidermoide
Adenoide qustico
Clulas pequeas
Melanoma
Coriocarcinoma
Linfoma
Sarcoma
Los Carcinomas de Clulas Escamosas son ms
frecuentes en la parte superior del esfago; ms
126
exactamente en una proporcin de 15: 50: 35 en
tercios superior, medio e inferior respectivamente.
El adenocarcinoma es ms frecuente en el tercio
inferior del esfago; en una proporcin de 4: 18:
67 para los tercios superior, medio e inferior en la
serie de 4,783 casos de adenocarcinoma de Ming
(Ming H., Goldman S. (ed) p. 459 Pathology of the
GI. Tract. W.B. Saunders, Philadelphia 1992). El
carcinoma de clulas pequeas ocurre con igual
frecuencia en los tercios medio e inferior, y menos
de 5% ocurren en el tercio superior.
Aproximadamente 7% de los casos de cncer de
esfago son Adenocarcinomas del Esfago Distal
y entre 60-80% de casos de adenocarcinoma
tienen lugar en un Esfago de Barrett cuyo evento
primario parece ser la esofagitis de reflujo. Esfago
de Barrrett se encuentra en 10% de pacientes
sometidos a esofagoscopa para evaluacin de
esofagitis. El esfago de Barret se transforma en
adenocarcinoma en alrededor de 15% de casos;
la evolucin progresiva a displasia, neoplasia in situ
y neoplasia invasiva ha sido documentada. Los
pacientes con displasia de alto grado tienen riesgo
de adenocarcinoma y son candidatos a
esofagectoma.
Subsitios Anatmicos
1.- Esfago Cervical: Comienza en el borde inferior
del cartlago cricoides y termina en la entrada del
trax a la altura del hueco supraexternal.
2.- Esfago Intratorcico
a) La porcin superior del esfago torcico se
extiende hasta la bifurcacin de la trquea,
aproximadamente a 24 cm de la arcada
dental.
b) La porcin torcica media es la mitad
proximal del esfago entre la bifurcacin de la
trquea y la unin esofago-gstrica (32 cm de
la arcada).
c) La porcin inferior, de 8 cm de largo, es la
mitad distal del esfago torcico e incluye el
esfago abdominal.
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Incidencia Nx. Ganglios no pueden ser determinados

N0. No hay metstasis ganglionar demostrable
El cncer de esfago se encuentra entre las diez N1. Metstasis a ganglios regionales (cervicales
neoplasias ms frecuentes en el mundo, pero su y supraclavicular)
incidencia presenta gran variacin geogrfica. Las Esfago torcico (ganglios supraclavicular,en
ms altas incidencias han sido descritas en Irn, reas torcica y abdominal)
Afganistn, Rusia suroriental y China noroccidental N0. No hay metstasis ganglionar
alcanzando tasas de 160 por 100,000 de poblacin N1. Compromiso ganglionar.
anual. En Europa y Norteamrica la incidencia es
de 4- 8 casos por 100,000. Como ya se ha dicho, M.Metstasis a Distancia
no es muy frecuente en Per ya que en el Registro M0. No metstasis demostrable
de Cncer de Lima se le encontr en el lugar 27 en M1. Metstasis presentes (especificar sitio)
frecuencia, con una incidencia de 0.77:100,000. M1a. Metstasis a ganglios cervicales o celiacos
M1b. Metstasis a ganglios no regionales u otras
Cuadro Clnico a distancia
Wobst A et al. Ann Oncol 1998; 9:951-62
Dificultad para tragar y prdida de peso de 3 a 6
meses de evolucin en un hombre de 60-70 aos
es la historia tpica del cncer de esfago; la La clasificacin del American Joint Committe on
historia social es la de un fumador y bebedor. Menos Cancer usa los criterios de la OMS, clasifica por
frecuentemente presentan odinofagia y dolor estados y les asigna valor pronstico:
retroesternal o epigstrico. Los casos avanzados
presentan sndrome de Claude Bernard-Horner, Clasificacin del AJCC
ronquera, adenopata supraclavicular o fstula traqueo- % Sobrevida 5 Aos
esofgica. Los pacientes con adenocarcinoma del Estado 0 Tis, N0, M0
esfago distal o cardias son ms jvenes (50-60
aos) y de clase social media-alta, con historia de Estado I T1, N0, M0 40 - 50
reflujo y uso de anticidos; puede no haber historia
de consumo de alcohol o cigarrillo. Estado IIA T2-3, N0, M0 20 - 30
T3, N0, M0
La radiografa del trnsito esofgico y la endoscopa
y biopsia hacen el diagnstico en 90% de casos. El Estado IIB T1-2, N1, M0
estudio por tomografa computarizada de trax y T2, N1, M0
abdomen determina la extensin de la enfermedad. Estado III T3, N1, M0 10 - 20
La ultrasonografa esofgica en manos de expertos T4, Nx, M0
permite determinar la profundidad de la lesin. La Estado IV Cualquier T, 0-5
determinacin de la extensin de la enfermedad Cualquier N, M1
es importante para programar el tratamiento ptimo,
as como para hacer un estimado del pronstico.
Tratamiento del Cncer de Esfago
El sistema TNM de estadiaje ha permitido
uniformizar criterios y estandarizar tratamientos. Ciruga

Sistema TNM de Estadiaje Esofagectoma Total; Esofagectoma Transhiatal y

T. Tumor primario
Tis. Carcinoma in situ (solamente mucosa)
T1. Tumor invade la lmina propia o submucosa
T2. Tumor invade la muscular propia
T3. Tumor invade la adventicia
T4. Tumor invade estructuras adyacentes (o es
adherente)
N. Ganglios Regionales
Esfago cervical (ganglios cervicales y
supraclavicular)
Esofagectoma Transtorcica son procedimientos
potencialmente curativos para una poblacin
selecta de pacientes con lesiones T1. Menos del
50 % de todos los pacientes son operables, y en el
anlisis de Moertel 4,109 pacientes reportados en
la literatura tuvieron una tasa de mortalidad de 22%
(6-41%) y una sobrevida a 5 aos de 9.6% (Moertel
C.G., Dig. Dis. 1978;.23:735-36); en un meta-
anlisis de 28 series (3,142 pacientes operados
entre 1986 y 1995), la tasa de sobrevida a 5 aos
fue 22 %, y la mortalidad operatoria 7.76%. La
mediana de sobrevida es menor de 1 ao; sin

127
Cncer del Esfago

embargo la reseccin quirrgica es adems una
forma efectiva de paliacin para un grupo
seleccionado de pacientes. (Jack A., Roth et al. In
De Vita, Hellman y Rosemberg CANCER Principles
& Practice, 1997 p. 991).
pero cuatro concluyeron que no se obtuvo ventaja.
Se afirma que a pesar de que el diseo de estos
estudios no fue ptimo, sus resultados permiten
concluir que la radioterapia preoperatoria no mejora
el control local ni la sobrevida.

Un reporte de 100 pacientes tratados en la Clnica Quimioterapia

Mayo de Rochester (Walsh T.N., Noonan M.,
Hollywood D. et al. N. England J. Med. 1996; Ensayos clnicos en pacientes con cncer del
335:462-467) arroj 22% de sobrevida a 5 aos y esfago recurrente o metastsico han permitido
una tasa de mortalidad de 3 %. Pero los casos identificar drogas con actividad aunque pobre
tempranos (T1-2, N0) tuvieron 86% de sobrevida en cncer del esfago. La Tabla N 34 muestra un
(7 pacientes T1, N0) o 34% (11 pacientes T2, N0) listado de estas drogas.
vs. 15% para los restantes 82 pacientes con ganglios
positivos o estado T ms elevado. Los resultados
de otros centros tambin sugieren que los cirujanos Tabla N 34
con amplia experiencia en la reseccin de cncer
esofgico pueden mantener la mortalidad operatoria Quimioterapia del Cncer del Esfago
al mnimo. Agente nico
N de Respuestas Rango
Radioterapia Pacientes (C + P) %
Bleomicina 80 15 14 - 33
Fluoruracilo 36 41.7 26 - 58
Puede ser usada con intencin curativa en tumores Mitomicina C 58 26 5 - 37
menores a 5 cm, no obstructivos y no Doxorubicina 39 18 5 - 31
circunferenciales. El control local puede ser bueno, Methotrexate 26 12
y se han reportado estimados de sobrevida en el Cisplatino 112 17.9 11 - 25
rango de 15 a 20%. Pearson report sobrevidas a Carboplatino 59 5 0 - 26
Etopsido 20 0 (<15%)
5 aos en el rango de 17% a 20% (Cancer 1977; Vindesina 86 22 14 - 32
39:82). Pero la mayora de las series incluyen Vinorelbina 35 20
pacientes con pronstico desfavorable: 164 de los
678 pacientes de la serie de De-Ren S. (Int. J. Radiat
Oncol. Biol. Phys. 1989; 16:329-34) tuvieron Los regmenes de quimioterapia combinada han
enfermedad estado IV, y sobrevidas a la radioterapia producido tasas de respuesta mayores, pero breves
de 0-10%. En forma parecida, en la serie del RTOG menores de 3 meses con paliacin mnima y
(Al Sarraf M. et al. Proc. ASCO 1996; 15:206) los sin impacto en la sobrevida. Como es obvio, estamos
pacientes recibieron una dosis de RT tan alta como hablando de quimioterapia administrada a pacientes
6400 cGys, y todos haban fallecido a los 3 aos. con enfermedad avanzada, irresecable, metastsica
La mayora reporta una sobrevida a 2 aos de 11 - o recurrente, sin otras opciones teraputicas.
12%, y sobrevidas a 3 - 5 aos de 1 a 7% (Keane
T.J., Harwood A.R., Rider W.D., et al. Int..J..Radiat.
Oncol. Biol. Phys. 1984; 10:89). Tratamiento Multimodal

En pacientes con disfagia y malnutricin que son
la mayora, la radioterapia logra una rpida
paliacin de los sntomas obstructivos; 65-80% de
los pacientes retornan a la alimentacin peroral
por un promedio de 6 a 8 meses. Raramente es
posible curacin.
Radioterapia preoperatoria.- Persigue mejorar
resecabilidad y control local de la enfermedad. Este
rol ha sido investigado en seis series aleatorias,
que fueron analizadas por Bruce Minsky (Proc. ASCO
1997) concluyendo que la tasa de resecabilidad
no era mejorada por la RT preoperatoria; dos de
los seis estudios reportaron mejora en la sobrevida,
La ciruga sigue siendo el estndar de tratamiento
para pacientes con tumores resecables (Tis-T2, N0).
Sin embargo para pacientes con un factor de alto
riesgo de extensin de la enfermedad ms all de
la muscularis propia (T3, T4) o compromiso
ganglionar (N1 o M1a) la terapia trimodal puede
ser preferible, si se puede administar sin riesgo.
Para los pacientes que no son candidatos o no
desean ciruga, el tratamiento estndar es la
modalidad combinada de quimio-radioterapia, con
radioterapia externa y 5- FU-Cisplatino concurrente
y de mantenimiento. El algoritmo del Cuadro N 16
de la Mayo Clinic Cancer Center es una ayuda para
la seleccin del tratamiento.

128
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Cuadro N 16
Algorritmo para la Seleccin de Tratamiento del CA de Esfago
TNM Ciruga Quimio-radioterapia Quimioterapia
T1-2, N0 M0 Esofagectoma QRT 50-60 Gy Fucisplatino concurrente
T1-2, N1, M0, T3 N0 Esofagectoma Adyuvante; pre o post FUP; Taxol-carboplatino
T3 N1 M0 Esofagectoma Preoperatoria Igual o alternativa
T4 N0-N1 Esofagectoma Preoperatoria o definitiva Igual o alternativa
T, N, M1 By pass o stent esof. QRT paliativa Estndar o fase II
Gunderson L.L., Haddock M.G., Braich T. et al. Proc. ASCO 2003; 39:441-454.

Quimioterapia Neoadyuvante Etopsido/5-FU/Cisplatino

Etopsido 90 mg/m2 IV das 1, 3, 5
QT preoperatoria ha sido administrada por primera Fluoruracilo 900 mg/m2 IV das 1 - 5
vez en la dcada del 80. Empleando regmenes a Cisplatino 25 mg/m2 IV das 1 - 5
base de cisplatino combinado con vindesina, (2 ciclos preoperatorios y 3 - 4 postoperatorios)
vinblastina o bleomicina se reportaron respuestas Ajani J.A. J. Clin. Oncol. 1990; 8:1231
en un rango de 40-60% de casos y medianas de
sobrevida de 9 a 14 meses para cncer Etopsido/Doxorubicina/Cisplatino
epidermoide; el porcentaje de respuestas para Etopsido 100 mg/m2 IV das 1 - 3
adenocarcinoma de esfago era 31%. Doxorubicina 20 mg/m2 IV das 1 - 3
Cisplatino 35 mg/m2 IV das 1 - 3
CDDP & Bleo G.C.S.F. (empezar da 4)
Cisplatino 3 mg/kg IV da 1 Ajani J. et al. Proc. ASCO 1991; 10:151
Bleomicina 10 mg/m2 IV bolus da 3
Bleomicina 10 mg/m2 IC das 3 - 6 Etopsido 80 mg/m2 IV das 1 - 3
(1 ciclo preoperatorio y 1 ciclo postoperatorio) Doxorubicina 20 mg/m2 IV das 1, 8
Coonley C.J. et al. Cancer 1984; 54:2431 Cisplatino 40 mg/m2 IV das 2, 8
Repetir cada 28 das
CVB Wright C. et al. Proc. ASCO 1994; 13:A671
Cisplatino 3 mg/kg IV da 1
Vindesina 2
3 mg/m IV semanal Quimioterapia Paliativa.- Los pacientes con cncer
Bleomicina 10 mg/m2 IV bolus da 3 avanzado del esfago requieren paliacin de una
Bleomicina 10 mg/m2 IC das 3 - 6 serie de sntomas, empezando por la disfagia y el
Kelsen D. et al. Am. J. Med. 1983; 75:645 dolor. Numerosas modalidades de tratamiento han
buscado aliviar a estos infortunados pacientes,
La QT con regmenes que combinan Cisplatino y desde la ciruga y radioterapia externa, hasta la
Fluoruracilo en infusin IV de 120 horas se reporta braquiterapia intraluminal, la intubacin y colocacin
que tiene tasas de respuesta rango 42-66% y que de prtesis y stents, la simple dilatacin y el empleo
en 10% de casos hay respuesta patolgica de lser. Aunque el episodio final es la muerte a
completa, es decir que no se encuentra evidencia corto plazo, es necesario y pertinente analizar
patolgica de enfermedad en la pieza operatoria; resultados como los que presentamos en la Tablas
el porcentaje de resecciones curativas es de 40 a N 35 y 36 que recogen informacin acumulada
80% y la sobrevida media de 18-28 meses. en varias series.

Cisplatino y 5-Fluoruracilo
5-Fluouracilo 1,000 mg/m2 IC das 1 - 4 Tabla N 35
Cisplatino 100 mg/m2 IV da 4
(2 ciclos preoperatorios y 2 ciclos postoperatorios) Procedimientos Paliativos en Cncer Obstructivo
Carey R.W. et al. J. Clin. Oncol. 1986; 4:697 de Esfago
N Mortalidad Mejora Sobrevida
Adenocarcinoma.- Los regmenes de QT especfi- Casos Operatoria Disfagia (mediana)
camente diseados para Adenocarcinoma del es- Ciruga 326 22% 60% 6 meses
fago distal o de la unin gastroesofgica, asocian Intubacin 625 10% 90% 4 - 5 meses
etopsido y doxorubicina al cisplatino-fluoruracilo: Lser 219 5% 76% 6 meses

129
Cncer del Esfago

Tabla N 36 FAP
Cncer Irresecable del Esfago: 537 casos Fluoruracilo 600 mg/m2 IV das 1, 8
Tratamiento N Mortalidad Sobrevida Doxorubicina 30 mg/m2 IV da 1
(%) (m) Cisplatino 75 mg/m2 IV da 1
Dilatacin y RT 95 40 2.5 Repetir cada 4 semanas
Gastrostoma y RT 18 25 3.5 Gisselbretch C. et al. Cancer 1983; 52:974-77
Intubacin permanente 329 20 4.2
Derivacin esofgica 70 22 10.5
FLEP
Fotoradiacion + Braquit. 25 8 6.2
Fluoruracilo 500 mg/m2 IV das 1 - 3
Leucovorina 300 mg/m2 IV das 1 - 3
Sawant D., Moghissi K. Eur. J. Cardiothorac. Surg. 1994; Etopsido 100 mg/m2 IV das 1 - 3
8:113-17
Cisplatino 30 mg/m2 IV das 1 - 3
Stahl M., Wilke H.,Meyer H.J. et al. Eur. J. Cancer
1994; 30A:325-28
Los beneficios de la quimioterapia paliativa en
cncer avanzado del esfago no son mayores; de
PCF
89 pacientes colectados en seis series con platino
Paclitaxel 175 mg/m2 IV 3 hs da 1
y bleomicina, 34% tuvieron respuesta y la sobrevida
Cisplatino 20 mg/m2 IV das 1 - 5
media fue de 5.5 meses; la evaluacin de 93
(ciclos 1, 2, 3)
pacientes en el mismo contexto, tratados con
15 mg/m2 IV a partir del 4 ciclo
fluoruracilo y platino arroj 33 % de respuestas.
Fluoruracilo 1 g/m2 IC 24 hs das 1 - 5
Los regmenes propuestos para la enfermedad
Cada 28 das
avanzada son:
Belani Ch. et al. Semin. Oncol. 1997; 24 (suppl
19):89-92
PB
Cisplatino 35 mg/m2 IV das 1-3 TCF
Bleomicina 15 mg/m2 IC 18 hs das 1 - 3 Paclitaxel 175 mg/m2 IV en 3 hs da 1
Repetir cada 21-28 das Cisplatino 20 mg/m2 IV das 1 - 5
Marcuello E. et al. Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 1988; Fluoruracilo 750 mg/m2 IV das 1 - 5
24:633-35 Repetir cada 28 das
Ajani J.A., Ilson D., Balla K. Proc. ASCO 1995;
PM 14:A489
Cisplatino 20 mg/m2 IV das 1 - 5
Methotrexate 200 mg/m2 IV da 1
Repetir cada 2 semanas Radioterapia & Quimioterapia
Saikia T.K. et al. Cancer 1989; 64:371-73
Las primeras experiencias con la administracin
PMB concurrente de radioterapia y quimioterapia en
Cisplatino 50 mg/m2 IV da 4 cncer del esfago vinieron de Wayne State
Methotrexate 40 mg/m2 IV das 1, 14 University (Franklin R. et al. Cancer 1983; 51:1062).
Bleomicina 10 UI IM das 1, 8, 15 Posteriormente grandes estudios aleatorizados
Repetir cada 21 das confirmaron que la combinacin mejoraba los
Vogl S.E. et al. Cancer 1981; 48:255-58 resultados de la RT o QT solas. Sobrevida mediana
de 12 a 20 meses y 35-40% de sobrevida a 2
PF aos fueron logradas, y los resultados eran
Cisplatino 75-100 mg/m2 IV da1 especialmente remarcables en pacientes en
Fluoruracilo 1 g/m2 IC das 1 - 4 (5) estados I-II; estos pacientes de la serie de Coia
Repetir cada 28 das L. R. y cols. (Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1991;
Leichman y Berry, Semin. Oncol. 1991; 18.(suppl 20:29-36) recibieron FU-MMC y 6000 cGys de
3):64-72 RT; la sobrevida libre de enfermedad a 5 aos
Herskovic A. et al. N. Engl. J. Med. 1992; 326:1593-98 para los estados I fue de 73%. En el anlisis de
248 casos acumulados en 5 series reportadas
P/FU (Forastiere A. A. Semin. Oncol. 1992;suppl.11-
Cisplatino 20 mg/m2/d IV das 1 - 5 19:57-63) que fueron operados despus de QT y
Fluoruracilo 1 g/m2/d IC IV das 1 - 4 (5) RT hubo 26% de RC y 18.2 meses de sobrevida
Ajani J.A. Semin. Oncol. 1994; 21:474-82 media.

130
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Esta modalidad de terapia combinada adolece de Rgimen Dubln

toxicidad: la incidencia de toxicidad grado III fue de Fluoruracilo 15 mg/kg (555 mg/m2) das 1 - 5
22% y grado IV 6% en una serie, y comparada con IV en 16 hs diarias
la toxicidad de la RT sola es mayor: 44% para el Cisplatino 75 mg/m2 IV en 8 hs da 7
tratamiento combinado vs. 25% para la radiotera- (Repetir a las 6 semanas)
pia sola. De todos modos, el tratamiento Radioterapia 40 Gys en 15 fracciones
neoadyuvante multimodal concentra la atencin de en 3 semanas
la mayora de especialistas. Ciruga 8 semanas despus de iniciado el trata-
miento
MMC-5-FU & RT Walsh T.N., Noonan N., Hollywood D. et al. N. Engl.
Mitomicina C 10 mg/m2 IV da 1 J. Med. 1996; 335:462-64
Fluoruracilo 1 g/m2 /d IC x 96 hs das 2 y 29
Radioterapia 60 Gys
SWOG 9060
Coia L.R., Paul A.R., ngstrom P.F.et al. Cancer
Semanas 1 - 5:
1988; 61:643 -649
5-FU 250 mg/m2 IC das 1 - 35
CDDP 25 mg/m2 IV bolus das 1 - 3 y
MMC-5-FU & RT
21 - 23
Mitomicina C 10 mg/m2 IV da 1
Radioterapia 50 Gys
Fluoruracilo 1 g/m2/d IC 96 hs das 1 y 22
Semanas 7 - 9 y 11 - 13:
Radioterapia 40 Gy
5-FU 300 mg/m2/d IC x 21 d
Sischy B. et al. Proc. ASCO 1990; 9:105 (Abst.# 407)
CDDP 75 mg/m2 IV da 1
Re-estadiaje (semanas 7 y 9)
Rgimen del RTOG (Wayne State)
Si hay Respuesta Completa:
Cisplatino 75 mg/m2 IV das 1, 29, 58 y 86
5-FU 300 mg/m2/d IC x 21 d semanas 15 - 17,
Fluoruracilo 1 g/m2/d x 96 hs das 1, 29, 58 y 86
19 - 21 y 23 - 25
Radioterapia 50 Gys
CDDP 75 mg/m2/d semanas 1, 5, 9
Herskovic A., Martz K., al-Sarraf M. et al. N. E. J.
y 23
Med. 1992; 326:1593
Poplin Ca. et al. Cancer 1996; 78:1851-6
Rgimen Michigan
Vinblastina 1 mg/m2 IV das 1 - 4 y 17 - 20 FU-PT-RT (Johns Hopkins)
Cisplatino 20 mg/m2/d/IC das 1 - 5 y 17 - 21 Fluoruracilo 300 mg/m2 IC IV das 1 - 30
Fluoruracilo 300 mg/m2 IC das 1 - 21 Cisplatino 26 mg/m2 IC IV das 1 - 5,
Radioterapia 45 Gys en 15 fracciones 26 - 30
(300 Gys bid x 3 semanas) Radioterapia 44 Gy en das 1-30
Ciruga a la sexta semana fraccciones de 2Gy
Forastiere A.A. , Orringer M.B., Perez -Tamayo C. et Forastiere A.A., Heitmiller R.F., Lee D.J., et al.
al. J. Clin. Oncol. 1993; 11:1118-23 Cancer J. Sci. Am. 1997; 3:144-152

131
Cncer del Esfago

132
Cncer del Esfago

134

1.2 Cncer del Estmago
El Cncer Gstrico es un problema mundial de sa-
lud. Aunque su incidencia declina en los paises de-
sarrollados, sigue siendo la segunda malignidad
en frecuencia en el mundo; representa el 10% de
todos los casos de cncer, y es responsable del
12% de todas las muertes por cncer (Perkin D. et
al. Ca Cancer J. Clin. 1999; 49:33-64). Los japo-
neses tienen la ms alta tasa de incidencia de
cncer gstrico (100 por 100,000) en el mundo,
seguidos por Rusia.
La tasa de incidencia anual de cncer gstrico en
EEUU reportada por Kim H.I. y cols. (Proc. ASCO
1987; 6:228) fue de 1.4 para los blancos, 4.9
para los afroamericanos y 12 para los japoneses.
En 1930 la incidencia de cncer gstrico en EEUU
estaba a la cabeza, con 32 por 100 mil y
representaba el 38% de todas las muertes por
cncer. Ahora ocupa el 13 lugar en frecuencia y el
8 en mortalidad. Este decremento es un claro
mensaje de que el cncer gstrico en su forma
epidmica es una enfermedad que puede ser
prevenida. Esta forma epidmica corresponde a
la variedad histolgica intestinal descrita por P.
Laurn en 1965, variedad que se origina en lesiones
precancerosas de gastritis atrfica o metaplasia
intestinal de claro origen extrnseco, en contraste
con la variedad difusa de reas endmicas y con linfoma y cncer gstrico puede ser a veces difcil
riesgo familiar gentico.
En Lima-Per el RCLM encontr 7895 casos
nuevos en el perodo 1990-97 con una tasa de
incidencia de 24.19 en hombres y 15.5 en mujeres,
siendo la primera causa de muerte por cncer en
Lima con 2,160 bitos por cncer gstrico regis-
trados en el perodo 1990-93. En la figura N 1
se grafica la frecuencia de casos de cncer gstrico
por distritos pudiendo advertirse que esta neoplasia
es ms frecuente en los distritos ms pobres de
Lima Metropolitana. El Per est entre los pases
de alto riesgo para cncer gstrico en Sud Amrica
junto a Colombia, Ecuador y Brasil (Parkin D. et al.
Cancer Incidence in Five Continents IARC, 1992;
Neugut AI et al. Seminars in Oncology 1996;23:281-
91), y los investigadores de la Universidad Peruana
Cayetano Heredia [Alberto Ramrez Ramos, Ral
Len Bara y colaboradores, Gut, 1992; 33] han
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
llamado la atencin sobre la elevada frecuencia de
la infeccin por H.Pylori en Lima.
La asociacin cncer gstrico-helicobacter pylori ha
sido documentada. Shibata T. y cols. (Cancer 1996;
77:1044-1049) encontraron el organismo en la
siguiente proporcin:
N %
Controles 35/50 70.0
Biopsia (early cncer gstrico) 29/37 78.4
Cncer avanzado 7/13 53.8
Tipo intestinal 16/23 69.6
Tipo difuso 20/27 74.1
Patologa
Ms de 90% de los casos de cncer gstrico son
Adenocarcinomas; los otros tumores -carcinoma
escamoso, adenoacantoma, tumor carcinoide y
leiomiosarcoma- son raros. Pero el estmago es el
sitio de localizacin ms frecuente de Linfomas del
Tracto Gastrointerstinal en relacin con la infeccin
por Helicobacter Pylori. (P. G. Isaacson and J. Spencer
in Lymphoproliferative Diseases. Jones & Wright eds.
Kluwer Academic. London. p.123) (Ramrez Ramos
A., Gilman R.H. eds. Helicobacter Pylori en el Per.
UPCH, 2003;p.141). El diagnstico diferencial de
pero es importante por implicancias en el trata-
miento.
La Clasificacin de Borrman reconoce cinco tipos
de presentacin macroscpica siendo su aplica-
cin favorecida por muchos especialistas:
Tipo I: Cncer polipoide, de crecimiento exoftico,
fungoide
Tipo II: Lesiones ulcerativas rodeadas de bordes
elevados
Tipo III: Lesiones ulceradas que infiltran la pared
del estmago
Tipo IV: Tumores difusamente infiltrantes
Tipo V: Cncer inclasificable
La clasificacin ms aceptada fue propuesta por
Lauren P. en 1965 (Acta Pathol. 1965:64-31). Esta
clasificacin basada en la histologa del tumor, di-
vide al cncer gstrico en dos variedades: Forma
135
Cncer del Estmago

intestinal y Forma difusa; esta clasificacin en la
realidad caracteriza a dos tipos de cncer de est-
mago diferentes en su patologa, pero tambin en
su epidemiologa y etiologa. La variedad intestinal
representa un cncer diferenciado con tendencia a
formar glndulas; en contraste, la forma difusa
muestra muy poca cohesin celular, se disemina
por la submucosa extensamente y hace metsta-
sis tempranas. En una revisin de 418 casos de
cncer de estmago diagnosticados histolgicamen-
te en el Instituto de Enfermedades Neoplsicas
Eduardo Cceres Graziani entre los aos 1952-
1972, (Morales Q.O. y Juvenal Snchez, Acta Cance-
rolgica 1996;XXVI:19-24), 221/448 (43.3%) fue-
ron tipo intestinal y 181/418 (43.3%) tipo difuso.
El aspecto macroscpico y el grado histolgico de
diferenciacin del tumor son pronsticos variables
que se interelacionan. Ming propuso (Cancer 1977;
39:2475) un sistema de estadiaje histomorfolgico
con dos tipos de cncer gstrico:
a) Tipo expansivo de pronstico favorable, y
b) Tipo infiltrante de pronstico desfavorable.
y puede desarrollar metstasis a ganglos linfticos,
peritoneales y metstasis a distancia. Inicialmente
el tumor se desarrolla por penetracin en la pared
gstrica, extensin a travs de la pared y compro-
miso de un porcentaje cada vez mayor de la vsce-
ra, pero el mayor impacto en el pronstico y selec-
cin del tratamiento est dado por la penetracin
del tumor en la pared y el compromiso de los
ganglios linfticos. La extensin a travs de la serosa
gstrica puede comprometer omento, bazo,
suprarenales, diafragma, hgado, pncreas o co-
lon. En las series antiguas el 60-90% de casos
penetraba la serosa o invada rganos adyacentes,
y por lo menos 50% tena metstasis ganglionares.
En la serie de 2,034 pacientes operados en el Ins-
tituto de Enfermedades Neoplsicas Cceres
Graziani de Lima en el 75% de casos la enferme-
dad haba penetrado la serosa (Ruiz E., Payet E.,
Celis J., Montalbetti J. A. Comunicacin personal).
De los 1,577 casos de cncer gstrico del MSKCC
(1985-1998), 60% de los 1,221 casos resecados
tuvo penetracin de la serosa; 18% de los pT1 y
60% delos pT2 tuvieron metstasis en ganglios.

Los tumores gstricos de tipo expansivo eran
macroscpicamente polipoides o superficiales
mientras que los infiltrantes fueron casi siempre
difusos; la ulceracin macroscpica era igualmen-
te frecuente en ambos grupos.
Historia Natural
El cncer gstrico puede diseminarse por exten-
sin local y comprometer estructuras adyacentes,
Los sitios metastsicos en orden de frecuencia son
hgado, peritoneo, omento, pulmones, pncreas,
suprarenales y otros: intestino, bazo, tracto biliar,
hueso, SNC.
En la Tabla N 37 se presentan las caractersticas
clinicopatolgicas de 10 mil casos de cncer gs-
trico comparando el grupo de cncer avanzado
(3,868 casos) con el grupo de cncer precoz
(3,163) que tuvieron seguimiento a ms de 5 aos.

Tabla N 37 Caractersticas Clinicopatolgicas y Sobrevida de 10,000 Casos de Cncer Gstrico

Avanzado Precoz
N Pts (%) Sobrevida 5 N Pts (%) Sobrevida 5
TOTAL 3868 46.1% 3163 77.3%
Sitio del Tumor
Tercio superior 364 (9.4) 38.9% 123 (3.9) 81.4%
Tercio medio 1539 (39.8) 55.9% 1735 (54.9) 89.4%
Tercio inferior 1791 (46.3) 41.8% 1305 (41.3) 88.4%
Todo el estmago 174 (4.5) 12.5% 0
Tamao del tumor
< 0.5 cm 0 44 (1.4) 100.0%
0.6 - 2 cm 154 (4.0) 72.0% 762 (24.1) 87.5%
2.1 - 5.0 cm 1263 (32.7) 59.5% 1709 (54.0) 88.0%
5.1 - 10.0 cm 1951 (50.4) 40.9% 585 (18.5) 90.1%
> 10.0 cm 500 (12.9) 22.4% 63 (2.0) 83.5%
Tipo de operacin
Gastrectomia subtotal 3809 (79.9) 48.3% 2958 (93.5) 88.4%
Gastrectoma total 728 (18.8) 37.0% 171 (5.4) 89.4%
Reseccin fndica 51 (1.3) 34.1% 34 (1.1) 79.9%
Kenjiro Nakamura et al. Cancer 1992; 70:1030-1037

136
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Cuadro Clnico Tabla N 38

Clasificacin TNM Clnica
En la mayora de casos el cncer gstrico se diag-
nostica en estados avanzados de la enfermedad, T- Tumor Primario
debido a que se manifiesta con sntomas vagos e TX El tumor primario no pudo ser calificado
inespecficos. Prdida de peso, anorexia, fatiga, TO No hay evidencia de tumor primario
discomfort epigstrico o una combinacin de estas Tis Carcinoma in situ (tumor intraepitelial sin inva-
manifestaciones poco especficas suelen estar pre- sin de la lmina propia)
sentes. Casi tres cuartas partes de los pacientes
T1 Tumor invade lmina propia o submucosa
acusan una prdida mayor al 10% de su peso cor-
poral; este signo tiene valor pronstico porque los T2 Tumor invade muscularis propia o subserosa (un
pacientes que han perdido peso tienen menor tumor puede penetrar la muscularis propia con
sobrevida. La disfagia sugiere una lesin cardial, y extensin a los ligamentos gastroclico o
la llenura precoz es sugestiva de una lesin que ha gastroheptico o al omento sin perforar el peri-
reducido la capacidad de la vscera, mientras que toneo visceral que cubre estas estructuras. En
este caso el tumor es clasificado T2)
los vmitos incontrolables sugieren lesin antral que
ocluye el ploro. Hematemesis puede presentarse T2a Tumor invade muscularis propia
en 10% de casos. Finalmente algunos pacientes T2b Tumor invade la subserosa
son diagnosticados cuando han desarrollado ascitis, T3 El tumor penetra la serosa (peritoneo visceral)
ictericia o masa palpable, de ominoso pronstico. sin invasin de estructuras adyacentes (Las es-
tructuras adyacentes del estmago son el bazo,
Marcadores Tumorales.- El antgeno Carcinoembrio- el colon transverso, hgado, diafragma pncreas,
nario (CEA) est elevado en la tercera parte de los pared abdominal, suprarenales, rin, intestino
casos de cncer gstrico; aunque la sensibilidad delgado y retroperitoneo). Si hay perforacin del
de este marcador es baja, cuando est elevado peritoneo visceral que cubre los ligamentos gs-
hace una buena correlacin con el estado de la tricos o el omento, el tumor es clasificado T3
enfermedad. Cuando se combina CEA con otros T4 El tumor invade estructuras adyacentes
antgenos sialilados como CA19-9 o CA72-4, la N- Ganglios Linfticos Regionales
sensibilidad se incrementa. En un estudio se ha
encontrado que la elevacin de BHCG >4UI, NX El estado de los ganglios no fue determinado
CA125 > 350 U/mL tendran significado pronsti- NO No hay metstasis en los ganglios linfticos re-
co (Botet J. F., Lightdale C.J., Zauber A.G. et al. gionales
Radiology 1991;181-426). N1 Metstasis en 1 a 6 ganglios regionales
N2 Metstasis en 7 a 15 ganglios regionales
Estadiaje
N3 Metstasis en ms de 15 ganglios regionales
El cncer gstrico se presenta frecuentemente avan- M- Metstasis a Distancia
zado e irresecable a la primera consulta. El est- MX No se ha determinado la existencia de metsta-
mago es una vscera hueca y la cavidad peritoneal sis
deja espacio para un desarrollo tumoral silencio- MO No existen metstasis a distancia
so. De all que los sntomas se presenten solo cuan- M1 Metstasis a distancia
do la enfermedad ha avanzado. Penosamente la
deteccin de cncer gstrico -fuera de Japn no es Grupos de Estado Clnico-patolgico
prctica comn en los pases con alto riesgo de Estado 0 Tis NO M0
cncer gstrico. Estado IA T1 NO M0
Estado IB T1 N1 M0
La operabilidad, la resecabilidad y la curabilidad T2a/b N0 M0
de un caso de cncer gstrico dependen del estado
Estado II T1 N2 M0
de la enfermedad. Una serie de excelentes siste-
T2a/b N1 M0
mas de estadiaje han sido desarrollados por UICC,
T3 N0 M0
AJCC y el JRSGC de mucha utilidad en el manejo y
estudio de esta neoplasia. Un trabajo preoperatorio Estado IIIA T2a/b N2 M0
mnimo es mandatorio e incluye la historia, el exa- T3 N1 M0
men fsico, anlisis hematolgicos y bioqumico, T4 N0 M0
endoscopa digestiva alta, tomografia computari- Estado IIIB T3 N2 M0
zada del abdomen o ultrasonografa. Cada vez mayor Estado IV T4 N1-3 M0
nmero de centros recomiendan laparoscopa pre- T 1-3 N3 M0
via a una reseccin quirrgica mayor ya que hasta cualquier T cualquier N M1
30% de pacientes se presentan con enfermedad Greene F. L., Page D. L., Fleming I. D. eds. AJCC Staging
M1 a la laparotoma. Handbook. Springer N. York, Berlin 2002.

137
Cncer del Estmago

Tabla N 39 Tratamiento del Cncer Gstrico

Sistema de Estadiaje Quirrgico Japons para
Cncer Gstrico La reseccin quirrgica es el nico tratamiento cu-
Definiciones rativo del cncer gstrico; la reseccin est incluso
indicada como un eficiente tratamiento paliativo
S0 No hay invasin de serosa
del dolor, sangrado y obstruccion para los pacien-
S1 Sospecha de invasin de serosa
tes a los que no se puede ofrecer resecciones cu-
S2 Definida invasin de serosa rativas. La ciruga curativa consiste en practicar la
S3 Compromiso de rgano adyacente gastrectoma y la reseccin de los ganglios linfticos
N1 Ganglios perigstricos en block.
N2 Ganglios de arteria gstrica izquierda, heptica
comn, esplnica y tronco celiaco Hay controversia -bsicamente en la extensin de
N3 Ganglios en el ligamento hepatoduodenal, la linfadenectoma, y el tema es hasta donde una
retropancreticos y raiz mesentrica extensa linfadenectoma mejora la sobrevida. La
N4 Ganglios periarticos y mesoclicos diseccin D1 (gastrectoma y diseccion de todos
P0 No hay metstasis peritoneal los ganglios perigstricos y del omento mayor y
menor) es considerada el estndar mnimo de re-
P1 Compromiso de peritoneo adyacente
seccin quirrgica para pacientes con cncer gs-
P2 Metstasis en peritoneo distal en nmero pe-
trico potencialmente curables (Bonnenkamp J.J. et
queo
al. N. Engl. J. Med. 1999;340:908-14). La disec-
P3 Abundantes metstasis en peritoneo distal cin D2 (el cirujano reseca adems la bursa
H0 No hay metstasis heptica omental del mesocolon transverso y los ganglios
H1 Metstasis limitadas a 1 lbulo de las arterias gstrica izquierda, celiaca y
H2 Metstasis en ambos lbulos en nmero escaso esplnica) es practicada por los cirujanos japone-
H3 Numerosas metstasis bilaterales ses que no reportan muertes operatorias y slo 6%
Grupos de complicaciones mayores,mientras que los ciru-
janos del mundo occidental suelen practicar
Estado I S0, N0, P0, H0
resecciones D1. Durante aos los japoneses han
Estado II S1, NO-1, P0, H0 reportado resultados superiores (Maruyama K. et
Estado III S2, NO-2, P0, H0 al. Seminars in Oncology 1996;23:360-68), pero
Estado IV S3, N3-4, P1-3, H1-3 todava no hay conclusiones claras. Existe la im-
The (JRSGC) Japanese Research Society for Gasrtric Cancer presin de que la sobrevida aparece mejorada en
Nishi M et al. In Preece PE et al. Cancer of the Stomach. N. los pacientes sometidos a una diseccion D2 debi-
York Grune & Stratton, 1986;107. do a que el estadiaje quirrgico es ms exacto cuan-
do se practica una D2 que cuando se disecan slo
La profundidad de la invasin de la pared gstrica los ganglios D1. Se ha reportado que 60 a 75% de
(T), la presencia de ganglios metastsicos y el n- los casos cambian su estado (de II a IIIA, o de IIIA
mero de ganglios comprometidos (N) determinan a IIIB) al examinar los ganglios N2 (Bunt A.M.G. et
el riesgo de recurrencia y la sobrevida. al. J. Clin. Oncol. 1995;13(1):9-25).

Tabla N 40
Estado y Pronstico del Cncer Gstrico
Sobrevida a 5 aos (%)
UICC JRSGC Japn Alemania EEUU
I Mucosa T1 N0S0 100.0
Submucosa T2 90.0 91.5 77.5
II Muscularis T2 N1 o S1 60.0 43. 55.0
II Serosa (estructura contigua) T3 S2 (III) 45.0 50.0
T4 S3 (IV) 44.0 20.0
III Slo ganglios perigstricos (a 3cm del tumor) N1 N2 o S2 36.0 13.0 25.5
III Otros ganglios resecab. (>3 cm) N2 26.0 18.6 10.0
III Otros ganglios no mvil resecados N3 10.0 21 5.0
IV Ganglios irresecab. N3 N3 o S3 14.7 3.0
IV Metstasis adyacente (E.L.A. residual) 3.9
Hermaneck P. Gastric Carcinoma, Holtz J. et al. ed. Springer-Verlag 1989:16

138
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Tabla N 41 Cncer Gstrico Tardo

Resultados del Tratamiento Quirrgico (% Curacin)
EEUU Alemania Japn Curtis y Kennedy reportaron en 1985 un anlisis
(ACS) (GGCS) (JRSGC) de 4,785 casos de cncer gstrico registrados por
N Pacientes 6,609 1,654 17,884 el SEER (Surveillance Epidemiology & End Results)
(1982) (1986-89) (1979-82) americano entre los aos 1977-1979. El 53% de
Ia 59.0 85.0 100.0 casos haban sido operados y 47% no recibi ciru-
Ib 44.0 69.0 89.9 ga. La sobrevida a 12 meses de los 2,259 casos
II 29.0 42.0 71.7 no quirrgicos fue 14%, y a 4 aos 3%. Los resul-
IIIa 15.0 28.0 47.9 tados finales en 2,132 pacientes operados y con-
IIIb 9.0 17.7 28.8
IV 3.0 8.7 11.5
trolados se ven en la Tabla N 43.
Maruyama K. et al. Surgical Treatment for Gastric Cancer: The
japanese approach Seminars in Oncology 1996;23:360-68
Tabla N 43
Cncer Gstrico S.E.E.R. 1977-1979
Cncer Gstrico Temprano o Precoz o Superficial 4,785 pacientes
Pacientes operados N Sobrevida (%)
Es el cncer limitado a mucosa o submucosa de la 1 ao 4 aos
pared gstrica, independiente del compromiso linf- Estado I 158 89 71
tico ganglionar. Sano T., Sasako M. y colaborado- Estado II 331 IIa 88 58
res publicaron en Cancer 1993;72:3174-3178, IIb 76 35
un anlisis de 1,486 casos de early gastric cancer Estado III 922 64 19
sometidos a reseccin quirrgica en el NCCH de Estado IV 721 33 3
Tokio; la reseccin fue distal en 1,236 casos, total TOTAL 2132 33
Curtis R.E., Kennedy B.J. et al. Seminars in Oncology
en 175 y proximal en 41 pacientes. Linfadenec-
1985;12:21-31
toma nivel 2 o ms (R2, R3) le fue practicada al
78.4% (1,165) de pacientes.
Hay que notar que slo 50% del total de casos
El anlisis de resultados de acuerdo a la profundi-
fueron candidatos a ciruga, y que slo 489 (23%)
dad del compromiso de mucosa se ve en la si-
de los 2,132 casos quirrgicos eran estados I y II
guiente tabla.
con razonable probabilidad de cura a 5 aos, arro-
jando un 23% de sobrevida a 4 aos para todo el
grupo. En la serie del German Gastric Cancer Study
Tabla N 42
Group (Siewart JR et al. Ann. Surg. 1988;228:449-
Recurrencias de acuerdo a T y N 51) una proporcin de 57-63% de pacientes so-
Caractersticas Patolgicas Muertes por metidos a gastrectoma presentaron ganglios
Recurrencia metastsicos.
Profundidad de la invasin tumoral
Mucosa 827 0.4 % La sobrevida a 5 aos para cncer gstrico tem-
Submucosa 659 2.6 % prano es de ms de 80%, pero no lo es para cn-
Compromiso de ganglios linfticos cer invasivo: 31% en tumores del antro, 24% en
Negativo 1,334 0.7 % tumores del cuerpo y 16% en tumores del cardias
Positivo 152 7.3 % (Heberer G. et al. World J Surg. 1988;12:374).
Cuando hay compromiso de los ganglios N1 o N2,
la sobrevida reportada por las series del mundo
En el mismo artculo se hace el meta-anlisis de occidental van de 10 a 30%, mientras que los in-
veinte trabajos publicados. vestigadores japoneses dan cifras de 25 a 60%
(Noguchi Y., Imada T. et al. Cancer 1989;64:
Tabla N 42-A 2053).
Recurrencia Segn T y N
Profundidad de la invasin tumoral Recurrencia (%) Quimioterapia
Mucosa 5,581 38 (0.6)
Submucosa 5,438 195 (3.3) El cncer gstrico es la neoplasia del aparato digesti-
Compromiso ganglionar vo que responde a mayor nmero de agentes
Negativo 7,240 77 (1.1) quimioterpicos, lo que no es lo mismo que afirmar
Positivo 816 87 (10.7) que es un tumor particularmente sensible a la qui-

139
Cncer del Estmago

mioterapia. Por el contrario, su tasa de respuesta a co. En dos estudios del GITSG las respuestas fue-
los agentes nicos es ms bien pobre como se ve. ron 25 y 17%; 39% en el estudio del ECOG y 38%
del NCCTG. Pero la sobrevida promedio fue siem-
pre 6 a 8 meses. En un meta-anlisis (Kelsen D.
Tabla N 44 et al. Current Problems in Cancer, Haakell C.M. eds.
Agente nico en Cncer Gstrico Vol 15. St. Louis Mosby-Year Book 1991:235) 30%
N Pacientes Tasa Respuesta de los 656 pacientes tratados con FAM tuvieron
respuesta (IC 27-33%) y la mediana de sobrevida
5-Fluoruracilo 416 21
Methotrexate 28 11 fue 6 a 8 meses.
Trimetrexate 26 19
Mitomicina-C 211 30 En los primeros aos de la dcada del 80 se repor-
Doxorubicina 141 17 t que Cisplatino era activo en cncer gstrico, y
Epirubicina 80 19 varios ensayos clnicos lo confirmaron.
Cis-Platino 139 19
Carboplatino 41 5 PF
BCNU 32 18 Droga Dosis Va Das
Metil-CCNU 37 8
Etopsido 25 12
Cisplatino 100 mg/m2 IV 1
Paclitaxel 98 17 Fluoruracilo 1000 mg/m2/d IC 1-5
Docetaxel 123 21 Repetir cada 21-28 das
Irinotecan 66 23
Lacave A.J. et al. Annals of Oncology
1991;2:751-54
Todas las revisiones del tema coinciden en las difi- Ajani J.A. et al. Proc. ASCO 2003;22 (Abst.999):249
cultades que existen para comparar respuestas por
las variaciones en la intensidad de dosis adminis- PAM
trada, y en los efectos colaterales, y muchas de Droga Dosis Va Das
estas drogas no han sido probadas en su dosifica- Cisplatino 60 mg/m2 IV 1 y 29
cin ptima. Doxorubicina 30 mg/m2 IV 1 y 29
Mitomicina C 10 mg/m2 IV 1
Quimioterapia Combinada
De Lisi V. et al. Cancer 1996;77:245-50
FAM
Droga Dosis Va Das PFL(semanal)
Fluoruracilo 500 mg/m2 IV 1, 8, 22, 29 Droga Dosis Va Das
Doxorubicina 30 mg/m2 IV 1, 22 Cisplatino 33 mg/m2 IV 1, 8, 15
Mitomicina C 10 mg/m2 IV 1 Leucovorina 300 mg/m2 IV 1, 8, 15
Repetir da 43 Fluoruracilo 500 mg/m2 IV 1, 8, 15
Cada 28 das
Bitran J. D. et al. Cancer Treat. Rep. 1979;63:
2049-51 R. Lpez et al. Proc. ASCO 1997;16:296 (Abst. 1053)
Goldberg R.M. et al. J. Clin. Oncol. 1986;4:395-399
PFL
FAM Droga Dosis Va Das
Cisplatino 2
25 mg/m /d IV 1-5
Droga Dosis Va Das
Fluoruracilo 600 mg/m2 IV 1, 8, 29, 36 Fluoruracilo 800 mg/m2 IV 2-6
Leucovorina 500 mg/m2 IV 2-6
Doxorubicina 30 mg/m2 IV 1 y 29
(FU y LV van juntos, mezclados en 3 L de NaCl
Mitomicina C 10 mg/m2 IV 1
0.9% diario)
Cada 8 semanas
FAP*
Mac Donald J.S. et al. Ann. Int. Med. Droga Dosis Va Das
1980;93:33-36
Fluouracilo 300 mg/m2 IV 1-5
Doxorubicina 40 mg/m2 IV 1
El FAM y sus variantes fue ampliamente usado en Cisplatino 60 mg/m2 IV 3 hs 1y5
toda la dcada del 80; pero los resultados repor- Cada 5 semanas
tados nunca fueron consistentes. Incluso el FAM
no demostr ser mejor que Fluouracilo agente ni- Moertel C.G. et al. J. Clin. Oncol. 1986;4:1053-1057

140
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Con la combinacin FAP se ha reportado una tasa PLF (HDFA/HDFU)

acumulativa de respuestas de 34% en una serie Droga Dosis Va Das
de 234 pacientes (Alexander H.R. et al. Ibn De Vita Cisplatino 50 mg/m2 IV 1, 15 y 30
VT et al. eds. Cancer Principles and Practice of Leucovorina 500 mg/m2 IV 2 hs 1, 8, 15,
Oncology J.B. Lippincott Co Phil. 4th ed. 1993;818- 22, 29, 36
843) Fluoruracilo 2000 mg/m2 IC 24 hs 1, 8, 15,
22, 29, 36
EAP* Cada 50 das
Droga Dosis Va Das
Etopsido 120 mg/m2 IV 4, 5, 6 Fink U., Ott K., Dittler H.J., et al. Proc. ASCO
Doxorubicina 20 mg/m2 IV 1, 7 1999;18: 272 (Abst N 1044)
Cisplatino 40 mg/m2 IV 1, 8
Cada 4 semanas P-5FU
Droga Dosis Va Das
Wilke M., Preusser P. et al. J. Clin. Oncol. Cisplatin 75 mg/m2 IV 60 min 1
1989;7:1318-26 Fluoruracilo 1000 mg/m2 IC IV 1-4
Cada 28 das
*Este es el nico rgimen que no incluye
Fluoruracilo entre sus componentes. Sus Herskovic A. et al. N. Engl. J. Med 1992; 326:
autores reportaron tasas de respuesta tan 1593-98
altas como 43-72% y 10% de respuestas
completas, pero la mediana de sobrevida fue de EFP
Droga Dosis Va Das
slo 10 meses.
Etopsido 80 mg/m2/d IV 1, 3, 5
PEF Fluoruracilo 900 mg/m2/d IC IV 1-5
Droga Dosis Va Das Cisplatino 20 mg/m2/d IV 1-5
Cada 4 semanas
Cisplatino 25 mg/m2 IV 1-3
Epirubicina 20 mg/m2 IV 1-3
Ajani J.A. et al. Cancer 1991;67:260-65
Fluoruracilo 500 mg/m2 IV 1-3
Cada 21-28 das ECF*
Droga Dosis Va Das
Di Lauro L. et al. Proc. ASCO 2000;19:273
Epirubicina 50 mg/m2 IV cada 3 sem
(Abst. No 1064)
Cisplatino 60 mg/m2 IV cada 3 sem
Fluoruracilo** 200 mg/m2 IC prol. x 24 sem
Regmenes con 5-FU modulado **Reduccir a 150mg/m2/das x eritema palmo-plantar, y a
100 mg si el eritema fuera grado 4. Interrumpir despus
Los errticos resultados del FU administrado en de la ltima dosis cada 3 semanas de cisplatino-epirubicina.
bolus se deben a su corta vida media plasmtica Findlay M. et al. Ann. Oncol. 1994;5:609-616
que es de 6 a 20 minutos.La infusin intravenosa Webb A. et al. J. Clin. Oncol. 1997;15:261-67
continua y la modulacin con folatos reducidos in- *Impresionantes resultados fueron reportados con
tensifica su accin farmacolgica; as mismo est este rgimen. En un trabajo reciente se estudiaron
demostrado su sinergismo con el methotrexate 235 pacientes, y 135/220 pacientes evaluables
secuencial. Esta modalidad es incorporada en los (61%) obtuvieron respuesta. La mediana de
siguientes esquemas de tratamiento: sobrevida para todo el grupo fue 8 meses. (Hill M.
et al. Proc. ASCO 1994;5:Abst.197)
P.F.L.
Droga Dosis Va Das MCF
Cisplatino 25mg/m2 en 500cc IV 1-5 Droga Dosis Va Das
de NaCl 0.9%+KCl 2 g Mitomicina C 7 mg/m2 IV cada 6 sem
Leucovorina 500mg/m2+5-FU IV 2-6 Cisplatino 50 mg/m2 IV cada 3 sem
800mg/m2 cada 8 hs Fluoruracilo 300 mg/m2 IC prol. x 24 sem

Disolver ambos en 3 L de NaCl 0.9% y pasar 1000 Ross P. et al. Proc. ASCO 1999;18:272 (Abst.
cc de la solucin (proteger de la luz) no 1042)

141
Cncer del Estmago

FAMTX Taxanos y derivados de la campthoteca han sido

Droga Dosis Va Das incluidos recientemente en la lista de drogas con-
Methotrexate* 1,500 mg/m2 IV a hs 0 1 tra el cncer gstrico. Algunos regmenes ya inclu-
Leucovorina 15 mg c. 6 hs PO x 12 dosis yen a estos agentes:
(empezar 24 hs despus de MTX)
Fluoruracilo 1,500 mg/m2 IV 1 h T-FU
despus del MTX Droga Dosis Va Das
Doxorubicina 30 mg/m2 IV 15 2
*Hidratar y alcalinizar antes de MTX. Repetir cada 28 das Paclitaxel 175 mg/m IV 3 hr 1
Fluoruracilo 1.5 g/m2 IV en 3 hr 2
Wils J.A. et al. J. Clin. Oncol. 1991;9:827-31 Cada 21 das
Klein et al. Cancer Research 1989;9:1025-26
(reportaron 59% de respuestas, y 12% RC en 100 A.M. Murad et al. Proc. ASCO 1997;16:Abst. 1063
pacientes evaluables. En estudios subsecuentes un
acumulado de 364 pacientes tratados dieron 41% 5-FU-LV-Paclitaxel
de respuestas (I.C. 22-45) y sobrevida mediana 7.1 Droga Dosis Va Das
meses). Leucovorina 500mg/m2 IV 2 hr
5-Fluouracilo 2000 mg/m2 IC IV semanal
ELF de 24 hr x 6 sem
Droga Dosis Va Das Paclitaxel 175mg/m2 IV en 3 hr 1 y 22
Leucovorina 300mg/m2 IV 1-3 Ciclos de 6 semanas cada 8 semanas
Etopsido 120 mg/m2 IV 1-3
Fluoruracilo 500 mg/m2 IV 1-3 Bokemeyer C., Hartman J.T., Lampe C.S. et al.
Cada 3-4 semanas Semin. Oncol. 1997;24 (Suppl 19):S19.
Wilke H., Preusser P. et al. Cancer Chemother
Pharm 1991;29:83-84 TPE
Droga Dosis Va Das
De acuerdo a sus proponentes este rgimen es Paclitaxel 40 mg/m2 IV 60 min
adecuado para pacientes mayores de 65 aos por Cisplatino 15 mg/m2 +
su tolerancia y tasa de respuestas de 53%,12% de Etopsido 40 mg/m2 IV 60 min 2 veces x
RC y sobrevida mediana de 11 meses. sem x 3 sem

MLP-F J. Lokich et al. Proc. ASCO 1998;17:Abst. 1166

Droga Dosis Va Das
2
Methotrexate 100-150 mg/m IV hr 0
T-HDFL
Leucovorina 200 mg/m2 IV c. 6 hs x 12
Droga Dosis Va Das
desde hr 18
Paclitaxel 80 mg/m 2 IV 3 hr 1, 8, 15
Fluoruracilo 1000 mg/m2/d IC hr 18 x 96 hr
Fluoruracilo 600 mg/m2 IV bolus hr 19 Fluoruracilo 2,600 mg/m2 +
Cisplatino 100 mg/m2 IV hr 20 Leucovorina 300 mg/m2 IC 24 hr 2, 9, 16
Cada 4 semanas Cada 4 semanas
Bruckner H.W. et al. J. Clin. Gastroenterology
1991;134:384 Kuo S. et al. Proc. ASCO 2000;19:325 (Abst.
1280D)
PELF
Droga Dosis Va Das LV/FU-TP
Cisplatino 40 mg/m2 IV 1y5 Droga Dosis Va Das
Epirubicina 30 mg/m2 IV 1y5 Leucovorina 500mg/m2 IV 2 hs seguido de
Leucovorina 200mg/m2 IV bolus 1-4 Fluoruracilo 2 g/m2 IC 24 hr sema-
Fluoruracilo 300 mg/m2 IV bolus 1-4 nal x 6 sem
inmediato Dep. de LV Paclitaxel 175 mg/m2 IV 3 hs 1 y 22
Allopurinol 900 mg PO 12 hs 1-4 Cisplatino 50 mg/m2 IV 60 min 8 y 29
despus de FU Ciclos de 6 semanas cada 8 semanas
Repetir cada 3 semanas
Cocconi G. et al. Journal of Clinical Oncology Kollmannsberger C. et al. Proc. ASCO 2000;
1994;12:2687-93 19:265 (Abst. N 1030)

142
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

PFT Tratamiento Adyuvante

Droga Dosis Va Das
Cisplatino 75-100 mg/m 2
IV 3 hr 1 Ms del 50 % de los pacientes con cncer gstrico
Fluoruracilo 600-700 mg/m2/d 1-4 operados, incluso ganglios -negativos tienen riesgo
Paclitaxel 25-30 mg/m2 d IC x 96 hr de recurrencia, y la figura es de 80 a 90% para los
GCSF10 mcg/kg/da hasta leucocitos 10,000/mm3 pacientes con ganglios metastsicos. El nmero de
Cada 4 semanas pacientes que requieren de una alternativa de tra-
tamiento es enorme si se considera que slo 30 a
H. Chun et al. Proc ASCO 2000;19:271 (Abst. N 1058) 50% de pacientes con cncer gstrico llevados a
laparotoma, tienen reseccin quirrgica potencial-
Docetaxel-Platino mente curativa (Wanebo H., Kennedy B.J., et al.
Droga Dosis Va Das Ann. Surg. 1993;218:583-92).
Docetaxel 75mg/m2 IV 1
Cisplatino 75mg/m2 IV 1 En la literatura occidental se han analizado 15 en-
Fluouracilo 750 mg/m2 IC IV 1-5 sayos randomizados que totalizan 2,109 pacien-
Cada 3 semanas tes tratados entre 1969-1990, que recibieron
adyuvancia con FUDR, ThioTEPA, Mitomicina C agen-
Ajani J.A., Van Cutsen E.,Miseyenko V., et al. Proc
te nico y combinaciones de FU-MeCCNU, FAME,
ASCO 2003;22 (Abst. 999):249
FAM, FU-Adria. Los resultados en 13 de ellos fue-
ron negativos y slo dos arrojaron resultado positi-
Platino-CPT 11
vo. Como ejemplo citamos que 3 estudios usaron
Droga Dosis Va Das
el rgimen FAM totalizando 277 pacientes trata-
Irinotecan 70 mg/m2 IV 1 y 15 dos y 305 controles, no encontrando diferencia en
Cisplatino 80 mg/m2 IV 1 la sobrevida.
Cada 4 semanas

Shirao K. et al. J. Clin. Oncol. 1997;15:921-27 No ha sido todava demostrado que la quimiotera-
pia adyuvante mejore el pronstico de la poblacin
Cisplatino 30 mg/m2 IV semanal x 4 de cncer gstrico operada con riesgo de
Irinotecan 65 (50)mg/m2 IV semanal x 4 recurrencia. Nuevos y ms activos regmenes de
Cada 6 semanas quimioterapia podran cambiar esta figura. (Kelsen
D. Seminars in Oncology 1991;18:543-59). Los
Ajani J.A. et al. ASCO 1999;18 (Abst. 927) Ilson estudios que estn en marcha aplican regmenes
D. et al. ASCO 1999; 18 (Abst.994) probadamente efectivos como el FAMTX o la com-
binacin de quimioterapia y radioterapia concurren-
Irinotecan 70mg/m2 IV 2 hs 1 te.
Cisplatino 80 mg/m2 IV 2 hr 1
Irinotecan 70mg/m2 IV 15 Un punto que debe ser precisado es el de la selec-
(previo control hematolgico) cin de los casos apropiados para tratamiento
Cada 4 semanas adyuvante. En un sentido estricto terapia adyuvante
es un tratamiento adicional para casos que han
Boku N., Ohtsu A., Shimada Y. et al. J. Clin. sido sometidos a un procedimiento curativo, es decir
Oncol 1999;17:319-323 a una operacin que ha eliminado toda la enfer-
medad visible, con bordes de seccin negativos y
Docetaxel y Cisplatino sin metstasis a distancia. Por otra parte la qui-
Droga Dosis Va Das mioterapia debe empezar en el postoperatorio in-
Docetaxel 85mg/m IV
2
da 1 mediato; las demoras de 4 a 8 semanas slo sir-
Cisplatino 75mg/m2 IV da 1 ven para dejar que las metstasis crezcan hasta
Cada 3 semanas un punto en que su erradicacin es ms difcil o
imposible.
A.D. Roth et al. Ann. Oncol. 2000;11:301-306
Quimioradioterapia.- El GITSG report en 1982
Docetaxel 75mg/m2 IV da 1 (Cancer 1982; 49:1771-77) que la combinacin
Cisplatino 75 mg/m2 IV da 1 de 5-Fluoruracilo y Radioterapia podra lograr un
Cada 3 semanas completo control de la enfermedad residual
micrometastsica. En 1991 el Intergroup del SWOG
K. Ridwalsky et al. Ann. Oncol. 2001;12:47-51 9008 inici un estudio sobre el tema y ha enrolado

143
Cncer del Estmago
603 pacientes en un estudio controlado de trata-
miento combinado adyuvante de acuerdo al siguien-
te esquema:
5-Fluoruracilo 425 mg/m2 IV das 1-5
Leucovorina 20 mg/m2 IV das 1-5
RADIOTERAPIA 4,500 cGys (180 cGy/da)
5-FU/LV (400/20 mg/m2) concomitante das 1-4
y en los 3 ltimos das de la Radioterapia
Decansar 30 das
5-Fluoruracilo 425mg/m2 das 1-5
Leucovorina 20 mg/m2 IV das 1-5
Cursos mensuales
J..S. Macdonald et al. (SWOG, ECOG, RTOG, CALGB,
NCCTG) Proc. ASCO 2000;19(Abst.1a):1.
Quimioterapia Primaria (induccin,
neoadyuvante)
Los pacientes con cncer gstrico localmente
avanzado conforman aproximadamente los dos
tercios de los pacientes con enfermedad
locoregional; esta poblacin de CGLA est
conformada por los tumores T2,T4 sin metstasis
a distancia y potencialmente resecables; la
evaluacin del compromiso ganglionar es
prcticamente imposible con tcnicas no invasivas
preoperatorias, lo que explica de alguna manera la
elevada proporcin de inoperables-irresecables. El
empleo de quimioterapia neoadyuvante resulta de
alguna manera ser razonable.
J. Meyer H.J. & Wilke H. (Annals of Oncology 1994;5
(Suppl 3:S69-72) han reportado resultados
obtenidos con regmenes como EAP, FAMTX, FLAP.
En una serie de 128 pacientes que recibieron
quimioterapia con rgimen ECF, 35 tenan
enfermedad localmente avanzada, y el 80% de los
30 pacientes evaluables haba respondido al
tratamiento; 20 fueron explorados quirrgicamente
y, en 11 de ellos, la reseccin completa fue posible,
asimismo 4 no tuvieron evidencia histolgica de
enfermedad. Sin embargo, la sobrevida mediana
de estos pacientes completamente resecados fue
de slo siete meses. Ms recientemente 29/62
pacientes con enfermedad localmente avanzada
tratados con QT neoadyuvante, fueron operados;
19 pudieron ser resecados y 9 de ellos tuvo una
reseccin R0. Pero la sobrevida mediana de todo
el grupo permaneci en ocho meses (Hill M. et al.
Proc. ASCO 1995;14:Abst.197).
144
Ajani y colaboradores hicieron ensayos de QT
neoadyuvante con el rgimen EAP (J. Natl. Cancer
Inst. 1993;85:1839); los resultados a largo plazo
de estos ensayos fueron despus sumarizados (Lowy
A.M., Mansfield P.F., Leach S.D. et al. Ann. Surg.
1999;229:303) comprendiendo 83 pacientes
tratados:73% de pacientes tuvieron resecciones RO,
4 % de pacientes tuvieron remisiones patolgicas
completas, pero se consider que la respuesta al
tratamiento era difcil de establecer.
Kelsen et al. (J. Clin. Oncol. 1996;14:1818)
estudiaron 56 pacientes con tumores avanzados
IIIA o IIIB por ultrasonografa endoscpica y los
trataron con FAMTX preoperatorio y quimioterapia
intraperitoneal postoperatoria con 5FU y cisplatino;
en 51% de los pacientes se logr bajar el estado,
obteniendo una tasa de operabilidad de 89% y de
resecabilidad de 74% con 61% de operaciones
curativas y 20% paliativas. La sobrevida mediana
de todo el grupo fue 15.3 meses.
La combinacin de cisplatino-FU/LV ha sido usada
por los mismos investigadores y por Fink (Fink U.,
Ott K., Dittler H.J. et al. Proc. ASCO 35th,
1999:272); todos los pacientes eran T3 o ganglio
positivo a la ultrasonografa endoscpica y la tasa
de reseccin RO fue 76% alcanzando sobrevida
mediana de 36 meses.
QT neoadyuvante ha sido aplicada en una serie de
38 pacientes con tumores resecables; el rgimen
ha consistido en infusin IV continua de FU 200
mg/m2/d x 3 semanas, con leocovorina 20 mg/m2
IV semanal y cisplatino 100 mg/m 2 mensual.
(Leichman L., Silverman H., Leichman C.G. et al. J.
Clin. Oncol. 1992;10:1933). Los pacientes
recibieron tratamiento postoperatorio intrape-
ritoneal con FUDR 3,000 mg diario por 3 das ms
Cisplatino 200 mg/m2 con thiosulfato de sodio
intravenoso. El 92 por ciento de pacientes fueron
sometidos a laparotoma y 87% tuvieron reseccin
del tumor. La quimioterapia intraperitoneal fue
posible en 68% de pacientes. El estadiaje
postoperatrorio revel que 14 pacientes tenan
enfermedad Estado O o Estado I, y 7 pacientes
adicionales tenan estado II; el 71% tuvo
reseccin RO, la mortalidad operatoria fue 5% y la
sobrevida mediana de este grupo fue superior a
los 4 aos.
Una serie de 36 pacientes con CGLA quirrgi-
camente documentados como inoperables fue
tratada con el rgimen EAP, y 31 pudieron ser
llevados a operacin de second look; en 10 de
ellos la reseccin fue R0, y en 6 hubo RC patolgica.

Finalmente la tasa de relapso de 21 pacientes
considerados sin evidencia de enfermedad
despues de ciruga fue 57% (12/21), con una
sobrevida mediana de 24 meses.
A pesar de estas elevadas tasas de respuesta la
mediana de sobrevida no ha sido mejorada. Toda-
va es discutible rol de la QT neoadyuvante para
aumentar la resecabilidad y mejorar la sobrevida
del CGLA. En ocho ensayos de quimioterapia
neoadyuvante con un total de 239 pacientes se vio
respuesta patolgica completa en 3 de las 8 se-
ries (15,13 y 3%), a pesar de reportarse
resecabilidad de 66%.
Regmenes de QT de Induccin (preoperatoria):
Cisplatino 100 mg/m2 IV infusin a 1 mg/min
5-Fluoruracilo 200 mg/m2/d IC IV x 21 das
(bomba de infusin ambulatoria)
Leucovorina 20 mg/m2 IV da 1 y luego semanal x 3
semanas
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Da 29: segundo ciclo de CDDP, 5-FU IC IV y
Leucovorina semanal
GASTRECTOMIA 3 a 4 semanas despus de com-
pletar la Quimioterapia preoperatoria
Quimioterapia Intraperitoneal (21-42 das despus
de la ciruga):
FUDR 3,000 mg intraperitoneal x 3 das consecu-
tivos en 2L de NaCl 0.9% + 4mEq deKCl/L a 37 C
Cisplatino 200 mg/m2 en 1,000 cc de NaCl 0.9%
drenado despus de 4 horas.
Thiosulfato de Na 4 mg/m2 en 250 cc de agua
estril V antes del Platino; otra dosis de Thiosulfato
12 mg/m2 IV 6 horas despus del platino IP.
Un segundo ciclo de QT Intraperitoneal empieza 3
semanas despus del primer ciclo.
Peter Crookes et al. Cancer 1997;79:1767-75
145
Cncer del Aparato Digestivo

1.3 Neoplasias del Intestino Delgado

Son tumores infrecuentes: menos de 2 % de los Tabla N 46

tumores del tracto gastrointestinal (TGI) tienen su
origen en el intestino delgado. En contraste, los Neoplasias del Intestino Delgado
Duodeno Yeyuno Ilion Total
tumores del instestino delgado son de gran
variedad habindose reconocido ms de 35 Adenocarcinoma 634 454 301 1389 44%
Sarcoma 61 159 148 368 12%
diferentes tipos de tumor intestinal.
Carcinoide 60 92 781 933 29%
Linfoma 34 183 276 493 15%
Total 789 888 1506 3183
Tabla N 45 (25%) (28%) (47%) (100%)
Stanley W. Ashley y S. A. Wells Seminars in Oncology
1988;15:116-128
Clasificacin Histolgica de los Tumores del
Intestino Delgado
Tumores Epiteliales
Adenocarcinoma En un anlisis de 71 casos de tumores del intesti-
Adenocarcinoma mucinoso no delgado operados en el Instituto de Enfermeda-
Carcinoma de Clulas en Anillo de Sello des Neoplsicas de Lima (Abugattas J., Montalbetti
Carcinoma Indiferenciado J.A., Snchez J. Acta Cancerolgica 1996;XXVI: 29-
Tumores Endocrinos 35), 37 (52%) fueron linfoma; 23 (32%) adeno-
Tumor Carcinoide carcinoma; 8 (11%) tumor carcinoide, y 3 (5%)
Gastrinoma sarcoma.
Tumores no-epiteliales
Benignos:Leiomioma Adenocarcinoma
Lipoma
Hemangioma Conforma el 45% de los casos de neoplasia
Neurilemoma (Schwanoma) maliganas (NM) del intestino delgado; duodeno es
Neurofibroma
la localizacin en 40% de casos, yeyuno en 35% e
Paraganglioma
Malignos:Linfoma
ilion en el 25%; el 65% de los casos de localiza-
Histiocitocis cin duodenal ocurren en la regin periampular y
Leiomiosarcoma 20% prximos a la ampolla de Vater; los del yeyuno
Sarcoma de Kaposi son proximales y ocurren cerca del ligamento de
Treitz. Los del ileon son por lo general distales, cer-
canos a la vlvula iliocecal.
La distribucin de tumores benignos y malignos del
intestino delgado es simtrica. En el estudio de 14 Cuadro N 17
series (WF Sindelar) que reunen 1,670 pacientes,
Neoplasias del Sistema Endocrino Gastro-Entero-
787 (47%) eran tumores benignos y 883 (53%)
Pancretico
fueron tumores malignos del intestino delgado.
Tumor Sitio Hormona
Las neoplasias del intestino delgado se asocian a Carcinoide Estmago, Serotonina,
ciertos desrdenes como Poliposis Familiar, sn- intestino, pncreas Calcitonina, VIP
drome de Gardner, enfermedad de Peutz-Jeghers, Gastrinoma Pncreas (85%); Gastrina
enfermedad de Crohn, enfermedad celiaca y duodeno (15%)
neurofibromatosis. Insulinoma Pncreas Insulina
Glucagonoma Pncreas Glucagn
La Tabla N 46 muestra el anlisis de 3,183 casos Vipoma Pncreas VIP (Vasoactive
de neoplasias malignas del intestino delgado. Intestinal Peptide)

146
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

El tratamiento es la reseccin quirrgica o la ciruga
paliativa. El pronstico es grave para los enfermos
irresecables que en el caso del adenocarcinoma
de duodeno tienen mediana de sobrevida de 3-4
meses. La radioterapia ocasionalmente produce
remisiones y prolonga la vida de pacientes con
enfermedad irresecable. La quimioterapia tiene un
rol similar al del resto de TGI.
Tumor Carcinoide
El trmino carcinoide fue introducido por Oberndofer
en 1907 para describir tumores que se
comportaban de una manera ms indolente que
los adenocarcinomas. Histolgicamente no es
posible diferenciar un carcinoide benigno del
maligno; la malignidad slo puede ser determinada
si se encuentra invasin o metstasis a distancia.
Los carcinoides sintetizan aminas y pptidos
bioactivos como enolasa neuron-especfica (NSE)
5-hidroxitriptamina, 5-Hidroxitriptofano, y
cromograninas A y C. La mayora se identifica
histolgicamente por su coloracin con plata
(reaccin argentafinica); actualmente est en uso
la identificacin de cromogranina, sinaptofisina y
NSE.
Los tumores carcinoides son los ms frecuentes
tumores endocrinos del intestino. A pesar de tener
una incidencia de 1.5 casos por 100,000,
representan 13-34% de todos los tumores del
intestino delgado, y el 17-46% de los tumores
malignos del intestino delgado.
Los tumores carcinoides del tracto proximal (es-
fago, estmago, duodeno, pncreas, vescula, la-
ringe, bronquios y pulmones) generalmente tienen
bajo contenido de serotonina, son argirfilos-
argentafnicos negativos, ocasionalmente segregan
5-hidroxitriptofano, se asocian con un sndrome
carcinoide atpico o no lo presentan y metastatizan
a huesos. Los carcinoides del tracto medio (yeyuno,
ilin, apndice, colon) son argentafin positivos, tie-
nen alto contenido de serotonina y causan ms
frecuentemente el sndrome carcinoide cuando
metastatizan. Los carcinoides del tracto distal (recto)
son argentafin negativos, a menudo argiroflicos,
rara vez contienen serotonina, rara vez causan sn-
drome carcinoide y pueden metastatizar a huesos.
Los tumores carcinoides crecen lentamente y per-
manecen clnicamente silenciosos por muchos aos
hacindose manifiestos cuando han ocurrido las
metstasis (ganglios e hgado; mucho menos a
hueso). Cuando el tumor carcinoide mide menos
de 1 cm, la incidencia de metstasis no es mayor
de 2%, pero cuando alcanza los 2 cm, tiene me-
tstasis el 100% de los casos.
Una de cada 200 a 300 apendicectomas descu-
bre un tumor carcinoide, 50% de los carcinoides
de 1 a 2 cm tienen metstasis ganglionar. Entre
70 y 87% de tumores carcinoides se presentan en
el ileon; 40% mide <1 cm; 32% 1-2 cm y 29%
>2cm; 35 a 70% tienen metstasis. La metsta-
sis a distancia localiza en hgado (36-60%), hue-
so, 3% y pulmn 4%.

Derivan de una clula stem primitiva y se localizan
por lo general en la pared intestinal, pero se pueden
localizar en varios sitios a juzgar por el anlisis de
8,305 casos registrados en el SEER (Surveillance
Epidemiology and End Results) del NCI entre 1973-
1991 que se muestra en la tabla siguiente.
El intervalo promedio desde el inicio de los snto-
mas atribuibles al tumor y el diagnstico es 9 aos,
y ste se hace slo cuando se instala el Sndrome
Carcinoide. Pero menos de 10% de los pacientes
portadores de tumor carcinoide presentan el sn-
drome cuyas Manifestaciones Clnicas Mayores son:

Tabla N 48
Tabla N 47
Manifestaciones Clnicas Mayores del Sndrome
Tumor Carcinoide: 8,305 casos del SEER Carcinoide
Localizacin Nmero % Flushing cutneo 84%
Trquea, bronquio, pulmn 2,084 25.09 Hipermotilidad GI y diarrea 70%
Apndice 1,570 18.90 Cardiopata 37%
Ileon 1,281 15.42 Espasmo Bronquial 17%
Yeyuno 161 1.97 Miopata 7%
Duodeno 169 2.03 Hiperpigmentacin 5%
I. Delgado 733 8.83
Recto 945 11.38 El sndrome carcinoide se desarroll en 8% de
Colon 366 4.42 8,876 pacientes con carcinoide con una incidencia
Ciego 348 4.19 de 1.7 a 18.4%. El sndrome ocurre solo cuando
TOTAL 8,305 100.00
hay suficiente concentracin de los productos
I.M. Modlin y Andras Sander Cancer 1997;79:813-29 hormonales liberados por el tumor en la circulacin.

147
Neoplasias del Intestino Delgado

En 90% de casos se presenta solo cuando hay funcin; en tumores de rpido crecimiento o con
metstasis especialmente en el hgado. sntomas severos de sndrome carcinoide o que
Caractersticamente los pacientes con sndrome tienen una excrecin urinaria de 5-HIAA > de 150
carcinoide tienen expansin del pool de serotonina, mg/dL o que tienen pobre pronstico. Los
elevacin de la concentracin de serotonina en tratamientos aceptados para sndrome carcinoide
sangre y elevacin del 5-HIAA en orina (2-8 mg en son:
24 hrs es el valor normal).
Interfern
Pronstico.- R. Greenberg et al. (Cancer 1987; 60: Droga Dosis Va Das
2476) analiz la sobrevida a 5 aos de una serie IFN-alfa 6 MU IM diario x 8 sem
de casos de tumor carcinoide de acuerdo a Luego 3 veces por semana
localizacin y extensin de la enfermedad (Tabla Bajeta E. et al. Cancer 1993;72:3099-3105
N 49).
Octreotide (anlogo de la somatostatina)
Droga Dosis Va Das
Tabla N 49 Sandostatin 150-500 mcg SC 3 veces x da
Tumor Carcinoide del TGI: Sobrevida por Subsitio Sandostatin LAR 10-30 mg IM Cada 28 das
Anatmico y Extensin
Subsitio anatmico Nmero % Sobrevida Moertel C.G. J. Clin. Oncol. 1987;5:1503-1522
5 aos (%)
Estmago 9.0 3.3.
Intestino delgado 157.0 58.1 66.0 Streptozotocina & Fluoruracilo
Colon 54.0 20.0 37.7 Droga Dosis Va Das
Recto 15.0 5.6 Streptotozotocina 500 mg/m2 IV 1-5
Apndice 35.0 13.0 85.6 5-Fluoruracilo 400 mg/m2 IV 1-5
Estado Repetir cada 6 semanas
Local 48.0 19.6 76.0
Regional 122.0 49.8 73.4 Moertel C.G. et al. N. Engl. J. Med. 1980;303:
Distante 75.0 30.6 33.2 1189-1194

TRATAMIENTO .- El tratamiento curativo del tumor Linfoma

carcinoide es la ciruga. Los carcinoides del apndice
de menos de 1 cm curan con excisin local, pero
los tumores de 1 a 2 cm tienen alto riesgo de
metstasis subsecuente; los tumores de 2 cm
deben tratarse con hemicolectoma derecha
estndar para cncer. Los carcinoides del intestino
delgado deben ser resecados si son localizados; si
hay obstruccin intestinal la reseccin quirrgica
est indicada, incluso si hay metstasis heptica.
El sndrome carcinoide tiene mejora sintomtica
con el anlogo de la somatostatina SMS 201-995
y/o embolizacin de la arteria heptica. La SMS
201-995 o octreotide tiene una vida media de 100
minutos y se aplica 3 veces por da; el Sandostatin
LAR de liberacin prolongada se aplica a la dosis
de 20-50 mg cada 28 das.
Ciproheptadina ha sido usada por CG Moertel de
la Clnica Mayo a la dosis de 0.4 mg/kg dosis diaria
total dividida en 3 porcin para la paliacin de los
sntomas del carcinoide.
Quimioterapia est indicada en pacientes
con metstasis heptica y compromiso de la
Linfomas del Tracto Gastrointestinal pueden
presentarse a cualquier nivel del TGI, desde las vas
aereodigestivas superiores hasta el canal anal,
siendo la localizacin ms frecuente de los Linfomas
Extraganglionares. La localizacin en intestino
delgado representa aproximadamente el 20% de
los linfomas del TGI.
Se reconocen 5 subtipos clnicamente distintos de
Linfoma Intestinal (Turowsky G.A. et al. Am. J. Surg.
1995;169:433).
Linfoma Intestinal del Adulto tipo occidental
Linfoma Intestinal Infantil tipo Burkitt
Enfermedad Inmunoproliferativa del intestino del-
gado y
Linfoma tipo Mediterrneo
Linfoma de clulas T asociado a enteropata
Linfoma Hodgkin
El linfoma intestinal tipo occidental del adulto es
histolgicamente linfoma difuso de clulas grandes
(40%), o de clulas grandes inmunoblstico (20%);
un 25% es de linfocitos pequeos o mixto. Son por

148

lo general lesiones focales del intestino distal que
se presentan con obstruccin y en 10% de casos
con perforacin. Una elevada proporcin son
resecables quirrgicamente y los que tiene
compromiso ganglionar se benefician de la
quimioterapia y/o radioterapia postoperatoria. Los
casos irresecables pueden ser tratados con
quimioterapia paliativa.
Los linfomas intestinales de la infancia tpicamente
ocurren en pacientes menores de 15 aos. Se
presentan con dolor y masa en el cuadrante inferior
derecho del abdomen y a menudo con cuadro de
intususcepcin. Histolgicamente la mayora son
de tipo Burkitt. El tratamiento multidisciplinario con
regmenes intensivos de quimioterapia, ciruga y
radioterapia ha mejorado el pronstico.
La enfermedad inmunoproliferativa del intestino
delgado es un espectro de desrdenes caracterizado
por una difusa infiltracin extensa de clulas
plasmticas en la mucosa del intestino delgado y
en los ganglios mesentricos. Es una enfermedad
endmica de la cuenca del Mediterrneo del Medio
Este que afecta a la poblacin de jvenes y adultos
jvenes que viven en condiciones insalubres (Al-
Bahrani, Z.R., Al-Mondhiry H., Bakir F. et al. Cancer
1983;52:1666). Esta condicin progresa a
Linfoma Inmunoblstico con varios grados de
diferenciacin plasmacitoide, con el cuadro de
Linfoma Mediterraneo, una lesin multifocal o
difusa con preferencia por las porciones proximales
del intestino, con frecuente diarrea y malabsorcin,
y proteinopata de cadena pesada Alfa. La
Enfermedad Inmunoproliferativa del Intestino
Delgado (IPSID), o linfoma Mediterrneo tambin
ha sido descrita en Per. (Solidoro A., Casanova
L., Otero J. et al. Rev. Gastroent. Per 1993;
13:148-159). Se asocia a la presencia de protena
de cadena pesada alfa y a malabsorcin.
Compromete difusamente el intestino y es
frecuentemente multifocal con localizacin en
duodeno y yeyuno ms frecuentemente que ileon.
El linfoma intestinal de clulas T asociado a
enteropata, es el linfoma que complica a la
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
enfermedad celiaca. Originalmente catalogado
como Histiocitosis Maligna del Intestino Delgado,
los estudios de inmunohistoqumica y de rearreglo
de ADN, dejan pocas dudas de que en realidad se
trata de tumores originados en la clula T. Tiene
graves connotaciones de pronstico por la condicin
precaria de los enfermos de sprue no tropical que
complican su evolucin con el desarrollo de un
linfoma intestinal de clulas T.
La enfermedad de Hodgkin primaria del
intestino delgado es extremadamente rara
(menos de 3% de los linfomas intestinales).
Juvenal Snchez y otros, (Snchez J., Solidoro A.,
Celis J. Acta Cancerolgica 1990;XXI:37-39)
describieron un caso de enfermedad de Hodgkin
extraganglionar primaria del intestino delgado.
Usualmente localizada, es potencialmente curable
por ciruga y eventualmente radioterapia y
quimioterapia.
Estadiaje
Estado I: Tumor confinado al Tracto Gastroin-
testinal
Una sola localizacin
Mltiples localizaciones no-contiguas
Estado II: El tumor se extiende al abdomen
(compromiso ganglionar)
Estado IIa: Local (paraintestinal)
Estado IIb: Distante (mesenterio, para-artico,
plvico)
Estado IIE: Compromiso de rganos o tejidos ad-
yacentes
Estado IV: Compromiso Estraganglionar disemi-
nado o compromiso ganglionar
supradiafragmtico
Los linfomas intestinales estado I son curables por
ciruga cuando son resecables; los estados II y III
requieren quimioterapia adyuvante y los estados
IV son primariamente tributarios de quimioterapia.
La radioterapia en forma de bao abdominal tie-
ne tambin un lugar en el tratamiento multimodal
del linfoma intestinal.
149
Cncer del Aparato Digestivo
1.4 Cncer de Colon y Recto
El cncer de colon es la quinta neoplasia en fre-
cuencia en el mundo, y segunda entre los tumores
del aparato digestivo. La tasa de incidencia tiene
amplias variaciones geogrficas entre 57.4 y 0.7
por 100,000 personas, en poblaciones de alto y
bajo riesgo, respectivamente. Es una de las prime-
ras causas de muerte por cncer del mundo occi-
dental (400,000 por ao). Ocupa el tercer lugar en
frecuencia en EEUU, precedido slo por cncer de
prstata y pulmn en hombres y por cncer de
mama y pulmn en mujeres, y el stimo lugar en
pases subdesarrollados. Es la segunda causa de
muerte por cncer en EEUU, precedido solamente
por el cncer de pulmn.
En el Registro de Cncer de Lima, entre los aos
1990-93, se recolectaron 1,500 casos nuevos de
Cncer Colorectal, cifra que lo sita en sexto lugar,
despus de cncer de mama, estmago, crvix,
pulmn y prstata. Anatmicamente el intestino
grueso, o colon, se extiende desde el ilen termi-
nal hasta el canal anal; el intestino grueso puede
subdividirse en dos porciones: el colon
intraperitoneal, y el recto que abarca los 10 cm
distales de intestino grueso. De los 1,500 casos
de cncer colorectal del RCLM, 1,000 correspon-
dieron a colon y 500 a cncer de recto; la literatu-
ra internacional asigna el 25 por ciento de los ca-
sos a la localizacion rectal y el resto al colon.
Biologa Molecular.- El cncer de colon es uno de
los mejores estudiados en su biologa molecular
entre los tumores frecuentes del hombre, gracias
a su accesibilidad por endoscopa, que ha permiti-
do observarlo a lo largo de sus varias etapas de
desarrollo, desde el adenoma precursor hasta el
adenocarcinoma metastsico, as como la ocurren-
cia del cncer de colon en sndromes hereditarios
y formas hereditarias. La poliposis adenomatosa
familiar hereditaria como rasgo dominante repre-
senta 1% de casos, y los sndromes de cncer en
poliposis no hereditaria descritos por Lynch repre-
sentan 4 a 13% de cncer colorectal.
Hay dos grupos de genes responsables de la
transformacin maligna, oncogenes y genes
150
supresores de tumores. Los oncogenes son la
consecuencia de la activacin de protooncogenes
como el ras, myc y src y son causantes de tumores
en forma dominante porque slo requieren la
activacin de un alelo para producir tumor. Los
genes supresores inhiben la proliferacin celular y
la tumorognesis; por eso la prdida de un oncogn
supresor tambin produce tumores, aunque en
forma recesiva porque los dos alelos deben estar
defectuosos para que se produzca el tumor; estos
genes son el APC de la poliposis familiar, el MCC
(Mutado en cncer de colon) y el DCC (deleted
en cncer de colon).
Prevencin y Deteccin Temprana.- El cncer de
colon es una neoplasia ideal para screening por
la presencia de lesiones precursoras. Los factores
de riesgo han sido identificados (Cuadro N 18).
Las personas que no presentan estos factores tiene
riesgo promedio estndar y para ellas es
recomendable un despistaje anual a partir de los
50.
Cuadro N 18
Factores Predisponentes de Riesgo para Cncer
de Colon
Riesgo Promedio
Edad
Mayores de 50 aos; poblacin general
asintomtica
Riesgo elevado
Historia previa de cncer de colon
Adenoma colorectal espordico
Enfermedad inflamatoria del intestino
Cncer de mama, ovario o endometrio
Radioterapia
Historia familiar
Poliposis adenomatosa familiar
Sndrome de Gardner (pliposis con osteomas
mltiples, quistes epidermales y tumores de par-
tes blandas de la piel)
Sndrome de cncer colorectal hereditario no-
poliposis
Poliposis juvenil
Sndrome del adenoma plano

La penetranza de la Poliposis Adenomatosa Familiar
es casi 100% y del Cncer Colorectal Hereditario
non-poliposis de aproximadamente 80%. El
tratamiento recomendado para una persona con
HNPCC y cncer de colon es la colectoma total
abdominal y anastomosis iliorectal; se ha
encontrado que el riesgo de desarrollar cncer
colorectal metcrono es de 40% despus de una
operacin menor que colectoma abdominal total.
(Cancer 1996;78:199-201)
Cuadro N 19
Formas de Presentacin Clnica
Plipo adenomatoso con cncer en la polipectoma
Adenoma velloso con cncer
Lesin ulcerada invasiva no obstructiva
Lesin obstructiva
Adenocarcinoma metastsico de colon
Cuadro Clnico
Cada vez mayor nmero de casos de cncer de
colon se presentan asintomticos por el uso de la
tecnologa de despistaje, pero todava la mayora
de casos que se ve en la actualidad tiene
sintomatologa que depende del tamao y
localizacin del tumor. El cncer de colon derecho
suele ser ms grande en forma de coliflor y se
presenta con sangrado oculto (la anemia no
explicada suele ser la seal de alarma en personas
mayores de 60 aos). Los tumores del colon
izquierdo son ms pequeos, cicatriciales y
obstructivos por lo que suelen presentarse con dolor
abdominal, cambio en los hbitos intestinales y
obstruccin. La presencia del tumor es fcil y
eficientemente confirmada por la radiografa y/o
colonoscopa.
El recto empieza a unos 10 a 15 cm del margen
anal. Tiene tres segmentos: tercio inferior
comprende el rea de 3 a 6 cm del margen anal;
el recto medio de los 6 a los 10 cm, y el recto
superior de los 10 a 15 cm. El lmite superior del
recto est a unos 12 cm del margen. Los tumores
del rea rectosigmoidea estn frecuentemente
asociados a sangrado rectal grosero y los
hemorroides sangrantes pueden enmascarar un
tumor del recto por lo que proctosigmoidoscopa o
colonoscopa y examen con enema baritado son
importantes, teniendo siempre presente que el
estudio radiolgico puede no ver una lesin baja.
El ultrasonido endorectal es una tcnica de
imgenes muy precisa que proporciona informacin
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
que no pueden dar otras tcnicas, tales como la
penetracin de la lesin en la pared rectal. Algunos
autores llegaron a proponer un sistema de estadiaje
ultrasnico en el que habra por ejemplo un uT que
correspondera a un estado T-por ultrasonido.
Estadiaje
El Factor Pronstico determinante es el Estado
Patolgico de la enfermedad; el sistema de
estadiaje concebido por Cuthbert Dukes en 1930
sigue en uso, pero ahora se recomienda la
Clasificacion TNM del American Joint Committee
on Cancer (AJCC). El estado de la enfermedad es
el ms importante factor de sobrevida. El estado
est determinado por la profundidad de la
penetracin del tumor en la pared del colon; el
nmero de ganglios linfticos regionales
comprometidos; y la presencia o ausencia de
metstasis a distancia.
La Clasificacin TNM de la OMS ha reemplazado a
la clasificacin de Dukes por la serie de
modificaciones sufridas y variantes propuestas. La
clasificacin TNM se explica por s misma:
CLASIFICACIN TNM
Tumor Primario (T)
TX No se pudo determinar el primario
T0 No hay evidencia de tumor primario
T1 Tumor confinado a la mucosa o submucosa
T2 Tumor invade la muscularis propia, pero no va
ms all
T3 El tumor invade a travs de muscularis propia
hacia el interior de la subserosa o a los tejidos
periclicos no peritonizados o tejidos perirectales
T4 Invasin directa de estructuras u rganos
contguos y/o perforacin del peritoneo visceral
Ganglios Linfticos Regionales
NX No se puede determinar el compromiso
ganglionar
NO No hay ganglios metastsicos regionales
N1 Metstasis en 1 - 3 ganglios regionales (adya-
centes al primario)
N2 Metstasis en > 4 ganglios regionales
Metstasis a Distancia
MX No es posible determinar la existencia de me-
tstasis
MO No hay metstasis
M1 Hay metstasis
151
Cncer de Colon y Recto

Clasificacin por Estados del Cncer de Colon Tabla N 52

Sobrevida a 5 aos de Cncer Colon Ganglio
AJCC-UICC (1982) Dukes (1935) Astler-Coller positivo
0 Tis N0 M0 0 Willet et al. T2,N1,M0 74
I IA T1 N0 M0 A A T3,N1,M0 48
IB T2 N0 M0 A B1 T4,N1,M0 38
IIA T3 N0 M0 B B2 Eisemberg Dukes C 40
IIB T4 N0 M0 GITSG Dukes C (1-4 ganglios) 56
IIIA T1-T2N1 M0 C1 C1 Dukes C (>4 ganglios) 26
IIIB T3-T4N1-3M0 C2 C2/C3 Cohen et al. DukesC (1-3ganglios) 60
IIIC Cualquier TN2 M0 C C1/C2/C3 Dukes C (>3 ganglios) 30
IV Cualquier T, N, M1 D D

En un reciente estudio de sobrevida de 50,042

Tabla N 50 pacientes con cncer de colon estado III de la base
Estado Quirrgico (Patolgico) y Sobrevida de datos del Registro de Cncer americano aos
% Sobrevida 1987-1993 Greene y colaboradores (Greene FL,
Stewart A.K., Norton H.J. et al. Ann. Surg.
TNM A.J.C.C. Dukes 5 aos
I T1, T2 A, B1 85 - 95 2002;236: 416-421) identificaron 3 subgrupos de
N0, M0 pronstico en los que se analiza la penetracin
II T3, T4 B2, B3 60 -80 mural y el status ganglionar - IIIA: T1/2, N1; IIIB:
N0, M0 T3/4, N1; y IIIC: cualquier T, N2.
III Cualquier T C 30 - 60
N1-3, M0 La sobrevida observada a 5 aos fue 59.8% para
IV Cualquier T D <5 los pacientes IIIA, 42% para los pacientes IIIB, y
Cualquier N, M1
27.3% para los pacientes estado IIIC. (Tabla N
Macdonald J.S. and Astrow A.B. Semin. Oncol. 2001;28:30-40 53).

La informacin con valor pronstico ms importan-

Tabla N 53
te de que disponen los clnicos sigue siendo el
estadiaje patolgico del tumor primario resecado Sobrevida a 5 aos en Subcategoras de Cncer
quirrgicamente. Los pacientes con enfermedad lo- de colon Estado III
calmente avanzada (Dukes B2, B3 , y C) y los Estado N Casos Sobrevida Riesgo (IC)
a 5 aos
estados TNM respectivos (II y III) tienen un incre-
IIIA (T1/2, N1) 2, 838 59.8 %
mento significativo del riesgo de recurrencia des-
IIIB (T3/4, N1) 20,102 42.0 % 1.3715
pus de la reseccin quirrgica tal como puede (1.30-1.44)
apreciarse en la Tabla N 50. En los pacientes con IIIC (Cualquier T, N2) 10,761 27.3 % 1.8958
ganglios positivos (estado III) el riesgo de muerte (1.79-2.00)
por cncer recurrente puede ser tan alto como 70%
durante el perodo de 5 aos despus de la resec-
cin quirrgica. Pautas para el Manejo de Cncer de Colon

Oncology Practice Guidelines. National

Tabla N 51 Comprehensive Cancer Network. Engstrom P. F., Kiel
Sobrevida a 5 aos en Casos de Cncer K., Benson A. l. B. III, Niederhuber J., Cohen A.,
Colorectal Ganglio-negativos Roh M., Doroshow J., Tempero M. ONCOLOGY
Estado Sobrevida (%) 1996;10:140-173.
Willet et al. T1, N0, M0 97
T2, N0, M0 90 1. Plipo Adenomatoso con Cncer a la
T3, N0, M0 78 Polipectoma: revisar lminas de Patologa y ha-
T4, N0, M0 63 cer colonoscopa.
Eisemberg et al. Dukes A 82 1. Cncer superficial completamente extirpa-
Dukes B 73 do: no requiere tratamiento adicional.
GITSG T3, NO, MO 80 2. Cncer invasivo o cncer de alto grado o in-
Alfred M. Cohen, MSKCC Seminars in Oncology vasin linftica: colectoma y extirpacin en
1991;18:381-87 block de ganglios regionales.

152
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

2. Adenoma Velloso o Adenoma Villoglandular Si el hgado es el nico sitio metastsico, com-

con Cncer: revisar lminas y hacer colonoscopa.
1. Especimen completamente resecado To, Tis,
o T1 y mrgenes libres: no requiere trata-
miento adicional.
2. Especimen fragmentado, Tumor T2 o ms,
o Bordes comprometidos: colectoma y ex-
tirpacin en block de ganglios regionales.
plementar el estudio con: TAC helicoidal y por-
tografa; resonancia magntica nuclear;
laparoscopa; angiografa; PET (tomografia por
emisin de positrones y ultrasonido intraope-
ratorio).
1. Metstasis Heptica

3. Lesin Ulcerada/Invasiva No-obstructiva: re- 1.1. Resecable (1-3 lesiones pequeas):

visar lminas y hacer colonoscopa; anlisis de a) Colectoma con reseccin en block de
sangre (cuenta globular, plaquetas, perfil ganglios regionales, ultrasonografia
bioqumico y CEA); Tomografa Axial de abdo- intraoperatoria, y reseccin sincrnica de
men y pelvis; radiografa del trax. ndulos metastsicos hepticos +
Tratamiento: colectoma y extirpacin en block criociruga.
de ganglios regionales. b) Colectoma con reseccin block de ganglios
regionales y reseccion de ndulos hepti-
4. Lesin Obstructiva (colon no preparado): re- cos con o sin criociruga seis semanas
visin de lminas; colonoscopa; dosaje de CEA, despus.
cuenta leucocitaria; TAC abdominal y de pelvis; T. Post-operatorio.- Las opciones son:
radiografa del trax. a) QT por infusin intrarterial intraheptica +
1. Lesin resecable: colectoma con reseccin 5-FU/leucovorina.
en block de ganglios regionales, seguido de b) Infusin IV continua de 5-FU, o 5-FU/
colonoscopa. leucovorina, o 5-FU/leucovorina/Irinotecan
2. Enfermedad irresecable: colostoma c) Infusin IV contnua de 5-FU.
defuncionante. 1.2. No-resecable:
a) Lesin del colon derecho asintomtica:
Tratamiento Adyuvante rescate.
Tis Ninguno b) La lesin est en colon izquierdo o hay cua-
T1, N0, M0 Ninguno dro obstructivo: reseccin limitada del co-
T2, N0, M0 Ninguno lon seguida de QT de rescate.
T3, N0, M0 Ensayo clnico vs.
Observacin
2. Metstasis Pulmonar
T3 alto riesgo de a) 5-Fluoruracilo/
perforacin, leucovorina
2.1. Resecable (1 a 3 ndulos): considerar
bordes b) Radioterapia/
indeterminados 5-Fluoruracilo colectomia con reseccin en block de ganglios
o positivos seguida de reseccin de ndulos pulmonares.
T1-2, N1, M0 5-FU/leucovorina + T. Post-operatorio:
Radioterapia (si hay perf.) a) 5-FU/leucovorina;
T4, N1-2, M0 5-FU/leucovorina + b) 5-FU/leucovorina/irinotecan;
Radioterapia/5-FU c) 5-FU infusin intravenosa continua.
2.2. Irresecable (mltiples ndulos): considerar re-
Vigilancia seccin limitada de colon seguida de QT de
Examen Fsico (incluye examen digital rectal) rescate.
cada 3 meses por dos aos. Luego cada 6
meses por cinco aos. 3. Metstasis Abdominal
CEA cada 3 meses por dos aos; luego cada
6 meses por cinco aos. 3.1. Resecable: colectoma + reseccin de me-
Colonoscopa a los doce meses. Si es negati- tstasis abdominales aisladas.
va repetir cada 3 aos. Si es anormal, repetir T. Postoperatorio:
al ao. a) Observacin
b) Quimioterapia con 5-FU/leucovorina, 5-
5. Adenocarcinoma Metastsico de Colon: FU/leucovorina/irinotecan, 5-FU infusin
colonoscopa, radiografia de trax, TAC de ab- IV continua.
domen y pelvis; cuenta leucocitaria y perfil 3.2. Irresecable: reseccin limitada del colon y colos-
bioqumico; CEA; Biopsia percutnea. toma defuncionante seguida de QT rescate

153
Cncer de Colon y Recto

4. Obstruccin Intestinal 3. Progreso en QT de primera lnea o a <6

Reseccin limitada o Colostoma defuncio-
nante seguida de Quimioterapia de Rescate.
Pautas para el Manejo de la Recurrencia
1. Elevacin sostenida del CEA seriado: Colonosco-
pa, radiografa del trax, TAC del trax y TAC
abdominal
1. Si los resultados son negativos, repetir TACs
cada 3 meses.
2. Si los resultados son positivos, proceder
igual que con Metstasis Documentada.
2. Metstasis Documentada:
1. Recurrencia de sutura o lesin aislada
resecable: reseccin quirrgica y quimiote-
rapia adyuvante si no fue previamente ad-
ministrada.
2. Lesin irresecable o mltiples lesiones:
1. Enfermedad progresiva > 6 meses des-
pus de QT adyuvante, y paciente con PS
0-2: quimioterapia de primera lnea.
2. No QT previa y PS 0-2:
QT de primera lnea
. QT IAIH si el hgado es sitio nico de
metstasis
. QT en un ensayo Fase I-II
. Tratamiento de soporte paliativo
. Observacin.
meses de QT adyuvante y PS 0-2
. Quimioterapia de segunda lnea.
4. No quimioterapia previa y PS > 3:
. Tratamiento de soporte y paliativo.
1. Lesin de posible excisin local= <40% de la
circunferencia; menor de 4 cm; mvil (no fija);
dentro de 10 cm del margen anal; tumor T1 o
T2
Trabajo diagnstico: revisin de lminas; ra-
diografa del trax; TAC de abdomen y pel-
vis; ultrasonido endorectal; consulta terapista
enterostomal.
2. Lesin No-posible de excisin local: revisin de
lminas, radiografa del trax, TAC de abdomen
y pelvis; CEA; ultrasonido endorectal; consulta
terapista enterostomal.
3. Lesin rectal T4: revisin de lminas, radiogra-
fa del trax, TAC de abdomen y pelvis; CEA,
ultrasonido endorectal, consulta al terapista
enterostomal.
Tratamiento primario: 5-Fluoruracilo (infusin
IV continua o bolus)/radioterapia seguida de
reseccin quirrgica si es posible.
Terapia adyuvante: 5-Fluoruracilo/Leuco-
vorina 4 cursos.
4. Cncer rectal + enfermedad metastsica: revi-
sin de lminas, radiografa del trax, TAC de
abdomen y pelvis, CEA, consulta al terapista
enterostomal.

Cncer de Recto: Pautas de Manejo

I.- LESIN a 5 cm o MENOS del MARGEN ANAL.
Estado Tratamiento Primario Tratamiento adyuvante
A (T1, N0, M0) Excisin local transanal. Radioterapia endocavitaria Ninguno
si lesin es bien diferenciada no ulcerada
B1 (T2, N0, M0) Reseccin abdominoperineal Ninguno
B2 (T3, N0, M0) Quimioterapia preoperatoria + radioterapia FU/LV 4 cursos
seguida de reseccin abdominoperineal FU/LVx2; FU/radioterapia;
C (T1-3, N1-2, M0) Reseccin abdominoperineal FU/LV x 2
II.- LESIN a > 5 cm del MARGEN ANAL
A (T1, N0, M0) Reseccin anterior baja Ninguno
B1 (T2, N0, M0)
B2 (T3, N0, M0) Quimioterapia preoperatoria + radioterapia FU/LV x 4
seguida de reseccin anterior o reseccin FU/LVx2; FU/radioterapia;
C (T1-3, N1-2, M0) anterior baja FU/ LV x 2 ciclos
B3, C3 (T4, N0.2, M0) Quimioterapia + radioterapia; reseccin FU /LV x 4 ciclos
anterior baja, o abdominoperineal
D (Cualquier T, cualquier N, M1) a) Metstasis resecable:reseccin de la metsta- Radioterapia +
sis + reseccin anterior baja o abdominoperineal Quimioterapia
b) Metstasis Irresecable:reseccin anterior o
abdominoperineal

154

Monitoreo y vigilancia
1. Examen fsico, incluye examen digital rectal, con
investigacin de sangre oculta en heces cada 3
meses por 2 aos y luego cada 6 meses por 5
aos.
2. Hematolgicos y bioqumicos cada 3 meses por
2 aos y luego cada 6 meses por 5 aos.
3. Dosaje de CEA cada 3 meses por 2 aos, y
luego cada 6 meses por 5 aos.
4. Radiografa del trax de acuerdo al estado:
a) B2 o C, cada 12 meses;
b) si present metstasis heptica o abdomi-
nal resecada, cada 6 meses;
c) si tuvo metstasis pulmonares resecadas,
cada 3 meses.
5. Tomografa axial del abdomen: cada 6 meses
por 4 ciclos y luego anualmente.
6. Colonoscopa al ao; repetir en 12 meses si
hubo anormalidad o cada 3 aos si fuera nega-
tiva para plipos.
Pautas para el Manejo de la Recurrencia
1. La recurrencia se detecta:
a) Por examen de monitoreo positivo.
b) Elevacin de CEA determinado seriadamente
Trabajo diagnstico: colonoscopa; radio-
grafa del trax; TAC del trax; TAC de
abdomen y pelvis.
a) Si el trabajo diagnstico es negativo re-
petir TAC cada 3 meses si hay evolucin
clnica progresiva sintomtica.
b) Si el estudio se hace positivo: quimiote-
rapia de rescate.
2.La metstasis es documentada:
1. Recurrencia de la boca anastomtica: 5-FU/
radioterapia (si no fue aplicada previamen-
te) + reseccin abdominoperineal.
2. Lesin aislada confinada a un rgano rese-
cable: reseccin quirrgica + tratamiento
adyuvante (si no fue aplicada previamente).
3. Recurrencia pelviana aislada: 5-Fluoruracilo
(bolus o IC IV) + radioterapia seguida de
reseccin quirrgica si es posible.
4. Lesiones Irresecables mltiples:
a) Progresivas en QT de primera lnea o
adyuvante < 6 meses, y PS 0-2: qui-
mioterapia de segunda lnea.
b) Progresiva > 6 meses despus de qui-
mioterapia adyuvante, y PS 0-2: quimio-
terapia de primera lnea.
c) No quimioterapia previa y PS 0-2:
QT de primera lnea o,
quimioterapia IAIH (slo metstasis he-
ptica), o
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Ensayo clnico Fase 1, 2, o
Tratamiento paliativo, u
Observacin.
d) No quimioterapia previa y PS > 3:
Cuidado Paliativo.
QT Primera Lnea:
Regmenes de 5-Fluoruracilo + Irinotecan, y /o
Oxaliplatino
Quimioterapia IAIH si slo metstasis heptica.
QT de Segunda Lnea:
Irinotecan solo
5-FU Infusin IV continua
IAIH si el hgado es el nico sitio comprometido.
Tratamiento
Tratamiento de los Estados Tempranos de la
Enfermedad
CIRUGA es el tratamiento inicial de eleccin para
cncer de colon localizado, potencialmente cura-
ble. La sobrevida libre de enfermedad y la sobrevida
total dependen primariamente del estado patol-
gico del tumor (Tabla N 54).
Tabla N 54
Cncer de Colon: Sobrevida por Estado
T, N, M A.J.C.C Dukes % Sobrevida
5 aos
I T1, 2,N0, M0 A, B1 85 - 95
II T3-4, N0, M0 B2, B3 60 - 80
III Cualquier T, N1-3, M0 C 30 - 60
IV Cualquier T, N1-3, M1 D < 5
Macdonald J.S. et al. Semin. Oncol. 2001;28:30-40
Un porcentaje cada vez mayor de casos de cncer
de colon y recto es candidato a ciruga curativa,
pero siempre con el descarte de metstasis hep-
ticas, tanto preoperatoriamente como a la palpa-
cin e incluso ultrasonografa intraoperatoria por la
elevada incidencia de enfermedad metstasica
oculta. La extensin de la reseccin de la vscera
est determinada por la circulacin arterial que debe
ser dividida para extirpar el drenaje linftico de la
porcin del colon con tumor. La ciruga puede curar
algunos casos de cncer de colon con metstasis
ganglionar, por lo que una linfadenectoma ade-
cuada es crtica, siendo adems importante para
un adecuado estadiaje y para definir la necesidad
de terapia adyuvante. Las tcnicas laparoscpicas
son ahora ampliamente usadas en el manejo de
cncer colorectal con resultados confiables y segu-
ros en manos experimentadas.
155
Cncer de Colon y Recto

En el manejo del cncer del recto se debe tomar
en cuenta la localizacin y extensin del tumor pri-
mario, y la presencia de metstasis. Los pacientes
con lesiones rectales bajas han sido tradicional-
mente manejados con reseccin abdominoperineal;
sin embargo la reseccin abdomipoperineal requiere
colostoma permanente que afecta adversamente
la calidad de vida del paciente. Ahora se acepta
que la mayora de pacientes con cncer de recto
no requieren colostoma permanente para un tra-
tamiento curativo.
Quimioterapia Adyuvante
I. FU/LDLV: 5-FU 425 mg/m2 + Leucovorina 20
mg/m2/da x 5 semanas 1, 5, 9, 14, 19, 24
II. FU/HDLV: Leucovorina 500 mg/m2 IV en 24
horas + % -FU 500 mg/m2 IV en 1 h
semanal por 6 cada 2 meses por 4 ciclos
III. FU/Levamisol: 5-FU 450 mg/m2/d x 5, y luego
cada semana x 12 meses; Levamisol 50 mg PO
3 veces al da por 3 das cada 2 semanas
IV. FU/LDLV/Levamisol.
Los resultados obtenidos con los diferentes esque-
mas de tratamiento se presentan en la Tabla N 55.

Las tasas de sobrevida despus de ciruga curativa Tabla N 55

varan entre 75 y 80% para el cncer de colon Resultados de Quimioterapia Adyuvante para
estado II, y rara vez exceden 60% para el estado Cncer de Colon
III (ganglios positivo). Es, pues evidente la necesi- Sobrevida Libre de Sobrevida Total
dad de un tratamiento adyuvante, y por los ltimos Enfermedad (5 aos) (5 aos)
30 aos el tema ha sido investigado alrededor del % P % P
mundo. Ahora el impacto de la QT postoperatoria FU/LV baja dosis vs. 60 0.68 66 0.56
en la sobrevida libre y total est fuera de toda duda. FU/LV alta dosis 59 65
Hay consenso en la indicacin de quimioterapia FU/LV baja dosis vs. 59 0.16 66 0.09
FU/Levamisol 56 63
postoperatoria en las siguientes condiciones:
FU/LV alta dosis vs. 60 0.18 65 0.20
FU/Levamisol 56 63
Indicaciones de Quimioterapia Adyuvante:
FU/LV baja dosis vs. 59 0.24 66 0.24
FU/LVBD/Levamisol 60 67
I- Pacientes con primario T3, con alto riesgo de FU/Levamisol vs. 56 0.014 63 0.074
perforacin y/o bordes de seccin muy cerca- FU/LV BD/Levamisol 60 67
nos o francamente comprometidos
II- T4, N0, M0 1.- La nica diferencia significativa fue la sobrevida
III- T1-3, N1, M0 total del grupo FU/Levamisol versus 5-FU/LDLV
IV- T4, N1-2, M0 versus Leucovorina. El anlisis de sobrevida del
subset de pacientes estado III arroj 60 % ver-
Regmenes de Quimioterapia Adyuvante.- El 5- sus 65% (p= .0054).
Fluoruracilo sigue siendo la columna principal del
tratamiento del cncer colorectal. Sin embargo una 2.- No se encontr diferencia estadsticamente
mirada a la modulacin farmacodinmica de su significativa para ninguno de los tratamientos
actividad revela que hay todava mucho que inves- comparados en pacientes con Estado II Alto
tigar para lograr el rgimen que proporcione el Riesgo que represent el 20% del universo
mayor beneficio en ganancia de salud, con la me- estudiado.
nor toxicidad. Hasta hoy, la infusin intravenosa pro- 3.- La combinacin FU/LDLV/LEV fue estadstica-
longada de 5-FU mejora la tasa de respuestas y mente superior en sobrevida total al FU/
hasta tiene un beneficio marginal de la sobrevida Levamisol estndar, pero no fue superior al rgi-
sobre la administracin en bolus IV semanales men 5-FU/LDLV solo. Esto sugiere que Levamisol
(Lokisch J.J. et al. Cancer 1991;67:14-19; Meta- no es un componente mandatorio del Tratamien-
analysis Group in Cancer. J. Clin. Oncol. to Adyuvante en base a 5-Fluoruracilo.
1998;16:301-308)
4.- Seis meses de tratamiento adyuvante con
Fluoruracilo y Leucovorina administrados por
El rgimen ptimo de 5-Fluoruracilo para terapia
cualquiera de los dos mtodos debera ser un
adyuvante de cncer de colon y recto fue investiga-
tratamiento adyuvante estndar para los pacien-
do en el estudio intergrupal que se muestra en la
tes operados con cncer de colon de alto riesgo.
Cuadro N 20 que resume los resultados de un
estudio de ECOG, SWOG y CALGB en 3,759 pa- D.G. Haller, P.J. Catalano, J.S. Macdonald, R.J.
cientes, reportado por D.G. Haller et al. en ASCO Mayo: ECOG, SWOG, CALGB Proceedings of
15:211,1996. ASCO 1998;17.Abstr.982.

156
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Cuadro N 20 Rgimen del Roswell Park Memorial Hospital

Regmenes Semanales vs. Regmenes cada 4 FU & LV Semanal

semanas de 5FU/LV alta dosis / LV baja dosis: Droga Dosis Va Das
5-Fluoruracilo 370 mg/m2 IV con: Fluoruracilo 500 mg/m2 IV en 2 hs semanal
A. Folnico 175 mg (AD)
x 6 sem
A. Folnico 25 mg (BD)
Leucovorina 500 mg/m2 IV push 1 h semanal
A) 6 cursos de 5 das cada 4 semanas
B) 1 curso semanal x 30 semanas
despus de ini- x 6 sem
(Todos los pacientes recibieron un total de 30 dosis) ciada la infusin
Resultados
de leucovorina
Cada 4 semanas Semanal Repetir cada 8 semanas x 4 ciclos
Nmero de pacientes 2,557 2,370
Recurrencias 955 874
Wolmark N., Rockette H., Fisher B. et al. J. Clin.
%Recurrencias a 3 aos 35.5 35.6 Oncol 1993;11:1879-1887
Sobrevida a 3 aos 71.0% 70.6%
UFT/LV
Efectos colaterales
Droga Dosis Va Das
Diarrea (1.69) 440 260 2
UFT 300 mg/m /d PO ciclo de 28 d
Estomatitis (9.57) 337 37
Leucovorina 90 mg/m2/d PO 28 d
Neutropenia (7.53) 154 20
Dermatolgico (2.23) 122 52
7 das de descanso entre ciclos

QUASAR Colorectal Study Group Ann. Oncol. OConnell M. J., NSABP C-06. Semin. Oncol. 28
2000;11:947-955 Suppl 1;2001:4-8

Estado Actual del Tratamiento Adyuvante

En el estudio QUASAR se investig si el esquema
de administracin semanal daba resultados El estndar de tratamiento sigue siendo 5-FU &
diferentes a la administracin de cursos de 5 das cido Folnico por un mximo de 6 meses.
cada 4 semanas. Las diferencias no fueron
significativas. El uso de QT adyuvante en cncer de colon
estado III otorga un beneficio de 10 a 15% en la
sobrevida de 3 a 5 aos.
Regmenes de Quimioterapia para Tratamiento
Adyuvante No hay consenso en el uso de QT adyuvante para
cncer de colon estado II. Los dos estudios ms
Rgimen de la Clnica Mayo grandes arrojaron resultados discordantes. Los
investigadores del IMPACT B2 (J. Clin. Oncol.
Droga Dosis Va Das 1999; 17:1353-1363) no encontraron diferen-
Leucovorina 20 mg/m2 IV bolus 1-5 c 28 d x 2 cia en la sobrevida despus de 5.75 aos de
luego c 35 d seguimiento entre 5-FU IV bolus y ningn trata-
Fluoruracilo 425 mg/m2 IV Inmediatamente miento en 1,016 casos de cncer de colon B2.
despus de c dosis Por el contrario el meta-anlisis a 5 aos de 4
de Leucovorina estudios del NSABP en pacientes con cncer de
Repetir cada 4 semanas x 6 ciclos colon II o III (E. Mamounas, S. Wieand, N. Wolmark
et al. J. Clin. Oncol. 1999;17:1349-1355) de-
Erlichman C. et al. Proc. ASCO 1994;13:194, mostr reduccin en la mortalidad y recurrencia
Abst.562 en el grupo de pacientes estado II.
OConnell M.J. et al. J. Clin. Oncol. 1997;
15:246-250 El 5-FU adyuvante permite una mejora de 2 a 5
aos en la sobrevida del cncer de colon estado
Droga Dosis Va Das II. La confirmacin de un beneficio de esta mag-
Fluouracilo 370-400 mg/m2 IV 1-5 nitud requiere de un ensayo del tamao del
Ac.Folnico 200 mg/m2 IV 1-5 QUASAR-1 en el cual 3,187 casos de cncer de
Cada 28 das x 6 cursos colon estado I/II han sido designados aleatoria-
mente a tratamiento con 5-FU versus observa-
IMPACT Study Group LANCET 1,995;345:939-44 cin, pero que ha cerrado recientemente y cuyos

157
Cncer de Colon y Recto

resultados estn por presentarse (Kerr D.J. Semin. la infusin sobre el tradicional uso del 5-FU bolus
Oncol. 2001;28(Suppl 1):31-34). + radioterapia.

El beneficio de la QT adyuvante para la enferme- Tratamiento Neoadyuvante para Cncer

dad estado II depende del riesgo de recurrencia
del paciente. Los factores de riesgo adverso en
cncer de colon estado II incluyen tumor
obstructivo o perforante (T4), histologa pobre-
mente diferenciada, invasin vascular extramural
y un bajo nmero de ganglios resecados en el
acto quirrgico (Compton C.C. et al. Arch. Pathol.
Lab. Med. 2000;124:979-994).
Irrresecable de Recto
El tratamiento preoperatorio con quimioterapia y ra-
dioterapia concurrentes est indicado cuando se re-
quiere de una mxima reduccin del tumor antes
de la ciruga es decir en los casos de enfermedad
T4 avanzada y en los tumores del tercio inferior cuan-
do se desea intentar la preservacin del esfnter.

Es posible que los ensayos de QT adyuvante con (5FU/LV semanal y Radioterapia)

los nuevos agentes irinotecan y oxaliplatino que Droga Dosis Va Das
estn en curso (CALGB C89803, MOSAIC, Leucovorina 50 mg IV 30 min/d 1-5
PETACC-3 y NSABP C07) cambien la prctica en Fluoruracilo 350 mg/m2 IV bolus 1-5
el futuro. El CALGB est comparando IFL contra Radioterapia a partir del da 8, dosis total 4680
5-FU/LV; el estudio MOSAIC comparando LVFU2 cGy y boost a la pelvis hasta 5040 cGy.
adyuvante versus FOLFOX4 ya ha demostrado sig- Un segundo ciclo de FU/LV se aplica concurrente
nificativa mejora en la sobrevida libre a 3 aos con la 4 semana de radioterapia.
con la adicin de oxaliplatino (78% vs. 73%). El Ciruga 4 a 5 semanas despus de completar la
estudio PETACC-3 compara Irinotecan con FU en radioterapia.
infusin contra FU en infusin (rgimen de Tratamiento Postoperatorio: 3-4 semanas despus
Gramont) solo. El estudio del NSABP emplea de la ciruga los pacientes reciben cursos mensua-
oxalipletino con y sin 5-FU/LV y tambin ser les de FU/LV por 10 meses.
analizado en el futuro cercano.
Minsky B.D., Cohen A.M., Kemeny N. et al.
Varios estudios en marcha con varios agentes y Cancer 1993;71:3486-3492
esquemas, incluyendo FOLFOX modificado,
FOLFIRI, capecitabina, bevacizumab, cetuximab Capecitabina es una fluoropirimidina para admi-
y rofecoxib se espera que reporten resultados. nistracin oral que cumple requisitos como una
opcin para su empleo concurrente con radiotera-
Tratamiento Adyuvante para Cncer de Recto pia en cncer colorectal.

La conferencia de consenso del NCI-1990 lleg a Radioterapia & Capecitabina Concurrente

la conclusin que tratamiento quimio-radioterapia
debera ser estndar adyuvante postoperatorio para Droga Dosis Va Das
cncer de recto T3 o N1, N2. Pero debe tenerse Capacitabine 825 mg/m2 bid ininterrumpida
presente que la adicin de quimioterapia 5-FU a la x 6 sem
radioterapia postoperatoria aumenta la toxicidad Radioterapia 1.8 Gy/d x 6 sem hasta
de ambos. La mayora de los regmenes incluyen 6 una dosis total
cursos de quimioterapia con 5-Fluouracilo concu- de 50.4 Gys
rrente con radioterapia.
Dunst J., Reese T. et al. J. Clin. Oncol.
Desde 1990 los grupos cooperativos investigan el 2002;20:3983-91
agente ptimo para quimioterapia y su mejor modo
de administracin. Varios estudios sugieren que la Droga Dosis Va Das
infusin intravenosa prolongada tiene ventajas so- Radioterapia 28 fracciones de
bre la administracin bolus del 5-FU. En el estudio 1.8 Gy para un
ms reciente del Intergroup Postoperative Trial, los total de 50.4 Gy
pacientes recibieron 6 cursos de quimioterapia con Capecitabine 825 mg/m2 bid 1-14, 22-35
radioterapia concurrente en los ciclos 3 y 4 (Tepper Oxaliplatino 50 mg/m2 IV 2 hs 1 , 8; 2, 29
JE, OConnel M.J., Petroni G.R. et al. J. Clin. Oncol.
1997;15:2030). Este estudio que comprendi Claus Rdel, G.G. Grabenbauer, T. Papadopoulos
1,600 casos evaluables no encontr ventajas de et al. J. Clin. Oncol. 2003;21:3098-3104

158

Quimio-radioterapia Adyuvante.- La eleccin de un
rgimen de quimio-radioterapia postoperatoria si-
gue siendo controversial. Se puede argumentar que
la infusin IV continua es el rgimen de eleccin,
por lo que provisionalmente se recomendara 5FU
infusin IV continua de 5-FU 225 mg/m2 das 1-7,
o 300 mg/m 2 das 1-5, o 5-FU IV bolus +
leucovorina (5-FU 325 mg/m2 + leucovorina 20
mg/m2 IV bolus/da x 5). Cuando el 5-FU IC de 7
das o modulado con leucovorina es administrado
concurrentemente con radioterapia a la pelvis se
recomienda reducir la dosis a 150 mg/m2.
5-FU/RT
Droga Dosis Va Das
Fluoruracilo 500 mg/m2 IV 1-5; 36-40
225 mg /m2 IC IV 56-96
450 mg/m2 IV 120-24;
134-38;
148-152
Radioterapia 4500 cGy en fracciones de 180 d x
6 sem a partir del da 56
OConnell M.J. et al. N. Engl. J. Med.
1994;331:502-507
El integroup 0114 (Joel Tepper, N.J. OConnell, G.R.
Petroni et al. J. Clin. Oncol. 1997;15:2030-2029)
evalu cuatro esquemas de quimioterapia con 5-
FU modulado combinado con radioterapia a la pel-
vis en 1,196 pacientes elegibles para tratamiento
adyuvante por cncer de recto operado (Tabla N
56) encontrando que el levamisol no presentaba
evidencia de beneficio.
Vigilancia Post-Operatoria del Cncer Colorectal
1. Determinacin de CEA cada 2-3 meses en pa-
cientes Estado II-III por ms de 2 aos.
Tabla N 56
Quimioterapia Adyuvante para Cncer de Recto
I. 5-FU 500 mg/m2/d,
das 1-5; 29-33
II. 5-FU 425 mg/m2/d das 1-5 29-33 +
LV 20 mg/m2/d das 1-5, 29-33 +
III. FU 450 mg/m2/d 1-5, 29-33 +
Levamisol 150 mg/dx3 cada 14 das
IV. FU 425 mg/m2/d 1-5, 29-33 +
Leucovorin 20 mg/m2/d das 1-5, 29-33 +
Levamisol 150 mg/d. x 3 cada 14 das x 4
Tepper J.E., OConnell M.J., Petroni G.R. et al. J. Clin. Oncol. 1997;15:2030-2039
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
2. Historia y examen fsico cada 3-6 meses los
primeros 3 aos y luego anualmente.
3. Pruebas Bioqumicas de Funcin Heptica: NO.
4. Sangre oculta en heces: NO.
5. TAC: no se recomienda de rutina.
6. Radiografia del trax cada 3- 6 meses.
7. Colonoscopa cada 3-5 aos.
8. Proctosigmoidoscopa (CA recto) cada 3-5 aos.
9. Examen radiolgico de la pelvis: NO de rutina.
10. Examen hematolgico: NO de rutina.
2000 Update of ASCO Colorectal Surveillance
Guidelines J. Clin. Oncol. 18;2000:3586-3598
Quimioterapia de la Enfermedad Metastsica
El tratamiento mdico del CRC ha evoucionado en
forma sostenida tanto por el desarrollo de nuevas
drogas como por el trabajo de ensayos apropiados
que han proporcionado respuesta a preguntas
crticas. El Irinotecan, Oxaliplatino, Raltitrexed y las
Pirimidinas fluorinadas orales son las nuevas drogas
que ya han demostrado utilidad. La ms fuerte
evidencia del progreso es el hecho que la sobrevida
del CRC metastsico en los 80s era 5 a 6 meses,
mientras que en el 2001 la mediana de sobrevida
est cercana a los 20 meses con los protocolos
secuenciales (Tournigand C.H., Louvet C.H., Quinaux
E. et al. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2001;20:124.
Abst.494). As mismo se ha alcanzado una
significativa mejora en las tasas de respuesta ms
bien modestas (14%) con 5FU agente nico contra
el 70% reportado con las reportadas para la
combinacin Irinotecan/Oxaliplatino/5-FU (Falconi A.,
Masi G., Allegrini G. et al. J. Clin. Oncol.
2002;20:4006-40014). En los aos recientes
hemos adems asistido a la ampliacin del
repertorio con la aparicin de la medicina
molecularmente dirigida y que comprende a
RT 5040-5400 cGys + 5FU 5-FU 450 mg/m2/d das 1-5; 29-33
500 mg/m2/d 57-59; 85-87
RT 5040-5400 cGys + 5FU 4FU 380 mg/m2/d das 1-5, 29-33
400 mg/m2/d das 57-60, 85-88 Leucovorin 20 mg/m2 das 1-5,
LV 20 mg/m2 das 57-60, 85-88 29-31 (28 das post radioterapia)
RT 5040-5400 cGys + 5FU 500 5-FU 400 mg/m2/d das 1-5, 29-33
mg/m2/d das 57-59, 85-87 + Levamisol 150 mg/dx3 cada 14 das
(empezar 28 das despus de RT)
RT 5040-5400 cGys + 5FU 5-FU 380 mg/m2/d 1-5, 29-33 +
400 mg/m2/d 57-60, 85-88 + Leucovorin 20 mg/m2/d das 1-5,
Leucovorina 20 mg/m2/d, 29-33 + Levamisol 150 mg/dx3 cada
das 57-60, 85-88 14 das x 4
159
Cncer de Colon y Recto

Anticuerpos Monoclonales, Inhibidores de Tirosina-
kinasa, y Agentes Antiangiognicos.
Las opciones de tratamiento para cncer avanzado
colorectal han seguido la siguiente evolucin hist-
rica:
1960s: 5-Fluoruracilo
1980s: 5-Fluouracilo modulado
1990s: 5-Fluoruracilo en infusin
Nuevos agentes: raltitrexed,
irinotecan, oxaliplatino,
fluoropirimidinas orales
2000: Agentes que actan en nuevos
objetivos
Marcadores moleculares
La actividad antitumoral del 5-FU puede ser po-
tenciada si las clulas neoplsicas son expuestas
a una alta intensidad de dosis de 5-FU y/o a la
administracin de la droga por perodos prolonga-
dos de tiempo. El 5-FU no es apropiado para la
administracin oral; por eso se han investigado
mtodos de administracin que prolonguen la ex-
posicin del tejido tumoral al 5-FU ya que slo una
pequea proporcin de las clulas de un tumor se
encuentran en la fase vulnerable -la fase S- en un
perodo de tiempo dado. Por eso se ha experimen-
tado con la biomodulacin y con la modificacin
de los esquemas de administracin, diseando re-
gmenes como:
Rgimen de la Clnica Mayo: ciclos de 4 sema-
nas con leucovorina 20 mg/m2 seguido de 5-
FU 425 mg/m2 IV bolus das 1-5.
Rgimen del Roswell Park: cursos semanales
con Leucovorina 500 mg/m2 infusin IV de 2
horas plus 5-FU 500-600 mg/m2 IVbolus 1 hora
despus de iniciar la infusin de leucovorina.
Rgimen Ardalan:cursos semanales de
leucovorin 500 mg/m2 Infusin IV de 24 horas
con 5-FU concomitante 2,600 mg infusin IV
de 24 horas.
Rgimen alemn AIO (Ardalan modificado): ci-
clos de 8 semanas con leucovorina 500 mg/m2
infusin de 2 horas,seguido por 5-FU 2, 600
mg infusin de 24 horas, semanas 1-6.
Rgimen de De Gramont: ciclos de 2 semanas
con leucovorina 200 mg/m2 infusin IV de 2
horas seguida por 5-FU 400 mg/m2 IV bolus y
luego 5FU 600 mg/m2 infusin IV de 24 horas
das 1-2.
Rgimen de Lokich: infusin de 5-FU 300 mg/
m2/da por 10 semanas o ms.
175/1693 pacientes (10.33% RR) y 10.83 me-
ses (9-14.2) de sobrevida mediana con Fluoruracilo
IV bolus, versus 223/995 pacientes (22.41% RR),
y 11.4 (8-16) meses de sobrevida mediana con
Fluoruracilo infusin (prolongada) contnua IV
(Sobrero A.F. et al. J. Clin. Oncol. 1997;15:368-
381).
Tabla N 58
Cncer Avanzado de Colon
Comparacin de la Eficacia del Fluoruracilo
administrado en Infusin vs. Bolus IV
ICIV Bolus
Total casos (1984-92) 607 612
Respuesta 22.% (3%RC) 14% (2%RC)
Sobrevida Mediana 12.1 meses 11.3 meses
Toxicidad Hematolgica 3-4 4% 31%
The meta-analysis Group in Cancer J.Clin.Oncol. 16:301-
308,1998
El 5-Fluoruracilo en infusin IV ha demostrado te-
ner mayor eficacia y tolerancia que el 5-FU no mo-
dulado administrado en bolus IV para cncer avan-
zado de colon. El patrn de toxicidad es menos
severo y algo diferente. Pero no se advierte ningn
impacto en el promedio de sobrevida.
FUCI
Droga Dosis Va Das
2
5-Fluoruracilo 300 mg/m infusin continua x 10
IV sem o ms
La infusin se interrumpe ante la aparicin de
mucositis, mielosupresin o sndrome mano-pie y
luego se reinicia a la dosis de 250 mg/m2/d.
Lokich J.J. et al. J. Clin. Oncol. 1989;7:425-432
5-Fluoruracilo Modulado.- Machover D. (J. Clin.
Oncol. 1986;4:685) demostr la superioridad cl-
nica del 5-FU modulado por leucovorina. Una serie
de estudios ensayaron varios esquemas de la com-

Tabla N 57 Fluoruracilo Agente nico-Modalidades de Administracin

Dosis (mg/m ) 2
Esquema % Respuesta Duracin Resp. Sobrevida Media
500 IV bolus 5 d c. 4 sem 28.3 6 meses 14 meses
300 IC 28 d c. 5 sem 29.5 6 meses 15 meses
2600 IC 24 hs/sem 23.8 6 meses 14.8 meses

160
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Tabla N 59
Regmenes Histricos Fluoruracilo & Leucovorina
Leucovorina (mg/m2) Fluoruracilo (mg/m2) Esquema
Bruckner, 1988 15, 60, 100 1000 cada 2 semanas
Bruckner, 1990 200 1000 cada 2 semanas
Hines, 1989 500 450, 600 semanal
Machover, 1986 200 300-400 5 das c/ 3 semanas
Bonaventura, 1990 80 400 3 das luego semanal
Laufman, 1989 1000 375 3 das luego semanal
Van Groeningen, 88 200 300-770 5 das cada 3 semanas
De Gramont 88, 1997 200 IV 2 hs 400 IV y 600 IC 22 hs das 1,2 cada 2 semanas
Di Constanzo, 1988 200 400 5 das cada 4 semanas
Seeger, 1988 500 600 semanal x 6 cada 8 semanas
Madajewicz,1984 500 300-750 semanal x 6 cada 8 semanas
Wilke, 1988 300 600 3 das luego semanal
Bruckner y Mowani, Semin. Oncol. 1991;18:443-461

binacin y confirmaron el descubrimiento. (Tabla FU-FA (Roswell Park-GITSG)

N 59). Al incrementarse el pool intracelular Droga Dosis Va Das
pretratamiento de folato reducido con Leucovorina, 5-Fluoruracilo 600 mg/m2 IV da 1
se potencia el enlace del Fluoruracilo con su enzi- semanal x 6
ma target que es la timidilato sintetaza condicio- Leucovorina 200-500 mg/m2 IV2 hs da 1
nando de esa manera una mayor inhibicin de sn- semanal x 6
tesis de ADN. 5-FU 1 hora despus de iniciado LV. Repetir el ci-
clo de 6 semanas con dos semanas de descanso.
5-FU /FA Petrelli N. et al. J. Clin. Oncol. 1989;7:1419-1426
Droga Dosis Va Das
cido Folnico 200 mg/m 2 IV bolus 1-5 Regmenes del NCCTG
Droga Dosis Va Das
5-Fluouracilo 370-400 mg/m2 IV 15 min 1-5
A. LV 100 mg/m2 IV
Repetir cada 4 semanas
seguido de
FU 370 mg/m2 IV bolus
David Machover et al. J. Clin. Oncol. 1986;4:685-
696 B. LV 125 mg/m2 PO a hs 0, 1, 2 y 3
(DT 500 mg/m2)
FU-FA (Mayo Clinic) seguido de
Droga Dosis Va Das 5FU 370 mg/m2 IV bolus h 4
Fluoruracilo 425 mg/m2 IV 1-5 C. LV 200 mg/m2 IV bolus
Leucovorina 20 mg/m2 IV 1-5 seguido inmediatamente de
LV previo a FU 5-FU 370 mg/m2 IV bolus diario 5 d conse-
Repetir cada 4-5 semanas cutivos c/4 sem
Goldberg R.M., Hatfield A.K., Kahn M. et al. J. Clin.
Buroker T.R. et al. J. Clin. Oncol. 1994;12:14-20 Oncol. 1997;15:3320-29

Revisin de Regmenes de FU/LV

Leucovorina (mg/m2) Fluoruracilo (mg/m2) Esquema
200 mg IV bolus 370-425 IV bolus diario x 5 cada 3-5 semanas
20 mg IV bolus 370-425 IV bolus diario x 5 cada 3-5 semanas
500 IC 24 hs 600 mg IV bolus semanal x 6 cada 8 semanas
20-25 IV bolus 500-600 IV bolus semanal x 6 cada 8 semanas
200 mg IV 2 hs 300 IV bolus y 600 en 22 h das 1,2 cada 14 das
500 mg IC 24 hs 2400 mg IC 24 hs semanal
David Machover Cancer 1997;80:1179-87

161
Cncer de Colon y Recto

HDFU/LV Infusin semanal 1.2. Moduladores del 5-Fluoruracilo

Droga Dosis Va Das .Leucovorina
Leucovorina 500 mg/m 2 IV en 2 horas .Methotrexate
Fluoruracilo 2600 mg/m2 IC 24 hs .Etiniluracilo
1.3. Antifolatos
Khne C.H., Schfski O., Wilke H., et al. J. Clin. .Tomudex (Raltitrexed)
Oncol. 1998;16:418-426 .ZD 9331
.BW 1843
Rgimen de de Gramont .AG 337
Droga Dosis Va Das .Alimta (Pemetrexed)
Leucovorina 200mg/m2 IV 2 hs 1y2
5-Fluoruracilo 400mg/m2 IV bolus + 2. Inhibidores de la Dihidrofolato reductasa
5-FU 600 mg/m2 infusin 1y2 .Trimetrexate
de 22 hs .Metilendeaminopterina
Rgimen de 2 das consecutivos cada 2 semanas
3. Inhibidores de la Topoisomerasa
A. de Gramont J. Clin. Oncol. 1997;15:808-815 .Irinotecan
.BNPI 1350
Infusin IV de Alta Dosis de 5-FU (HD 5-FU24h) + .TAS 1
cido Folnico vs. 5-FU /cido Folnico IV bolus
(NCCTG/Mayo) en cncer colorectal avanzado 4. Agentes Alkilantes
.Oxaliplatino
A. 5-FU 2.6 g/m2 infusin IV de 24 horas sema-
.JM 216
nal x 6, con 2 semanas de descanso a repetir
cada 50 das
B. El mismo rgimen + cido Folnico 500 mg/
m2 IV en 2 horas UFT es una combinacin de ftorafur (prodroga de
C. cido Folnico 20 mg/m2 IV bolus seguido de 5- 5-Fluoruracilo) en una relacin molar 1:4 con
FU 425 mg/m2 IV bolus das 1-5, semanas 1, uracilo. Despus de la administracin oral de UFT
4 y 8 y cada 5 semanas se detectan niveles mximos entre las 0.6 y 2.1
horas. El Ftorafur es metabolizado hasta liberar
Toxicidad grados 3 y 4(%) A B C 5-Fluoruracilo; la coadministracin de Uracilo
Hematolgica 5 2 8 incrementa la concentracin intratumoral de 5-FU,
Nausea y vmito 4 6 2 y la accin antineoplsica del ftorafur. Los estudios
Estomatitis 3 6 11 de Fase III comparando UFT/LV con el rgimen de
Cardaca 4 3 0 5FU/LV de la Mayo Clinic ha mostrado que la
Interrupcin de Tx respuesta es similar en trminos de tasa de
por toxicidad 5 11 3 respuesta y sobrevida.
RC + RP 10% 20% 11%
Intervalo libre 4.4 m 6.4 m 4m
Sobrevida 13.2 m 12 m UFT-Leucovorina
Droga Dosis Va Das
La infusin de alta dosis de FU semanal + cido Leucovorina 90 mg da x 28 das
Folnico mejora el intervalo libre en relacion al FU en UFT 300 mg/m2 /da PO x 28 das
alta dosis solo o al rgimen Mayo -pero est asocia- Cada 5 semanas
do a mayor diarrea. El rgimen de la clnica Mayo,
por otro lado, induce ms estomatitis y leucopenia. Carmichael J., Popiela T., Radstone D. et al. J.
Clin. Oncol. 2002;20:1317-1327
H.J. Schmoll et al. EORTC Proc. ASCO
19;2000:Abstr.935
UFT/LV
Droga Dosis Va Das
Drogas Nuevas para Cncer Colorectal
UFT 300 mg/m2/d PO 1-28
1. Inhibidores de la Timidilato Sintetasa Leucovorina 90 mg PO 1-28
1.1. Prodrogas de la FU-Fluoropirimidina Repetir cada 5 semanas
.S-1
.Capecitabine Xeloda Douillard J.Y., Hoff P.M., Skillings J.R. et al. J.
.UFT Clin. Oncol. 2002;20:3605-3516

162
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Capecitabina despus de absorbida sufre conver- de 2 mg cada 2 horas o 4 mg cada 4 horas, hasta
sin enzimtica: la carboxilesterasa heptica la con- quedar libre de diarrea por 12 horas.
vierte en 5-deoxi-fluorocitidina; la histidina
deaminasa produce 5-FUrd, y la Timidina fosforilasa Para las reacciones colinrgicas (lagrimacin, dia-
(TP) genera 5-FU (la TP es una enzima que se ex- foresis, calambre abdominal o diarrea precoz, ad-
presa principalmente en el tejido tumoral in situ). ministrar atropina 0.25- 1.0 mg IV).
Capecitabina ha sido tambin comparada con el
esquema FU/LV IV bolus, y el anlisis de un pool de El ciclo se repite cada 6 semanas
1,207 pacientes arroja una tasa de respuesta de Pitot H.C. et al. J. Clin. Oncol. 1997;15:2910-2919
25.7% vs. 16.7%.
Irinotecan(Agente nico)
Capecitabina* Droga Dosis Va Das
Droga Dosis Va Das Irinotecan 300-350 mg/m2 IV 90 min 1
Xeloda 1,250 mg/m 2 PO 1-14 Repetir cada 3 semanas
Cada 3 semanas
*Sndrome palmo-plantar puede atenuarse con Cunningham D. et al. Lancet 1998;352:1413-1418
piridoxina 50-150 mg PO
El Irinotecan asociado a FU/LV ha sido comparado
Cassidy J. et al. Ann. Oncol. 2002;13:566-75 con el FU/LV como terapia de primera lnea
Van Custem E., Twelves C., Cassidy J. et al. J. (Douillard J.Y. Lancet 2000;355:1041-1047)
Clin. Oncol. 2001;19:4097-4106 (Saltz L.B., Cox J.V., Blanke C. et al. N. Engl. J.
Hoff P.M., Ansari R., Batist G. et al. J. Clin. Oncol. Med. 2000;343:905-914) encontrndose que la
2001;19:2882-2892
tasa de respuestas y la sobrevida eran superiores
en el brazo que tena irinotecan. Desde entonces
Capecitabina (Agente nico y modulado)
IFL ha sido el tratamiento estndar para CRC avan-
Droga Dosis Va Das
2
zado o metastsico. Debe advertirse que el comit
A. Xeloda 1,331 mg/m /d bid continuado de monitoreo del NCCTG encontr un excesivo
B. Xeloda 2,510 mg/m2/d bid intermitente
(4.8%) nmero de muertes durante los primeros
2 sem c/3 sem
60 das de tratamiento con IFL y recomend un
C. Xeloda 1,657 mg/m2/d + bid intermitente
manejo ms agresivo de la diarrea.
Leucovorina 60mg 2 sem
cada 3 semanas
IFL (Irinotecan + 5FU bolus/LV)
Eric Van Cutsem et al. J. Clin. Oncol. Droga Dosis Va Das
2000;18:1337-1345 Irinotecan 125 mg/m2 IV 90 min 1, 8,
15, 22
Raltitrexed (Tomudex) es un antifolato del grupo Leucovorina 20 mg/m2 IV 1, 8, 15, 22
de las quinozolinas hidrosolubles que acta como 5-Fluoruracilo 500 mg/m2 IV 1, 8, 15, 22
inhibidor especfico de la timidilato-sintetasa. Ca- Repetir cada 6 semanas (da 43)
rece de cardiotoxicidad pero debe usarse con cau-
tela en pacientes ancianos o con insuficiencia re- Leonard B. Saltz et al. N. E. J. M.
nal. Varios ensayos han encontrado que la eficacia 2000;343:905-914
del raltitrexed es similar a la de FU/LV (Pazddur R.
et al. Proc. ASCO 1997;16-Abst.801 - Cocconi G. Irinotecan + 5FU Infusin/LV
et al. J. Clin. Oncol. 1998;16:2943-2952). Droga Dosis Va Das
Irinotecan 2
180 mg/m IV 90 min 1, 15, 29
Irinotecan (CPT-11) es un producto semisinttico (sem 1, 3, 5)
derivado de la camptotecina que acta como Leucovorina 200 mg/m2 IV 2 hs 1, 2; 15, 16;
inhibidor de Topoisomerasa I. Induce remisin en 29, 30
13-21% de pacientes y tiene su lugar como agente Fluoruracilo 400 mg/m2 IV bolus 1, 2; 15, 16;
nico en el tratamiento estndar de segunda lnea. 29, 30
Fluoruracilo 600 mg/m2 IV 22 hs 1-3; 15-17;
Droga Dosis Va Das infusin 29-31
Irinotecan 125mg/m2 IV 90 min semanal x 4 Inicia nuevo ciclo da 43

Los pacientes deben ser instruidos de tomar L.B. Saltz, J. Douillard, N. Pirotta et al. Proc.
loperamida 4mg al primer signo de diarrea seguido ASCO 2000;19:242(Abstr.938)

163
Cncer de Colon y Recto

FOLFIRI AIO Raltitrexed (Tomudex)

Droga Dosis Va Das Droga Dosis Va Das
A. Folnico 500 mg/m2 IV 2 hs semanal Raltitrexed (Tomudex) 3 mg/m 2 IV 1, 22
x6 (Dosis ajustada a depuracin de creatinina: 75%
5-Fluoruracilo 2300 mg/m2 IV 24 hs semanal en depuracin 55-65 mL; dosis equivalente cuan-
x6 do la depuracin es 25-50 y no administrar
Irinotecan 80 mg/m2 IV semanal Tomudex con depuracin <25)
x6 Repetir cada 3- 4 semanas
Repetir da 50
Seitz J.F. et al. Proc. ASCO 1996;15:201
C.H. Kuhne, E. Van Cutsem, J.A. Wils et al. Proc.
Cocconi et. J. Clin. Oncol. 1998;16:2943-52
ASCO 2003;22:254(Abstr.1018)
Raltitrexed (Tomudex) & Oxaliplatino
CapIRI
Droga Dosis Va
Droga Dosis Va Das
Capecitabina 1000 mg/m2 bid 1 - 14 Raltitrexed 3 mg/m2 IV 15 min
Irinotecan 100 mg/m2 IV 1y8 Oxaliplatino 130 mg/m2 IV (45 min despus)
Cada 21 das en 2 hs
Cada 3 semanas
A. Grothey, K. Jordan, O. Kellnerty et al. Proc.
ASCO 2003;22:255(Abst.1022) Seitz J.Y., Douillard B., Paillot E. et al. Proc. ASCO
1999;18:(Abst.986)
Bevacizumab (Avastin ) es un anticuerpo monoclonal
recombinante humanizado para el factor de creci- TOMOX
miento del endotelio vascular (VEGF). Los resulta- Droga Dosis Va
dos de un ensayo multicntrico fase III que haba Tomudex 3 mg/m2 infusin IV de 15 min
enrolado a 900 pacientes fueron presentados en (raltitrexed)
ASCO 2003 por H.I. Hurwitz de Duke University Oxaliplatino 100 mg/m2 infusin IV 2 hs
Medical Center; 800 pacientes fueron aleatoria- Cada 3-4 semanas
mente asignados a un tratamiento con IFL solo o
con IFL + Bevacizumab. De acuerdo a los autores S. Cascinu, F. Graciano, F. Ferrau et al. Annals of
en el grupo bevacizumab el procentaje de respues- Oncology 2002;13:716-720
tas total fue 45% contra 35% del que recibi solo
IFL, y la sobrevida media fue 20.3 meses versus Oxaliplatino*
15.6 meses.
Oxaliplatino es un anlogo de tercera generacin
IFL/Bevacizumab* que en los ensayos de monoterapia de primera l-
Droga Dosis Va Das nea de tratamiento de CRR arroj una tasa de res-
Irinotecan 100 mg/m2 IV semanal x 4 puesta entre 12 y 24% y de 10.4% en segunda
Fluoruracilo 400 mg/m2 IV semanal x 4 lnea. Entre los aos 1997 y 2001 se disearon
Leucovorina 20 mg/m2 IV semanal x 4 varios regmenes combinando 0xaliplatino con
Bevacizumab 10 mg/kg cada 14 d Fluoruracilo en infusin IV continua (OXA/5-FU/LV
(Avastin)
IC) tipo FOLFOX (FOLFOX 1 a FOLFOX 7). El estudio
*Anticuerpo monoclonal quimrico del VEGF,inhibe
de De Gramont comparando el FOLFOX 4 vs.
angiognesis
LV5FU2 mostr beneficio en tasa de respuesta y
B.J. Giantonio et al. Proc. ASCO sobrevida libre para el brazo con oxaliplatino aun-
2003;22:255(Abst.1024) que no en la sobrevida total.

Irinotecan & Cetuximab (Erbitux, C225)* Droga Dosis Va Das

Droga Dosis Va Das Oxaliplatino 130 mg/m2 IV 2 hs 1
Cetuximab 400 mg/m2 IV sem 1 Cada 3 semanas
Cetuximab 250 mg/m2 IV sem 2, 3, 4, 5 y 6
Irinotecan 100 mg/m2 IV semanal x 4 Cvitkovic E. et al. Semin. Oncol. 1999;26:647-662
Cada 6 semanas
*Anticuerpo monoclonal quimrico anti EGFR *Su efecto colateral ms comn es la
D. Cunningham et al. Proc. ASCO 2003;22:252 neurotoxicidad, que se presenta como dos
(Abst.1012) sndromes diferentes:

164
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

A) Las parestesias por sensibilidad al fro ocurren FOLFIRI

a bajas dosis acumulativas, son reversibles y
Droga Dosis Va Das
no obligan a interrumpir el tratamiento, y
Leucovorina 100 mg/m2 IV en 2 hs 1, 2
Fluoruracilo 400 mg/m2 IV bolus
B) La neuropata sensorial perifrica similar a la
seguido de
del CDDP; es el ms importante y es dosis-
600 mg/m2 IC IV x22 hs 1, 2
acumulativa- dependiente (800 mg/m 2 ); Irinotecan 180 mg/m2 IV en 90 min 1
requiere discontinuar el tratamiento; es Repetir cada 2 semanas
reversible pero en meses. Se ha afirmado que
el uso del glutathion puede evitar la G. Colucci et al. Proc. ASCO 2003;22:255(Abst. 1021)
acumulacin de la sustancia en el nervio (S.
Cascino et al. J. Clin. Oncol. 2002; 20:3478- FOLFOXFIRI
3483). Igualmente se ha propuesto el uso
preventivo de carbamazepina 200 mg PO 3 vxd Droga Dosis Va Das
Irinotecan 165 mg/m 2 IV 1
empezando 5 das antes de la administracin
de oxaliplatino (Wilson RH. J. Clin. Oncol. Oxaliplatino 85 mg/m2 IV 1
2002;20:1767-74) Leucovorina 200 mg/m2 IV 1
Fluoruracilo 3200 mg/m2 IC IV de 48 hs 1
Cada 2 semanas
FOLFOX 4
Droga Dosis Va Das Falcone A. et al. J. Clin. Oncol. 2002;20:4006-14
Leucovorina 200 mg/m2 IV 2 hs 1, 2
Oxaliplatino 85 mg/m2 IV 2 hs 1 Capecitabine (Xeloda*)
5-Fluoruracilo 400 mg/m2 IV bolus Droga Dosis Va Das
seguido de 2500 mg/m2 PO dividido 1-14
600mg/m2 IC 22 hs 1, 2 en 2 dosis iguales
Repetir cada 2 semanas Cada 3 semanas
*Cpsulas de 150 y 500 mg
A. de Gramont, A. Figer, M. Homerin et al. J. Clin.
Oncol. 2000;18:2938-47 Eric Van Cutsem et al. J. Clin. Oncol.
2000;18:1337-45
FUFOX
Droga Dosis Va Das Capecitabina y Oxaliplatino
Oxaliplatino 50 mg/m2 IV en 2 hs 1, 8, Droga Dosis Va Das
15, 22 Oxaliplatino 130 mg/m2 IV 1
5-Fluoruracilo 2000 mg/m2 IC IV 24 hs 1, 8, Capecitabina 2000 mg/m2 PO 1-14
15, 22 Cada 3 semanas
Leucovorina 500 mg/m2 IV 1, 8,
15, 22 Scheeitauer W., Kornek G.V., Raderer M. et al.
Cada 5 semanas J. Clin. Oncol. 2003;21:1307-1312

Axel Grothey, B. Dechsler, H. Kroening et al. CapOX

Proc. ASCO 2002;21:129(Abst.512)
Droga Dosis Va Das
Capecitabina 1000 mg/m /d 2 PO bid 1-14
Oxaliplatino & FU/LV
Oxaliplatino 130 mg/m2 IV en 2 hs 1
Droga Dosis Va Das Repetir cada 21 das
Oxaliplatino 85 mg/m2 IV en 2 hs 1, 15
Leucovorina 20 mg/m2 IV 20 min 1, 8 y 15 Sastre J., Brun R., Butts Ch. et al.
en 100 cc D5AD
Fluoruracilo 500 mg/m2 IV bolus 1, 8, 15 Droga Dosis Va Das
al terminar la infusin de LV Capecitabina 1000 mg/m2 PO bid 1 - 14
Repetir cada 28 das Oxaliplatino 70 mg/m2 IV 1y8
Cada 21 das
Hochster H., Chachoua A., Sller J. et al. J. Clin.
Oncol. 2003;21:2703-2707 A. Grothey et al. Proc. ASCO 2003; 22:255(Abst. 1022)

165
Cncer de Colon y Recto
Pemetrexed (Alimta)
Droga Dosis Va Das
500-600 mg/m2 IV 10 min
Cada 3 semanas
Paulson R. et al. Proc. ASCO 1999;18(Abst.297)
Pincus J.W. Cancer 2000;88(8):1807-1813
MTA-Cisplatino
Droga Dosis Va Das
MTA (Alimta) 500 mg/m2 IV 1 modernos compuestos estn los anticuerpos
Cisplatino 75 mg/m2 IV 1 monoclonales que se pegan al dominio extracelular
Dexametasona 4mg PO bid el da del tratamiento,
el da anterior y el posterior
Cada 3 semanas
C. Manegold et al. Ann. Oncol. 2000;11:435-
440
Un ensayo del NCCTG que ingres 795 pacientes
con cncer avanzado de colon compar 3 regme-
nes de quimioterapia asignados en forma aleatoria
a la combinacin IFL (Irinotecan/Fluoruracilo/
Leucovorina), FOLFOX ( Oxaliplatino con Fluouracilo/
Leucovorina en infusin), e IROX (Irinotecan y
Oxaliplatino). Los 294 casos asignados a IFL tuvie-
ron una tasa de respuesta de 31%, y perodo libre
de progreso de la enfermedad de 6.9 meses y una
sobrevida promedio de 15 meses. Los 267 casos
que se trataron con FOLFOX tuvieron un % de res-
puestas de 45%, un perodo libre de progreso de
8.7 meses y sobrevida promedio de 19.5 meses.
Y el grupo de 264 pacientes que recibi IROX pre-
sent 35% de respuestas, 6.5 meses de intervalo
libre y 17.4 meses de sobrevida promedio (R.M.
Goldberg , D.J. Sargent, R.F. Morton et al. J. Clin.
Oncol. 2004;22:23-30).
Terapia Molecularmente Dirigida
Con la mejor comprensin de las bases moleculares
del proceso neoplsico se han implementado
estratregias farmacolgicas dirigidas al blanco.
Estos tratamientos targeted comprenden a
los inhibidores de los REGF (receptores de
factor epidermal de crecimiento), y a inhibidores
del VEGF (factor de crecimiento del endotelio
vascular).
El factor epidermal de crecimiento es miembro de
una familia de receptores de Tirosina-kinasa con
una estructura comn (un ligando de acoplamien-
to o enlace extracelular; un corto territorio de
transmembrana, y un mbito intracelular con acti-
166
vidad de Tirosina-kinasa). El receptor del factor
epidermal de crecimiento inicia una cascada de
seales de transduccin que son determinantes en
la biologa de la clula tumoral, incluyendo creci-
miento, sobrevida, metstasis, angiogenesis as
como sensibilidad a la quimioterapia y a la radio-
terapia.
Actualmente se encuentran en desarrollo numerosos
compuestos que tienen como blanco u objetivo
el factor epidermal de crecimiento. Entre estos
del receptor y bloquean la unin con otros ligandos,
y pequeas molculas que interfieren con la actividad
de Tirosina-kinasa del EGFR.
Bevacizumab (Avastin ) es un anticuerpo monoclonal
recombinante humanizado para el factor de
crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Los
resultados de un ensayo multicntrico fase III que
haba enrolado a 900 pacientes fueron presentados
en ASCO 2003 por H.I. Hurwitz de Duke University
Medical Center; 800 pacientes fueron aleato-
riamente asignados a un tratamiento con IFL solo o
con IFL + Bevacizumab. De acuerdo a los autores
en el grupo bevacizumab el procentaje de respuestas
total fue 45% contra 35% del que recibi solo IFL,
y la sobrevida media fue 20.3 meses versus 15.6
meses.
IFL/Bevacizumab (Avastin* )
Droga Dosis Va Das
Irinotecan 100 mg/m 2 IV semanal x 4
Fluoruracilo 400 mg/m2 IV semanal x 4
Leucovorina 20 mg/m2 IV semanal x 4
Bevacizumab 10 mg/kg cada 14 das
(Avastin)
*Anticuerpo monoclonal quimrico del VEGF, inhibe
angiognesis
B.J. Giantonio et al. Proc. ASCO
2003;22:255(Abst.1024)
Cetuximab es un anticuerpo monoclonal quimrico
(humano-roedor) que se liga al receptor de factor
epidermal de crecimiento en su dominio extracelular
para bloquear la angiognesis inducida por el
tumor. La tasa de respuestas reportada con
cetuximab es de 11%. Se ha planteado que
bloqueo de los EGFR por cetuximab aumenta la
actividad de los agentes citotxicos y radioterapia.
La combinacin de Cetuximab con Irinotecan se
ha reportado induce un 44% de respuestas
(Rosemberg A.H., Loehrer P.J., Leedle N., et al. Proc.
ASCO 2002;21:135.Abst.536)
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Irinotecan & Cetuximab (Erbitux, C225)* METSTASIS HEPTICA

Droga Dosis Va Das
El hgado es el sitio dominante de metstasis de
Cetuximab 400 mg/m2 IV sem 1
cncer de colon, y en algunos casos es el nico
Cetuximab 250 mg/m2 IV sem 2, 3, 4, 5 y 6
sitio metastsico. Se estima que 61,000/155,000
Irinotecan 100 mg/m2 IV semanal x 4
Cada 6 semanas (40%) personas fallecen anualmente por cncer
*Anticuerpo monoclonal quimrico anti EGFR de colon; 40,000 de ellas con metstasis heptica
y 15,000 con el hgado como sitio nico de
D. Cunningham et al. Proc. ASCO 2003;22:252 metstasis. La sobrevida de 1,458 pacientes con
(Abst.1012) cncer de colon, no operables por metstasis
heptica fue 12 meses (11.4 - 12.5) en la serie
de P. Thirion (Ann. Oncol. 1999;10:1317-1320);
Estado Actual de la Quimioterapia del CAC 709 pacientes recibieron 5-FU IV bolus
convencional, y 749 pacientes fueron tratados con
Los progresos en el tratamiento del cncer colorectal FU modulado con leucovorina, methotrexate o
han permitido que ahora menos pacientes con cn- infusin continua IV. No hubo diferencia
cer colorectal estado III relapsen y que ms pa- estadsticamente significativa en la sobrevida
cientes con cncer colorectal IV sigan vivos a los 2 mediana (10.5 - 12 vs. 12.0 - 13.1).
o 3 aos. Haciendo un recuento puntual se puede
afirmar que: Wanebo (Proc. ASCO. 1984;3:43) propuso un sis-
tema de estadiaje en base al porcentaje de com-
La administracin de 5-Fluoruracilo tiene venta-
promiso del hgado por el tumor.
jas sobre el tratamiento de soporte.
Fluoruracilo modulado con leucovorina (FU/LV) es
mejor que FU solo.
Tabla N 60
El rgimen IFL result ms eficaz que FU/LV.
FOLFOX demostr mayor eficacia que IFL sin au- Estados de la Enfermedad Metastsica Heptica
mentar la toxicidad. Estado % compromiso N Pac. Sobrevida Sobrevida
IFL con Bevacizumab tuvo significativo incremen- tumoral Media Mxima
to de la sobrevida comparando con IFL. (meses) (meses)
FOLFIRI tiene una mejora considerable en la so- I < 25 20 18 36
brevida sobre FU en infusin aunque a costa de II 25 - 50 26 9 36
mayor toxicidad. III 51 - 75 48 8 47
FU/FOX y FOLFIRI AIO (Arbeisgemeinschft IV > 75 41 3 44
Internistche Onkologie) reportan sobrevidas de 20
meses y mejora en la tasa de respuesta y en el
intervalo libre de progreso de la enfermedad. Sardi A. y colaboradores (Oncology 10:911-
FOLFOX y FOLFIRI son las combinaciones dispo- 25,1996) hicieron la revisin de series reportadas
nibles ms eficaces por hoy. Ambas tienen ma- y encontraron una mediana de sobrevida promedio
yor toxicidad que FU en infusin solo. 7.72 meses con rango de 5.3 a 13 meses como
El 5-FU en infusin es el mejor partner de se ve en la Tabla N 61.
irinotecan y oxaliplatino, lo que permite afirmar
que la infusin de 5-Fluoruracilo es la columna
vertebral de estos progresos. Tabla N 61
La toxicidad de IFL bolus semanal es inaceptable
lo mismo que la de la combinacin oxaliplatino/ Sobrevida de Pacientes con Metstasis Heptica
FU-LV bolus semanal o por 5 das cada 4 sema- de Cncer de Colon
nas (FLOX) (Hochster H. et al. J. Clin. Oncol. N Sobrevida %
2003;21:2703-2707) (Ravaioli A. et al. J. Clin. Pacientes Mediana Sobrevida
Oncol. 2003;20:2545-2550). (meses) (5 aos)
Los ensayos de comparacin entre FOLFOX y Jaffe, 1968 177 5.3
FOLFIRI sugieren equivalencia de ambos esque- Bengmark, 1969 78 6.7 0%
mas. La diferencia radica en el espectro de toxi- Oxley, 1969 112 1%
cidad: mayor neuropata perifrica con FOLFOX, Cady, 1970 269 13.0
ms diarrea y astenia con FOLFIRI. Nielsen, 1978 49 7.0
(Alberto F. Sobrero. Journal of Clinical Oncology Wood, 1976 113 6.6 1%
2004;22:4-6) Wagner, 1984 252 2%

167
Cncer de Colon y Recto

Tratamiento de la Metstasis Heptica de Cncer serosa, diseminacin linftica, intervalo de apari-

Colorectal cin de la metstasis desde la aparicin del pri-
mario, nmero de metstasis, tamao de las me-
Potencialmente curativo tstasis y edad del paciente.
Hepatectomia parcial
Paliativo
Quimioterapia Pronstico de la Metstasis Heptica
Sistmica
Regional Arterial Intraheptica Factores
Tratamiento Ablativo Extensin a serosa + vs. -
Crioablacin Diseminacin linftica + vs. -
Ablacin por Radiofrecuencia Intervalo del primario > 2 aos vs. < 2 aos
Etanolizacin percutnea Nmero de metstasis 1a3 vs. > 4
Embolizacin Tamao de la metstasis < 5cm vs. > 5 cm
Radioterapia conformal Margen de reseccin > 1cm vs. < 1 cm
Edad < 60 vs. > 60 aos
CIRUGA.- Los cirujanos empezaron hace 50 aos
a resecar metstasis hepticas nicas de cncer N Factores N Casos Sobrevida
de colon, y la primera lobectoma derecha por este 2 aos 5 aos
motivo se practic en 1952. Con el tiempo la 0-2 305 138 33
metstasis heptica de cncer de colon se convirti 3-4 738 276 46
en la indicacin ms frecuente de resecciones 5-7 230 55 5
parciales de hgado. En la Tabla N 62 se ve una
relacin de las muchas grandes series reportadas La sobrevida a 5 aos fue 28% y la sobrevida libre
sobre los resultados de la reseccin quirrgica de de enfermedad 15%.
las metstasis heptica. Con el progreso de la
tcnica quirrgica y la mejora de la pericia de los Nordlinger B., Guiguet M., Vailliant J.C. et al.
cirujanos, la mortalidad operatoria se ha reducido Cancer 1996;77:1254-62
hasta ser bastante menos de 5%. La reseccin
completa de las metstasis hepticas hace que Las indicaciones de la ciruga se han ido amplian-
25 a 30% de pacientes puedan sobrevivir 5 aos, do. Ahora se operan tumores ms grandes, me-
mientras que las series histricas revelan que tstasis mltiples unilobares, metstasis mltiples
muy pocos pacientes no resecados sobreviven 3 en ambos lbulos con o sin depsitos extrahep-
aos. ticos asociados, a condicin de que la reseccin
sea total. Slo el transplante heptico ha sido aban-
Un modelo predictivo de pronstico ha sido ms donado para esta indicacin porque la inmunosu-
recientemente propuesto. El sistema considera fac- presin se asocia con recurrencia del cncer en
tores con valor pronstico tales como extensin a todos los pacientes.

Tabla N 62

Resultados de la Reseccin Quirrgica de la Metstasis Heptica Colorectal

Mortalidad Operacin Sobrevida
Estudio N (%) 1ao (%) 5 aos (%) Mediana (meses)
Adson, 1984 141 2 82 25 24 m
Hughes, 1986 607 - 33 - -
Schlag, 1990 122 4 85 30 32 m
Doci, 1991 100 5 - 30 28 m
Gayowski, 1994 204 0 91 32 33 m
Scheele, 1995 469 4 83 33 40 m
Fong, 1995 577 4 85 35 40 m
Jenkins, 1997 131 4 81 25 33 m
Rees, 1997 150 1 94 37 -
Jamison, 1997 280 4 84 27 33 m
Yuman Fong y Jonathan Salo. Seminars in Oncology 1999;26:514-23

168
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Tratamiento Adyuvante.- El beneficio potencial Tabla N 63

de la quimioterapia intrarterial intraheptica
despus de la reseccin quirrgica ha sido Quimioterapia Intraterial Intraheptica
investigado, no habindose demostrado beneficio vs. Quimioterapia Sistmica
adicional sobre la ciruga sola (Korenz M., Muller HAI 5FU/LV HAI FUDR IV FU/LV
H.H., Schramm H. et al. Ann. Surg. 1998;228:56- Respuesta (%) 45 43.2 19.7
762). En un estudio coordinado por el ECOG Estabilizacin (%) 12.5 8.1 22.5
(Kemeny M.M., Sudeshna A., Gray B. et al. J. Clin. Progreso
Oncol. 2002;20:1499-1505) se investig la extraheptico (%) 12.5 40.5 18.3
eficacia de la combinacin de quimioterapia por Sobrevida Mediana (M) 18.7 17.6 12.7
IAIH de FUDR con la infusin intravenosa Tiempo por progreso
de la enfermedad 9.2 5.9 6.6
contnua de 5-Fluoruracilo despus de la reseccin
quirrgica de las metstasis. Las conclusiones del German Coop. Group J. Clin. Oncol. 2000;18:243-54
estudio fueron que la quimioterapia por infusin
intrarterial intraheptica combinada con la infusin
IV continua de 5-FU reduce el riesgo de recurrencia Tabla N 64
comparada con la ciruga sola, pero no mejora la
sobrevida. Estudios Prospectivos de QT IA vs. QT Sistmica
para Metstasis Heptica de Cncer de Colon
% de Respuestas % Sobrevida a 2 aos
Quimioterapia Intrarterial QT IA Sistmica QT IA Sistmica
MSKCC 53 21 25 20
La quimioterapia intrarterial intraheptica (IAIH) NCOG 42 10 30 20
NCI 62 17 44 13
se basa en que el hgado tiene una irrigacin
Francia 49 14 22 10
doble y las metstasis son irrigadas por la arteria Mayo Clinic 48 21 - -
heptica. Adems los anlogos de las City of Hope 56 0 - -
fluropirimidinas como el FUDR son metabolizados Sardi et al. Oncology 10:911-925, 1996
por el hgado, resultando en una baja concentracin
extraheptica de la droga. Como la floxuridina es
activa en cncer de colon y tiene un clearence Las tasas de respuesta y el promedio de sobrevida
heptico elevado, su empleo por esta va es ideal. libre de progreso del tumor en el hgado son ms
Ya es histrico que Sullivan y Surac (JAMA altas con la IAIH que con la quimioterapia
1965;194:93-98) reportaron respuesta en 24 de intravenosa con 5FU o FUDR. El meta-anlisis
29 pacientes tratados con infusin de Group in Cancer (J. Natl Cancer Inst. 1996; 88:252-
fluoropirimidina en la arteria heptica. Una 258) report un incremento en la sobrevida pro-
serie de estudios, anlisis, meta-anlisis y medio de 4 meses para los pacientes que recibie-
ensayos prospectivos efectuados desde entonces ron la quimioterapia por IAIH.
parecen demostrar la superioridad de los
resultados de la IAIH sobre la quimioterapia La IAIH tiene limitaciones. La primera es el riesgo
sistmica. de progreso de la enfermedad extraheptica por-
que solamente el hgado recibe una suficiente con-
El meta-anlisis de 6 estudios randomizados centracin de droga; este problema es presentado
con un total de 579 pacientes (232 HAI con por 50 a 70% de pacientes despus de 1 ao de
FUDR y 227 pacientes con QT sistmica con 5FU o tratamiento y puede presentarse en sitios inusuales
FUDR) demostr una mediana de sobrevida de como piel, cerebro, huesos o suprarenales. Este
15 meses para la HAI y de 11 meses para la QT patrn de comportamiento sugiere que la IAIH debe
sistmica (Harmontas A., Rotstein L.E., Langer B., combinarse con QT sistmica para tratar la mets-
Cancer 1996;78:1639-45). El German Cooperative tasis heptica y prevenir la ocurrencia de metsta-
Group for Liver Metstasis hizo un ensayo sis extraheptica.
comparando HAI con FU/LV vs. HAI con FUDR, y QT
sistmica con FU/LV; 168 pacientes fueron La segunda limitacin es el riesgo de efectos colate-
prospectivamente asignados estratificando rales severos; la toxicidad biliar depende del protoco-
por tumor burden (<25%; 25-49%; 50-75% y lo utilizado y se ve casi exclusivamente con FUDR; el
>75%) y por nmero de metstasis (1-2; 3-6 y riesgo se incrementa con la dosis y duracin. La ter-
>6 o difuso). Los resultados se muestran en la cera limitacin es la disponibilidad de FUDR y el ele-
Tabla N 63. vado costo de las bombas de infusin (Tabla N 65).

169
Cncer de Colon y Recto

Tabla N 65 por la va de la vena porta es atractiva y, efectiva-

mente, ha sido estudiada como tratamiento adyu-
Anlisis de Costos de Quimioterapia Intrarterial vante para prevenir el desarrollo de metstasis
Ciclo US$ Ao US$ heptica. La Tabla N 66 muestra un resumen de
1. Cateterizacin Angiogrfica 4,500 53,000 los resultados de estudios controlados.
Percutnea y Bomba Infusin Bedside
2. Bomba Implantable 16,000 * 20,160 Taylor I. y cols. (Br. J. Surg. 1985;72:359-363) apli-
de Infusin: caron 5FU 1000 mg con heparina en infusin IV
Ciruga 10,000 contnua de 24 horas 1 vez a la semana por 4
Dispositivo 5,000 semanas despus de ciruga y encontraron menor
Recargar FUDR 430 nmero de eventos metastsicos y mejor sobrevida.
* 3.5 meses En un estudio multiinstitucional holands (Cancer
3. Ciruga Port Arterial 10,000 1990;65:425-432) se report igual resultado con
Dispositivo 300 reduccin del riesgo de depsitos tumorales en el
Alquiler diario 560
hgado, pero no mejora en la sobrevida.
Bomba externa (40x14) 22,180

El NASBP en un estudio de 1,158 pacientes a los

La duracin media del acceso fue 9 meses con el
port y 28 meses con Infusaid.
Quimioterapia en Infusin Va la Vena Porta
La enfermedad micrometastsica heptica provie-
ne de la irrigacin sangunea por la vena porta. Por
lo tanto la inyeccin de agentes qumicos al hgado
que practic infusin IV de 5-FU por la va de la
porta tampoco encontr ventajas sobre la aplica-
cin intravenosa sistmica (J. Clin. Oncol.
1990;8:1466-1475). La quimioterapia postope-
ratoria por infusin de 5FU por la va de la vena
porta es pues tema controversial y su empleo no
es recomendable fuera de estudios prospectivos
(Michael J. Kane. Seminars in Oncology 1991;
18:421-442).

Tabla N 66 Quimioterapia Va Vena Porta

N Pts % Metstasis Heptica Sobrevida 5 aos
Taylor Control 127.0 17.3 57.5
5-FU 117 4.2 77.8
Dutch Control 102.0 23.0 64.0
5-FU 99 7.0 72.0
Urokinasa 103 18.0 64.0
NCCTG/Mayo Control 109.0 13.0 68.0
110 15 68.0
NSABP Control 459.0 32.9 73.0
5-FU 442 46.3 81.0
Saak Control 233.0 NR 57.0
FU/MMC 236 NR 71.0
Kane M.J. Semin. Oncol. 1991;18:421-442

170
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

1.5 Cncer del Canal Anal

Cncer de canal anal ocurre en aproximadamente Ganglios linfticos

2,500 personas al ao en EEUU y representa el Nx Ganglios no determinados
2% de los casos de cncer anorectal (Parker S. L. N0 No metstasis ganglionar
et al. Ca Cancer J. Clin. 1996;46:5-27). El canal N1 Metstasis en ganglios perirectales
anal tiene 3-4 cm de longitud y va desde el recto a N2 Metstasis unilateral de ganglios iliacos o
la regin perianal.Los linfticos del canal anal inguinales
drenan en los ganglios pararectales e iliacos; los N3 Metstasis en ganglio perirectal o inguinal,
linfticos de la regin perianal drenan en ganglios y/o iliaca interna bilateral y/o ganglios
inguinales. Es importante la delimitacin anatmi- inguinales
ca entre canal anal y margen anal por las marca-
das diferencias en la historia natural de los cnce- Metstasis a distancia
res de estas dos diferentes reas anatmicas. El Mx Metstasis no determinada
lmite proximal del canal anal est dado por el ani- M0 No hay metstasis a distancia
llo anorectal, reborde muscular formado por la unin M1 Metstasis a distancia estn presentes
de la porcin superior del esfnter interno, la por-
cin distal del msculo longitudinal y la porcin pro- Clasificacin por estados
funda del esfnter externo. Estado 0 Tis N0 M0
Estado 1 T1 N0 M0
En el Cuadro N 21 se muestra la clasificacin pa- Estado II T2 N0 M0
tolgica del cncer de canal anal. T3 N0 M0
Estado IIIa T4 N0 M0
T1 N1 M0
Cuadro N 21 T2 N1 M0
Patologa T3 N1 M0
Carcinoma Epidermoide (Cloacognico) Estado IIIb T4 N1 M0
Adenocarcinoma Cualquier T N2/3 M0
Carcinoma de Clulas Pequeas Estado IV Cualquier T, cualquier N, M1
Carcinoma Indiferenciado

En la Tabla N 67 los autores (Myerson R., Karnell

El carcinoma escamoso constituye el 80% de los
casos de cncer del canal anal, y se subdivide en
large cell queratinizante y no-queratinizante, y
Basaloide.
Estadiaje
Tumor primario
Tx Tumor primario no determinado
To Sin evidencia de tumor primario
Tis Carcinoma in situ
T1 Tumor de <2 cm
T2 Tumor de >2 cm y <5 cm
T3 Tumor de >5 cm
T4 Tumor (de cualquier tamao) que invade
rganos adyacentes (vagina, uretra, vejiga)
L., Menck H. et al. Cancer 1997;80:805-815)
analizan las caractersticas clinicopatolgicas de
1,059 casos de cncer del canal anal del National
Cancer Data Base. All puede verse que 80% de
casos tienen histologa epidermoide y 16% de
adenocarcinomas; el 9.4% presentaron cncer in
situ, 23.8% estado I, 40% estado II, 20% estado
III y 6% estado IV.
La infeccin por papiloma virus humano parece es-
tar estrechamente asociada con el desarrollo de
cncer anal. Igualmente se ha reportado un incre-
mento en la incidencia de cncer de canal anal
entre los pacientes con el sndrome de inmuno-
deficiencia adquirida. El cncer de canal anal tam-
bin ha sido asociado a condiloma en la poblacin
general y en homosexuales.

171
Cncer del Canal Anal

Tabla N 67 Cncer Canal Anal - National Cancer Data Base

1,059 casos Ao 1993
Epidermoide Adenocarcinoma Otra histologa TOTAL
Estado N % N % N % N %
0 (in situ) 69 8.2 12 6.9 19 44.2 100 9.4
I 201 23.8 47 27.2 4 9.3 252 23.8
II 366 43.4 50 28.9 10 23.3 426 40.2
III 165 19.6 47 27.2 5 14.0 217 20.5
IV 42 5.0 17 9.8 4 9.3 33 6.1
TOTAL 843 100.0 173 100.0 43 100.0 1,059 100.0
Myerson R., Karnell L., Menck H. Cancer 1997;80:805-15

A pesar de su localizacin accesible,esta neoplasia la 6 semana, si hay RC o RP; ci-

es a menudo diagnosticada tardamente por ruga si no hay respuesta.
confusiones en el diagnstico de lesiones Fluoruracilo 1000 mg/m2 IV IC 24 hs das 1-
tempranas. El sntoma inicial ms comn es 4; 29-32
sangrado y ste ocurre en ms de la mitad de los Mitomicina C 12 mg/m2 IV da 1
pacientes; la hemorragia es pequea y atribuida a *577 pacientes; 65% sobrevida a 3 aos
hemorroides. Dolor, tenesmo, prurito, cambio en
los hbitos intestinales son otros sntomas Anal Cancer Trial Working Party. Lancet
frecuentes. Puede extenderse a vagina en las 1996;348:1049-1054
mujeres y a prstata, uretra, vejiga y a vesculas
seminales en hombres -aunque esto no es Rgimen del EORTC*
frecuente. Ganglios inguinales estn comprometidos
en 15 a 63% de casos. Radioterapia 45Gy en 25 fracciones en 5 sem;
boost de 15-20 Gy en la 6
El diagnstico puede hacerse con el examen digital, Semana si hay RC o RP; ciruga si
pero anoscopa, proctoscopa y ultrasonido transrectal no hay respuesta
son importantes en la evaluacin de estos tumores. 5-Fluoruracilo 750 mg/m2 IV IC 24 hs das 1-5;
El signo ms comn es una masa intraluminal que 29-34
el solo examen digital puede precisar en su Mitomicina C 15 mg/m2 IV B da 1
localizacin, extensin y tamao. El tejido es *103 pacientes; 65% de sobrevida a 3 aos
caractersticamente duro, indurado, inelstico
ulcerado o no, que endoscpicamente aparece Bartelink H. et al. J. Clin. Oncol. 1997;15:2040-2049
como una lesin plana o ligeramente elevada o
como una lesin polipoide. La lesin puede fijarse Rgimen del RTOG/ECOG
a las estructuras adyacentes en su progreso.
Radioterapia 40-50.4 Gy en 25-28 fracciones
El examen por Ultrasonido Transrectal permite de- en 5-6 semanas
terminar la profundidad de la penetracin del tu- Biopsia 4-6 semanas despus
mor en la pared y el compromiso de los rganos Si la biopsia es positiva * 9 Gy en
adyacentes. La biopsia incisin permite hacer el 5 fracciones /1 semana
diagnstico histopatolgico. 5-Fluoruracilo 1000 mg/m2 IV IC das 1-4; 29-
32
Tratamiento Mitomicina C 10 mg/m2 IV B das 1 y 29
*Fluoruracilo 1000 mg/m2 IV IC 24 hs da 1-4
La combinacin de Radioterapia y Quimioterapia con *Cisplatino 100 mg/m2 IV 4-6 hs da 1
preservacin del esfnter ha reemplazado a la resec- 310 pacientes; 82% de sobrevida a 3 aos
cin quirrgica abdominoperineal como tratamiento
estndar de pacientes con cncer del canal anal. Flam M. et al. J. Clin. Oncol. 1996;14:2527-39

Rgimen del UKCCCR* El meta-anlisis resumido en la Tabla N 68 (Cancer

1995;76:1731-1736) muestra los resultados
Radioterapia 45 Gy en 20-25 fracciones en 4- obtenidos por diferentes investigadores en el trata-
5 semanas; boost de 15-25 Gy a miento del cncer anal con el tratamiento combinado.

172
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Tabla N 68 Cncer del Canal Anal

Autor N Paciente Dosis radioterapia Quimioterapia Contro local Sobrevida
Sischy et al. 79 41 Gy 5FU, MMC 84% 85% (3)
Leichman 45 30 5FU, MMC 62% 68% (3)
Flamet et al. 30 41-50 Gy 5FU, MMC 97% 90% (6-90m)
Tvert et al. 24 50 5FU, MMC 83% 58% (70m)
Cummings 69 48-50 Gy 5FU, MMC 86%
Flam et al. 145 45 5FU 66% 67% (4)
RTOG 146 45 5FU, MMC 82% 76% (4)
E.C.O.G 50 50 5FU,MMC 74% 58%(7)

173
Cncer del Aparato Digestivo

1.6 Cncer de Pncreas

El cncer de pncreas es una neoplasia agresiva racin Whipple (duodenopancreatectoma) tiene un

que contina causando importante mortalidad. Se
estima que el nmero de muertes causadas por
cncer de pncreas (29,700) se aproxime al n-
mero de casos nuevos (30,300) en EEUU en el
2002 ( Jemal A., Thomas A., Murray T. Ca Cancer
J. Clin. 2002;52:23-47). El cncer de pncreas
es la cuarta causa de muerte tanto en hombres
como en mujeres; la tasa de sobrevida a 1 ao es
21% y la sobrevida a 5 aos es < 5%. No se ob-
serva tendencia a mejorar si se compara la
sobrevida a 5 aos del perodo 1992-97 (4%), con
el perodo 1983-85 (3%) y 1974-76 (3%).
Cncer de pncreas representa slo el 3% de los
casos de cncer en adultos y ocupa el 13 lugar en
frecuencia, pero es la 4 causa de muerte por cn-
cer. La incidencia anual y la mortalidad por cncer
son virtualmente idnticas: en 1994 se diagnosti-
caron 81,000 casos nuevos que resultaron en
78,000 muertes (Parkin D. et al. Int. J. Cancer
54:594-606, 1993). En el RCLM, 553 casos de
cncer de pncreas fueron diagnosticados en el
perodo 1990-93; en el mismo perodo murieron
455 pacientes por cncer de pncreas.
riesgo elevado -3 a 25% de mortalidad operatoria-
obviamente, menor en manos de cirujanos que la
practican regularmente. Pero informes recientes de-
muestran que la sobrevida despus del Whipple
ha mejorado; algunos centros mayores estn re-
portando tasas de <1% de mortalidad periopera-
toria, como consecuencia de experiencia ganada,
avance en el cuidado postoperatorio y mucho me-
jor seleccin preoperatoria.
Patogenesis.- El avance en la comprensin de la
patogenesis del adenocarcinoma del pncreas ha
sido considerable. Las clulas ductales sufren gra-
dos progresivos de displasia de una manera con-
sistente con la de otras neoplasias ductales, pre-
viamente al desarrollo de la invasin temprana. Los
eventos moleculares que ocurren en este proceso
displsico son la mutacin del K-ras; la sobre-ex-
presin de receptores del factor epidermal de cre-
cimiento y del HER2; y la prdida de p53 y SMAD4.
Sin embargo, no se sabe exactamente qu es lo
que desencadena la cascada de invasin tempra-
na y metstasis tan caractersticas de esta enfer-
medad.

Los resultados del tratamiento son pobres porque Clasificacin Histolgica del Cncer de
el 50% tiene enfermedad metastsica al diagns- Pncreas
tico, y la mayora de la otra mitad tiene enferme-
dad avanzada irresecable. La tasa de reseccin cu- Clula Incidencia Tipo Histolgico
rativa en promedio es 10-15%, y la sobrevida a 5 de Origen (%)
aos de los pacientes con cncer de pncreas Ductal 90-95 Adenocarcinoma
diagnosticados desde 1990 fue de 10% (Steele G. CA a Clulas Gigantes
et al. CA Cancer J. Clin. 44(2):71-80, 1994). Carcinoma
adenoescamoso
En 1987 Gudjonsson B. (Cancer 60:2284-2303, Carcinoma mucinoso
1987) revis 61 publicaciones comprendiendo a Cistoadenocarcinoma
37,000 casos de cncer de pncreas; 4,100 de Acinar 1-2 Carcinoma a clulas
ellos haban sido sometidos a reseccin quirrgica acinares
con una tasa de sobrevida de 3.5%. Pero a pesar Cistoadenocarcinoma
de que la sobrevida a 5 aos del total de casos es a clulas acinares
decepcionante, los tumores resecables de <2 cm C de los Islotes 5 Insulinoma
alcanzan 37% de sobrevida (Tsuchiya R. et al. Ann. Glucagonoma
Surg. 1986;203:77-81). Sin embargo de cada Vipoma
100 pacientes cuya enfermedad se presume Somastotinoma
resecable y que son quirrgicamente explorados, Gastrinoma
la reseccin es posible en slo 25 a 30%. La ope- Tejido conectivo Raro Linfoma y sarcoma

174
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Tabla N 69 Clasificacin por Estados

Incidencia por Variedades Histolgicas 0 Tis N0 M0

508 casos IA T1 N0 M0
IB T2 N0 M0
N %
IIA T3 N0 M0
Adenocarcinoma ductal 380 75
IIB T1 N1 M0
CA Clulas Gigantes 22 4
T2 N1 M0
CA Adenoescamoso 18 4
T3 N1 M0
Adenocarcinoma A Clulas Pequeas 15 3
III T4 cualquier N M0
CA mucinoso (coloide) 9 2
IV cualquier T cualquier N M1
Cistoadenocarcinoma (mucinoso) 3 1
Acinar Green F.L., Page D.L., Fleming I.D. et al. eds.
Adenocarcinoma acinar 6 1 American Joint Committee, Cancer Staging
N Clasificados (51) Manual, Springer, N. York, Berlin, 2002
Clulas grandes 43
Clulas pequeas 7
Clulas claras 1 Diagnstico
Total 508
La Base de Datos de Cncer de Pncreas de
Cubilla A. & Fitzgerald P.J., MSKCC Seminars in Oncol EEUU (Niederhuber J.E., Brennan M. y Menck Il.
1979;6:285-297 Cancer 1995;76:1671-77) de los aos 1985/86
y 1991 revis un total de 9,715 casos y encontr
que la distribucin por subsitio anatmico fue de
5,430 para cabeza de pncreas, 810 en el cuerpo,
Estadiaje por el Sistema TNM 853 en la cola del pncreas; 679 en ms de un
sitio y en 1,885 casos el sitio no estaba
especificado.
(T) Tumor primario
TX: Primario no documentado La demora en el diagnstico de cncer de pncreas
T0: No evidencia de tumor primario se debe a que la enfermedad temprana es
Tis:Carcinoma in situ asintomtica. An cuando se presentan sntomas,
T1: Tumor < de 2 cm estos no son especficos: dolor abdominal, ictericia,
T2: Tumor limitado al pncreas > de 2 cm fatigabilidad y depresin se asocian tambin
T3: Tumor se extiende ms all del pncreas con otras enfermedades. Signos como diabetes
pero sin compromiso de tronco celiaco o mellitus agregado a los sntomas previamente
mesentrica superior descritos, sugieren el diagnstico de cncer de
T4: Tumor compromete tronco celiaco o arte- pncreas. El diagnstico diferencial incluye
ria mesentrica superior (tumor primario pancreatitis, desrdenes de la vescula y tumores
irresecable) de la ampolla de Vater y de la misma vescula
biliar.
(N) Ganglios linfticos regionales
El tumor primario es tcnicamente difcil de medir,
Nx: No hay documentacin de metstasis
an con TAC de alta resolucin. Pero ms
ganglionar
problemtico es el hecho de que una buena
N0: No metstasis ganglioregionales
proporcin del efecto de masa resulta de la
N1: Metstasis en ganglios regionales
desmoplasia asociada. Por esta razn cobra
pN1a: Metstasis en un solo ganglio re-
importancia el marcador CA 19-9 en el diagnstico
gional
y evaluacin del cncer de pncreas.
pN1b: Metstasis en mltiples ganglios
regionales
Marcadores tumorales.- La elevacin del
marcador CA 19-9 tiene valor dirimente en
(M) Metstasis a distancia
presencia de masa pancretica porque ayuda a
Mx: Metstasis no pudo ser documentada excluir pancreatitis. Dicho sea de paso la
M0: No hay metstasis a distancia pancreatitis se considera una lesin precancerosa
M1: Metstasis a distancia que precede a menudo al cncer de pncreas

175
Cncer de Pncreas
(Steimberg W.M. et al. Gastroenterology
1986;90:343)(Banfi G. et al. Clin. Chem.
1993;39:420). CEA se encuentra elevado en 85%
de casos cuando el cncer de pncreas ha
metastatizado a hgado al igual que cncer de colon,
mientras que es normal en 89% de casos cuando
el cncer est localizado en el pncreas.
Obviamente el CA 19-9 por s solo no es aceptable
para el propsito de deteccin y diagnstico
temprano. En cambio, se ha encontrado que
pacientes con cncer de pncreas estado III-
irresecable, regionalmente avanzado cuyo CA 19-
9 es <2000 u/mL tienen una mediana de
sobrevida de 12.8 meses, mientras que el grupo
que tena CA 19-9 > 2000 U/mL tuvo una mediana
de sobrevida de 8 meses; el mismo grupo encontr
que los pacientes con cncer de pncreas estado
II vivan en promedio 21.1 meses (Gattani A.M.,
Mandeli J., Bruckner H.W. Cancer 1996; 78:57-
62).
Radiologa.- El ultrasonido abdominal puede
identificar una masa pancretica en 60 a 70% de
pacientes con cncer de pncreas, con la ventaja
de ser un procedimiento no invasivo y barato. El
Ultrasonido Endoscpico supera las limitaciones del
ultrasonito abdominal porque el transductor
colocado en la punta del endoscopio es aplicado
directamente contra la pared gstrica o duodenal.
El ultrasonido endoscpico es ahora el
procedimiento de rutina para el diagnstico de
tumores pancreticos y gastrointestinales (Rosch
T., Lightdale C.J., Botet J.F. et al. N. Engl. J. Med.
1992; 326:1721-1726). Hay abundante evidencia
de que la ultrasonografa endoscpica tiene certeza
diagnstica superior al 90%, y es especialmente
til para evaluar la extensin de la enfermedad a
vasos, segn algunos autores superior a TAC; en
este sentido (Palazzo L. et al. Endoscopy
1993;25:143-150) TAC y RMN son los estudios
ms usados en el diagnstico radiolgico de cncer
de pncreas, pero se afirma que no pueden
diferenciar fibrosis de tejido neoplsico (Michael J.
Levy y Mauritz J. Wiersema. Oncology 2002; 16:29-
43).
Colangiopancreatografa retrgrada endoscpica
tiene excelente especificidad, pero pobre
sensibilidad (83% y 46% respectivamente).
Algo parecido se encontr en un estudio
comparativo de TAC vs. PET-scan que tuvieron
alta sensibilidad (82 y 84%) pero baja
especificidad (61%), y tanto la TAC como el PET
scan estuvieron errados en 15% de casos.
(Kasperk R.K. et al. World J. Surg. 2001;25:1134-
1139).
176
Pautas para la Evaluacin Diagnstica y
Seleccin del Tratamiento
Ante la presuncin diagnstica de tumor de la cabeza
del pncreas o regin periampular, la Tomografa Axial
Computarizada y el dosaje del marcador tumoral CA
19-9 arrojarn el diagnstico de:
1. Enfermedad diseminada: el siguiente paso ser
la Biopsia por Aspiracin.
2. Enfermedad localizada, con 2 posibilidades:
A. Masa tumoral es visible
1.- Tumor localmente avanzado no resecable:
Biopsia aspiracin.
2.- Tumor es resecable:
a) Quimioradioterapia Preoperatoria se-
guida de pancreatoduodenectoma.
b) Pancreatoduodenectomia seguida de
Q-RT Adyuvante.
B.- No hay masa tumoral visible en la TAC:
1.- Colangiopancreatografa endoscpica re-
trgrada.
2.- Ultrasonografa endoscpica y Biopsia
pancretica.
La seleccin del tratamiento depende de si el tumor
es operable. Ciruga es el tratamiento de eleccin
si la neoplasia no ha comprometido tejidos
adyacentes u otros rganos. La radioterapia no es
el sustituto de la ciruga pero puede servir como
tratamiento paliativo sola o combinada con
quimioterapia. Adems del estado de la enfermedad
son factores adicionales la edad y PS (performance);
uno de los mayores obstculos para una reseccin
curativa es el compromiso de vasos mesentricos.
La probabilidad de una reseccin curativa depende
de la extensin de la invasin con un corte de
aproximadamente 2 cm. Paradjicamente no hay
beneficio en la sobrevida para reseccin curativa
versus paliativa, por lo que expertos recomiendan
evitar ciruga agresiva si el paciente tiene cncer de
pncreas con invasin vascular. La sobrevida a 5
aos de los pacientes que tiene ciruga curativa es
20% en centros mayores.
Rol de los Marcadores Tumorales
CA 19-9 es un anticuerpo monoclonal cuyos nive-
les sanguneos estn elevados usualmente en los
casos de cncer de pncreas >3 cm, por lo que su
utilidad es limitada en la deteccin de tumores po-
tencialmente resecables. Vale para estimar el pro-
nstico despus de la reseccin pancretica: pa-

cientes cuyo CA 19-9 retorn a nivel normal des-
pus de ciruga viven >18 meses; en contraste,
aquellos cuyos niveles de CA 19-9 permanecieron
elevados despus de la reseccin quirrgica falle-
cieron antes de los 12 meses.
Gattani A.M. et al. (Cancer 1996;78:57-62) en-
contraron que el cncer de pncreas estado III
(irresecable) cuando tiene niveles de CA 19-9
<2000 U/mL tiene una mediana de sobrevida de
12.8 meses, y cuando el nivel de CA 19-9 es
>2000, la sobrevida es de 8 meses.
Tratamiento
Tratamiento Curativo: Enfermedad Resecable
El primer paso en el manejo del cncer de pncreas
es la determinacin de resecabilidad por medio de
la tomografa axial de alta resolucin. Los criterios
que deben cumplirse son:
1.- no enfermedad extrapancretica;
2.- no extensin o invasin de arterias celiaca-
mesentrica superior, y
3.- no obstruccin de la confluencia porta-
mesentrica. Pero a pesar de que la mortali-
dad operatoria se ha reducido a <5%, slo 30-
50% de pacientes sometidos a ciruga con in-
tencin curativa, son exitosamente resecados,
y la mediana de sobrevida de los pacientes re-
secados es 12-18 meses, con 90% de falleci-
dos por enfermedad recurrente en los primeros
dos aos (Yeo C.J. et al. J. Clin. Oncol. 15:928-
937, 1997). Pancreato-duodenectoma o re-
seccin de Whipple, es la operacin estndar
para cncer de la cabeza del pncreas.
Terapia combinada preoperatoria.- La posibilidad
de mejorar resecabilidad y sobrevida de pacientes
operables ha sido explorada en varios estudios:
Fox Chase/ECOG
Radioterapia 5040 Gy en 28 fracciones
5-Fluoruracilo 1000 mg/m2 IC IV de 96 hs das
2-5 y 29-32
Mitomicina C 10 mg/m2 IV bolus da 2
Hoffman J.P. et al. Am. J. Surg. 1995;169:71-8
MD Anderson Cancer Center and Tumor Inst.
5-Fluoruracilo 300 mg/m2 IC IV de lunes a vier-
nes durante la radioterapia
Radioterapia 45-50.4 Gy, 1.8 Gy/fraccin; RT
intraoperatoria 10-20 Gy
Spitz F.R. et al. J. Clin. Oncol. 1997;15:928-937
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Tratamiento Adyuvante (postoperatorio).- Pese a
que un estudio del GITSG (Cancer 59 2006-2010,
1987) y otro de la Universidad de Pensylvania
(Whittington R. et al. Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys.
21:1137-1143, 1991), asignaron ventaja en la
sobrevida del grupo de enfermos operados y luego
tratados con quimioradioterapia, a la fecha no est
claramente definido el rol del tratamiento
adyuvante. Una limitante parece ser el intervalo pro-
longado de la recuperacin postoperatoria que a
veces llega a las 10 semanas. Un estudio en mar-
cha de la EORTC explora el mismo problema.
Tratamiento de la Enfermedad Irresecable No-
metastsica
Aproximadamente 40% de casos de cncer de
pncreas se presentan con enfermedad localmente
avanzada, no resecable, pero sin metstasis. El
pronstico de esta condicin es ominoso: el cncer
de pncreas estado II tiene una mediana de
sobrevida de 21.1 meses; el adenocarcinoma de
pncreas irresecable, regionalmente avanzado, tiene
sobrevida que flucta entre 12.8 meses para los
casos con un CA 19-9 <2000 y 8.0 meses para
aquellos con un marcador >2000 UI (Cancer
1996;78:5762).
En 1969 Moertel y Reitemeyer estudiaron la
sobrevida de 145 pacientes con cncer de pncreas
no tratado, de Clnica Mayo, encontrando que solo
26% vivan 6 meses y 8% llegaba al ao. En 1973
una serie de pacientes de Duke University fue tratada
con radioterapia (60 Gy en 10 semanas), el 69%
vivi 6 meses y el 34% 1 ao. Ese mismo ao la
Clnica Mayo inici el tratamiento con la
administracion de concurrente de Fluoruracilo y
radioterapia que sirvi de punto de partida para los
estudios posteriores de tratamiento combinado del
GITSG.
Manejo de la ictericia obstructiva
Ictericia est presente en el momento del diagns-
tico en 70% de pacientes con cncer de cabeza de
pncreas; si no es prontamente aliviada lleva a la
insuficiencia heptica y muerte temprana -amn
de que el prurito es insoportable y no se alivia con
la medicacin convencional-. Saar y Cameron
(Surgery 1983; 91:123-33) encontraron que de
8,000 casos reportados entre 1965 y 1980, el
by pass prolong la sobrevida a 5 meses, y la
hizo confortable, versus 3.5 meses de los que slo
tuvieron laparotoma diagnstica.
177
Cncer de Pncreas

Tabla N 70
Tratamiento de la Obstruccin del Coldoco
Stent percutneo S tent endoscpico By pass quirrgico
N=490 N=689 N= 1807
Promedio Rango Promedio Rango Promedio Rango
MORTALIDAD (%) 9 6 - 33 14 0 - 20 12 0 - 31
Estancia hospitalaria (das) 14 13 - 18 7 3 - 26 17 9 - 30
xito (%) 92 76 - 100 90 82 - 100 93 75 - 100
Complicaciones 28 7 - 38 28 13 - 45 16 5 - 47
Watanapa P. y Williamson CRN J. Surg. 1992;79:8-20

Otras opciones han aparecido para el alivio de la K.A. et al. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.
obstruccin de la va biliar. El anlisis retrospectivo 1999;44:1125-1135). La dosis ha sido escalada
(Tabla N 70) puede ayudar en el proceso de seleccin. empezando por 300 mg/m2 semanal habindose
encontrado marcada toxicidad gastrointestinal. La
reduccin de la dosis y el campo de irradiacin con
Regmenes de Tratamiento Combinado (Cncer de terapia conformada y campo reducido ha permiti-
pncreas localmente avanzado, no resecable): do la aplicacin de una dosis de 600-1000 mg/m2
semanal (Talamonti M.S. et al. J. Clin. Oncol.
Radioterapia 4000-6000 cGys (fracciones de 2000;18:3384-3389) (McGinn et al. Cancer J.
dos semanas) 2001;7:338-348). El uso de terapia conformal y
5-Fluoruracilo 500 mg/m2 das 1-3 de cada ci- la exclusin de irradiacin ganglionar profilctica
clo de 2 semanas de irradiacin, reducen el volumen a irradiar y la toxicidad
y luego semanal gastrointestinal prohibitiva de estos regmenes.

PROTOCOLO DEL GITSG La forma ptima de administracin de gemcitabina

Radioterapia 54 Gy es la infusin a velocidad de dosis fija. El concepto
Streptozocina 400 mg/m2 IV das 1-4; 29-32 de la velocidad de dosis fija viene del hecho de
Mitomicina C 10 mg/m2 da 1 que gemcitabina es una prodroga que es sometida
5-Fluoruracilo 1000 mg/m2 IC IV das 1-4; 29-32 al metabolismo intracelular. La fosforilacin por
deoxycitidina kinasa lleva a la formacin de
Cancer 1985;56:2563-2568 metabolitos activos difosfato y trifosfato de
J. Natl. Cancer Inst. 1988;80:751-755 gemcitabina. El trifosfato es el metabolito que es
incorporado en el ADN y es a su vez el metabolito
PROTOCOLO DEL ECOG cuya formacin depende de la dosis y de la velocidad
Radioterapia 4000 cGys de administracin de la dosis. Las concentraciones
5-Fluoruracilo 600 mg/m2 IV semanal de gemcitabina superiores a 20 a 25 M saturan el
proceso de activacin y retardan la formacin del
Klassen D.J. et al. ECOG J. Clin. Oncol. trifosfato. La velocidad de dosis fija de 10 mg/m2/
1985;3:373-378 min resulta en una ptima concentracin plasmtica:
los pacientes que reciben gemcitabina a esta velo-
PEF-G. cidad de dosis tienen el doble de concentracin de
Cis. platino 40 mg/m2 IV da 1 trifosfato de gemcitabina en clulas mononucleares
Epirubicina 40 mg/m2 IV da 1 circulantes. (Tempero M., Plunkett W., Ruiz Van Haperen
Gemcitabina 600 mg/m2 IV das 1 y 8 V. et al. J. Clin. Oncol. 2003;21:3402-3408).
5-Fluoruracilo 200 mg/m2 IV IC
Cada 4 semanas
Tratamiento de la Enfermedad Metastsica
Reni M., Passoni P., Panucci M.G. et al. J. Clin.
Oncol. 2001;19:2679-2686 El rol de la quimioterapia de la enfermedad
metastsica es paliativo. El mdico que toma la
Gemcitabina tiene cierto efecto en cncer de pn- decisin debiera estar plenamente conciente del
creas y es un potente radiosensibilizador. La apli- pronstico ominoso de este grupo de pacientes. A
cacin combinada de radioterapia y gemcitabina manera de referencia mostramos la Tabla N 71
ha sido estudiada por varios investigadores (Mason que muestra la sobrevida en varias series.

178
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Tabla N 71 Gemcitabina -5Fluoruracilo

Cncer Avanzado de Pncreas: Sobrevida Gemcitabina 700 mg/m2 IV semanal x 3 cada
Grupo/Centro Tratamiento Sobrevida 4 semanas
(mediana en semanas) 5-Fluoruracilo 200mg/m2 IC IV diaria
GITSG FAM 12 Hidalgo M. et al. J. Clin. Oncol. 17:585-592, 1999
SMF 18
CALGB FAM 26
SMF 18 Gemcitabina & Cisplatino
SWOG SMF 21 Gemcitabina 1000 mg/m2 IV das 1, 8, 15
MF 18 Cisplatino 50 mg/m2 IV das 1 y 15
NCCTG FAM 18
Cada 28 das
FA 21
F 21 V. Heinemann, H. Wilke et al. Proc. ASCO
NCCTG FAP 19 1999;18:274a(Abst.1052)
FA 15
MSKCC (Historia natural de enfermedad irresecable) 17-22
James D. Ahigren Cancer 1996;78:654-668 Gemcitabina & Capecitabina
Gemcitabina 1000 mg/m2 IV das 1 y 8
La actividad de nuevas drogas ha sido evaluada Xeloda 1000 mg/m2 PO (dividido en 2
como agente nico recientemente (Tabla N 72). dosis diarias)das 1-14
Repetir cada 3 semanas
Tabla N 72 R. Hermann et al. Proc. ASCO 2000;19:267a
Quimioterapia del Cncer de Pncreas (Abst.1038)
N RC+RP Sobrevida
Pacientes (rango) Mediana (m) Gemcitabina-Irinotecan
5-Fluoruracilo 237 0-12.5 4.4 Gemcitabina 1000 mg/m2 IV 30 min das 1 y 8
Mitomicina C 44 27.0 Irinotecan 100 mg/m2 IV 90 min das 1 y 8
Raltitrexed (tomudex) 42 7.0 Ciclos de 21 das
MTA (Alimta) 41 5.0 5.8
Gemcitabina 158 5.4-11.0 5.7 M.S. Rocha Lima et al. J. Clin. Oncol. 2002;
Docetaxel 33 20.0 9.0 20:1182-91
Paclitaxel 39 8.0 5.0
Topotecan 83 0-10 4.7
Irinotecan 95 9-10 5.2
GEMOX
Marimast 116 4.2 Gemcitabina 1000 mg/m2 IV infusin a 10 mg/
FAM 100 14.0 6.5 min da 1
SMF 69+39 4/10 5-10 Oxaliplatino 100 mg/m2 IV en 2 horas da 2
GEM-5FU 80 8.7 7
GEM-EPIRUBICINA 66 21.0 7.8 Repetir cada 2 semanas. Si se presenta neuropata
GEM-DDP 73 19.0 8.3 grado 2, el ciclo subsecuente se aplica cuando la
J.R. Kroep,H.M. Pinedo,C.J. Van Groeningen & G.J. Peters, neuropata haya desaparecido y se reajusta dosis
Ann. Oncol. 1999;10 Suppl.4:S234-238 de gemcitabina a 800 mg/m2 y oxaliplatino a 85 mg/m2.
Cuando ocurre neuropata sensorial perifrica gra-
Gemcitabina aparece como un agente con activi- do 3, se discontina oxaliplatino y se administra
dad para cncer de pncreas. En un meta-anlisis gemcitabina sola a dosis arriba descritas.
de 24 estudios que acumularon 1,215 pacientes,
se encontr una tasa de respuesta de 3.7 a 31% y C. Louvet, T. Andre, G. Lledo et al. J. Clin. Oncol.
una mediana de sobrevida de 4.0 a 10.6 meses 2002 ;20 :1512-1518
con un promedio de 5.2 meses (C. Louvet et al. J.
Clin. Oncol. 2002;20:1512-1518). Los resultados obtenidos por Gemcitabina agente
nico han mejorado con las combinaciones de dro-
Gemcitabina -Fluoruracilo gas tanto en trminos de porcentaje de respuestas
Gemcitabina 1000 mg/m2 IV 30 min das 1, 8, (30.6) como de sobrevida (9.2 meses); intere-
15, 22 santemente, se ha propuesto un nuevo parmetro
cido Folnico 200 mg/m2 IV 120 min das 1, 8, de respuesta denominado beneficio clnico. El be-
15, 22 neficio clnico est definido por criterios como PS
5-Fluoruracilo 750 mg/m2 IC 24 hs das 1, 8, de Karnofsky , el dolor y el peso corporal; este be-
15, 22 neficio clnico fue observado como respuesta en
Cada 6 semanas 23.8% de pacientes tratados con Gemcitabina.
(Burris H.A., Moore M.J., Andersen J. et al. J. Clin.
H. Oettle et al. Ann. Oncol. 2000;11:1267-1272 Oncol. 1997;15:2403-2413).

179
Cncer del Aparato Digestivo
1.7 Hepatocarcinoma
Epidemiologa
Hepatoma o hepatocarcinoma (CHC) es el ms
frecuente tumor maligno: se estima en un milln el
nmero de personas que mueren por CHC en el
mundo. En la China, Taiwan, Corea y frica CHC
est entre las 4 neoplasias ms frecuentes y la
incidencia anual de casos es tan alta como 150
por 100,000 de poblacin. La hepatitis viral B (HVB)
es un factor importante causal; segn la OMS 2 mil
millones de personas en el mundo han sido
infectados por HVB; de ellos 350 millones quedarn
como portadores crnicos (HBsAg positivos) cuya
asociacin con el CHC ha sido demostrada.
El CHC es una de las 3 ms frecuentes causas de
muerte por cncer en el este y sudeste de Asia, en
el frica subsahariana y en la cuenca del Amazo-
nas. En algunas partes de frica y Asia CHC puede
ser causa de 30-40% de muertes por cncer. En el
RCLM 1990-93 se hallaron 701 casos de
hepatoma, estando entre los 10 ms frecuentes
formas de cncer en Lima. En las localidades don-
de el porcentaje de portadores del HBsAg es supe-
rior al 10%, la infeccin por HVB es responsable
del 3% de la mortalidad total. En el Per hay zonas
como Huanta y Abancay donde el porcentaje de
portadores es de 7 % (Cabezas C., Miranda J. Am.
J. Trop. Med. Hyg. 1999;61(Suppl 3):39), y donde
7% de muertes corresponden a enfermedades he-
pticas asociadas a HVB como hepatocarcinoma,
cirrosis y hepatitis fulminante (Indacochea S.,
Gotuzzo E., De la Fuente J. et al. Revista Med.,
Herediana 1991;2:168-72).
Etiopatogenia
El riesgo de desarrollar CHC es 10% en pacientes
con cirrosis nutricional, y 20% en cirrosis secunda-
ria a Hepatitis B; su incidencia es ms elevada en
los pases donde hepatitis B es endmica. El CHC
es una complicacin de la cirrosis heptica; hepa-
titis viral B (HVB) y hepatitis C (HVC) son causas
predominantes de cirrosis y por lo tanto de CHC.
En algunos lugares de la China y sudeste asitico
virtualmente 100% de adultos tiene evidencia
serolgica de HVB y 10-15% son HBsAg portado-
180
res. Estas son las reas hiperendmicas de CHC.
Lo mismo sucede en China y Corea 85-95% de
pacientes con CHC son HBsAg positivos. Su rela-
cin con cirrosis alcohlica es menos estrecha.
La evidencia mayor de la relacin entre la infeccin
crnica por HVB y hepatocarcinoma se obtuvo de
un estudio de 22,707 de personas de Taiwn que
fueron seguidos por 8.9 aos; all se encontr que
3,451 (15.2%) eran portadores de HBsAg. La
incidencia de CHC fue 1,158:100,000 para los
HBsAg-positivos y de 5:100,000 por ao para los
HBsAg-negativos (Beasley R.T., Huang L.Y., Lin. C.C.
et al. The Lancet 1981;2:1129-1132); y Eloy Ruiz,
Almonte M., Pizarro L., Celis J. y Montalbetti J., Revista
de Gastroenterologa del Per 1998; 18:199-212)
encontraron evidencia de una relacin causal entre
hepatitis B infantil y carcinoma hepatocelular.
La HBV es determinante para la prevalencia de
carcinoma hepatocelular (CHC) en el mundo; y en
las regiones endmicas tiende a adquirirse en
etapas tempranas de la vida. El factor importante
en los pases subdesarrollados es la transmisin
materno infantil de la infeccin por HBV, que resulta
en portadores crnicos predispuestos a CHC. Las
familias con CHC tienen por lo general alta incidencia
de HBsAg y los miembros afectados son usualmente
portadores. El crecimiento del CHC es lento al lado
del CA de colon o de mama; su doubling time va
de a 1 a 14 meses con una mediana de 4, y la
enfermedad puede estar presente por hasta 40
aos antes de ser clnicamente aparente (NIH
Conference. Ann. Int. Med. 1988; 108:390-401).
Diagnstico
Por lo general la enfermedad es diagnosticada en
estados avanzados; sorprendentemente la historia
que refieren los pacientes es corta. Dolor del ab-
domen superior acompaado o no de distensin
son sntomas de presentacin; anorexia, llenura
precoz y prdida de peso tienen la tercera o cuarta
parte de pacientes. Ictericia, hematemesis, dolor
seo o hemorragia por ruptura del tumor se pre-
sentan con menos frecuencia. El 90% de pacientes
se presenta con hepatomegalia y 50% con ascitis.
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Cuadro N 22 Niveles de Alfa Fetoprotena en Carcinoma Hepatocelular (606 pacientes)

Tamao N Pac. < 20ng/mL 20-1,000 1,000-10,000 > 10,000
< 2 cm 47 19 - 40% 25- 53.2% 3 - 6.4% 0 -0%
2 - 3 cm 54 13 - 24% 37 - 68.5% 4 - 7.4% 1 - 1.9%
3 - 5 cm 98 27 - 27.5% 54 - 55.5% 13 - 13.3% 4 - 4.1%
5-50% 207 45 - 21.7% 87 - 42.1% 52 - 25.1% 23 - 11.1%
> 50% 200 21 - 10.5% 43 - 26.5% 77 - 38.5% 49 - 24.51%

CHC se asocia con gran diversidad de sndromes
paraneoplsicos que pueden anteceder a los sntomas
debidos al proceso expansivo del tumor. Los ms
importantes son hipoglucemia que se ve en 5 a 27%
de pacientes; eritrocitosis por produccin ectpica de
eritropoietina en 3-12% de casos; porfiria cutnea,
feminizacin, sndrome carcinoide, osteoartropata
hipertrfica e hipertiroidismo han sido descritos.
T3 Mltiples tumores >5 cm o tumor comprome-
tiendo una rama mayor de las venas porta o
heptica
T4 Tumor(es) con invasin directa de rganos ad-
yacentes otros que vescula o perforacin del
peritoneo visceral
Ganglios Linfticos Regionales

Alfa-fetoprotena (AFP) es normalmente producida Nx Los ganglios no pueden ser documentados

por el hgado fetal y el saco vitelino. Los niveles N0 No hay metstasis ganglionares regionales
sricos caen progresivamente despus del nacimien- N1 Metstasis ganglionares regionales
to y el adulto sano tiene <10 ng/mL. En los casos Mx No se puede documentar la existencia de me-
sintomticos de CHC 50 a 90% tiene elevacin de tstasis
AFP; pero niveles normales pueden verse sobre todo MO No hay metstasis a distancia
en tumores pequeos. Los niveles de Alfa- M1 Metstasis a distancia
Fetoprotena en 606 casos de carcinoma
hepatocelular fueron analizados por F. Nomura y cols. GRUPOS ESTADOS
(Cancer 1989;64:1700-1702) y se muestan en el
Cuadro N 22. Estado I T1 N0 M0
Estado II T2 N0 M0
En trminos generales el nivel del marcador tumoral Estado IIIA T3 N0 M0
correlaciona con el volumen del tumor nico, y con EStado IIIB T4 N1 M0
el porcentaje de parnquima heptico ocupado por Estado IIIC T N1 M0
los tumores mltiples (<50 >50%). Estado IV T+N+M1

Radiologa.- El CHC no tiene imgenes caracters- Grene F.L., Page D.L., Fritz A.G., Balch C.M., Haller
ticas; su aspecto es ms bien variado y frecuente- D.G., Morrow M. eds. AJCC Cancer Staging
mente coexiste con ndulos cirrticos displsicos y Habdbook. Springer, 2002
regenerativos. Sin embargo en un paciente cirrtico
cualquier ndulo dominante que no sea claramen-
te un hemangioma debe considerarse CHC hasta Cuadro N 23
que se demuestre lo contrario, especialmente si la
lesin es hipervascular o tiene una elevada inten- Clasificacin Macroscpica
sidad de seal T2 o demuestra invasin venosa. Clasificacin: 162 / 240 casos de CHC del National
Por otra parte siendo el tiempo de duplicacin del Cancer Center de Tokio
N %
CHC de 1-12 meses, un ndulo estable por ms
de 4 meses es poco probable que sea CHC. I NODULAR 78 48.1
Tipo 1: nodular nico 7
Tipo 2: nodular con desarrollo
Estadiaje TNM extranodular 61
Tipo 3: multinodular contiguo 10
Tumor Primario II MASIVO* 67 41.9
TX El primario no puede ser documentado
III DIFUSO** 17 10.5
TO No hay evidencia de tumor primario
*Pobre e irregularmente demarcado del parnquima no-
T1 Tumor solitario sin invasin vascular
neoplsico que lo rodea
T2 Tumor solitario con invasin vascular o mlti- **Todo el hgado muestra numerosos pequeos ndulos
ples tumores ninguno >5 cm tumorales

181
Hepatocarcinoma

En la Cuadro N 23 los autores analizan el aspecto Tratamiento

macroscpico de 162 casos de CHC. La mitad son
nodulares y 10% son difusos: en el 42% de ca- La ciruga es el nico tratamiento curativo para CHC,
sos el tumor est pobre e irregularmente demar- pero es apropiada slo en una minora de pacien-
cado del parnquima no-neoplsico que lo rodea. tes y pocas veces exitosa. En Shangai, a pesar del
screening y una agresiva filosofa quirrgica me-
Metstasis nos de 40% de pacientes con CHC son considera-
dos candidatos para reseccin quirrgica, y la
Intraheptica 78.5% sobrevida a largo plazo es menor a 15%. Pero hay
Portal (trombo tumoral) 57.9% todo un abanico de opciones de tratamiento.
Vena heptica 12.1
Ganglios linfticos 32.9
Hematgena: Cuadro N 24
Pulmones 49.2
Opciones de Tratamiento para Hepatoma
Hueso 16.3
Suprarenales 15.4 Potencialmente Curativas
Hepatectoma parcial
Pncreas 4.2
Hepatectoma Total con Transplante Ortotpico.
Rin 3.8
Tratamiento Paliativo
Bazo 2.1
Terapias Ablativas para Citoreduccin:
Invasin directa 21.3 Reseccin quirrgica paliativa
Va biliar 4.2 Criociruga
Diseminacin peritoneal 3.8 Ablacin por ondas de Alta Frecuencia
(microwave)
Yuki K., Hirohashi S., Sakamoto M. et al. Cancer Inyeccin percutnea de etanol (P.E.I.T.) o cido
1990; 66:2174-2179 actico
Radioterapia Conformal
Tratamiento Intrarterial Intraarteria Heptica (IAH)
La metstasis intraheptica, trombo-portal y a Quimioterapia transarterial
ganglios linfticos fueron las formas ms frecuen- Embolizacin transarterial
tes de diseminacin de la enfermedad en esta se- Quimioembolizacin transarterial
rie; pulmones, hueso y suprarenales fueron los ms Radioembolizacin transarterial: Lipiodol I131;
frecuentes sitios metastticos a distancia. microesferas de Y90
Tratamiento Sistmico
Quimioterapia sistmica
Pronstico Inmunoterapia
Tratamiento hormonal
El pronstico del hepatoma es malo, en la mayor Tratamiento de Soporte.
parte de las series reportadas la sobrevida des-
pus del inicio de los sntomas es de 3 a 6 meses.
En la Tabla N 73 se analiza la sobrevida de 1,063 Reseccin Quirrgica
casos de CHC de los archivos del AFIP, perodo
1980-1993 y se le compara con series similares Es la primera opcin de tratamiento para CHC.
de EEUU y Japn. Ochocientos (75%) de los 1,063 Sobrevidas de 20 a 69% a 3 aos, y de 25 a 65%
casos sobrevivieron menos de 6 meses, 187 a 5 aos (Tabla N 74) han sido reportadas, a pe-
(17.6%) vivieron entre 3 y 24 meses y 76 (7.1%) sar de que el procedimiento tiene una mortalidad
sobrevivieron 2 o ms aos. de 0 a 27%.

Tabla N 73 Hepatocarcinoma: sobrevida a 5 aos

Sobrevida a 5 aos Sobrevida (meses)
0.5 1 2 3 4 5 Mediana Promedio
Uguchukwu C et al. (US) 40.7 28.9 14.2 6.3 4.0 2.4 3.4 11.1
Tong et al. (US) 26.8 14.3 5.4 1.8 2.5 6.0
Okuda et al. (Japan) 21.5 5.0 2.4 3.3 NR
Okuda et al. (Japan) 40.2 25.9 15.3 2.4 4.1 NR
Tratamiento Quirrgico 74.1 61.4 47.3 21.6 NR
Tratamiento No-quirrgico 32.4 17.0 7.7 3.1 NR
Total de pacientes 40.2 25.9 15.3 4.1 NR
Ugochukwo C. Nzaeko, Goodman Z.D., Ishak K.G. Cancer 1995;76:579-588

182
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Son pacientes candidatos a reseccin: Lo anteriormente mencionado explica la vigencia

1. Tumores <5 cm de dimetro. del sistema de estadiaje concebido por el Dr. Okuda
2. Tumores unifocales. (Tabla N 76).
3. Tumores bien diferenciados.
4. Tumores sin invasin vascular.
5. Ausencia de cirrosis. Tabla N 76
6. Variedad fibrolamelar. Sistema OKUDA de Estadiaje de CHC
Estado I Compromiso tumoral < de 50%
A pesar de que los avances en la tcnica quirrgica No ascitis
y el entrenamiento de ms cirujanos con nivel de Albmina >3 g
excelencia en este campo, es que se ha reducido Bilirrubina <3 mg
la mortalidad de esta ciruga y ha aumentado la Estado II 1 2 de los signos de enfermedad avan-
zada est presente
proporcin de pacientes operables, la mayora de
pacientes todava mueren por recurrencia Estado III 3 4 de los signos de enfermedad avan-
zada est presente
intraheptica o a distancia.
Okuda K., Obata H., Nakajima I. et al. Hepatology
1984;4:S3.S6
Tabla N 74
Sobrevida de CHC por Reseccin Quirrgica (%)
N casos aos Transplante Ortotpico de Hgado
1 3 5
Kanematsu, 1988 107 83 51 26 Es una alternativa para los pacientes con CHC y
Yamanaka, 1990 295 76 44 31
LCSG, Japn, 1990 2174 67 40 29 cirrosis. Sin embargo, los resultados han sido
Sasaki, 1992 (cirrticos) 186 44 desalentadores: la mortalidad promedio de 836
(no-cirrticos) 57 68 casos operados (17 series reportadas) entre 1988
Nagasue, 1993 229 80 51.3 26 y 1996, fue 22.3%, y las tasas de sobrevida a 3
Takenaka, 1994 229 87 76 76
Lai, 1995 343 60 32 24 aos de 21 a 49%, y de 20-45% a 5 aos (Bismuth
Vauthey, 1995 106 41 H. et al. Ann. Surg. 1993;218:145-157); (Sardi
Takanaka, 1996 280 88 70 50 A., Akbarov A. et al. Oncology 1996;110:911-925).
Fong, 1999 (67% cirrticos) 154 80 51 39 Pacientes con tumores <5 cm tuvieron sobrevida
promedio de 55 meses, mientras que los pacientes
Cirrosis Asociada a CHC con tumores > 5 cm vivieron 24 meses promedio.
Slo pacientes con menos de tres tumores, todos
Se sabe desde hace mucho, que 60 a 80 por ciento menores de 5 cm y sin compromiso de porta o
de casos de CHC tienen cirrosis macro o micronodular cava son candidatos a transplante de hgado. La
subyacente. En Japn 80% de pacientes con mayora de los trabajos publicados en relacin a
hepatoma tienen cirrosis, 7% de pacientes con cirrosis transplante de hgado para el tratamiento de
desarrollan CHC dentro del ao y a los 5 aos la carcinoma hepatocelular han encontrado que
tercera parte de los pacientes con cirrosis tiene tumores >5 cm de tamao y pacientes con ms
cncer del hgado. El manejo de esta neoplasia de- de cuatro tumores o con invasin macroscpica de
manda un estimado del grado de cirrosis. La clasifi- la vena porta tienen tasa de sobrevida a 5 aos en
cacin de Pugh & Child (Tabla N 75 ) ha devenido el rango de 0-30%.
en el referente estndar de grados de compromiso
de hgado por cirrosis. Varios autores han demostrado que pacientes con
estados tempranos de la enfermedad tienen
Tabla N 75
excelente sobrevida. En la serie de Mazzafero V. et
Grado de Cirrosis (Pugh & Child) al. (N. Engl. J. Med. 1996;334:693-699) se reporta
Puntaje 1 2 3 85% de sobrevida a 5 aos en pacientes con
Bilirrubina 1 a 1.9 2 a 2.9 >2.9 lesiones nicas <5 cm, o pacientes con ms de
Prolongacin 1-3" 4-6" >6"
T. Prootrombin una lesin pero no ms de tres lesiones y ninguna
Albmina (g/dL) >3.5 2.8-3.4 <2.8 >3 cm. Otras series han demostrado que la
Ascitis No Leve Moderada/Severa sobrevida libre de enfermedad a 3 aos con
Encefalopata No Grado 1-2 Grado 3-4 transplante es 83% comparada con 18% en un
Grado Pugh-Child A 5 - 6 puntos
Grado Pugh-Child B 7 - 9 puntos
grupo similar de pacientes sometidos a reseccin
Grado Pugh-Child C 10 -15 puntos quirrgica (Bismuth H.,Chiche L., Adam R. et al.
Child C.G., Turkott J.G. The Liver and Portal Hypertension. Ann. Surg. 1993;218:145-151). No existe duda
Philadelphia PA, Saunders 1964, pp 50-62 que algunos pacientes incurables por otros medios

183
Hepatocarcinoma
pueden ser curados por transplante del rgano.
Pero la intensa demanda de rganos (ms de
2000 pacientes con estado final de enfermedades
benignas en lista de espera) y los resultados
muy superiores (ms de 70% de sobrevida a 3
aos) que se obtienen en pacientes sin neoplasia
maligna, plantean un dilema tico y prctico por el
costo del procedimiento que supera los US$
150,000.00.
Criociruga
La aplicacin de temperaturas bajo cero a travs
de dispositivos que permiten la circulacin de ni-
trgeno lquido es capaz de producir la muerte
tumoral inmediata o en el proceso subsecuente de
descongelamiento. La incorporacin de la gua por
ultrasonido para monitorizar la llegada a mrgenes
adecuados ha mejorado la aplicabilidad del mto-
do. Criociruga sera ideal por las limitaciones a la
reseccin convencional de los pacientes con cirrosis
y mltiples tumores. Pero el procedimiento requie-
re laparotoma y no est exento de complicaciones
y, adems, en la serie de Zhou (Cancer
1988;61:1889-1892) una de las mayores publi-
cadas, la sobrevida a 3 aos fue de 20% a pesar
de que 35% de tumores eran subclnicos.
Radiofrecuencia
Ablacin por radiofrecuencia ha sido foco de
investigacin y prctica creciente en los ltimos
aos. El mtodo se basa en la aplicacin de corriente
alterna de alta frecuencia a travs del extremo de
un electrodo. El electrodo-sonda es colocado en la
zona a tratar, y en el sitio son desplegados 10
electrodos terminales que se desplazan en crculo
hasta extenderse en un dimetro de 2.0, 3.0
3.5 cm. Tumores de menos de 3 cm pueden ser
tratados si se coloca la aguja electrodo en el centro
del tumor y se disponen los electrodos terminales
en un arreglo para 3.5 cm.
El procedimiento consiste en la introduccin
percutnea, guiada por ultrasonido de un electro-
do de radiofrecuencia en el tumor, el que es
destrudo por energa trmica. El procedimiento
puede tambin efectuarse por va laparoscpica.
Recientemente se han reportado los resultados de
la prctica de ARF en 123 pacientes con CHC (Curley
S.A., Izzo F., Delrio P., et al. Ann. Surg. 1999; 230:1-
8), 76 va percutnea, 31 en el curso de lapa-
rotoma y 3 por laparoscopa; al momento del in-
forme los autores sealan que 65 de 110 pacien-
184
tes estaban vivos sin evidencia radiogrfica de CHC
recurrente.
P.E.I.T
La inyeccin intratumoral percutnea de etil alcohol
95% produce deshidratacin y coagulacin
intracelular, llevando a la necrosis y finalmente
oclusin vascular y fibrosis. Tumores <5 cm pueden
ser inyectados percutneamente guindose por
ultrasonido. La cantidad de alcohol depende del
tamao del tumor y el procedimiento puede
repetirse hasta 15 veces. En la serie de Ebara M.,
et al. (Gastroenterology 1990;5:616-626) el
procedimiento fue aplicado a 95 pacientes con 120
CHC irresecables <3 cm; todas las lesiones se
redujeron y 42% se volvieron no detectables a la
ultrasonografa. La sobrevida mediana fue 4.1 aos,
y la sobrevida actuarial a 1, 2 y 5 aos fue 93%,
81% y 28% respectivamente.
En la Universidad de Tokio 756/849 pacientes con
CHC vistos entre 1985-1997 fueron tratados con
PEIT y en 594 casos etanolizacin percutnea fue
el nico tratamiento. Las tasas de sobrevida fue-
ron 89% a 1 ao, 64% a 3 aos, 39% a 5 aos y
18% a 10 aos. El nmero promedio de tratamien-
tos fue 6 a 7, y la sobrevida de 349 pacientes con
menos de 3 lesiones de <3 cm fue 93%, 74%,
47% y 26% respectivamente (Shuichiro Shiima,
Gastroenterologist, Universidad de Tokio, Cancer
News).
PEIT es el mtodo ablativo de eleccin para el
tratamiento de CHC pequeos, menor a 3 cm, en
nmero limitado menor a 3, con cirrosis Grado A o
B de Pugh & Child, en que la reseccin quirrgica
no es posible. En estos casos se ha logrado
sobrevidas a 3 aos de 55-77%, y en un estudio
Fase 2 de 210 pacientes, la sobrevida a 5 aos
fue 33% (Livraghi T. et al. World J. Surg.
1995;19:801).
Embolizacin y Quimioembolizacin Arterial
Los tumores del hgado reciben ms de 80% de su
irrigacin sangunea por va de la arteria heptica,
a diferencia del parnquima heptico normal que
la recibe de la vena porta. Aparentemente, la liga-
dura de la arteria heptica producira isquemia
tumoral selectiva, pero esta prctica tuvo que ser
abandonada tanto por ser un procedimiento qui-
rrgico que requiere laparotoma y tiene 13% de
mortalidad, como porque los pacientes con cirrosis
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

derivan sus nutrientes de la arteria heptica y no
de la porta como ocurre normalmente.
La embolizacin arterial percutnea selectiva
tumoral ha reemplazado a la ligadura de la arteria
heptica. El catter es introducido por la arterial
femoral, es guiado fluoroscpicamente e ingresado
a la arterial heptica; la rama arterial que alimenta
al tumor es canulada selectivamente, y ocluda con
partculas degradables y no degradables (gelfoam,
almidn, polivinil alcohol, colgeno, microesferas
de agentes quimioterpicos, cogulos de sangre
autloga). El material ptimo est por ser
determinado. Se reporta un 50% de respuestas
parciales a la quimioembolizacin, en dos terceras
partes de pacientes puede comprobarse
licuefaccin tumoral en la TAC. Pero hasta hoy no
se ha demostrado claramente beneficio en la
sobrevida.
Lipiodol, sustancia de contraste de linfangiografa,
es un aceite que contiene 38% de su peso en
yoduro y que al ser aplicado por la arteria heptica
se concentra en el tejido neoplsico del hgado. El
uso teraputico del lipiodol en combinacin con
agentes quimioterpicos lipoflicos y material de
embolizacin a travs de la arterial heptica ha sido
explorado en series del Asia, Europa y EEUU en
ms de 800 pacientes. La respuesta medida en
reduccin de volumen tumoral y disminucin de AFP
fue de 60 a 83%, y las sobrevidas de 54-88% a 1
ao; de 33-64% a 2 aos; y de 18-51% a 3 aos
(Venok A. P. et al. J. Clin. Oncol. 1990;8:1108-
1114). Sin embargo, el Grupo Francs para Estudio
de Carcinoma Hepatocelular encontr que la
quimioembolizacin con Lipiodol redujo el
crecimiento tumoral, pero a menudo desencaden
insuficiencia heptica y no mejor significativamente
la sobrevida: tres quintos de los pacientes tratados
con quimioembolizacin tuvieron por lo menos un
episodio de descompensacin del hgado, y un
paciente falleci (N. Engl. J. Med. 1995;
332:1256-1296).
Quimioembolizacin
La ventaja de la quimioembolizacin est en una
concentracin local incrementada de la droga, as
como prolongada exposicin a la droga adems de
la induccin de isquemia tumoral. Estudios
aleatorizados han mostrado que la
quimioembolizacin puede reducir el tamao del
tumor, pero no ha demostrado ventaja en la
sobrevida. El consenso es que el rol de la
quimioembolizacin en el manejo del CHC avanza-
do es bastante limitado (Aguayo A., Patt Yehuda Z.
Semin. Oncol. 2001;28:503-513).
En la Tabla N 77 se presentan series de quimio-
embolizacin intraterial en pacientes con carcino-
ma hepatocelular.

Tabla N 77 Quimioembolizacin Intrarterial Intraheptica

Referencia Agente N % RP
Onohara et al., 1988 Cisplatino 33 55
Ando et al., 1987 Epirubicina 54 15
Carr et al., 1996 Cisplatino 50 50
Ksugai et al., 1989 Platino c.aceite etiodolizado 25 38
Audicio et al., 1990 Mitomicina C microcpsulas 30 43
Kobayashi et al., 1986 Doxorucibina c. A.etiodolizado 33 42
Kanematsu et al., 1989 DOX con a.etiodolizado 70 47
Shibata et al., 1989 Platino c. Aceite etiodolizado 71 47
Pelletier et al., 1990 Doxorubicina-Gelfoam 42 17
Venook et al., 1990 DOX-CDDP-MMC/Gelfoam 50 24
Onishi et al., 1987 MMC microcpsulas 32 28
Onishi et al., 1987 MMC+Gelfoam+Microcaps. 34 57
Beppu et al., 1991 CDDP,Aclarubicina+a.etiodol. 62 50
Trinchet et al., 1995 Cisplatino+A.etiodolizado 43 16
Chang et al., 1994 CDDP+Gelfoam+A.etiodolizado 22 68
Bruixx et al., 1994 Gelfoam 50 81
Carr et al., 1996 DOX-CDDP+Spherex 35 63
Ngan et al., 1993 CDDP-Gelfoam+A.etiodolizado 80 55
Rougier et al., 1993 Doxorubicina + Gelfoam 232 41
S. A. Hussain et al. Annals of Oncology 2001; 12:161-172

185
Hepatocarcinoma

Quimioterapia por H.A.I. En el meta-anlisis de los estudios publicados, ni

la doxorubicina ni ningn otro agente solo o en com-
La infusin va arterial heptica puede hacerse binacin ha demostrado beneficiar la sobrevida de
mediante catter angiogrfico percutneo, mediante pacientes con CHC (Simonetti R.G. et al. Ann. Oncol.
un port arterial implantable instalado por ciruga 1997;8:117).
abierta y conectado a bomba de infusin externa
o usando bombas de infusin subcutneas implan- Tabla N 78
tadas quirrgicamente. Las drogas con tasa eleva- Quimioterapia Sistmica en CHC
da de extraccin heptica y vida media plasmtica Agentes N Resp./ N % Res-
corta son adecuadas para I.A.H.; 5-Fluoruracilo, Pacientes puestas
Floxuridina, cisplatino, doxorubicina y epirubicina CDDP, Doxorubixina, 5FU+IFN 13/50 26
han sido empleadas. Las tasas de respuesta ms (Leung)
altas han sido obtenidas con FUDR (floxuridina), Doxorubicina (Vogel) 7/41 17
pero todas las respuestas son parciales, y es poco Doxorubicina (Chlebowsky) 15/157 11
probable que este tratamiento impacte mayormen- Doxorubicina+5-FU (Baker) 3/38 5
te en prolongacin de la sobrevida. Doxorubicina+Bleo (Ravey) 5/26 19
CDDP, Mitoxantrona, 5FU (Okada) 9/27 33
CDDP, DOX, 5FU+IFN (Patt) 2/20 10
La condicin esencial para instalar la bomba de
FUDR, DOX+IFN (Noy) 4/20 20
infusin intraterial intraheptica es permitir la per-
Etopsido + Tamoxifn (Cheng) 8/33 24
fusin de ambos lbulos del hgado con quimiote- Epirubicina+Etopsido (Bobbio) 14/36 39
rapia y evitar la llegada de la quimioterapia al es- Paclitaxel (Strumberg, Chao) 1/36 2.8
tmago y duodeno. La tasa de complicaciones en 5FU & Leucovorina +Hidroxiurea 5/50 10
los albores de la tcnica era prohibitiva y dependa (Gebbia)
de la experiencia del cirujano. Ahora se sabe que Cisplatino (Falkson) 6/35 17
los factores que deben respetarse para el uso se- Cisplatino +IFN (Ji) 4/30 13
guro y ptimo de la IAH son: Mitoxantrona (Falkson) 0/35 0

Normas para el Uso Exitoso y Seguro de la Va

Inmunoterapia
Arterial Heptica
Altas dosis de Interfern-alfa (18-50 MU/m2 3 ve-
1. Documentar la ausencia de tumor extraheptico.
ces por semana) han producido respuesta en 10%
2. Definir preoperatoriamente por angiografa la
de casos y han probado mejorar la sobrevida en el
anatoma de la arterial heptica y confirmar la
versus con tratamiento de soporte. La tendencia
patencia de la Vena Porta.
actual es a combinar quimioterapia (Cisplatino,
3. Ligadura de las arteriales colaterales al est-
Doxorubicina, 5-FU) + IFN-alfa como en el rgi-
mago y duodeno.
men:
4. Practicar colecistectoma.
5. Angiografa postoperatoria via bomba de infu-
PIAF
sin y catter, para descartar desvio del flujo.
6. Monitoreo cuidadoso de pruebas de funcin Droga Dosis Va Das
heptica, con suspensin y hasta interrupcin Cisplatino 80 mg/m2 IV 1
definitiva de la infusin de quimioterapia. Doxorubicina 40 mg/m2 IV 1
5-Fluoruracilo 500 mg/m2 IC IV 1, 2, 3
Quimioterapia Sistmica Interfern-alfa 2b 5MU/m2 antes 1, 2, 3
del CDDP (4 dosis)
El hepatocarcinoma es altamente resistente a qui- GCSF 8-15
mioterapia, respuestas a QT con agente nico o QT Repetir cada 28 das
Combinada ocurren slo en 10-20% de pacientes
(Tabla N 78). Proc. ASCO 1998;17(suppl.30)301

186
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

1.8 Colangiocarcinoma. Cncer de las Vas Biliares

Frecuencia T2 Tumor invade tejido conectivo perifibromuscular.

T3 Tumor invade rganos adyacentes (hgado, ve-
Es una rara condicin, con una baja incidencia de scula, pncreas y/o ramas unilaterales de la
1-2 por 100,000 de la poblacin. vena porta, o arteria heptica).
T4 El tumor invade el tronco o ambas ramas de la
Diez por ciento de colangiocarcinomas se origina porta, la arteria heptica comn, u otras es-
en los conductos biliares intrahepticos. Los tructuras adyacentes como colon, estmago,
extrahepticos se presentan a lo largo del conduc- duodeno o pared abdominal.
to biliar desde la confluencia de los conductos he-
pticos hasta la ampolla de Vater. GANGLIO (N)
NX No se pueden documentar los ganglios
linfticos regionales.
Presentacin NO No hay metstasis ganglionar linftica.
N1 Metstasis a ganglios linfticos regionales.
En la prctica los colangiocarcinomas pueden ser
Intrahepticos, Perihiliares (tumor de Klatskin) y METSTASIS (M)
Distales. La ciruga de los tumores proximales a la M0 No metstasis a distancia.
unin del cstico y el conducto comn (40% de los M1 Metstasis a distancia.
tumores de Klatskin) requiere reseccin de hgado,
los tumores distales (20-30% de colangio- GRUPOS POR ESTADOS:
carcinomas y 5-10% de tumores periampulares) al Estado 0 TisN0M0
conducto cstico requieren pancreatectoma. Estado I T1N0M0
Estado II T2N0M0
La Colangiopancreatografa Endoscpica Retrgra- Estado III T1 o T2, N1 o N2,MO
da puede ser diagnstica Estado IVA T3, cualquier N, M0
Estado IVB cualquier T, cualquier N, M1.
El nico tratamiento potencialmente curativo es la
pancreato-duodenectoma. De un total de 640 pa-
cientes colectados en ms de 200 instituciones, Regmenes de Quimoterapia Cncer Vas
288 casos fueron resecados, con una mortalidad Biliares
de 12% (0-22%) y una mediana sobrevida de 20
meses. Cuando el tumor no es resecable, palia- Droga Dosis Va
cin de la obstruccin biliar puede lograrse me- Gemcitabine 2200 mg/m2 IV 30 min
diante derivacin quirrgica biliodigestiva o por co- Cada 2 semanas
locacin endoscpica de endoprtesis.
M. Penz et al. Annals of Oncology 2001;12:183-
186
Estadiaje TNM para Colangiocarcinoma
proximal (hiliar) y Cncer de la Va Biliar Droga Dosis Va Das
Extraheptica Gemcitabina 100 mg/m2 IV en 30 min 1, 8, 15
Leucovorina 25 mg/m2 IV bolus 1, 8, 15
TUMOR (T) Fluoruracilo 600 mg/m2 IV bolus 1, 8, 15
Tis Carcinoma in situ
T1 Tumor invade tejido conjuntivo subepitelial o Jacobson S.R., Alberts M.R., Mahoney E.M. et al.
capa fibromuscular. Proc. ASCO 2003; 22: 275 (1102)

187
Cncer del Aparato Digestivo

1.9 Cncer de la Vescula Biliar

Rara enfermedad (1.2 casos por 100.000 de Estadiaje TNM

poblacin por ao en EEUU); incidencias ms
elevadas se describen en el noreste europeo,
Israel y poblaciones de indios americanos. Se
dice que en Chile es la principal causa de
muerte por cncer en mujeres menores de 40
aos (de Aretxabala X., Roa I., Araaya J. C. et al.
Br. J. Surg. 1994; 81:11).
La epidemiologa del cncer de vescula biliar es
paralela a la de la litiasis vesicular, el 90% de casos
de cncer de la vescula biliar tiene clculos. El
99% tienen origen epitelial, con subtipos:
Adenocarcinoma, Carcinoma escamoso y
Adenoescamoso. Trentaiuna de 1,211 (4.7%)
vesculas extirpadas quirrgicamente por colecistitis
con o sin litiasis tuvieron cncer en un hospital de
Lima (Navarrete S.J. Enfermedades del Aparato
Digestivo 2000; 3:44-46).
Tumor primario (T)
TX Tumor primario no puede ser documentado.
T0 No hay evidencia de tumor primario.
TisCarcinoma in situ.
T1aEl tumor invade la lmina propia.
T1bEl tumor invade la capa muscular.
T2 El tumor invade el tejido conectivo
perimuscular, no hay extensin ms all de
la serosa o en hgado.
T3 El tumor perfora la serosa(peritoneo visceral),
invade un rgano adyacente o ambos (ex-
tensin <2 cm en hgado).
T4 El tumor se extiende >2 cm dentro del h-
gado y/o en dos o ms rganos adyacentes
(estmago, duodeno, colon, pncreas,
omento, vas biliares extrahepticas, cual-
quier compromiso del hgado).

Patrones de Diseminacin y Estadiaje.- El cncer Ganglios linfticos regionales (N)

de vescula disemina por las cuatro vas conocidas:
invasin directa rgano-adyacente, diseminacin
linftica, diseminacin hematgena y metstasis
peritoneal gota a gota. En una serie reportada
(Cancer 1995;75:2063-68) 20/85 casos de
cncer de vescula sometidos a colecistectoma
radical tenan metstasis heptica y 90% tena
metstasis en ganglios linfticos, 12 pacientes
tenan invasin microscpica angiolinftica del
tracto portal, slo 4 presentaron invasin directa
por contiguidad y 3 tuvieron ndulos hepticos
metastsicos a distancia.
NX Ganglios linfticos no pueden ser documen-
tados.
N0 No hay metstasis en ganglios regionales.
N1 Metstasis en ganglios linfticos del cstico,
pericoledocianos y/o ganglios hiliares (ie, en
el ligamento Hepatoduodenal).
N2 Metstasis en ganglios peripancreticos (slo
cabeza), periduodenales, periportales,
celiacos y/o de mesentrica superior.
Metstasis a distancia (M)

MX Presencia de metstasis a distancia no pue-

La vescula est adherida a la cara inferior del
de ser documentada.
hgado correspondiente a los segmentos IV y V.
M0 No hay metstasis a distancia.
Como tiene una capa muy delgada, la invasin
M1 Metstasis a distancia.
directa es comn; por otra parte la vescula tiene
acceso a conductos linfticos y vasculares mayores Clasificacin por Grupos de Estadiaje
que explican el hallazgo de metstasis linftica en
95% y hematgena en 65% de casos a la Estado 0 Tis N0 M0
necropsia. Tiene adems gran propensin a la Estado I T1 N0 M0
diseminacin peritoneal (60% a la autopsia) y a Estado II T2 N0 M0
sembrarse en la cicatriz de laparotomia y en los Estado III T1-3 N1 M0
puertos laparoscpicos (Cuadro N 25). T3 N0 M0

188

Cuadro N 25
Sistemas de Estadiaje ms Comnmente Usados
TNM Nevin Modificado
I Invasin mucosa o muscular Carcinoma in situ
II Invasin transmural (T2, N0, M0) Invasin de mucosa
o muscular
III Invasin de hgado <3cm; Invasin transmural
Ganglios + (T3, N1, M0) directa del hgado
IV A. Invasin >2 cm (T4 N0 M0) Metstasis ganglionar
B. Metstasis a distancia
V Metstasis a distancia
Estado IVA T4 N0 M0
T4 N1 M0
Estado IVB cualquier T N2 M0
cualquier T cualquier N M1
Fleming I.D., Cooper J.S., Henson D.E.,et al. eds.
AJCC Cancer Staging Manual, 5th ed. pp 104-105
Philadelphia, Lippincott-Raven 1977
Diagnstico.- El dolor se presenta en 60 a 95% de
casos y es fcil comprender que es casi imposible
diferenciar cncer de litiasis vesicular, ictericia se
presenta en 25-50% de casos y por lo general de-
nota enfermedad avanzada o tumor infundibular.
Cncer de vescula puede condicionar ictericia por
invasin directa del heptico comn o por compre-
sin por compromiso de ganglios pericoledocianos.
Anorexia, prdida de peso y anemia son sntomas
no especficos que acompaan a menudo a esta
neoplasia. La obstruccin del cstico o del cuello
de la vescula puede producir hidrocolecisto y masa
palpable dolorosa del cuadrante supero externo de-
recho del abdomen; si la masa palpable es firme y
fija el signo es ominoso.
Los marcadores tumorales CEA y CA 19-9 son ti-
les en el diagnstico de cncer de vescula, un ni-
vel de CEA >4ng/mL es 93% sensible para el diag-
nstico de cncer de vescula aunque es slo 50%
especfico, CA 19-9 >20 U/mL tiene 79.4% de
sensiblilidad y 79.2% de especificidad.
La ultrasonografa abdominal y la tomografa axial
son valiosas herramientas de diagnstico. La neo-
plasia aparece como una masa ocupando la luz de
la vescula en 42% de casos, como masa polipoide
en 26% de casos y como un engrosamiento difuso
de la pared en 6%. TAC es ms sensible a la hora
de detectar ganglios retropancreticos, aunque slo
38% de ganglios positivos fue identificado preope-
ratoriamente por TAC.
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Sist. de la Sociedad Japonesa Sistema Nuevo Propuesto
Confinado a la cpsula Invasin mucosa-muscular
N1, invasin mnima de Invasin transmural
hgado o ductos biliares
Ganglios N2, invasin A. Invasin <2 cm
grosera de hgado o B. Invasin >2 cm
ductos biliares T3, 4, N0, M0
Metstasis a distancia A. Enfermedad N1
B. Metstasis a distancia
Pautas de Manejo
1.- Pacientes cuya enfermedad es hallazgo inciden-
tal de colecistectoma.- El primer paso es el
estadiaje intraoperatorio, para determinar
resecabilidad:
1. Enfermedad Resecable.- Colecistectoma +
Reseccin del lecho vesicular + linfade-
nectoma. Reseccin parcial heptica pue-
de ser indicada.
Tratamiento adyuvante quimioterapia/RT pue-
de ser indicado (excepto enfermedad
T1,N0).
Vigilancia con imgenes cada 6 meses por
2 aos.
2. Enfermedad Irresecable.- Considerar trata-
miento combinado con QT a base de 5-
Fluoruracilo /RT u ptimo Cuidado y Sopor-
te.
2.- La enfermedad ha sido hallazgo incidental de
patologa de la pieza de colecistectoma.
1. Enfermedad T1 (el tumor slo llega a la capa
muscular o lmina propia).- Est indicado
hacer slo observacin.
2. Enfermedad patolgicamente T2 o ms.- Ha-
cer Tomografa Axial o RMN para determinar
resecabilidad.
a) Si la enfermedad es resecable hacer la
reseccin de lecho vesicular, reseccin he-
ptica y linfadenectoma. En caso de cole-
cistectoma laparoscpica se recomien-
da resecar adems las puertas de entra-
da.
b) Si la enfermedad es irresecable conside-
rar tratamiento combinado con QT a base
de 5-FU/RT versus Soporte y Cuidado Pa-
liativo ptimo.
3.- Diagnstico preoperatorio por presencia de
masa en la ecografa.- Completar el trabajo
189
Cncer de la Vescula Biliar
diagnstico con TAC o RMN, pruebas de funcin
heptica, laparoscopa para estadiaje y
radiografa del trax. Llevar al paciente a ciruga.
1. Si la enfermedad es resecable se practica
colecistectoma + reseccin de lecho vesi-
cular y puertas de laparoscopa +
linfadenectoma y posible reseccin heptica
parcial + terapia adyuvante con quimio-
terapia en base a 5-FU /RT.
2. Si la enfermedad es irresecable, quimiote-
rapia en base a 5-FU/RT o Soporte y Cuidado
Paliativo ptimo.
4. Si el paciente se presenta con Ictericia el trabajo
diagnstico incluye pruebas de funcin heptica,
190
radiografa del trax, TAC/RMN, estadiaje por
Laparosocopia y Colangiopancreatografa endos-
cpica retrgrada/Colangiografia percutnea
transheptica/RMN colangiogrfica.
1. Enfermedad resecable: ciruga como en 3.1.
2. Si la enfermedad es irresecable practicar
biopsia, descompresin biliar y QT/RT.
3. Cuando la enfermedad se presenta con
metstasis, se procede como en 4.2.
Quimioterapia y radioterapia en trminos generales
han dado pobres resultados en el tratamiento del
cncer de la vescula. Los regmenes de
quimioterapia para cncer de vas biliares valen para
cncer de vescula.

1.10 Tumor Estromal Gastrointestinal (GIST)
El GIST es un sarcoma de tejidos blandos que tie-
ne su origen en el tejido mesenquimal del tracto
gastrointestinal. Es una rara condicin que repre-
senta 0.1 a 3% de todos los tumores del TGI y el
5% de los sarcomas de tejidos blandos, su inci-
dencia es de 10 a 20 por milln por ao. La edad
de presentacin es 58 (40-80). Ahora es recono-
cido con ms frecuencia, muchos casos han sido
antes diagnosticados como tumores benignos o
leiomiosarcomas. Entre 10 y 30% son altamente
malignos y debutan con metstasis heptica o al
peritoneo.
Modernamente se le describe como un tumor
mesenquimal c-kit-positivo y se sabe que muchos
GISTs son CD34+. Los sntomas de presentacin
dependen de su localizacin:
Dolor abdominal (20-50%)
Hemorragia GI (50%)
Obstruccin (50%)
Asintomticos (20%).
Alrededor de 50% de casos tiene metstasis a la
presentacin (De Matteo R.P.; Lewis J.J., Leung D.
et al. Ann. Surg. 2000;231:51-58). Todos los GIST
tienen potencial metasttico, pero se estima que
los tumores mayores de 5 cm tienen mayor riesgo
aunque la frecuencia de metstasis en los tumo-
res menores de 5 cm es 20%.
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
El tratamiento es quirrgico, el tumor es resisten-
te a radioterapia y quimioterapia. Un elevado por-
centaje de pacientes con tumores mayores de 5
cm relapsan despus de ciruga. El GIST metastatiza
raramente a ganglios por lo que no es recomenda-
do un muestreo minucioso. En el estudio retros-
pectivo de De Matteo y colaboradores 200 pacien-
tes fueron colectados en 16 aos y 80 tuvieron
reseccin completa del tumor primario, la sobrevida
a 5 aos de estos pacientes fue 54%, la sobrevida
a 5 aos de los pacientes cuyo tumor era mayor de
10 cm fue de 20%.
El descubrimiento de las mutaciones c-kit en los
GISTs y el subsecuente reporte que el mesilato de
imatinib induce regresin y apoptosis de las clu-
las del GIST llevaron a los ensayos que finalmente
mostraron respuestas clnicas en la enfermedad
metastsica. En un estudio de 147 pacientes con
GIST irresecable o metasttico tratados con mesilato
de imatinib (Demetri G.D., Von Mehren M., Blanke
C.D. et al. N. Engl. J. Med. 2002;347:472-480) a
la dosis de 400 a 600 mg por da, se observ res-
puesta parcial en 63% de pacientes y un adicional
20% tuvo enfermedad estable.
Varios estudios exploran el posible rol del imatinib
como medicacin adyuvante de los tumores
quirrgicamente resecados, pero no existe an ex-
periencia reportada.
191
Cncer del Aparato Digestivo

192
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

2. Cncer de la Cabeza y el Cuello

2.1 Cncer de Senos Paranasales y Fosa Nasal

2.2 Cncer de la Nasofaringe

2.3 Cncer de la Cavidad Oral

2.4 Cncer de la Orofaringe

2.5 Cncer de la Hipofaringe

2.6 Cncer de la Laringe

2.7 Quimioterapia del Cncer Epidermoide de la Cabeza y el

Cuello

2.8 Cncer de las Glndulas Salivales

2.9 Cncer de Tiroides

2.10 Tumores del Globo Ocular y rbita

Retinoblastoma
Melanoma Intraocular

2.11 Paragangliomas

193
Cncer de la Cabeza y Cuello

El cncer de la cabeza y el cuello representa slo Cuadro N 26

5% de los casos de cncer (50,000 casos al ao Ganglios del Territorio de Cabeza y Cuello:
en EEUU y 500,000 en el mundo), pero su efecto Niveles
mrbido es tremendo por su localizacin ya que Nivel I: Submentoniano
pocas reas del cuerpo son tan vulnerables a los Submandibular
efectos de la enfermedad y su tratamiento. Es Nivel II: Yugular superior
por lo dems un heterogneo y complejo grupo Nivel III: Yugular medio
de neoplasias, con diferente presentacin, Nivel IV: Yugular inferior
estadiaje, tratamiento y expectativa de curacin
Nivel V: Tringulo posterior (espinal accesorio y
(Tabla N 79). La mayora son epidermoides, los cervical transverso) (superior, medio e
tumores de las glndulas salivales son carcinomas inferior correspondientes a los niveles
adenoide-qusticos o adenocarcinomas (tambin yugulares)
pueden verse tumores benignos), linfoepiteliomas Nivel VI: Prelarngeo
(carcinomas del estroma del tejido linftico) se Pretraqueal
encuentran comnmente en nasofaringe, y pueden Paratraqueal
ocurrir en la tonsila; linfomas,sarcomas y Nivel VII Mediastinal superior
melanoma pueden tambin presentarse en este Otros grupos: Sub-occipital
territorio. Retrofarngeo
Parafarngeo
Buccinador
Tabla N 79 Preauricular
Periparotdeo e intraparotdeo

Sobrevida en CA de Cabeza y Cuello despus de

Ciruga, Radioterapia o Ambas
Clnicamente la delimitacin de los niveles corres-
Estado Sobrevida (%)
pondientes es la siguiente:
Cavidad oral (lengua oral) I, II 52-72
III, IV 19-39
Nivel I abarca los tringulos submentoniano y
Orofaringe (base lengua) I, II 90
submandibular y est limitado por el
III, IV 10-45
Hipofaringe (seno piriforme) I, II 60-75 msculo digstrico y el hueso hioides por
III, IV 11-35 abajo, y la mandbula superiormente.
Laringe Supragltica I, II 86-100 Nivel II contiene al grupo yugular superior y se
III, IV 12-57 extiende desde la base del crneo por
Laringe Gltica I, II 88-96
arriba hasta el hueso hioides por abajo.
III, IV 57-65
Nasofaringe I, II 54-80 Nivel III contiene al grupo ganglionar yugular
III, IV 29-46 medio desde el hioides por arriba hasta
Senos paranasales I, II 54-80 el borde inferior del cartlago cricoides
III, IV 24-46 por abajo.
Charlotte Jacobs, MD, Annals of Internal Medicine 1990;
Nivel IV abarca los ganglios yugulares inferiores
113:771-778
desde el nivel del cartlago cricoides por
arriba hasta la clavcula por abajo.
Nivel V corresponde a los ganglios del tringulo
Estadiaje del Cncer de la Cabeza y el Cuello posterior limitados por el borde anterior
del trapecio posteriormente, el borde pos-
El T o estado del tumor primario es especficamente terior del esternocleido-mastoideo por
definido para cada una de las reas anatmicas. delante y la clavcula inferiormente.
El estado de los ganglios linfticos regionales
Nivel VI comprende a los ganglios del comparti-
en cncer de la cabeza y el cuello tiene la
mento central anterior desde el hueso
mayor importancia pronstica. Por eso los
hioides por arriba hasta la hendidura
ganglios linfticos deben ser evaluados en
esternal por abajo y por ambos lados la
cada paciente y tumor. Los ganglios linfticos de
cartida.
la cabeza y el cuello pueden ser subdivididos
en subsidios anatmicos especficos y agrupados Nivel VII corresponde a los ganglios por debajo de
en siete niveles como se muestra en el Cuadro la hendidura supraesternal en el
N 26. mediastino superior.

194
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Tabla N 80 El N es idntico para cada uno de los sitios

Estado Ganglionar del Cncer de la Cabeza y el anatmicos de C y C, y se ve en la Tabla N 80 y
Cuello 81.
Nx Ganglio regional no documentado
N0 No hay metstasis ganglinares
N1 Metstasis en ganglio nico ipsilateral <3 cm Tabla N 81
N2 Metstasis en ganglio nico ipsilateral >3 cm y <
6 cm; o en varios ganglios ipsilaterales <6 cm; o Grupos por Estado en Cncer de C y C
en ganglios contralaterales o bilaterales <6 cm Estado TNM Status
N2a Metstasis en un slo ganglio ipsilateral<3 cm I T1, N0, M0
N2b Metstasis en mltiples ganglios ipsilaterales II T2, N0, M0
<6 cm III T2 N0, o T1-T3 N1 M0
N2c Metstasis contralateral o bilateral <6 cm IV T4 N0; o cualquier TN2-N3; o cualquier T,
N3 Metstasis en ganglios >6 cm cualquier N, M1

195
Cncer de la Cabeza y Cuello

2.1 Cncer de Senos Paranasales y Fosa Nasal

Ocurre en el seno maxilar o antro, rara vez en se- los cornetes estn compuestos de tejido muy
nos etmoidales o frontales. Se presenta en estados vascularizado que cubre las frgiles proyecciones
avanzados cuando ha invadido una de las paredes seas de las celdas etmoidales. Ambas fosas est
del seno y comprometido las estructuras adya- separadas por el cartlago nasal (Tabla N 83).
centes (ojo, nariz, boca) produciendo obstruccin
nasal, epistaxis, epfora, o tumoracin de la cara o Tabla N 83
de la rbita. Carcinoma epidermoide es frecuente Estadiaje de Tumores de Fosa Nasal
en seno maxilar; adenocarcinoma o estesioneuro- T1 Tumor limitado a un solo subsitio, con o sin inva-
blastoma son ms tpicos del laberinto etmoidal sin de hueso.
(Tabla N 82). T2 El tumor invade 2 subsitios en una sola regin o se
extiende para comprometer una regin adyacente
Tabla N 82 dentro del complejo nasoetmoidal, con o sin inva-
sin de hueso.
Estadiaje
T3 El tumor invade la pared media o el piso de la rbi-
T1 Tumor limitado a la mucosa antral sin erosin o
ta, seno maxilar, paladar o placa cribiforme .
destruccin de hueso.
T4a El tumor invade contenido anterior de la rbita,
T2 Erosin o destruccin de la infraestructura inclu-
piel de la nariz o de la mejilla, placa ptrerigoide, o
yendo paladar duro o meato nasal medio o ambos.
senos esfenidal o frontal.
T3 Tumor invade hueso de la pared posterior del
T4b El tumor invade vrtice de la rbita, duramadre,
seno maxilar, tejidos subcutneos, piso o pared
cerebro, fosa craneal media, nervios craneales,
media de la rbita, fosa pterigoidea o seno
nasofaringe o clivus.
etmoidal anterior.
T4a Tumor invade la rbita, piel de la mejilla, placa
pterigoidea y /o senos esfenoidal y frontal.
La mayora de los tumores de la fosa nasal y senos
paranasales son carcinomas de clulas escamosas,
T4b Tumor invade cualquiera de los siguientes: r-
bita, duramadre, cerebro fosa craneana media, aunque el predominio es menor que en otras reas
pares craneanos, nasofaringe. de las vas aerodigestivas superiores; en esta re-
gin se presenta una gran variedad de carcinomas
Como la mayor parte de casos se presenta con histopatolgicamente diferentes como adeno-
enfermedad avanzada, es necesario una combinacin carcinomas, estesioneutroblastoma, linfoma y
de ciruga y radioterapia para optimizar el control melanoma de la mucosa.
local. Sin embargo, esto se logra pocas veces y las
mejores tasas de sobrevida a 3 aos estn alrededor Estados TNM
de 35% decreciendo a 10-20% a 5 aos. La operacin
Estado 0 Tis N0 M0
estndar es la maxilectoma total que incluye la mitad Estado I T1 N0 M0
del paladar duro y eventualmente exenteracin de Estado II T2 N0 M0
la rbita. La tcnica de radioterapia requiere ser Estado III T3 N0 M0
individualizada, con planeamiento computarizado, T1 N1 M0
pudiendo aplicarse pre o post-operatoriamente. T2 N1 M0
T3 N1 M0
La Fosa Nasal comprende el Vestbulo, el Antro y Estado IV A T4a N0 M0
los Cornetes. El vestbulo es el tringulo limitado T4a N1 M0
T1 N2 M0
por el proceso palatino del maxilar, el septum y el
T2 N2 M0
ala de la nariz y representa la porcin de la cavidad T3 N2 M0
nasal compuesta de piel; su borde posterior est T4a N2 M0
demarcado por la transicin de piel a mucosa. El Estado IVB T4b cualquier N M0
antro nasal es la porcin restante de la cavidad y cualquier T N3 M0
contiene a los cornetes inferior, medio y superior; Estado IVC cualquier T cualquier+N M1

196
Apuntes de CANCEROLOGA
2.2 Cncer de la Nasofaringe
El cncer de la nasofaringe est frecuentemente aso-
ciado a infeccin por el virus Epstein Barr, es una de
las neoplasias ms frecuentes del sudeste asitico y
es exquisitamente sensible a la radioterapia y qui-
mioterapia. La gran mayora son epidermoides o
indiferenciados, a menudo contienen gran cantidad
de linfocitos y se les puede confundir con linfomas; el
10 a 15 % restante de los tumores de la nasofatringe
son plasmocitomas, linfomas, angiofibroma juvenil,
tumores de glndulas salivales menores o cordomas
y rabdomiosarcomas en nios.
La gran mayora de casos se presenta con
adenopata cervical y en ms de la mitad de casos
la metstasis ganglionar es bilateral. El sistema de
estadiaje del AJCC para cncer de nasofaringe se
muestra en la Tabla N 84.
Tabla N 84
Sistema de Clasificacin del AJCC para Estadiaje
de Cncer de Nasofaringe
T1 Tumor limitado a un subsitio de la nasofaringe.
T2 El tumor invade ms de un subsitio de la
nasofaringe.
T3 El tumor invade la cavidad nasal o la orofaringe
o ambos.
T4 El tumor invade base de crneo, o nervios
craneales o ambos.
La radioterapia con dosis >6000 cGys logra control
local en la mayora de los casos, pero la proporcin
disminuye con el avance de la enfermedad. El meta-
anlisis de 4 series representativas da un 88%
(85-93) de control local para los estados I, 82%
(75-94) para los estado II, 54.75% (40-68) para
los estados III y 54.75 (40-75) para los estados
IV. La sobrevida a 5 y 10 aos tiene un rango de 36
a 62%, dependiendo de una serie de factores que
incluyen el T, el N, la histologa y la adecuada tec-
nologa y dosificacin de radioterapia.
La posibilidad de desarrollar metstasis est rela-
cionada a la presencia de compromiso ganglionar:
25 % de pacientes con ganglios metastsicos de 3
a 5 cm y 50 % de aquellos con ganglios de ms de
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
6 cm desarrollaron metstasis a distancia. En una
serie de 945 pacientes -1984-1989, 42 pacien-
tes (4.44%) se presentaron con metstasis y 247
desarrollaron metstasis despus de la radiotera-
pia primaria: hueso > pulmones > hgado
>ganglionar a distancia >miscelnea.
Un reciente estudio aleatorizado ha demostrado la
superioridad de la quimio-radioterapia concomitan-
te con cisplatino sobre la radioterapia sola (Al-Sarraf
et al. J. Clin. Oncol. 1998;16:1310-1317).
La quimioterapia concurrente con radioterapia ha
sido estudiada y se reportan resultados superiores
a los de la radioterapia sola:
Radioterapia & Quimioterapia
Radioterapia 7000 cGy en 35 fracciones a la en-
fermedad grosera y 5000 cGy en 25
fracciones en 5 semanas a la enfer-
medad subclnica.
Cisplatino 100 mg/m2 IV das 1, 22 y 43 de la
radioterapia.
Cisplatino 80 mg/m2 IV das 71, 99 y 27.
Fluoruracilo 1000 mg/m2/d IC 96 hs das 71-
74, 99-102 y 127-130.
Jay S. Cooper et al. Int. J. Radiol. Biol. Phys.
2000;47:861-866
Radioterapia (al tumor primario y a los ganglios cer-
vicales); 2 campos laterales, margen superior inclu-
yen base crneo y seno esfenoidal: 1.8 a 2.0 Gy/d
x 5 das a la semana. DT al primario 70 Gy. Ganglios
cervicales 50 Gy para enfermedad N0, 66 Gy para
ganglios <2 cm y 70 Gy para ganglios >2 cm.
Quimioterapia concurrente:
Cisplatino 100 mg/m2 IV das 1, 22, 43
Quimioterapia subsecuente (4 semanas despus
de completar RT o ltima dosis de platino):
Cisplatino 80 mg/m2 IV das 71, 99, 127
Fluoruracilo 1000 mg/m2/d IC IV de 96 hs das
71-74, 99-102 y 127-130.
Muhyi Al-Sarraf, et al. J. Clin, Oncol, 1998;
16:1310-1317
197
Cncer de la Nasofaringe

Radioterapia 1.8 Gy/d de las semanas 1 a 6 (54 Induccin + T-FHX

Gy) Induccin: TP semanal
Radioterapia 1.6 Gy segunda fraccin diaria (6 hs Paclitaxel 135 mg/m2 en 500 cc D5AD IV en
despus) (16 Gy adicionales) 3 hs
Cisplatino 100 mg/m2 das 1, y 22. Carboplatino AUC 2 en 100 cc de NaCl 0.9% IV
60 min despus de terminar
Wolden S.L. et al. (MSKCC) J. Clin. Oncol. paclitaxel
2001;19:1105-1110 Ondansetron 24 mg PO antes del paclitaxel con
dexametasona 20 mg IV y diphenhi-
Quimioterapia-Radioterapia Concurrente/Cncer dramne 25 mg IV push
Nasofaringeo Locoregionalmente Avanzado Semanalmente x 6 semanas.
Cisplatino 40 mg/m2 IV semanal x 8 semanas
Radioterapia 66 Gy en nasofaringe y 58 Gy en cue- Quimioradioterapia concomitante TFHX
llo superior. Hidroxiurea 500 mg PO cada 12 horas x 6 das
(11 dosis)
A.T. Chan et al. Queen Elizabeth Hosp. Hong 5-Fluoruracilo 600 mg/m2 IC IV x d x 5 d (120 hs)
Kong Proc. ASCO 2000;19:415a(Abst.1637) Paclitaxel 100 mg/m2 IV 60 min da 1 (1 h
despus de la primera dosis de RT)
Radioterapia Hiperfraccionada y QT Concurrente Radioterapia 1.50 Gy 2 veces al da (intervalo >
5-Fluoruracilo 1000 mg/m2 IC IV x 4 das 1-4; 29-36 6 hs) das 1-5
Cisplatino 20 mg/m2 IC IV x 4 das 1-4; 29-36 Los ciclos se repiten cada 14 das hasta completar
Radioterapia 120 cGy 2 veces por da hasta 72 radioterapia.
Gy DT en 6 semanas. GCSF de soporte en caso de neutropenia grado
>2 das 6-12.
David J. Aldestein et al. Cleveland Clinic. J. Clin.
Oncol. 2002;20:1405-1410 Everett E. Vokes, Stenson K., Rosen F. R. et al. J.
Clin. Oncol, 2003;21:320-326
Los investigadores del Instituto Gustav Roussy usa-
ron la combinacin PBF y BEC para el tratamiento
de la enfermedad recurrente y luego como terapia Quimioterapia Neoadyuvante
de induccin.
QT Neoadyuvante & Radioterapia
PBF Cisplatino 100 mg/m2 IV da 1
Cisplatino 100 mg/m2 IV da 1 5Fluoruracilo 1000 mg/m2 IC IV das 1-5 (3 cur-
Bleomicina 15 mg/m2 IV push + 16 mg/m2/d sos)
IC x 5 das Radioterapia 7000 cGy en 35 fracciones
5Fluoruracilo 650 mg/m2/d IC x 5 das Cisplatino 10 mg/m2 /d IV los 10 ltimos das
Repetir cada 4 semanas x 3 ciclos. de la radiacin
5Fluoruracilo 320 mg/m2 IC IV de 24 hs los 10
Boussen H., Cvitkovic E. et al. Proc. ASCO 1988; ltimos das de la radiacin.
Abst.586
B.S. Glisson et al. (MD Anderson Cancer Center)
BEC Proc. ASCO 2001;20:232a(Abst.926)
Bleomicina 15 mg/m2 IV push +16 mg/m2 IC x
5 das Cisplatino 100 mg/m2 IV da 1
Epirucbicina 80 mg/m2 IV da 1 5-Fluoruracilo 1000 mg/m2 IC das 2-5 (2 ciclos)
Cisplatino 100 mg/m2 IV da 1 El 2 ciclo da 16 seguido de
Radioterapia 70 Gy da 31.
J. Gasmi, M. Bachouchi, E. Cvitkovic et al.
Annals. of Oncology 1990; I:245-253 Cancer 1996;77:1973-1977

198
Apuntes de CANCEROLOGA Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

2.3 Cncer de la Cavidad Oral

La cavidad oral comprende labios, dos tercios an- Cncer de Labio

teriores de lengua (lengua oral), piso de la boca,
mucosa oral, encas, paladar duro y trgono retromo- Es el segundo en frecuencia despus del cncer
lar. Al igual que en el resto de la cabeza y el cuello de la piel de la cabeza y el cuello, la mayora se
el tipo epidermoide es el cncer ms comn, -ex- presenta en el labio inferior, el factor etiolgico es
cepto el paladar duro donde los tumores comn- el tabaco incluyendo pipa y cigarro, la exposicin al
mente se originan en glndulas salivales menores sol tambin ha sido incriminada. Su drenaje co-
(Tabla N 85 y Cuadro N 27). rrespondiente son los niveles I y II. La variedad
histolgica ms frecuente es epidermoide, tambin
la basocelular.
Tabla N 85
Los pacientes presentan una lesin exoftica o
Estadiaje del Cncer de la Cavidad Oral: Sistema ulcerativa, puede producir dolor y sangrado. Son
de Clasificacin del AJCC lesiones de crecimiento lento. La presencia de ador-
Tis Carcinoma in situ mecimiento del mentn significa que la enferme-
T1 Tumor de 2 cm o menos en su mayor dimensin dad ha comprometido el nervio mentoniano-rama
T2 Tumor >2 cm y <4 cm de la tercera divisin del trigmino. Compromiso
T3 Tumor de >4 cm en su mayor dimensin ganglionar ocurre slo en 5-10 % de casos, tpica-
T4 El tumor invade estructuras adyacentes (corte- mente hacia los ganglios submandibulares o
za de hueso, musculatura profunda de la len- submentonianos. Los casos en estado T1 tienen
gua, seno maxilar, piel 90% de sobrevida a 5 aos, pero con evidencia de
T4a (cavidad oral) El tumor invade estructuras ad- ganglios metastsicos la sobrevida cae a 50%. Ci-
yacentes, msculos de la lengua, seno maxilar, ruga y radioterapia son los ejes del tratamiento.
piel de la cara.
T4b El tumor invade el espacio masticatorio, placa
pterigoides o base de crneo y/o envuelve la Cncer del Piso de la Boca
cartida interna.
Green F.L. et al. AJCC Staging Handbook, Springer, N.York, El piso de la boca est limitado anterior y lateral-
Berlin, 2002 mente por el reborde alveolar inferior y, posterior-
mente, por la superficie ventral de la lengua y el
pilar anterior de la amgdala. Aproximadamente
Cuadro N 27 30 % de casos se presentan con ganglios
clnicamente positivos y en 4 % de casos el com-
Manejo del Cncer de la Cavidad Oral promiso es bilateral (ganglios submandibulares y
Estado Primario Cuello yugulodigstricos); enfermedad metastsica micros-
T1 N0 Ciruga (preferible Observacin cpica se encuentra en 20-30 % de disecciones
excisin lser) ganglionares electivas, pero en los casos tempranos
T2 N0 Ciruga (transoral o Diseccin electi- puede ser menos de 10%; 13-36% de casos T1 y
pull-through) va funcional
T2, clnicamente N0, van a desarrollar recurrencia
T3 N1 Ciruga radical con ra- Diseccin y ra- ganglionar si no se hizo tratamiento del cuello. El
dioterapia postopera- dioterapia post-
tamao del tumor, el espesor de la lesin, la inva-
toria, preservacin de operatoria o Prim.
mandbula si es posible sin perineural y la embolia linftica tumoral son
T4 N2, N3 Ciruga radical y radio- Diseccin y radio- los factores de riesgo descritos.
terapia postoperatoria terapia post-opera
Quimioterapia toria La ciruga y la radioterapia logran resultados simila-
investigacional res con un porcentaje de control local de 74-98%
de las lesiones T1, y 35-95% de las T2. Los im-
Cncer recurrente: Quimioterapia plantes controlan el 95% de las lesiones tempra-

199
Cncer de la Cavidad Oral
Tabla N 86 Sobrevida 5 aos (%) Cncer Escamoso de Lengua
Estudio N Estado I
Callery 252
Decroix 602
Wallner 424
Ilstad 122
OBrien 97
TOTAL 1,497 (prom.)
nas T1, y la braquiterapia intersticial en combina-
cin con la radioterapia externa mejora los resulta-
dos en el tratamiento del cncer del piso de la boca.
Los resultados de control local con radioterapia en
las lesiones T3 van de 13 a 77% (40%) y en T4 de
20%. La sobrevida a 5 aos para los pacientes en
estado III han sido reportados entre 25-66% y
0-30% para la enfermedad estado IV.
Cncer de la Lengua Oral
Es la porcin mvil de la lengua; est conformada
por los msculos geniogloso, hyogloso, estilogloso
y palatogloso todos inervados por el hypogloso. El
gusto y la sensibilidad de la lengua dependen del
nervio lingual, rama de la tercera divisin del
trigmino. El drenaje linftico va principalmente a los
ganglios del grupo II, III y I en orden decreciente.
El cncer ms frecuente es epidermoide, pero
adenocarcinoma, cncer de glndula salival menor
y carcinoma adenoide qustico pueden ocurrir. El
cncer crece en dos formas: exoftica e infiltrativa.
El sntoma de presentacin es dolor, dificultad para
hablar y deglutir pueden presentarse. Progresa ms
rpidamente que los otros carcinomas de la cavidad
oral y tiene mayor propensin a comprometer
ganglios (15-75% dependiendo de la extensin del
primario). Los ganglios ms frecuentemente compro-
metidos estn en el nivel II (yugulodigstrico); los del
nivel I, III y IV lo estn en orden decreciente; metsta-
sis ganglionar bilateral ocurre en ms de 25% de casos.
El cncer epidermoide del margen de lengua pue-
de ser exitosamente tratado por ciruga o radiote-
rapia. La ciruga corresponde a hemiglosectoma,
las lesiones T1 pueden manejarse con
braquiterapia. En las lesiones de mayor tamao es
preferible combinar radioterapia externa con
braquiterapia. Los tumores con infiltracin profun-
da deben preferiblemente ser tratados por ciruga
primaria y radioterapia externa complementaria. Los
pacientes con ganglios palpables requieren disec-
cin ganglionar de cuello, las lesiones fijas a la
mandbula requieren reseccin segmentaria del
200
Estado II Estado III Estado IV
75 60 40 20
59 45 25 13
68 50 33 20
48 48 18 26
73 62 - -
65 53 29 20
hueso. Las metstasis ganglionares palpables de-
ben ser resecadas con diseccin radical o modifi-
cada en continuidad con el primario. En los estados
III y IV de la enfermedad la radioterapia post-
operatoria est indicada.
Cncer de la Mucosa Oral
Al igual que en otros sitios de la cavidad oral, la
variedad epidermoide es la ms frecuente; ocasio-
nalmente se ven tumores de las glndulas salivales
menores o carcinomas adenoide qusticos. Con fre-
cuencia se presenta la variante verrucosa del car-
cinoma epidermoide. Son generalmente bien dife-
renciados y comnmente asociados a leucoplasia.
Frecuentemente son exofticos, pero silenciosos por
lo que no es frecuente encontrar lesiones T1. Se
presenta con dolor y subsecuente sangrado y difi-
cultad para masticar. La enfermedad puede exten-
derse y comprometer la musculatura pterigoides y
presentarse con trismos. Adenopata puede verse
en 26-44% de casos a la presentacin compro-
metiendo los niveles I y II.
Las lesiones T1 y T2 pequeas son curables por
igual con radioterapia o ciruga, lesiones mayores y
lesiones que comprometen la comisura se mane-
jan mejor con radioterapia. Las lesiones ms pro-
fundas y avanzadas generalmente requieren excisin
quirrgica, diseccin ganglionar y radioterapia.
Reborde Alveolar, Paladar Duro y Trgono
Retromolar
Son localizaciones que ocurren en proximidad al
hueso existiendo tendencia a su invasin tempra-
na, 13-36% de casos de cncer de reborde alveolar
presentan adenopata palpable y 13-16% tienen
enfermedad oculta. Los tumores del paladar pue-
den ser epidermoides, adenocarcinoma, carcino-
ma adenoide qustico, carcinoma mucoepidermoide
o tumor mixto maligno; el tratamiento es quirrgi-
co o radioterpico; el cncer avanzado del paladar
duro con compromiso de hueso requiere reseccin
y radioterapia postoperatoria.
Apuntes de CANCEROLOGA Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

2.4 Cncer de la Orofaringe

La orofaringe comprende a la base de lengua, Cncer de Amgdala

rea tonsilar, paladar blando y la porcin de pared
de la faringe que est entre la nasofaringe y el Aproximadamente 75% de pacientes presentan
pliegue faringoepigltico. La clasificacin por estados avanzados de la enfermedad al
estados del cncer orofaringeo se muestra en la diagnstico. La enfermedad tiende a ser grosera y
Tabla N 87 y Cuadro N 28. puede progresar hasta comprometer base de
lengua y pared lateral de faringe. El 78% de
lesiones de fosa amigdaliana tienen metstasis
Tabla N 87
ganglionar contra slo 38% de las lesiones T2 de
Clasificacion por Estados del Cncer de la pilares de la amgdala, 55% de pacientes
Orofaringe con lesiones N2 o N3 tienen metstasis
Estado Descripcin contralaterales.
T1 Tumor de 2 cm o menos en su mayor dimensin
T2 Tumor de 2 cm pero de no ms de 4 cm en su La mayora favorece el tratamiento con radiacio-
mayor dimensin. nes -radioterapia externa o implante- con o sin di-
T3 Tumor de ms de 4 cm en su mayor dimensin seccin ganglionar, pero alguna serie reporta buen
T4 Tumor invade estructuras adyacentes (cortical control local con ciruga (Tabla N 88).
sea, tejidos blandos del cuello, msculo pro-
fundo de la lengua).
Base de Lengua
Cuadro N 28
Usualmente cncer epidermoide que es tpicamente
Manejo del Cncer de la Orofaringe
indiferenciado, 75% de pacientes presentan ganglio
Estado Sitio primario Cuello
palpable y en 35% de casos hay enfermedad
T1, T2 N0 Radioterapia primaria Radioterapia o
contralateral. Radioterapia-externa o braquiterapia
o ciruga diseccin elec-
tiva de cuello
-logran tasas de control local de78-100% en
tumores T1 y 46-88% de los tumores T2, similares
T3, T4, N1-N3 Reseccin pull Diseccin
through y radiote- de cuello y
resultados se reportan por ciruga con o sin
rapia, quimiotera- radioterapia radioterapia. En los pacientes con tumores T3, el
pia neoadyuvante o porcentaje de control local es 45-73% y en los T4
quimioradioterapia de 23 a 52%. La sobrevida a 5 aos para todos los
concomitante estados es 27 a 45%.

Tabla N 88
Cncer de Amgdala, Control Local (%)
Control Local
Estudio N Pacientes % T3/T4 Tratamiento T1 T2 T3 T4
Washington U 127 57 Radioterapia 68 48
MD Anderson 150 49 Radioterapia + Diseccin ganglionar 94 79 58 4/8
Inst. G. Roussy 193 0 Radioterapia 88 79
Centro A. Voutr. 277 37 Radioterapia + Implante 89 86 69
Univ.Florida 136 50 Radioterapia+Implante + Diseccin Ganglionar 89 78 69 45
Washington U 133 56 Radioterapia + Ciruga 65 14
Mayo Clinic 86 47 Ciruga 81

201
Cncer de la Orofaringe
Paladar Blando
Las lesiones de paladar blando son menos
frecuentes; tienden a ser difusas y multifocales,
30 a 50% presentan ganglio palpable y en 5-20%
el compromiso es bilateral (los yugulo-digstricos
son los ms frecuentemente tomados).
Lesiones pequeas, bien circunscritas pueden
ocasionalmente ser extirpadas va transoral.
Pero debido a su naturaleza difusa, al riesgo
de compromiso ganglionar bilateral, y al
dficit funcional postquirrgico, los carcinomas del
paladar blando son usualmente tratados con
radioterapia.
202
Pared Farngea
Se extiende desde la altura del paladar blando al nivel
de la vallcula y comprende superficies laterales y
posterior de la faringe. Es una zona rica en linfticos
con drenaje a los ganglios retrofarngeos y a los nive-
les II y III. La mayora de las lesiones son carcinomas
escamosos. Dolor, sangrado y prdida de peso son fre-
cuentes, y el diagnstico es generalmente tardo. Tam-
bin puede presentarse con una masa en el cuello. En
su progreso hacia arriba compromete nasofaringe y ha-
cia abajo el seno piriforme y las paredes laterales de la
hipofaringe; posteriormente penetra la fascia prevertebral.
El tratamiento puede ser quirrgico o radioterpico.
Apuntes de CANCEROLOGA Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

2.5 Cncer de la Hipofaringe

Hipofaringe es el rea farngea que est por detrs Tabla N 89

y debajo de la orofaringe, que va desde la orofaringe
por arriba hasta la entrada al esfago -justo la zona Sistema de Estadiaje para Cncer de Hipofaringe
que no est al alcance de la vista con linterna y T1 Tumor limitado a un subsitio de la hipofaringe y de
bajalengua. En la hipofaringe se reconocen 3 re- 2 cm o menos de dimetro mayor.
giones o subsitios: T2 El tumor compromete ms de 1 subsitio de la
Los senos piriformes, hipofaringe o un sitio adyacente, o mide >2 cm
La pared posterior de la faringe y pero no ms de 4 cm de dimetro mayor y no tiene
El rea post-cricoide. fijacin a la hemilaringe.
T3 El tumor mide ms de 4 cm de dimetro mayor o
70% de lesiones hipofarngeas ocurren en los se- tiene fijacin a hemilaringe.
nos piriformes. El cncer de la hipofaringe es una T4 El tumor invade estructuras adyacentes (cartlago
condicin rara y de presentacin en estados tar- tiroides/cartlago cricoides, arteria cartida, tejidos
dos: ms de 50% tiene metstasis cervical obvia y blandos del cuello, fascia prevertebral/msculos,
en la mitad de los casos la masa cervical es el tiroides y/o esfago.
sntoma de presentacin. La mayora de pacientes
estn en estado III-IV cuando se les diagnostica,
por lo que son candidatos a modalidades combi- Tabla N 90
nadas de tratamiento.
Sobrevida a 5 aos (%) de Cncer de Hipofaringe
El meta-anlisis de estas 5 series con un total de Estudio N Estado
2,331 casos de cncer de hipofaringe muestra la casos I II III IV Prom.
evidente ventaja en la sobrevida de los estados I Dubois 457 60 47 23 8 16
(60-100% de sobrevida a 5 aos) sobre los estados Bataini 384 36 33 24 10 19
avanzados de la enfermedad. El promedio del total Razack 120 77 63 25 5 28
de sobrevidas, como se ve, no es muy alto: 16-25% Carpenter 162 100 66 51 0 47
(Tabla N 89 y 90). Pingree 1,208 35 23 25

203
Cncer de la Cabeza y Cuello

2.6 Cncer de la Laringe

Laringe Supragltica Laringe Gltica

Comprende 30% de los casos de cncer de laringe,
la mayora son epidermoides, se presenta con
compromiso de ganglios en 36-55% de casos (Tabla
N 91 y 92).
Tabla N 91
La cuerda vocal es el sitio ms comn de cncer
de laringe, la mayora de los casos se presenta en
estado temprano. La incidencia de ganglio positi-
vo es 2% en lesiones T1, T2, y 20-25% para lesio-
nes T3, T4 (Tabla N 93 y 94).

Sistema de Estadiaje Tabla N 93

Estado
T1 Tumor limitado a un sitio de ls supraglotis con Sistema de Estadiaje
movilidad conservada de la cuerda. T1 Tumor limitado a la cuerda vocal con movilidad
T2 Tumor invade ms de un subsitio de la supraglotis normal.
o glotis con movilidad conservada de cuerdas. T1a Tumor limitado a 1 cuerda vocal.
T3 Tumor limitado a laringe con fijacin de la cuer- T1b Tumor compromete ambas cuerdas voca-
da y/o invasin del rea postcricoidea, pared les.
media del seno piriforme o tejidos periepiglticos. T2 Tumor se extiende a la supraglotis o subglotis, o
T4 Tumor invade cartlago tiroides y/o se extiende a ambas, con o sin compromiso de la movilidad
otros tejidos por fuera de la laringe (orofaringe, de la cuerda vocal.
partes blandas del cuello). T3 Tumor limitado a la laringe con fijacin de cuer-
da vocal.
Las lesiones T1 y T2 se tratan con radioterapia o T4 Tumor invade a travs de cartlago tiroides y/o se
laringectoma supragltica, las lesiones T4 son gene- extiende a otros tejidos ms all de laringe.
ralmente tratadas con laringectoma total y radiote-
rapia postoperatoria. Las tasas de control local va de
73-100 para lesiones T1, 60-89% para las T2, 61- Tabla N 94
94% para T3 hasta 33-83% para lesiones T4.
Manejo del Cncer de Laringe Gltica
Tabla N 92
Estado Primario Cuello
Manejo del Cncer de Laringe Supragltica T1 N0 Radioterapia o excisin Observacin
Estado Sitio primario Cuello endoscpica.
T1-T2N0 Laringectoma supra- Observacin T2 N0 Laringectoma parcial Observacin
gltica o radioterapia o radioterapia.
T3N0 (Cuerda fija) Laringec- Radioterapia T3 N0 Laringectoma total +/- Observacin
toma total + radio- radioterapia, o radiotera-
terapia o quimiotera- pia, o quimioterapia/ra-
pia de induccin se- dioterapia de induccin
guida de radioterapia con ciruga de rescate.
T4,N1-N3 Laringectoma total RT o diseccin
T4 N1-N3 Laringectoma total con Diseccin de
con radioterapia post- postoperatoria de
operatoria o quimio- cuello, o RT sola radioterapia postopera- cuello con ra-
terapia de induccin, (N1) o diseccin toria o quimioterapia de dioterapia post-
radioterapia y ciruga de cuello y radio induccin y radioterapia operatoria
de rescate terapia (N2, N3) con ciruga de rescate. (N2, N3)
Ciruga de Laringectoma total Diseccin radical
rescate; de cuello
paciente Los tumores T1 y T2 son manejados con ciruga
irradiado conservadora y preservacin de rgano; las lesiones

204
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

T3 y T4 son tributarias de manejo disciplinario. La Tabla N 95

diseccin ganglionar de cuello se reserva para los Sobrevida a 5 aos (%) de Cncer de Laringe
tumores T4 con N1-N3. Gltica
Estudio Estado
El cncer de laringe gltica localizado, incluso N I II III IV
el localmente avanzado, tiene un alto porcentaje Maipang 143 93 83 - -
de curacin con tratamientos locales. Los Kelly 148 82 79 - -
Hendrickson 525 82 68 61 37
estados III y IV se manejan con tratamiento Kaplan 283 96 88 65 57
multidisciplinario y la sobreviva a 5 aos es superior Yuen 192 - - 80 63
al 50% (Tabla N 95). Skolnick 264 82 70 53 20

205
Cncer de la Cabeza y Cuello

2.7 Quimioterapia del Cncer Epidermoide

de la Cabeza y el Cuello

Los agentes con actividad en C.E.C.y C. se presen- A., Ensley J. F. D. et al. Cancer Treatment Rep.
tan en la Tabla N 96. 1982;66:471); esta combinacin fue investigada
a lo largo de toda la dcada y los resultados maduros
fueron reportados en la dcada del 90
Tabla N 96 concluyndose que la respuesta es mejor en cncer
de laringe y nasofaringe; que el cncer de la cavidad
Agente nico en Cncer Epidermoide de oral responde menos, y que el rgimen es ms
Cabeza y Cuello activo en pacientes no tratados.
Agente N Pacientes Tasa (%)
de Respuesta La quimioterapia de induccin se basa tericamen-
Methotrexate 988 31 te en el supuesto que la droga actuara mejor en
Bleomicina 347 21 tumores bien vascularizados no tratados y que las
Cisplatino 407 27 micrometstasis podran desaparecer en el proce-
Carboplatino 169 22 so de remisin de la masa tumoral. Los resultados
5-Fluoruracilo 118 15 obtenidos en estados fase II fueron 60-90% de
Ifosfamida 120 23 respuestas objetivas con 20-50% de respuestas
Paclitaxel 174 25 completas.
Docetaxel 112 31
Vinorelbine 102 18 PF (Wayne State)
Gemcitabina 54 13 Cisplatino 100 mg/m2 IV da 1
Topotecan 42 14 Fluoruracilo 1000 mg/m2/d IC IV das 1-4
Ciclofosfamida 77 36 Cada 21-28 das.
Al-Sarraf M. Semin. Oncol. 1988;15:70-85
S.P. Schantz, L.B. Harrison, A. A. Forastierre, in CANCER Kish J. A. et al. Cancer 1984;53:1819-1824
Principles and Practice, 6th ed. 2001
By V. T. De Vita, S. Hellman y S. Rosemberg eds. Lippincott PFL
Williams & Wilkins, p.806.
Cisplatino 100 mg/m2 IV da 1
Fluoruracilo 800 mg/m2/d IC IV das 1-5
Quimioterapia de Induccin (Neo-adyuvante) Leucovorina 50 mg/m2 PO cada hora das 1-5
Cada 21 das.
La quimioterapia de induccin es una alternativa
para la ciruga primaria del cncer avanzado de la- Vokes E. E., Schilsky R. L. et al. Cancer 1989;
ringe e hipofaringe, y ahora se considera estndar 63(suppl):1048-1053
porque permite conservar el rgano en un porcen-
taje superior al 50% de casos que, de otra manera PFL
hubieran requerido laringectomia total (The Cisplatino 25 mg/m2/d IC IV das 1-5
Department of Veterans Affair Laringeal Cancer Fluoruracilo 800 mg/m2/d IC IV das 2-6
Study Group. N. Engl. J. Med, 1991;324:1685- Leucovorina 500 mg/m2/d IC IV das 2-6
1690). (Forrastierre A. et al. Oncology 1998; (El cisplatino va mezclado en 500 cc de SFS;
12:39-147). Leucovorina y Fluoruracilo mezclados juntos en 3
litros de SFS)
La combinacin de cisplatino con infusin IV de Cada 28 das.
fluoruracilo arroj altas tasas de respuestas
reportadas por los investigadores de Wayne State Clark J. R. et al. J. Clin. Oncol. 1997;15:3100-
University a principios de la dcada del 80 (Kish J. 3110

206
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Tabla N 97

Resultados de la Quimioterapia Induccin con 5-FU Cisplatino

Estudio N Estados N Cursos Tx. Locoregional Sobrevida
Lewin et al. (1) 461 II-IV 3 RT o C + RT 55% (2 aos)
Depondt et al. (2) 324 II-IV 3 RT o C + RT 56% (4 aos)
Dalley et al. (3) 280 3 RT o C o C + RT 60% (2 aos)
Paccagnella et al. (4) 237 III-IV 4 RT o C + RT 37% (2 aos)
Domenge et al. (5) 174 II-IV 3 RT
(1) Radiother. Oncol. 1997;43:23 (2) Oncology 1993;50(suppl2):23 (3) Proc. ASCO 1995; 14:297 (4) J. Natl. Cancer Inst.
1994;86:265 (5) Eur. J. Cancer 1995;31(Suppl 5):S86

P-5FU Paclitaxel y Carboplatino

Cisplatino-Fluoruracilo Paclitaxel 175 mg/m2 IV da 1
Cisplatino 100 mg/m2 IV 60 min da 1 Carboplatino (AUC) 5-7 IV da 1
Fluoruracilo 1000 mg/m2 IV 1c 24 horas das GCSF 5 mcg/kg/d SC das 2-12
1-5 Cada 3-4 semanas.
Cada 21 das x 3 ciclos
Junor E. J. et al. Proc. ASCO 1999;18:407
Fountzilas G. et al. Semin. Oncol.
Dep. Veterans Affairs Laringeal Ca Study Group N. 1997;24(Suppl.2):65-67
Eng. J. Med. 1991;324:1685-1690
PPF
Los resultados reportados en los cinco Paclitaxel 175 mg/m2 IV da 1
estudios mayores que usaron como terapia de Cisplatino 100 mg/m2 IV da 2
Fluoruracilo 500-750 mg/m2 IV en 120 hs das
induccin la combinacin de cisplatino y fluoruracilo
2-6
(100/1000 mg/m2) se resumen en la Tabla N 97. Cada 3 semanas.
Los TAXANOS han sido el foco de la investigacin Benasso M. et al. Semin. Oncol. 1997;6:S19
de los 90s. Se investiga optimizacin de dosis y Hitt R., L. Paz Ares, A. Brandariz et al. Ann.
esquema de los regmenes a base de taxanos em- Oncol.2002;13:1665-1673
pleados en quimioterapia paliativa o combinados
con radioterapia. Docetaxel

Paclitaxel y Cisplatino TP
Premedicacin: Docetaxel 75-80 mg/m2 IV da 1
Dexametasona 20 mg, Diphenhidramina 50 mg, Cisplatino 75 mg/m2 IV da 1
Cada 3 semanas.
Cimetidina 300 mg y Ondansetron
IV 1 hora antes Forastiere A. et al. Ann. Oncol. 1998;9(suppl.4):75
Paclitaxel 175-300 mg/m2 IV en 3 horas
cada 3 semanas TF
Cisplatino 75 mg/m2 IV cada 3 semanas. Docetaxel y 5-FU
Docetaxel 75 mg/m2 IV da 1
Hitt R., et al. Semin. Oncol. 1997;26:S19 5-Fluoruracilo 1000 mg/m2/d IC IV das 1-5
Cada 3 semanas, mximo 6 ciclos.
Paclitaxel 20 mg/m2/d x 5 IC IV das 1-5
5-Fluoruracilo 600 mg/m2/d x5 IC IV das 1-5 Filippi M.H. et al. Proc. ASCO 1999;18:402a
Hidroxiurea 500 mg cada 12 horas PO 11
dosis TPF
Docetaxel-Cisplatino-Fluoruracilo
Radioterapia 150 cGys bid 5 das das 1-5
Docetaxel 80 mg/m2 1 h IV da 1
(5 ciclos en un perodo de 10 semanas hasta DT
Cisplatino 75-100 mg/m2 IV da 1
72-75 Gys). 5.Fluoruracilo 750 mg/m2 IC IV das 1-5
Cada 3 semanas.
Kies M. S., Haraf D. J. et al. J. Clin. Oncol.
2001;19:1961-1969 Schrijvers D. et al. Proc ASCO 1999; 18:394

207
Quimioterapia del Cncer Epidermoide de la Cabeza y el Cuello

TPF (nivel 1) TPF(Nivel 2) 5-Fluoruracilo 600 mg/m2 en 500 cc de SFS IV

Taxotere 75 mg/m2 d 1 75 mg/m2 IV d 1 4 horas das 2-5
Platino 75 mg/m2 d 1 100 mg/m2 IV d 1 Vinorelbina 25 mg/m2 IV das 2 y 8-
Fluoruracilo 1000 mg/m2 1000 mg/m2
IC ds 1-4 IV das 1-4 Gebbia V., Mantovani G. Cancer 1997;79:1394-
1400
Posner M.R. et al. Seminars in Oncology
2000;27 (Suppl.8):13-24
J. Clin. Oncol. 2001;19:1096-1104 Quimioterapia & Radioterapia

TPFL-5 En el MACH-NC (meta-anlisis del Chemotherapy

Docetaxel 60 mg/m2 IV en 1 hora da 1 in Head and Neck Cancer collaborative group)
Cisplatino 25 mg/m2/d IV IC das 1-5 se observ que la administracin simultnea de
Leucovorina 500 mg/m2 IV IC das 1-5 la quimioterapia con radioterapia produca
Fluoruracilo 700 mg/m2 IV IC das 2-5 mejora en la sobrevida de 8% a 5 aos. Un
Cada 28 das. resumen de este meta-anlisis se presenta en la
Tabla N 98.
Colevas D. et al. J. Clin. Oncol. 1998;16:1331-1339

T.I.P. Tabla N 98
Paclitaxel 175 mg/m2/d IV en 3 horas da 1
Resumen del MACH-NC: Efecto de la QT en la
Ifosfamida 1000 mg/m2/d IV 2 hs das 1, 2, 3
Sobrevida
Mesna 600 mg IV das 1, 2, 3
Ensayo N de N de Diferencia
Cisplatino 60 mg/m2 IV da 1
estudios pacientes (%)
Cada 3-4 semanas.
Todos los estudios 65 10,850 + 4
QT Adyuvante 8 1,854 + 1
I. Dong M. Shin et al. J. Clin. Oncol. QT Induccin 31 5,269 + 2
1998;16:1325-1330 Cisplatino+Fluoruracilo 15 2,487 + 5
Proc. ASCO 1999;18:394a(Abst.1521) Otra quimioterapia 16 2,782 0
RT/QT Concomitante 26 3,727 + 8
Quimioterapia de Induccin Pignon J. P., Bourhis J., Domenge C. et al. Lancet
2000;355:949-955
Paclitaxel 200 mg/m2 IV da 1
Carboplatino AUC 6 da 1
Cada 3 semanas x 2 ciclos. Regmenes de Quimioterapia/Radioterapia
Concurrente
Evaluacin de la respuesta
Cisplatino 100 mg/m2/d IV da 1
A. Pacientes con respuesta positiva: 5-Fluoruracilo 1000 mg/m2/d IC IV 120 horas
Radioterapia curativa 70 Gys en 7 semanas.
Paclitaxel 30 mg/m2 IV semanal concurrente. Radioterapia 10 a 20 das despus de la ltima
Los pacientes N2-3 son sometidos a diseccin dosis de quimioterapia: 65 a 70 Gy, 5 fracciones
de cuello. diarias de 2 Gy cada una, por semana y quimiote-
Quimioterapia adyuvante igual a induccin x 2 cursos. rapia simultnea: Cisplatino 100 mg/m2/d 1 IV
cada 3 semanas x 3 cursos.
B. Pacientes sin respuesta:
Ciruga radical + radioterapia post-operatoria P. Pinnaro, M.C. Cercato et al. Annals of Oncology
60-70 Gys. 1994;5:513-519

M. Macthay, D.I. Rosenthal et al. J. Clin. Oncol.

2002;20:3964-71 Radioterapia/5-FU & Platino
Radioterapia 66-72 Gy a la dosis de 1.8-2 Gy/d.
Fluoruracilo 1000 mg/m2/d IC IV x 4 das:das 1
VINORELBINA y 22 de radioterapia.
Vinorelbina, Cisplatino y 5-FU Cisplatino 20 mg/m2/d IC IV x 4 das:das 1 y
Cisplatino 80 mg/m2 IV da 1 22 de radoterapia.

208
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Reseccin quirrgica: Taxol 60 mg/m2 IV en 1 hora das 1, 8,

1) No respuesta despus de 50-55Gy. 15, 22, 29, 36.
2) Enfermedad residual despus de 8 semanas
de completar tratamiento. Amrein P.C., Wang C.C. et al. Proc. ASCO 1999;
3) Recurrencia local. 18:403a(Abst.1556)

D.J. Aldestein et al. Proc. ASCO Taxol-Carboplatino y RT Concurrente

1999;18:394(Abst.1522)
Carboplatino 100 mg/m2 IV semanal.
Radioterapia 70 Gy en fracciones diarias de 2 Gy. Paclitaxel 40 mg/m2 IV semanal.
Cisplatino 75 mg IV das 1, 22 y 43 de la Radioterapia 189 cGy/d dosis mxima 7000 cGy.
radioterapia.
5-Fluoruracilo 1000 mg/m2 IC IV de 4 das x 3 S. Bahri et al. Proc. ASCO 2000;19:422a(Abst.
cursos. 1667)

Aldestein D.J., Yi Li, Adams G.L. et al. J. Clin. Paclitaxel 60 mg/m2 IV semanal.
Oncol. 2003;21:92-98 Carboplatino AUC 2 IV semanal x 5 semanas.
Radioterapia concurrente 45 Gy (1.8 Gy/dx 25 frac-
ciones en 5 semanas).
Carboplatino & Radioterapia
Wanebo H.J. et al. Semin. Radiot. Oncol. 1999;9
Radioterapia 2 cGy/dx5/sem DT 50 Gys. (Suppl.1):77-84
Carboplatino 60-70 mg/m2/d das 1-5 y 29-33.
Paclitaxel 200 mg/m2 IV da 1.
Zamboglou N. et al. Semin. Oncol. 1994;21:45-53 Carboplatino AUC 6 da 1.
Cada 21 das x 2 cursos, seguidos de radioterapia/
quimioterapia concurrente:
Radioterapia & Taxol Paclitaxel 30-50 mg/m2 IV semanal.
Radioterapia 70 Gy en 7 semanas.
Radioterapia 70.4 Gy (1.6 Gy/bid) en 6 semanas Matchay M. et al. Proc. ASCO 1999;18:400
empezar da 2. (Abst. 1544)

209
Cncer de la Cabeza y Cuello

2.8 Cncer de Glndulas Salivales

Localizan frecuentemente en glndulas salivales Tabla N 101

mayores especialmente partida. La mayora de los Localizacin de los Tumores de las Glndulas
tumores de las glndulas salivales (3/4 de tumo- Salivales Menores
res de partida) son benignos. Los tumores malig-
Paladar 114
nos son ms frecuentes en la glndula sublingual,
Lengua 62
luego en las glndulas salivales menores (Tabla N
Carrillo 38
101) y en tercer lugar en las submaxilares. Una de
Seno maxilar 43
las clasificaciones de tumores de glndulas salivales
Cavidad nasal 20
propuestas se presenta en la Tabla N 99.
Enca 22
Piso de la boca 21
Tabla N 99
Labio 11
Clasificacin (Patologa) de los Tumores de las Laringe 15
Glndulas Salivales
Amigdala 9
Benignos:
Tumor Mixto Benigno (adenoma pleomrfico) Trigono 9
Tumor de Warthin (cistoadenoma papilar linfomatoso) Nasofaringe 6
Lesin Benigna Linfoepitelial Seno etmoidal 5
Oncocitoma Faringe 3
Adenoma Monomrfico
TOTAL 378
Malignos:
Carcinoma Mucoepidermoide 65-88% de todos los tumores de glndulas salivales
Carcinoma Adenoide Qustico menores son malignos. El tipo histolgico ms comn es el
Adenocarcinoma Carcinoma Adenoide Qustico, representa 55% de casos.
Tumor Mixto Maligno (Carcinoma ex-adenoma
pleomrfico)
Carcinoma de Clulas Acinares
Carcinoma epidermoide Tumores Benignos

El Tumor Mixto Benigno o Adenoma

Los tumores de la partida son ms frecuentemente
(32%) mucoepidermoides, adenocarcinomas ocu-
pan el segundo lugar y tumor mixto maligno el ter-
cero (14%) (Tabla N 100).
Los tumores de la glndula submaxilar son de tipo
adenoide qustico en 41% de casos (Tabla N 100).
Pleomrfico
Es el tumor ms frecuente de glndulas salivales
mayores. La denominacin adenoma pleomrfico
describe ms correctamente sus mltiples compo-
nentes histolgicos (mixoide, mucoide, condroide
y otros). Ocurre ms frecuentemente en la partida

Tabla N 100 Prevalencia Relativa de Tipos Histolgicos

Partida (%) Submaxilar (%)
Mucoepidermoide 32 Carcinoma Adenoide Qustico 41
Adenocarcinoma 16 Cncer de Clulas Acinares 17
Tumor Mixto Maligno 14 Mucoepidermoide 12
Cncer Adenoide 11 Tumor Mixto Maligno 10
Cncer Acinar 11 Cncer Clulas Escamosas 9
Indiferenciado + Carcinoma Indiferenciado 9
Epidermoide 16 Adenocarcinoma 2
(1778 casos del MSKCC) Spiro R., Spiro J. In Mayers E., Suen J. eds. Cancer of the Head and Neck, 2nd ed
New York: Churchill Livingstone 1984:645

210

pero puede presentarse en las otras glndulas
salivales mayores. A veces hay dificultades para dis-
tinguirlo de su contraparte maligna el Tumor Mixto
Maligno. Su crecimiento es lento y silencioso.
El Cistoadenoma Papilar Linfomatoso (Tumor
de Whartin)
Es un tumor de lento crecimiento, a menudo qustico
que ocurre en personas mayores, preferentemente
en partidas y bilateral en 10% de casos.
El Adenoma Monomrfico
Se presenta ms frecuentemente como adenoma
de clulas basales u adenoma oxiflico (oncocitomas),
otras variedades son el linfoadenoma sebceo y el
adenoma sebceo. Su localizacin ms frecuente
es la partida.
El Tumor Linfoepitelial Benigno
Ha sido ms frecuentemente descrito en asocia-
cin con los sndromes Sjgren y Mikulicz. Se ha
descrito un incremento de su frecuencia en pa-
cientes portadores de HIV.
Tumores Malignos
Carcinoma de Clulas Acinares
Representa menos de 10% del cncer de glndulas
salivales, generalmente localiza en partida y ocasio-
nalmente en la submaxilar. Son de bajo grado,
metastatizan tardamente y su crecimiento es lento.
Carcinoma Mucoepidermoide
Es la variedad histolgica ms frecuente, es ms
frecuente en la partida que en la submaxilar, en
la que ocupa el tercer lugar despus del carcinoma
adenoide qustico y adenocarcinoma. La prevalen-
cia de los diferentes tipos histolgicos de cncer
en partida en los 1,778 casos del MSKCC fue:
mucoepidermoide 32%, adenocarcinoma 16%, tu-
mor mixto maligno 14%, carcinoma adenoide 11%,
carcinoma acinar 11%, carcinoma indiferenciado
+ escamoso 16% (Sessions R. B., Harrison L. B.,
Forastiere A. A. en De Vita V. T., Hellman S.,
Rosenberg S. eds. CANCER Principles & Practice.
2001 by Lippincott Williams &, Wilkins, Philadelphia
Pag. 886). El carcinoma mucoepidermoide presenta
un amplio espectro de agresividad, desde el de bajo
grado que rara vez causa la muerte haste el de alto
grado que lo hace frecuentemente.
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Adenocarcinoma
Comprende 16% de los tumores de la partida
y 9% de los de la submaxilar. Son ms
frecuentes en glndulas salivales menores de la
nariz y senos paranasales. La historia natural y el
pronstico correlacionan con el grado de agresivi-
dad.
Carcinoma de Clulas Escamosas
Es infrecuente. Comprende 7 a 10% de los tumo-
res de glndulas salivales. Los de alto grado usual-
mente se presentan con enfermedad avanzada y
tiene pobre pronstico.
Tumor Mixto Maligno
Comprende aproximadamente el 14% de los tu-
mores de la partida y el 12% de las neoplasias de
la glndula submaxilar. El diagnstico se dificulta
por su semejanza con su contraparte benigna (el
adenoma pleomrfico). Muchos de estos tumores
parecen originarse en un adenoma pleomrfico,
pero nadie sabe cundo el TMM ocurre de novo. La
probabilidad de transformacin de un tumor mixto
benigno en uno maligno existe y se estima que pue-
de ocurrir en un 5% de casos de adenoma
pleomrfico.
Carcinoma Adenoide Qustico
Constituye el 25% de los tumores de las glndulas
salivales, es relativamente ms comn en glndulas
salivales menores que en mayores. Tiene una
prolongada historia natural an cuando se han
desarrollado metstasis. La frecuencia de
metstasis pulmonares es de 40% y muchos
investigadores opinan que la mayora presenta
recurrencia si se hace seguimiento por tiempo
suficiente.
Clnica e Historia Natural
Este es un grupo raro y heterogneo de
enfermedades con tres sitios principales de
localizacin del tumor primario y ocho variedades
histolgicas. Los pacientes con tumores benignos
presentan aumento de volumen de labio, o glndula
partida, submaxilar o sublingual por otra parte
asintomticos. La presencia de sntomas
neurolgicos como adormecimiento de labio o
mentn o parlisis facial son signos ominosos que
sugieren malignidad. Tambin el dolor es sugestivo
de malignidad. Los tumores malignos de la partida
211
Cncer de Glndulas Salivales

son localmente agresivos y comprometen nervio Agrupamiento por Estados

facial, piel hueso y tejidos blandos de los
alrededores. El pronstico del cncer de partida Estado I T1, NO, M0
es mejor que el de glndula submaxilar (50-81% T2, N0, M0
de sobrevida a 5 aos versus 30-50% Estado II T2, N0, M0
respectivamente). Estado III T1, N1, M0
T2, N1, M0
El pronstico del carcinoma acinar es el ms Estado IV T4, N0, M0
favorable con 75% de sobrevida a 5 aos y 65% T3, N1, M0
a 10 aos, 76 a 79% de los mucoepidermoides T4, N1, M0
de bajo grado sobreviven 5 aos mientras que cualquier T, N2, M0
30-50% de los de alto grado tienen esa cualquier T, N3, M0
sobrevida. En el carcinoma adenoide qustico cualquier T, cualquier N, M1
se ha reportado 50%- 90% de sobrevida a 5
aos y algo similar ocurre con los adeno- American Joint Committee on Cancer
carcinomas. Cancer Staging Manual, 5th ed Philadelphia,
Lippincott-Raven, 1997

Sistema de Estadiaje para Neoplasias de

Glndulas Salivales Mayores
Tumor Primario
TX El tumor primario no puede ser calificado.
T0 No evidencia de tumor primario.
T1 Tumor de 2 cm o menos sin extensin
extraparenquimal.
T2 Tumor de >2 cm pero no ms de 4 cm sin
extensin extraparenquimal.
T3 Tumor con extensin extraparenquimal sin
compromiso del VII par, y/o mayor de 4 cm
pero no mayor de 6 cm en su dimetro ma-
yor.
T4 Tumor invade base de crneo, VII nervio y/o
excede 6 cm en su dimetro mayor.
Ganglios Regionales
Tratamiento
La ciruga es el tratamiento de los tumores de las
glndulas salivales. Pero puede presentarse
recurrencia hasta en 50% de casos a despecho de
una ciruga radical. La radioterapia postoperatoria
es recomendable para tumores de alto grado y para
todos los casos de carcinoma adenoide qustico,
este procedimiento reduce el riesgo de recurrencia
en 20%.
La quimioterapia tiene un rol limitado en el
tratamiento de tumores de glndulas salivales
estando indicada solo para enfermedad irresecable
o recurrente o metastsica. La Tabla N 102
muestra la sensibilidad de este tumor a los agentes
qumicos.

NX Ganglios regionales no pueden estimarse.

N0 No metstasis ganglionar regional. Tabla N 102
N1 Metstasis a 1 solo ganglio ipsolateral, de
3 cm o menos de dimetro mayor. Agente nico para Tumores de Glndulas
N2 Metstasis a 1 ganglio ipsoplateral de Salivales
ms de 3 cm pero no ms de 6 cm de CISPLATINO 80-100 mg/m2/d x 1 o 20 mg/m2/d x
dimetro mayor, o bilateral o contralateral
5 cada 4 sem
de no ms de 6 cm de dimetro mayor.
N3 Metstasis a 1 ganglio de ms de 6 cm de 5-FLUORURACILO 500 mg/m2/sem o 225-300 mg/
dimetro mayor. m2/d IC
DOXORUBICINA 60 mg/m2 IV cada 3 semanas
Metstasis a Distancia EPIRUBICINA 30 mg/m 2 IV cada semana o
90 mg/m2 cada 3 semanas
MX Metstasis no pueden ser determinadas.
MITOXANTRONA 14 mg/m2 IV cada 3 semanas
M0 No hay metstasis a distancia.
M1 Metstasis a distancia estan presentes. VINORELBINA 30 mg/m2 IV cada 3 semanas

212
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

CAP PEF
Ciclofosfamida 400 mg/m2 IV da 1 Cisplatino 60 mg/m2 IV da 1
Adriamicina 40 mg/m2 IV da1 Epirubicina 50 mg/m2 IV da 1
Cisplatino 40-60 mg/m2 IV da 1 Fluoruracilo 600 mg/m2 IV da 1
Cada 3 semanas
Alberts D.S., Manning M.R. et al. Cancer
1981;47:645
PAB
Eisenberger M.A. Cancer. Treat. Rep.1985;69:319
Cisplatino 20 mg/m2 IV das 1-5
PAF Adriamicina 50 mg/m2 IV da 1
Cisplatino 50 mg/m2 IV das 1 y 8 Bleomicina 30 mg IV das 1-5
Adriamicina 30 mg/m2 IV das 1 y 8 Cada 3 semanas
5-Fluoruracilo 500 mg/m2 IV das 1 y 8
Cada 4 semanas De Haan L., De Mulder P., Veermorken J. et al.
Head and Neck 1992;14:273
Venook A.P., Tseng A., Meyers F.J. et al. J Clin
Oncol 1987; 5:951
En resumen, no hay una quimioterapia
PF estndar para cncer de glndulas salivales. La
Cisplatino 100 mg/m2 IV da 1 combinacin de dos o tres de las drogas
5-Fluoruracilo 1000 mg/m2 IC IV das 1-4 cisplatino, doxorubicina y fluoruracilo parecera
Cada 3-4 semanas razonable.

213
Cncer de la Cabeza y Cuello
2.9 Cncer de Tiroides
El cncer de tiroides representa slo 1.1% de to-
dos los casos nuevos de cncer en el registro de
EEUU, en el RCLM hubo 702 casos con una TEE de
3.23. En el registro hospitalario de cncer del Insti-
tuto Eduardo Cceres entre 1985 y 1997 hubo
2,062 casos que representan 3.1% del total. Es
interesante anotar que en el registro americano el
cncer de tiroides es un problema ms comn en
la poblacin de menores de 45 en la que represen-
ta el 6% de todas las neoplasias. Es probable que
la frecuencia relativa del cncer de tiroides en el
Per se deba a la relativa juventud de la poblacin.
Hay varios tipos de cncer de tiroides, cada uno
con epidemiologa, historia natural, tratamiento y
pronstico particulares. La tiroides tiene dos prin-
cipales tipos celulares que conforman su parn-
quima: las clulas foliculares que forman los
folculos coloides, concentran yodo y producen hor-
mona tiroidea , y las clulas parafoliculares o clu-
las C que producen calcitonina. Las clulas
foliculares dan origen al carcinoma bien diferen-
ciado de tiroides y tambin posiblemente al
anaplsico. La clula parafolicular es el origen del
carcinoma medular de tiroides; las clulas del
estroma dan origen a sarcomas y linfomas de
tiroides.
Tabla N 103
Carcinomas Primarios de Tiroides
Subtipos Porcentaje
Bien diferenciado 87 - 90%
Papilar 75%
Folicular 10%
Hrtle cell 2 - 4%
Anaplsico 1 - 2%
Carcinoma Medular 5 - 9%
Espordico 6%
Familiar 3%
Linfoma 1 - 3%
Sarcoma < 1%
Jossart G.H., Clark O.H. Curr. Prob. Surg. 1994;31:937
Robbins J. et al. Ann. Int. Med. 1991;115:133
Dentro de la categora de carcinomas bien diferen-
ciados de tiroides hay varios subtipos histolgicos.
214
En la Tabla N 103 se presenta la proporcin rela-
tiva de los diferentes subtipos de carcinoma pri-
mario de tiroides.
El 90% aproximado de los 18,000 casos nuevos
de cncer de tiroides son bien diferenciados; 5 a
9% son carcinoma medular de tiroides; 1 a 2%
son carcinoma anaplsico; 1 a 3% son linfomas y
menos de 1% son sarcomas u otras raras formas
de cncer.
Ndulo Tiroideo
La gran mayora de casos de cncer de tiroides se
presentan clnicamente como ndulo tiroideo, pero
slo una proporcin pequea de ndulos tiroideos
son malignos: se estima que 5 a 10% de ndulos
tiroideos son cancerosos. La prevalencia de ndu-
lo tiroideo depende de la composicin de la pobla-
cin especialmente sexo, edad e historia de expo-
sicin a radiaciones. Hay incremento definido de la
incidencia de ndulo tiroideo con la edad; las muje-
res desarrollan ndulo tiroideo con mayor frecuencia
que los hombres (1.2-4.3:1); 38% de pacientes que
recibieron radiaciones antes de los 16 aos de-
sarrollaron ndulos tiroideos (Hancock S. L., Cox R.
S., McDougall J.R. N. Engl. J. Med. 1991; 325:559).
Si bien el riesgo de malignidad para el ndulo tiroideo
de la poblacin general es de 5 a 10%, el ndulo
tiroideo de una persona que ha recibido radiaciones
en el cuello en su infancia, tiene un riesgo de malig-
nidad de 33 a 37%. Los ndulos solitarios son ms
frecuentemente malignos que los multinodulares; los
pacientes con enfermedad de Graves que desarro-
llan ndulo tienen mayor riesgo de malignidad; sin
embargo, carcinoma en un ndulo funcionante aut-
nomo es extremadamente raro.
Diagnstico.- La captacin de Yodo radioactivo por
el ndulo mediante gammagrafa de tiroides per-
mite saber si el ndulo es funcionante, la mayora
de ndulos benignos y malignos son hipofun-
cionantes en comparacin con el tejido tiroideo
normofuncionante; el hallazgo de ndulo fro no es
especfico. Los ndulos hiperfuncionantes o ndulos
calientes rara vez son malignos.
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

La ecografa de alta resolucin ayuda a precisar el Estadiaje por Tipo Histolgico

tamao de los ndulos, as como a determinar si
una lesin es qustica o slida, y practicar la BAAF El AJCC recomienda una estratificacin por sepa-
(biopsia por aspiracin con aguja fina). La BAAF es rado para carcinoma papilar o folicular, medular y
el examen ms importante en la evaluacin del anaplsico.
ndulo tiroideo; el impacto que ha producido en la
prctica clnica se refleja en la reduccin del n- A . Papilar o Folicular
mero de operaciones a la tiroides, en una mayor
proporcin de neoplasias malignas operadas y a la A.1. Menores de 45 aos de edad:
reduccin de los costos en el manejo de pacientes Estado I T (cualquiera) N (cualquiera) M0
con ndulo tiroideo. La certeza diagnstica de la Estado II T (cualquiera) N (cualquiera) M1
BAAF va de 70-97% y es altamente dependiente
del profesional que practica la biopsia y del patlogo A.2. Mayores de 45 aos:
que la interpreta (Tabla N 104). Estado I T1 N0 M0
Estado II T2 N0 M0
La BAAF no pretende un diagnstico definitivo Estado III T3 N0 M0
histolgico. Lo que proporciona es una cierta T1 N1a M0
categora de diagnstico que de acuerdo a muchas T2 N1a M0
series es: benigno o negativo (ndulo coloide o T3 N1a M0
hiperplsico); indeterminado (neoplasias Estado IVA T4a N0 M0
foliculares); sospechosas o malignas (papilar, T4a N1a M0
anaplsico, medular, linfoma) y muestra T1 N1b M0
insuficiente. Una revisin publicada de resultados T2 N1b M0
de esta tcnica muestra los resultados obtenidos: T3 N1b M0
70% benignos (rango 53 a 90%); 4.0% malignos T4a N1b M0
(1 a 10%); 10% sospechosos o indeterminados Estado IVb T4b N (cualquiera) M0
(rango 5 a 23%); y 17% muestra insuficiente (rango Estado IVc T (cualquiera) N (cualquiera) M1
15 a 20%) (Carusso D., Mazzaferri E. L.
Endocrinologist 1991;1:194). La sobrevida relativa a 5 aos para Adenocarcinoma
Papilar y Folicular de Tiroides (AJCC 1985-91) se
muestra en las Tablas N 105 y 106.
Tabla N 104

Clasificacin TNM del Cncer de Tiroides Tabla N 105

Tumor Primario
Tx Tumor no evaluable Sobrevida Relativa de Adenocarcinoma Papilar de
T0 No evidencia clnica de tumor Tiroides (%)
T1 Tumor de <1 cm Aos N
T2 Tumor de >1 cm y <4 cm Estado 1 2 3 4 5 Casos
T3 Tumor de >4 cm I 100 100 100 100 100 4232
T4 Tumor invade la cpsula de la tiroides II 100 100 100 100 100 1227
Ganglios Regionales III 98.1 96.2 96.2 96.2 95.8 930
N0 No hay ganglios palpables IV 78.6 66.1 57.0 53.2 45.3 201
N1 Ganglios regionales metastsicos
N1a Ganglios ipsilaterales
N1b Ganglios contralaterales, bilaterales o Tabla N 106
mediastinales
Sobrevida Relativa para Adenocarcinoma
Metstasis Folicular de Tiroides (%)
M0 No hay evidencia de metstasis a distancia
M1 Metstasis distancia estn presentes Aos N
Estado 1 2 3 4 5 Casos
I 100 100 100 100 100 540
II 100 100 100 100 100 395
Estadiaje Clnico
III 95.8 86.8 79.4 79.4 79.4 91
IV 67.1 61.1 57.1 51.8 47.1 104
Estado I T1 N0 M0
Estado II T2 N0 M0
Estado III cualquier T, N1, M0 El pronstico de vida a 5 aos de ambas varieda-
Estado IV cualquier T, cualquier N, M1 des histolgicas es prcticamente igual.

215
Cncer de Tiroides

B. Carcinoma Medular Carcinoma Bien Diferenciado de Tiroides

Estado I T1 N0 M0
Estado II T2 N0 M0 Representa el 90% de las neoplasias de la glndu-
Estado III T3 N0 M0 la tiroides, la variedad papilar es la ms frecuente
T1 N1a M0 con 75%, el 10% son foliculares y la variedad
T2 N1a M0 oncoctica o de clulas de Hrtle el 2 a 4%. El pre-
T3 N1a M0 dominio en sexo femenino, la edad mediana de
Estado IVA T4a N0 M0 40-41 aos y la incidencia de metstasis al diag-
T4a N1a M0 nstico se muestran en la Tabla N 109 que resu-
T1 N1b M0 me los hallazgos en 5 grandes series.
T2 N1b M0
T3 N1b M0 La radiacin es el nico factor de riesgo conocido;
T4a N1b M0 sin embargo, slo una pequea proporcin de ca-
Estado IVB T4b N (cualquiera) M0 sos tiene ese antecedente. En un estudio de 3,000
Estado IVC T (cualquiera) N (cualquiera) M1 pacientes que haban sido irradiados en su infan-
cia, ms de la tercera parte desarroll ndulo
La sobrevida a 5 aos del Carcinoma Medular de tiroideo y en 318 casos cncer de tiroides fue do-
Tiroides puede verse en la Tabla N 107 y 108 del cumentado (Schneider A. B., Recant W., Pincky S.
American Joint Committe on Cancer 2002. M., Ann. Inntern. Med. 1986;105:405). En el Re-
gistro de Tumores de Connecticut 9% de casos de
Tabla N 107 cncer de tiroides estuvieron relacionados con an-
Sobrevida Relativa del Carcinoma Medular de tecedente de radiaciones, lo que significa que 91%
Tiroides de casos no tenan factor de riesgo identificable.
Aos N
Estado 1 2 3 4 5 Casos Historia Natural
1 100 100 100 100 100 57
2 96.9 95.3 96.8 96.8 96.8 110 El carcinoma de tiroides bien diferenciado es una
3 96.7 91.8 88.6 86.5 77.6 107 neoplasia indolente con prolongada sobrevida aun-
4 56.9 44.2 36.1 27.0 24.3 41 que una pequea proporcin de pacientes fallecen
finalmente por la enfermedad. Dos terceras partes
C. Carcinoma Anaplsico de casos tienen enfermedad confinada a la gln-
dula en su presentacin. El tamao promedio del
Todos los carcinomas anaplsicos son considera- tumor al inicio es de 2.0 a 2.5 cm; 33-61% de
dos Estado IV pacientes con carcinoma papilar de tiroides ten-
Estado IVA T4a N (cualquiera) M0 drn compromiso ganglionar a la presentacin; la
Estado IVB T4b N (cualquiera) M0
incidencia reportada de ganglios positivos en carci-
Estado IVC T (cualquiera) N (cualquiera) M1
noma folicular es menor: 10% con rango entre 5-
20%. Los tumores de clulas de Hrtle tienen la
Tabla N 108 misma historia natural y sobrevida que los tumores
Sobrevida Relativa del Carcinoma Anaplsico de foliculares.
Tiroides
Aos N Slo una pequea minora tiene metstasis
Estado 1 2 3 4 5 Casos hematgena al momento del diagnstico; en la serie
4 18.6 12.0 11.1 10.1 9.1 94 de Mazzaferri y Jhiang (Am. J. Medicine 1994;

Tabla N 109
Cncer Bien Diferenciado de Tiroides
Carcinoma Papilar Carcinoma Folicular
Institucin N N Ganglio + Metstasis N Ganglio + Metstasis
UCSF (1) 443 399 43% 2% 44 11% 2%
Lahey Clinic 309 244 1% 65 0%
Ohio State (3) 1355 1037 40% 2% 278 25% 5%
Toronto (4) 1578 1074 27% 6% 504 12% 13%
Mayo Clinic 959 859 37% 100 6% 12%
(1) Clark et al. J. Clin. Endocrinol Metab. 1979;49:983 (2) Cheung P.S.T. et al. World J. Surg. 1989;13:818 (3) Reverter J.L. et al. Clin.
Endocrinol 1992;36:25 (4) Ross D.S. et al. Mayo Clinic Proc. 1988;63:1223 (5) Biondi B. et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993;77:334

216

97:418) 1 a 2% de pacientes con cncer papilar
de tiroides y 2-5% de los de cncer folicular tuvie-
ron metstasis a distancia (no cuello ni mediastino)
en el momento del diagnstico. En todo el grupo
de pacientes con carcinoma papilar de tiroides la
sobrevida libre de enfermedad a largo plazo es de
90-95%, y para los pacientes con carcinoma
folicular 70-80%. El 20% de pacientes que pre-
senta recurrencia incluye una mayora con
recurrencia local cervical -ya sea en ganglios o le-
cho tiroideo- as como una minora de pacientes
con metstasis a distancia en pulmones, huesos o
hgado (Jossart G. H., Clark O. H. Curr, Probl. Surg.
1994;31:937).
El Oncocitoma* o Carcinoma de clulas de Hurtle
Es una rara neoplasia de la tiroides que representa
<5% de los carcinomas bien diferenciados de
tiroides. La clula oncoctica es una clula oxiflica,
caracterizada por su forma poligonal, citoplasma
granular acidoflico, ncleo hipercromtico y abun-
dantes mitocondrias. Los patlogos han encontra-
do dificultad para diferenciar entre una neoplasia
benigna y maligna de clulas de Hurtle. El diagns-
tico de malignidad se ha basado tradicionalmente
en la presencia de invasin de cpsula. Aparente-
mente en la historia natural de los tumores de c-
lulas de Hurtle hay un continuum que incluye a los
adenomas oncocticos benignos; tumores de clu-
las de Hurtle de comportamiento maligno desco-
nocido; malignidad mnimamente invasiva, y
carcinomas agresivos con diseminacin
(Stojadinovic A., Ghossein R. A., Hoos A. et al. J.
Clin. Oncol. 2001;19:2616-2625).
*Los oncocitos son clulas epiteliales transforma-
das, ms grandes que sus clulas de origen, con
citoplasma eosinfilo y abundantes mitocondrias.
La primera descripcin pertenece a un patlogo
alemn el Dr. Askanazy. Oncocitomas han sido des-
critos -adems de la tiroides- en glndulas salivales,
paratiroides, glndulas lacrimales, pulmones,
pncreas, suprarenales y rin (Choi H. et al.
Cancer 1983;51:1887-1896).
Tratamiento
Los pacientes que dan como resultado de la BAAF
citologa positiva o sospechosa son candidatos a
ser sometidos a ciruga. Persiste la controversia entre
los cirujanos sobre la extensin de la reseccin qui-
rrgica para cncer bien diferenciado de tiroides.
Los procedimientos aceptados incluyen lobectoma,
tiroidectoma subtotal, tiroidectoma casi total y
tiroidectoma total.
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
En una lobectoma tiroidea, el lbulo contralateral
no es disecado sino simplemente examinado
visualmente y a la palpacin; una tiroidectoma
subtotal deja un borde de 2 a 4 g de tejido en la
parte superior y lateral del lbulo contralateral: as
se evita manipular el nervio recurrente en su entra-
da a la laringe y se respeta la irrigacin de la
paratiroides superior. La tiroidectoma subtotal deja
una cantidad mucho menor (1 a 2 g) de tejido
tiroideo adyacente al ligamento de Berry con lo que
preserva el recurrente, pero no garantiza la irriga-
cin de la paratiroides; en la tiroidectoma total se
elimina todo tejido tiroideo y no deja tejido tiroideo
residual en ningn lbulo. La incidencia de
hipocalcemia permanente despus de tiroidectoma
total ha sido reportada en 32% versus 0.3% des-
pus de un procedimiento subtotal.
En la serie de 1,685 pacientes con carcinoma papilar
de la Clnica Mayo, 1,468 pacientes (87%) tuvieron
tiroidectoma total o casi total, mientras que 195
(12%) tuvieron reseccin unilateral. Con un segui-
miento a 20 aos la recurrencia local con reseccin
unilateral fue 14% mientras que para reseccin
bilateral fue 2% (Hav I. D., Grant C. S., Bergstralh
E. J. Surgery 1998;124:968); pero a pesar de esta
clara diferencia no hubo traslado del beneficio en
trminos de sobrevida y metstasis a distancia. La
mortalidad a 30 aos ya sea para pacientes con
reseccin unilateral o bilateral fue aproximadamente
2%. Argumentando el punto de vista opuesto
Sanders y Cady (Arch. Surg. 1998; 133:419) han
publicado una revisin a largo plazo de su serie
personal y llegan a la conclusin de que no hay
beneficio en practicar reseccin bilateral versus
reseccin unilateral en pacientes de bajo riesgo.
Para pacientes en categora de alto riesgo la ma-
yora de investigadores est de acuerdo en practi-
car tiroidectoma total o casi total, y reseccin en
block cuando hay extensin extratiroidea. La me-
tstasis ganglionar se maneja con diseccin radi-
cal modificada de cuello.
YODO RADIOACTIVO.- Todo paciente que ha sido sometido
a tiroidectoma total o casi total por cncer papilar
o folicular de tiroides de un tamao mayor de 1.0
a 1.5 cm debe ser considerado candidato para abla-
cin con I131; la ablacin de tejido tiroideo residual
es importante para destruir micrometstasis y para faci-
litar la ulterior deteccin de enfermedad metastsica.
Algo ms an, la ablacin de tejido tiroideo normal eli-
mina una fuente de produccin de Tg srica que es un
importante marcador en el seguimiento postoperatorio
de los pacientes. Pero nuevamente, hay controver-
sia sobre su efecto final sobre la mortalidad por
cncer de tiroides, recurrencia del tumor y desa-
217
Cncer de Tiroides
rrollo de metstasis. Mientras que muchos auto-
res le asignan valor (Taylor T., Speaker B., Robbins
J. et al. Ann. Intern. Med. 1998;129:622), Cady y
Rossi y Sanders y Cady (Surgery 1988;104:947)
(Arch Surg. 1998;133:419) observan que no se ha
documentado un incremento en la sobrevida por
I131 en la serie de la Clnica Lahey, particularmen-
te en los pacientes de bajo riesgo.
La ablacin de tiroides residual se practica 6 sema-
nas despus de la tiroidectoma. Para optimizar la
captacin del yodo radioactivo el paciente es llevado
al hipotiroidismo con elevacin de TSH, despus de
la tiroidectoma se hace terapia de reemplazo hor-
monal con triiodotiroinina y se le discontina 2 se-
manas antes del tratamiento. En respuesta al es-
tado hipotiroideo el TSH debe alcanzar niveles >
25-30 U/mL.
TIROXINA.- El manejo mdico de las lesiones malig-
nas incluye terapia con tiroxina para suprimir TSH,
invalorable para prevenir recurrencia del tumor. Se
recomienda mantener el nivel de TSH por debajo
del rango normal (0.5 a 5.0 U/mL) en pacientes
aparentemente libres de enfermedad, y por deba-
jo de 0.1U/mL en pacientes con cuello residual,
metstasis o enfermedad recurrente.
QUIMIOTERAPIA Y RADIOTERAPIA EXTERNA.- Los resultados del
tratamiento con estos mtodos no son mejores que
los del I131. El agente que mejores resultados dio
ha sido Doxorubicina con 30-45% de respuestas
parciales. Para la enfermedad localmente avanza-
da, quirrgicamente irresecable que no ha respon-
dido a radioyodo, posiblemente el mejor tratamien-
to sea la radioterapia hiperfraccionada asociada a
doxorubicina (Ekman E.T., Lundell G., Tennvall J. et
al. Otolaryngol. Clin. North. Amer. 1990;23:523).
Cncer Anaplsico de Tiroides
Raro y de mal pronstico.Invade precozmente es-
tructuras adyacentes y es generalmente irresecable
a la presentacin, metstasis pulmonares a me-
Tabla N 110
Tratamiento y Sobrevida en Cncer Anaplsico de Tiroides*
Autor, ao N Pacientes
Tallroth E., Cancer 1987;60:1428 47
Schlumberger M., Cancer 1991;67:564 20
Venkatesh Y. S., Cancer 1990;66:321-30 108
Junor E. J., Eu. J. S. Oncol. 1992;18:83 91
Lerendag P. C. Int. J. Radiat. 1993;26:125 51
D. Giuffrida & H. Gharib. Ann. of Oncol. 2000;11:1083-1089
*Varias combinaciones de doxorubicina, etopsido, cisplatino, bleomicina y vincristina no han logrado un control apropiado de CAT y no
hay consenso sobre qu agentes deben usarse.
218
nudo presentes al debut, representa 5-15% de las
neoplasias de tiroides. Es una de las ms agresi-
vas neoplasias; rpidamente fatal, la sobrevida
promedia los 6 meses. No concentra yodo ni ex-
presa tiroglobulina. La edad promedio de 84 pa-
cientes de la Clnica Mayo fue 70 (rango 43-87).
Se presenta como una masa tiroidea de rpido cre-
cimiento, con dolor, ronquera (parlisis de cuerda
vocal), disfagia, disnea y estridor. Veinte a 50% tie-
nen metstasis al diagnstico: 45% pulmn, 12%
huesos, piel y cerebro (Tabla N 110).
Carcinoma Medular de Tiroides
En 1959, Hazard J.B., Hawk W. y Crile G. (J. Clin.
Endocrinol. Metab. 1959;19:152) describieron el
Carcinoma Medular de Tiroides como una entidad
clinicopatolgica caracterizada como neoplasia sli-
da de tiroides sin histologa folicular pero con alto
porcentaje de metstasis ganglionar. En los siguien-
tes 10 aos fue identificada la clula C parafolicular
que produce calcitonina y luego se sugiri que el car-
cinoma medular tiene su origen en esta poblacin
celular. Finalmente la calcitonina fue identificada como
el marcador tumoral y de hecho es el ms sensible y
especfico marcador de carcinoma medular de
tiroides.
El CMT se reporta en una proporcin tan baja como
3% y tan alta como 12% en las series institucionales
de cncer de tiroides. El CMT se presenta en forma
espordica -no familiar- en 60-70% de casos, el
porcentaje restante es un componente prominente
de los sndromes endocrinos familiares MEN-2a y
MEN-2b.
La enfermedad puede ser identificada en una prue-
ba de screening de cncer familiar o por una masa
tiroidea. Cuando la enfermedad es masiva y hay
altos niveles de calcitonina el sntoma dominante
puede ser una severa diarrea secretoria.
El tratamiento es quirrgico y tiroidectoma total est
indicada. Radioterapia y quimioterapia son inefectivas.
Tratamiento Sobrevida (m)
Ciruga + radioterapia + quimioterapia 9
Ciruga + radioterapia + quimioterapia 6
Ciruga + radioterapia + quimioterapia 6
Ciruga + radioterapia 5
Ciruga + radioterapia 7.5
Apuntes de CANCEROLOGA Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

2.10 Tumores del Globo Ocular y rbita

Las neoplasias primarias del globo ocular son Cuadro N 29

raras. Ms bien se ha reportado (Ral S. Neoplasias Intraoculares
Cordero G. Z. y Beatriz Becerra, Acta Cancerolgica Melanoma maligno
1999; XXIX:13-16) que la metstasis es el Retinoblastoma
Linfoma primario
tumor maligno ms frecuente. Los autores en un
Meduloepitelioma
anlisis de los 27 pacientes atendidos en INEN Rabdomiosarcoma
entre 1990-1996, encontraron que 14 casos eran Adenocarcinoma neuroepitelial
primarios de mama, 4 de pulmn,uno de Extensin de tumor local:
Carcinoma de la conjuntiva
melanoma y otro de carcinoma de clulas de Sarcoma de la rbita
Merckel. Carcinoma de la glndula lacrimal

219
Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Retinoblastoma
Raro tumor maligno de la retina de infantes y nios.A
menudo bilateral y multifocal. Prototipo de cncer
causado por la mutacin de un gen supresor, el
RB1 que eventualmente fue mapeado en el
cromosoma 13q14; este gen codifica una
fosfoprotena de 110 kd (p110) con capacidad de
enlazarse al ADN y que acta como un regulador
negativo del ciclo celular. Retinoblastoma es con-
secuencia de la inactivacin de las dos copias del
gen supresor RB1.
El 40% de casos de retinoblastoma son heredita-
rios como defecto autosmico dominante con
penetranza cercana a 100%; 60% de casos son
espordicos. Todos los retinoblastomas bilaterales
son causados por la mutacin de una lnea germinal
heredada como rasgo autosomal dominante (Tero
Nivel. J. Clin. Oncol. 1999;17:1829). Los sobre-
vivientes de retinoblastoma hereditario tienen alt-
simo riesgo de desarrollar sarcomas y melanoma
en la vida adulta.
El retinoblastoma es junto con los sarcomas, la
cuarta neoplasia en frecuencia en nios en el RCLM
1990-93. El registro hospitalario del INEN Eduar-
do Cceres Graziani hubo 336 retinoblastomas que
constituyen el 8.6% de 3,919 neoplasias en nios
atendidas entre 1985 y 1997.
1. Todos los retinoblastomas bilaterales y 20% de
los unilaterales son hereditarios.
2. Los pacientes con retinoblastoma bilateral y los
unilaterales espordicos con ms de un tumor
primario deben ser considerados como mutantes
de clulas germinales con probabilidad de trans-
mitir la enfermedad al 50% de sus propios hijos.
3. De 10 a 20% de casos unilaterales espordi-
cos son mutantes de clulas germinales, por lo
que este gen ser transmitido a su descenden-
cia, resultando en un riesgo de 7-10% de here-
dar la enfermedad.
4. La forma hereditaria es transmitida como rasgo
autosmico dominante con >90% de pene-
tranza: los padres normales con dos o ms ni-
220
os afectados; cualquier sobreviviente de retino-
blastoma con historia familiar, y cualquier so-
breviviente de retinoblastoma bilateral espor-
dico tendr nios clnicamente afectados en casi
50% de casos.
5. El riesgo de que despus de un hijo con
retinoblastoma unilateral espordico, el
subsecuente nazca con retinoblastoma es de slo
3%; despus de un caso bilateral espordico el
riesgo para el nio no afectado se incrementa a
6-10%.
6. El riesgo para la descendencia de un paciente
no afectado es bajo, pero es mandatorio ha-
cerles examen de la retina bajo anestesia du-
rante la infancia.
Presentacin Clnica
Estos nios son llevados a la consulta por
leucocoria, tambin por estrabismo, congestin
de la conjuntiva o disminucin de la agudeza
visual. En el examen se evidencia un reflejo pupilar
blanco. El examen oftalmoscpico permite
ver fcilmente los tumores localizados cerca de
la mcula, los de la periferia deben ser buscados
con movimientos oculares. Uveitis por
necrosis tumoral, ojo enrojecido o glaucoma son
frecuentes.
La ultrasonografa de la rbita y/o la tomografa axial
definen la extensin del tumor intraocular y deter-
minan la presencia y extensin de la enfermedad
extraocular. La tomografa axial o la RMN pueden
identificar extensin intracraneal. El retinoblastoma
puede metastatizar al SNC, huesos o mdula sea;
el riesgo de metstasis depende del tamao del
tumor. Todo paciente con compromiso de coroides,
ora serrata, cuerpo ciliar o cmara anterior debe
tener puncin lumbar y estudio de LCR con
citocentrfuga. Tambin debe practicarse en pacien-
tes con compromiso de otras estructuras
extraoculares incluyendo rbita, nervio ptico o
cuando se presente compromiso de partes blan-
das, huesos o SNC.

Tabla N 111
Clasificacin de Reese-Ellsworth
(pronstico de conservacin de rgano)
Grupo I: Muy favorable
a. Tumor nico, dimetro <4 discos, en o
detrs de la lnea ecuatorial
b. Tumores mltiples, dimetro <4 discos,
en o detrs de la lnea ecuatorial
Grupo II: Favorable
a. Tumor nico, dimetro 4-10 discos, en o
detrs de la lnea ecuatorial
b. Tumores mltiples, dimetro 4-10 discos,
en o detrs de la lnea ecuatorial
Grupo III: Incierto
a. Cualquier tamao y nmero de lesiones,
por delante del ecuador
b. Tumores solitarios de >10 discos de di-
metro, por detrs de la lnea ecuatorial
Grupo IV: Desfavorable
a. Mltiples tumores, algunos de >10 discos
de dimetro
b. Cualquier lesin que se extienda por de-
lante de la ora serrata
Grupo V: Muy desfavorable
a. Tumores masivos comprometen la mitad
de la retina
b. Siembra en el vtreo
Reese A.B., Ellsworth R.M.
Trans. Am. Acad. Ophtalmol. Otolaringol. 1963;67:164
Tabla N 112
Sistema de Estadiaje del St. Jude Childrens
Research Hospital
Estado I: Tumor (unifocal o multifocal) confinado a re-
tina
A Ocupa 1 cuadrante o menos
B Ocupa 2 cuadrantes o menos
C Ocupa >50% de la superficie de la retina
Estado II: Tumor (unifocal o multifocal) confinado al globo
A Siembra en el vtreo
B Extensin a la cabeza del nervio ptico
C Extensin a la coroides
D Extensin a coroides y cabeza del nervio
ptico
E Extensin a las emisarias
Estado III: Extensin extraocular regional
A Extensin ms all del borde de seccin
del nervio ptico
B Extensin a la cavidad orbitaria a travs
de la esclertica
C Extensin a la coroides y borde de seccin
del nervio ptico
D Extensin a la cavidad orbitaria a travs
de la esclera y ms all del borde de sec-
cin del nervio ptico
Estado IV:Metstasis a distancia
A Extensin al cerebro por el nervio ptico
B Metstasis hematgenas a tejidos blandos
y huesos
C Metstasis en mdula sea
Pratt C. B. et al. Oncologist. 1997;2:1
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Los dos sistemas de estadiaje que se usan
para precisar el grado de extensin de la
enfermedad son la clasificacin de Reese-Ellsworth
(Tabla N 111) y el sistema de estadiaje del
St. Jude Childrens Research Hospital (Tabla
N 112).
Tratamiento
La enfermedad limitada uni o bilateral con preser-
vacin de la visin puede ser tratada con radiote-
rapia externa, o con aplicacin de placas de cobal-
to; los tumores de 2.5 mm de dimetro y 1 mm de
espesor confinados a la retina sensorial pueden
ser curados por crioterapia; elevado porcentaje de
curaciones se ha reportado con fotocoagulacin.
Las indicaciones para enucleacin incluyen:
1.- Retinoblastoma unilateral que llena completa-
mente el globo o que ha destrudo tan extensa-
mente retina que no es posible restaurar la vi-
sin.
2.- Retinoblastoma bilateral con un ojo en las con-
diciones anteriores.
3.- Tumor de la cmara anterior.
4.- Glaucoma y prdida de la visin por iritis.
5.- Retinoblastoma bilateral con prdida de la vi-
sin.
6.- Retinoblastoma que no ha podido ser controla-
do por otros mtodos.
Quimioreduccin + Tratamiento Local
Premedicacin: Ondansetrn 0.45 mg/kg +
Dexametasona 0.25 mg/kg IV + Fenergn 0.5 mg/
kg PO y luego cada 6 horas + Dipehnhidramine 1
mg/kg PO y luego cada 6 horas
Carboplatino 560 mg/m2 (18.6 mg/kg en meno-
res de 36 meses) en 120 mL/m2 de
D51/4NS IV en 60 minutos da 0
Etopsido 150 mg/m2 (5 mg/kg) en 150 mL/m2
de D51/4NS IV en 60 min das 0 y 1
de cada curso
Cada 28 das x 6 ciclos
Tratamiento Local Oftlmico:
Crioterapia
Fotocoagulacin Lser
Termoterapia
Radioterapia con placa radioactiva
Debra L. Friedman et al. (The Children Hospital of
Philadelphia) J. Clin. Oncol. 2000;18:12-17
221
Retinoblastoma

Quimioterapia de Induccin Quimioterapia

Etopsido 150 mg/m2/d en 125-250 mL IV 60 El retinoblastoma avanzado o recurrente puede be-

min das 1-3 neficiarse de la quimioterapia combinada con
Carboplatino 200 mg/m2/d en 250 mL de NaCl etopsido, platino, doxorubicina y ciclofosfamida.
0.9% IV 60 min das 1-3
(Etopsido 5 mg/kg y Carboplatino 6.7 mg/kg) CADO

Tratamiento Local: Ciclofosfamida* 20-40 mg/kg IV 1h da 1

Crioterapia Doxorubicina 0.67 mg/kg IV 1 h das 1-3
Fotocoagulacin Argn-Xenon Vincristina 0.05 mg/kg IV bolus da 1
Disco de Rutenio * semana 0= 40 mg/kg
semanas 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21=20 mg/kg
Beck N. et al. J Clin Oncol 2000; 18:2881-87 semanas 24, 27, 30, 33, 36, 39, 42, 45, 48,
51, 54, 57=30 mg/kg
Enfermedad Limitada Unilateral o Bilateral.- El de-
sarrollo de la radioterapia de megavoltaje ha per- Schartzman et al. J. Clin. Oncol. 1996;14:1532-
mitido disear tcnicas que permiten irradiar la 1536
superficie de la retina con una dosis uniforme pro-
Etopsido-Carboplatino
tegiendo la superficie posterior del cristalino. Pero
todas las tcnicas requieren una meticulosa diaria
Etopsido 100 mg/m2 IV 1 h das 1-5
ubicacin del campo incluso bajo anestesia. La
Carboplatino 160 mg/m2 IV 1 h das 1-5
mayora de los onclogos prefiere el uso de un cam-
Cada 3-4 semanas
po temporal lateral nico.
Doz et al. J. Clin. Oncol. 1995;13:902-909
Los pacientes con enfermedad limitada residual o
recurrente despus de radiacin, pueden
Etopsido 150 mg/m2 IV 1 h das 1-3
beneficiarse de la fotocoagulacin o crioterapia. La
Carboplatino 200 mg/m2 IV 1h das 1-3
crioterapia es efectiva para tumores de hasta 2.5
Cada 3-4 semanas
mm de dimetro y 1 mm de espesor confinados a
la retina sensorial. La fotocoagulacin es apropiada
Nenadov Beck et al. J. Clin. Oncol.
para tumores solitarios o mltiples de dimetro
2000;18:2881-2887
<4-5 discos, y localizados posteriormente al
ecuador; los tumores cercanos a la mcula o al
rea papilar no deben ser tratados por
VEC
fotocoagulacin.
Carboplatino 560 mg/m2 IV 1 h da 1
Enfermedad Bilateral.- Los pacientes con
Etopsido 150 mg/m2 IV 1 h das 1 + 2
retinoblastoma bilateral grupo IV, V han sido trata-
Vincristina 1.5 mg/m2 IV bolus da 1
dos con radioterapia 35-60 Gys; en 67% de los Repetir cada 4 semanas x 6 ciclos
ojos era necesario hacer despus enucleacin por
enfermedad persistente o recurrente. La sobrevida Friedman et al. J. Clin. Oncol. 2000;18:12-17
con radioterapia o enucleacin bilateral est entre
70 y 80%, el riesgo de neoplasia secundaria a ra- Ciclofosfamida y Vincristina
diacin por retinoblastoma bilateral es considera-
ble, pero su ventaja reside en la preservacin de Ciclofosfamida 300 mg/m2 IV semanal x 6 y
alguna forma y grado de visin. 200 mg/m2 IV semanal x 1 ao
Vincristina 1.5 mg/m2 IV semanal x 6 y luego
Radioterapia despus de enucleacin es recomen- 1.0 mg/m2 IV semanal por 1 ao
dable para los pacientes con enfermedad en la
rbita, se recomienda que la irradiacin compren- White Am. J. Ped. Hematol. Oncol.
da al nervio ptico y al quiasma. 1991;13:189-201

222
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Melanoma Intraocular

Es la ms frecuente neoplasia maligna primaria del gado es una forma frecuente de metstasis. De
ojo. Se origina en los melanocitos de la coroides. all el antiguo aforismo, hgado palpable y ojo de
La incidencia anual se estima en 0.7 por 100,000. vidrio, melanoma maligno. El tratamiento es qui-
Melanoma constituye en 70% de las neoplasias rrgico.
oculares, seguido en frecuencia por el retino-
blastoma infantil. En su desarrollo desplazan la
retina tomando la configuracin de hongo, la reti- Metstasis Intraoculares
na es desprendida e infiltrada y las clulas sem-
bradas en el humor vitreo. Infiltra la esclera por Son la forma ms frecuente de tumor intraocular.
vasos ciliares y nervios (33% de los melanomas Ral Cordero y B. Becerra (Acta Cancerolgica
grandes). La extensin extraescleral se observa en 1999;XXIX:13-16) reportaron hallazgos en veinte
18% de los tumores que exceden los 10 mm de pacientes (27 ojos); el primario estuvo en la mama
dimetro. La diseminacin linftica no ha sido de- en catorce casos, en pulmn en cuatro casos, y
mostrada, pero la diseminacin hematgena al h- uno fue melanoma y el otro tumor de Merckel.

223
Cncer de la Cabeza y Cuello
2.11 Paragangliomas
Sinonimia: Tumor del Glomus, Quemodectoma,
Paraganglioma no-cromafnico, Glomerocitoma, Tu-
mor de Cuerpo Carotdeo, Tumor de Cuerpo
Timpnico, Receptoma.
Todos los paraganglios son rganos quimiorecep-
tores, que se originan en la cresta neural y forman
el Sistema Neuroendocrino Difuso cuyos productos
-neuropptidos y catecolaminas- sirven como
neurotransmisores, neurohormonas, hormonas y
parahormonas. El nombre neuroendocrino ha
reemplazado al antguo APUD (amino precursor
uptake and decarboxylase system). Los para-
gangliomas pueden ser categorizados como
simpticos y parasimpticos.
Los Paragangliomas Simpticos
Se originan en la mdula suprarenal (feocro-
mocitoma), en los paraganglios simpticos extra
adrenales y en los paraganglios viscerales auton-
micos -organismos quimiorreceptores que se en-
cuentran distribudos por todo el cuerpo.
Los Paragangliomas Parasimpticos
Se encuentran diseminados en todo el cuerpo, a
este ltimo grupo pertenecen los paragangliomas
de la cabeza y el cuello. Los paragangliomas de la
cabeza y el cuello son tumores raros (0.012% de
los casos del MSKCC). El cuerpo carotdeo es el
sitio ms comn de paragangliomas de la cabeza y
el cuello. Los tumores de cuerpo carotdeo,
paragangliomas yugulares y paragangliomas del tm-
pano constituyen el 80% de todos los
paragangliomas de la cabeza y el cuello; los para-
gangliomas vagales son otro 5%. Los paraganglio-
mas nasales, orbitales, laringeos y otros paragan-
gliomas ocurren con mucha menor frecuencia.
Paragangliomas Funcionantes
La clula principal (chief cell) es el componente
del paranglio que sirve como quimioreceptor. Fun-
cional y estructuralmente estn relacionados con
las clulas tiroideas C y clulas de la mdula
suprarenal productoras de adrenalina y
224
noradrenalina. Contiene acetilcolina, catecolaminas
y serotonina, y confiere al paraganglio capacidad
receptiva para hipoxia y cambios en el pH, y fluc-
tuaciones en el contenido de CO2 en sangre. Aun-
que todos los paragangliomas tienen el potencial
para liberar sustancias vasoactivas tales como
catecolaminas y dopamina, slo 1 a 3% presenta
el cuadro clnico correspondiente (sudoracin pro-
fusa, hipertensin, taquicardia, nerviosidad y pr-
dida de peso). Entre los exmenes de laboratorio
la metanefrina urinaria de 24 horas (VN < 1.3mg)
y el cido vanilmandlico (VN 1.8-7.0 mg) estn
frecuentemente elevados 10 a 15 veces su valor
normal en pacientes con tumores activos
secretantes. Los niveles de catecolamina srica
norepinefrina y epinefrina elevados son sugestivos
de feocromocitoma concurrente.
CUADRO CLNICO
Los paragangliomas pueden ser funcionales-
secretores de catacolaminas (epinefrina y
norepinefrina), aunque la incidencia de
paragangliomas clnicamente funcionales es de slo
1 a 3%. Hay que notar que el paraganglio del cuer-
po carotdeo tiene un rol fisiolgico claro: el cuerpo
carotdeo y el seno carotdeo funcionan como
quimio y baroreceptores complementarios respec-
tivamente, para la regulacin homeosttica de ven-
tilacin y perfusin.
Los paragangliomas son neoplasias infrecuentes que
pueden ocurrir familiar o espordicamente. Los
tumores del cuerpo carotdeo son mucho ms co-
munes en las poblaciones de las grandes altitudes
(Arias-Stella J., Valcrcel J. Hum. Pathol.
1976;7:361). La malignidad vara con el sitio de
origen: 13% en cuerpo carotdeo, 7 a 15 % vagal,
y un porcentaje mucho menor de paragangliomas
yugulotimpnicos son malignos.
Los paragangliomas del cuerpo carotdeo se pre-
sentan como una masa indolora localizada profun-
damente al borde anterior del esternocleido-
mastoideo en la parte media o superior del cuello;
su crecimiento es lento por aos y pueden crecer
tanto que comprimen la cartida; pueden incluso

ocupar el espacio parafaringeo y aparecer en el
rea tonsilar. Los tumores yugulo-timpnicos se ex-
tienden al crneo, trompa de eustaquio y avanzan
al odo medio y externo. Los paragangliomas vagales
son slo 3% de estos tumores, crecen ms a me-
nudo en crneo y espacio parafarngeo.
Malignidad rara, es tpicamente definida por la exis-
tencia de metstasis,ms que por caractersticas
celulares. Las metstasis tiene evolucin lenta y
quiescente de hasta 25 aos; comprometen ganglios
linfticos regionales y pulmones, hgado, hueso, bazo.
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Tratamiento
Bsicamente quirrgico, aunque se le asigna un
rol a la radioterapia. La extirpacin quirrgica de
paragangliomas del cuerpo carotdeo est
poblada de riesgos, por lo que solo los cirujanos
de cabeza y cuello competentes en tcnicas de
ciruga vascular deberan intentar la extirpacin de
estas lesiones porque a veces es necesario fabricar
by pass o shunt, o incluso reseccin y reconstruccin
de la areteria para hacer la reseccin completa
del tumor.
225
Cncer de la Mama

226
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

3. Cncer de la Mama

3.1 Incidencia
3.2 Historia Natural
3.3 Biologa Molecular
3.4 Marcadores Tumorales
3.5 Estadiaje
3.6 Historia Natural y Pronstico
3.7 Deteccin y Diagnstico
3.8 Cncer de la Mama in situ
3.9 Cncer Infiltrante de la Mama I, IIa y IIb
3.10 Cncer de la Mama Localmente Avanzado
3.11 Recurrencia de la Enfermedad
3.12 Cncer Metastsico de la Mama
3.13 Cncer de la Mama en Hombres

227
Cncer de la Mama

3.1 Incidencia

El cncer de la mama es la tercera forma ms fre- La probabilidad de desarrollar cncer de mama de

cuente de cncer en el mundo, de acuerdo a esti- una mujer, desde su nacimiento hasta los 80 aos
mados de la OMS, con ms de medio milln de de edad es de 1 en 10; la probabilidad de desa-
casos nuevos cada ao; es la forma ms frecuente rrollar cncer de mama en el intervalo entre los 50
de casos de cncer femenino en EEUU, y tambin y los 60 aos de edad es de 1 en 41, y en el
en Lima, segn el RCLM con 3,194 casos nuevos intervalo entre los 60 y los 70 aos, de 1 en 28.
registrados en el perodo 1990-93. Cncer de
mama fue la segunda NM en frecuencia del Regis- Tabla N 113-A
tro Hospitalario de Cncer del Instituto Eduardo
Cceres Graziani con 9,055 casos (13.4%) aten- Probabilidad de Desarrollar Cncer de Mama
didos entre 1985 y 1997. Desde: 30 40 50 60 70 80
0 1:2,500 1:217 1:50 1:24 1:14 1:10
30 1:233 1:50 1:23 1:13 1:90
La tasa estandarizada por edad por 100,000 de 40 1:63 1:26 1:14 1:10
poblacin vara significativamente entre diferentes 50 1:41 1:17 1:11
poblaciones y pases. La tasa es menor en pases 60 1:28 1:14
poco desarrollados que en el mundo occidental 70 1:24
(Tabla N 113). La TEE de Lima, segn el RCLM
fue 31.82.
Cuadro N 30

Tabla N 113 Factores de Riesgo

Elevado Moderado Ligero
Tasas Estandarizadas por Edad de Cncer de
(x 4 veces el de (2-4 veces el de (1-2 veces el
Mama en varios pases
la poblacin sin la poblacin sin poblacin sin
Pas (aos) Tasa Estandarizada factor de riesgo) factor riesgo) factor de riesgo)
por Edad
Sexo femenino Cualquier familiar Consumo de
Argelia (1990-1993) 9.5 en I grado con alcohol
China (1988-1992) 11.2 historia de cn-
Arabia Saudita (1994-1996) 14.0 cer de mama
India (1988-1992) 21.3 Edad > 50 Menarquia
Lbano (1983-2000) 30.6 <12 aos
Brasil (1989-1991) 40.4 LN: EEUU, Europa Clase social so- Terapia de reem-
Argentina (1990-1994) 60.2 cio econmica plazo hormonal
alta
Francia (1988-1992) 65.0
Inglaterra (1988-1992) 68.8 Historia personal
de cncer mama
Holanda (1989-1992) 79.6
Estados Unidos (SEER, 1983-1987) Historia familiar Perodos mens- Enfermedad pro-
Negros 79.3 de cncer mama truales prolonga- liferativa benig-
Blancos 90.7 bilateral o preme- dos no interrum- na mama sin
nopusico o de pidos (nulipari- atipia
Parkin D.M. et al. eds. Cancer Incidence in five continents sndrome mama/ dad, primera ges-
VII IARC, Lyon, 1997 ovario tacin tarda)
Susceptibilidad Obesidad post- Anticonceptivos
Se estima que una mujer tiene una probabilidad gentica (BRCA) menopusica orales?
de 1 en 8 de hacer cncer de mama a lo largo de Historia personal Dieta?
de cncer ovario
su vida, pero ms de la mitad de los casos ocu-
Enfermedad pro-
rren despus de los 60, y la tercera parte del ries- liferativa atpica
go despus de los 75. En la Tabla N 113-A (Feuer de la mama
E. J. et al. J. Ntl. Cancer Inst. 85:892-897, 1993) Gail M. H. et al. J. Natl. Cancer Instit. 81:1879-1886,
se presenta esta informacin de una manera prctica. 1989

228
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

De acuerdo a Gail, el grupo de mayor riesgo para tecedentes de cncer de mama bilateral, o en la
cncer de mama son las mujeres mayores de 50 premenopausia o con sndrome mama/ovario, as
aos, nacidas en Europa o EEUU, con historia per- como las que tienen susceptibilidad gentica
sonal de cncer de mama o con familares con an- (BRCA+) (Cuadro N 30).

229
Cncer de la Mama
3.2 Factores de Riesgo
Historia Familiar
El riesgo aumenta si un familiar en primer grado
(madre, hermana, hija) ha tenido cncer de mama;
el riesgo es mayor si el familiar ha tenido cncer
bilateral de la mama y mayor an si el cncer de
mama bilateral ocurri antes de la menopausia.
En algunas familias en que ocurren cuatro a cinco
casos y en mujeres jvenes existe una fuerte carga
hereditaria. Una anomala gentica ha sido identi-
ficada en el brazo largo del cromosoma 17(17q21).
En un estudio de 196 mujeres de 26 a 59 aos
con fuerte historia familiar de cncer de mama u
ovario, se comprob mutacin del gen BRCA 1, 2
en 96 casos. Por estudios con mamografa, ultra-
sonido, RMN y examen clnico se detectaron siete
casos de cncer de mama con una prevalencia en
este grupo de alto riesgo de 6.2%. Todos los tumo-
res eran menores de 1 cm (E. Werner et al. J. Clin.
Oncol. 19:3524-3531, 2001). En un estudio
prospectivo a 5 aos (1996-2001) de 462 muje-
res posibles portadoras de mutacin gentica para
cncer familiar (riesgo 15-25%) se identificaron 51
casos de carcinoma mamario por RMN (C. K. Kuhl,
S. Schrading, C. C. Leutner et al. Proc. ASCO 2003;
22:2(Abst.4). El estudio prospectivo de los
especmenes de 67 mastectomas profilcticas por
alto riesgo gentico (67% tenan mutacin BRCA 1
o BRCA 2) demostr que 57% de estas pacientes
tenan 1 o ms lesiones histopatolgicas de alto
riesgo: 37% hiperplasia lobular atpica; 39%
hiperplasia ductal atpica; 25% carcinoma lobular
in situ, y 15% carcinoma ductal in situ.
(Hoogerbrugge N., Bult P., de Widt-Levert, L.M. et
al. J. Clin. Oncol. 2003;21:41-45).
Peso de la etnicidad.- Aproximadamente 20% de
las mujeres judas Eskenazis con cncer de mama
son portadoras de la mutacin BRCA-1 o BRCA-2,
es decir, 10 a 15 veces ms que las pacientes con
cncer de mama que no son judas (Offit K., Gilewski
T., McGuire P. et al. Lancet 1996;347:1643-1645).
Tambin las mujeres judas sin cncer de mama
presentan mutaciones especficas de BRCA-1 y
BRCA-2 10 veces ms frecuentemente que las
mujeres de la poblacin general (Fitzgerald M. G.,
230
MacDonald D. J., Krainer M. et al. N. Engl. J. Med.
1996;334:143-149). Pero estas mutaciones
genticas asociadas al cncer de la mama han sido
encontradas en poblaciones de otras razas y etnias
(Keoun B. J. Natl. Cancer Inst. 1997;89:8-9) por
lo que estas anomalas genticas deberan ser con-
sideradas familiares y no raciales. El fenmeno se
explicara por la alta frecuencia de matrimonios
entre los mismos judos hasta que los ghetos se-
gregados de Europa oriental empezaron a diluirse y
continan diluyndose.
Hormonoterapia de reemplazo
Los estudios del riesgo derivado del uso de HTR en
mujeres climatricas han arrojado resultados
controversiales. Se estima que una mujer
postmenopusica aumenta su riesgo de cncer de
mama en 20 a 30% despus de usar estrgenos
por 10 aos. El riesgo de presentar cncer de
mama de una mujer postmenopusica en un pe-
rodo de 10 aos es de 3 a 4% (96 a 97% de no
desarrollar cncer de mama); si el uso de estrge-
nos por 10 aos aumenta el riesgo en 30-50% el
riesgo ser de 4.5 a 5.2%, pero las posibilidades
de no tener cncer de mama se reducirn slo a
94-95% (Cuadro N 31).
Cuadro N 31
Riesgo de Cncer Mamario y H.T.R.
Se evaluaron 51,705 mujeres con cncer de
mama y 108,000 sin cncer.
51 estudios en 21 pases.
El 33 por ciento haba usado HTR.
El Riesgo Relativo de tener cncer aument a
1.023 (IC: 1.011-1.036) por cada ao de uso.
El RR para las mujeres que haban usado HTR por
> 5 aos fue 1.35 (IC: 1.21-149).
The Lancet 1997; 350:1047-1059
Factores menstruales y reproductivos
Una mujer ooforectomizada antes de los 40 aos
reduce su riesgo de cncer de seno en por lo me-
nos 50%; la menarquia temprana y la menopausia
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

tarda agregan ciertamente riesgo. Tener el primer Tabla N 115

hijo antes de los 20 reduce en 50% las posibidades
de cncer de seno comparada con tener el primer Tipos Histolgicos
hijo despus de los 35. Carcinoma de tipo no especificado
Carcinoma ductal
Intraductal (in situ)
Enfermedades benignas de la mama Invasivo con componente intraductal predo-
minante
El antecedente de enfermedad benigna de la mama Invasivo no especificado
-hiperplasia ductal o lobular benigna- probada por Comedocarcinoma
biopsia, da un incremento relativo de riesgo; la Carcinoma inflamatorio
hiperplasia ductal atpica tiene un incremento sus- Medular con infiltrado linfocitario
tancial del riesgo estimado en 3 a 5. Mucinoso (coloide)
Papilar
Escirroso
Cncer previo de la mama Tubular
Otros
Varios estudios han demostrado que de las muje- Carcinoma Lobular
res operadas por cncer en uno de los senos, 0.5 In situ
a 0.8% desarrollan cncer contralateral cada ao y Invasivo con componente in situ predominante
este porcentaje permanece constante; por ejem- Invasivo
plo, Rosen y colaboradores encontraron que 9% Carcinoma del pezn
de 610 mujeres con tumores T1 desarrollaron cn- Enfermedad de Paget
cer controlateral en un seguimiento de 18 aos Enfermedad de Paget con carcinoma intraductal
(Tablas N 114, 115 y 116). Enfermedad de Paget con carcinoma ductal
invasivo
Carcinoma indiferenciado
Otros
Tabla N 114

Factores de Riesgo Establecidos

Factor de riesgo Riesgo relativo
Cuadro N 32
Edad (>50 vs. <50) 6.5 Factores de Riesgo que Justifican
Historia familiar de cncer de mama Control Peridico
Pariente de primer grado 1.4 - 13.6 1. Cncer de mama previo.
Pariente de segundo grado 1.2 - 1.5
2. Mutacin en un gen de susceptibilidad de cn-
Edad de la menarquia (<12 vs. >14) 1.2 - 1.5 cer de mama (BRCA-1 o BRCA-2).
Edad de la menopausia (>55 vs. <55) 1.5 - 2.0 3. Madre, hermana o hija con historia de cncer
Edad del primer parto (>30 vs. <20) 1.3 - 2.2 de mama.
Enfermedad Benigna: 4. >75% de tejido mamario denso a la edad de
Biopsia: cualquier resultado 1.5 - 1.8 45-49 aos en la mamografa.
Hiperplasia atpica 4.0 - 4.4 5. Hallazgo de hiperplasia atpica en biopsia de
Hormonoterapia de reemplazo 1.0 - 1.5 mama previa.
6. Antecedente de dos o ms biopsias de mama
Armstrong K. et al. The New England J Med. 2000;
an si el resultado es benigno.
342:564-9

De acuerdo con este investigador, una mujer Tabla N 116

mayor de 50 tiene 6.5 veces ms riesgo que una Frecuencia de Tipos Histolgicos en Cncer
menor de 50 de tener cncer de mama, y la mujer Infiltrante
que tiene familiar en primer grado con cncer de Fisher Rosen
mama tiene entre 1.4 y 13.6 ms probabilidades
Carcinoma Infiltrante de los 81% 75%
de tener cncer de mama. Lo mismo si la Conductos
menarquia ocurri antes de 12 y/o la menopausia Carcinoma Lobular Infiltrante 5% 10%
se present despus de los 55 el riesgo es 1.5 a 2 Cncer Medular 6% 9%
veces mayor que si hubiera ocurrido despus de Cncer Mucinoso 2% 2%
los 14 y antes de los 55 respectivamente (Cuadro Cncer Tubular 1% 2%
N 32). TOTAL 1,000 857

231
Cncer de la Mama
3.3 Biologa Molecular
La transformacin maligna de una clula del epite-
lio ductal de la mama implica varias alteraciones
celulares importantes que ocurren a varios niveles
y que han podido ser evidenciados por las tcnicas
de biologa molecular.
Receptores hormonales
Tanto el tejido mamario normal como el tejido
neoplsico de la mama son estrgeno-dependientes
para su crecimiento. La mayora de los casos de cncer
de mama expresan la protena de los receptores
estrognicos (son receptores estrognicos -positivos)
y estos casos responden a la manipulacin del
ambiente hormonal. La estimulacin del crecimiento
celular por los estrgenos empieza por la ligacin del
estrgeno con (la glicoprotena) el receptor; este
complejo se adosa a sitios especficos de la molcula
de ADN nuclear y activa a los genes responsables de
la sntesis de los factores de crecimiento: Factor
Transformador de Crecimiento Alfa (TGF-a) y Factor
Epidermal de Crecimiento (EGF). El cncer es al
mismo tiempo una enfermedad gentica y una falla
del sistema de sealizacin celular (AC von
Eschenbach).
HER-2/neu
Es una glicoprotena receptora de transmembrana
que est sobrexpresada en 25 a 30% de casos de
cncer de mama. Los tumores HER-2/neu
positivos tienen una historia natural ms agresiva,
un riesgo ms alto de recurrencia, una mayor
frecuencia de metstasis visceral a la primera
recurrencia, y una menor posibilidad de ser
receptores estrognicos-positivos. El Herceptin
232
(Trastuzumab) es un anticuerpo monoclonal
recombinante humanizado anti-HER-2/neu con
actividad antitumoral en los casos de cncer de
mama HER-2/neu positivos.
BRCA 1
La mutacin de este gen es responsable de una
forma premenopusica, hereditaria de cncer de
mama (y ovario); las mujeres portadoras de la mu-
tacin de BRCA-1 parecen tener un riesgo de de-
sarrollar cncer mamario de aproximadamente 85%
a los 70 aos (y de 45% de desarrollar cncer de
ovario). Este gen ha sido ubicado en el brazo largo
del cromosoma 17(17q21), y la presencia de su
mutacin puede ser determinada por anlisis
gentico en la clnica.
Una investigacin cuyos resultados fueron publica-
dos (T.S. Frank et al. J. Clin. Oncol 2002;20:1480-
1490) probablemente refleja bien el promedio de
mutaciones de BCRA en la poblacin general; de
10,000 mujeres estudiadas, 1,720 (17.2%) te-
nan mutaciones. De las 6,724 mujeres no-
eskenazis , 1,054 tenan mutacin (15.7%), mien-
tras que de las 3,022 mujeres eskenazis, 617
(20.4%) fueron positivas. En 7,461 anlisis de full
secuencia se encontraron 1,129 mutaciones
deletreas (15%), 689 (61%) en BCRA1 y 440
(39%) en BCRA2. Un total de 4,843 mujeres estu-
diadas tena diagnstico de cncer de mama , 968
(20%) presentaron mutaciones (628 en BCRA 1 y
346 en BCRA2), interesantemente la edad pro-
medio al diagnstico fue 40 aos (21 a 75).
Similarmente 824 mujeres tenan cncer de ova-
rio y el 34% (281) de ellas tena mutaciones (199
en BCRA1 y 82 en BCRA2).

3.4 Marcadores Tumorales
Usando la tecnologa de los anticuerpos
monoclonales ha sido posible hacer el anlisis
serolgico de antgenos asociados a cncer de la
mama. Los que se usan con ms frecuencia en la
clnica son:
El Antgeno Carcinoembrionario (CEA)
Uno de los primeros antgenos conocidos. Aunque
su uso principal es en la clnica del cncer del
aparato digestivo, especialmente cncer de colon
y recto, tambin ha sido aplicado a la evaluacin y
seguimiento del cncer de la mama. CEA est
elevado en 20% de casos iniciales y hasta en el
50% de casos de cncer avanzado o metastsico
de la mama y su nivel tiene relacin con el
tamao del tumor. No es recomendado ni para el
screening general de la poblacin ni para el
monitoreo de la recurrencia del cncer mamario,
por sus limitaciones tanto en sensibilidad como es-
pecificidad.
CA 15-3
Est elevado en 20% de casos de cncer de mama
al diagnstico y en 75-80% de pacientes con cn-
cer de mama metastsico. Pero no es especfico
para cncer de mama ya que puede estar elevado
en condiciones benignas y procesos inflamatorios,
as como en otras formas de cncer como el cn-
cer de pulmn, colon, ovario, prstata. Sin embar-
go, determinaciones seriadas de niveles de CA 15-
3 correlacionan con el curso de la enfermedad
durante el tratamiento. As mismo, niveles eleva-
dos de CA 15-3 son predictivos de recurrencia en
40-60% de pacientes, siendo mayor el porcentaje
de pacientes con metstasis a distancia que tiene
niveles elevados de la glicoprotena. Finalmente,
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
no es lo suficientemente sensitivo o especfico
como para ser usado en el screening de la po-
blacin general.
CA 549
Tiene buena sensibilidiad para neoplasia mamaria
avanzada (hasta 83%), pero est elevado tambin
en procesos mamarios no malignos (gestantes y
lactantes), y en porcentajes variables de cncer de
ovario, prstata, pulmn, hgado y hasta en
linfomas. Su sensibilidad en cncer de mama lo-
calizado es inferior a 15%.
CA 125
Se usa principalmente en la clnica del cncer de
ovario, pero est elevado en el suero de ms
de 70% de casos de carcinoma mamario
avanzado, con una especificidad de 63%. Se le
considera til para el seguimiento de los casos en
que se encuentra aumentado, y su elevacin
conjuntamente con la del CA 15-3 es indicacin de
mal pronstico.
CA 27-29
Mucoprotena derivada del gen MUC-1 (este es una
protena con propiedad antignica al igual que la
del CA 549 y CA 15-3), reconocida por el anticuer-
po monoclonal B27-29. Ha demostrado
clnicamente (J. Clin. Oncol. 1997;15:2322-28)
sensibilidad de 57.7% y especificidad de 97% para
detectar cncer recurrente. Esos investigadores en-
contraron tambin valor predictivo de recurrencia
con una sensibilidad de 62.5% y con un adelanto
de tiempo promedio de 5.3 meses hasta la apari-
cin de la metstasis.
233
Cncer de la Mama
3.5 Estadiaje
Tabla N 117
Clasificacin TNM
Tumor primario (T)
TX No se pudo determinar el primario
T0 No hay evidencia de tumor primario
Tis Carcinoma in situ:carcinoma intraductal o lobular
in situ, o Enfermedad de Paget del pezn sin tumor
Tis (DCIS) Carcinoma in situ ductal
Tis (LCIS) Carcinoma in situ lobular
TIS (Paget) Enfermedad de Paget del pezn sin tumor.
T1 Tumor mide 2 cm o menos en su dimetro mayor
T1 mic: microinvasin <0.1 cm
T1a: tumor >0.1 pero no >0.5 cm
T1b: >0.5 cm pero no mayor de 1 cm en su
dimetro mayor
T1c: >1 cm pero no mayor de 2 cm en su di-
metro mayor.
T2 Tumor >2 cm pero no mayor de 5 cm en su dime-
tro mayor
T3 Tumor > de 5 cm en su dimetro mayor.
T4 Tumor de cualquier tamao con extensin directa a
la pared torcica o piel
T4a: Extensin a la pared torcica, no incluyendo
msculo pectoral
T4b: Edema (piel de naranja) o ulceracin de la
piel de la mama, o ndulos cutneos satli-
tes confinados al mismo seno
T4c: Ambos (T4a y T4b)
T4d: Carcinoma inflamatorio, entidad clnicopato-
lgica caracterizada por induracin difusa y
coloracin de la piel con bordes erise-
pelatosos, generalmente sin una masa pal-
pable. Esta presentacin se debe a la
embolizacin de los linfticos dermales.
Ganglios Linfticos Regionales (N)
NX Ganglios linfticos regionales no pueden de-
terminarse (p.ej. por haberse practicado
linfadenectoma).
N0 No hay metstasis en ganglios linfticos re-
gionales.
N1 Metstasis en ganglios linfticos ipsolaterales
axilares movibles.
N2 Metstasis a ganglios linfticos ipsolaterales
axilares fijos a una u otra estructura.
N2a: Metstasis ganglionar axilar del mismo
lado fijos entre ellos o a otra estructura.
234
N2b: metstasis clnicamente aparente en
ganglios de la cadena mamaria interna,
en ausencia de metstasis axilar clnica-
mente aparente.
N3 Metstasis a ganglios linfticos infra-
claviculares ipsolaterales, o clnicamente evi-
dentes en cadena mamaria interna y en pre-
sencia de metstasis clnicamente evidente en
ganglios axilares. O metstasis en ganglio
supraclavicular ipsolateral con o sin compro-
miso ganglionar axilar o de mamaria interna.
N3a: Metstasis en ganglio infraclavicular y
axilar del mismo lado.
N3b: Metstasis en ganglios de la mamaria in-
terna y axilares.
N3c: Metstasis en ganglio supraclavicular del
mismo lado.
Clasificacin Patolgica (pN)
pNX No se puede determinar ganglios regiona-
les (por haber sido removidos previamente
o por no haberse efectuado linfadenec-
toma).
pN0 No hay metstasis en ganglios linfticos
regionales.
pN0(i-): No metstasis ganglionares
histolgicamente, IHC negati-
va.
pN0(i+): No metstasis ganglionares
histolgicamente, IHC positi-
va, no grupo >0.2 mm.
pN0(mol-): No metstasis ganglionares
histolgicas; anlisis molecu-
lar (RT-PCR) negativo.
pN0(mol+): No metstasis ganglionar
histolgica; hallazgos molecu-
lares + (RT - PCR).
pN1 mi Micrometstasis (>0.2mm, ninguna>2.0 mm).
pN1 Metstasis en 1 a 3 ganglios axilares y/o
en ganglios de la cadena mamaria interna
con enfermedad microscpica detectada
por diseccin de ganglio centinela pero no
aparente clnicamente.
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

pN1a: Metstasis en 1 a 3 ganglios axilares. de 3 ganglios axilares y cadena

pN1b: Metstasis a ganglios de la cadena mamaria interna con enfermedad
mamaria interna con enfermedad microscpica detectada por disec-
microscpica detectada por disec- cin de ganglio centinela pero no
cin de ganglio centinela pero no aparente clnicamente.
aparente clnicamente. pN3c: Metstasis en ganglios supracla-
pN1c: Metstasis en 1-3 ganglios axilares viculares.
y en cadena mamaria interna con
enfermedad microscpica detecta-
da por biopsia de ganglio centinela Metstasis a distancia (M)
pero no clnicamente aparente.
pN2 Metstasis en 4 a 9 ganglios axilares o a MX Presencia de metstasis no puede ser deter-
ganglios clnicamente aparentes de la ca- minada.
dena mamaria interna en ausencia de me- M0 No hay metstasis a distancia.
tstasis axilar. M1 Metstasis a distancia.
pN2a: Metstasis en 4 a 9 ganglios axilares
(por lo menos un depsito tumoral
>2 mm). CLASIFICACIN POR ESTADOS
pN2b: Metstasis en ganglios de la cade-
na mamaria intrerna clnicamente Estado 0 Tis N0 M0
aparentes en ausencia de metsta- Estado I T1 N0 M0
sis en ganglios axilares. Estado IIA T0 N1 M0
T1 N1 M0
pN3 Metstasis en 10 o ms ganglios axilares,
T2 N0 M0
o en ganglios infraclaviculares o clnicamente Estado IIB T2 N1 M0
aparentes en la cadena mamaria interna en T3 N0 M0
presencia de uno o ms ganglios axilares Estado IIIA T0 N2 M0
positivos; o en ms de 3 ganglios axilares T1 N2 M0
con metstasis microscpica clnicamente T2 N2 M0
negativa en ganglios de la cadena mamaria T3 N1 M0
interna; o en ganglios supraclaviculares del T3 N2 M0
mismo lado. Estado IIIB T4 N0 M0
pN3a: Metstasis en 10 o ms ganglios T4 N1 M0
T4 N2 M0
axilares (con depsito tumoral por
Estado IIIC cualquier T N3 M0
lo menos >2.0 mm) o metstasis Estado IV cualquier T N (cualquier) M1
en ganglios infraclaviculares.
pN3b: Metstasis clnicamente aparentes Eva Singletary, Alfred C., Ashley P., Bassett L. W. et.
en ganglios de la cadena mamaria al. Revision of the American Joint Committee on
interna en presencia de uno o ms Cancer Staging System for Breast Cancer Journal
ganglios axilares positivos; o en ms of Clinical Oncology 2002;20:3628-3636

235
Cncer de la Mama

3.6 Historia Natural

El cncer de la mama es una enfermedad Tabla N 119

heterognea con un espectro de proclividades que
van desde una enfermedad que permanece locali- Positividad Ganglionar y Categora T
zada a lo largo de toda su evolucin, hasta la en- T N Pacientes (%) N +
fermedad de presentacin sistmica desde su de- Tis (DCIS) 189 0
but. Las metstasis son una expresin del creci- T1a (<5 mm) 96 3
T1b (6-10 mm) 156 17
miento tumoral y progreso de la enfermedad. As T1c (11-20 mm) 357 32
el compromiso de los ganglios linfticos tiene vali- T2 (21-50 mm) 330 44
dez pronstica no slo porque indica una biologa T3 (>51 mm) 92 55
maligna del tumor, sino porque la enfermedad per- M.J. Silverstein Cancer 1994;73:664-67
sistente en los ganglios puede ser la fuente de en-
fermedad a distancia (Tabla N 117).
El nmero de ganglios axilares histolgicamente
positivos (metastsicos) es el factor de pronstico
Tabla N 118 ms importante (Tabla N 119).
Aparicin de Metstasis en Funcin del Tamao
Historia Natural del Cncer de Mama Ganglios
del Tumor
negativos.- En la serie de 2,135 casos de cncer
Clase Tamao N casos % de Metstasis
de mama de la Universidad de Chicago, 826 no
tumor cm Inicial Eventual 1 ao
tuvieron metstasis en ganglios de axila; 271 de
1. 1 - <2.5 317 3 27 2.5
estas 826 mujeres viven sin evidencia de
2 2.5 - < 3 . 5 496 4 42 5.0
3 3.5 - < 4 . 5 544 7 57 7.0 enfermedad una mediana de 13.3 aos y 170/
4. 4.5 - < 5 . 5 422 10 67 9.0 826 estn perdidas despus de haber sido
5. 5.5 - < 6 . 5 329 16 73 12.0 evaluadas y seguidas por 12.8 aos; 385/826
6. 6.5 - < 7 . 5 192 22 84 15.0 han fallecido despus de haber sido seguidas
7. 7.5 - < 8 . 5 136 22 81 15.0 por 11.3 aos; 177 de ellas fallecieron por
8. >8.5 212 35 92 22.0 cncer con una sobrevida promedio de 7.3 aos.
Koscielny S., Tubiana M. et al. Br. J. Cancer 49:709-715, En suma, 23% haban muerto por cncer a 10
1984 aos y 31% a 30 aos. El ms potente factor
pronstico fue el tamao del tumor: la sobrevida
Si bien es cierto que las clulas tumorales libre de enfermedad para las pacientes con tumor
pueden metastatizar a distancia tempranamente <20 mm fue 79%, y para el grupo con tumor >20 mm,
en la historia natural, las metstasis no ocurren en de 64% (J. Clin. Oncol. 1995; 13:1144-51) (Samuel
forma regular. El ms importante parmetro Hellman J. C., J. Clin. Oncol. 1994;12:2229-34).
para determinar la probabilidad de metstasis
es el tamao del tumor (Tabla N 118). As el 27% Tabla N 120
de las pacientes con tumores de menos de 2.5 cm Mortalidad (%) a 5 aos en
har metstasis eventualmente, mientras que el Cncer de Mama Operado
porcentaje sube a 67% de las pacientes Tamao del Tumor (cm) N de Ganglios Axilares Positivos
con tumores de 4.5 a 5.5 cm; de manera 0 1-3 > 3
similar solo 3% de tumores de menos de 3.5 cm <0.5 0.8 4.7 41.0
tienen metstasis al inicio mientras que 0.5 - 0.9 1.7 6.0 45.8
1.0 - 1.9 4.2 13.4 32.8
el porcentaje sube a 10 cuando el tumor tiene 2.0 - 2.9 7.7 16.6 36.6
4.5-5.5 cm. 3.0 - 3.9 13.8 21.0 43.1
4.0 - 4.9 15.4 30.2 47.4
La siguiente tabla analiza con ms detalle la rela- >5.0 17.4 27.0 54.5
cin positividad axilar y tamao del primario. Carter S. L. et al. Cancer 63:181-187, 1989

236
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

La mortalidad es proporcional al tamao del La sobrevida de las pacientes ganglio-negativo fue

tumor, pero la presencia de depsitos del tumor 76.6%, y la de las pacientes ganglio positivo de
en los ganglios axilares es tanto o ms consistente 45%. El nmero de ganglios comprometidos es
como factor de mortalidad. Un tumor de 5 mm sin adems un factor determinante pronstico.
ganglios metastsicos tiene una mortalidad <1%,
pero la presencia de ganglios metastticos en El SEER report 180,000 casos nuevos de cncer
nmero mayor de tres aumenta la probabilidad de mama en EEUU en 1997 y 44,000 muertes por
de morir por cncer a 41%. Se puede inferir que el cncer mamario. Cncer de mama es la primera
control de la enfermedad locoregional solamente, causa de muerte en mujeres menores de 54 aos
no garantiza el control de la enfermedad en su y la segunda en las mayores de 55 -despus
totalidad (Tabla N 120). La sobrevida libre de de cncer de pulmn. El RCLM tambin ha
enfermedad depende del tamao del tumor y del encontrado que el cncer de mama ocupa el
nmero de ganglios comprometidos, como se ve primer lugar en incidencia y en el Registro Hospita-
en la Tabla N 121. lario de Cncer del Instituto Eduardo Cceres
Graziani 9,000 de los 67,000 casos de cncer
atendidos entre 1985 y 1997 fueron cncer de la
Tabla N 121 mama ocupando el segundo lugar en frecuencia
(Tabla N 122).
% Sobrevida Libre de Enfermedad a 10 aos con
Terapia Locoregional
(No tratamiento adyuvante)
Tabla N 122
N Tamao del Tumor en cm
Ganglios + < 1 1-2 2-3 3-4 4-5 >5 Predictores de Metstasis Axilar en Cncer de
0 90 81 75 69 63 56 Mama T1
1-3 60 56 50 47 42 37
Tamao del Tumor (T)
4-6 46 42 38 35 31 27
N %
6-9 36 32 29 26 21 18
>10 22 19 17 16 14 13 T1a <5 mm 92 4
T1b 6 - 10 mm 245 17
Loprinzi Ch. L. Journal Clin. Oncol. 2001;19:972-979 T1c 11 - 20 mm 581 28
(71 % tenan tumor palpable)
208 / 918 (22.65%) tuvieron metstasis axilar
Los factores que comandan el pronstico de Factores Clnico-patolgicos:
sobrevida libre son el tamao del primario y el n- Invasin Vascular Linftica 46 % vs. 19 %
mero de ganglios metastsicos. La Tabla N 121 Tumor palpable 28 % vs. 10 %
muestra que solamente los tumores menores de 2 Grado nuclear 1 148 9%
cm y ganglios axilares negativos tienen >80% de 2 510 21 %
probabilidades de sobrevida libre de enfermedad a 3 237 33 %
10 aos. Tamao del tumor T1a 93 4%
T1b 245 17 %
En la serie de Eduardo Cceres G. y colaboradores T1c 581 28 %
la sobrevida a 10 aos de 625 casos de cncer de Craig P. H. Cancer 1997;79:1918-1922
mama tratados con ciruga radical se muestra en
la Tabla 121-A.
Aproximadamente 18% de la mujeres actualmen-
te diagnosticadas tienen cncer in situ y 50% cn-
Tabla N 121-A
cer de mama estado I y en consecuencia ms de
Sobrevida a 10 Aos de 625 Casos de Cncer de 50% de los casos de cncer de mama en EEUU
Mama Tratado por Ciruga son curables, gracias al aumento en la deteccin
N Ganglios Axilares + N de N Pacientes % por mamografa. Pero an las mujeres con estados
Casos Vivas tempranos I-II tienen una alta chance de
Ganglios negativos 300 230 76.6 recurrencia (10-30% a 10 aos el estado I y 40-
1a3 120 79 65.8 50% a 5 aos el estado II).
4a9 112 46 41.8
10 o + de 10 93 22 23.6 La historia natural de cncer mamario puede ser
Total pacientes ganglio + 325 147 45.0 tan larga como 30 aos, a juzgar por la muestra
Eduardo Cceres & Mabel Gamboa. Seminars in Surgical del registro de cncer de Finlandia que se presen-
Oncology 1990;6:207-217 ta en la tabla siguiente:

237
Historia Natural

Tabla N 123 La incidencia acumulativa de metstasis seas

del total de 6,792 pacientes fue de 8.2% a 2
Mortalidad a 40 Aos por Cncer de Mama del
Finish Cancer Registry aos y de 27.3% a 10 aos, las pacientes
(563 pacientes monitoreadas hasta la muerte) con ms de 4 ganglios positivos tuvieron una
Axila incidencia de 21.1% a 2 aos y de 36.7% a 10
p N0 sobrevida a 30 aos 62 % aos.
p N1 sobrevida a 30 aos 25 %
p N2 sobrevida a 30 aos 0%
Recurrencia Local.- Recurrencia en pared torcica
30% de recurrencias en mujeres con cncer de
mama ganglios axilares negativos o ganglios regionales afecta a 3-27% de mujeres
Factores de riesgo: Tamao del tumor; grado despus de mastectoma por cncer de mama. La
histolgico; grado nuclear; receptores hormonales; incidencia es primariamente influenciada por el n-
aneuploida del ADN nuclear, c-erb-B2+ mero de ganglios axilares positivos. Las tasas de
Ruth Heimann y Samuel Hellman J. Clin. Oncol. 1998; recurrencia local son de 15-20% en los casos gan-
16:2686-2692 glio-negativas, y 25-40% para las ganglio-positivas
que no reciben quimioterapia adyuvante (Richt A.
La historia natural del cncer de la mama no ha et al. Harris J. R. et al. eds. Breast Diseases.
cambiado con el advenimiento de la terapia Lippincott 1991 pp.527-540).
adyuvante. Slo se ha reducido proporcionalmente
el riesgo de recurrencia (Tabla N 124). Muchas pacientes con cncer de mama con recurren-
cia local, regional y metstasis en los tejidos blandos
Tabla N 124 pueden tener un control duradero de la enfermedad,
pero permanecen en riesgo muy alto de subsecuen-
Riesgo de Recurrencia Locoregional a 10 aos te relapso a distancia (Tablas N 126 y 127).
Post-mastectoma + QT Adyuvante
(2,016 pacientes del ECOG)
Tabla N 126
Tiempo medio de seguimiento a pacientes sin
recurrencia: 12 aos. Recurrencia Local Post-mastectoma +
55% (1,099 pacientes) experimentaron recurrencia de Quimioterapia Adyuvante
la enfermedad. 1,031 pacientes (5 series)
Sitios primarios de recurrencia: N ganglios Recurrencia Local a 10 aos
Local aislado 254 13 % 0 4%
Recurrencia Local + Distante 166 8% 1 - 3 10 %
Metstasis a distancia 679 34 % 4 - 9 21 %
Recurrencia a 10 aos: > 1 022 %
1 - 3 ganglios + 12.9 % Sitios ms comunes:
>4 ganglios + 28.7 % Pared torcica 68 %
Rect. A., Gray R., Davidson N. E. et al. J. Clin. Oncol. Ganglio supraclavicular 41 %
1999;17:1689-1700 Las pacientes con tumor >4 cm o con >4 ganglios
+ experimentan >20% de recurrencias locales y
deben recibir radioterapia adyuvante.
El riesgo de metstasis a distancia est en funcin del Angela Katz et al. (M.D. Anderson Cancer Center, Houston)
nmero de ganglios comprometidos (Tabla N 125). J. Clin. Oncol. 2000;18:2817-2827

Tabla N 125 Tabla N 127

Identificacin de Grupo de Alto Riesgo de Mets- Recurrencia en Pacientes con Relapso en Tejidos
tasis sea en 6,792 pacientes del IBCSG-Suiza Blandos
(1978-1993) 55% (3,7114/6,792) de pacientes del IBCSG pre-
N % sentaron recurrencia:
Ganglio negativo 1,275 18.7 13 % en hueso
1-3 ganglios + 3,354 49.4 16 % visceral
>4 ganglios + 2,163 31.9 18 % (1,217/3,714) local (regional, tejidos
Recurrencia 3,714 55% blandos-sin enfermedad visceral u sea).
Hueso 13% 33% (404/1,217) permanecieron libres de eventos
Visceral 16% subsecuentes.
Recurrencia Local 1er evento 18% 28% tuvieron la primera recurrencia subsecuente en
Incidencia acumulativa de Metstasis sea vsceras.
2 aos 10 aos 28% tuvieron la primera recurrencia subsecuente en
Total (6,792) 8.2 % 27.3 % hueso.
Pacientes >4 ganglios 14.9 % 40.8 % El porcentaje acumulativo de metstasis sea a 10 aos
Recurrencia Local (1 evento) 21.1 % 36. %
fue= 37%.
M. Colleoni et al. J. Clin. Oncol. 2000;18:3925-3935 M. Colleoni et al. Proc. ASCO 1999;18:Abst. N 300

238
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

3.7 Deteccin y Diagnstico

La importancia de diagnosticar esta enfermedad
cuando el tumor primario tiene el menor volumen,
es decir, el menor nmero de clonas celulares, es
indiscutible: el autoexamen, el examen clnico, la
mamografa y ecografa y la resonancia magntica
son los exmenes recomendables.
La Mamografa es el procedimiento de screening
estndar; el empleo masivo y sistemtico de esta
metodologa en pases ricos ha logrado una impor-
tante mejora en el diagnstico ms temprano o
menos tardo de la enfermedad segn se le mire,
lo que puede verse en la tabla siguiente que com-
para la frecuencia de diferentes estados de enfer-
medad al diagnstico en un pas desarrollado, en
el que se hacen millones de mamografas anuales
versus un pas pobre en el que se toman unos pocos
miles. Mientras que 56% de casos de cncer de
mama son diagnosticados en EEUU cuando la enfer-
medad no se ha diseminado a los ganglios linfticos
de la axila, la proporcin de estos casos es de 10%
en la casustica del Instituto de Enfermedades
Neoplsicas (Len L., Cceres Graziani E., Len R.M.,
Vigil C. et al. Acta Cancerolgica 1999;XXIX:9-25).
mujeres curadas; se estima que una muerte pue-
de ser evitada por cada 1,460 mamografas y 14
procedimientos de biopsia. El tema de la necesi-
dad de mamografa se traslada entonces, al de a
quienes, cundo y con qu frecuencia. Los estu-
dios de meta-anlisis de los 8 ensayos aleatorios
conducidos en los ltimos 30 aos, incluyendo ms
de 500,000 mujeres, con 1.15 millones de muje-
res/ao de observacin no han demostrado resul-
tados concluyentes en lo que se refiere a reduc-
cin de la mortalidad de cncer de mama atribuble
a la prctica de exmenes mamogrficos.
Una estrategia propuesta consiste en seleccionar
a la poblacin de alto riesgo (un riesgo relativo de
1:8) para la cual hay cuatro posibles acciones:
1.- Intensificar la vigilancia,
2.- Cambiar su conducta y estilo de vida,
3.- Estrategia preventiva y
4.- Mastectoma profilctica.
Los Guidelines de la American Cancer Society para
despistaje de cncer de mama van en la siguiente
tabla:

Tabla N 128
Tabla N 129
Cncer de Mama, Distribucin por Estados
Clnico-Patolgicos Recomendaciones de la A.C.S. para el Despistaje
de Cncer de Mama
INEN, Lima, 1990-1993 EEUU, 1995
Estado N % N % 1.- El examen clnico y la mamografa son complemen-
tarios y se requiere de los dos procedimientos para
0 13 0. 83 14,790 14. 3
optimizar las tasas de deteccin.
I 145 9. 21 43,363 41. 9
II 656 41.68 33,315 32. 2 2.- El screening debe comenzarse a los 40 aos de
III 507 32.21 7,616 7.4 edad y consiste en practicar examen fsico y
IV 253 16.07 4,377 4. 2 mamografa con intervalos de 1 a 2 aos.
3.- A partir de los 50, mamografa y examen clnico
Len L., Cceres G.E., Len R.M., Vigil C. et al. Acta
deben efectuarse anualmente.
Cancerolgica 1999;XXIX:9-25
4.- Estas recomendaciones se aplican slo para muje-
res que no presentan sntomas ni signos de cncer
de mama evidente.
El inconveniente est en que el alto costo de un
gran nmero de exmenes, se traslada a pocas Dodd, G. D. Cancer 1992;42:177-80

239
Historia Natural
3.8 Carcinoma in Situ (Carcinoma No-invasivos-Estado 0)
El Carcinoma In Situ o carcinoma no invasivo
puede ser ductal o lobular. Los carcinomas in situ
de la mama -tanto el Lobular (LCIS) como el
Ductal (DCIS)- son entidades distintas tanto en su
presentacin clnica como en su potencial
biolgico. Ambos pueden presentar dificultades
para distinguirlos de Hiperplasia Atpica o de
Carcinomas con Invasin Temprana. Por eso es
recomendable que todos los casos tengan revisin
del material patolgico. El tratamiento del
Carcinoma In Situ est dirigido ya sea a prevenir
la ocurrencia de enfermedad invasiva o a
diagnosticar el componente invasivo cuando est
todava localizado a la mama.
Carcinoma Ductal In Situ-(CDIS)
Hasta hace pocos aos el Carcinoma Ductal In Situ
era una condicin infrecuente que se presentaba
clnicamente como una masa palpable, que era
rutinariamente curada por mastectoma y cuya his-
toria natural era desconocida y no despertaba in-
ters. En un survey del American College of Surgeons
en 1980 slo 2% de los casos de cncer de mama
era ductal o lobular in situ (Rosner D. et al. Ann.
Surg. 1980;192:139). Con la prctica difundida
de screening por mamografa, actualmente la
forma ms comn de presentacin del CDIS es
una mamografa anormal, con una pequea cons-
telacin de microcalcificaciones sin masa palpa-
ble. En muchos trabajos de biopsia dirigida, CDIS
constituye ms de 50% de las neoplasias identifi-
cadas (Silverstein M. et al. Radiology 1989;
171:633).
El pico de incidencia est entre los 51 a 59 aos,
y >90% de casos son detectados por mamografa:
>72% presentan slo microcalcificacin, 12% den-
sidad tisular + microcalcificacin y 10% slo den-
sidad tisular. Como una consecuencia del uso de
mamografa para deteccin de patologa mamaria,
hay un incremento dramtico en el nmero de CDIS,
es posible que este aumento incluya enfermedad
indolente con muy poca probabilidad de adquirir
significancia clnica a lo largo de toda la vida de la
paciente.
240
Patologa
El carcinoma ductal in situ se caracteriza por una
proliferacin de clulas epiteliales presumiblemente
malignas dentro del sistema ductal-lobular
mamario, sin evidencia de invasin del estroma. El
trmino CDIS abarca un grupo histolgicamente
heterogneo de lesiones con citologa y patrn de
crecimiento diferente. Los ms comunes son:
comedo, cribiforme, micropapilar, papilar y slido.
El comedo se caracteriza por predominio de
necrosis en los espacios comprometidos, el
cribiforme tiene un patrn de crecimiento
fenestrado tipo colador, el micropapilar y el papilar
crecen orientando sus clulas en un patrn per-
pendicular a la basal, en la forma slida las clu-
las tumorales llenan y distienden los espacios com-
prometidos.
Patolgicamente el CDIS cae entre una Hiperplasia
Ductal Atpica y un Carcinoma Infiltrante de los
Conductos en el espectro de las anormalidades
proliferativas de la mama. El estudio del CDIS con
marcadores biolgicos ha mostrado que las
lesiones comedo o de alto grado, ms
frecuentemente que las no-comedo o de bajo
grado carecen de receptores hormonales, sobre
expresan el oncogn HER2/neu (c-erbB-2), tienen
mutacin del gen supresor de tumores p53 con
acumulacin de su producto proteico, y
demuestran angiogenesis en el estroma
circundante. El estudio de prevencin de cncer
de mama del NSABP ha demostrado una
reduccin de 86% en la ocurrencia de cncer
infiltrante de la mama en pacientes con
hiperplasia ductal atpica tratadas con
Tamoxifn. Es posible que las pacientes con CDIS
receptores estrognicos positivas tambin
experimenten una reduccin en la ocurrencia de
cncer infiltrante de la mama con tratamiento con
Tamoxifn.
En la Tabla N 130 se lee que 89% de CDIS varie-
dad comedo son de alto grado nuclear y 63%
microinvasivos; as mismo puede leerse que 80%
de los micropapilares son multicntricos, pero slo
20% tienen alto grado nuclear.
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Tabla N 130 Subtipos Histolgicos del Cncer Intraductal In Situ

Histologa Alto Grado Nuclear N promedio Ductos Microinvasivo Multicntrico
Comprometidos
Micropapilar 20 % 198 30 % 80 %
Papilar 7% 112 7% 40 %
Comedo carcinoma 89 % 78 63 % 37 %
Slido + Cribiforme 0 20 0 27 %

Las pacientes con CDIS diagnosticadas por mastectoma sin diseccin axilar y reconstruc-
mamografa rara vez presentan metstasis cin mamaria opcional.
ganglionares en axila. En la Base de Datos de 8.- Las pacientes en las que no se puede obtener
Cncer de EEUU, de 10,946 pacientes con CDIS un especimen con mrgenes libres deben te-
que fueron sometidas a diseccin de axila entre ner mastectoma total sin diseccin axilar y re-
1985 y 1991, slo 406 (3.6%) tuvo metstasis construccin mamaria.
axilar (Winchester D.P., Menck H.R., Osteen R.T. et 9.- Cuando el especimen de la re-excisin o
al. Ann Surg Oncol. 1995; 2:207). mastectoma muestran enfermedad invasiva o
microinvasiva, la paciente debe ser manejada
como enfermedad I-II, incluyendo diseccin axilar.
Evaluacin y Tratamiento del CISD (Carcinoma
In Situ Ductal) Indice Pronstico de Van Nuys
1.- Evaluacin mamogrfica minuciosa con o sin
Este ndice pronstico se basa en la suma de tres
ultrasonido y magnificacin, documentar la ex-
scores: Tamao, Margen quirrgico y Grado nuclear
tensin de la enfermedad, identificar cualquier
(score patolgico):
otra rea de microcalcificacin.
2.- Aclarar todas las microcalficaciones y densida- Tamao:
des usando biopsia por aguja. Dimetro del Tumor Score
3.- Radiografa del especimen quirrgico usando tc- <15 mm 1
nicas de magnificacin. 16-40 mm 2
>41 mm 3
4.- Evaluacin histopatolgica dirigida radiolgica-
Margen:
mente, orientacin del especimen por el ciruja- Margen libre >10 mm 1
no, mrgenes coloreados por tinta. Margen libre 1-9 mm 2
5.- Completar la descripcin patolgica incluyendo Margen libre <1 mm 3
tipo de DCIS y tamao del tumor, relacin con Grado nuclear:
las microcalcificaciones, distancia de la lesin Grado nuclear 3 3
desde los mrgenes coloreados, presencia o GN 1-2 con necrosis tipo comedo 2
ausencia de multifocalidad, presencia o riesgo GN 1-2 sin necrosis tipo comedo 1
de microinvasin.
6.- Repetir mamografa con magnificacin para con- El IPVN se obtiene por la suma de los 3 scores, lo
firmar que el aclaramiento de las reas sospe- que arroja 7 grupos: IP 3, 4, 5, 6, 7, 8 y 9 en el cual
chosas ha sido exitoso. Re-reseccin puede ser el Score 3 es el mejor: tumor de 5mm (1), de bajo
necesaria para obtener mrgenes negativos. grado (1) con amplio margen(1); y el Score 9 es el
7.- Las pacientes con mrgenes negativos pueden peor: tumor de 50 mm(3), de alto grado (3) y mrge-
ser tratadas con excisin local y radioterapia o nes comprometidos(3), (Cancer 1996; 77:2267-74).

Cuadro N 32
Cncer In Situ de la Mama
Ductal (CDIS) Lobular (CLIS)
Presentacin Hallazgo incidental, mamografa positiva, Hallazgo incidental
secrecin por el pezn; masa palpable
Localizacin Conductos Lbulos
Tamao clula Mediano o grande Pequea
Patrn Comedo, cribiforme, micropapilar, papilar, slido Slido
Calcificaciones Presentes o ausentes Ausentes
Riesgo de Cncer Invasivo Alto Bajo
Localizacin de Cncer Ipsolateral Ipsolateral o contralateral
Invasivo subsecuente

241
Carcinoma in Situ
Tabla N 131
Tratamiento del Carcinoma Ductal In Situ
Tamao del Tumor Margen Patologa
< 2 cm > 1 mm Grado nuclear 1-2, no necrosis Ciruga conservadora con o sin radioterapia o
< 2 cm > 1 mm Grado nuclear 3 y/o necrosis
> 2 cm Estrecho o Grado I-II, no necrosis
focalmente +
Cualquiera Positivo Grado III y/o necrosis
Las pacientes con CDIS de alto grado o con
comedonecrosis tienen mayor riesgo de recurrencia
despus de excisin quirrgica. En la serie de Lugro
y colaboradores (Cancer 1989;63:618-624) 79
pacientes con enfermedad clnicamente oculta de
<25 mm fueron operadas y seguidas por 124 me-
ses: hubo recurrencia en 13 (16%); pero 12/36
(33%) de las de alto grado tuvieron recurrencia
mientras que solamente 1/42 (2%) de las de bajo
grado lo hizo; en la serie de Schwarz 70 pacientes
operadas y seguidas por 47 meses presentaron una
tasa de recurrencia de 15%, pero 14 de 15 pa-
cientes con CDIS de alto grado tuvieron recurrencia.
En la serie de Betsill et al. se hizo el seguimiento
de 25 pacientes con CDIS papilar manejado slo
con biopsia, despus de un seguimiento de 21.6
aos, 7/10 pacientes evaluables desarrollaron car-
cinoma en un tiempo promedio de 9.7 aos (Page
D. L. et al. Cancer 1995;76:1197-1200).
Carcinoma Lobular In Situ (CLIS)
El Carcinoma Lobular In Situ no tiene expresin clnica
macroscpica, es ms bien un hallazgo microscpico
incidental en tejido mamario extirpado por otra causa.
Por esa razn su verdadera incidencia en la poblacin
general es desconocida. Page D. L. y colaboradores
(Hum. Pathol. 1991;22:1232) revisaron 10,542
biopsias por patologa mamaria benigna y
encontraron 48 casos (0.5%) que llenaban criterios
diagnsticos de CLIS. La revisin de otras grandes
series de biopsia de mama por benignidades
clnicas, han encontrado que un porcentaje de solo
0.5% a 3.5% fueron carcinoma lobular in situ
(Andersen J. A., Cancer 1977;39:2597).
El diagnstico de CLIS ha aumentado en los lti-
mos aos, pero se presume debido ms a un ma-
yor reconocimiento del CLIS como entidad patol-
gica y a mayor nmero de biopsias practicadas como
consecuencia del aumento de la mamografa de
screening. Una revisin de 6,287 biopsias gene-
radas por mamografa de despistaje revel que
2.3% del total de casos fueron CLIS, conformando
el 9.8% de las lesiones mamogrficamente detec-
242
Tratamiento
mastectoma
Ciruga conservadora + radioterapia o mastectoma
Ciruga conservadora + radioterapia o mastectoma
Mastectoma
tadas clasificadas como neoplasia maligna (Frykberg
E. R., Bland K. I., Adv. Surg. 1993;26:29).
La histologa del CLIS es bastante tpica, homog-
nea y fcil de tipificar, como una proliferacin sli-
da de clulas pequeas con ncleo redondo u oval.
El 60-80% de los especmenes de mastectoma
revelan multicentricidad. El CLIS es frecuentemen-
te bilateral. Adems de tener baja tasa proliferativa,
es tpicamente RE+ y casi nunca sobrexpresa
HER-2/neu o tiene acumulacin de protena P53.
Riesgo de Carcinoma Invasivo
Este es el tema importante cuando se discute CLIS.
Varios estudios mayores (Page D. L. et al. Hum. Pathol.
1991;22:1232); (Andersen J. A. et al. Cancer
1997;39:2597) (Bodian C. A. et al. Cancer
1996;78:1024) han demostrado que el CLIS est
asociado con un incremento del riesgo de desarrollar
cncer de mama que es 7 a 10 veces el de la pobla-
cin general. Sin embargo, por el hecho que la ma-
yora de mujeres con CLIS no desarrollan cncer
infiltrante (el riesgo de desarrollar cncer invasivo es
aproximadamente 21% en 15 aos), de que el ries-
go de cncer de mama es bilateral, que tienen por lo
general histologa favorable y el pronstico del carci-
noma invasivo subsecuente es bueno, soporta la in-
dicacin de observacin y vigilancia como para po-
blacin de alto riesgo de desarrollar carcinoma
mamario. Se recomienda seguimiento con examen
clnico cada seis meses y mamografa anual.
El riesgo de cncer infiltrante despus de un diag-
nstico de CLIS es igual para ambas mamas. Una
alternativa para las pacientes que no desean acep-
tar el riesgo (aproximadamente de 1% al ao) de
desarrollar cncer mamario, es la mastectoma sim-
ple bilateral; estas pacientes son candidatas apro-
piadas para reconstruccin mamaria.
Tamoxifn 20 mg diarios PO por 5 aos logra una
reduccin de 56% del riesgo de desarrollar carcino-
ma infiltrante en mujeres con historia de CLIS (Fisher
B. et al. J. Natl. Cancer Inst.90:1371-1388, 1998).
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

3.9 Cncer Infiltrante (invasivo) Estados I, IIa, IIb

de la Mama

La gran mayora de casos de cncer infiltrante de El porcentaje promedio de metstasis en ganglio

la mama corresponden a la histologa ductal. En
una serie de Carcinoma de Mama Infiltrante,la pro-
porcin fue de 161 pacientes con Carcinoma
Lobular Infiltrante y 1,138 de Carcinoma Ductal
Infiltrante. Los carcinomas lobulares son tumores
pequeos, homogneos de bajo grado nuclear, con
menos reaccin desmoplstica que los ductales,
lo que los hace ms difciles de palpar y visualizar
mamogrficamente. Pero an as pueden ser tra-
tados exitosamente (M. J. Silverstein et al. Cancer
1994;73:1673-77).
axilar de tumores <1cm es 14.6, y el amplio ran-
go 5-22%, se explica por la diferente calidad de
la muestra, por el nmero variable de ganglios
muestreados, y por la metodologa y el rigor del
estudio histolgico. La trascendencia del compro-
miso ganglionar axilar y la magnitud del mismo, en
el futuro de las pacientes con cncer mamario ope-
radas, se grafica en la siguiente tabla.
Tabla N 134

Tasa Acumulativa (%) de Recurrencias despus

Tabla N 132 del Tratamiento Primario
Categora N 3 aos 5 aos 10 aos
Incidencia de Metstasis Axilar en Pacientes con
Tumores <1 cm N - 533 15 20 27
N + (1-3) 280 39 53 65
Institucin Tumor % Gan- Tumor % Gan-
0-0.5 glio + 0.6-1.0 glio + N + (>4) 273 65 75 85
San Antonio 712 20 G. Cocconi, Ann. Oncol. 1995;6(Suppl.2):S11-S21
San Louis 23 0 115 15
Columbia Prsb 79 11 525 20
Van Nuys 101 5 235 17 Cuando los ganglios de la axila son reportados como
Evanston 61 5 negativos, la probabilidad de recurrencia despus
Florencia 31 0 123 7 de la ciruga primaria es de 20 % a 5 aos y de
Johns Hopkins 33 6 27 7 27% a 10 aos; el riesgo aumenta proporcional-
mente al nmero de ganglios comprometidos.

El conocimiento del estado de la axila es determi-
nante para el manejo y pronstico del Cncer
Infiltrante de la mama. La Tabla N 132 y 133 nos
recuerda que an tumores no palpables pueden
tener enfermedad en los ganglios de la axila.
Las pacientes con cncer mamario estado I (T1,
N0, M0) ,o IIA (T0, N1, M0, T1, N1, M0, T2, N0,
M0) o IIB (T2, N1, M0; T3, N0, M0) deben ser
sometidas al trabajo diagnstico inicial y estadiaje
siguiente:

Numeracin, hemograma, dosaje de hemoglobi-

Tabla N 133 na y recuento de plaquetas.
Pruebas de funcin heptica: bilirrubina, F.
Incidencia de Metstasis Axilares en Tumores de
1 cm o menos alcalina, transaminasas, protenas.
Autor N Pacientes N+ (%) Radiografa del trax de frente y perfil.
NSABP, 1957 52 22 Mamografa bilateral y Ultrasonido (ecografa) si
SEER,1972-82 1,135 21 es necesario.
Upsala 1977-88 74 19 Revisin de estudio histopatolgico.
Vienna 1969-89 138 12 Determinacin del estado de los receptores hor-
Linkoping 1988-90 284 14 monales del tumor.
Beth-Israel 1990-91 99 15
Koppaberg 1977-90 272 5 Estimacin de la fraccin de la poblacin tumoral
Ostergottl 1978-85 310 12 en ciclo (Fase S) y grado nuclear.
MD Anderson 39 12 Nivel de expresin del HER-2/neu.
Abraham Retch y Mary Houlihan Cancer 1995; Gammagrafa sea es opcional (mandatoria si hay
76:1491-1512 dolor seo o F. Alcalina elevada).

243
Cncer Infiltrante

La interpretacin de los resultados del estudio de El tratamiento quirrgico con conservacin de la

estadiaje y la asignacin de un estado clnico a
cada caso es un proceso dinmico. Pueden ser ne-
cesarios estudios adicionales como ecografa,
tomografa axial o resonancia magntica para eva-
luar resultados anormales aparecidos en los estu-
dios iniciales de estadiaje.
Manejo Local del Cncer Infiltrante de la
Mama
mama + radioterapia es una alternativa vlida a la
mastectoma clsica o modificada como
tratamiento del cncer de la mama estados I y II.
Seis estudios prospectivos aleatorizados y
mltiples estudios retrospectivos comparando la
MRM con la ciruga conservadora de la mama,
han demostrado sobrevidas libres de enfermedad
y sobrevidas promedio equivalentes a largo
plazo con estas dos tcnicas diferentes (F. Viccini
y J. Harris, ASCO Educational Book 2002:296-303).

Mastectoma Radical Modificada es el procedimien-
to quirrgico ms usado como tratamiento local
del cncer mamario; la MRM comprende la extir-
pacin de la glndula mamaria, la fascia pectoral
subyacente y ganglios axilares. Este procedimiento
marca el cambio en la concepcin halstediana de
ciruga en block y su derivacin, la mastectoma
radical. El cambio fue precipitado por el estudio
del NSABP B-04 (Fisher B., Redmond C., Fisher
E.R. et al. N. Engl. J. Med. 1985;312:674) que
demostr que no haba diferencia de resultado lo-
cal, entre MRM y mastectoma simple, y que los
fracasos en el tratamiento se deban ms a la di-
seminacin de la enfermedad, que ya haba ocu-
rrido antes de la ciruga, que a la persistencia de la
enfermedad en el sitio primario (Tabla N 135).
La estrategia del manejo conservador local del cn-
cer de mama consiste en la extirpacin quirrgica
del tumor y el uso de radioterapia para erradicar el
cncer residual. Los resultados de los ensayos cl-
nicos modernos aleatorizados y prospectivos con-
trolados, han arrojado equivalencia de sobrevida
entre MRM y Ciruga Conservadora & Radioterapia.
Entre los aos 1973 y 1980, 701 mujeres con
cncer de mama menor de 2 cm ingresaron a un
estudio comparativo: 349 fueron tratadas con MRM
y 352 con ciruga conservadora de la mama
(cuadrantectoma) seguida de radioterapia. El
seguimiento por 20 aos demostr que la sobrevida
es igual, y que por lo tanto la ciruga conservadora
es una opcin vlida, tal como se ve en la Tabla N
136 (Umberto Veronesi, Cascinelli N., Mariani L.
et al. N. Engl. J. Med. 2002;347:1227-32).
La Tabla N 137 muestra los resultados compara-
tivos de ambos procedimientos en 47,888 muje-
res con cncer de mama Estado I y 48,142 pa-
cientes con estado II. En las mujeres con cncer
de la mama I y II, mastectoma con diseccin de
ganglios axilares o ciruga conservadora de la mama
con tumorectoma, diseccin axilar y radioterapia
de la mama, son opciones de tratamiento primario
mdicamente equivalentes.
El NSABP reclut entre 1976 y 1984 un total de
2,163 mujeres con cncer de mama infiltrante cuyo
tumor meda 4 cm o menos (estados I y II) para

Tabla N 135 Resultado de Estudios Comparativos de Mastectoma y Ciruga Conservadora

Estudio Aos N Pacientes Sobrevida a: MRM (%) Conservadora + RT
OMS 1972-79 179 15 aos 65 73
MILAN 1973-80 701 13 aos 69 71
NSABP B-06 1971-84 1,406 12 aos 62 62
N.C.I. 1979-89 279 10 aos 75 77
EORTC 10801 1980-86 903 cruda 79 77
Denmark 82TM 1983-89 859 6 aos 79 82
Fisher B. et al. N. Engl. J. Med. 333:1456-1461, 1995; Veronesi U. et al. Eur. J. Cancer 31A:1574-1579,
1995; Arriagada R. et al. J. Clin. Oncol. 14:1558-1564, 1996

Tabla N 136 Incidencia Acumulativa de Eventos en 20 aos en 2 Grupos de Pacientes

Mastectoma Radical Ciruga Conservadora
N de eventos Tasa/100 N de eventos Tasa/100
pacientes-ao pacientes-ao
CA.contralateral 34 10.2 29 8.7
Metstasis dist. 83 24.3 82 23.3
Otro primario 30 8.8 31 9.1

244
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Tabla N 137 Ciruga Conservadora de Mama versus Mastectoma Radical: Sobrevida a 5 aos
(96,030 casos)
Reseccin Segmentaria + Radioterapia Mastectoma sin Radioterapia
Estado sin quimioterapia con quimioterapia sin quimioterapia con quimioterapia
I (47,888) 6,401 (96 %) 1,345 (95 %) 26,023 (94 %) 3,658 (92 %)
II (48,142) 2,182 (88 %) 2,452 (85 %) 18,226 (83 %) 14,664 (80 %)
Dignam J. J., Redmond C. K., Fisher B. et al. (NSABP) Cancer 1997;80:80-90

asignarlos a uno de estas 3 opciones de tratamien- Mrgenes quirrgicos comprometidos o de esta-

to: mastectoma total, tumorectoma sola o
tumorectoma + radioterapia. Los resultados a 20
aos se ven en la Tabla N 138 (Bernard Fisher,
Andersson S., Bryant J. et al. N. Engl. J. Med. 2002;
347:1233-41).
La radioterapia redujo la probabilidad de recurrencia
en el grupo de 1,137 pacientes tratadas con tumorec-
toma: la incidencia acumulativa de recurrencia a 20
aos fue 14.3% entre las pacientes con irradia-
cin despus de la tumorectoma y de 39.2% en-
tre el grupo tumorectoma sin radioterapia. El 36.8%
del total de 1,851 pacientes estaba viva sin enfer-
medad, y no hubo diferencia significativa en la
sobrevida libre de enfermedad en los tres grupos.
Los autores concluyen que tumorectoma seguida
de radioterapia sigue siendo un tratamiento ade-
cuado para mujeres con cncer de mama, siem-
pre que los mrgenes estn libres de tumor y que
el resultado cosmtico sea aceptable.
Las contraindicaciones de la ciruga conservadora
del cncer de la mama son:
Radioterapia previa a la mama o a la pared
torcica.
do desconocido despus de la re-excisin.
Enfermedad multifocal que requiera dos o ms
excisiones quirrgicas separadas.
Enfermedad multicntrica.
Pacientes portadoras de colagenopata diferente
a artritis reumatoidea.
Gestacin sostenida (la radioterapia durante el
embarazo est absolutamente prohibida).
Recurrencia despus de Ciruga Conservadora de
la Mama
En una serie de 1,338 pacientes con ciruga con-
servadora de mama, el 6.8% tuvo recurrencia
locoregional a 8 aos (K. Hunt, M.D. Anderson
Cancer Center. ONI 9, march 2000). El uso ms
frecuente de la tumorectoma ha resultado en un
incremento en el nmero de recurrencias
ipsolaterales. En el ensayo B-18 del NSABCP la
recurrencia en la mama ipsolateral fue 7.9% a 5
aos y 9% a 8 aos ligeramente mayores que las
del brazo de QT adyuvante (Fisher B. et al. J. Clin.
Oncol. 1998;16:2672-2685). La ocurrencia de
este evento es un factor independiente y significa-
tivo del riesgo de recurrencia sistmica (RR 5.34)
(Tabla N 139).

Tabla N 138 Recurrencia y otros Eventos en los 3 Grupos

Mastectoma (589) Tumorectoma (634) Tumorectoma + RT (628)
Recurrencia local 60(10.2 %) 56 (8.8.%) 17 (2.7%)
Metstasis distancia 132 (22.4%) 158 (24.9%) 163 (26.0%)
Cncer contralateral 50 (8.5%) 56 (8.8%) 59 (9.4%)
Viven sin enfermed 218 (37.0%) 226 (35.6%) 237(37.7%)

Tabla N 139 Recurrencia Post-Tumorectoma

(1,338 pacientes con ciruga conservadora)
Sobrevida Espec.
Tipo de Recurrencia N Pts Intervalo a la Recurrencia 5 aos 10 aos
Locoregional 93 (9.5 %) 5.7 aos 97 % 93%
Local seguida de recurrencia sistmica 42 (3.13 %) 3.4 aos 71 %
*Las pacientes que hacen recurrencia local temprana tienen mayor riesgo de recurrencia sistmica.
K. Hunt, MD Anderson Cancer Center ONI 9, March 2000

245
Cncer Infiltrante
Manejo de la Axila
Existe consenso en el concepto que la diseccin
de axila es un procedimiento ms diagnstico que
teraputico. Algunos autores afirman que basta una
diseccin axilar nivel I, pero la mayora conviene en
que la remocin de los niveles I y II es necesaria para
tener adecuada informacin. Por lo dems la disec-
cin de los niveles I y II es efectiva en lograr el control
de la enfermedad axilar: la recurrencia de las pa-
cientes con ciruga conservadora y diseccin de
niveles I y II es menor de 3%. La probabilidad de
recurrencia a 5 aos es de 20% cuando no se exami-
nan los ganglios axilares y de 10% cuando se extirpa
1 2 ganglios negativos solamente. Se necesita extir-
par 6 a 10 ganglios por lo menos para evitar error
de estadiaje u optimizar el control de la axila.
La diseccin de axila podra obviarse en los casos
con bajo riesgo de enfermedad axilar, especialmente
en tumores de <10 mm, pero metstasis axilares
se ven en 12 a 37% de casos con tumores de 10
mm o menos, y en un buen nmero de estudios el
porcentaje de metstasis no disminuye an en ca-
sos con tumores de 5 mm. El nico grupo de pa-
cientes con cncer infiltrante que tiene <5% de
metstasis axilar es el de carcinomas micro-
invasivos, grado I, de menos de 0.5 cm de tama-
o. Por eso casi todas las pacientes son maneja-
das con diseccin ganglionar de axila, incluso los
grupos de pronstico favorable.
Biopsia de Ganglio Centinela
La biopsia del ganglio centinela, con el objeto
de conocer el status patolgico de los ganglios
de la axila de mujeres con cncer de mama
tiene ventajas sobre la tradicional diseccin
axilar de ganglios. El procedimiento es menos
invasivo y tiene muchas menos complicaciones
tales como linfoedema, dao de los nervios y
parestesias.
La biopsia del ganglio centinela fue propuesta
por primera vez hace 25 aos. Los primeros
trabajos de Giuliano emplearon la inyeccin de
colorante para la identificacin y localizacin del
ganglio seguida de la diseccin axilar con una
tasa de identificacin de slo 66%; este trabajo
fue repetido con mayor experiencia con
identificacin de 90% y ms del ganglio centinela
(Giuliano A. C., Jones R. C., Brennan M. et al. J. Clin.
Oncol. 1997;15:2345-2350). Krag y colaboradores
sugirieron que la precisin del diagnstico
poda mejorarse con el empleo del sulfuro de
tecnecio-99 y en su estudio de 443 pacientes con
246
cncer de mama a todas las cuales se le practic
biopsia de ganglio centinela seguida de diseccin
axilar, la identificacin del status ganglionar fue
correcta en 97 % de casos, con un valor predictivo
positivo de 100 % y un valor predictivo negativo de
96 % (Krag D., Weaver D., Ashikaga T. et al. N. Engl.
J. Med. 1998;339:941-946).
No toda paciente es candidata para que se le
practique biopsia de ganglio centinela. El primer y
ms importante requisito es que haya un staff
experimentado en el procedimiento; es requisito
adems que las potenciales candidatas tengan
axila clnicamente negativa y un tumor solitario
T1 o T2 pequeo, que no haya hematoma o
seroma en la mama y que la paciente no
haya recibido quimioterapia neoadyuvante. Si
el ganglio centinela no es identificado, o si
se encuentra que es positivo para metstasis,
se debe practicar diseccin ganglionar axilar
formal.
Las recomendaciones de la American Society of
Breast Srgeons son:
1.- Pacientes con ganglios axilares palpables sos-
pechosos de metstasis no deben ser conside-
radas para biopsia de ganglio centinela; la
linfadenectoma del ganglio centinela es adems
poco confiable para pacientes con neoplasias
multifocales, para pacientes con historia de qui-
mioterapia o radioterapia previa y para pacientes
con historia de ciruga extensa en mama y axila.
2.- El tratamiento axilar para pacientes con enferme-
dad metastsica encontrada en el ganglio centi-
nela es an controversial. Hasta que ensayos
multictricos estn disponibles, se recomienda di-
seccin de los niveles I y II con fines de estadiaje.
3.- La confiabilidad y prioridad de la linfadenectoma
centinela dependen de la poltica institucional,
cada hospital definir su propio criterio para
aceptar los hallazgos de linfadenectoma centi-
nela en lugar de la diseccin de axila. En todo
caso es mandatorio que el procedimiento se
haga con la intervencin de un cirujano de
mama experimentado.
4.- La proporcin de falsos negativos es el factor
ms importante relativo a la exactitud del
estadiaje del ganglio centinela. La experiencia
sugiere que un promedio aceptable de falsos
negativos est en el rango de 5 %. Los ciruja-
nos deben reportar su tasa de recurrencia axilar
y mantenerla por debajo de 5 %.

Sensibilidad del procedimiento.- En un pool
de 2,569 pacientes de 19 series hubo 745
positivos verdaderos, 56 falsos negativos y 1,509
negativos verdaderos con una sensibilidad de 0.91
para el mtodo (95% CI 0.89/0.93) (M. Fraile, M.
Rull, F.J. Julin et al. Ann. Oncol. 2000;11:701-
705).
Lineamientos para Manejo de Ganglios Linfticos
Regionales
Estas son las recomendaciones del consenso de la
NCCN sobre el tema:
I. Ganglios Axilares (N0) No Palpables:
Diseccin axilar o biopsia de ganglio centinela.
Radioterapia si no se ha practicado diseccin axilar.
II. Ganglios axilares (N1) Palpables:
Diseccin axilar.
III. Radioterapia axilar o supraclavicular:
No radioterapia de rutina si se ha extirpado
ganglios de los niveles I y II y los ganglios
son negativos o si slo son positivos uno a
tres ganglios.
Radioterapia de rutina si el ganglio centinela
es positivo y no se ha practicado diseccin
axilar.
Radioterapia de rutina a la regin supra-
clavicular para pacientes con >4 ganglios
axilares positivos.
Cadena Mamaria Interna.- A pesar de que est
probada la relacin del compromiso de la cadena
de ganglios de mamaria interna con la sobrevida
de las pacientes con cncer de mama, la
reseccin quirrgica de esta cadena por ciruga
ultraradical no se tradujo en beneficio de
supervivencia. Las tcnicas de biopsia de
ganglio centinela han demostrado que 35 % de
casos de carcinoma mamario tienen drenaje a la
cadena mamaria interna, y que este drenaje
ocurre en 65 % de los tumores localizados en
cuadrantes internos (Cox CE, Dupont E, Pelt ES. In
53rd ACS of the Society of Surgical Oncology,15-
18 March 2001). La biopsia de estos ganglios es
tan importante que si el tumor es un Estado I por
axila negativa, debe reclasificarse a IIIB si la
cadena mamaria interna est comprometida
(Overgaard M., Hansen P. S., Overgaard J., N. Engl.
J. Med. 1997;357:949-955). Sin embargo, esta
situacin (axila negativa/mamaria interna positiva)
afecta a una poblacin tan pequea como 5 %
de casos. Pero cuando el ganglio centinela est
localizado en la cadena mamaria interna, varios
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
autores consideran que la biopsia es mandatoria
y si sta es positiva el tratamiento es
radioterapia a la cadena mamaria seguida de
quimioterapia.
Tratamiento Adyuvante
Radioterapia
Las pacientes sometidas a mastectoma con tumo-
res mayores de 5 cm o con mrgenes quirrgicos
comprometidos tienen alto riesgo de recurrencia lo-
cal. En la Tabla N 140 se muestran los resultados
de 4 series muy representativas en la que puede ver-
se que la recurrencia local es una importante compli-
cacin, que persiste a pesar del uso de radiotera-
pia a la pared torcica y a los ganglios regionales.
Tambin las pacientes con 4 o ms ganglios axilares
positivos se encuentran en alto riesgo de recurrencia
local y deben ser consideradas para radioterapia a
la pared torcica y a la regin supraclavicular.
Tabla N 140
Porcentaje de Recurrencia despus de Ciruga-
bordes comprometidos y Radioterapia
Referencia N Casos % Recurrencia
Berger et al. 1,026 16
Dewar et al. 757 14
Freedman et al. 1,262 12
Smitt et al. 303 9
(1) J. Clin. Oncol. 1994;12:653
(2) Cancer 1995;76:2260
(3) Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1999;44:1005
(4) Cancer 1995;76:259
Se ha demostrado (Ragaz J. et al. N. Engl. J. Med.
1997;337:956-62) ventaja en la sobrevida libre y
sobrevida total con la adicin de radioterapia a la
pared torcica y a los ganglios regionales en las
mujeres premenopusicas con 1-3 ganglios axilares
positivos, sometidas a mastectoma y diseccin de
axila por cncer de mama. Ahora se recomienda
incluso considerar la posibilidad de irradiar pared
torcica y region supraclavicular y cadena mamaria
interna en este grupo de mujeres.
Adicionalmente se recomienda radioterapia post-
operatoria en casos de:
Mrgenes positivos o enfermedad residual.
Todos los tumores T4.
Enfermedad ganglionar extracapsular.
Mrgenes quirrgicos estrechos (1-2 mm).
247
Cncer Infiltrante

Tabla N 141 Tabla N 142

Sobrevida Libre de Enfermedad a 10 aos de Quimioterapia Adyuvante: Resultados a 10 Aos

Pacientes que tuvieron solo Tratamiento en 11,000 Pacientes
Locoregional (31 estudios aleatorizados)
N Ganglios + Tamao del % S.L.E. a 10 aos Reduccin Anual de Recurrencias y Mortalidad con
Tumor (cm) Quimioterapia Adyuvante
0 <1 90 Recurrencia (%) Mortalidad (%)
0 1 - 2 81 Todas las pacientes 28 17
0 2 - 3 75 Pacientes Ganglio + 30 18
0 3 - 4 69
0 4 - 5 63 Lancet 1992;399:1-15,71-82
0 >5 56
1 - 3 <1 60
1 - 3 1 - 2 56 Seleccin del Tx Adyuvante.- La seleccin del trata-
1 - 3 2 - 3 50
1 - 3 3 - 4 47 miento adyuvante se basa en primer lugar en la
1 - 3 4 - 5 42 sensibilidad del tumor al tratamiento endocrino:
1 - 3 >5 37
4 - 6 <1 46 1. Tumores Hormonosensibles
4 - 6 1 - 2 42
4 - 6 2 - 3 38 1. Paciente premenopusicas
4 - 6 3 - 4 35 a) Ganglio-negativo, mnimo/bajo riesgo:
4 - 6 4 - 5 31 Tamoxifn vs. no tratamiento.
4 - 6 >5 27 b) Ganglio-negativo, riesgo promedio/alto:
6 - 9 <1 36 Ablacin ovrica (anlogo de Gn-RH) +
6 - 9 1 - 2 32
Tamoxifn (+ Quimioterapia) o
6 - 9 2 - 3 29
6 - 9 3 - 4 26 Quimioterapia + Tamoxifn (+ ablacin
6 - 9 4 - 5 21 ovrica), o
6 - 9 >5 18 Tamoxifn, o
>10 <1 22 Ablacin ovrica (o GnRH-anlogo).
>10 1 - 2 19 c) Ganglio-positivo
>10 2 - 3 17
>10 3 - 4 16
Quimioterapia + Tamoxifn (+ Ablacin
>10 4 - 5 14 ovrica o GnRH) o
>10 >5 13 Ablacin de ovario (o GnRH-anlogo) +
Tamoxifn (+ Quimioterapia).
Charles Lopinzi & S. D. Thom J. Clin. Oncol.19:972-979,2001
2. Pacientes Postmenopusicas
a) Ganglio negativo, mnimo/bajo riesgo:
Tamoxifn vs. Inhibidores aromatasa vs.
De acuerdo a la Tabla N 141, las pacientes cuyo
no tratamiento.
tumor primario es mayor de 2 cm tiene un riesgo
b) Ganglio negativo, riesgo promedio/alto:
de recurrencia a 10 aos de 25 % y las que tienen
Tamoxifn o Quimioterapia + Tamoxifn.
ganglios positivos un riesgo por encima del 40 %.
c) Ganglio positivo:
Quimioterapia + Tamoxifn , o
Tamoxifn.
Tratamiento Adyuvante Sistmico
2. Tumores no-hormonosensibles
El Early Breast Cancer Collaborative TrialistsGroup
ha demostrado que el tratamiento adyuvante pro- 1. Mujeres Premenopusicas
duce una reduccin proporcional del riesgo de a) Ganglio-negativo, mnimo/bajo riesgo: no
recurrencia. Esta reduccin proporcional es similar tratamiento.
para todos los grupos de riesgo. El beneficio abso- b) Ganglio negativo, riesgo promedio/alto:
luto individual del tratamiento para una paciente Quimioterapia.
determinada se relaciona a su personal riesgo de c) Ganglio positivo: Quimioterapia.
relapso -el mismo que puede ser estimado a partir 2. Mujeres postmenopusicas
de sus factores pronstico. Algoritmos computa- a) Ganglio negativo, mnimo/bajo riesgo: no
rizados permiten asesorar o aconsejar a una pa- tratamiento.
ciente determinada en base a sus realidades- so- b) Ganglio negativo, riesgo promedio o alto:
bre los potenciales beneficios del tratamiento Quimioterapia.
adyuvante (Tabla N 142). c) Ganglio positivo: Quimioterapia.

248
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

CMF (estndar) Droga Dosis Esquema Intervalo N ciclos

Ciclofosfamida 100 mg/m2 PO/d x 14 28 das 6
Methotrexate 40 mg/m2 IV das 1 y 8 28 das 6
5-Fluoruracilo 600 mg/m2 IV das 1 y 8 28 das 6
Bonadonna G. et al. N. England J. Med. 1976;294:405-410

CMF IV Droga Dosis Esquema Intervalo N ciclos

Ciclofosfamida 600 mg/m2 IV da 1 21 das 12
Methotrexate 40 mg/m2 IV da 1 21 das 12
CMFV5-Fluoruracilo 600 mg/m2 IV da 1 21 das 12
Weiss R.B. et al. Am. J. Med. 1987;83:455-463

CMF (Cooper modificado)Droga Dosis Esquema Intervalo N ciclos

Ciclofosfamida 2
60 mg/m /d PO diario 1 ao
5-Fluoruracilo 400 mg/m2 IV semanal 1 ao
Methotrexate 15 mg/m2 semanal 1 ao
Vincristina 0.625 mg/m2 IV semanal x 10
Prednisona 30 mg/m2 (tappering) en 10 semanas
Smalley R.V. et al. Cancer 1977;40:625-632

CAF Droga Dosis Esquema Intervalo N ciclos

Ciclofosfamida 100 mg/m2/d PO x 14 das 28 das 6
Doxorubicina 30 mg/m2 IV das 1 y 8 28 das 6
5-Fluoruracilo 500 mg/m2 IV das 1 y 8 28 das 6
Bull JM et al. Cancer 1978;41:1649

CAF (FAC) Droga Dosis Esquema Intervalo N ciclos

Ciclofosfamida 500 mg/m2 IV da 1 21-28 das 4-6
Doxorubicina 50 mg/m2 IV da 1 21-28 das 4-6
5-Fluoruracilo 500 mg/m2 IV das 1 y 8 21-28 das 4-6
Hortobagyi GN et al. Cancer 1979;43:1225-1233

AC Droga Dosis Esquema Intervalo N ciclos

Doxorubicina 60 mg/m2 IV da 1 21 das 4
Ciclofosfamida 600 mg/m2 IV da 1 21 das 4
Cada 21 das
Fisher B., Brown A. M., Dinitrov N. V. et al. NSABP B-15 J. Clin. Oncol. 1990;8:1483-96

A >CMF Droga Dosis Esquema Intervalo N ciclos

Doxorubicina 75 mg/m2 IV da 1 21 das 4 (1-4)
Ciclofosfamida 600 mg/m2 IV da 1 21 das 8 (5-12)
Methotrexate 40 mg/m2 IV da 1 21 das 8 (5-12)
5-Fluoruracilo 600 mg/m2 IV da 1 21 das 8 (5-12)

AC >T Droga Dosis Esquema Intervalo N ciclos

Doxorubicina 60 mg/m2 IV da 1 21 das
Ciclofosfamida 600 mg/m2 IV da 1 21 das
Cada 3 semanas x 4 cursos seguido de:
Paclitaxel 175 mg/m2 IV 21 das
Cada 4 semanas x 4 cursos
I.C. Henderson, D. Berry,.G. Demetri et al. Proc. ASCO 1998;17:101a(Abst.390A)

TAC (Taxotere/Adriamicina/Ciclofosfamida) Droga Dosis Esquema Intervalo N ciclos

Docetaxel 75 mg/m2 IV da 1 21 das
Doxorubicina 50 mg/m2 IV da 1 21 das
Ciclofosfamida 500 mg/m2 IV da 1 21 das

249
Cncer Infiltrante
Las Categoras de Riesgo para las pacientes Gan-
glio-negativas son:
1.Riesgo Mnimo o Bajo:
Tumor receptores hormonales positivo
Tumor <2 cm, Grado 1
Edad >35 aos.
2.Riesgo Promedio o Alto:
Tumor receptores hormonales positivo
Tumor >2 cm , o
Grado nuclear 2-3, o
Edad <35 aos.
International Brast Cancer Study Group
Las pacientes con cncer de mama estados I, IIA y
IIB son tributarias de tratamiento adyuvante
sistmico de acuerdo al siguiente flujograma:
1. Pacientes con axila negativa:
A.- Tumor <0.5 cm, o microinvasivo No trata-
miento adyuvante.
B.- Histologa: Tubular, Coloide, Medular,
Adenoide-cstico:
1.- <1 cm. No tratamiento adyuvante
2.- 1-2.9 cm. Considerar Tx Adyuvante >3
cm. Tratamiento adyuvante.
C.- Histologa: Infiltrante ductal o lobular:
1.- 0.6-1.0 cm sin factores desfavorables.
No tratamiento adyuvante
2.- 0.6-1cm con factores desfavorables.*
Considerar tx adyuvante
3.- >1 cm.
4.- Receptores hormonales
1.- Negativos. Quimioterapia adyuvante
2.- Positivos >1 a 3 cm. Tamoxifn +
Quimioterapia >3 cm. Quimioterapia
+ Tamoxifn.
*Invasin angiolinftica, Fase S elevada, alto grado nuclear,
alto grado histolgico.
2. Pacientes con Axila positiva
A.- Receptores hormonales negativos. Quimio-
terapia adyuvante.
B.- Receptores hormonales positivos. Quimiote-
rapia adyuvante + Tamoxifn.
Los regmenes de quimioterapia adyuvante que si-
guen son actualmente usados:
250
Tabla N 143
Quimioterapia Adyuvante para Estados I, IIA o
IIB
Ganglio negativo Ganglio positivo
CMF FAC/CAF
FAC/CAF AC + Paclitaxel
AC + Docetaxel TAC
AC A
CMF
Cuando una paciente tiene uno a tres ganglios
axilares positivos, la quimioterapia adyuvante es al-
tamente recomendable porque puede reducir el
riesgo de recurrencia en 25 a 40%.
Varios estudios han comprobado las ventajas del
rgimen AC sobre el CMF, y otros varios han suge-
rido que la adicin de un taxano es superior a cur-
sos de AC solo. Nabholtz J.M. (Proceedings of ASCO
2002;21:36-Abst.141) ha reportado los resulta-
dos preliminares de un estudio TAC vs. FAC apor-
tando fuerte evidencia de que docetacel plus AC
aumenta el intervalo libre de enfermedad en com-
paracin con FAC.
Tratamiento Adyuvante para Tumores de Alto Ries-
go.- Los carcinomas mamarios con ms de 4
ganglios axilares positivos se benefician muy poco
de la quimioterapia adyuvante estndar. Se ha en-
sayado por eso regmenes con mayor intensidad
de dosis mayor cantidad de droga administrada
en la unidad de tiempo. La estratregia consiste
en la administracin secuencial de varios agentes
a muy alta dosis.
Bonadonna y colaboradores experimentaron el si-
guiente rgimen:
Doxorubicina 75 mg/m2 IV cada 14 das x 3 cur-
sos consecutivos
seguido de:
CMF (600/40/600) IV cada 3 semanas x
8 cursos.
Los investigadores del MSKCC ( C. Hudis, A.
Seidman, J. Baselga et al. J. Clin. Oncol. 17:93-
100, 1999) administraron en forma secuencial
doxorubicina, paclitaxel y ciclofosfamida con res-
cate con GCSF en casos de casos de cncer
resecable de alto riesgo:
Doxorubicina 90 mg/m2 IV cada 14 das x 3 cursos;
Paclitaxel 250 mg/m2 IC de 24 hs cada 14
das x 3 cursos, y
Ciclofosfamida 3000 mg/m2 IV cada 14 das x 3
cursos
GCSF 5 g/kg va SC das 3-10.
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Cuentas leucocitarias inmediatamente antes de Tabla N 145

cada dosis y 3 veces por semana despus de cada
tratamiento, modificacin de dosis y contajes dia- Ablacin Ovrica como Tratamiento Adyuvante
rios a niveles crticos de leucocitos y plaquetas son Tratamiento N % Dism. % Dism.
necesarios. Recurrenc. Muerte
Ablacin ovrica solamente 1,295 25 24
La impresin general que se tiene es que si los Ablacin+quimioterapia 933 10 8
regmenes establecidos son aplicados a dosis ple- Ablacin+QT en pac. RE+ 550 13 17
na y en tiempo programado, los incrementos mo- Todas las pacientes 2,228 18.5 18.4
derados de la dosis tienen poco impacto en el re-
sultado final del tratamiento. La eficacia de la ablacin ovrica es similar a la de
la quimioterapia en mujeres premenopusicas con
La leccin ms importante que dejan estos estu- tumores RE +.
dios es que la dosis de las drogas de un rgimen
efectivo no deben ser reducidas arbitrariamen- LHRH (hormona liberadora de gonadotropina).- Los
te, y que reducir la dosis no slo no previene los anlogos de la HLgn estn siendo usados para pro-
efectos colaterales sino que -lo ms importante- ducir ablacin de la funcin ovrica. La combina-
los resultados finales son afectados adver- cin de anlogos de LHRH con Tamoxifn (bloqueo
samente. ovrico total) parece superior a LHRH solo.

Antiestrgenos (Moduladores de la actividad

Tratamiento Endocrino estrognica).- El efecto directo de los estrgenos
sobre los tejidos estrgeno-dependientes, est me-
Las opciones de tratamiento endocrino se mues- diado va receptores estrognicos que se encuen-
tran en la Tabla N 144. tran en los tejidos hormonal dependientes. Un an-
lisis de la presencia de RE en 19,541 mujeres con
cncer de mama ganglio-negativas permite hacer
Tabla N 144
un estimado de los RE en los tumores de mujeres
con cncer de mama:
Terapia Endocrina
Ablacin quirrgica Ooforectoma
Tabla N 146
Adrenalectoma
Hipofisectoma Receptores Estrognicos en Cncer de Mama
Estrgenos Dietilestilbestrol Ganglio-negativo
Andrgenos Fluoximesterona RE + RE -
Antiestrgenos Tamoxifn N Pacientes 15,247 4,294
Toremifene Edad (promedio) 63.1 56.7
Progestinas Megestrol acetato Tamao del tumor 1.55 cm 1.83 cm
Medroxiprogesterona acetato (prom.)>2.0 cm 2,999 (19,7%) 1,401 (32.6%)
<2.0 cm 12,248 (80.3%) 2,893 (67.4%)
Inhibidores Aromatasa Aminogluthetimida
Anastrozole Menopausia
<50 aos 2,917 (19%) 1,507 (35%)
Letrozole
>50 aos 12,330 (81%) 2,787 (65%)
Exemestane
Grado Histolgico
Anlogos de la LHRH Leuprolide
Pobre 4,431 (29.1%) 2,777 (64.7%)
Gosereln Bueno 10,816 (70.9%) 1,517 (35.3%)
Triptorelina
W. F. Anderson et al. J. Clin. Oncol. 19:18-21, 2001

Ablacin ovrica.- El meta-anlisis de 2,102 pa-

cientes, la mayora premenopusicas, ha demos-
trado que la castracin mejora significativamente
la sobrevida y la sobrevida libre de enfermedad,
especialmente de las mujeres que no recibieron
quimioterapia (EBCTCG Lancet;348:1189-1196,
1996) (Tabla N 145).
Tamoxifn
El tratamiento con antiestrgenos produce una re-
duccin proporcional en recurrencia y mortalidad a
5 aos de 37% y 27% respectivamente para pa-
cientes con tumores de RE desconocido, y de 50%
y 28% para pacientes con tumores RE + (Early

251
Cncer Infiltrante
Breast Cancer Trialists Collaborative Group, Lancet
351:1451-1467, 1998). Toda paciente con tumo-
res RE desconocidos y RE+ se beneficiaron con el
Tamoxifn, independientemente de su edad, esta-
do menopusico, hubieran o no recibido quimiote-
rapia. Para las 602 mujeres RE-/RP+ la reduccin
de recurrencia fue 23% 12%, y la reduccin de
la mortalidad 9%. Para 2,000 mujeres RE-/RP ne-
gativos, la reduccin de recurrencia y mortalidad
fue de slo 1%. No habra, pues, justificacin para
el empleo de Tamoxifn adyuvante en mujeres con
tumores RE-/RP negativos.
El incremento en el riesgo anual de desarrollar cn-
cer de endometrio por el uso de tamoxifn, ha sido
estimado en 2/1000 por el NSABP (J. Natl. Cancer
Inst. 1994;86:527-537). Sin embargo, segn al-
gunos autores, screening por biopsia endometrial
o ultrasonografa transvaginal no es recomendable
(Love A. et al. J. C. O. 17:2050-2054, 1999) en
forma rutinaria por el bajo nivel predictivo del es-
pesor endometrial y alto porcentaje de falsos posi-
tivos as como el bajo riesgo de presentar cncer
de endometrio por tamoxifn. Recientemente se
ha cuestionado la relacin tamoxifn/cncer de
endometrio (B. M. Slomowitz. Society of Gynecology
Oncologists, 35 Ann. Met. Abst.24, 2004)
Toremifeno
Tabletas de 60 mg tiene equivalencia teraputica
como antiestrgeno.
Faslodex (inyecciones de Fulvestrant)
Es un antagonista de receptores estrognicos para
uso intramuscular de 250 mg por mes.
Inhibidores de la Aromatasa
Los estrgenos son producidos por aromatizacin
de andrgenos. En las mujeres premenopusicas,
los estrgenos son producidos por ovarios y
suprarenales a partir de colesterol en cantidades
equivalentes. El 60% de los estrgenos en mujeres
premenopusicas son sintetizados por las clulas
de granulosa ricas en aromatasa mientras el
40% restante de estrgenos de las mujeres
premenopusicas se produce en la grasa de los
tejidos blandos. Durante la menopausia el
estrgeno circulante de las mujeres deriva de la
conversin perifrica de los andrgenos adrenales.
Los estrgenos circulantes en las mujeres
postmenopusicas son aproximadamente 20% del
de las mujeres premenopusicas, pero tienen un
nivel sostenido de concentracin plasmtica, en
ausencia de la funcin ovrica cclica.
252
Aunque el nivel de estrgeno circulante es relativa-
mente bajo en las mujeres postmenopusicas, la
expresin de la aromatasa se mantiene en el teji-
do mamario despus de la menopausia. Por con-
siguiente los niveles de estrgeno en el tejido
mamario de la mujer postmenopusica son
significativamente ms elevados que los que se
detecta en plasma, y podran ser tan altos como
los niveles plasmticos de la mujer premenopusica.
Hay dos categoras de inhibidores de aromatasa:
(1) los inhibidores no esteroideos que se combi-
nan competitivamente con la aromatasa y (2) los
inhibidores esteroideos que se ligan irreversible-
mente (Cuadro N 33).
Cuadro N 33
Inhibidores de la Aromatasa
Inhibidores Inhibidores
No-esteroideos Esteroideos
1ra. generacin Aminogluthetimide Testonolactona
2da. generacin Fadrozole Formestane
3ra. generacin* Anastrozole Exemestane
Letrozole
Vorozole
*La generacin actual de inhibidores de aromatasa
comprende al anastrosol (Arimidex 1 mg), letrozol 2.5 mg
(Femara), exemestane 25 mg (Aromasn)
Un estimado de la eficacia clnica de los inhibidores
de aromatasa puede apreciarse en la Tabla N 147.
Letrozol en mujeres postmenopusicas despus de
Tamoxifn adyuvante.- El riesgo de recurrencia de
cncer de mama contina indefinidamente des-
pus de ciruga, radioterapia y tratamiento mdico
(Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group
Lancet 1992;339:71-85). Los antiestrgenos
como el Tamoxifn, con su efecto antagonista de
los estrgenos, han logrado reducir el riesgo de
recurrencia a largo plazo; la administracin post-
operatoria de Tamoxifen por 5 aos reduce el ries-
go de recurrencia en un 47% (Fisher B et al. N.
Engl. J. Med. 1989;320:479-84). Sin embargo,
la administracin de TMX por ms de 5 aos da
resultados menos favorables que la administracin
por solo 5 aos (Fisher B. ,Dignam J., Bryant J. et
al. J. Natl. Cancer Inst. 1996;88:1529-1542), por
lo que NCI ha recomendado que el tratamiento con
Tamoxifn se limite a 5 aos (Clinical Announ-
cement: adjuvant therapy of breast cancer-
tamoxifen update. Bethesda, Md. NCI, November
1995). En un ensayo doble ciego controlado con
placebo de 5,187 mujeres se prob la eficacia de
la terapia con Letrozol en mujeres postmenopu-
sicas con cncer de mama que haban recibido
tamoxifn por 5 aos.Las pacientes fueron
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Tabla N 147
Eficacia Clnica de Inhibidores de Aromatasa
Anastrozol 1 mg Letrozol 2.5 mg Exemestane 25 mg A. Megestrol
% Respuestas 12.6 23.6 15 13
Duracin Respuestas (meses) 4.8 5.6 4.7 4.9
Sobrevida media (meses) 26.7 25.3 23
Buzdar A. U., Jonat W. et al. Cancer 83:1142-1152, 1998

aleatoriamente asignadas a recibir Letrozol 2.5mg Sobrevida Libre a 8 aos

o placebo oral diariamente por 5 aos encontrndo-
se que Letrozol mejora significativamente la sobrevida
libre de enfermedad (Goss P. E., Ingle J.N., Martino S.
et al. N. Engl. J. Med. 2003;349:306-316).
Radioterapia Adyuvante
La irradiacin de la pared torcica y los ganglios
regionales reduce el riesgo de recurrencia, por lo
que ahora es recomendada en las siguientes si-
tuaciones:
1.- Ms de 4 ganglios axilares positivos: radiotera-
pia post-quimioterapia a la pared torcica ms de el
rea supraclavicular, opcional irradiacin de la cade-
na mamaria interna en mujeres premenopusicas.
2.-Mujeres premenopusicas con 1 a 3 ganglios
axilares positivos.
3.- Tumor primario mayor a 5 cm o con mrgenes
comprometidos.
Quimioterapia Primaria (Neoadyuvante)
La aplicacin de quimioterapia previa a ciruga pro-
duce un alto porcentaje de respuestas clnicas com-
pletas, reduce sustancialmente el tamao del tu-
mor permitiendo hacer ciruga conservadora e in-
cluso puede encontrarse respuestas patolgicas
completas en el estudio de la pieza operatoria.
La Tabla N 148 muestra la experiencia del Institu-
to de tumores de Miln con QT neoadyuvante en
550 pacientes: 14 respuestas patolgicas com-
pletas y 85% de pacientes a las que se pudo hacer
ciruga conservadora gracias a la disminucin del
tamao del primario; en 351 pacientes el tumor
se redujo a pT1 (0.1-2.0 cm). La sobrevida libre a
8 aos de todo el grupo fue 55%.
Dimetro tumoral %
<2 cm 61
>2 cm 45
Ganglio negativo 75
1-3 ganglios 51
>3 ganglios 35
TOTAL 55
G. Bonadonna, Valagussa P., Brambilla C. et al.
J. Clin. Oncol. 1998;16:93-100
El estudio aleatorizado B-18 el NSABP (Fisher B.,
Brown A., Mamounas E., J. Clin. Oncol.
1997;15:2483-2493) reclut 1,523 mujeres,
asignando 760 a la quimioterapia Preoperatoria y
763 a la quimioterapia postoperatoria. La admi-
nistracin preoperatoria de quimioterapia result
en 36% de pacientes con RC y 44% de pacientes
en RP, con una respuesta promedio a la quimiote-
rapia preoperatoria de 80%. El 26% de pacientes
que alcanzaron RC tuvieron respuesta completa pa-
tolgica, es decir que no se encontr enfermedad
residual en el especimen quirrgico de tumorec-
toma o mastectoma, y en 11% se encontr carci-
noma ductal in situ. O sea, que al momento de la
reseccin quirrgica no se encontr enfermedad
invasiva en 13% de pacientes que recibieron qui-
mioterapia preoperatoria.
La sobrevida libre a 5 aos fue 76% en las pacien-
tes con RC y 64% en las pacientes que tuvieron RP.
Las pacientes con respuesta patolgica tuvieron una
sobrevida libre de 84%. Comparando con la tera-
pia adyuvante estndar la mejora en cuanto a
sobrevida y sobrevida libre pareceran similares, pero
con la ventaja de hacer posible la ciruga conserva-
dora. En todo caso es una opcin con posibilidad
de ser mejorada.

Tabla N 148 Quimioterapia Primaria en Cncer de Mama Operable - 550 pacientes

Dimetro (cm) N Pacientes R. C. Patolgica PT1 (0.1-2.0 cm) Cuadrantectoma
N % N % N %
2.5 - 4.0 292 8 3 158 54 267 91
4.1 - 5.0 160 5 3 73 46 136 85
>5.0 84 1 1 20 24 52 62
TOTAL 536 14 3 351 47 455 85

253
Cncer de la Mama

3.10 Cncer de Mama Localmente Avanzado

Corresponde al Estado III de la enfermedad. Re- El estndar de tratamiento se presenta a continua-

presenta 30-60% de casos de cncer de mama cin:
de los pases subdsarrollados y puede presentarse
como: CMLA Estado IIIA Operable

1.- Mastectoma Total.

Estado II B T3 N0 M0
2.- Diseccin axilar niveles II/II.
Estado III A T3 N1-2 M0 3.- Radioterapia.
cualquier T N2 M0 4.- Reconstruccin mamaria opcional.
5.- Terapia adyuvante sistmica como pacientes
Estado IIIB T4, cualquier N M0 con enfermedad estado II.
cualquier T N3 M0 6.- La opcin Quimioterapia Neoadyuvante con
Regional IV cualquier T cualquier N M1 antraciclnico seguida de tumorectoma (o
mastectoma), diseccin de axila y radioterapia
a la regin mamaria y ganglios supraclaviculares
Histricamente el manejo del CMLA se hizo con debe ser considerada.
Radioterapia con resultados que pueden verse en
la Tabla N 149. CMLA IIIA Inoperable o IIIB

1.- Quimioterapia de induccin con antraciclnico.

El patrn de fracaso del CMLA es la metstasis a
distancia. La sobrevida a 10 aos con tratamiento
locoregional es pobre como puede verse en la Ta-
bla N 150.
Las recomendaciones de la NCCN para el manejo
del Cncer Invasivo de Mama IIIA o IIIB incluyen
evaluacin/estadiaje con Gammagrafa sea,
Ultrasonografa o Tomografa Axial del Abdomen y
Radiografa del Trax, an en ausencia de snto-
mas o anormalidades enzimticas.
2.- Tratamiento local consistente en mastectoma.
3.- Diseccin de ganglios de la axila.
4.- La opcin tumorectoma y diseccin de axila
puede ser considerada.
5.- Radioterapia a la pared torcica (o a la mama)
y ganglios regionales es mandatoria por el alto
riesgo de recurrencia local.
6.- Si no hay respuesta a la QT Neoadyuvante debe
considerarse Radioterapia Paliativa.
7.- Terapia Adyuvante sistmica despus del trata-
miento local se considera estndar.

Tabla N 149

Radioterapia del Cncer de Mama Localmente Avanzado

% Cncer Control Sobrevida
Autor Ao N Pacientes Inflamatorio Dosis (Gy) Locoregional (%) 5 aos
Fletcher 1948-62 272 17 80 - 100 68% 28
Zucalli 1968-72 321 18 45 - 70 21
Brockman 1968-76 116 15 40 - 85 64 25
Treumiet 1965-74 129 19 46 - 70 60 17
Almaric 1960-74 341 0 75 - 80 59 37
Chu 1958-78 147 0 60 - 70 49 24

254
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Tabla N 150 Un esquema de quimioterapia neoadyuvante

secuencial propuesto para CMLA es el siguiente:
Sobrevida a 10 aos de CMLA con Tratamiento
Locoregional
a) Doxorubicina 60 mg/m2
N Pacientes Viven (%)
Paclitaxel 200 mg/m2 IV 3 hs da 1 cada 3
Ciruga 853 19
semanas x 4 cursos.
Radioterapia 978 23
Ciruga + Radioterapia 1,744 22 b) 5-Fluoruracilo 700 mg/m2 IC 24 hs das 1-5
Total 3,575 22 Vinorelbina 20 mg/m2 IV das 1 y 6
V. Valero et al. The Oncologist 1996;1:8-17 Cada 3 semanas x 3 ciclos.
c) Ciclofosfamida 3000 mg/m2 IC 6 horas da 1
Rescate con GCSF
El manejo del CMLA ha cambiado en las dos lti- Cada 3 semanas x 3 ciclos.
mas dcadas. Actualmente Quimioterapia Neoadyu-
vante o quimioterapia primaria, seguidas de trata- Zambatti M. et al. Ist. Nazionale Tumori, Milan
miento locoregional -ciruga o radioterapia- y quimio-
ASCO Proc. 1999;18.Abst.287
terapia adyuvante, es el estndar de tratamiento.
Los investigadores de Eli Lilly, INEN y HNERM de
En todas las series reportadas la respuesta a la
Lima (Gomez H., Kahatt C., Falcn S. et al.
quimioterapia primaria es alta:
Seminars Oncol. 2001;28(suppl.3):57-61) publi-
caron los resultados de un estudio de fase II de
Tabla N 151 quimioterapia neoadyuvante en 39 pacientes con
Respuesta del CMLA a Quimioterapia cncer de mama IIIB con la combinacin de
Neoadyuvante gemcitabina y doxorubicina de acuerdo al siguien-
Respuesta Respuesta te esquema:
>50% Completa
Autor Tratamiento N Pts N (%) %
Gemcitabine 1200 mg/m2 IV das 1 y 8
Hortobagyi FAC x 3 174 152 587 17
Booser FAC x 4 160 116 73 8
Doxorubicina 60 mg/m2 IV da 1
De Lena AV x 3 132 70 53 15 Cada 21 das
Perloff CAFVP x 3 113 78 69 18
Rosso FAC x 3 113 73 65 10 Trastuzumab ha sido incorporado por algunos in-
Poddobnaya AMC/CMF 503 317 63 2
vestigadores al escenario de la quimioterapia
neoadyuvante en CMLA y cncer inflamatorio de la
El empleo de quimioterapia de induccin ha pro- mama:
longado el intervalo libre de enfermedad, pero hasta
ahora ningn ensayo prospectivo, aleatorizado y Herceptin/Taxotere/Cisplatino
comparativo ha podido demostrar ventaja en el pro-
medio de sobrevida total. Lo que s es rescatable Herceptin 4 mg/kg IV da 1 y luego 2mg/kg IV
es que la multidisciplina hace posible el uso de la semanal x 11.
ciruga conservadora de la mama en mayor nme- Taxotere 70 mg/m2 IV das 1, 22, 43, y 64.
ro de casos. Cisplatino 70 mg/m2 IV das 1, 22, 43, y 64.
GCSF 5g/kg v SC das 2, 24, 44, y 65 has-
Una estrategia vlida para el manejo del CMLA con- ta >10,000 neutrfilos/mm3.
siste en hacer quimioterapia de induccin con ra- Procrit 40,000 U SC cada semana x 12 se-
dioterapia concomitante seguida de ciruga y pos- manas.
terior quimioterapia adyuvante: (Adyuvante AC x 4; Radioterapia +/- Tamoxifn)

Paclitaxel 30 mg/m2 IV en 30 min 2 veces por
semana.
Radioterapia a partir de la segunda semana x 5
semanas. Dosis total 45 Gys.
Paclitaxel por 2 semanas adicionales (8-10
semanas en total).
Ciruga (mastectoma radical modificada)
QT adyuvante: 4 ciclos de AC Doxorubicina y
Paclitaxel.
Silvia C. et al. J. Clin. Oncol. 2003;21:864-870
J. Hurley, P. Doliny, O. Silva et al. Proc. ASCO
2002;21:50, Abst.196
Metstasis Ganglionar Supraclavicular
Las pacientes que se presentan con enfermedad
ganglionar supraclavicular tienen un curso clnico y
pronstico similar al de las pacientes con CMLA
estado IIIB: 598 de estas pacientes fueron trata-

255
Cncer de Mama Localmente Avanzado
das en MD Anderson con 3 cursos de FAC
neoadyuvante, seguido de ciruga + radioterapia y
4-15 cursos de quimioterapia CMF adyuvante. Los
resultados fueron:
Sobrevida Libre de Enfermedad:34% a 5 aos y
32% a 10 aos.
La sobrevida total fue 41% a 5 aos y 31% a 10
aos.
La sobrevida media fue 3.5 aos.
El 89% de las pacientes tuvieron respuesta a la
quimioterapia de induccin (Rogelio Brito, V.
Valero, A. Buzdar et al. J. Clin. Oncol. 2001; 19 :
628-633).
El trmino Estado Regional IV de CMLA se usa para
describir la presencia de metstasis supraclavicular
ipsolateral sin evidencia de enfermedad a distan-
cia. En la mayora de las series el cncer de mama
estado regional IV est includo en el grupo Estado
IV (metstasis a distancia). Antes de 1988 estas
pacientes estaban includas en categora IIIB. Pero
la metstasis ganglionar supraclavicular tiene con-
notaciones ominosas porque representa el estado
ms avanzado de la enfermedad regional y su cu-
racin es rara. La mayora desarrolla metstasis a
distancia dentro del ao de la deteccin del com-
promiso supraclavicular.
R. Brito, V. Valero, A. U. Buzdar et al. (J. Clin. Oncol.
2001;19:628-633) trataron 70 mujeres con cn-
cer de mama regional IV (metstasis supraclavicular)
con un rgimen multidisciplinario:
1.- FAC (FU 500/m2 1 y 4; DOX 50 mg/m2 IC 72
hs; CF 500 mg/m2 IV da 1) 4 cursos, seguido de
2.- Ciruga.
3.- FAC 4 ciclos, obteniendo 22% de RC y 67% de
RP y 10% de enfermedad estable a la QT
neoadyuvante.
256
La sobrevida media de 3.5 aos y la probabilidad
de sobrevivir a 5 y 10 aos (41 y 31%) fueron simi-
lares a la de 239 pacientes estado IIIB.
Cncer Inflamatorio de la Mama
Es una rara condicin que representa 1-4% de los
casos de cncer mamario. De inicio rpido y vio-
lenta evolucin tiene una historia promedio de 3
meses y casi nunca se presenta con masa palpa-
ble. Compromete difusamente toda o parte de la
mama con aumento de volumen,eritema y edema
de la piel.
La quimioterapia neoadyuvante mejora objetiva-
mente al 60-80 por ciento de casos. El tratamien-
to multidisciplinario deja libre de enfermedad a una
buena mayora de pacientes, actualmente la
sobrevida a 5 aos es de 30 a 50%, y de no me-
nos de 30% a 10 aos como promedio.
Vigilancia y Seguimiento
Las recomendaciones del NCCN para el seguimiento
de las mujeres tratadas por cncer de mama son:
1.- Historia y examen fsico cada 4 meses por 2
aos, cada 6 meses por 3 aos y luego cada
ao.
2.- Radiografa del trax cada 12 meses.
3.- Mamografa cada 12 meses, y a los 6 meses
en los casos tratados con ciruga conservadora
y radioterapia.
4.- Bioqumica de screening y marcadores
tumorales cada 6 meses.
5.- Gammagrafa sea, ecosonografa, tomografa
axial de reas sintomticas.
6.- Las mujeres que toman tamoxifn deben tener
examen de la pelvis cada 12 meses.

3.11 Recurrencia de la Enfermedad
Recurrencia Local
El riesgo de recurrencia local postmastectoma y
quimioterapia adyuvante ha sido evaluado por el
ECOG en su serie de 2,016 pacientes con un se-
guimiento promedio de 12 aos para las pacien-
tes sin recurrencia.
El 55% (1,099 pacientes) experimentaron
recurrencia de la enfermedad. El primer sitio de
recurrencia fue:
Recurrencia locoregional solamente 254 13%
Recurrencia LR+Metstasis a distancia 166 8%
Metstasis a distancia nicamente 679 34%
El porcentaje de recurrencias a 10 aos fue 12.9
en las pacientes con 1-3 ganglios+, y de 28.7%
en las pacientes con ms de 4 ganglios+. (J. Clin.
Oncol. 1999;17:1689-1700).
Tratamiento de la Recurrencia
La recurrencia local es tratada con ciruga cuando
hubo radioterapia previa y con radioterapia al
campo comprometido si no hubo radioterapia
previa.
Ciruga, radioterapia o quimioterapia regional (p.
ej. QT Intratecal) estn indicados cuando el esce-
nario clnico de la recurrencia es localizado:
1.- Metstasis cerebral.
2.- Enfermedad Leptomeningea.
3.- Metstasis coroidea.
4.- Derrame pleural.
5.- Derrame pericrdico.
6.- Obstruccin biliar.
7.- Obstruccin ureteral.
8.- Fractura patolgica inminente.
9.- Fractura patolgica.
10.- Compresin medular.
11.- Depsito neoplsico en piel y/o partes
blandas.
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Recurrencia Sistmica / Enfermedad
Diseminada
Se estima que 500,000 mujeres murieron por cn-
cer de mama el ao 2000, todas ellas con enfer-
medad metastsica. An las pacientes con cncer
relativamente temprano de la mama (I-II) tratadas
con intencin curativa y con tratamiento adyuvante
tienen un riesgo alto de recurrencia estimado en:
Estado I: 10 a 30 % a 10 aos
Estado II: 40 a 50 % a 5 aos
Si bien en los ltimos aos ha habido una migra-
cin de estados, con una gran proporcin de muje-
res diagnosticadas en estados tempranos de la
enfermedad, para las cuales un tratamiento curati-
vo es todava posible, 20 a 85% de estas mujeres
dependiendo del estado y de su manejo,va a tener
metstasis a 5 aos del diagnstico-adicionado al
6-10% que ya tienen metstasis al diagnstico. Una
vez que se ha detectado metstasis, la sobrevida
media est en el rango de 18-24 meses.
La quimioterapia y el tratamiento hormonal han sido
usados para tratar cncer metastsico de mama
(CMM) con diferentes niveles de xito. La mayora
tiene respuestas objetivas asociadas con paliacin
de los sntomas, pero las respuestas completas no
son frecuentes y tienen corta duracin. La primera
respuesta puede durar entre 8 y 14 meses; sin
embargo, el progreso de la enfermedad es inevita-
ble, y la duracin de la respuesta a los tratamien-
tos subsecuentes es cada vez menor.
El cncer diseminado de la mama tiene mucha im-
portancia en la prctica porque debido a su pro-
longado curso clnico, el cncer de la mama da
lugar a un fenmeno nico en la oncologa: su ele-
vada prevalencia es de aproximadamente 4 ve-
ces la incidencia anual.
La aparicin de metstasis es directamente pro-
porcional al tamao del tumor como puede verse:
257
Recurrencia de la Enfermedad

Tabla N 152 Tabla N 154

Aparicin de Metstasis en Funcin del Tamao Sitios ms comunes de Cncer Mamario

del Tumor Recurrente
% metstasis % metstasis N Casos Pared Torcica y ganglios regionales 20 - 40%
Dimetro (cm) inicial eventual Hueso 20 - 60%
<2.5 3 27 317 Pulmn y pleura 15 - 25%
2.5 - < 3 . 5 4 42 496 Hgado 5 - 15%
3.5 - < 4 . 5 7 57 544 Cerebro 5 - 10%
4.5 - < 5 . 5 10 67 422
5.5 - < 6 . 5 16 73 329
6.5 - < 7 . 5 22 87 136 Recurrencia Local post mastectoma y terapia
>8.5 35 92 212
adyuvante presentaron >20% de las pacientes con
Koscylny S., Tubiana M. et al. Br. J. Cancer 49:709-715, 1984 un tumor mayor de 4 cm o ms de de 4 ganglios
positivos de una serie de 1,031 pacientes estu-
No es improbable que una enferma presente en- diadas (Angela Katz et al. J. Clin. Oncol.
fermedad metastsica ya en la primera consulta: 2000;18:2817-27), los sitios ms comunes de
relapso fueron pared torcica en el 68% y ganglio
supraclavicular en 41%.
Tabla N 153

Metstasis al Momento del Diagnstico Metstasis sea.- En la Tabla N 155 se analiza la

Grupo pT/pN N Pts Scan Rx Trax Eco Tasa incidencia de compromiso seo en la serie de
seo Hgado Prom. 6,792 pacientes del I.B.C.S.G. (1978-1993).
I T1/N0
T1/N1(<3) 167 0.6% 0.0% 0.6% 0.6%
Tabla N 155
II T2/N0 136 1.4% 0.7% 0.7% 2.9%
T2/N1(<3) Metstasis sea: 6,792 pacientes (1978-1993)
T3/N0 2 aos 10 aos
T3/N1(<3)
Total (6,792) 8.2% 27.3%
III T4/cualquier N 103 13.6% 2.9% 3.9% 15.5% Pacientes >4 ganglios 14.9% 40.8%
cualquier T/N1(<3) Pacientes con recurrencia 21.1% 36.7%
cualquier T/N2 local primer evento
A. Ravaioli y D. Tassinari, Ann. Oncol. 2000;11(suppl.3):3-6 Marco Colleoni et al. J. Clin. Oncol. 2000;18:3925-35

258
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

3.12 Cncer Metastsico de la Mama

Sobrevida del Cncer Mamario Metastsico Quimioterapia adyuvante 0

1
La sobrevida media despus del primer relapso ha Ganglios distante 0
sido estimada por varios autores (Tabla N 156) 1
promediando los 20 meses. Metstasis Heptica 0
1
La sobrevida media de 378 pacientes del ECOG y D.H.L. 0
CLGB fue 28 meses (Cancer 1990;66:1621- > N 1
1629), y la de las pacientes del Miami Intervalo libre >24 m 0
Comprehensive Cancer Center fue 26 meses <24 m 1
(Cancer 1992;70:129-135).
ndice N Pts Sobrevida % Sobrevida
Pronstico Media (meses) 1 a. 2 a. 5 a.
Bajo <1 97 50 96 76 36
Tabla N 156 Intermedio 2-3 93 23 80 47 14
Sobrevida Media de Cncer Mamario despus del
Alto >4 44 10 41 10 0
primer relapso Total 279 28 54.8 22.5
Referencia N Casos Sobrevida (meses)
Karebali 365 16.0 Yamamoto N. et al. J. Clin. Oncol.
Goldhirsch 352 17.0 1998;16:2401-08
Paterson 896 18.0
Ahman 381 22.6
Falkson 1,168 22.7
Clark 1,015 23.0 Manejo del Cncer Metastsico de Mama
Bonadonna 345 32.0
Los tratamientos disponibles para el cncer avan-
Vogel Charles L. et al. Cancer 1992;70:129-35
zado de la mama son:
1.- Radioterapia.
El rango de la sobrevida del cncer mamario 2.- Ciruga.
metastsico es muy amplio, y se han identificado 3.- Tratamiento Endocrino.
Factores de Pronstico (Tabla N 157). 4.- Quimioterapia Citotxica.
5.- Corticoesteroides.
El NCC de Japn ha elaborado un Indice de Pro- 6.- Bifosfonatos.
nstico en una serie de 279 pacientes con cncer 7.- Istopos radioactivos: Stroncio 89; Samario 153.
mamario metastsico aplicando los siguientes fac- 8.- Terapia molecular.
tores: 9.- Tratamiento Sintomtico.

Tabla N 157
Factores de Pronstico en Cncer Mama Metastsico
Pronstico Favorable (Curso Clnico Indolente) Pronstico Desfavorable (Curso Clnico Agresivo)
1. Intervalo Libre de Enfermedad ms de 2 aos. 1. Intervalo Libre de enfermedad ms de 2 aos.
2. Receptores Hormonales positivos. 2. Receptores Hormonales negativos.
3. Respuesta a Tratamiento previo. 3. Falta de respuesta a tratamiento previo.
4. No compromiso visceral. 4. Compromiso visceral y/o SNC.
5. Focos y masa tumoral limitados. 5. Mltiples sitios y compromiso extenso.
6. No amplificacin del HER-2/neu. 6. HER-2/neu positivo.

259
Cncer Metastsico de la Mama
La seleccin del tratamiento para cada caso de
cncer mamario metastsico se basa en la consi-
deracin de 3 factores:
I.- La extensin, el patrn y la agresividad de la
enfemedad.
II.- El status de los receptores hormonales.
III.-El status menopusico.
Las sobrevidas ms prolongadas son las de las
pacientes que han alcanzado regresin completa
de la enfermedad con el tratamiento de induccin.
Esto es posible en pacientes con pequea masa
(carga) tumoral y tumores sensibles a la quimio y/o
hormonoterapia. Pero en la vasta mayora de estas
enfermas el tratamiento es paliativo, y el manejo
estndar empieza por considerar la terapia hormo-
nal -relativamente no txica- en pacientes recep-
tores hormonales positivos, antes de ir a la qui-
mioterapia. Pero cuando se necesita una respues-
ta rpida, la mayora de los especialistas favorece-
rn el uso de la quimioterapia -por ejemplo para la
enfermedad linfangtica o las metstasis
parenquimales pulmonares.
Seleccin del Tratamiento Endocrino
Las pacientes que son candidatas a terapia
endocrina son aquellas cuyos tumores son recep-
tores hormonales positivos. La probabilidad de res-
puesta a la manipulacin hormonal puede estimarse
teniendo en cuenta los datos de la Tabla N 158.
Tabla N 158
Proporcin de Pacientes que responden a
Hormonoterapia de Primera Lnea
Receptores Hormonales Tasa de Respuesta(%)
RE+/RP+ 78
RE+/RP- 34
RE-/RP+ 45
RE-/RP- 10
Wittliff J. L. Cancer 1984;53:630-43
La positividad HER-2/neu es predictiva de resisten-
cia a hormonoterapia posiblemente porque los tu-
mores RE- tienen con ms frecuencia altos niveles
de HER-2/neu. Pero los HER-2/neu positivos que
son RE+ no son resistentes a la terapia hormonal,
por lo que no se les debe excluir de la terapia hor-
monal.
Las pacientes que inicialmente responden a
hormonoterapia y subsecuentemente hacen pro-
greso de la enfermedad pueden beneficiarse de
260
ulteriores tratamientos hormonales. Por lo general
las pacientes que no responden a la hormo-
noterapia de primera lnea son candidatas a recibir
quimioterapia. El factor determinante para selec-
cionar el tipo de hormonoterapia es el estado
menopusico (Tabla N 159).
Tabla N 159
Tratamiento Hormonal
Pre-menopusicas Post-menopusicas
Antiestrgenos Inhibidores de aromatasa
Tamoxifn Anastrozol
Toremifeno Letrozol
Ablacin ovrica Exemestane
Ooforectoma Antiestrgenos
Agonistas de LHRH Tamoxifn
Progestgenos Toremifeno
Andrgenos Progestgenos
Estrgenos alta dosis Andrgenos
Estrgenos alta dosis
Quimioterapia
Las pacientes con cncer de mama receptores
estrognicos negativos o que se han vuelto refrac-
tarias a hormonoterapia, pueden beneficiarse del
efecto paliativo de la quimioterapia. Cierto nmero
de drogas y esquemas producen tasas de respues-
ta clnicamente significativas cuando se dan como
terapia de primera lnea para la enfermedad
metastsica. Hablamos de 40% a 60% de respues-
tas reportadas por estudios multiinstitucionales, con
10% de respuestas completas y una duracin pro-
medio de las respuestas de 8 meses.
Los tumores tienen un subset de clulas completa
y permanentemente resistentes a todas las drogas
aplicadas; esa sera la razn por la cual algunos, si
no todos, los cnceres de mama no son curados
por la quimioterapia combinada. Esas clulas re-
sistentes aparecen espontneamente en algn mo-
mento entre el evento carcinognico y la aparicin
de grandes cantidades de tumor. A una tasa de
una mutacin por milln de mitosis, la posibilidad
de no encontrar mutantes resistentes en una po-
blacin de 105 clulas es de 90%; pero en una
poblacin de 107 clulas la posibilidad de no en-
contrar mutantes resistentes es de slo 0.0045%
(Goldie y Coltman).
Varias dcadas de experiencia usando quimiotera-
pia para el control del cncer avanzado de mama
han hecho vigentes estos principios:

1.- La quimioterapia tiene un importante rol palia-
tivo para el cncer de mama hormono-refrac-
tario y mientras que un pequeo porcentaje ten-
dr una larga sobrevida,la mayora no es trata-
da con intencin curativa. Clnicos y pacientes
deben contrapesar objetivamente las expecta-
tivas de beneficio y los posibles efectos mrbidos
de la quimioterapia.
2.- Los factores de pronstico adverso (pobre per-
formance, enfermedad visceral, enfermedad ex-
tensa y corto intervalo libre de enfermedad) y la
falta de respuesta a tratamientos previos redu-
cen la probabilidad de xito.
3.- Las pacientes que han recibido quimioterapia
adyuvante pueden tener menor respuesta a qui-
mioterapia de la enfermedad metastsica.
4.- La quimioterapia de primera lnea produce ta-
sas de respuesta mayores que la segunda o
subsecuente lnea de tratamiento.
5.- Los regmenes de intensificacin de dosis tie-
nen ms altas tasas de respuesta, y a veces
mayor sobrevida libre de enfermedad. Sin em-
bargo, no han demostrado mejorar la sobrevida
promedio.
6.- La terapia de mantenimiento en pacientes con
respuesta se asocia con prolongacin del inter-
valo libre de enfermedad, pero no con prolon-
gacin de la sobrevida promedio en compara-
cin con el tratamiento intermitente ofrecido
cuando la enfermedad hace recurrencia o pro-
gresa.
7.- Las pacientes con respuesta objetiva tienen ma-
yor sobrevida que las que no responden al tra-
tamiento.
8.- Hay pocas evidencias consistentes que demues-
tren una marcada superioridad de un rgimen
sobre otro o que lleve a una mayor tasa de
sobrevida a largo plazo.
Los agentes quimioterpicos activos en cncer de
mama son:
ALKILANTES Ciclofosfamida
Melphaln
Thio TEPA
ANTIMETABOLITOS 5-Fluoruracilo
Methotrexate
Capecitabine
Gemcitabine
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
ANTIMICROTUBULIS Vinca-alcaloides
Vinorelbina
Vinblastina
Taxanos
Paclitaxel
Docetaxel
INHIBIDORES Doxorubicina
TOPOISOMERASAS Epirubicina
Mitoxantrona
Doxorubicina liposomal
En presencia de enfermedad visceral agresiva (me-
tstasis linfangtica pulmonar, enfermedad paren-
quimal pulmonar o heptica) la mayora de los es-
pecialistas favorece el empleo de quimioterapia
como tratamiento de primera lnea;algo similar ocu-
rre con las pacientes con enfermedad diseminada
y receptores hormonales negativos cuya nica op-
cin es obviamente la quimioterapia. Las pacien-
tes con tumores que tienen receptores hormona-
les pasan por la manipulacin endocrina como tra-
tamiento primario, reservando la quimioterapia para
cuando se presenta la resistencia a hormonas.
Quimioterapia Citotxica.- Despus de ms de 20
aos del desarrollo de la quimioterapia de Cncer
de Mama Metastsico y miles de pacientes trata-
das en varias docenas de ensayos aleatorios, se
han establecido algunos principios que permiten al
mdico tratante una adecuada seleccin de la
quimioterapia (Tabla N 159-A).
De lo que podra deducirse que quimioterapia con
multiagentes produce mayor porcentaje de res-
puestas que quimioterapia con una sola droga, y
que el uso de antraciclnicos le confiere mayor ca-
pacidad de repuesta a los esquemas de tratamiento
-no habiendo mayor diferencia entre doxorubicina
y epirubicina-; y la confirmacin de la importancia
de la dosis alta (intensidad de dosis y densidad
de dosis).
Regmenes de Quimioterapia (No-antraciclinas)
para CMM
CMFVP
Ciclofosfamida 100 mg/m2 PO das 1-14
Methotrexate 40 mg/m2 IV das 1 y 8
5-Fluoruracilo 500 mg/m2 IV das 1 y 8
Vincristina 1 mg/m2 IV das 1 y 8
Prednisona 40 mg/m2 PO das 1 y 14
Repetir ciclos cada 28 das.
Tormey D. C. et al.Cancer&Leukemia Group B J.
Clin. Oncol 1983;1:138-45
261
Cncer Metastsico de la Mama

Tabla N 159-A Quimioterapia de Cncer Metastsico de Mama: 1975-1997 (Meta-anlisis)

N ensayos N pacientes % Respuestas
1. QT Combinada vs. Agente nico 15 2,492 42 vs. 34
2. QT c.antraciclnico vs. no-antraciclnico 50 5,241 51 vs. 45
3. Otra QT vs. CMF 17 3,041 49 vs. 44
4. Epirubicina vs. Doxorubicina 10 1,512 44 vs. 47
5. QT Alta dosis vs. Baja dosis 19 3,193 44 vs. 33
R. Fossatti et al. J. Clin. Oncol. 1998;10:3439-60

CMF Regmenes de Quimioterapia con antraciclinas

Ciclofosfamida 100 mg/m2 PO das 1-14 (Tipo FAC)
Methotrexate 30-40 mg/m2 IV das 1 y 8
5-Fluoruracilo 400-600 mg/m2 IV das 1 y 8 AC (NSABP)
Repetir ciclos cada 28 das. Doxorubicina 60 mg/m2 IV da 1
Ciclofosfamida 600 mg/m2 IV da 1
Bonadonna G. et al. National Cancer Institute Repetir cada 21 das.
Milan N. England J. Med. 1976;294:405-10
Fisher B., Redmond C. et al J. Clin. Oncol.
1990;8:1005-1018
CMF Intravenoso (bolus)
Ciclofosfamida 600 mg/m2 IV da 1
CAF (CALGB)
Methotrexate 30-40 mg/m2 IV das 1 y 8
Ciclofosfamida 100 mg/m2 PO das 1-14
5-Fluoruracilo 600 mg/m2 IV das 1
Doxorubicina 25 mg/m2 IV das 1 y 8
Repetir ciclos cada 21 das.
5-Fluoruracilo 500 mg/m2 IV das 1 y 8
Repetir cada 28 das.
Bonadonna G. et al. National Cancer Institute of
Milan J. Clin. Oncol. 1989;7:1380-97 Aisner J. et al. J. Clin. Oncol. 1987;5:1523-1532

CMF Intravenoso CAF (SECSG)

Ciclofosfamida 600 mg/m2 IV das 1 y 8 Doxorubicina 50 mg/m2 IV da 1
Methotrexate 40 mg/m2 IV das 1 y 8 Ciclofosfamida 500 mg/m2 IV da 1
5-Fluoruracilo 600 mg/m2 IV das 1 y 8 5-Fluoruracilo 500 mg/m2 IV da 1
Ciclos cada 28 das. Repetir cada 21 das.
Bonadonna G., Valagfussa P., et al. In Salmon S.
Vogel C. L., Smalley R. V. et al. J. Clin. Oncol.
E. eds. Adjuvant Theraphy of Cancer.
1984;2:643-651
Philladelphia, W. B. Saunders, 1990,pp.169-173
FAC (MD Anderson)
CMFP
5-Fluoruracilo 500 mg/m2 IV das 1 y 8
Ciclofosfamida 100 mg/m2 PO das 1-14
Doxorubicina 50 mg/m2 IC IV en 48-96 horas
Methotrexate 30-40 mg/m2 IV das 1 y 8
Ciclofosfamida 500 mg/m2 IV da 1
5-Fluoruracilo 400-600 mg/m2 IV das 1 y 8
Repetir cada 28 das.
Prednisona 40 mg/m2 PO das 1-14
Repetir ciclos cada 28 das. Hortobagyi G. N., Frye E., Buzdar A. U. et al.
Cancer 1989;63:37-45
Tormey D., Eastern Cooperative Oncology Group J.
Clin. Oncol. 1983;6:1-18 El porcentaje de respuestas en 1,581 pacientes
tratadas con FAC en MD Anderson fue 65% con
CFP 17% de respuestas completas, una duracin me-
Ciclofosfamida 150 mg/m2 IV das 1-5 dia de las respuestas de 12 meses y una sobrevida
5-Fluoruracilo 300 mg/m2 IV das 1-5 media de 22 meses. En general se acepta una
Prednisona 30 mg/m2 PO das 1-14 respuesta promedio en 52% y una tasa de RC de
Repetir cada 5 semanas. 12%; el perodo libre de progreso de la enferme-
dad es de 7 meses y la sobrevida promedio 17
Merschke R. F. et al. Mayo Clinic Cancer meses. En un ensayo aleatorizado en pacientes con
1989;63:1931-37 cncer metastsico de mama comparando CAF con

262

CMF el brazo CAF tuvo una tasa de respuesta ma-
yor (55% versus 37%) y ms prolongada duracin
de la remisin (60 versus 26 semanas) y mayor
sobrevida (106 versus 55 semanas).
Epirubicina es un antraciclnico derivado de la
doxorubicina que es tambin efectivo en el trata-
miento del cncer de la mama; los ensayos aleato-
rizados han encontrado que Epirubicina 90 mg/m2
tiene igual tasa de respuesta y sobrevida, as como
efectos colaterales incluyendo cardiotoxicidad, que
doxorubicina 60mg/m2.
CEF
5-Fluoruracilo 500 mg/m2 IV da 1
Epirubicina 60-75 mg/m2 IV da 1
Ciclofosfamida 500 mg/m2 IV da 1
Repetir cada 3 semanas.
Levine et al. J. Clin. Oncol. 1998;16:2651-2658
Los antraciclnicos liposomales igual que otros
medicamentos como asparaginasa, filgrastim, son
agentes ligados a Poli Etilen Glicol (PEG) por lo que
tambin se les conoce como agentes pegilados.
El Doxil es una doxorubicina liposomal o pegilada,
cuyo empleo en cncer de ovario resistente a pla-
tino/paclitaxel ha sido aprobado por FDA.
TAXANOS (Paclitaxel y Docetaxel y Vinorelbina)
Los taxanos (paclitaxel y docetaxel) y la vinorelbina
semisinttica tienen un mecanismo de accin a
nivel de la tubulina (intensifica la polimerizacin de
los monmeros de tubulina), estabiliza los polmeros
de la tubulina incrementando as la fraccin de
clulas en G2 o M. Todos los estudios de fase III
confirman su importante rol en el tratamiento del
cncer de la mama. Para administrar taxanos es
mandatorio el uso de premedicacin.
Paclitaxel (agente nico)
Premedicacin:
Dexametasona 20 mg PO 12 y 6 horas antes
del taxano
Diphenhidramine 50mg IV 30-60 minutos antes
Cimetidina 300 mg o Ranitidina 50 mg IV
30-60 minutos antes
Ondansetron 32 mg, Granisetron 3mg o
Tropisetrn IV
Paclitaxel 175-200 mg/m2 infusin IV de
3 horas da 1.
Nabholtz J. M., Gelmon K. et al. J. Clin. Oncol.
1996;14:1858-1867
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Paclitaxel Dosis Densa Semanal
Premedicacin:
Dexametasona 20 mg PO la noche previa y la
maana del tratamiento
Diphenhidramina 50 mg y Cimetidina 300 mg IV
30-60 min antes
Paclitaxel 80-100 mg/m2 infusin IV de 60
minutos cada 7 das.
El tratamiento contina hasta progreso de la enfer-
medad o toxicidad prohibitiva. Modificaciones en
la dosis se hicieron despus de la 4 semana o
cada 2 semanas.
Seidman A. D., Hudis C. A. et al. J. Clin. Oncol.
1998;16:3353-3361
Perez E. A., Irwin D. H. et al. Proc. Am. Soc. Clin.
Oncol. 1999;18:126a(Abst.480)
El paclitaxel puede ser combinado con otros agen-
tes en quimioterapia de primera lnea:
Paclitaxel y Doxorubicna
Doxorubicina 50-60 mg/m2 IV 30 minutos da 1
seguida de:
Paclitaxel* 155-175 mg/m2 IV 3 horas da 1
Cada 3 semanas.
*Premedicacin ad hoc
Cada 3 semanas.
Per Dumbernowsky et al. Semin. Oncol.
1995;22(suppl.15):13-17
Docetaxel
Es el otro taxano usado en quimioterapia de
cncer mamario metastsico. Tambin requiere
premedicacin para prevenir la retencin de flui-
dos y las reacciones de hipersensibilidad. El rgi-
men de premedicacin comnmente usado con-
siste en:
Premedicacin: dexametasona 8 mg PO 2 veces
por da x 3 das empezando 1 antes de la
administracin de docetaxel (das -1 a 2+); el
da de la inyeccin de docetaxel es reco-
mendable aplicar previamente junto con la
antiemesis, dexametasona 20 mg IV, ranitidina y
antihistamnico.
263
Cncer Metastsico de la Mama

Docetaxel (agente nico) Vinorelbine & Ifosfamida

Ifosfamida 2000 mg/m2 IC IV das 1-3
Dexametasona 8 mg bid x 3 (con Mesna uroproteccin)
Premedicacin: Vinorelbine 25 mg/m2 IV das 1 y 8.
Docetaxel 60-100 mg/m2 IV en 60 minutos
Cada 3 semanas. Campisi et al. Ann. Oncol. 1998;9:565-567

Chan S. et al. Breast Cancer Research Treat Mitoxantrona

1997;46:23(Abst.1) Mitoxantrone agente nico
Nabholtz J. M. et al. J. Clin. Oncol. 1999;17:1413- Novantrone 10-14 mg/m2 IV infusin 30 min da 1
1424 Repetir cada 3 semanas.
OBrien MER et al. Ann. Oncol. 1999;10:205-210
Neidhart et al. Semin. Oncol. 1984;11(suppl. 1):11-14
Docetaxel semanal
NFL
Premedicacin: Mitoxantrone 12 mg/m2 IV da 1
Dexametasona 8 mg PO la noche anterior y M/ Acido folnico 300 mg infusin IV 30-60 min
N el da del tratamiento das 1-3
Diphenhidramnina 50 mg IV 30 min antes de 5-Fluoruracilo 350 mg/m2 IV das 1-3.
docetaxel
Procloperazina 2 a 10 mg Hainsworth et al. Cancer 1997;79:740-748
Docetaxel 40 mg/m2 IV en 60 minutos
Semanal x 6 semanas y 2 semanas de descanso.
Fluoropirimidinas Orales
Burstein H. J. et al. J. Clin. Oncol.
2000;18:1212-1219 Recientemente se han desarrollado varias
fluoropirimidinas orales que al igual que el 5-FU
Docetaxel semanal* actan por inhibicin de las enzimas DHFR y TS
(dihidro-folato-reductasa y Timidilato-Sintetasa).
Docetaxel 36 mg/m2 IV semanal x 6 Mostramos nuevos antimetabolitos para cncer
Cada 8 semanas metastsico de la mama en la Tabla N 160.
*No est probado que sea superior al rgimen cada
21 das.
J. D. Hainsworth et al. J. Clin. Oncol. Tabla N 160
2001;19:3500-3505
Antimetabolitos para el Tratamiento del Cncer
Docetaxel & Doxorubicina Avanzado de la Mama
Droga Enzima/Inhibicin Tasa
Premedicacin igual respuesta(%)
Docetaxel 75 mg/m2 + Doxorubicina 50 mg/m2, o Capecitabine Xeloda TS 20-25
Docetaxel 60 mg/m2 + Doxorubicina 60 mg/m2 Edetrexate DHFR 34-41
Cada 21 das. Raltitrexed Tomudex TS 26
MTA Alimta DHFR, TS, GARFT 22
G. M. DAndrea, A. D. Seidman, Semin. Oncol.
1997;24:513-519,S13-26 Burstein, Bunner y Winer. Semin. Oncol. 2001;28:344-358
Sporano J. A. J. Clin. Oncol. 2000;18:2369-2377

Vinorelbine
Vinorelbine 30 mg/m2; diluir en NaCl 0.9% o D5AD
para una concentracin de 1.5 a
3.0 mg/mL y aplicar IV en 6 a 10 minutos
Semanal x 12 semanas y luego cada 2 semanas.
C. Vogel et al. Ann. Oncol. 1999;10:397-402
Fumoleau P., Delgado F. M. et al. J. Clin. Oncol.
1993;11:1245
Capecitabine*
2500 mg/m2 (la dosis diaria es dividida en 2 y ad-
ministrada PO cada 12 horas) despus de comida
diariamente x 14 das.
Seguida de 1 semana de descanso.
*Aprobada por FDA para CA mama resistente a
antraciclnicos y taxanos.
Blum J., Jones S. E., Buzdar A. U. J. Clin. Oncol.
1999;17:485-493

264

Capecitabina & Docetaxel
Capecitabina 1250 mg/m2 /2 veces por da PO
das 1-14
Docetaxel 75mg/m2 IV da 1
Cada 3 semanas.
Joyce OShaugnessy, D. Miles et al. J. Clin. Oncol.
2002;20:2812-2823
Gemcitabina
Una excelente revisin del tema GEM en cncer de
mama apareci en el Suplemento N 3 de
ONCOLOGY Febrero 2001;15, Andrew D. Seidman,
Guest Editor.
Gemcitabina 1000 mg/m2 IV das 1 y 8
Vinorelbine 30 mg/m2 IV das 1 y 8
Cada 3 semanas.
Gokmen E., Karabulut B., Sezgin C., et al. Proc.
Am. Soc. Clin. Oncol. 2000;19:110a(Abst.427)
Gemcitabina y Docetaxel
Gemcitabina 800 mg/m2 IV das 1,8,15
Docetaxel 100 mg/m2 IV da 1
Cada 4 semanas.
L. R. Laufman, C. H. Spiridonidis, J. Pritchard et
al. Annals of Oncology 2001;12:1259
Trastuzumab (Tratamiento Anti-HER2)
La protena HER-2 un miembro de la familia de
protenas receptoras del factor epidermal de creci-
miento (EGFR) est sobre expresada en 30% de
casos de cncer de mama. Estos casos tienen ta-
sas ms elevadas de proliferacin y metstasis que
los tumores HER-2 negativos, y peor pronstico. El
tratamiento anti HER-2 es un tratamiento con
anticuerpos monoclonales especficos contra la
protena HER-2. Inhibe el crecimiento tumoral sin
afectar a los tejidos normales (Cobleigh et al. J.
Clin. Oncol. 1999;17:2639-2648). Se le ha en-
contrado una tasa de respuesta de 16% y ms ele-
vadas cuando se le asocia a paclitaxel.
Herceptin & Paclitaxel
Trastuzumab (Herceptin) 4mg/kg IV semana 1
Paclitaxel 90 mg/m2 IV semana 1
La segunda y subsecuentes semanas se reduce la
dosis de trastuzumab a 2mg/kg y se mantiene la
dosis de paclitaxel.
Clifford Hudis et al. J. Clin. Oncol.
2001;19:2587-2595
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Julie R. Gralow. Current Practice of Medicine
1999 Volume 2, N 3; Current Medicine Inc
1999 by Current Medicine, Inc.
John Horton, MB, Ch. B. Cancer Control
2002;9:499
Slamon D. J. y colaboradores (N. Engl. J. Med.
2001; 344:783-792) asignaron 235 pacientes a
recibir quimioterapia (antraciclina y ciclofosfamida
o paclitaxel) sola o combinada con trastuzumab y
encontraron que trastuzumab aumenta el benefi-
cio clnico de la quimioterapia de primera lnea para
cncer metastsico de mama que sobre expresa
HER2.
Quimioterapia con Altas Dosis
El porcentaje de respuestas logrado por la quimio-
terapia convencional es de 50% a 70%. Pero el
impacto en la sobrevida es modesto: las sobrevidas
a 5 aos son raras. An en las pacientes que al-
canzan respuestas completas, el relapso es inevi-
table debido a la emergencia o persistencia de
clonas quimioresistentes de clulas cancerosas.
En los modelos de laboratorio hay una relacin di-
recta entre la dosis de quimioterapia y la mortali-
dad celular -por lo que se presume que la resis-
tencia a drogas pudiera ser algo relativa-. Pare-
ciera que hay una relacin dosis-respuesta en cn-
cer de mama. El concepto intensidad relativa de
dosis puede ser un determinante de resultados,
independiente de la dosis total (J. Clin. Oncol.
1984;2:1281-1288).
La principal toxicidad dosis-limitante de muchas dro-
gas para cncer de la mama es la mielosupresin,
y el uso de los factores estimulantes de la forma-
cin de colonias de granulocitos as como el trans-
plante autlogo de stem cells facilita el escala-
miento de la dosis de estas drogas. Por ejemplo,
la dosis estndar de Thio-TEPA es 40-65 mg/m2;
esta dosis puede escalarse con transplante
autlogo a 700-800 mg/m 2 , obviando la
mielosupresin.
En el estado actual de nuestros conocimientos, la
quimioterapia de alta dosis est indicada en pa-
cientes que han respondido a dosis estndar de
quimioterapia, y cuya carga tumoral (tumor
burden) ha sido reducida previamente a la aplica-
cin de la quimioterapia con alta dosis. Con esta
estrategia se pueden ver remisiones de ms de 5
aos en 10% a 20% de pacientes. Sin embargo, el
mtodo no est libre del riesgo de mortalidad que
en algunas series ha sido tan alta como 25%. Pero
an la mediana de sobrevida de las pacientes tra-
265
Cncer Metastsico de la Mama
tadas con alta dosis de quimioterapia no ha sido
demostradamente superior a la reportada con qui-
mioterapia convencional (J. N. C. I. 1991;83:894-
896; J. Clin. Oncol. 1992;10:657-670; Ann. Oncol.
1995;6(suppl.1):S11-S15).
El CALGB (Berry D., Broadwater G. et al. J. Clin.
Oncol. 2002;20:743-750) hizo un anlisis com-
parativo de los resultados de quimioterapia a do-
sis estndar de los ensayos de CALGB con los de
quimioterapia de alta dosis del Autologous Bone
and Marrow Transplant Registry y colectaron la si-
guiente poblacin:
Cncer de mama metasttico (N) 2,697
Quimioterapia Dosis Standard (CALGB) 1,509
Quimioterapia Alta dosis del ABMTR 1,288
De un grupo de 1,076 mujeres menores de 65
aos que tuvieron RC o RP a quimioterapia, se com-
par la sobrevida de 635 pacientes de dosis
estndar con 441 de alta dosis (Tabla N 161).
Tabla N 161
Sobrevida en Cncer Metastsico de Mama
N de % Mortalidad
pacientes 1-4 aos
Dosis Standard 636 23 (17-29)
Quimioterapia Alta Dosis 441 15 (11-19)
Los autores encuentran similar probabilidad de
sobrevida a corto plazo y una discreta mayor pro-
babilidad de sobrevida largo plazo.
Regmenes de Quimioterapia de Alta Dosis
Los agentes para quimioterapia de alta dosis de-
ben cumplir los siguientes requisitos:
1.- Tener actividad contra cncer de mama como
agente nico.
2.- Tener una curva de respuesta de acuerdo al ni-
vel de dosis empleada.
3.- Su nica toxicidad significativa debe ser supre-
sin de mdula sea.
4.- Las toxicidades extramedulares de cada agente
no deben superponerse.
5.- No debe haber resistencia a multidrogas pre-
viamente administradas.
En la prctica, los mejores agentes no cumplen
estos requerimientos para poder ser aplicados en
altas dosis: los antraciclnicos producen mucositis
266
e injuria miocrdica, y los taxanos producen severa
neuropata. A pesar de que su actividad en cncer
de mama es modesta, los agentes alkilantes es-
tn ms cerca de los requerimientos; tienen la ven-
taja de no ser afectados por los mecanismos
moleculares de resistencia multidrogas y adems
tienen una relacin lineal dosis-efecto.
Por eso la mayora de los regmenes de alta dosis
se basan en agentes alkilantes y son variantes del
CPB (Ciclofosfamida, CisPlatino, BCNU, o Ciclofos-
famida, Thio-TEPA, Carboplatino). Como es de es-
perarse los efectos colaterales son severos. Todos
los pacientes atraviesan por episodios de neutro-
penia y fiebre y requieren soporte y antibiticos de
amplio espectro. El rol del transplante es crucial
acortando la duracin de la neutropenia.
Un rgimen tipo empieza por la movilizacin de
stem cells con la aplicacin de un curso estndar
de quimioterapia con Ciclofosfamida/Doxorubicina/
Fluoruracilo el da 1, seguido de la administracin
de GCSF (factor estimulante) a la dosis de
10 mcg/kg SC diario. Las sesiones de
leucocitoferesis se inician cuando la cuenta
leucocitaria excede 3.0 x 109/L, se practicarn diaria
y continuamente hasta que haya cosechado el n-
mero de clulas CD34 de 1 x 106 /kg.
En la Tabla N 162 se consignan algunos de los
regmenes de alta dosis usados en el tratamiento
del cncer de la mama.
Tabla N 162
Regmenes de Quimioterapia de Alta Dosis
Drogas Dosis (mg/m2)
C.P.B. Ciclofosfamida 5,625
BCNU 600
Cisplatino 165
Peters W. P., Schpall E. D., et al. J. Clin. Oncol.1988;6:1368-1376
C.T. Ciclofosfamida 6,000-7,500
Thio-TEPA 675-800
Eder J. P., Antenan K. et al. J. Natl. Cancer Inst. 1988;80:1221-1226
CTCb (STAMP V) Ciclofosfamida 6,000
Thio-TEPA 500
Carboplatino 800
Elder J. P., Eliias A., et al. J. Clin. Oncol. 1990;8:1239-1245
C.T.C. Ciclofosfamida 6,000
Thio-TEPA 480
Carboplatino 1,600
Rodenhuis S., Baar J. W., et al. Ann. Oncol. 1992;3:855-860
M.M. Melphaln 140
Mitoxantrone 60
Mulder POM, Sleijfer D. T., et al. Cancer Research 1989;49:4654-4658

Quimioterapia de Segunda Lnea
As como existe consenso en que el rol de la qui-
mioterapia citotxica en la prolongacin de la vida
es modesto, tambin hay acuerdo en aceptar que
la eficacia de la segunda y subsecuentes lneas de
quimioterapia llamadas de rescate es uniforme-
mente pobre (F. Cardoso, A. Dileo, C. Lohrisch et
al. Annals of Oncology 2002;13:197-207) (Muss
H. B., Case D., Richards F. et al. N. Engl. J. Med.
1991;325: 1342-1348). Las tasas de respuesta
a quimioterapia de Segunda Lnea estn alrededor
de 20% y la sobrevida media entre 6 y 12 meses
(Joensuu H., Holli K., Heikkinen M. et al. J. Clin.
Oncol. 1998;16:3720-3730). En el estudio de
Porkka K., Blomqvist C., Rissanen P. O. et al. (J.
Clin. Oncol. 1994;12:1639-1647), en 366 ciclos
de Quimioterapia de Rescate (115 pacientes), slo
se vieron 1 RC y 18 RP, con la mayora ocurriendo
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
con el primer tratamiento de rescate y ninguna des-
pus de la Quimioterapia de Rescate de Tercera
Lnea.
Parecera evidente que, para la mayora de pacien-
tes, el beneficio de ms de 3 lneas de quimiote-
rapia para CMM es mnimo o nulo. Sin embargo
muchas pacientes todava reciben varias lneas de
quimioterapia, a veces hasta el momento del final
de la vida. Sin embargo debe tenerse presente que
el CMM es una enfermedad heterognea, con infi-
nitas variaciones en velocidad de desarrollo y res-
puesta al tratamiento, y que la respuesta clnica y
el pronstico de la paciente individualmente no
siempre se presentan conforme a la de las publi-
caciones, que se basan en promedios poblacionales
(Honig S. F. In Harris J. R., Lipman M. E., Morrow M.,
Hellman S. eds. Diseases of the Breast. Philadelphia,
P.A.: Lippincott-Raven 1996;669-734).
267
Cncer Metastsico de la Mama
3.13 Cncer de Mama en Hombres
Es una condicin que a diferencia del cncer de
mama en mujeres es particularmente infrecuen-
te: representa menos del 1% de las neoplasias
mamarias en mujeres. De acuerdo con la American
Cancer Society se estiman en 212,600 los casos
de cncer mamario en EEUU en el 2003, de los
cuales 400 ocurren en hombres. En el RCLM se
registraron 19 casos en el intervalo 1990-1993 lo
que arroja una TEE de 0.10. En el INEN hubo 40
casos de cncer de mama en hombres entre los
aos 1985-1997 lo que representa el 0.2% del
total (21,129) de casos de cncer en varones.
Factores de riesgo
El cncer de la mama es diagnosticado 4 o 5 aos
ms tarde en hombres que en mujeres, y la edad
media al diagnstico es 68 aos. Los factores que
incrementan el riesgo de esta enfermedad son:
* Anormalidades testiculares.
* Sndrome de Klinefelter.
* Historia familar de cncer mamario.
* Enfermedad benigna de la mama.
Estos factores estn asociados a exceso de estr-
genos o falta de andrgenos. Pacientes con histo-
ria previa de orquitis, criptorquidia, o injuria testicular
tienen riesgo incrementado de desarrollar esta en-
fermedad. El ms potente factor de riesgo es el
sndrome Klinefelter, condicin que resulta de la
herencia de un cromosoma X adicional (kariotipo
47, XXY); el riesgo de cncer de mama en estos
individuos es 50 veces mayor que el de las perso-
nas con genotipo normal. Las personas con este
defecto tienen testculo atrfico, ginecomastia,
altos niveles de gonadotropinas (FSH y LSH) y ba-
jos niveles de testosterona.
Los hombres que tienen desrdenes hepticos cr-
nicos tales como cirrosis,alcoholismo crnico y
ezquistosomiasis, tienen tambin riesgo incremen-
tado. Debido a la disfuncin heptica estos pa-
cientes no pueden metabolizar estrgenos
endgenos condicionando as un estado de
hiperestrinismo relativo. El uso crnico de drogas
268
como digoxina y aldactone, as como el hbito de
fumar marihuana y la medicacin con estrgenos
por transexuales y condiciones tales como obesi-
dad, estn tambin asociados a un riesgo
incrementado de desarrollar cncer de mama. Las
personas con mutaciones BRCA 2 tienen riesgo
mayor de desarrollar la enfermedad que al igual
que en los familiares de mujeres con cncer de
mama es un importante factor predisponerte (Aman
U. Buzdar, ONCOLOGY 2003;17:1361-1364).
Cuadro Clnico
La forma ms comn de presentacin es la de una
masa palpable indolora,firme de localizacin
subareolar. La segunda localizacin en frecuencia
es el cuadrante superoexterno. Se advierte cierto
predominio de la localizacin en la mama izquier-
da; la bilateralidad es inusual (<1%). Otras formas
de presentacin incluyen retraccin del pezn,
ulceracin del pezn, fijacin a la piel y/o al ms-
culo, o adenopata axilar; secrecin por el pezn
es una presentacin inusual, aunque algunos pa-
cientes pueden debutar con secrecin serosan-
guinolenta o sanguinolenta.
La mamografa permite hacer el diagnstico dife-
rencial entre ginecomastia y tumor maligno;el cua-
dro radiolgico puede ser el de una masa bien de-
finida con mrgenes espiculados, y a veces con
microcalcificaciones (Gunhan-Bilgen I., Bozcaya H.,
Ustun E. E. et al. Eur. J. Radiol. 2002;43:246-
255). La biopsia es definitoria y puede hacerse con
la modalidad de aguja fina o biopsia aspiracin.
Patologa
La variedad histolgica ms comn es el Carcino-
ma Ductal Infiltrante; 90% de casos son invasivos
y solo 10% o menos no-invasivos. Casi todos los
no invasivos son ductales; los lobulares ocurren
raramente. A diferencia del cncer de mama en
mujeres, la mayora de casos de cncer de mama
en hombres son receptores estrognicos positivos
y receptores de progesterona positivos (Willsher P.

C., Leach I. H., Ellis I. O., et al. Anticancer Research
1997;17:2335-2338).
El estado de los ganglios axilares, el tamao del
tumor, el grado histolgico y los receptores estrog-
nicos tienen valor pronstico en forma similar al
cncer de mama femenino. El sistema de estadiaje
patolgico es igual al usado para mujeres.
Tratamiento
La ciruga en su modalidad mastectoma radical o
modificada es el tratamiento local estndar, la ra-
dioterapia postoperatoria reduce el riesgo de
recurrencia local. El tratamiento adyuvante sistmico
de eleccin es el antiestrgeno tamoxifn. Quimio-
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
terapia adyuvante ha sido usada en series con pe-
queo nmero de pacientes, las recomendaciones
para el uso de quimioterapia adyuvante han sido
adoptadas de la experiencia en cncer de mama
en mujeres (Ribeiro G., Swindell R., Br. J. Cancer
1992;65:252-254).
En el tratamiento de la enfermedad metastsica la
manipulacin hormonal juega un rol importante, la
orquidectoma o la castracin mdica con anlo-
gos de la LHRH han demostrado impacto en el pro-
greso de la enfermedad, antiestrgenos e inhibi-
dores de aromatasa pueden paliar la enfermedad
en pacientes receptores hormonales positivos. Fi-
nalmente, quimioterapia citotxica debe ser ofre-
cida como alternativa vlida en el tratamiento de
la enfermedad metastsica.
269
Cncer de la Mama

270
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

4. Tumores del Trax

4.1 Cncer de Pulmn

4.2 Cncer de Clulas Pequeas de Pulmn

4.3 Tumores de la Pleura

4.4 Tumores del Mediastino

Timona
Tumores Germinales del Mediastino
Tumores Neurognicos
Derrame Pericrdico

271
Tumores del Trax
4.1 Cncer de Pulmn
Un milln de casos nuevos y 921,000 muertes por cn-
cer de pulmn se registraron en el mundo en 1990
(Parkin D. M. et al. CA Cancer Journal Clinicians
1999;49:33-64). El cncer de pulmn es la ms fre-
cuente causa de muerte por cncer en los hombres en
EEUU y la segunda despus de cncer de estmago en
Lima de acuerdo al RCLM. El hbito de fumar cigarrillos
sigue siendo el factor causal importante, los trabajado-
res de asbesto y de las minas de uranio tambin tienen
mayor incidencia de cncer de pulmn.
Las cuatro variedades histolgicas mayores de cn-
cer de pulmn son: Escamoso (epidermoide).
Adenocarcinoma, Carcinoma de clulas grandes
(anaplsico de clulas grandes) y Carcinoma de c-
lulas pequeas (clulas avena). Los tres primeros
son clasificados juntos como Cncer de Pulmn de
Clulas no-pequeas (NSCLC). La clasificacin de
la Organizacin Mundial de la Salud es todava la
ms comnmente usada (Cuadro N 34).
El cncer de pulmn afecta con ms frecuencia a
los hombres; adems, se ha sealado que algu-
nas variedades histolgicas como epidermoide
afectan ms a hombres que a mujeres. En la Tabla
N 163 se analizan estos hechos en una pobla-
cin de 20,561 pacientes con cncer de pulmn
(E. Radzikowska, P. Glaz, K. Roszkowsky, Annals of
Oncology 2002;13:1087-1093).
El cncer epidermoide fue la variedad histolgica
ms frecuente por mucho tiempo. Pero no se ha
observado el incremento en la incidencia que viene
presentando el adenocarcinoma y que es el res-
ponsable del incremento global del cncer de pul-
mn. Actualmente adenocarcinoma representa
40% de los casos de cncer de pulmn en EEUU, y
el cncer de clulas grandes es el menos frecuen-
te (15%). Lo que est ocurriendo es que muchos
casos antes diagnosticados como carcinoma indi-
ferenciado de clulas grandes son ahora apropia-
damente catalogados por los mtodos de
inmunohistoqumica como adenocarcinoma.
Es importante separar el cncer de clulas no pe-
queas del cncer de clulas pequeas porque tie-
nen diferente historia natural y diferente respuesta a
272
tratamientos especficos. El 20 a 25% de los tumo-
res del pulmn son cncer de clulas pequeas, y el
resto, de clulas no-pequeas. Se ha reportado que
en EEUU los casos de cncer epidermoide son cada
vez menos y que adenocarcinoma representa ahora
40% de casos. En el RCLM, de 1840 casos de neo-
plasia broncoplmonar, 546 fueron adenocarcinoma,
592 carcinoma y 694 neoplasia maligna.
Cuadro N 34
Clasificacin Histolgica OMS del Cncer
Broncognico Epitelial
Lesiones preinvasivas
Displasia escamosa/carcinoma in situ.
Hiperplasia atpica adenomatosa.
Hiperplasia difusa idioptica pulmonar de clulas
neuroendocrinas.
Lesiones Malignas Invasivas
Carcinoma de clulas escamosas
Papilar.
Clulas claras.
Clulas pequeas.
Basaloide.
Carcinoma de clulas pequeas
Adenocarcinoma
Acinar.
Papilar.
Bronquioloalveolar.
Adenocarcinoma slido con formacin de mucina
Adenocarcinoma con subtipos mixtos (Adeno-
carcinoma fetal bien diferenciado, Adenocarci-
noma (coloide) mucinoso, Cistoadenocarcinoma
mucinoso, Adenocarcinoma de clulas en anillo,
Adenocarcinoma de clulas claras).
Carcinoma de clulas grandes
Carcinoma de clulas grandes neuroendocrino.
Carcinoma de clulas grandes neuroendocrino
combinado.
Carcinoma basaloide.
Carcinoma tipo linfoepitelioma.
Carcinoma de clulas claras.
Carcinoma de Clulas Grandes con fenotipo
rabdoide.
Carcinoma adenoescamoso.
Carcinomas con elementos pleomrficos sarco-
matoides o sarcomatosos.
Tumores carcinoides.
Carcinomas tipo glndula salival.
Carcinomas no clasificados.
W. D. Travis, T. D. Colby, B. Corrin. The WHO Classification of
Lung Cancer 1999

Tabla N 163
Cncer de Pulmn por sexo y variedad histolgica
N Total
20,561
Menores de 50 aos 2,902 (14.1%)
Mayores de 50 aos 17,659 (85.9%)
Adenocarcinoma 1,181 (11.3%)
Clulas Pequeas 3,479 (20.3%)
Epidermoide 8,705 (52.1%)
Otros 2,654 (15.8%)
El carcinoma escamoso (epidermoide) se presenta
centralmente, cerca del bronquio principal, mien-
tras que adenocarcinomas y carcinomas de clu-
las grandes localizan perifricamente y sin relacin
con el bronquio. Las clulas del carcinoma esca-
moso marcan para keratina y las de adenocarci-
noma para CEA. Un subtipo distinto, poco frecuente
pero importante de adenocarcinoma es el carcino-
ma broncoalveolar que parece depender de los
pneumocitos tipo II y pueden presentarse como
ndulo nico o en forma multifocal o como una
forma neumnica rpidamente progresiva que pue-
de diseminarse de lbulo a lbulo.
Los carcinomas de clulas grandes son mucho me-
nos comunes que los escamosos o los adenocarci-
nomas; frecuentemente son mixtura de carcinoma
epidermoide poco diferenciado o adenocarcinoma
o ambos, usualmente con caractersticas anapl-
sicas que no permiten precisar un subtipo en el
estudio microscpico de rutina.
El carcinoma indiferenciado de clulas pequeas
tiene con frecuencia localizacin central. Tienen gr-
nulos neurosecretores visibles a la microscopa
electrnica. Tiene la ms pobre sobrevida por su
diseminacin frecuente y rpida al mediastino y r-
ganos mayores.
Tabaco y Cncer de Pulmn
La estrecha relacin causal entre el hbito de fu-
mar y el cncer ha sido establecida en mltiples
estudios epidemiolgicos y ensayos de laborato-
rio. El humo del tabaco tiene ms de 4,000 com-
puestos qumicos, y en ese universo de partculas
se han identificado ms de 40 agentes carcin-
genos de la familia de hidrocarburos aromticos,
nitrosaminas, hidrocarburos heterocclicos y
benceno. La nicotina ha sido identificada como el
agente adictivo del tabaco: la nicotina produce de-
pendencia, tolerancia, dependencia fsica y efec-
tos placenteros. Como deca Oscar Wilde... el ci-
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Mujeres Hombres
2,875 17,686
671 (23.3%) 2,331 (12.6%)
2,204 (76.3%) 14,455 (87.4%)
505 (21.6%) 1,376 (9.6%)
620 (28.6%) 2,859 (19.9%)
759 (32.5%) 7,946 (55.2%)
450 (19.3%) 2,204 (15.3%)
garrillo es el perfecto tipo de placer perfecto. Es
exquisito, y te deja insatisfecho. Qu ms puedes
desear? (Retrato de Dorian Gray).
El riesgo est directamente relacionado al nmero
de cigarrillos fumados, fumar ms de 25 cigarrillos
por da incrementa por 25 el riesgo de desarrollar
cncer de pulmn. Pero la relacin es mayor con la
duracin del hbito: fumar 1 paquete por da por
40 aos, es 8 veces ms riesgoso que fumar 2
paquetes por da por 20 aos.
Es evidente la importancia de los estudios para
determinar la edad de los fumadores. Austeker J. et
al. (British Med. Journal 1994;308:1478) encontra-
ron que en la poblacin estudiada fumar es ms
frecuente a los 20-24 aos, y que la mayora de
adultos han adquirido el hbito a los 19; que a los
15 aos 25% de nios fuma regularmente!!!, y que a
los 19 el 30% de la poblacin eran fumadores. Las
grandes incursiones de la industria del tabaco hacia
los pases en desarrollo tendrn su impacto despus
de los 20-40 aos de latencia entre empezar a fu-
mar y la llegada de todas sus consecuencias (Peter
Boyle, LANCET 1997;349 (suppl.II):23-26).
Cuadro Clnico
Los sntomas del cncer de pulmn se deben al
problema local del rgano, a la diseminacin regional
del tumor, o a la diseminacin hematgena de la
enfermedad (Cuadro N 35, pgina siguiente).
Sntomas locales como disnea y tos a menudo con
esputo purulento pueden sugerir un proceso infec-
cioso respiratorio. Slo la radiografa puede descubrir
una anormalidad intratorcica, citologa del esputo y
broncoscopa pueden ser necesarias para llegar al
diagnstico. Hemoptisis en fumadores o personas
mayores de edad debe hacer surgir la sospecha de
cncer de pulmn; citologa del esputo, tomografa
axial y broncoscopa es recomendable incluso en ca-
sos en que la radiografa sea negativa.
273
Cncer de Pulmn

Cuadro N 35 Cuadro N 36

Signos y Sntomas de Presentacin del Cncer Sndromes Paraneoplsicos en Cncer de Pulmn

de Pulmn Endocrinos
Locoregionales Disnea Hipercalcemia (Parathormona ectpica)
Tos Sndrome Cushing
Esputo hemoptoico Secrecin Inapropiada de Hormona
Fiebre (asociada a infeccin res- Antidiurtica
Sndrome carcinoide
piratoria)
Ginecomastia
Dolor torcico
Hipercalcitonemia
Dolor del hombro Elevacin de hormona de crecimiento
SOVCS Hiperprolactinemia
Sndrome Claude Bernard-Horner Hipoglucemia
Sndrome Pancoast Hipertiroidismo
Adenopata supraclavicular Neurolgicos
Sistmicos Prdida de peso Encefalopata
Fatiga Degeneracin cerebelar subaguda
Caquexia Leucoencefalopata progresiva multifocal
Neuropata perifrica
rgano-especficos Dolor seo
Polimiositis
Cefalea
Sndrome Eaton-Lambert
Cuadro neurolgico Neuritis ptica
Dolor abdominal/heptico
Esquelticos
Dedos hipocrticos
Osteoartropata hipertrfica pulmonar
Hematolgicos
Sntomas locoregionales ocurren por compromiso Anemia
del mediastino. Los tumores localizados en el Reaccin leucemoide
sulcus superior dan sndrome de Pancoast Trombocitosis
por compromiso del plexo braquial con dolor y Trombocitopenia
cuadro motor y sensorial. Si hay compromiso del Eosinofilia
Aplasia pura de serie roja
tronco simptico puede ocurrir un Claude Bernard- Leucoeritroblastosis
Horner. El compromiso mediastinal puede tambin Coagulacin intravascular diseminada
producir Sndrome de Obstruccin de Vena Cava Cutneos
Superior. Hiperkeratosis
Dermatomiositis
Sntomas sistmicos son ms bien inespecficos Acantosis nigricans
como anorexia-caquexia, la diseminacin al pul- Hiperpigmentacin
mn contralateral, suprarenales, huesos, hgado y Eritema gyratum repens
cerebro. Sndromes paraneoplsicos como el SIHA Hipertricosis lanuginosa
(secrecin inapropiada de hormona antidiurtica) Otros
Sndrome nefrtico
o Cushing por produccin ectpica de hormona
Hipouricemia
corticotrpica se ven ms frecuentemente en pa- Secrecin de pptido intestinal vasoactivo
cientes con cncer de clulas pequeas de pul- con diarrea
mn (Cuadro N 36). Hiperamilasemia
Anorexia o caquexia

Trabajo Diagnstico
Frente a la sospecha o diagnstico clnico o incluso
la confirmacin citolgica o histolgica de
cncer de pulmn, la confirmacin diagnstica y
evaluacin del estado de la enfermedad y del
paciente son mandatorios para tomar la decisin
adecuada acerca del tratamiento. Glosamos los
guidelines de la NCCN (Red Nacional Centros
de Cncer de EEUU) ONCOLOGY 1996;10
(Suppl.):81-121.
Evaluacin Inicial
Revisin de lminas de patologa, determina-
cin de tipo histolgico.
Historia, examen fsico, determinacin de PS
(Zubrod) y % de prdida de peso.
Radiografa del trax de frente y perfil.
Tomografa Axial del Trax-incuyendo suprarenales.
Anlisis de sangre: Hemoglobina, cuenta
leucocitaria y perfil bioqumico bsico.

274
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Evaluacin del primario IX. Enfermedad M1, no resecable o IIIB con derra-
me pleural
I. Tumor Perifrico T1-T2, N0; TAC de mediastino . De acuerdo al cuadro clnico.
negativa (ganglios <1 cm; hilio negativo) X. M1, metstasis nica, con lesin pulmonar
. Espirometra resecable
. Saturacin de O2 . De acuerdo a la clnica RMN de raquis y
. Broncoscopa cerebro
. Mediastinoscopa opcional para tumores . Gammagrafa sea.
T2.
II. Tumor Central T1-T2, N0; TAC de mediastino Estadiaje
negativa, hilio negativo
. Espirometra Confirmado el diagnstico de cncer de pulmn y
. Saturacin de O2 antes de considerar un tratamiento definitivo,se ne-
. Broncoscopa cesita una evaluacin de la extensin de la enfer-
. Mediastinoscopa es mandatoria. medad. El sistema TNM (Tumor, Ganglio, Metsta-
sis) incluye una valoracin clnica, quirrgica y pa-
III. Tumor T1-T2,TAC de mediastino positiva
tolgica; los procedimientos clnicos con toda pro-
ipsolateral (ganglios >1 cm) babilidad harn un estadiaje subestimado, pero el
. Espirometra trabajo es indispensable an sabiendo que un 75%
. Saturacin de O2 de casos nunca llegar a la ciruga.
. Mediastinoscopa o Biopsia Percutnea si
no es resecable. Sistema TNM
IV. Tumor T1-T2, TAC nediastino positiva (Cncer de Pulmn a Clulas no-Pequeas: Cn-
contralateral (ganglios >1 cm) cer Epidermoide, Adenocarcinoma)
. Confirmacin histolgica por mediasti-
Tumor Primario:
noscopa, BIPA, biopsia de ganglio cervi-
cal, toracoscopa o mediastinoscopa.
TX Tumor comprobado por la presencia de clulas
V. Tumor T3, N2 o T4, N2 neoplsicas en esputo o lavado bronquial, pero
. Gammagrafa sea no visualizado por broncoscopia.
. Resonancia Magntica del cerebro.
TO No evidencia de tumor primario.
VI. Tumor T3 (por TAC o broncoscopa), N0-1 Tis Carcinoma in situ.
. Mediastinoscopia es recomendada
. RMN del cerebro T1 Tumor de 3 cm o menos, rodeado de pulmn o
. Gammagrafa sea pleura visceral sin evidencia broncoscpica de
. Espirometra invasin ms proximal que bronquio lobar.
. Saturacin de O2 T2 Tumor con cualquiera de las siguientes carac-
. RMN del raquis + gotiera paravertebral si tersticas:
el tumor est en el sulcus superior. . Tamao mayor de 3 cm.
. Compromete bronquio principal 2 cm o
VII. Tumor T4, N0-1
ms, distal de la carina.
. RMN de raquis y/o cerebro-de acuerdo a
. Invade pleura visceral.
la clnica
. Se acompaa de atelectasia o neumonitis
. Gammagrafa sea obstructiva que llega al hilio pero
. Broncoscopa no compromete totalmente al pulmn.
. Espirometra
. Saturacin de O2 T3 Tumor de cualquier tamao que invade la pa-
. Mediastinoscopia se recomienda. red torcica (incluye tumores del sulcus supe-
rior); diafragma, pleura mediastinal, pericardio
VIII. Tumor T4 (derrame pleural) parietal.
. Toracocentesis Tumores del bronquio principal menos de 2 cm
. Estudios del lquido: protenas, ADA y DHL; distales de la carina,pero sin compromiso de la
citologia y cell block carina, o
. Toracoscopa y biopsia pleural-eventual- Tumores asociados con atelectasia de todo el
mente. pulmn.

275
Cncer de Pulmn

T4 Tumor que invade mediastino, corazn, gran- Estados Clnico-Patolgicos del Cncer de
des vasos, trquea, esfago, cuerpo vertebral, Pulmn & Pronstico
carina.
Tumor con ndulos separados en el mismo l- % % Sobrevida
bulo. Pac. 1 ao 5 aos
Tumor con derrame pleural maligno. CA oculto TX NO MO
Estado O Tis NO MO
Estado IA T1 NO MO 10 94 67
Ganglios Linfticos Regionales.- Todos son
Estado IB T2 NO MO 87 57
supradiafragmticos;incluyen los siguientes grupos:
Estado IIA T1 N1 MO 20 89 55
Estado IIB T2 N1 MO 78 39
Mediastinal:
T3 NO MO
Paratraqueal (incluyendo traqueobronquial)
Estado IIIA T1 N2 MO 15 64 25
Pre y retrotraqueal (incluye precarinal)
T2 N2 MO
Artico (incluye ventana aor topulmonar,
T3 N1-2 MO
periartico, artico ascendente y frnico)
Estado IIIB Tn N3 MO 15 37 <7
Subcarinal
T4 Nn MO
Periesofgico
Estado IV Tn Nn M1 40 20 1
Ligamento pulmonar inferior.
Intrapulmonar:
UICC, TNM Classification of Malignant Tumors,
Hiliar (proximal lobar)
1997
Peribronquial
Greene F. L., Page D. L., Fleming I. D., Fritz A. G.,
Intrapulmonar(incluye interlobar, lobar y
Balch C. H. et al., eds. AJCC. Cancer Staging
segmentario).
Handbook. Springer, New York (Provided as an
Educational Service by Lilly Oncology)
Ganglios Linfticos Regionales
Una comisin de la American Cancer Society y el
NX Ganglios linfticos regionales no determina-
American College of Srgeons ha confeccionado la
dos.
siguiente tabla de sobrevida de pacientes con
NO No metstasis ganglionares linfticas.
cncer de pulmn (NSCLC) por estados (Tabla
N1 Metstasis a ganglios linfticos peribronquiales
N 164).
o hiliares ipsilaterales o ambos.
N2 Metstasis a ganglios mediastinales
Lesiones perifricas pequeas pueden ser una
ipsilaterales y/o subcarinales.
forma de presentacin de cncer de pulmn. En
N3 Metstasis en ganglio mediastinal o hiliar
una serie de 1,289 casos de cncer de
contralateral; escaleno o supraclavicular.
pulmn tratados quirrgicamente, 115 (8.9%)
presentaron lesiones <2 cm originadas en
Metstasis a Distancia subsegmentos de bronquio o en sitios ms
perifricos del pulmn (M. Sagawa et al. Cancer
MO No hay metstasis a distancia. 1990;66:2653-2657). La lesin era <1cm en
M1 Metstasis a distancia, incluye ndulos tumoral 11 casos, meda 1.1 a 1.5 cm en 30 casos y
separado en lbulo diferente. 1.5 a 2 cm en 74 casos.

A. J. C. C.: Cancer Staging Handbook, 2002,p.191 La histologa de estas lesiones correspondi a

International Union Against Cancer: Lung and Pleural adenocarcinoma en 71 casos; carcinoma escamo-
Tumors: TNM Atlas, 1997 so 24; clulas grandes 6, clulas pequeas 8, car-

Tabla N 164 Sobrevida en aos de Cncer de Pulmn (no-clulas pequeas) 1992-1993

Estado N pacientes 0 aos 1 ao 2 aos 3 aos 4 aos 5 aos
I 30,260 100 % 80.7 % 66.7 % 57.8 % 51.8 % 46.9 %
II 1,031 100 % 68.3 % 47.4 % 36.0 % 29.8 % 26.1 %
III 38,498 100 % 41.5 % 20.8 % 13.6 % 10.2 % 8.4 %
IV 44,410 100 % 16.9 % 5.8 % 3.1 % 2.1 % 1.6 %

276

cinoma adenoescamoso 5 y 1 carcinoide. El
estadiaje fue as:
N0 89 Estado I 87
N1 13 Estado II 13
N2 9 Estado IIIA 8 A. Sulcus Superior:
N3 1 Estado IIIB 3 1. Tumor Resecable:
Total 112 Estado IV 4 a. Ciruga seguida de radioterapia o ra-
La sobrevida a 5 aos fue de 70% para los tumo-
res <2cm y de 52% cuando los tumores medan
de 2.1 a 3.0 cm.
Por otra parte es interesante que en 955 lesiones
en moneda del pulmn resecadas 479 (49%) fue-
ron malignas y 586 de histologa benigna o no
neoplsica; del 49% de malignas 38% correspon-
di a cncer broncognico y 9.2% a metstasis.
Tratamiento
Cncer de Pulmn Estados I - II
En los pacientes con enfermedad limitada al
hemitrax, en que el tumor se extiende perifri-
camente no ms all de la pleura visceral (T2) y
proximalmente no ms all de los ganglios hiliares
(N1), la excisin quirrgica, siempre que sea posi-
ble, es el tratamiento de eleccin porque ofrece la
mayor chance de curacin. El manejo de enferme-
dad en ganglios mediastinales ipsolaterales (N2)
es controversial; el paciente cuya enfermedad es
resecable tiene el beneficio de la posibilidad de
curacin. La duda viene del hecho que si la
mediastinoscopa diagnostica un ganglio N2, el pa-
ciente completamente resecado todava tiene un
pobre pronstico (<5% de sobrevida a 5 aos); en
cambio el N2 oculto, descubierto slo al momen-
to de la ciruga, tiene 30% de chance de sobrevida
a 5 aos.
Pautas para Selecccionar el Tratamiento Primario
1.- Enfermedad T1-2, N0: reseccin quirrgica.
2.- Enfermedad T1-2, N1: reseccin quirrgica.
3.- Enfermedad T1-2, N2: ciruga
A. Negativo
1. Resecable: reseccin quirrgica
2. No resecable: quimioterapia de induc-
cin + radioterapia.
B. Positivo: RMN de cerebro y gammagrafia
sea
1. Negativo: quimioterapia de induccin +
radioterapia
2. Positivo: tratamiento de la enfermedad
metastsica.
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
4.- Enfermedad T1-2, N3: quimioterapia de in-
duccin + radioterapia.
5.- Enfermedad T3, N2 y T4,N2: igual que T1-T2,
N2 (ipsolateral).
6.- T3, N0-1 (localmente avanzado)
dioterapia/quimioterapia.
b. Radioterapia de induccin seguida de
Ciruga(QT opcional).
c. Quimioterapia de induccin seguida
de ciruga y quimioterapia (opcional).
2. Tumor No-resecable: radioterapia y qui-
mioterapia opcional.
B. Pared torcica o va area contigua o
Mediastino:
1. Ciruga seguida de radioterapia al lecho
tumoral o radioterapia/quimioterapia.
2. Radioterapia/quimioterapia de induccin
seguida de ciruga.
7.- T4, N0-1 (potencialmente resecable):
A. Quimioterapia/radioterapia de induccin &
reseccin quirrgica (selectiva) seguida de
quimioterapia (opcional).
B. Radioterapia seguida de quimioterapia.
8.- T4 (Derrame pleural)
A. Lquido negativo: tratar de acuerdo al T y
al N.
B. Lquido positivo (tipo axudado, citologia po-
sitiva, lquido sanguinolento):
Tratamiento local: drenaje + pleurodesis
+ tratamiento para enfermedad estado IV.
9.- M1 no resecable o IIIB con derrame pleural.
A. PS Zubrod 0, 1 y 2: quimioterapia de I l-
nea.
B. PS Zubrod 3 y 4: tratamiento sintomtico y
de soporte.
10.- Metstasis Solitaria con Lesin Pulmonar
Resecable:
1. Cerebral selectiva: reseccin de la lesin
cerebral + radioterapia o radiociruga este-
reotctica seguida de tratamiento de la en-
fermedad pulmonar de acuerdo al T y N.
2. Suprarrenal: Adrenalectoma y tratamiento
del tumor pulmonar de acuerdo a T y al N
3. Pulmonar contralateral (ndulo solitario):
tratar como dos tumores primarios.
Tratamiento de la Recurrencia
1.- Recurrencia Local: Re-estadiaje
Considerar reseccin quirrgica (p. ej. com-
pletar neumonectoma).
277
Cncer de Pulmn
2.- Obstruccin endobronquial:
Lser, radioterapia o neumonectoma
PS Zubrod 0, 1 y 2: Quimioterapia Sistmica
de Primera Lnea*
*Quimioterapia de Primera Lnea: combina-
ciones con base Platino
A. Curso N 1.
B. Evaluacin: No respuesta, progreso de la en-
fermedad:
1. La PS se deteriora a Zubrod 3 y 4: trata-
miento sintomtico.
2. La PS sigue Zubrod 0.1 o2:
a) Quimioterapia de Segunda Lnea.
b) Tratamiento de soporte.
c) Ensayo clnico fase I o II.
Respuesta Objetiva o enfermedad estable:
3. Curso N 2 de quimioterapia:
a) La enfermedad progresa o se
estabiliza:
Si la PS es 3 o 4: Cuidado paliativo.
Si la PS est en 0,1 o 2: Quimioterapia
de Segunda Lnea.
b) Si hay respuesta objetiva: continuar
quimioterapia 4-6 ciclos, o hasta pro-
greso de la enfermedad.
3.- SOVCS, metstasis cerebral, Hemoptisis seve-
ra o metstasis sea:
Radioterapia local + Quimioterapia Sistmica.
Cncer Localmente Avanzado IIIA y IIIB
El estado III A comprende a los pacientes con tu-
mores T3 y ganglios N2 o ambos. La reseccin
quirrgica de los casos con tumores T3 da mejores
resultados que la enfermedad N2. Los tumores T3
(que invaden la pared torcica, el diafragma, la
pleura mediastinal o el pericardio) N0 y que son
completamente resecados tienen una probabilidad
de hasta 40-50% de sobrevivir 5 aos .Sin embar-
go, cuando los ganglios estn comprometidos, el
pronstico es malo ya que an con resecciones
completas la sobrevida es menor de 5% (Martini
N. Semin. Surg. Oncol. 1990;6:248).
Enfermedad N2.- Ganglio mediastinal o subcarinal
ipsolateral-comprometidos por el tumor, es un gru-
po de pacientes de manejo controversial. Los pa-
cientes con N2 microscpico descubierto a la biop-
sia por mediastinoscopa o a la toracotoma, si son
completamente resecados pueden tener 10-20%
de chance de sobrevida a 5 aos; muy pocos de
los incompletamente resecados logran sobrevivir 3
aos.
La mayora de los pacientes N2 tienen ganglio
mediastinal grosero, descubierto clnicamente, pero
278
que usualmente los cirujanos consideran inope-
rables porque muy pocos sobreviven 5 aos a la
intervencin quirrgica. En este grupo se investiga
el rol del tratamiento preoperartorio,neoadyuvante
o de induccin con quimioterapia y/o radioterapia.
El estado IIIB incluye a pacientes con lesiones T4
o N3 o ambas que son por lo general consideradas
irresecables. El tratamiento estndar es la radiote-
rapia, quimioterapia o ambos. Los tumores T4 son
aquellos que comprometen estructuras mediasti-
nales (carina, trquea, corazn y grandes vasos,
esfago o cuerpo vertebral) al igual que los que
tienen derrame pleural. La enfermedad N3 califica
ganglio mediastinal contralateral o compromiso
ganglionar supraclavicular. Este es un grupo obvia-
mente inoperable pero en estudio con tratamiento
multidisciplinario consistente en tratamiento de
induccin con radioterapia y/o quimioterapia se-
guida de ciruga (linfadenectoma extendida).
En el Cuadro N 37 se resumen las recomendacio-
nes de la ASCO para evaluar cncer avanzado de
pulmn.
Cuadro N 37
Evaluacin de los Pacientes con Enfermedad
Avanzada
I.- Enfermedad Locoregional
1. Radiografia del trax y tomografia axial son ne-
cesarias para el estadiaje de la enfermedad
locoregional, la TAC debe extenderse hasta in-
cluir hgado y suprarenales.
2. Para los pacientes clnicamente operables se re-
comienda mediastinoscopia y biopsia de los
ganglios >1 cm.
II.- Enfermedad Metastsica a Distancia
1. Gammagrafa sea es recomendable solamente
en pacientes con dolor seo o dolor torcico o
con elevacin de fosfasa alcalina y/o calcio sri-
co.
2. TAC o RMN del cerebro deberia practicarse sola-
mente en pacientes con sntomas o signos de
enfermedad en SNC.
3. El hallazgo de una masa suprarenal aislada por
ecografia o TAC, requiere biopsia confirmatoria
si el paciente fuera considerado potencialmente
operable.
4. El hallazgo de una masa intraheptica aislada,
tambin requiere biopsia confirmatoria en el caso
que el paciente fuera considerado resecable.
ASCO Clinical Practice Guidelines, J.C.O. 1997;15:2996-
3018
Esta es una prctica que amerita nuestra atencin
por la realidad del problema del cncer de pulmn
en nuestro medio que hasta ahora se diagnostica
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

en muchos casos cuando la enfermedad est avan- Choy et al. Seminars in Oncology 1999;26:36-43).
zada, como puede apreciarse en la Tabla N 165 A las combinaciones empleadas en la induccin
de Rubini y colaboradores. del estado III A, se ha agregado el rgimen Paclitaxel
& Carboplatino(Chabdra P. Belani, Seminars in
Oncology 1999;26:44-54).
Tabla N 165
Cncer de Pulmn en el Per: 3,089 casos del
I.N.E.N. Quimio-radioterapia Combinadas
Estados Porcentaje
I 1 Esta modalidad de tratamiento ha seguido tres es-
II 6 trategias:
III 29 1.- Terapia Secuencial, generalmente quimiotera-
IV 64 pia seguida de radioterapia.
(80% primariamente inoperables, 11% exploracin
2.- Terapia Concurrente, en la que ambos trata-
quirrgica, 9% reseccin) mientos se aplican simultneamente.
Rubini C., Amorn E., Rojas N. 1998 3.- Tratamiento Secuencial seguido de Tratamien-
to Concurrente, o sea quimioterapia de induc-
cin seguida de quimioradiacin concurrente.
El problema no es tan diferente en los pases de-
sarrollados a juzgar por la referencia de los investi- El RTOG report en 1998 los resultados del estu-
gadores del NCI-Bethesda que se resean en la dio que comparaba el tratamiento secuencial,la qui-
Tabla N 166. mioterapia de induccin seguida de quimio-radio-
terapia concurrente, y la quimioterapia simultnea
con radioterapia hiperfraccionada (Byhardt R. W.
Tabla N 166 et al. RTOG Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.
Tratamiento por Estado del Cncer de Pulmn a 1998;42:469-78) demostrando que el tratamiento
Clulas no-Pequeas concurrente produca mejor porcentaje de respues-
% a la % Sobrevida tas y sobrevidas ms prolongadas. Furuse et al. (J.
Presentacin Estado Tratamiento 5 aos Clin. Oncol. 1999;17:2692-99) estudiaron 320
Resecable 25 I Ciruga 60 pacientes y seguimiento a largo plazo,demostrando
II Ciruga 40 beneficio en la sobrevida con el tratamiento con-
Local Avanzado 40 III RT + QT <10 comitante (Tablas N 167 y 168).
Subset IIIA*
Metastsico 35 IV QT + RT <1 La quimioterapia con base platino sigue siendo el
* puede resecable estndar para el tratamiento combinado, los nue-
Feigal E. G., Christian M., Cheson B. et al. Semin. Oncol. vos agentes quimioterpicos estudiados en la lti-
1993;20:185-201
ma dcada tienden a mejorar los resultados y se
reportan 36 a 44% de sobrevida a 12 meses.
Quimioterapia Neo-adyuvante
Tabla N 167
La quimioterapia de induccin hace resecables a
una proporcin importante de casos inoperables. Tratamiento Multimodal vs. Monoterapia
Remisiones completas se ven hasta en 25% de (Estado III)
casos y la sobrevida mejora significativamente N Comparacin
(Martini N., et al. Ann. Thorac Surg. 1993;55:1365- Sobrevida
74). Originalmente se experiment con el rgimen Radioterapia vs. QT + RT 155 B > A
MVP (Mitomicina, Vinblastina, Platino); en otros es- RT vs. QT vs. QT + RT 452 C > A + B
tudios Fase III se ha usado CAP (platino, RT vs. QT + RT 353 B >A
ciclofosfamida, adriamicina), PE (platino - RT vs. QT + RT 240 N.S.
etopsido), PV, y ms recientemente TP (paclitaxel, RT vs. RT + QT semanal 331 C > A
platino). RT vs. RT + QT diaria B + C > A
RT vs. RT + QT semanal 169 B > A
Quimio-radioterapia de Induccin o Neoadyuvante.- Dieciocho ensayos aleatorizados mostraron diferencia
significativa en la sobrevida a favor del tratamiento com-
En esta modalidad de tratamiento se aplican 2 3
binado.
cursos de quimioterapia seguidos de 60 Gy de ra-
dioterapia administrada en fracciones de 2Gy (Hak Ted A. W. Splinter, Semin. Oncol. 1997;24(Suppl.12):1-5

279
Cncer de Pulmn

Tabla N 168 Quimio-radioterapia Concurrente vs. Quimioterapia-radioterapia Secuencial

320 pacientes
% Respuesta Sobrevida (meses) 2 aos 3 aos 4 aos 5 aos
Concurrente 84 16.5 34.6 % 22.3 % 16.9 % 15.8 %
Secuencial 66 13.3 27.4 % 14.7 % 10.1 % 8.9 %
QT: CDDP 80 mg/m2 das 1, 29; VDS 3 mg/m2 das 1, 8; 29, 39; MMC 8 mg/m2 das 1, 29
Furuse K., Fukuoka M., Kawaahara M. et al. J. Clin. Oncol. 1999;17:2692-2699

Regmenes de Quimioterapia y Radioterapia Con- Paclitaxel 135 mg/m2 IV 1 h da 1 cada 21 das

comitante: x2
Cisplatino 5 mg/m2 IV/d das 2-5, 8-12, cada
VP + RT 21 das x 2
Vinblastina 5 mg/m2/d IV das 1, 8, 15, 22, 29 Etoposido 25 mg/m2/d IV das 1-5, 8-12, cada
Cisplatino 100 mg/m2 IV das 1, 29 21 das x 2.
Radioterapia 60 Gy/30 fracciones semanal en 6
semanas. Hainsworth J. D. et al. Proc. ASCO
1995;14:383(Abst.1192)
Dillman P. O. et al. N. Engl. J. Med.
1990;323:940-945 PC + RT
Paclitaxel 50 mg/m2 IV 60 min semanal x 6-7
PE + RT sem
Cisplatino 50 mg/m2 IV das 1, 8 Carboplatino AUC 2 IV 30 min semanal x 6-7 sem
Etopsido 50 mg PO 2 bid das 1-10 Radioterapia 43.2 Gy al tumor y ganglios seguido
Radioterapia 69.6 Gy en 6 semanas. de 26.4 Gy boost al tumor primario
Quimioterapia Adyuvante (2 ciclos)
Komaki R. et al. (RTOG) Int. J. Radiat. Oncol. Biol.
Paclitaxel 200 mg/m2 IV 3 hs da 1, cada 21
Phys. 1997;38:149-155
das
Carboplatino AUC 6/IV 30 min da 1, cada 21 das.
T + RT Concomitante
Paclitaxel 60 mg/m2 inf. IV 3 hs semanal x 6
Choy H. et al. Semin. Oncol.
Radioterapia 60 Gy al primario; 40 a ganglios re-
1997;24(suppl.12):12-21 y 12-26
gionales Choy H. et al. J. Clin. Oncol. 1998;16:3316-22
Concurrente con quimioterapia por 6 semanas. Choy H. et al. Semin. Radiat. Oncol.
1999;9(suppl. 1)90-96
Choy H. et al. Semin. Oncol. 1995;22:55-57
P.V.M. + RT
TP + RT Cisplatino 80 mg/m2 IV da 1
Paclitaxel 135 mg/m2 IV/24hs da 1, cada 28 Vindesine 3 mg/m2 IV das 1, 8
das x 4 Mitomicina 8 mg/m2 IV da 1 cada 4 semanas x
Cisplatino 75 mg/m2 IV/d da 2 cada 28 das x 4 2 ciclos
Radioterapia 1.8 Gy/diario 64.8 Gy en 6 semanas. Radioterapia 56Gy (2 Gy/d x 5 das a la semana,
10 das de descanso y reiniciar).
Antonia S. J. et al. Semin. Oncol. 1995;22:33-37
Furuse K. et al. J. Clin. Oncol. 1999;17:2692-
PCE + RT + PCE 2699
Paclitaxel 135 mg/m2 IV 1 h da 1
Cisplatino 60 mg/m2 IV da 2 RTOG 9410
Etoposido 100 mg/m2 IV das 1-3 I. Cisplatino 50 mg/m2 IV 30-60 min das 1, 8;
Cada 21 das x 2. 29, 36
Etopsido 50 mg/m2 PO bid das 1-5, 8-12, 29-
Radioterapia 6000 cGys 30 fracciones, empezan- 33, 36-40
do la semana 6 con 2 cursos adicionales del si- Radioterapia 69.6 Gy (1.2 Gy bid x 5 ds/sem x 6
guiente esquema de quimioterapia: semanas)

280
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

II. Cisplatino 100 mg/m2 IV 30-60 min das 1, 29
Vinblastina 5 mg/m2 IV das 1, 8, 15, 22, 29
Radioterapia 60 Gy (2 Gy d x 5 ds/sem x 6 semanas).
Curran W. J. et al. Proc. Am. Soc. Oncol.
2000;19:484(Abst.1891)
LAMP
Paclitaxel 200 mg/m2 IV 3 hs das 1, 22
Carboplatino AUC 6 IV 30 min das 1, 22
Radioterapia 63Gy concurrente en 7 sem
Descansar 3 semanas y seguir con:
Paclitaxel 200 mg/m2 IV 3 hs das 1, 22
Carboplatino AUC 6 IV 30 min das 1, 22.
Choy H. Lung, Cancer 1999;25:235
impactaba favorablemente la sobrevida de los pa-
cientes independientemente de la PS, sexo y edad.
Esto fue corroborado por el estudio del NSCLC
Collaborative Group (Br. Med. J. 1995;311:899-
909) del perodo 1965-1991 con anlisis de 52
estudios de un total de 9,387 pacientes en el que
se compara el riesgo de muerte y se encuentra re-
duccin de 27% a favor de quimioterapia con cispla-
tino, contra soporte ptimo sin quimioterapia. El
beneficio de la prolongacin de la sobrevida ha sido
definitivamente comprobado con el estudio auspi-
ciado por el NCI y los grupos americanos CALGB,
ECOG y NCCTG que comprendi 33 estudios de un
total de 9,082 pacientes (Johnson B. E., Freidlin
B., Conley B. et al. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2000;
19:488.Abstract 1909) en el perodo 1973-1994.

Paclitaxel bisemanal & Carboplatino + RT
Paclitaxel 30 mg/m2 IV 1 h 2 veces por sem x
6 semanas
Carboplatino AUC=1.5 semanal x 6 sem
Radioterapia 1.8- 2.0 Gy/d D.T. 61 Gy, y luego 4
semanas de descanso
Consolidacin en casos de RC, RP o E. Estabilizada:
Paclitaxel 200 mg/m2 IV 3 hs + Carboplatino
AUC=6 IV bolus cada 3 sem x 2 ci-
clos.
Estos son pacientes candidatos a tratamiento pa-
liativo, a menudo radioterapia al pulmn, hueso o
cerebro. Aunque nuevos agentes han mostrado alto
grado de efectividad, ninguno tiene potencial cura-
tivo. Diferentes esquemas en base a platinos ofre-
cen un promedio de respuestas de 25-50%, aun-
que menos de 5% de respuestas son completas.
Los pacientes con performances 0-2, pueden as-
pirar a una mediana de sobrevida de 9-10 meses;
40% de pacientes sobrevive 1 ao o ms.

Derick Lau et al. J. Clin. Oncol. 19:442-447, 2001

Tabla N 169
LCCC 9603 Agentes Quimioterpicos Activos en Cncer
Induccin: Pulmonar
Paclitaxel 225 mg/m2 IV 3 hs das 1, 22 (Pacientes no previamente tratados.
Carboplatino AUC 6 IV das 1, 22 Meta-anlisis estudios fase II)
Quimio-Radioterapia Concurrente da 43: Agente N Tasa de Res- M.S.T.*
Paclitaxel 45 mg/m2/sem IV 3 hs x 6 sem Pacientes puesta (%) (meses)
Carboplatino AUC 2 IV semanal x 6 sem Carboplatino 295 12.0 4.5-8.6-
Cisplatino 497 21.0 6.1-8.2
Radioterapia (conformal) dosis escaladas 2 Gy/d x
Docetaxel 205 25.0 8.5
5 das x sem. Escalar Etoposido 12 NR
A niveles 1 (60 Gy); 2:66 Gy; 3:70 Gy; 4:74 Gy. Gemcitabina 472 21.6 6.2-9.2
Ifosfamida 356 20.0 8.0
Socinsky M. et al. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. Irinotecan 161 34.0 9.8
2000;19:1196a(Abst.1940) Mitomicina C 171 22.0 NR
Paclitaxel 216 22.0 5.6-9.3
Vinblastina 22 18.0 NR
Cncer de Pulmn Estado IV Vinorelbina 159 32.0 4.7-9.4
* MST:Mediana de Sobrevida
Semin. Oncol. 1998;25:51-61
Los primeros resultados de la quimioterapia para I. Sekine et al. Ann. Oncol. 9:1079-1084, 1998
cncer de pulmn fueron desalentadores, y una
onda de pesimismo pesaba sobre todo intento de
quimioterapia para cncer de pulmn. Pero el pri- Quimioterapia Cncer Pulmn Estado IV - Pautas
mer anlisis del SWOG (Albain K. S., Crowlet J. J.,
Le Blanc M., J. Clin. Oncol. 1991;9:1618-26) abar- Rol: mejora sintomtica y prolongacin de la so-
cando el perodo 1974-1988, sobre 2,531 pa- brevida en pacientes seleccionados.
cientes admitidos a 14 estudios aleatorizados Pacientes elegibles: pacientes en buen estado,
demostr que la quimioterapia con base platino, PS= Zubrod 0,1 y a veces 2.

281
Cncer de Pulmn

Regmenes de eleccin: Quimioterapia combina- VRLB-P-Gemcitabina

da en base a compuestos de Platino.
Duracin del tratamiento: No ms de 8 ciclos.
Cundo tratar: Quimioterapia debe iniciarse mien-
tras el paciente tiene buena PS.
Clinical Practice Guidelines, J. Clin. Oncol.
1997:15:2996-3018
Vinorelbine 25 mg/m2 IV das 1 y 8
Cisplatino 50 mg/m2 IV das 1 y 8
Gemcitabine 1000 mg/m2 IV da 1 y 8
Cada 3 semanas.
Comella P. et al. Proc. ASCO 1997;16:449(Abst.1615)

Vinorelbine-CDDP
Esquemas de Quimioterapia Cncer Clulas no- Vinorelbine 25 mg/m2 IV das 1, 8, 15
pequeas Cisplatino 80-100 mg/m2 IV da 1
Cada 4-6 semanas.
CAP
Ciclofosfamida 400 mg/m2 IV da 2 Depierre A. Ann. Oncol. 1994;5:37-42 J. Clin.
Doxorubicina 40 mg/m2 IV da 1 Oncol. 1994;12:360-367
Cisplatino 60 mg/m2 IV da 1
Repetir cada 28 das. Vinorelbine-CDDP
Vinorelbine 25 mg/m2 IV semanal
Ruckdeschel J. C. et al. J. Clin. Oncol. 1985;3:72
Cisplatino 25 mg/m2 IV semanal.
MIC
Jacoulet P. et al. Proc. ASCO
Mitomicina C 6 mg/m2 IV da 1
1992;11:302(Abst.1013)
Ifosfamida (mesna) 3000 mg/m2 infusin IV 3 hs
da1
Vinorelbina-Cisplatino 4 das
Cisplatino 50-100 mg/m2 IV da 2
Vinorelbina 12-15 mg/m2 IV/da x 4
Cada 3 semanas (mximo 6
Cisplatino 20 mg/m2 IV /da x 4
cursos).
Filgrastim 5 mcg/kg 24 hs post-quimioterapia
Crino et al. Ann. Oncol. 1997;8:709-711, Cada 3 semanas.
Rossell et al. NEJM 1994;330:153-158
Ann. Oncol. 1999;10:989-991
NIP
Vinorelbine 25 mg/m2 IV das 1+8 Vinorelbine-CBDCA
Ifosfamida (mesna) 3000 mg/m2 infusin IV 3 hs, Vinorelbine 30 mg/m2 IV das 1 y 8
da 1 Carboplatino 300 mg/m2 da 1
Cisplatino 80 mg/m2 IV da 1 Cada 3 semanas.
Repetir cada 3 semanas.
Baldini et al. Semin. Oncol. 21(Suppl.4);1994:12-15 Jacoulet P. et al. Lung Cancer
1994;11(suppl.2):115(Abst. 438)
Vinorelbine Agente nico: 30 mg/m2/d 1 y 8, di- CMV
sueltos en 125-250 cc de NaCl 0.9% o D5%AD; Cisplatino 50 mg/m2 IV da 1
lavar la vena con SFS a chorro. Mitomicina C 8 mg/m2 IV da 1 (cursos alternos)
Vinblastina 6 mg/m2 da 1
Vinorelbine-IF Repetir cada 3 semanas
Vinorelbine 25 mg/m2 IV das 1 y 8
Ifosfamida(mesna) 2 g/m2 IV das 1-3 Ellis P. A. et al. Br. J. Cancer
Cada 3 semanas. 1994;69(Suppl.21):14
Morere J. F. et al. Proc. ASCO,
1994;13:344(Abst.1149) CMVrlb
Cisplatino 120 mg/m2 IV da 1
Vinorelbina & Gemcitabina Mitomicina C 8 mg/m2 IV da 1
Vinorelbine 30 mg/m2 IV das 1 y 8 Vinorelbine 25 mg2 IV das 1 y 15
Gemcitabine 1200 mg/m2 IV das 1 y 8 Cada 4 semanas.
Cada 3 semanas.
Vaylet F. et al. Proc. ASCO
Lorusso V. et al. Proc. ASCO 1997;16(Abst.1628) 1995;14:369(Abst.1136)

282
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

MIC en un volumen para una concentracin 0.3 a

Mitomicina 6 mg/m2 IV da 1 1.2 mg/mL. Utilizar frascos de vidrio neutro.
Ifosfamida 3 g/m2 infusin de 3 hs da 1 Premedicar con Dexametasona 20 mg PO 12 ho-
Cisplatino 100 mg/m2 IV da 2 ras y 4 horas antes del taxano, e inmediatamente
Cada 3 semanas. antes de la inyeccin aplicar dexametasona 20 mg
IV + Difenhidramina 50 mg IV + Cimetidina 300
Rossell et al. N. Eng. J. M. 1994;330:153-8 mg o Ranitidina 50 mg IV. Requiere antiemesis con
uno de los setrones.
EP
Etopsido 80-120 mg/m2 IV das1-3 o das 1, TP
3, 5 Paclitaxel 175 mg/m2 infusin IV 3 horas da 1
Cisplatino 60-120 mg/m2 IV da 1 o Cisplatino 80 mg/m2 IV da 1
Carboplatino 325 mg/m2 IV da 1 Repetir cada 3 semanas.
Repetir cada 3 o 4 semanas.
Giaccone C. et al. EORTC. Oncology
1997;11(Suppl.3):11-14
Weick J. K. et al. J. Clin. Oncol. 1991;9:1157-
1162
TP
Paclitaxel 135-200 mg/m2 IV 24hs da 1
CVI
Cisplatino 75 mg/m2 IV da 2
Etopsido 60-100 mg/m2 IV da 1
Repetir cada 3 semanas.
Ifosfamidam (mesna) 1500 mg/m2 IV das 1,3,5
Carboplatino 300 mg/m2 IV da 1 Rowinsky E. K. et al. Proc. ASCO 1997;16:A1618
Repetir cada 28 das.
T & CBDCA
Loehrer P. J., Rynard S., Ansari R. et al. Cancer Paclitaxel 175 mg/m2 IV en 1-3 horas da 1
1992;69:669-673 Carboplatino AUC 7 IV 1 hora despus de taxano
Cada 3 semanas.
ICE
Langer et al. Semin. Oncol. 1995;22(Supp.9):18-29
Ifosfamida 5 g/m2 infusin IV de 24 hs da 1
Kosmidis P. A. et al. Ann. Oncol. 1997;8:697-679
Carboplatino 400 mg/m2 IV en 60 minutos da 1
Etopsido 100 mg/m2 IV das 1-3
T & CBDCA
Repetir cada 4 semanas.
Paclitaxel 225 mg/m2 IV en 3 horas da 1
Carboplatino AUC 7 IV da 1
Smith I. E. et al. Semin. Oncol.
Repetir cada 3 semanas.
1992;19(suppl.2):24-27
Belani C. P. et al. Proc. ASCO 1998;17:A1751
ICE
Ifosfamida 4 g/m2 IV (Mesna 800 mg/m2 1 h Paclitaxel semanal optimiza densidad de dosis y
antes y 1, 8 y 12 hs despus de los reportes preliminares le dan ventajas terapu-
Ifosfamida) da 1 ticas. La dosis ptima est por determinarse.
Cisplatino 25 mg/m2 IV das 1-3
Etopsido 100 mg/m2 IV das 1-3 T & CBDCA
Repetir cada 4 semanas. Paclitaxel 100-125 mg/m2 IV semanal x 6 sem
Carboplatino AUC 6 IV das 1, 29
Sshepherd F. A. et al. Semi. Oncol. Cada 8 semanas.
1992;19(Suppl.1):54-58 R. K. Ramanath, M. J. Capozzoli, D. L. Trmp et
al. Proc ASCO 1999;18(Abst.238)
VRLB-P-Etoposido
Vinorelbine 25 mg/m2 IV das 1 y 8 T & CBDCA
Cisplatino 15 mg/m2/d das 1 a 5 Paclitaxel 100 mg/m2 IV semanal x 3 sem
Etoposido 50 mg/m2 da das 1 a 5 Carboplatino 6 AUC IV da 1
Cada 3 semanas. Cada 4 semanas.
John Libbet Eurotext, Montrouge 1991:179-184 Frasci G. et al. Eur. J. Cancer
1999;35(suppl.4)263-264
Paclitaxel Agente nico: 135-200 mg/m2 infusin Chandra Belani et al. J. Clin. Oncol.
IV de 1-3 horas; disolver en NaCl 0.9% o D5%AD 2003;21:2933-2939

283
Cncer de Pulmn

Docetaxel (agente nico) Gemcitabina & Carboplatino

Docetaxel 100 mg/m2 IV 60 min Gemcitabina 600-1000 mg/m2 IV das 1 y 8
Cada 3 semanas (con premedicacin). Carboplatino AUC 5-6 IV da 8
Repetir cada 21 das.
Fossella F. V. et al. J. Clin. Oncol. 1995;13:645-651
Proc. ASCO 1997;15:Abst.1632 Semin. Oncol. 1999;26:12-18, Iaffaioli R. V. J.
Clin. Oncol. 1999;17:921-926
Docetaxel & Cisplatino
Docetaxel 75-100 mg/m2 IV Gemcitabina & Docetaxel*
Cisplatino 100 mg/m2 IV Gemcitabina 900 mg/m2 IV das 1 y 8
Cada 3 semanas. Docetaxel 100 mg/m2 IV da 8
Repetir cada 21 das.
Miller V. A. Semin. Oncol. 25(suppl.8):15-19, 1998 *Soporte GCSF

Docetaxel & Vinorelbina Semin. Oncol. 1997;24(Suppl.14):22-25

Docetaxel 75 mg/m2 IV Gergoulias V. et al. J. Clin. Oncol. 1999;17:914-920
Vinorelbina 20 mg/m2 IV das 1 y 5
Cada 3 semanas. Gemcitabina & Paclitaxel*
Gemcitabina 900 mg/m2 IV das 1 y 8
T. Madden, A. Bleyer, J. Hohneker et al. Proc. Paclitaxel 175 mg/m2 IV da 8
ASCO 1995;14:Abst.357 *Soporte GCSF
Repetir cada 21 das
Docetaxel, IF y CDDP*
Docetaxel 75 mg/m2 IV da 1 Georgoulias V. et al. Semin. Oncol.
Ifosfamida 3000 mg/m2 IV da 1 1997;24(Suppl.12):61-66
Cisplatino 75 mg/m2 IV da 1
*Soporte con Lenograstim
Cada 3 semanas. Resultados de Quimioterapia Paliativa de
Cncer Avanzado de Pulmn
Donnellan P. et al. Semin. Oncol.
1998;25(suppl.8):20-23 El ao 2001 se public una revisin de los resulta-
dos del tratamiento de 8,434 pacientes con cn-
Gemcitabina (agente nico) cer de pulmn (Breradnath O. S. et al. J. Clin. Oncol.
Gemcitabina 1000-1250 mg/m2 IV 30 min das 2001;19:1734-1742) estudiados en 2 perodos
1, 8, 15 de tiempo: el 64% entre 1973-1983, y el resto
Repetir cada 4 semanas. desde 1984 a 1994, estos ltimos incluyen solo
PS 0-2. Veintitres ensayos comprendiendo al 70%
Abratt R. P. et al. J. Clin. Oncol. 1994;12:1535- de pacientes se hicieron con esquemas basados
1540 en platino. La tasa de respuestas promedio fue
17% (rango 1- 46%) y la sobrevida se muestra en
Gemcitabina & Cisplatino la Tabla N 170.
Gemcitabina 1000 mg/m2 IV das 1, 8, 15
Cisplatino 100 mg/m2 IV da 1 o da 15 El estudio ECOG 1594, compara 3 regmenes de
Repetir cada 4 semanas. quimioterapia combinada con platinos y drogas de
tercera generacin activas contra NSCLC, con el r-
Sandler A. et al. Proc. ASCO 1998;17:Abst.1747 gimen de referencia -paclitaxel/cisplatino- que sir-
vi de control. Las combinaciones de los brazos ex-
Gemcitabina & Cisplatino perimentales fueron gemcitabine/cisplatino,
Gemcitabina 1250 mg/m2 infusin IV 30 min das docetaxel/cisplatino y paclitaxel/carboplatino. En tr-
1y8 minos de respuesta, no se encontr diferencia sig-
Cisplatino 100 mg/m2 IV da 1 o 15 nificativa, como tampoco en sobrevida media, o
Repetir cada 3 semanas. sobrevida a 1 ao (Tabla N 171).

Lawrence H. Einhorn, Semin. Oncol. Gemcitabina/Cisplatino fue superior al brazo con-

1997;24(Suppl.8):24-26 trol (Paclitaxel/Cisplatino) en trminos de duracin
Cardenal et al. J. Clin. Oncol. 1999;17:12-18 de la respuesta. En promedio la combinacin

284
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Tabla N 170
Cncer Avanzado de Pulmn: Resultados de la Quimioterapia
Intervalo Sobrevida media (rango) Regmenes con platino Regmenes con platino
1973-1983 5.2 meses (3.5 - 12.3) 5.6 meses 4.6 meses
1984-1994 5.8 meses (3.4 - 10.1) 6.0 meses 4.7 meses

Tabla N 171
Resultados comparativos de Quimioterapia de Cncer de Pulmn
Paclitaxel/Cisplatino Gemcitabina/Cisplatino Docetaxel/Cisplatino Paclitax/Carboplatino
N de pacientes 292 288 293 290
Respuesta (%) 21.3 21 17.3 15.3
Duracin (meses) 3.5 4.5 3.6 3.3
Sobrevida media (meses) 7.8 8.8 7.4 8.2
Sobrevida 1 ao 31 % 36 % 31 % 35 %
Rafael Rosell y Enriqueta Felip, Seminars in Oncology 2001;28:37-44
ASCO 36th, Mayo 20-23, 2000

Paclitaxel/Carboplatino tuvo menos toxicidad grado
4, pero significativamente ms pacientes de este
brazo (Paclitaxel/Carboplatino) fueron retirados del
tratamiento debido a enfermedad progresiva, en
comparacin con el brazo paclitaxel/cisplatino, y
significativamente ms pacientes fueron retirados
por toxicidad del brazo gemcitabina/cisplatino
comparado con el brazo paclitaxel/cisplatino.
En la Tabla N 171-A se presentan los resultados
de un estudio aleatorizado en 1,155 casos de cn-
cer de pulmn estado IIIB, IV o recurrente para
determinar la tasa de respuestas. Esta fue de 19%
para el total de 1,155 pacientes con una mediana
de sobrevida de 7.9 meses (CI 7.3 a 8.5); la tasa
de sobrevida a 1 ao fue 33% (CI 30.36), y la tasa
de sobrevida a 2 aos de 11% (CI 8-12%). No
hubo diferencias en la tasa de respuestas y
sobrevida entre los pacientes asignados a recibir
cualquiera de los 4 esquemas de tratamiento. Los
pacientes con PS 2 tuvieron una tasa de sobrevida
significativamente menor que aquellos con PS de
0 1.
Una revisin de los mayores estudios aleatorizados
(Mark A. Socinsky, ASCO 2003 Educational
Book:144-152) de Fase III en cncer avanzado de
pulmn se resume en el Cuadro N 38. Ocho es-
tudios aleatorizados cada uno con ms de 400 ca-
sos y un total de 5,561 casos estudiados compa-
ran CV vs. CbP; CP vs. CG vs. CD vs. CbP; CV vs. CD
vs. CbD; CV vs. CG vs. CbP; P vs. CbP; CP vs. CG;
CG vs. CGV vs. CV/IV y CP vs. CbP. Grosso modo,
los resultados son comparables con tasa de res-
puestas que promedia el 35% con medianas de
sobrevida alrededor de 9 meses, y con un porcen-
taje de pacientes vivos a los 12 meses entre 30%
y 40%.

Tabla N 171-A
Resultados de Acuerdo al Grupo de Tratamiento
Respuesta (%) Cisplatino y Cisplatino y Cisplatino y Carboplatino y TOTAL
Paclitaxel (288) Gemcitabina (288) Docetaxel (289) Paclitaxel (290) (1,155)
Respuesta Completa < 1 1 < 1 < 1 < 1
Respuesta Parcial 21 21 17 16 19
E. Estable 18 18 25 23 21
E. Progresiva 49 40 42 49 45
No Determinado 13 20 16 11 15
% Total Respuestas 21 22 17 17 19
Sobrevida (mes) 7.8 (7.0-8.9) 8.1 (7.2-9.4) 7.4 (6.6-8.8) 8.1 (7.0-9.5) 7.9 (7.3-8.5)
1 ao (%) 31 (26-36) 36 (31-42) 31 (26-36) 34 (29-40) 33 (30-36)
2 aos (%) 10 (5-12) 13 (7-15) 11 (7-14) 11 (7-14) 11 (8-12)
Joan H. Schiller, Harrington D., Velan Ch. et al. (New England J. Med. 2002;346:92-98)

285
Cncer de Pulmn

Agente Tipo Nombre de marca

ZD 1839 (Gefitinib) Inhibidor de TK -EGFR Iressa
OSI-774 (Erlotinib) Inhibidor de TK- ERGF Tarceva
IMC-C225 (Cetuximab) Anticuerpo monoclonal quimrico Erbitux

Terapia Molecular intervalo libre de progreso de la enfermedad

El tratamiento de primera lnea del cncer avanza-
do de pulmn est actualmente basado en el uso
combinado de los compuestos de platino. Los es-
tudios aleatorizados han comprobado que estos tra-
tamientos mejoran en 10% la sobrevida a 1 ao
de estos pacientes (NSCLC Collaborative Group. Br.
Med. J. 1995;311:899-909). Ya hemos visto que
los esquemas de carboplatino+paclitaxel, o cispla-
tino+docetaxel, o cisplatino+gentamicina o vinorel-
bina tienen tasas de respuesta de 17 a 30%. Pero
est claro que esta eficacia es limitada y que to-
das estas combinaciones dan sobrevidas a 2 aos
por debajo de 15%. Pero adems ninguno de es-
tos estudios ha mostrado evidencia de un real bene-
ficio en la calidad de vida o de ventaja econmica.
Entre los tratamientos de segunda lnea el
docetaxel es el nico que mejor la sobrevida y el
comparado con ptimo cuidado paliativo: la
mediana de sobrevida total fue de 7.5 meses
comparado contra 4.6 meses (Shepherd F. A.,
Dancey J., Ramlau R. et al. J. Clin. Oncol.
2000;18:2095-2103). Pero el tratamiento con
docetaxel tuvo una elevada incidencia de toxicidad
hematolgica: 65.3% de pacientes tuvieron
neutropenia grados 3/4, y 49.4% tuvieron
leucopenia grados 3/4. Todos los anlisis
retrospectivos de pacientes con cncer de pulmn
que recibieron quimioterapia de tercera o cuarta
lnea han dado resultados que hacen cuestionar el
valor de esa conducta teraputica (Massarelli E.,
Andre F., Liu D. et al. Proc. ASCO 2002;21:331(A
1323).
El Receptor de Factor Epidermal de Crecimiento
(EGFR) se encuentra expresado o altamente
expresado en el cncer de pulmn a clulas

Cuadro N 38
Estudios Aleatorizados de Quimioterapia en Cncer de Pulmn
Referencia N Pacientes Rgimen % IV Respuesta Sobrevida Median % 1 ao
Nelly K. JCO 2001; 19:3210-3218 408 CV 88 28 % 8.1 meses 36
CbP 24 % 8.6 meses 38
Schiller JH. NEJM 2002; 346: 92-98 1207 CP 87 21 % 7.8 meses 31
CG 22 % 8.1 meses 36
CD 17 % 7.4 meses 31
CbP 17 % 8.1 meses 34
Rodrguez J Proc ASCO 2001;20:314 1218 CV 68 10.0 meses 40
CD 10.9 meses 46
CbD 9.1 meses 38
Scaglioti GV.JCO 2002;20:4285-91 607 CV 81 30 % 9.5 meses 37
CG 30 % 9.8 meses 37
CbP 32 % 9.9 meses 43
Lilenbaum RC.Proc ASCO 2002;21:1a 561 P 72 17 % 6.7 meses 33
CbP 29 % 8.8 meses 37
Van Meerbeck.Proc ASCO 2001;20:308 480 CP 80 31 % 8.1 meses 36
CG 36 % 8.8 meses 33
27 % 6.9 meses 27
Alberola V .Proc. ASCO 2001;20:308 562 CG 79 41 % 9.5 meses 38
CGV 40 % 8.0 meses 33
GV/IV 24 % 10.4 meses 34
Rossell R.Ann Onco 2002;13:1539-49 618 CP 65 28 % 9.8 meses 33
CbP 25 % 8.2 meses 33
CV,cisplatino/vinorelbine;CbP,carboplatino/paclitaxel;CP,cisplatino/paclitaxel;CG,cisplatino/gemcitabina;CD,cisplatino/
docetaxel;CVDS,cisplatino/vindesina;P,paclitaxel;CbD,carboplatino/docetaxel;PG,paclitaxel/gemcitabina;CGV,cisplatino/gemcitabina/
vinorelbina;GV/IV,gemcitabina/vinorelbina-ifosfamida/vinorelbina.

286

no-pequeas avanzado convirtindose as en un ob-
jetivo de primera lnea en los tratamientos antineo-
plsicos. Varios agentes inhiben selectivamente el
EGFR, tal como se ve en la relacin al inicio de la
pgina.
Los investigadores del H. Lee Moffitt Cancer Center
& Research Institute condujeron un anlisis del
efecto del gefitinib en 183 pacientes con cncer
de pulmn para determinar la eficacia de este
inhibidor de receptores de factor epidermal de
crecimiento en el tratamiento del cncer avanzado
de pulmn. Gefitinib fue administrado por va oral
a una dosis promedio de 250 mg diarios por la va
oral por no menos de 12 semanas. La tasa de
respuesta objetiva del tumor fue de 3.8%, pero un
adicional 53.5% de pacientes experiment estabi-
lizacin de la enfermedad clnicamente significati-
va. El promedio de sobrevida libre de progreso de
la enfermedad fue 3.6 meses, y la sobrevida total
promedio fue 8.8 meses. La sobrevida a un ao
para todo el grupo fue de 35%.(George R . Simon,
Ruckdeschel J. C., Williams C. et al. Cancer Con-
trol 2003;10:388-395) (Cuadro N 38).
Quimioterapia de Segunda Lnea en Cncer de
Pulmn Recurrente/Refractario
Tabla N 171-B
Agente nico Segunda Lnea NSCLC
Agente N de Pctes. RC+RP (%) Sobrevida
Media (sem)
Docetaxel 583 1+74 12.86 31.0
Paclitaxel 115 0+10 10.6 28.3
Gemcitabine 311 3+52 17.68 15.5
Vinorelbine 42 0+2 4.76 NR
Total 1,051 4+138 13.5 24.9
Virtualmente todos los pacientes que han respon-
dido a quimioterapia sufrirn recada de la enfer-
medad. Pero por los tratamientos ms efectivos
de que se dispone actualmente, los pacientes tie-
nen intervalos libres de enfermedad ms prolon-
gados en comparacin con los tratamientos anti-
guos. Cuando estos pacientes recaen pueden te-
ner todava un buen PS-Zubrod, y ser elegibles para
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
otro tratamiento. Por eso no es de sorprender que
la quimioterapia de segunda lnea sea requerida
por un nmero cada vez mayor de pacientes con
cncer avanzado de pulmn.
En una revisin de la literatura (C. Huisman, E. F.
Smith, G. Giaccone y P. E. Postmus, Journal of
Clinical Oncology 2000;18:3722-3730) presentan
los resultados de 37 estudios con agente nico y
24 con quimioterapia combinada. La actividad de
los nuevos agentes-taxanos, gemcitabina, vinorel-
bina e irinotecan-como primera lnea ha movido a
los investigadores a probarlas como agentes de se-
gunda lnea. En el acumulado que se presenta en
la Tabla N 171-B puede verse que las drogas ms
estudiadas como agente nico en segunda lnea
fueron docetaxel y gemcitabina, la tasa de respues-
tas fue de 12.8 para docetaxel (rango de 7 a 27%)
y 17.68% para gemcitabina con porcentajes de res-
puesta en 9 estudios reportados entre 0 y 21%.
Regmenes Multidroga (Duplas):
VRLB, GEM, ETOP, PACLIT, CDP, DOCETAX,
TOPOTECAN, MMC, CPT-11, EPIRUB, IF, VLB, VDS.
Nmero de pacientes 673
Nmero de respuestas RC 3
RP 16.4
97 respuestas
(94 de ellas RP)
Sobrevida (mediana) semanas 28
C. Huisman et al. J. Clin. Oncol. 2000;18:3722-
3730
Varias combinaciones de drogas han sido proba-
das en segunda lnea para CPno-CP recurrente. No
es fcil evaluar los resultados por la variabilidad de
criterios usados en la seleccin de pacientes, so-
bre todo el criterio quimioresistencia a tratamien-
tos previos, tales como respuesta o resistencia a
los regmenes con platino. En trminos generales
puede afirmarse que la quimioterapia de Segunda
Lnea ha mostrado un efecto teraputico ms bien
modesto en cncer de pulmn sobre todo si es
refractario a drogas usadas en primera lnea. Como
se muestra en la Tabla N 171-B respuestas, 94
de ellas parciales, en 673 pacientes arrojan un
porcentaje de respuestas de 16.4% con una me-
diana de sobrevida de 28 semanas.
287
Tumores del Trax

4.2 Cncer de Clulas Pequeas de Pulmn

El cncer de clulas pequeas del pulmn com- Tabla N 172

prende 15% a 20% del total de casos de cncer
de pulmn. El clsico tumor oat cell o Tumor Localizacin de Metstasis de CCPP al
linfoctico est compuesto por clulas de ncleo Diagnstico
pequeo, redondo o fusiforme de color intenso y a la presen- a la autopsia
tacin (%) (%)
escaso citoplasma, que contiene grnulos neurose-
Hgado 21 - 27 69
cretores visibles a la microscopa electrnica. Se
Hueso 27 - 41 54
reconoce una variedad intermedia con ncleo fusi- Mdula sea 2- 4
forme o poligonal y citoplasma ms evidente. Suprarenales 5 - 31 35 - 65
Cerebro 10 - 14 28 - 50
El CCPP se diferencia de los otros carcinomas Ganglios retroperitoneales 3 - 12 29 - 52
Ganglios mediastinales 66 - 80 73 - 87
broncognicos por tener una elevada fraccin de
Ganglios supraclaviculares 17 42
crecimiento, as como por su velocidad de duplica- Pulmn contralateral 1 - 12 8 - 27
cin y por el hecho de que con frecuencia ya est Derrame pleural 16 - 20 30
diseminado a la presentacin. Tambin es diferen- Tejidos blandos 5 19
te porque es muy sensible a quimioterapia, tanto
que ms de 50% de pacientes con enfermedad
limitada tienen respuestas completas, y que dos Los depsitos en hgado y suprarenales son
tercios de ellos tendrn por lo menos respuestas asintomticos; las lesiones seas son lticas a me-
parciales. Los pacientes sin tratamiento tienen nudo indoloras y sin elevacin de fosfatasa alcalina
cortas sobrevidas de solo 6 a 17 semanas, pero la aunque una minora puede presentar enfermedad
integracin de la radioterapia y la quimioterapia ha osteoblstica. La mayora de pacientes con me-
producido elevadas tasas de sobrevida. tstasis heptica tendr elevacin de DHL,
Fosfatasa alcalina y transaminasas. Por el contra-
El factor de riesgo predominante es el tabaco, an- rio, las metstasis cerebrales descubiertas por TAC
tecedente que se encuentra en 90% de los pa- son asintomticas en 90% de casos.
cientes con CCPP.
Manifestaciones Sistmicas
Cuadro Clnico
Como prdida de peso, anorexia y fatiga son co-
La presentacin clnica del CCPP es similar a la de munes; sndromes paraneoplsicos especialmen-
otras histologas de carcinoma broncognico; tos y te secresin inapropiada de hormona antidiurtica,
hemoptisis son los ms frecuentes sntomas ini- sndrome Cushing y cuadros neurolgicos-
ciales; disnea y dolor torcico lo presentan 30- neuropatas autoinmunes, encefalomielitis pueden
40% de casos. Este tumor desarrolla tpicamente encontrarse hasta en 50% de casos.
en las vas areas centrales ,por lo que
hemoptisis,neumonitis post-obstructiva, sibilancias Determinacin de la extensin de la enfermedad
y ronquera pueden estar presentes. SOVCS est (estado)
presente en 10% de casos al diagnstico.
La historia, el examen clnico includo examen
La radiografa del trax tpicamente muestra inva- neurolgico, anlisis hematolgicos y bioqumicos
sin hiliar y mediastinal y adenopata regional; la -incluyendo electrlitos, pruebas de funcin hep-
tercera parte de pacientes muestra atelectasia. La tica y dosaje de DHL junto a una radiografa del
localizacin perifrica o compromiso de la pared trax de frente y perfil- son los estudios bsicos
torcica por el tumor es infrecuente. La mayora de frente al diagnstico histolgicos de CCPP. Los sig-
pacientes se presenta con metstasis clnicamente nos y las anormalidades encontrados en esta pri-
detectable (Tabla N 172). mera lnea de estudios determinan las opciones

288

de estudios subsecuentes. La TAC del trax deli-
nea ms precisamente el primario, y detecta
adenopatas mediastinales, pudiendo subir el T y
el N hasta en 80% de casos; este examen es in-
dispensable para el planeamiento de la radiotera-
pia y para seleccionar a la minora elegible para
ciruga. Este examen detecta lesiones intrabdo-
minales en 35% de pacientes a la presentacin;
se le asigna una sensibilidad de 85% para detec-
tar lesiones hepticas. Metstasis cerebrales se
encuentra en 10% de casos a la primera consulta;
aunque el porcentaje de positividad en pacientes
sintomticos es alta (42-88%), en pacientes
asintomticos en la primera consulta es de 3 a
8%. El riesgo acumulativo para metstasis cere-
bral aumenta con la sobrevida. Pero por otra parte
una TAC cerebral es mandatoria en pacientes que
van a recibir radioterapia cranial profilctica.
La gammagrafa sea es positiva hasta en 40% de
pacientes a la primera consulta, pero en menos de
10% esto representa el sitio nico de metstasis.
La mdula sea est comprometida en 15-30%
de casos a la presentacin, pero al igual que el
scan seo, rara vez es el nico sitio metastsico
a la presentacin. Cuando la gammagrafa sea es
normal, as como los niveles de DHL, el recuento
de plaquetas y no hay leucoeritroblastosis en san-
gre, la positividad de la MO es extremadamente
baja y su estudio puede ser omitido.
Estadiaje y Pronstico
El objetivo del estadiaje en CCPP es determinar el
pronstico y seleccionar a los pacientes que tienen
la enfermedad slo en el pulmn -no tienen enfer-
medad metastsica- y son apropiados para trata-
miento combinado, as como aquellos para los que
el tratamiento representa un alto riesgo de morta-
lidad si se les aplica un rgimen de quimioterapia
agresiva. Como la ciruga es aplicable a un porcen-
taje minoritario de pacientes, el sistema TNM no
tiene el valor prctico que cuando se aplica a CCnPP
(cncer de clulas no pequeas de pulmn) (William
Read and R., Govindan. Contemporary Oncology
2002;1Number 1:1-7).
El sistema introducido por el VALSG (Veterans
Administration Lung Study Group) es un sistema
simple usado comnmente. En este sistema, la
enfermedad limitada es la enfermedad confinada
a un hemitrax que puede ser abarcada en campo
de radioterapia de tamao convencional; en la ac-
tualidad estos pacientes son tratados con una mo-
dalidad de tratamiento combinado. En todas las
otras situaciones a los pacientes se les cataloga
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
en el estado enfermedad extendida. Despus de
una evaluacin adecuada, 60-70% de pacientes
tiene enfermedad extendida y 30-40% tiene estado
limitado de la enfermedad a la presentacin. Un
estado muy limitado de la enfermedad sera un
tumor confinado a pulmn sin evidencia de enfer-
medad en mediastino (ni en TAC ni mediasti-
noscopa); los pacientes que son operados y no
presentan enfermedad mediastinal tienen un pro-
nstico especialmente favorable con sobrevidas de
50-60% en este grupo selecto.
ESTADIAJE
I.- Enfermedad Limitada: Tumor confinado a un solo
hemitrax y ganglios regionales.
30-40% de pacientes
Sobrevida media: 18-24 meses
II.- Enfermedad Extendida: Tumor diseminado ms
all de Estado Limitado, con metstasis que com-
prometen otros rganos (huesos, hgado y cerebro)
60-70% de pacientes
Sobrevida media: 6-12 meses
National Cancer Institute, Small Cell Lung Cancer.
Physician.htlm;1/18/98
Pautas para el Manejo del Cncer de Clulas
Pequeas
EVALUACIN INICIAL
Historia clnica.
Examen fsico.
Revisin de lminas de patologa.
Tomografa axial del trax e hgado.
Tomografa axial del crneo.
Dosaje de hemoglobina, cuenta leucocitaria
y de plaquetas.
Perfil bioqumico: rea y creatinina,calcio y
electrlitos, pruebas de funcin heptica.
Electrocardiograma.
Pruebas de funcin pulmonar.
ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS
1.- Enfermedad limitada
Gammagrafa sea.
Biopsia de mdula sea.
Toracocentesis (si hay derrame pleural)
A. Ndulo solitario de pulmn
1. Localizado en tercio externo.
2. Localizado en los 2/3 internos:
mediastinoscopa.
B. Enfermedad limitada pero en exceso de
ndulo solitario
289
Cncer de Clulas Pequeas de Pulmn
2.- Enfermedad Extensa
A. Enfermedad extensa con problemas
focales
Mdula espinal: RMN
Cerebro: RMN
S.O.V.C.S.
B. Enfermedad extensa.
Tratamiento Inicial
1.- Ndulo Solitario de Pulmn
A. Del tercio externo del pulmn
T1 Reseccin quirrgica.
T2 mediasnoscopa negativa: reseccin qui-
rrgica.
T2 mediastinoscopa positiva: radioterapia
+quimioterapia (Etopsido/Cisplatino por
4 ciclos) concurrente.
B. De los 2/3 internos del pulmn
Mediastinoscopa negativa: reseccin quirr-
gica.
Medistinoscopa positiva: RT+QT concomi-
tante (Etopsido/Cisplatino 4 ciclos).
2.- Enfermedad Limitada en exceso de ndulo so-
litario
A. PS buena ( Zubrod 0-2): RT+QT concomi-
tante (Etopsido/Cisplatino 4 ciclos).
B. PS pobre (Zubrod 3-4): quimioterapia y lue-
go radioterapia.
3.- Enfermedad Extensa
A. Enfermedad extensa:quimioterapia combi-
nada Etopsido/Cisplatino alternando con
CAV por 4-6 ciclos.
B. Enfermedad extensa con problemas locali-
zados:
1. Compresin medular: radiotrerapia +
esteroides y luego quimioterapia.
2. Metstasis cerebral: radioterapia y luego
quimioterapia o quimioterapia seguida de
radioterapia.
3. S.O.V.C.S. radioterapia y luego quimio-
terapia.
EVALUACIN Y CALIFICACIN DE LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO
Exmenes
- Radiografa del trax.
- TAC del trax.
- TAC de crneo (si est clnicamente indicada).
- Otros estudios de acuerdo a la clnica:
Gammagrafa sea, TAC abdominal, cuenta
leucocitaria y plaquetas, electrlitos, pruebas
de funcin heptica, dosaje de calcio, rea y
creatinina.
290
CATEGORAS DE RESPUESTA
- Respuesta Completa.
- Respuesta Parcial.
- Enfermedad Progresiva.
TRATAMIENTO ADYUVANTE
- Respuesta completa:considerar irradiacin
profilctica del crneo con 180-200 - CGy/
da para una dosis total de 3000 cGy.
- Respuesta Parcial: ninguno.
- Enfermedad progresiva: no.
VIGILANCIA
- Visitas de follow up: cada 2 meses por 3
ciclos; luego cada 3 meses por 6 ciclos, lue-
go cada 6 meses por 6 ciclos, y luego cada
ao.
- Exmenes en cada visita:
Historia y examen fsico
Radiografa del trax
Estudios hematolgicos, electrlitos,
rea, creatinina y
Pruebas de funcin heptica.
RESCATE-PALIACIN
1.- Respuesta completa de una duracin mayor a
3 meses: quimioterapia de rescate o ensayo
clnico.
2.- Respuesta Completa de una duracin menor
de 3 meses: tratamiento paliativo, incluyendo
radioterapia localizada; o ensayo clnico, o qui-
mioterapia de rescate.
3.- Respuesta Parcial o No-respuesta: Manejo sin-
tomtico de la enfermedad;
Radioterapia localizada paliativa, o
Ensayo clnico, o
Quimioterapia de rescate.
Tratamiento
La quimioterapia es el tratamiento estndar del
Cncer de Clulas Pequeas de Pulmn -indepen-
diente de la extensin de la enfermedad, perfor-
mance y edad-. La radioterapia del primario y la
radioterapia profilctica de la metstasis cerebral
tienen un rol en casos seleccionados. Excepcional-
mente la ciruga puede jugar un rol en el manejo
de pacientes con enfermedad muy limitada (estado
I-II comprobado por mediastinoscopa).
La quimioterapia combinada es la base del trata-
miento del CCPP; este tratamiento ha mejorado la
sobrevida y la calidad de vida de estos pacientes,
an la de aquellos con enfermedad avanzada, po-
bre performance y edad provecta.
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Tabla N 173 Estos pacientes deben ser considerados candida-

tos a recibir un rgimen de quimioterapia combi-
Agentes Activos en Cncer de Clulas Pequeas nada.
de Pulmn
Droga Dosis (mg/m2) N de Respuesta Regmenes de dos drogas
pacientes (%)
Ciclofosfamida 1000 112 22 Etopsido & Platino es el rgimen estndar para
Ifosfamida 5000-8000 60 57 los casos recientemente diagnosticados de CCPP
Doxorubicina 60-75 16 25
en estado de Enfermedad Extendida. Varios ensa-
Epirubicina 85-140 196 48
Carboplatino 250-450 52 63 yos de fase III han probado que la tasa de respues-
Cisplatino 45-140 tas tiene un rango de 61 a 78%, con 10 a 32% de
Vincristina 1.5 10 40 respuestas completas y medianas de sobrevida de
Vinorelbina 30 47 26 7.3 a 11.1 meses.
Etopsido 100-300 66 82
Tenipsido 60-100 109 55 En un estudio extenso (Roth B. J., Johnson D. H.,
Paclitaxel 250 75 45 Einhorn L. H. et al. del SECSG, J. Clin. Oncol.
Docetaxel 75-100 58 22
1992;10:282-291) los autores compararon la
Irinotecan 100-125 8 50
Topotecan 1.5-2.0 48 39 combinacin CAV (ciclofosfamida, doxorubicina,
Gemcitabine 1000-1250 26 27 vincristina) contra EP (etopsido, platino) y no en-
contraron diferencia en la tasa de respuestas (61%
vs. 51%) o sobrevida media (8.6 vs. 8.3 meses),
siendo la neutropenia significativamente menor en
Manejo del CCPP Estado Enfermedad Extensa el brazo EP.

La estrategia para el estado de Enfermedad Ex-

tensa se basa en la Quimioterapia Combinada Regmenes de Quimioterapia Combinada
Alternante. (CCPP)

La tasa de respuestas es de 78 a 82%, con 43 a Los regmenes de quimioterapia ms usados en el

53 % de respuestas completas. Pero la duracin tratamiento del CCPP son los siguientes:
de las respuestas es de slo 9 a 10 meses.
Rgimen Dosis (mg/m2) Das
La sobrevida media de los pacientes con Enferme-
CDE: Ciclofosfamida 1000 D1
dad Extensa es 12-14 meses, 50-72% sobreviven
Doxorubicina 40 D1
1 ao y 14-15% viven 2 aos.
Etopsido 120 D1-3
CAV: Ciclofosfamida 1000 D1
Metstasis Cerebral Doxorubcina 45 D1
Vincristina 1.4 D1
10% de pacientes se presenta con metstasis ce- EP: Etopsido 100 D1-3
rebral en el momento del diagnstico. Cisplatino 80 D1
VIP: VP-16 75 D1-4
40% desarrolla compromiso sintomtico del Siste- Ifosfamida 1200 D1-4
ma Nervioso Central durante o despus del trata- Cisplatino 20 D1-4
miento. ICE: Ifosfamida 5000 D1
Carboplatino 400 D1
50% de pacientes tiene metstasis cerebral en la Etopsido 100 D1-3
autopsia. Carboplatino AUC7 D1
Paclitaxel 175 D1
El riesgo acumulativo de desarrollar metstasis ce-
rebral a 2 aos es 50% para enfermedad limitada
y 70-80% para enfermedad extendida. Los ciclos se repiten cada 3 a 4 semanas. Se usa
la va intravenosa, aunque la formulacin oral de
U. Lassen, P. E. G. Krijstaansen & H. H. Hansen., VP-16 puede usarse asumiendo que tiene una
Ann. Oncol. 1995;6:941-944 biodisponibilidad de 0.50. Los regmenes que in-
A. G. M. Van Oosterhaut, Van de Pol M., et al. cluyen Ifosfamida requieren administracin con-
Cancer 1996;77:1434-41 currente de Mesna como uroprotector.

291
Cncer de Clulas Pequeas de Pulmn

CEV de respuestas de 76 a 100% y medianas de

Ciclofosfamida 100 mg/m2 IV da 1 sobrevida de 9 a 14 meses aunque la toxicidad
Etopsido 120 mg/m2 IV das 1-3 hematolgica fue severa (Ettinger D. S., Semin.
Vincristina 1.4 mg/m2 IV da 1 Oncol. 1996;23:2-6). En un ensayo Fase III apli-
Repetir cada 21 das. cando la combinacin VIP (VP-16, IF y Cisplatino)
Comis R. L. Semin. Oncol. 1986;13:Suppl.3:40-44 se compar con EP encontrando similar tasa de
respuestas, pero incremento en la sobrevida
CE (EC) (Loehrer P. J., Ansari R., Gonin R. et al. J. Clin. Oncol.
Carboplatino 300 mg/m2 IV da 1 1995;13:2594-2599). A pesar de esto, la toxici-
Etopsido 120 mg/m2 IV das 1-3 dad incrementada del VIP ha obstaculizado que su
Repetir cada 4 semanas. empleo se haya difundido.

Skarkos et al. Ann. Oncol. 1994;5:601-607 PEI

Cisplatino 80 mg/m2 IV da 1
EP Etopsido 100 mg2 IV das 1, 3, 5
Etopsido 100 mg/m2 IV das 1-3 Ifosfamida(mesna) 2 g/m2 IV das 1, 2, 3
Cisplatino 25 mg/m2 IV das 1-3 Cada 3 semanas.
Cada 3 semanas.
Loehrer P. J., Rynard G., Ansari R. et al. Cancer
Lillian L. Siu, Shepherd F. A., Murria N. et al. J 1992;69:669-673
Clin. Oncol. 1996;14:821
Quimioterapia Alterna
CE
Etopsido 240 mg/m2 PO das 1-3 PAV (rgimen A)
Carboplatino 300 mg/m2 IV da 1 Platino-cis 30 mg/m2 IV das 1-3
Cada 21 das. Adriamicina 40 mg/m2 IV da 1
VP-16 100 mg/m2 IV das 1-3
Pfeiffer P., Sorensen P., Rose C., Eur. J. Cancer
1995;31A:64-69 CyMOC (rgimen B)
Ciclofosfamida 1000 mg/m2 IV da 1
CAV/PE* Methotrexate 20 mg/m2 PO das 14 y 17
Cisplatino 60 mg/m2 IV da 1 Oncovin 1.4 mg/m2 IV da 1
Etoposido 120 mg/m2 IV das 1-3 CCNU 40 mg/m2 PO da 1
Ciclofosfamida 600 mg/m2 IV da 1
Doxorubicina 50 mg/m2 IV da 1 A B A B A B/ A A A B B B
Vincristina 2 mg IV da 1 Radioterapia al primario y al crneo en caso de
*Alternar PE y CAV cada 21 das por un total de 6 cursos respuesta completa.
Radioterapia 5000 cGys en 25 fracciones en 5
semanas R. A. Joss, M. Bachi et al. Ann. Oncol. 1995;6:157-166

Souhami R. L., Rudd R., Ruiz de Elvira M. C. et al. La combinacin CAV fue el rgimen estndar de
J. Clin. Oncol. 1994;12:1805-1813 primera lnea para el estado enfermedad extendi-
da de CCPP hasta el advenimiento de la terapia a
PE (EP) base de compuestos de platino. CAV tiene eficacia
Cisplatino 80 mg/m2 IV da 1 similar a EP, pero a expensas de mayor toxicidad.
Etopsido 100 mg/m2 IV das 1-3 Por otra parte este rgimen no puede asociarse a
Repetir cada 21 das. la radioterapia para los esquemas de quimio-ra-
dioterapia concomitante. Su rol actual en el ma-
Giaccone et al. J. Clin. Oncol. 1996;14:814-20 nejo de CCPP es secundario.

La Ifosfamida es un agente que tiene considera- ACE

ble actividad en CCPP obteniendo ms de 50% de Doxorubicina 45 mg/m2 IV da 1
respuestas. Esto adems de que su toxicidad no Ciclofosfamida 1000 mg/m2 IV da 1
se sobrepone y la falta de resistencia cruzada ha Etopsido 50 mg/m2 IV da 1
hecho incluir la Ifosfamida en los esquemas de EP. Repetir cada 21-28 das.
Varios estudios de fase II con el rgimen ICE
(Ifosfamida, carboplatino, etopsido) arrojaron tasa Aisner J. et al. Semin. Oncol. 1986;13(Suppl.3) 54-62

292
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

CAV Etopsido oral

Ciclofosfamida 1000 mg/m2 IV da 1 Se indica como mantenimiento para CCPP enfer-
Doxorubicina 50 mg/m2 IV da 1 medad extensa. Pacientes en remisin por quimio-
Vincristina 1.4 mg/m2 IV da 1 terapia 3 a 6 semanas despus de completada la
Repetir cada 21 das. induccin:

Comis R. L., Semin. Oncol. 1986;13(Suppl.3):40-44 Etopsido 50 mg/m2/da PO diario x 21 das

Cada 4 semanas x 3 cursos.
CAV-E
Ciclofosfamida 1000 mg/m2 IV da 1 N. H. Hanna, A. B. Sandler et al. Ann. of Oncol.
Adriamicina 50 mg/m2 IV da 1 2002;13:95-102
Vincristina 2 mg IV da 1
Etoposido 100 mg/m2 IV das 2, 3, 4
Enfermedad Local: radioterapia despus de 3 cur- Nuevos Agentes para CCPP
sos y 2 cursos adicionales
E. Extendida: 5 cursos de quimioterapia. % Respuestas
Paclitaxel 34 - 41
Tummarello D., Graziano F. et al. Anticancer Res.
Irinotecan 16 - 50
1994;14:2221-2227
Gemcitabine 27
Vinorelbine 12 - 16
CAVE
JM216 (Platino oral) 38
Ciclofosfamida 1000 mg/m2 IV da 1
Doxorubicina 50 mg/m2 IV da 1
Ardizzoni A. y Grossi F., Ann. Oncol.
Vincristina 1.4 mg/m2 IV da 1
Etopsido 100 mg/m2 IV da 1 2000;11(supp.3):101-108
Repetir cada 21 das.
Otros regmenes que incorporan paclitaxel han sido
Jackson D. V. et al. J. Clin. Oncol. 1984;2:1343-1351 probados pero sin demostrar superioridad ni sobre
Tunmarello D. et al. Anticancer Res. el rgimen EP ni CAV. Por el contrario se describe
1994;14:2221-2227 una elevada tasa de neutropenia y sepsis.

CEV TP
Ciclofosfamida 1000 mg/m2 IV da 1 Paclitaxel 175 mg/m2 IV 3 hs da 1
Etopsido 100 mg/m2 IV das 1-3 o 1, 3, 5 Cisplatino 75 mg/m2 IV da 1
Vincristina 1.4 mg2 IV da 1
Repetir cada 21 das. Comis R. L. et al. Oncology 1998;12(Suppl.2):44-50

Comis R. L., Semin. Oncol. 1986;13:40-44 PEC

Paclitaxel 200 mg/m2 IV da 1
PIfE Etopsido 50 mg PO das 1, 3, 5, 7, 9;
Niveles de dosis 100 mg PO das 2, 4, 6, 8, 10
0 -1 -2 Carboplatino AUC 6 IV da 1
Cisplatino Cada 21 das x 4 ciclos.
20 mg/m2 17 mg/m2 14 mg/m2 Radioterapia con los ciclos 3 y 4.

Ifosfamida Mesna J. Clin. Oncol. 1997;15:3464-3470

1200 mg/m2 1000 mg/m2 800 mg/m2
0 horas 240 200 160 PEC extendido
4 horas 480 400 220 Paclitaxel 135 mg/m2 IV en 60 min da 1
Etopsido PO Carboplatino AUC 5 da 1
das 1-14 40 30 25 Etoposido 25 mg/m2 IV das 1-5 y 8-12 IV, o
Radioterapia 50 mg alternando con 100 mg PO
1.5 Gys bid x 5 das a la semana, semanas 1 y 2
das 1-10
(dosis total 45 Gys en 30 fracciones).
Cada 3 semanas.
Bonnie Glisson et al. J. Clin. Oncol. Hainsworth J. D., Stroup S. L., Greco F., A.
2000;18:2990-2995 Cancer 1996;77:2458-63

293
Cncer de Clulas Pequeas de Pulmn

PEC Irinotecan & Cisplatino

Paclitaxel 175 mg/m2 IV 3 horas da 1 CPT-11(Irinotecan) 60mg/m2 IV das 1, 8, 15
Carboplatino AUC 6 IV da 1 Cisplatino 60mg/m2 IV da 1
Etopsido 100 mg/m2 PO das 1-8 Cada 4 semanas.
Cada 21 das.
K. Noda, Nishiwaki Y., Kawahara M. et al. Japan
U. Gatzemeier, U. Jagos, E. Kaukel et al. Proc. Clin. Oncol. Group
ASCO 1997;16:468(abst.1648) Proc. ASCO 2000;19:Abst. 1887
N. Engl. J. Med. 2002;346:85-91
Con el rgimen ICE (Ifosfamida, carboplatino,
etopsido) se han reportado importantes tasas de Topotecan
respuestas, pero tambin mielosupresin Topotecan 1.5 mg/m2/d IV 30 min das 1-5
acumulativa. Cada 21das.

Thatcher N., Lind M., Stout R. et al. Br. J. Cancer Joachim von Pawel, Schiller J. H., Shepherd F. A.
1989;60:98) et al. J. Clin. Oncol. 1999;17:658-667

ICE
Ifosfamida 5000 mg/m2 IV da 1 Tratamiento de la Enfermedad Limitada
Carboplatino 300 mg/m2 IV da 1
Etopsido 100 mg/m2 IV das 1-3 El hallazgo ocasional de pacientes clnicamente en
Cada 21 das. estado I -enfermedad limitada- hace considerar la
posibilidad de toracotoma y reseccin quirrgica,
Alex Y. Chang, Semin. Oncol. pero antes de intentar toracotoma debe progra-
1995;22(suppl.7):1-4 marse una mediastinoscopa para descartar me-
tstasis ganglionar mediastinal. Los pacientes
(V)ICE
quirrgicamente resecados deben recibir tratamien-
Vincristina 1.4 mg IV da 14
to adyuvante.
Ifosfamida (mesna) 5 g/m2 IV da 1
Carboplatino 300 mg/m2 IV da 1
La combinacin de quimioterapia y radioterapia es
Etopsido 180 mg/m2 IV das 1, 2
el estndar de tratamiento, todo parece indicar que
Cada 4 semanas.
el tratamiento concurrente confiere beneficio en la
sobrevida sobre el tratamiento secuencial y sobre
Eur. J. Cancer 32:1498,1996
la radioterapia sola. Hay an cierta controversia so-
ECPE bre el momento de la radioterapia (iniciar radiote-
Epirubicina 40 mg/m2 IV da 1 rapia con el primer o segundo ciclo de quimiotera-
Ciclofosfamida 400 mg/m2 IV das 1, 2, 3 pia versus el cuarto o quinto ciclo), pero la mayora
Cisplatino 100 mg/m2 IV da 2 de especialistas recomiendan que la radioterapia
Etopsido 75 mg/m2 IV das 1, 2, 3 al trax empiece con el primer o segundo ciclo de
Cada 3 semanas. quimioterapia.

Jean-Louis Pujol, Douillard J. Y., Riviere A. et al.
J. Clin Oncol. 1997;15:2082-2089
IF & T
Ifosfamida 1.6 g/m2 IV bolus das 1-3
Paclitaxel 250 mg/m2 IV 3 hs da 1
Cada 3 semanas.
Frances A. Shepherd y E. Eisenhauer, Semin.
Oncol. 1998;25(Suppl 2):2-7
Los dos derivados de la camptotecina Irinotecan y
Topotecan han sido ensayados en el tratamiento
de segunda lnea de CCPP, con resultados compa-
rables a los obtenidos con otros esquemas:
La quimioterapia con etopsido y cisplatino (EP)
es el esquema estndar usado con radioterapia,
este esquema tiene actividad comparable a
cualquier otro y puede ser aplicado a dosis
plenas con la radiacin. El carboplatino puede
sustituir al cisplatino si el paciente no tolera
este ltimo. La dosis de radioterapia es 40 a
55 Gy en fracciones de 1.8 a 2 Gy. La principal
toxicidad es la esofagitis que puede ser severa.
Radioterapia hiperfraccionada (aplicada 2 veces al
da) ha arrojado ventaja en la sobrevida (19 a 21
meses, 41% a 43% a 2 aos), pero la mayor
severidad y frecuencia de esofagitis y el
inconveniente de la irradiacin 2 veces al da, han
limitado su empleo.

294
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Radioterapia Profilctica Craneal Cuadro N 39

Sitios de Carcinoma de Clulas Pequeas
El CCPP metastatiza con frecuencia al cerebro y el Extrapulmonar
cerebro es el primer sitio de recurrencia en los pa- Senos paranasales
cientes tratados. La irradiacin profilctica reduce Glndulas salivales menores
grandemente el porcentaje de pacientes que de- Hipofaringe
sarrollan metstasis cerebral. Este procedimiento Laringe
no est exento de efectos dainos o secuelas como Traquea
leucoencefalopata, pero en el contexto del CCPP, Esfago
Estmago
esto es superado por las ventajas (Tabla N 174).
Intestino delgado
Colon
Timo
Tabla N 174 Piel
Resultados de Irradiacin Craneal Profilctica Mama
(Anlisis de 505 casos) Prstata
Crvix
No radiacin Radioterapia
Ronald L. Richardson y Louis H. Weiland, Seminars in
profilctica
Oncology 1982;9:484-496
Nmero de pacientes 260 245
Enfermedad Limitada 213 (82%) 205 (83.6%)
Metstasis cerebral 37 % 20 %
Otras metstasis 26 % 32 % A despecho de su variada localizacin estos tumo-
Total eventos 89 % 83 % res tienen caractersticas histolgicas comunes al
Sobrevida libre 11 % 17 % cncer de clulas perqueas de pulmn y a los
Sobrevida total 15 % 18 % tumores APUD o ahora llamados tambin
neuroendocrinos.

La irradiacin profilctica disminuy significati- E. Galanis,Frytak S., y Lloyd R. V. (Cancer

vamente el riesgo de metstasis cerebral. Pero 1997;79:1729-1736) revisaron la serie de 81 pa-
otros eventos no fueron influenciados. La reduc- cientes de Mayo Clinic del perodo 1974-1994 que
cin del riesgo relativo de muerte tuvo significancia se muestran en la Tabla N 175.
borderline (R. Arriagada, T. Le Chevalier, A. Riviere
et al. Annals of Oncology 2002;13:748-754).
Tabla N 175
Tratamiento Adyuvante de la Enfermedad Carcinoma de Clulas Pequeas Extrapulmonares
Resecable Sitio de la Nmero (%) Localizacin
Enfermedad
El tratamiento adyuvante ms comnmente reco- Tracto 29 (36%) Colorectal 13
mendado para pacientes con enfermedad N1-2 Gastrointestinal Esfago 8
quirrgicamente resecada es la radioterapia a pe- Pncreas 7
sar de estudios randomizados no han demostrado Vescula 1
un claro beneficio. Lo que s se observa es una Oido, Nariz y 14 (17%) Glndulas salivales 6
mejoria en la enfermedad local libre de eventos. Garganta Senos paranasales 7
Tiroides 1
La quimioterapia en este grupo de enfermos tiene
Genitourinario 12 (15%) Vejiga 7
considerable futuro. Muchos especialistas por eso
Prstata 4
favorecen la idea de recomendar tratamiento com- Pene 1
binado de quimio y radioterapia en esta condicin. Ginecolgico 10 (12%) Cerviz 7
Ovario 2
Cncer de Clulas Pequeas Extrapulmonar Endometrio 1
Tracto 5 (6%) Laringe 4
El carcinoma indiferenciado de clulas pequeas Respiratorio Alto Trquea 1
extrapulmonar es una rara condicin, no reconocida Ganglio de 5 (6%) Submandibular 3
con frecuencia y que presenta un problema de diag- Primario Des. Inguinal 1
nstico y tratamiento. Ahora se le reconoce como Retroperitoneal 1
una entidad clinicopatolgica y unos 100 casos al Timo 3 (4%)
ao se diagnostican en los EEUU de NA. El carcinoma Primario 2 (2%) Cerebro 1
indiferenciado de clulas pequeas ha sido descrito desconocido Hgado 1
en una amplia variedad de localizaciones: Peritoneo 1 (1%) Peritoneo plvico

295
Tumores del Trax

4.3 Tumores de la Pleura

Los tumores primitivos de la serosa pleural son los

tumores propiamente mesoteliales o mesoteliomas
y sus variedades, que pueden ser bsicamente lo-
calizados o difusos (Cuadro N 40). Los tumores
de origen subpleural pueden ser fibroma benigno
que corrresponde al mesotelioma localizado, o
fibrosarcoma que corresponde al mesotelioma ma-
ligno localizado.

Cuadro N 40
Tumores Primarios de la Pleura
Tumores Localizados
Mesoteliales (pleurales)
Tumor adenomatoide
Mesotelioma qustico
Mesotelioma papilar benigno
Mesotelioma del ndulo AV
Submesoteliales (subpleurales)
Fibroma (mesotelioma localizado)
Fibrosarcoma (Mesotelioma maligno Locali-
zado)
Angioma y Angiosarcoma
Difusos
Mesoteliales (pleurales)
Mesotelioma Maligno
Epitelial
Tubulopapilar
Slido (no glandular)
Sarcomatoso (fibroso)
Mixto
Indiferenciado
Submesoteliales (subpleurales)
Angiosarcoma

296

Mesotelioma de la Pleura
El mesotelioma maligno era extremadamente raro
antes de 1950; el primer caso documentado fue
publicado en 1947 (N. Engl. J. Med. 1947;
236:407-412). Pero en la ltima mitad del siglo ,
la incidencia de mesotelioma se ha incrementado
(2,000 a 3,000 casos por ao en EEUU). Este in-
cremento ha sido paralelo al uso generalizado del
asbesto. Aproximadamente 80% de mesoteliomas
estn asociados a la exposicin a asbesto y alre-
dedor de 5% de los trabajadores de asbesto desa-
rrollan mesotelioma, el riesgo tiene una relacin
linear a la duracin e intensidad de la exposicin.
Mesotelioma desarrolla en adultos despus de lar-
ga latencia. Amorn E., Rojas V., Chvez I., y Rubini
C. (Acta Cancerolgica 1994;XXIV:13-18) revisa-
ron la casustica de mesotelioma pleural registra-
da en el INEN de Lima entre los aos 1952 y 1993
que acumul 105 pacientes, 77 histolgicamente
malignos y 28 casos catalogados como benignos.
Presentacin
Los pacientes tpicamente presentan dolor torcico
o disnea progresiva y el diagnstico es por lo gene-
ral sugerido por un estudio radiolgico. Los signos
radiolgicos son variables, pero tpicamente el
mesotelioma se manifiesta como una masa pleural
unilateral con derrame pleural masivo o modera-
do. Este es un tumor localmente agresivo que
metastatiza muy raramente.
La mayora de pacientes tiene derrame pleural y
engrosamiento pleural nodular tpicamente con pre-
dominio de las partes inferiores, el crecimiento de
la neoplasia eventualmente termina por un
encasillamiento del pulmn por un proceso expan-
sivo pleural que lo rodea en forma cincunferencial.
Las formas ms agresivas de la enfermedad inva-
den estructuras adyacentes como pared torcica
grasa extrapleural, msculos intercostales. Los ha-
llazgos tomogrficos en 100 pacientes de una se-
rie (Leung A. N., Muller N. L., Miller R. R., Am. J.
Roentgenol. 1990;154:487) fueron:
Engrosamiento pleural 92%,
Engrosamiento de cisuras intralobulares, 86%,
Derrame pleural 74% y
Calcificacin en 20 a 50%.
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Los cortes coronales por RMN son particularmente
tiles para evaluar el compromiso del diafragma.
Historia natural
El mesotelioma debuta con derrame pleural , y pron-
to se advierte que el drenaje pleural y la pleurodesis
son intiles; el crecimiento del tumor oblitera el
espacio pleural ,y el lquido pleural eventualmente
es loculado. El mesotelioma es localmente invasivo,
10% de pacientes presentan masas en la pared
torcica -generalmente en el sitio de toracocentesis
o toracotoma. El compromiso directo del esfago,
costillas, vrtebras, nervios y vena cava ocasionan
dolor, disfagia, plexopata, sndrome Claude
Bernard-Horner o SOVCS. La sobrevida media es
4 a 18 meses en varias series. Los pacientes falle-
cen por insuficiencia respiratoria, la tercera parte
de casos presenta obstruccin intestinal por ex-
tensin directa a travs del diafragma y 10% falle-
ce por compromiso de pericardio o miocardio.
Estadiaje
No hay un buen sistema de estadiaje para
mesotelioma. La mayora han sido abandonados y
los que quedan adolecen de ser hasta cierto grado
imprecisos y faltos de comprobacin.
El sistema de estadiaje propuesto por Butchart y
colaboradores (Thorax 1976;31:15) est muy di-
fundido y es relativamente simple:
Estado I: Tumor confinado a la cpsula de la
pleura parietal, comprometiendo sola-
mente pleura del mismo lado, pulmn,
pericardio y diafragma.
Estado II: El tumor invade la pared torcica o las
estructuras mediastinales como es-
fago, corazn, pleura contralateral.
Ganglios linfaticos intratorcicos.
Estado III: El tumor penetra el diafragma o com-
promete peritoneo, compromiso de
pleural contralateral, ganglios linfticos
extratorcicos.
Estado IV: Metstasis hematgenas a distancia.
297
Tumores de la Pleura
Sistema de Estadiaje de la UICC
T1: Tumor limitado a pleura parietal y/o visceral
ipsilarteral.
T2: Tumor invade pulmn, fascia endotorcica,
diafragma o pericardio.
T3: Tumor invade pared torcica (msculos o
costillas) o mediastino.
T4: Tumor se extiende a pleura o pulmn
contralateral o a peritoneo u rganos
intrabdominales o a tejidos cervicales.
N0: No hay metstasis ganglionares.
N1: Metstasis en ganglios broncopulmonares o
hiliares ipsilaterales.
N2: Metstasis en ganglios mediastinales
ipsilaterales.
N3: Metstasis mediastinal contralateral,
mamaria interna o supraclavicular.
M0: No hay evidencia de metstasis a
distancia.
M1: Metstasis a distancia presentes.
Sistema de Estadiaje para Mesotelioma:
Estado I: T1, N0, M0; T2, N0, M0
Estado II: T1, N1, M0; T2, N1, M0
Estado III: T3, N0, M0; T3, N1, M0; T1, N2, M0;
T2, N2, M0; T3, N2, M0
Estado IV: cualquier T, N3, M0; T4, cualquier N,
M0; cualquier T, cualquier N, M1
Tratamiento
C IRUGA .- Tres modalidades de tratamiento
quirrgico han sido usadas en el tratamiento o
paliacin de mesotelioma: pleurodesis,
pleurectoma/decorticacin y pneumonectoma
extrapleural.
Pleurodesis /toracoscopa videoasistida busca pa-
liacin sin citoreduccin. Con este procedimiento
el derrame es drenado y se rompen las loculaciones
presentes. Cuatro agentes han sido usados para
producir la esclerosis: tetraciclina, doxiciclina,
bleomicina y talco; los resultados en lo que res-
pecta a reaccin inflamatoria y paliacin son equi-
valentes (Patz E. F., McAdams H. P., Erasmus J. J.
et al. Chest 1998;113:1305-1311). Hay quienes
piensan que P/TV debera ser tratamiento definiti-
vo para mesotelioma porque la ciruga citoreductiva
(pleurectoma/decorticacin y pneumonectoma
extrapleural) no han producido una significativa
mejora en la sobrevida, y ms bien una elevada
298
morbilidad y mortalidad. Sin embargo, grandes en-
sayos que han usado pleurodesis con talco (Canto
A., Guijarro R., Ar nau A., et al. Thorac. Cardiovasc
Surg. 1997;45:16-19) han reportado sobrevidas
similares a las de la historia natural de la enferme-
dad.
Pleurectoma y decorticacin consiste en la remo-
cin de pleura parietal y visceral, pericardio y
diafragma. A diferencia de la Pneumonectoma
extrapleural, tiene menos impacto en la funcin
respiratoria, al parecer menor mortalidad y mejor
sobrevida. Pero el mesotelioma invade cisuras y
eso dificulta la reseccin completa y, por otra par-
te, la radioterapia est limitada por la presencia
del pulmn; varios estudios le asignan elevadas ta-
sas de recurrencia -tan altas como 80%- (Rusch
V., Saltz L., Venkatraman E., et al.(J. Clin. Oncol.
1994;12:1156-1163).
RADIOTERAPIA.- El mesotelioma maligno pleural difuso
no resecado es difcil de tratar con radiaciones,
por su naturaleza difusa se requiere un campo de
radiacin mucho mayor que para otras neoplasias
torcicas. Varias estructuras anatmicas vitales
limitan la dosis de radiacin que se puede
administrar con seguridad: pulmn 20 Gy, hgado
30 Gy; mdula espinal 45 Gy, corazn, 45 y
esfago 45 a 50. La dosis necesaria para
conseguir paliacin es mayor de 40 Gys y en
algunos pacientes una dosis de 60 Gys puede ser
necesaria (Ball D. L., Druickhawk D. G., J. Clin.
Oncol. 1990; 13:4-9). Lo que puede producir
serias complicaciones como neumonitis por
radiacin, mielitis y hepatitis. El deterioro en la
funcin pulmonar al ao de la irradiacin es
completo en el lado irradiado y puede ser
potenciado por drogas como doxorubicina. Por
estas razones se han reportado respuestas
menores de 5% a radioterapia (Gordon W., Antman
K., Breenberger J. et al. Int. J. Radiat. Oncol. Biol.
Phys. 1982;8:19-25).
La radioterapia puede ser administrada a dosis
curativas y sin daar estructuras vecinas cuando el
pulmn ha sido resecado junto con el tumor
pleural por neumonectomia extrapleural
(Hilaris B. S. et al. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.
1984;10:325-331).
QUIMIOTERAPIA.- En los numerosos estudios de fase
2, slo se han observado respuestas en el rango
de 15 a 20% (Krarup-Hansen A., Lung Cancer
1994;11:305-308). En la tabla se muestran al-
gunas cifras representativas:
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Tabla N 176 DTIC; cisplatino ha sido usado en combinacion

Quimioterapia de Mesotelioma Agente nico con antraciclnicos, mitomicina C, etopsido;
N Pacientes % Respuestas varias drogas han sido probadas en combinacin
Doxorubicina 185 20.5 con interferon. Pero todos los resultados han
Mitoxantrona 46 2.0 sido desfavorables o no concluyentes (Tiong O.,
Ifosfamida 111 8.0 Vogelzang N. J., J. Clin. Oncol. 1996;14:
Cisplatino 67 14.0 1007-17).
Carboplatino 97 11.0
Methotrexate (alta dosis) 66 39.0
Etopsido 111 3.0 Raltitrexed & Oxaliplatino
Gemcitabine 61 15.6 Raltitrexed 3 mg/m2 infusin IV de 15 min da 1
Paclitaxel 60 0 Oxaliplatino 130 mg/m2 IV en 3 horas da 1
Repetir cada 3 semanas

La pobre respuesta a quimioterapia y el K. Fizazi, H. Doubre, T. Le Chevalier et al. J. Clin.

pronstico ominoso del mesotelioma se
confirma en una serie reciente (Desmond
Curran et al. J. Clin. Oncol. 1998;16:145-152)
(Baas P., Semin. Oncol. 2002;29-62-69) cuyos
resultados (Tabla N 177) nos relevan de
comentario.
Regmenes de Quimioterapia Combinada.- Las
drogas ms ampliamente probadas en
combinacin para mesotelioma han sido
antraciclinas, compuestos de platino y agentes
alquilantes. El rango de respuestas reportado
es tan amplio como 0% a 44% y las cifras de
sobrevida han sido ms bien decepcionantes.
En el estado actual de nuestros conocimientos
no existe un rgimen de quimioterapia combinada
que pueda recomendarse contra el uso de
agente nico. Doxorubicina ha sido usada en
combinacin con ciclofosfamida, ifosfamida,
Oncol. 2003 ;21:349-354
Pemetrexed & Cisplatino
Pemetrexed 500 mg/m2 infusin IV de 15 min
da 1
Cisplatino 75 mg/m2 IV 2 horas da 1
Cada 21 das
Vogelzang N. J., Rusthoven J. J., Sumanowsky J.
et al. J. Clin. Oncol. 2003;21:2636-2644
Pronstico
La mediana de sobrevida para los pacientes con
mesotelioma es 10 a 17 meses desde el inicio de
los sntomas y 9 a 13 meses a partir del diagns-
tico (Chahinian A. P., Cancer Medicine, Holland J.
F. et al. eds. Lea & Febiger Philadelphia y London
1993,pag.1336-1355). La probabilidad de vivir 5
aos es de 3 a 5.6%.

Tabla N 177 Mesotelioma: Resultados de Quimioterapia

N RC/RP Sobrevida (meses)
Mitoxantrona 14 mg/m2 cada 3 sem 46 0/1 7.5
Epidoxorubicina 110 mg/m2 cada 3 sem 63 0/7 8.9
Etopsido IV 150 mg das 1, 3, 5 49 0/2 6.7
Etopsido oral 100 mg das 1-21 45 0/3 8.7
Paclitaxel 200 mg/m2 cada 3 sem 25 0/0 9.0

299
Tumores de la Pleura

Derrame Pleural

Derrame pleural es un problema frecuente (un En el acumulado (1669 casos) de 7 series,

milln de casos al ao en EEUU). El derrame se (Tabla N 178) cncer representaba el 45% e
produce por alteracin de la fisiologa normal por infecciones el 22%. En efecto, derrame pleural puede
incremento en la produccin de lquido pleural con ser el sntoma de presentacin de cncer o complicar
o sin reduccin en el clearence de lquido la evolucin de un caso de cncer. Los derrames
pleural. Normalmente hay 2-3 mL de lquido en malignos son usualmente exudados, serosos o
cada cavidad pleural que contiene 1.5 g/ dL de sanguinolentos.
protena, ocasionalmente puede haber 10-20 mL
en algunas personas sanas. La acumulacin de La Tabla N 179 presenta el acumulado de seis
lquido est gobernada por una gradiente de series reportadas (811 casos). Cncer de pulmn,
presin que promueve la movilizacin del capilar mama y linfoma son causas de dos terceras partes
al intersticio, y la presin onctica que favorece el de los casos de derrame maligno. Ms an, 50%
movimiento hacia el capilar desde el intersticio. de todos los casos de cncer de mama y pulmn,
Debido a la diferencia relativa entre estas 2 desarrollarn derrame pleural en algn momento
gradientes 10 L de lquido trasudado atraviesan de la evolucin de su enfermedad. En la serie del
las envolturas pleurales cada da. Esto es SEER, de 100,000 casos de derrame pleural
manejado por el espacio pleural y su circulacin maligno, sta fue la manifestacin inicial en 10 a
linftica; pero por el volumen de lquido en juego 50% de casos de cncer: 35% en cncer de
es fcil comprender que los lquidos pueden pulmn, 23% en cncer de mama, 10% en linfomas
acumularse rpidamente una vez que se produce y 12% de los casos de primario desconocido.
una alteracin significativa en la funcin de
clearence normal de la pleura; la excesiva filtracin
o reabsorcin alterada resultan en derrame pleural Tabla N 179
tipo trasudado; las primeras causas de trasudado
pleural son insuficiencia cardaca y cirrosis con Neoplasias Malignas Asociadas a Derrame Pleural
ascitis. Cuando factores locales como cncer, Tipo de Cncer N casos %
neumona y embolia pulmonar alteran la formacin Pulmn 282 35
y absorcin del lquido pleural se producen Mama 186 23
derrames tipo exudado. En pacientes mayores de Linfoma 79 10
65 la causa ms frecuente de exudado es Adenocarcinoma (prim. desc.) 95 12
Tracto Genital 52 6
neoplasia.
Gastrointestinal 38 5
Tr. Genitourinario 20 3
Primario Desconocido 22 3
Tabla N 178 Otros 37 5
Total 811 100
Causas de Derrame Pleural
Etiologa N casos % Hausheer F. H. y Yabro J. W. Seminars in Oncology
1985;12:54-75
CNCER 758 45
Insuficiencia cardaca 204 12
Infecciones 372 22
No deterrminada 172 10 Pautas para el Manejo Diagnstico y
Embolia pulmonar e infarto 39 3 Tratamiento
Cirrosis 26 2
Colagenopata 22 1 Casi todos los derrames pleurales malignos son
Otras 76 5 exudados. Los criterios de laboratorio para derrame
TOTAL 1669 100 exudativo se basan en valores absolutos o cociente

300

a parmetros sistmicos. Se acepta que un nivel
bajo de glucosa (<60 mg/dL) y un pH <7.2 son
comunes en derrames pleurales malignos, niveles
de colesterol >60 mg/dL sugieren etiologa
exudativa. La cuenta celular y la presencia de lquido
sanguinolento son fuertemente sugestivos de
neoplasia. Uno de los sets de criterios ms tiles
para clasificar derrames como exudados fue
descrito por Light:
Relacin lquido pleural/suero de protena total
>0.5,
DHL en lquido pleural/DHL en suero >0.6 y
DHL en lquido pleural > 200 U/L (Todd L. Demmy,
Contemporary Oncology 2002;1:-8).
El 65% de los derrames malignos son citolgica-
mente positivos a la primera toracocentesis, 27%
en la segunda y 5% en la tercera. La biopsia pleural
puede confirmar el diagnstico en 48% de casos,
pero el aporte de la biopsia sobre la citologa es
controversial y en una serie slo 7% de biopsias
pleurales fueron positivas cuando la citologa fue
negativa. Si despus de dos toracocentesis
negativas sigue la sospecha de cncer, deber
procederse a toracoscopia videoasistida con biopsia
pleural: ms del 90% de los derrames malignos
son correctamente diagnosticados por la VAT (video
assisted thoracoscopy).
Tratamiento
Toracocentesis seriadas
Pueden ser apropiadas para controlar un derrame
pleural maligno en algunos pacientes. Pero los re-
sultados de esta opcin no siempre son durade-
ros. La toracocentesis es una buena opcin para
pacientes cuya condicin es pobre, o para aque-
llos en los que un tratamiento sistmico podr eli-
minar rpidamente la causa del derrame -tal como
ocurre con los linfomas-. La aspiracin de lquido
pleural por aguja probablemente no lo evaca com-
pletamente, ni mantiene la expansin pulmonar por
el tiempo suficiente para que ocurra la pleurodesis
espontnea.
Drenaje pleural
Una alternativa a las aspiraciones percutneas
seriadas de lquido, es la implantacin de un cat-
ter de larga duracin o la colocacin percutnea
de un catter de duracin media en el espacio
pleural para drenaje contnuo o aspiracin intermi-
tente. Estos mtodos tienen la ventaja de lograr
una evacuacin casi completa del lquido pleural
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
del mismo modo que un tubo de toracostoma
evaca el espacio pleural. Pleurodesis espontnea
-sin la colocacin de sustancias esclerosantes- se
puede lograr simplemente manteniendo la aposi-
cin pleural en un grupo selecto de pacientes de-
bido a la respuesta inflamatoria asociada en la
mayora de derrames pleurales.
Usando un pequeo catter de silicona con una
vlvula que permite el drenaje slo cuando se co-
necta a un sistema cerrado (Putnam J. B., Light R.
W., Rodrguez R. M., Cancer 1999;86:1992-1999)
se ha logrado aproximadamente 50% de xitos.
Esta investigacin ha sido duplicada con el catter
de Tenkhoff, el modelo pigtail y el dispositivo
Pleuracan (B. Braun, Melsungen, Alemania).
El drenaje pleural intermitente es una opcin atrac-
tiva para pacientes en los que la pleurodesis no es
posible por limitaciones para que la pleura visceral
tome contacto con la parietal. Este es un mtodo
que se usa a menudo como una opcin comple-
mentaria a la pleurodesis. Otra tcnica para dre-
naje de lquido consiste en bombearlo desde el
espacio pleural a la cavidad peritoneal usando un
dispositivo similar al diseado para drenaje de
ascitis en el sistema venoso.
Drenaje pleural y esclerosis
La pleurodesis puede acelerarse accediendo al
espacio pleural, drenando la mayor parte del lqui-
do y luego introduciendo una sustancia para incre-
mentar la respuesta inflamatoria y as producir fuer-
tes adherencias dentro de las envolturas pleurales.
Los grandes derrames sintomticos siempre requie-
ren drenaje ya sea por toracocentesis teraputica
o tubo intrapleural. Los derrames pequeos en tu-
mores quimiosensibles como linfomas,cncer de
clulas pequeas de pulmn, tumores germinales,
pueden ser tratados con quimioterapia sistmica.
Los derrames de tumores ms resistentes -cncer
de pulmn, cncer de mama- se tratan con drena-
je y esclerosis.
El procedimiento consiste en la insercin de un tubo
calibre 20-36 French; existe la tendencia al em-
pleo de catteres ms pequeos, habindose re-
portado resultados comparables con catteres
French-12, as como con pigtail, Cistofix (B.
Braun), Elecath y Pleurx (Denver Biomedical, Golden
CO) usando talco, doxyciclina o agentes
esclerosantes tradicionales.
LA ESCLEROSIS QUMICA.- Es la tcnica ms usada para
producir la adherencia pleural. Existen varias op-
ciones:
301
Tumores de la Pleura
Talco fue usado por primera vez en 1935 y 25 aos
ms tarde se populariz. Hay dos maneras de in-
troducir el talco en el espacio pleural: una consiste
en insuflar el polvo, y la otra en instilar una sus-
pensin de talco en un vehculo lquido; se requie-
ren 5 gramos (2 a 8 g) de talco para una efectiva
pleurodesis. En la prctica se emplea talco esteri-
lizado en el hospital ya sea por exposicin prolon-
gada a 132C o a gas en bolsas permeables al
gas.Se ha reportado insuficiencia respiratoria in-
deseable por la severa reaccin inflamatoria desen-
cadenada por el talco. Se le asigna 4%-14% de
morbilidad y 0-16% de mortalidad.
Talco es actualmente el agente esclerosante de elec-
cin por su alto porcentaje de xito (90%) y su cos-
to mnimo. El talco puede ser instilado como sus-
pensin de 5 gramos en 100 mL de suero salino a
travs del tubo de drenaje pleural, o insuflado a
travs de la toracoscopa. Importante adverten-
cia: la dosis lmite es 5 gramos, se han reportado
serias complicaciones respiratorias con cantidades
cercanas a los 10 gramos de talco. Sobre 1550
casos acumulados en 16 series, la pleurodesis con
talco tuvo 90% de xitos (Tabla N 180).
Ciclinas.- Una dosis nica de tetraciclina 20 mg/kg
es igualmente efectiva que mltiples dosis; lti-
mamente ha sido reemplazada por una dosis de
500 mg de doxyciclina disueltos en 100-200 mL
de NaCl 0.9%. Tetraciclina intrapleural es aplicada
a la dosis de 500 mg (o 20 mg/kg) en 30 a 50 mL
de suero salino al 0.9% con un tiempo recomen-
dado de permanencia de 2 a 6 horas, con o sin
lidocana. Tetraciclina ha sido el agente de elec-
cin para producir pleurodesis en las dos ltimas
dcadas, a pesar de que este uso no ha sido
especficamente autorizado por FDA.
Bleomicina consigue resultados comparables a la
pleurodesis con talco, especialmente en cncer de
302
mama. La dosis acordada es de 1 UI/kg, aunque en
algn trabajo se recomienda una dosis mxima de
60 UI. Dolor y fiebre transitoria ha sido reportada
hasta en 60% de casos. Bleomicina intrapleural a
la dosis de 1 mg/kg, produce pleurodesis en un
elevado porcentaje de casos, es probablemente
superior a tetraciclina; un pequeo porcentaje de
pacientes presenta fiebre y dolor. La tcnica de
aplicacin es igual que para tetraciclina: la
bleomicina es instilada por el tubo, y luego ste es
clampado por 2 a 6 horas, y luego reconectado a la
succin.
Otros agentes como la vacuna de corynebactrium
parvum, Interfern alpha y beta,TNF, han sido usa-
dos con variados resultados.
Quinacrina.- La mayora de los estudios ha usado
quinacrina en dosis mltiples de 400 a 600 mg en
dos das. Las toxicidades reportadas son fiebre,
dolor, nusea y vmito y alucinaciones e hipotensin.
Su efectividad es comparable o mayor que la de
otros agentes, pero este beneficio es contrapesa-
do por su mayor toxicidad.
Mostaza Nitrogenada es uno de los primeros agentes
esclerosantes que se usaron. Su tasa de respuestas
es menor que la de la bleomicina y tetraciclina, pero
es todava preferida por algunos especialistas.
Tabla N 180
Eficacia de los Agentes Esclerosantes
Agente Porcentaje Rango (%)
Talco 98 72 - 100
Bleomicina 64 31 - 85
Tetraciclina 72 25 - 100
Doxyciclina 73 68 - 88
Quinacrina 86 64 - 100
Mostaza Nitrogenada 44 27 - 95
Apuntes de CANCEROLOGA Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

4.4 Tumores del Mediastino

El mediastino es un espacio en el centro del trax Los tumores del mediastino presentan la distribu-
limitado por el esternn anteriormente, la columna cin anatmica siguiente:
posteriormente, la pleura mediastinal que cubre
cada pulmn lateralmente, y el diafragma
inferiormente. El mediastino puede presentar Cuadro N 41
tumores metastsicos y tumores primarios. Los
tumores metastsicos son ms frecuentes que los Distribucin de Tumores del Mediastino por
primarios y casi siempre se trata de metstasis Localizacin
ganglionares de tumores del pulmn u rganos Mediastino Antero superior
infradiafragmticos tales como cncer de pncreas, Neoplasias del Timo: Timoma, Carcinoma,
gastroesofgico y testicular (Tabla N 181). Carcinoide del timo.
Linfomas.
El mediastino tiene 3 compartimentos: Tumores Germinales: Seminoma y no-seminoma,
Embrioma, Mixto, Teratoma benigno.
1.- Mediastino anterior va del diafragma cervical al Tumores Endocrinos: Tiroides y Paratiroides.
diafragma abdominal, posterior al esternn y Mediastino Medio
anterior al corazn y grandes vasos. Quistes: Pericrdico, Broncognico, Entrico, del
2.- Mediastino medio es el espacio ocupado por el Conducto torcico, Meningocele.
corazn, pericardio, grandes vasos y vas a- Linfomas.
reas centrales. Tumores Mesenquimales: Mesotelioma, Fibrosar-
3.- Mediastino posterior est limitado por el coma, Liposarcoma, Mixoma, Angiosarcoma.
corazn y grandes vasos por delante, y por las Hernia hiatal.
pared torcica incluyendo las gotieras Timoma.
Teratoma maligno.
paravertebrales posteriormente. A veces es
necesario referirse al mediastino superior como Mediastino Posterior
la parte del mediastino anterior que est detrs Tumores Neurognicos: Neuroblastoma,
Neurofibroma, Schwannoma, Feocromocitomas.
del manubrio esternal y que se extiende desde
Hernia hiatal.
la muesca supraesternal hasta el ngulo de
Aneurismas de la aorta.
Lewis.

Tabla N 181 Clasificacin de los Tumores Mediastinales

Frecuencia Relativa de Tumores Mediastinales - Los tumores mediastinales, de acuerdo a su

Adultos (%) Adultos vs. Nios origen pueden ser:
T. Neurognicos 25.3 Timoma 31.0 28.0
Timoma 23.3 T. Neurognicos 15.0 47.0 Neurognicos
Linfoma 15.3 Linfoma 26.0 9.0 a) Originados en nervios perifricos:
T. Germinales 12.2 T. Germinal 15.0 9.0 neurofibroma, neurilemoma (schwannoma)
T. Endocrinos 7.8 Vascular 1.0 6.0 y neurofibrosarcoma.
T. Mesenquimales 7.3 Miscelneo 13.0 2.0 b) Originados en ganglio simptico: gan-
Carcinoma prim. 5.7 glioneuroblastoma, ganglioneuroma y
Otros 2.9 neuroblastoma.
Azarov et al. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1993;106:67 c) Del tejido paraganglinico: feocromocitoma
Davis R. D. et al. Ann. Thorac. Surg. 1987;44:229 y chemodectoma (paraganglioma).

303
Tumores del Mediastino

Clulas germinales Tumores mesenquimales

Seminoma. Fibroma, fibrosarcoma, Lipoma, liposarco-
Tumores no seminomatosos. ma, Mixoma, Mesotelioma, Leiomioma,
- Clulas embrionarias puro. leiomiosarcoma, Rabdomiosarcoma, Xanto-
- Clulas embrionarias mixto (con ele- granuloma, Mesenquimioma, Hemangioma,
mentos seminomatosos, con elementos Hemagioendotelioma, Hemangiopericitoma,
trofoblsticos, con elementos teratoides, Linfangioma.
con elementos de seno endodermal).
Teratoma benigno.
En una revisin de 1,900 casos (Davis R. D.,
Oldham H. N., Sabiston D. C. Ann. Torac. Surg.
Hernias
1987;44:229) los autores encontraron la siguien-
Hernia hiatal.
te frecuencia relativa (Tabla N 182).
Hernia de Morgagni.

Quistes
Tabla N 182
Pericrdicos, broncognicos, entricos,
tmicos, del conducto torcico, menin-
goceles. Frecuencia de Tumores del Mediastino
Tumor Incidencia (%)
Tmicos Neurognico 25.3 %
Timoma, carcinoide, timolipoma, carcinoma Timoma 23.3 %
tmico. Linfoma 15.3 %
Tumor de clulas germinales 12.2 %
Aneurismas Tumor endocrino 7.8 %
de la aorta ascendente, Tumor mesenquimal 7.3 %
de la aorta descendente, Carcinoma primario 5.7 %
de los grandes vasos. Otros 2.9 %

304
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Tumores del Timo (Timona)

Los tumores del timo son la causa ms frecuente
de masa en mediastino anterior (30%). En el
Cuadro N 42 se enumeran los tumores del timo.
Cuadro N 42
1.- Timomas corticales de origen en clulas
epiteliales de la corteza del timo.
2.- Timomas medulares con origen en las reas
medulares.
3.- Timomas mixtos, con origen en clulas de am-
bas reas.

Clasificacin de los Tumores del Timo Las clulas fusiformes predominan en el rea
medular y corresponden con los timomas de clu-
Timoma
las fusiformes; del mismo modo, las clulas de la
Carcinoma Tmico
corteza son redondas u ovales por lo que el timoma
Linfoma del Timo
cortical probablemente corresponde al timoma
Carcinoide del Timo
epitelial clsico. El comit de clasificacin de los
Tumores Germinales del Timo
tumores tmicos de la OMS ha publicado un siste-
Lipoma del Timo
ma de clasificacin de tumores del timo sobre la
Quistes del Timo
base de semejanzas con las clulas normales del
timo (Tabla N 183).

Otras clasificaciones histolgicas y nomenclaturas

El Timo est compuesto por un estroma epitelial y
todava en uso se ven en las Tablas N 184 y
por linfocitos, funciona como rgano de maduracin
N185.
de linfocitos T. Los timomas y los carcinomas tmicos
son los nicos tumores de origen tmico; sin
embargo, tambin pueden localizar en el timo
Tabla N 184
linfomas, carcinoides y tumores germinales. El
timoma es un tumor de la clula epitelial del
Timoma-Clasificacin Histolgica
timo aunque los linfocitos predominen en su
Medular
histologa.
Mixto
Predominante cortical
Una clasificacin histolgica propuesta en 1985 Cortical
(Marino M., Muller-Hermelink H. K. Arch., A Pathol. Carcinoma Bien Diferenciado
Anat. Histopathol. 1985;407:119) se basa en el Carcinoma de Alto Grado
origen tmico de las clulas: Kirschner P. A., Ann. Thorac. Surg. 1990;49:519-23

Tabla N 183 Clasificacin de la OMS de Tumores Epiteliales del Timo

Tipo de tumor Clasificacin Clnico-patolgica Nomenclatura Histolgica
A Timoma Benigno Medular
B Timoma Maligno Categora I Cortical; organoide
B1 Rico en linfocitos; predomin. Cortical
B2 Cortical
B3 Carcinoma tmico bien diferenciado
AB Timoma Benigno Mixto
C Timoma Maligno Categora II Carcinoma tmico

305
Tumores del Mediastino
Tabla N 185
Timoma: Estudio de una Serie de 200 Casos
Frecuencia Sobrevida
(%) 10 aos (%)
Tipo I:
Timoma de C. Fusiformes 30 75
Tipo II:
T. Rico en Linfocitos 30 75
Tipo III:
T. Epitelial Diferenciado 33 50
Tipo IV:
T. Epitelial Indiferenciado 7 0
Verley J. M. y Hollman K. V. Cancer 1985;55:1074-86
Cuadro Clnico
En casi la mitad de casos el timoma se presenta
como masa mediastinal anterosuperior asinto-
mtica descubierta en la radiografa. Cuando son
sintomticos presentan tos, dolor torcico, disnea,
disfagia, fiebre, prdida de peso y anorexia. Las
metstasis a distancia no son frecuentes, pero la
extensin de su invasin se debe a su potencial
metasttico a pleura, pericardio y superficie
diafragmtica. En casi la mitad de casos el timona
se presenta como masa mediastinal anterosuperior
asintomtica descubierta en la radiografa. Cuan-
do son sintomticos presentan tos, dolor torcico,
disnea, disfagia, fiebre, prdida de peso y anorexia.
Las metstasis a distancia no son frecuentes, pero
la extensin de su invasin se debe a su potencial
metstasico a pleura, pericardio y superficie
diafragmtica.
Estadiaje
En 1981 Masaoka desarroll una sistema de
estadiaje con los 4 estados que se ven en el Cua-
dro N 43 y Tabla N 186.
Cuadro N 43
Estados Clnicos (Masaoka Staging System)
I Tumor encapsulado sin evidencia histolgica de
invasin capsular.
IIa Invasin de Tejidos grasos perifricos y/o pleura
mediastinal.
IIb Invasin microscpica de la cpsula.
III Invasin de rganos vecinos: pulmn, pericardio,
grandes vasos.
IVa Diseminacin pleural o pericrdica.
IVb Metstasis linftica o hematgena.
Masaoka A. et al., Cancer 1981;48:2485
306
Este sistema de estadiaje tiene una buena corre-
lacin con la tasa de sobrevida a 5 aos: 96% para
el estado I, 86% para el estado II, 69% para el
estado III y 50% para el estado IV.
Tabla N 186
% Sobrevida a 10 aos
(segn Estado Masaoka)
Quintanilla Blomberg (2) Schneider (3)
Martnez (1)
(1994) (1995) (1997)
I 100 % 86 % 91 %
II 100 % 55 % 88 %
III 60 % 47 %
IV 0% 11 %
(1) Cancer 1994;74:606-17
(2) Ann. Thorac. Surg. 1995;60:908-14
(3) Ann. Surg. Oncol. 1997;4:46-56
Sndromes Sistmicos Asociados a Timoma
El 70% de casos presenta alguno de una variedad
de manifestaciones sistmicas descritas en
timoma. Con frecuencia estas manifestaciones lle-
van al diagnstico de timoma. Los desrdenes
autoinmmunes (lupus eritematoso sistmico,
polimiositis, miocarditis, S. Sjgren, colitis
ulcerativa, tiroiditis de Hashimoto, artritis
reumatoidea, sarcoidosis y esclerodermia) y
endocrinos (hipertiroidismo, hiperparatiroidismo,
enfermedad de Addison y panhipopituitarismo) son
los ms frecuentes (Cuadro N 44).
Miastenia Gravis es una condicin autoinmune ad-
quirida causada por anticuerpos circulantes de re-
ceptores de acetil colina que produce alteracin
de los receptores de acetil colina en la placa
mioneural. Dos terceras partes de pacientes con
MG tienen hiperplasia de timo y 10 a 15% tiene
timoma. Por otro lado la tercera parte de pacien-
tes con timoma tiene MG. Los timomas con MG
son menos agresivos que los timomas sin MG y
sus tumores tienen una relacin mayor linfocito/
clula epitelial. La presencia de timoma es una
indicacin absoluta de timectoma, aunque slo
25% de pacientes mejoran su MG con la
timectoma. Por el contrario ms de 75% de pa-
cientes con miastenia gravis tienen alguna mejora
con la timectoma.
Aplasia Pura de Clulas Rojas est presente en 5-
10% de pacientes con timoma. La tercera parte de
estos pacientes tiene tambin disminucin de las
cuentas de leucocitos y plaquetas. La timectoma
mejora a 30% de estos pacientes.
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Hipogammaglobulinemia se presenta en 5% de El rol de la reseccin subtotal en estados III y IV es

pacientes con timoma, estos pacientes tienen dis- controversial. Se piensa que la radioterapia sola
minucin de la inmunidad celular y humoral. Se es igual a reseccin subtotal + radioterapia.
describen ocasionales remisiones post-timectoma.
RADIOTERAPIA.- Los timomas son tumores radiosensibles,
Cuadro N 44 por lo que radioterapia ha sido usada como trata-
Sndromes Paraneoplsicos Asociados a Timoma miento primario as como tratamiento de la
Miastenia Gravis recurrencia. Como tratamiento adyuvante a ciruga
Aplasia Roja Pura en los timomas estado I no parece agregar bene-
Aplasia medular ficio a los excelentes resultados de la ciruga sola.
Anemia hemoltica La radioterapia se administra a dosis de 30 a 60
Hipogammaglobulinemia Gy en fracciones de 1.8 a 2 Gys en 3 a 6 semanas.
Lupus eritematoso sistmico
Pnfigo vulgar La radioterapia adyuvante de los timomas estado
Enfermedad de Sjgren II y III completamente resecados disminuye las ta-
Alopecia areata
sas de recurrencia de 28 a 5% e incrementa la
Enfermedad de Crohn
Colitis ulcerativa tasa de sobrevida de 18 a 62% (Thomas C. R., Wright
Sarcoidosis C. D., Loehrer P. J. et al. J. Clin. Oncol. 1999;
Sndrome nefrtico 17:2280).
Radiculopatia sensorio-motora
Tiroiditis La radioterapia es tambin til en los timomas con
Encefalopatia lmbica enfermedad extensa logrando el control local de la
enfermedad en 35 a 74% de casos, con sobrevidas
a 5 aos de 50-70% para el estado III y 20-50%
MIASTENIA GRAVIS es el desorden ms comn, ocu- para estado IVa (Cowen D., Mornex R. F., Bachelot
rre en 30 a 50% de casos de timoma. T. et al. Radiother. Oncol. 1995;34:9).

Tratamiento QUIMIOTERAPIA ha demostrado actividad en timoma

como agente nico o en esquemas combinados
Los timomas son neoplasias de lento crecimiento para tratamiento adyuvante y neoadyuvante.
que deben considerarse potencialmente malignas.
Ciruga, radioterapia y quimioterapia tiene un rol en Agente nico.- Cisplatino, Doxorubicina, Ifosfamida,
su manejo como puede verse en el Cuadro N 45. Ciclofosfamida y Etopsido se consideran los agen-
tes ms activos en timoma.
CIRUGA.- Reseccin quirrgica completa es el eje
del tratamiento y es el factor ms importante de
pronstico de sobrevida. Timectoma total extendi- Regmenes de Quimioterapia combinada:
da, incluyendo todo el tejido anterior al pericardio,
desde el diafragma hasta el cuello y lateralmente PAC
de frnico a frnico es el procedimiento recomen- Cisplatino 50 mg/m2 IV da 1
dado para todos los casos. La reseccin quirrgica Doxorubicina 50 mg/m2 IV da 1
completa se asocia a 82% de sobrevida a 7 aos, Ciclofosfamida 500 mg/m2 IV da 1
mientras que la reseccin incompleta tiene 71% y Cada 3 semanas
la biopsia sola 26% de sobrevida (Maggi C., Casadio Seguida de radioterapia.
C., Cavallo A. et al. Ann. Torac. Surgery. 1991;
51:152). Loehrer P. J. et al. Ann. Int. Med. 1990;113:520-24

Cuadro N 45 Tratamiento de Timoma por Estado

Estado Ciruga Radioterapia Quimioterapia
I Reseccin completa No No
II Reseccin completa 30 - 60 Gys postop. Adyuvante base platino
III Resec completa;citoreduccin? 30 - 60 Gys Combinada base platino neoadyuvante?
IV Citoreduccin? 30 - 60 Gys QT Combinada a base de platino;
QT Induccin

307
Tumores del Mediastino

CAP + P PE
Ciclofosfamida 400-750 mg/m2 IV da 1 Cisplatino 60 mg/m2 IV da 1
Doxorubicina 40 -90mg/m2 IV da 1 Etopsido 120 mg/m2 IV das 1-3
Repetir cada 3 semanas.
Platino 100 mg/m2 IV da 1
Prednisona 100 mg PO das 1-5 Giaccone G. et al. J. Clin. Oncol. 1996;14:814-20
Cada 3 semanas.
Carcinoma del Timo
Park H. S. et al.Cancer 1994;73:2491-98
Es una neoplasia epitelial del timo igual que el
timoma, pero con alto grado de anaplasia y atipia
ADOC arquitectural. Su comportamiento es agresivo y
Doxorubicina 40 mg/m2 IV da 1 debe ser clasificado separadamente. La mitad de
ellos son tumores indiferenciados, pero se
Cisplatino 50 mg/m2 IV da 1
distinguen variedades de carcinoma de clulas
Vincristina 0.6 mg/m2 IV da 3
escamosas, de clulas fusiformes, mucoepider-
Ciclofosfamida 700 mg/m2 IV da 4 moides, de clulas claras y tumor adenoide qustico.
Repetir cada 3 semanas. Son tumores letales y agresivos que requieren de
manejo multidisciplinario con ciruga, radioterapia
Fornasiero A. et al. J. Clin. Oncol. 1990;8:1419- y quimioterapia. Esquemas como el PVB de las
23; Cancer 1991;68:30-33 neoplasias germinales se consideran de eleccin.

308

Tumores Germinales del Mediastino
El 5% de los Tumores Germinales localizan en el
mediastino, pero estos constituyen el 50 a 70%
de los tumores germinales extragonadales. El
mediastino es el sitio ms comn de origen de
estos tumores germinales extragonadales. Los tu-
mores germinales representan 10 a 15% de los
tumores del mediastino.
Clasificacin y Frecuencia
Su histologa es similar a la de los tumores
germinales gonadales. Su frecuencia puede ser
mejor apreciada en series reportadas, que se pre-
sentan en las siguientes tablas:
Tabla N 187
Tumores Germinales Primarios del Mediastino
(Anlisis de 242 casos del AFIP y Mount Sinai Med.
Center)
N %
Teratomas 92 38
Seminomas 65 26.8
Tumor del Saco Vitelino 16 6.6
CA embrionario 3 1.23
Coriocarcinoma 8 3.3
Mixtos 57 23.5
Moran C. A., Suster S. Cancer 1997;80:681-90
Teratomas
Los teratomas benignos son los tumores germinales
mediastinales ms comunes (70% de los tumores
mediastinales en nios y 60% en adultos). Son ms
frecuentes en adultos de 20 a 40 aos de edad.
Pueden ser slidos y qusticos; tienen componen-
tes de las 3 capas germinales con predominio de
la ectodermal con piel, pelos, glndulas sudorparas,
glndulas sebceas y dientes. La mayora de
teratomas mediastinales estn compuestos de ele-
mentos maduros y tienen un curso benigno. La re-
seccin quirrgica completa es curativa -Radiote-
rapia y quimioterapia no juegan ningn rol.
La mayora de teratomas -maduros e inmaduros-
se encuentran en estado I y son resecables. Los
teratomas benignos conforman 60-70% de los TGEG
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
de nios y adultos. La reseccin quirrgica rinde
excelentes tasas de curacin. Ni la radioterapia ni
la quimioterapia juegan rol en su manejo.Los
teratomas innmaduros son potencialmente malig-
nos. Se ha sugerido que la aplicacin del rgimen
PVB usado en los tumores germinales gonadales
puede mejorar la sobrevida a largo plazo de estos
(Moran y Suster, Cancer 1997;80:681-90); (Toner
y Motzer, Semin. Oncol. 1998;25:194-202).
Los teratomas inmaduros aparecen fenotpicamente
como derivados malignos de estos componentes y
se comportan agresivamente. Debe precisarse que
los teratomas inmaduros se comportan de manera
similar a su contraparte madura en pacientes me-
nores de 15 aos, no as en adultos en los que su
conducta puede ser altamente maligna.
Seminoma
Representa el 35% de los tumores germinales ma-
lignos del mediastino; crecen lentamente y
metastatizan ms tardamente que sus contrapar-
tes no-seminomatosas, alcanzando gran tamao
al momento del diagnstico (20-30% son
asintomticos al momento del diagnstico). Los sn-
tomas se deben a la compresin o invasin de las
estructuras mediastinales que lo rodean; 60-70%
tienen metstasis, de preferencia pulmonares o
intratorcicas; las extratorcicas ms frecuentes
comprometen huesos.
Con fines prcticos los tumores germinales
mediastinales se consideran seminoma o no-
seminoma. En la Tabla N 188 se presenta la fre-
cuencia de estos grupos en varias series:
Tabla N 188
Tumores Mediastinales de Clulas Germinales
(Histologa)
Series reportadas
Seminoma puro No-seminoma Mixto
Martini (30) 10 33% 18 60% 2 7%
Cox (24) 6 25% 14 58% 4 17%
Luna (20) 3 15% 14 70% 3 15%
Economou (28) 11 39% 13 46% 4 15%
Knapp (56) 24 43% 29 52.6% 3 5%
TOTAL 158 34% 54 34% 16 10%
309
Tumores del Mediastino
Tabla N 189
Tumores de Clulas Germinales del Mediastino
en Nios
(histologa de 47 pacientes)
Teratoma 21
Maduro 16
Grado 1 4
Grado 2 1
Grado 3 0
Seminoma 3 Radioterapia
Tumor del Yolk sac 13
CA Embrionario
Coriocarcinoma 1 tradicionalmente 35 a 40 Gys conseguan
Tumor Mixto 9 sobrevidas prolongadas en 60 a 80% de
Schneider D. T. et al. J. Clin. Oncol. 2000;18:832-39
Tumores Germinales No-seminomas
Incluyen coriocarcinoma, carcinoma embrionario,
teratoma y tumores del seno endodermal. Pueden
presentarse en forma pura. Sin embargo, la terce-
ra parte de los casos son mixtos. Casi 85% de ca-
sos se presentan en el sexo masculino a una edad
promedio de 29 aos. Son frecuentemente inva-
sores y 90% presentan sntomas.
Estos son tumores precozmente metastatizantes,
85-95% se presentan con metstasis a distancia:
pulmones, pleura, ganglios, hgado. Tratamientos
locales y regionales no tienen cabida en su mane-
jo. A diferencia del seminoma mediastinal, es fre-
cuente que estos enfermos se presenten con altos
niveles de AFP y BHCG. Este hallazgo tiene valor
diagnstico y estos pacientes pueden recibir qui-
mioterapia sin la demora de una biopsia por
toracotoma (Hainsworth y Greco, Semin. Oncol.
1992;19:119-27).
El empleo de los regmenes de quimioterapia
efectivos en las neoplasias no-seminomatosas del
testculo ha cambiado el pronstico otrora ominoso
de los pacientes con T.G.E. no seminoma. Aunque
el rgimen ptimo no est definido, la combinacin
de Cisplatino 20mg/m2 IV das 1-5; Etopsido 100
mg/m2 IV das 1-5, y Bleomicina 30 UI IV semanal
-cursos repetidos cada 3 semanas (PEB)- parece
ser el rgimen de eleccin para pacientes con esta
condicin (Nichols, Saxman y Williams. Cancer
1990;65:1041-46).
Ciruga
El seminoma desarrolla en forma indolente, por lo
cual adquiere grandes dimensiones y slo 30-40%
de pacientes tienen tumor localizado al diagnstico.
310
Por estas razones, el intento de hacer reseccin
quirrgica completa debe limitarse a los casos
en que un tumor mediastinal pequeo es
descubierto incidentalmente. An la citoreduccin
quirrgica no es lo mejor para el control de la
enfermedad local comparando con los resultados
de la radioterapia.
Seminoma puro es un tumor radiosensible y
pacientes. Pero este tumor se presenta con
frecuencia como una gran masa mediastinal
extensa y localmente invasiva que necesita campos
de irradiacin muy grandes que comprometan
pulmones, corazn y otras estructuras vecinas.
Adicionalmente se espera que 30 a 40% de
pacientes en los que se logra control local, pueden
tener metstasis a distancia.
El seminoma extragonadal, al igual que su
contraparte testicular, es exquisitamente
radiosensible.La sobrevida a largo plazo con RT
ha sido larga y profusamente documentada (Jain,
Bosl y Bains. J. Clin. Oncol. 1984;2:820-24);
(Bush, Martinez y Bagshow, Cancer 1981;
48:1877-82); (Raghavan y Barrett, Cancer
1980;46:1187-91). La mayora de los
investigadores han recomendado dosis totales
de 3,500 a 4,000 cGys para seminoma
mediastinal, los ganglios retroperitoneales no
son rutinariamente irradiados en seminoma
mediastinal.
Quimioterapia
Se us originalmente slo en casos con enfermedad
avanzada, pero actualmente se emplea como
tratamiento primario de seminoma mediastinal que
se presenta con grandes masas. La experiencia ha
demostrado que incluso pacientes con metstasis
viscerales tratados con regmenes de platino pueden
alcanzar sobrevidas a 5 aos que exceden el 75%,
series ms recientes reportan 85% de respuestas
completas y 83% de sobrevidas a largo plazo
(Hainsworth J. D., Greco F. A., Semin. Oncol.
1992;19:119).
Regmenes de quimioterapia combinada en base
a platinos, al igual que el tratamiento diseado para
seminoma gonadal, son altamente efectivos en
seminoma del mediastino. (John Hainsworth y
Anthony Greco, Semin. Oncol. 1992;19:119-27).
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

PVB CP
Cisplatino 20 mg/m2 IV das 1-5 Ciclofosfamida 650-1000 mg/m2 IV da 1
Vinblastina 0.15 mg/kg das 1,2 Cisplatino 75-100 mg/m2 IV da 1
Bleomicina 30 UI IV semanal x 9 Cada 3 semanas.
Cada 3 semanas.
Einhorn L. H. et al. Cancer Clin. Trials.
1980;3:307-13
Hay que tener presente que aunque aparentemente
la quimioterapia tiene resultados superiores, la
BEP
Bleomicina 30 UI IV das 2, 9, 16 radioterapia es menos txica y que siempre
Etopsido 100 mg/m2 IV das 1-5 hay una alta probabilidad de rescate con
Cisplatino 20 mg/m2 IV das 1-5 quimioterapia en los casos de fracaso de
Cada 3 semanas. la radioterapia. Actualmente la eleccin est
Williams, Birch y Einhorn, N. Engl. J. Med. entre 4 ciclos de quimioterapia PEB o radioterapia
1987;316:1435-40 supradiafragmtica.

311
Tumores del Mediastino
Tumores Neurognicos
Son tumores del mediastino posterior que ocasio-
nalmente se encuentran en mediastino anterior.
Constituyen el 75% de los tumores del mediastino
posterior y el 19-39% de todos los tumores
mediastinales. Tienen su origen en nervios
perifricos (intercostales o del plexo braquial) o en
los ganglios simpticos autonmicos. La mayora
de estos tumores en adultos son benignos, mien-
tras que en nios son frecuentemente malignos y
metastsicos.
A menudo son solitarios, asintomticos, pueden
alcanzar tamao considerable y se ubican en el
sulcus paravertebral. Pueden producir compresin
medular, dolor, parestesias. Deben ser reconoci-
dos preoperatoriamente a fin de planificar la ciru-
ga con el neurocirujano.
Los neurilemomas o schwannomas
Son los tumores ms frecuentes del sulcus
paravertebral, tienen su origen en la vaina del ner-
vio intercostal, son encapsulados y pueden sufrir
degeneracin qustica.
Los neurofibromas
Son a menudo benignos y asintomticos, no
encapsulados y pueden tener aspecto plexiforme.
Se identifican inmuno-histoqumicamente por la
312
protena S-100. Son las lesiones mltiples de la
neurofibromatosis de von Recklinhausen.
El schwannoma maligno
Es la contraparte maligna de neurilemomas y neurofi-
bromas. A menudo son grandes, dolorosos y pueden
causar SOVCS, ronquera, diasfagia e invadir pulmo-
nes. Clnicamente son tumores malignos, agresivos,
localmente invasivos y altamente metastatizantes.
Los tumores de los ganglios simpticos o
ganglioneuromas mediastinales
Son tumores de nios mayores de 4 aos y oca-
sionalmente de adultos en 3 o 4 dcada. Son
tumores benignos, usualmente asintomticos, pero
requieren excisin quirrgica completa.
Neuroblastomas
Pueden encontrarse en cualquier localizacin de
neuroblastos embrionarios que migraron de la cresta
neural; usualmente se origina en las adrenales y a lo
largo de los plexos nerviosos. Es el tumor ms frecuente
de la primera infancia, usualmente en los 2 primeros
aos de la vida. Los pacientes con neuroblastoma
primario del mediastino usualmente son sintomticos
y frecuentemente tienen enfermedad metastsica.
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Derrame Pericrdico

El derrame pericrdico no es una ocurrencia fre- melanoma, seminoma, cncer de crvix, leucemia
cuente. Sin embargo, a manera de ilustracin con- aguda y 7 varios.
signamos los hallazgos de los investigadores del
Roswell Park Memorial (Cancer 1995;76:1377-
1387) en una serie de 127 casos que se analizan Tabla N 190
en la Tabla N 190.
Derrame Pericrdico: 127 casos del Roswell Park
Cancer Institute
Se estima que 5 a 10% de pacientes con cncer
presentan enfermedad pericrdica maligna en la N (%) Maligno No-maligno
autopsia. Falcn y Ortega encontraron 45 casos en Pulmn 38 (30%) 24 14
420 neoplasias malignas en autopsia (10.5%) (Rev. Mama 29 (23%) 24 5
Leucemia 12 (9%) 0 9
Patol. y Clnica 1958;3:75). Ricardo Subira (Acta
Linfoma 11 (9%) 8 3
Cancerolgica 1993;XIII:3-8) describe los hallaz- Hodgkin 10 (8%) 1 9
gos de 31 pacientes a quienes se hizo el diagns- Tejido blando 4 (3%) 0 4
tico de metstasis cardaca en vida: 10 casos de Adenocarcinoma 4 (3%) 4 0
cncer de mama, 6 linfomas, 2 cada uno de Total 127 70 57

313
Tumores del Mediastino

314
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

5. Cncer Ginecolgico

5.1 Cncer del Cuello Uterino

5.2 Cncer del Ovario
Tumores del Epitelio Celmico
Tumores Estromales y del Cordn Sexual
5.3 Cncer de las Trompas de Falopio
5.4 Cncer del Endometrio
5.5 Enfermedad Trofoblstica

315
Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

316
Tumores del Germinales Mediastino

318

5.1 Cncer del Cuello Uterino
El cncer de cuello uterino es la quinta neoplasia
en frecuencia en el mundo de acuerdo a los esti-
mados de OMS. Sin embargo, debe notarse que la
mayora de los casos -370,000 de los 460,000
(78%)- ocurren en los pases en desarrollo. Del
mismo modo, 231,000 mujeres mueren anual-
mente por cncer de cuello uterino y ms de 80%
de esas muertes se presentan en mujeres del ter-
cer mundo (Tabla N 191).
Tabla N 191
Cncer de Cuello Uterino en el Ao 2000*
466,000 casos en todo el mundo.
370,000 casos en los pases en desarrollo.
231,000 muertes anuales por cncer de cuello uterino
(80% de las muertes por CA de crvix en
mujeres del tercer mundo).
*Cncer de crvix es el cncer ms frecuente de las
mujeres de Sud Amrica
Ferlay J. et al. IARC Cancer Base, 2001
El cncer de cuello uterino es causado por la infec-
cin con ciertas cepas del virus del papiloma hu-
mano; ese virus se transmite por va sexual, infec-
ta a las clulas del epitelio del crvix y puede pro-
ducir lesiones displsicas precursoras que pueden
progresar desde displasia discreta a displasia mo-
derada, displasia severa y cncer in situ. La terce-
ra parte de las displasias de alto grado progresan a
cncer de cuello uterino en un perodo de 10 a 15
aos, las displasias de bajo grado pueden
regresionar espontneamente.
Entre 3 y 7 millones de mujeres en el mundo tiene
displasia de alto grado. Los programas de citologa
cervical que los pases desarrollados realizan des-
de hace muchos aos, han logrado una sustancial
reduccin en la incidencia y mortalidad por cncer
de cuello uterino. De acuerdo al registro de cncer
Tabla N 192
Histologa
Escamoso
Adenocarcinoma
TOTAL
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
de EEUU-1999, el cncer de cuello uterino estuvo
en el lugar 19 con 12,800 casos nuevos y 4,800
muertes por cncer de crvix (McKean-Cowdin R.
et al. J. Clin. Oncol. 2000;18:2258-2268). Con-
trariamente, el cncer de cuello uterino fue el se-
gundo en frecuencia en las mujeres del RCLM con
una tasa de incidencia de 26.15: 100,000 y en el
registro hospitalario de cncer del Instituto de En-
fermedades Neoplsias Eduardo Cceres Graziani
1985-1997, ocup el primer lugar con 13,491
casos (20.0%) de los 67,512 pacientes atendidos
en ese intervalo.
El Registro Poblacional de Cncer de Lima acumu-
l 6,953 casos de cncer invasor del cuello uteri-
no en el periodo 1990-97. En la Figura 2 puede
verse la tasa cruda por distritos. Se advierte la mayor
frecuencia de esta condicin en los distritos me-
nos favorecidos econmicamente.
Etiologa
El factor ms importante en el desarrollo del cn-
cer de crvix es la infeccin por virus del papiloma
humano (PVH); existe una fuerte relacin entre la
incidencia de cncer de cuello uterino y la preva-
lencia de PVH en la poblacin. La prevalencia de
PVH en los pases con alta incidencia de cncer de
crvix es de 10 a 20%. Otros factores epidemio-
lgicos asociados a cncer de crvix son: alta pari-
dad, inicio temprano de actividad sexual, el nme-
ro de parejas, relacin con parejas de riesgo e his-
toria de enfermedades de transmisin sexual.
La tcnica de la Reaccin en Cadena con Polimerasa
(PCR) ha permitido gran precisin en la deteccin
del virus del Papiloma Humano en los tejidos del
cncer de cuello uterino, en ms de 80% de casos
como se ve en la Tabla N 192 (Cancer 1996;
77:2275-2279). Tambin ha permitido determi-
PVH detectado por PCR en Cncer de Crvix
N Casos % Positivos % casos Tipo Especfico
PVH 16 PVH 18 PVH 32
352 84.7 77.8 15.6 2.3
108 66.7 16.4 55.6 3.7
460 80.4 63.5 25.0 2.6
319
Cncer del Cuello Uterino
nar que las cepas PVH 16 y 18 son las ms fre-
cuentemente encontradas.
La biologa molecular ha revelado que el ADN viral
se integra al genoma humano, ste ha sido identi-
ficado en ms de 60% de casos de cncer de crvix.
Entre los ms de 60 subtipos de PVH, los tipos 16,
18, 31 y 33 han sido encontrados en tejidos de
cncer de cuello uterino, y NIC 3 (neoplasia
intraepitelial cervical de alto grado) asociados a
transformacin maligna. Las variedades 6 y 11 cau-
san tpicamente Condiloma Acuminado, pero a ve-
ces se asocian a lesiones malignas.
Historia Natural
La induccin viral de metaplasia escamosa atpica
puede progresar a Neoplasia Intraepitelial Cervi-
cal (NIC). La juntura escamo-columnar es el sitio
en que ocurre naturalmente la metaplasia
escamosa y es a la vez el sitio con mayor riesgo de
neoplasia. Pareciera haber un continuum que em-
pieza por la NIC y progresa al carcinoma de clulas
escamosas francamente invasivo. La edad prome-
dio de las mujeres que tienen NIC es 15 aos menos
que la de las mujeres con cncer invasivo sugirien-
do que el progreso de NIC a carcinoma infiltrante
es un proceso de aos de duracin. Se han encon-
trado que el 75% de las lesiones NIC I regresionan
espontneamente o persisten como NIC I sin pro-
gresar a cncer invasivo; as mismo se ha reporta-
do que slo el 14% de las lesiones NIC 3 de una
serie haba progresado a cncer invasivo, mientras
que 61% persisti sin cambio.
Cuadro N 46
Factores de Riesgo Asociados con el Desarrollo
de NIC
. Mujeres que han tenido mltiples parejas o que su
pareja ha tenido mltiples parejas.
. Mujeres que empezaron relaciones sexuales a una edad
temprana.
. Multparas.
. Mujeres con infeccin HPV, condiloma acuminado o
ambos.
. Mujeres que tienen o han tenido infeccin por virus
herpes.
. Mujeres infectadas por el VIH.
. Mujeres con historia de E.T.S. (enfermedades de trans-
misin sexual).
. Abuso de alcohol, tabaco u otras sustancias.
. Mujeres con bajo status socioeconmico.
El examen de la citologa vaginal es el nico medio
para detectar tempranamente esta neoplasia. El
Colegio Americano de Ginecologa y Obstetricia ha
hecho la siguiente recomendacin:
320
Toda mujer que es o ha sido
sexualmente activa o que ha llegado
a la edad de 18 debe someterse a
una prueba de Papanicolau anual.
Despus de que una mujer ha tenido
3 o ms exmenes anuales conse-
cutivos con resultados normales, el
Pap puede realizarse con menos fre-
cuencia en una mujer de bajo riesgo
a criterio de su mdico.
Despistaje (Screening)
El despistaje de cncer del cuello uterino por estudio
de la citologa cervical -Papanicolau- y examen
pelviano ha reducido en ms de 50% la mortalidad
por cncer de crvix. Este xito no tiene paralelo
en el manejo de cncer femenino, ni siquiera en
cncer de mama. Se describe un 10-15% de falsos
negativos, pero se admite que la sensibilidad del
mtodo mejora si se toma una muestra adecuada
de zona escamo-columnar y del canal endocervical;
si la lmina no tiene clulas endocervicales o
metaplsicas debe considerarse que la muestra es
inadecuada y debe repetirse.
Varios sistemas se han ido desarrollando para cla-
sificar los hallazgos citolgicos cervicales. El trmi-
no Neoplasia Intraepitelial Cervical (NIC) fue pro-
puesto por Richart (Richart R. M., Cervical
Intraepithelial Neoplasia. Pathology Annual Vol 8.
East Norwaalk CT: Appleton-Century-Crofts,
1973:301) para expresar una lesin que puede
progresar a carcinoma invasivo.
El criterio para diagnosticar NIC vara entre
patlogos, pero las caractersticas importantes
de esta lesin son: inmadurez celular,
desorganizacin celular, anormalidades nucleares
y aumento de la actividad mittica. El grado de
neoplasia se determina sobre la base de la
extensin de la actividad mittica, de la proliferacin
de clulas inmaduras y de atipia nuclear. Si estas
anormalidades comprometen solo el tercio inferior
del epitelio, la lesin es designada NIC 1; las
lesiones que comprometen el tercio medio y
superior son designadas NIC 2 y NIC 3
respectivamente.
Sistema de Clasificacin de Bethesda
Se desarroll en una conferencia de consenso del
NCI en 1988 y fue refinada en 1991 (Kurman R.
J., Solomon D., The Bethesda System for reporting
cervical/vaginal cytologic diagnosis. New York

Cuadro N 47
Sistemas de Clasificacin Citolgica
SISTEMA
Dentro de lmites normales
Infeccin (especificar organismo)
Cambios reactivos y reparativos
Clulas Escamosas Atpicas de Significado Indeterminado (ASCUS)
Lesin Intraepiteliales Escamosas Bajo Grado (LSIL)
Lesin Intraepiteliales Escamosas Alto Grado (HSIL)
Carcinoma Clulas Escamosas
Springer- Verlag,1994). Este sistema introduce el
trmino atypical squamous cells of undetermined
significance (ASCUS) para calificar la leve
anormalidad celular caracterizada por ligero
aumento de tamao del ncleo y cambios
mnimos de la cromatina nuclear que se
denominaba atipia escamosa ; las Lesiones
Escamosas Intraepiteliales de Bajo Grado
equivalen a la neoplasia intraepitelial cervical
leve o grado 1 (NIC 1); los cambios celulares de la
displasia moderada (NIC 1) o severa (NIC 2)
corresponden a las Lesiones Escamosas
Intraepiteliales de alto Grado.
En el Cuadro N 48 se enumeran los posibles ha-
llazgos del despistaje inicial. En el primer examen,
el mdico puede encontrar una lesin neoplsica
visible y obvia, o un cuello uterino sin tumor visible.
Una vez tomada la muestra es enviada al laborato-
rio y el examen concluir que la citologa es nor-
mal; que la muestra no es adecuada; que hay cam-
bios celulares pero de naturaleza benigna; que hay
cambios atpicos pero de significado no determi-
nado o que hay lesiones intraepiteliales de bajo o
alto grado.
Cuadro N 48
Hallazgos al Despistaje Inicial
Lesin macroscpica.
Papanicolau normal.
Prueba (de Pap) Insatisfactoria.
Cambios celulares benignos.
Clulas escamosas atpicas de significado no de-
terminado (ASCUS).
Lesiones escamosas Intraepiteliales de Bajo Gra-
do (LEIB).
Lesiones Escamosas Intraepiteliales de Alto Gra-
do (LEIA).
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
BETHESDA S. DISPLASIA/ NIC Papanicoloau
Normal I
Atipia inflamatoria (organismo) II
Atipia Escamosa IIR
Atipia HPV III
Displasia leve (NIC 1)
Displasia moderada (NIC 2) IV
Displasia severa (NIC 3)
Carcinoma in situ
Carcinoma de Clulas Escamosas V
Pautas de Manejo (Conducta a Seguir)
Una Lesin Macroscpica en el cuello del tero
debe ser biopsiada porque una prueba de
Papanicolau puede ser reportada como negativa
en presencia de un cncer infiltrante groseramente
visible.
Papanicolau (normal) negativo y cuello uterino nor-
mal al examen visual.- Los exmenes subsecuentes
deben hacerse de acuerdo a las recomendaciones
del ACOG (Colegio Americano de Ginecologa y Obs-
tetricia).
Una prueba insatisfactoria debe ser repetida tan
pronto como sea posible.
Cambios celulares benignos, usualmente por in-
feccin subyacente (tricomona, cndida, cocobacilo,
herpes genital). La infeccin debe ser tratada an-
tes de tomar la muestra subsecuente para
Papanicolau.
Atipia Celular de Significado No Determinado.
Repetir Pap a los 6 meses, si el diagnstico de
ACSI (atipia celular de significado indeterminado)
es luego calificado por el patlogo como sospe-
choso de Displasia de Alto Grado o de proceso
invasivo, practicar colposcopa.
Si dos Papanicolaus anuales consecutivos
resultan normales, se puede volver a los controles
anuales.
Tambin es recomendable hacer colposcopa si los
Paps repetidos revelan ACSI persistente o LEIB (le-
sin escamosa intraepitelial de bajo grado) o LEIA
(lesin escamosa intraepitelial de alto grado).
Lesin Escamosa Intraepitelial de Bajo Grado
(LEIB), corresponde a la Displasia Leve y/o Infec-
321
Cncer del Cuello Uterino
cin por HPV. Hay excelente informacin que de-
muestra la regresin de la mayora de casos de
LEIB. Si al repetir el Pap hay persistencia de la le-
sin o aparece una de alto grado (LEIA), la pacien-
te debe ser sometida a colposcopa.
Lesin Escamosa Intraepitelial de Alto Grado
(LEIA). Se recomienda que estas pacientes sean
sometidas a examen colposcpico.
Colposcopa
La colposcopa junto con las biopsias punch
colposcpicamente dirigidas son actualmente el
mtodo obligado para evaluar a las pacientes con
pruebas anormales de Papanicolau. El crvix es
visualizado a travs de un microscopio con un len-
te de larga distancia a una magnificacin x 10 x
16. Una solucin de cido actico al 4% es aplica-
da al crvix antes del examen, la aparicin de epi-
telio blanco y la observacin del patrn vascular
permiten una biopsia punch dirigida para descar-
tar enfermedad infiltrante y determinar la exten-
sin de la lesin pre-invasiva.
Neoplasia Intraepitelial Cervical (NIC)
La denominacin neoplasia intraepitelial cervical
se refiere slo a lesiones que pueden progresar a
carcinoma invasivo. Se recomienda no usar las de-
nominaciones NIC 1 y NIC 2 como equivalentes a
displasia leve y displasia moderada, porque el tr-
mino displasia significa maduracin anormal sola-
mente.
Los criterios usados por los patlogos para el diag-
nstico y grado de NIC son la inmadurez celular,
desorganizacin celular, anomalas nucleares y el
incremento de la actividad mittica. El grado del
NIC se determina sobre la base de la extensin de
la actividad mittica, madurez de la proliferacin
celular y atipia nuclear:
NIC 1: Alteraciones confinadas al tercio inferior del
epitelio.
NIC 2: Lesiones comprometen el tercio medio.
NIC 3: Lesiones comprometen el tercio superior.
NIC I.- Las mujeres cuya biopsia muestra una le-
sin NIC I pueden ser slo observadas y hacer un
Papanicolau en 6 meses, ya que la mayora de estas
lesiones regresionan. Pero si el NIC I persiste a los
24 meses, debe considerarse tratamiento definiti-
vo despus de re-evaluacin colposcpica.
NIC II.- Confirmado por curetaje endocervical (CEC)
requiere de biopsia cnica para extirpar la zona de
322
transformacin del epitelio, mediante la Conizacin
en Fro o Excisin Electroquirrgica en Asa (LEEP:
loop electrosurgical escisin procedure). Si se con-
firma que la lesin es intraepitelial,el procedimiento
puede servir como tratamiento definitivo. Sin em-
bargo, la terapia ablativa con crioterapia o lser es
inapropiada cuando el curetaje endocervical es
positivo; en caso contrario -curetaje endocervical
negativo- el tratamiento puede hacerse con
conizacin fra, LEEP, crioterapia o lser.
NIC III.- Requiere biopsia cnica del crvix por me-
dio de bistur, LEEP, crioterapia, lser y adems debe
considerarse la opcin histerectoma total.
Biopsia Excisin
La Conizacin Cervical Diagnstica permite un diag-
nstico exacto y reduce el riesgo de tratamientos
inapropiados en las siguientes circunstancias :
1.- La lnea de juntura escamo-columnar no es cla-
ramente visualizada por la colposcopa.
2.- El epitelio displsico se extiende al canal
endocervical.
3.- La citologa es compatible con displasia de alto
grado o peor.
4.- La biopsia dirigida ha demostrado carcinoma
microinvasivo.
5.- El curetaje endocervical muestra neoplasia
intraepitelial de alto grado.
6.- La citologa es sospechosa de Adenocarcinoma
in situ.
Carcinoma Microinvasivo
La invasin empieza como una protrusin de clu-
las de la juntura estromoepitelial y a medida que
el tumor progresa el fenmeno se presenta en va-
rios puntos. Y tanto la profundidad como la exten-
sin de la lesin se hacen mensurables.
La FIGO ha determinado que las lesiones con una
profundidad menor a 3 mm corresponden al estado
IA1 y raramente metastatizan, las lesiones que in-
vaden 3 a 5 mm (FIGO IA2) tienen ganglios plvicos
positivos en 5 a 10% de casos.
Estados Clnicos del Cncer de Cuello Uterino
(FIGO, Montreal 1994)
Estado 0 Carcinoma In Situ, Neoplasia Intraepi-
telial Cervical Grado 3.
Estado I Carcinoma estrictamente confinado al
cuello (debe descartarse compromiso del
cuerpo).
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

IA Carcinoma invasivo que puede ser diag-
nosticado slo por microscopio. Toda
lesin macroscpicamente visible es
asignada al estado IB. La invasin est
limitada a una invasin estromal de una
profundidad mxima de 5.0 mm y una
extensin horizontal no mayor de 7 mm.
IA1 Invasin estromal no mayor de 3 mm en
profundidad y no mayor de 7 mm de ex-
tensin.
IA2 Invasin estromal mayor de 3 mm en
profundidad con una extensin no ma-
yor de 7 mm.
IB Lesiones clnicamente visibles limitadas
al cuello del tero o cncer preclnico
ms grande que el estado IA.
IB1 Lesiones clnicamente visibles no mayo-
res de 4 cm.
IB2 Lesiones clnicamente visibles mayores
de 4 cm.
Estado II Cncer cervical que invade ms all del
tero, pero no la pared de la pelvis ni el
tercio inferior de la vagina.
IIA No hay compromiso evidente de
parametrios.
IIB Compromiso de parametrios es evidente.
Estado III El carcinoma se ha extendido hasta la
pared plvica. Al examen rectal no hay
espacio libre de cncer entre el tumor y
la pared de la pelvis. El tumor compro-
mete el tercio inferior de la vagina. In-
cluye todos los casos con hidronefrosis
o rin no funcionante, a menos que
sea debido a otras causas.
IIIA El tumor compromete el tercio inferior
de la vagina, pero no se ha extendido a
la pared de la pelvis.
IIIB Hay extensin hasta la pared de la pelvis
y/o hidronefrosis o rin no funcionante.
Estado IV El carcinoma se ha extendido ms all
de la pelvis verdadera o ha comprometi-
do la mucosa de la vejiga o el recto com-
probado por biopsia (El edema bulloso
como tal no permite que el caso sea
designado como estado IV).
IVA Diseminacin a rganos adyacentes.
IVB Diseminacin a rganos distantes.
Tabla N 193
Tratamiento del Cncer del Cuello Uterino por
Estados
Estado Opciones de Tratamiento
IA1 Histerectoma Tipo I.
IA2 Histerectoma Radical + Diseccin
ganglios pelvianos.
Braquiterapia Radioterapia
pelviana (75-80 Gy al punto A).
IB1 y IIA (<4 cm) Histerectoma radical + Diseccin
ganglios pelvianos.
Radioterapia plvica + Braquite-
rapia (80-85 Gy al punto A).
IB2 y IIA (>4 cm) Radioterapia a la pelvis + QT con-
currente con Cisplatino + Braquite-
rapia.
IIB, IIIA, IIIB, IVA Radioterapia a la pelvis + para-
articos Quimioterapia con Cis-
platino + Braquiterapia.
IVB Quimioterapia
Una estrecha relacin entre el estado de la enfer-
medad y el pronstico de vida ha sido demostrada
por la FIGO en estudio que reproducimos en la
Tabla N 194 en el que puede verse que la sobrevida
a 5 aos de las pacientes con Cncer de Crvix
Invasor en estado I sobrepasa el 80%, mientras
que para los estados III y IV es de slo 36.7% y
12.1% respectivamente.

Tabla N 194 Sobrevida por Estados del Cncer de Cuello Uterino

Pacientes Tratados Sobrevida 3 aos Sobrevida 5 aos
Estado N % N % N %
I 12,143 38 9,429 86.9 4,441 81.6
II 10,285 32 6,182 69.5 2,752 61.3
III 8,206 25.6 2,195 44.6 1,267 36.7
IV 1,378 4.3 177 16.6 70 12.1
TOTAL 32,052 100.0 18,722 68.4 8,538 59.8
Petterson F. eds. FIGO, Suecia 1990

323
Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Tratamiento
Como regla general NIC y CIS se tratan con tcni-
cas superficiales ablativas; Cncer Microinvasivo
(Estado IA) recibe ciruga conservadora , conizacin
o histerectoma simple; cncer tempranamente
invasivo (estados IB y IIA) se tratan ya sea con ci-
ruga radical o radioterapia, y cncer localmente
avanzado (IIB-IVA) se manejan con radioterapia y
posiblemente quimioterapia concurrente.
Los tumores Ib y IIa de dimetro mayor de 4-5 cm
o que ha tenido respuesta incompleta a radiotera-
pia son tributarios de tratamiento combinado con
radioterapia seguida de histerectoma. La enferme-
dad recurrente despus de ciruga se trata con ra-
dioterapia.
Tratamiento de NIC 1.- Debido a que la inmensa
mayora de NIC 1 no progresan a cncer invasivo,
las pacientes pueden ser manejadas slo por ob-
servacin peridica a condicin de que tengan un
seguimiento adecuado. El tratamiento ablativo es
tambin apropiado.
Tratamiento de NIC 2 y 3 ,y Carcinoma in situ.- Las
pacientes con lesiones no invasivas son apropia-
das para tratamientos ablativos superficiales o
excisin por asa de electrodiatermia (LEEP). Antes
de aplicar una terapia ablativa superficial debe
descartarse la posibilidad de cncer invasivo.
La Electrocoagulacin por diatermia consiste
en pasar corriente de alto voltaje a travs del
tejido cervical. El tejido es destruido por fulguracin
y electrocoagulacin. El coagulador fro de
Semm produce menos calor que las mquinas
estndar lo que permite usarlo en el consultorio.
La electrocoagulacin por diatermia ha logrado
los mejores resultados reportados por la
literatura.
La Criociruga consiste en la congelacin del tejido
por una sonda de metal enfriada por evaporacin
de lquidos refrigerantes. La sonda se mantiene en
contacto con la lesin hasta formar una bola de
hielo que se extienda 5 mm ms all del borde de
la lesin. Para reducir el riesgo de que la crionecrosis
no haya sido adecuada se reccomienda una se-
gunda congelacin despus que el tejido se haya
descongelado.
Ablacin por Lser-dixido de carbono es ideal para
vaporizar poca profundidad de tejido bien delimita-
do. Los mrgenes de las lesiones son delineados
con Lugol 50%.
324
LEEP (Loop Electrodiathermy Excision Procedure)
usa electrodos en asa y corriente alterna de
radiofrecuencia para hacer la excisin de toda la
zona de transformacin y la parte distal del canal
bajo anestesia local. El equipo es ms barato que
el lser y tiene la ventaja de obtener tejido para
estudio histolgico.
La biopsia cnica es una intervencin quirrgica bajo
anestesia general o raqudea que puede ser labo-
riosa. La profundidad del cono puede ser adecua-
da a la topografa de la lesin para provocar la
menor injuria sin comprometer los mrgenes.
Tratamiento del Cncer Microinvasivo (Estado IA)
El carcinoma microinvasivo es el carcinoma en el
cual el epitelio neoplsico invade el estroma a una
profundidad de 3 mm o menos por debajo de la
membrana basal y sin invasin vascular linftica o
sangunea. La FIGO define un estado IA como el
que tiene una invasin menor de 5 mm y una di-
mensin menor de 7 mm -profundidad y tamao
asociados con muy baja incidencia de metstasis
en ganglios linfticos pelvianos. Las pacientes con
el riesgo ms elevado de metstasis ganglionar o
recurrencia central pelviana son aquellas que pre-
sentan embolia tumoral en los espacios vasculares
linfticos.
Para los efectos de tratamiento el cncer de crvix
puede ser fraccionado en tres subgrupos:
Estado IA1 -invasin estromal mnima, menor a 1
mm, en ausencia de invasin vascular puede ser
adecuadamente tratada con conizacin teraputi-
ca.
Estado IA2 se subdivide en:
a) lesiones con invasin 1 a 3 mm y
b) lesiones con invasin 3 a 5 mm.
El riesgo de metstasis a ganglios linfticos con 1
a 3 mm de invasin estromal es menor a 1%. Las
pacientes con lesiones con 1 a 3 mm de
invasin,con el fuerte deseo de conservar fertili-
dad, pueden ser adecuadamente tratadas con
excisin cnica, pero deben ser sometidas a se-
guimiento. En caso contrario histerectoma es el
tratamiento apropiado. Las pacientes con invasin
estromal de 3 a 5 mm tienen un riesgo aproximado
de metstasis ganglionares de 5 a 10%, histerectoma
radical modificada con linfadenectoma pelviana es
el tratamiento indicado.

Tabla N 195 Quimio-Radioterapia en Cncer de Crvix IB (bulky)
Referencia N casos
JCO 1999;17:1399 388
NEJM 1999;340:1137 401
Gyn. & Oncol. 1999;72:443 443
NEJM 1999;340:1144 526
NEJM 1999;340:1154 369
Tratamiento de los Estados IB y IIA
Los estados tempranos de cncer de cuello uteri-
no pueden ser tratados adecuadamente con la
combinacin de radioterapia externa y braquitera-
pia, o con histerectoma radical ms linfadenecto-
ma pelviana bilateral. La sobrevida promedio de
las pacientes con cncer de crvix IB tratadas con
ciruga o radiacin es usualmente de 80 a 90%.
Hay estudios que sugieren que subgrupos selectos
de pacientes con cncer de crvix estado IB que
requieren radioterapia tambin se benefician de
quimioterapia concurrente, aplicable a los casos
de alto riesgo o enfermedad grosera.
El 22 de febrero de 1999, el US Department of
Human Health entreg el National Cancer Institute
Clinical Announcement o alerta a los onclogos
practicantes sobre la significativa mejora tanto en
la sobrevida libre como en la sobrevida total, cuan-
do se administraba quimioterapia con Cisplatino
durante la radioterapia en varios estados de la en-
fermedad. Cinco ensayos clnicos auspiciados por
NCI (Instituto Nacional de Cncer de Bethesda)
haban concluido y en base a esos resultados se
recomendaba la incorporacin de la quimioterapia
con cisplatino concurrente con radioterapia en las
mujeres que requieren radioterapia como trata-
miento de cncer de cuello uterino (Tabla N 195).
Radioterapia y Quimioterapia Concurrente
Radioterapia pelviana 45 Gy a 1.8 Gy por fraccin.
Braquiterapia dentro de las 2 semanas de com-
pletada la radioterapia.
Cisplatino 75 mg/m2 IV da 1
5-Fluoruracilo 4000 mg/m2 IC IV (96 hs) das 1-4
Repetir cursos de QT cada 21 das x 3 ciclos.
Morris M., Eifel P. et al. The New England J. Med.
1999;340:137-1143
Tratamiento combinado
Radioterapia pelviana 1.8-2.0 Gy/da x 5 das a la
semana 4 .5 a 5 semanas. Dosis total 45 Gy
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Tratamiento Resultados (%)
RT + P/FU vs. RT + HU 63 vs. 47
RT + P/FU vs. RT sola 73 vs. 58
RT + P/FU vs. RT sola 81 vs. 63
P semanal vs. P/F/HU vs. HU 66 vs. 64 vs. 39
P semanal + RT vs. RT 79 vs. 63
Braquiterapia 30 Gy al punto A
Cisplatino 40 mg/m2/sem semanas 1-6
Histerectoma 3 a 6 semanas despus de com-
pletar la radioterapia + quimioterapia.
Keys H. M., Bundy B. N. et al. The New England J.
Med. 1999;340:1154-60
Quimioterapia Concurrente con Radioterapia/ Tra-
tamiento Adyuvante a Ciruga:
Tratamiento de Cncer de Crvix (Alto Riesgo) IA2,
IB o IIA
Histerectoma radical y linfadenectoma pelviana
Radioterapia: 1.7 Gy/d das 1-5 de cada sem x
29 fracciones. Dosis total 49.3 Gy
Quimioterapia:
Cisplatino 70 mg/m2 IV da 1
5-Fluoruracilo 1000 mg/m2/d x 4 das en IC de
24 hs das 1-4
El segundo ciclo empieza el da 22
El tercer y cuarto ciclo se programan despus de
completar la RT das 43 y 64.
W. A. Peters, P. Y. Liu, et al. J. Clin. Oncol.
2000;18:1606-13
Tratamiento de los Estados IIB, III y IVA
El tratamiento primario de la enfermedad
locoregionalmente avanzada es la radioterapia. El
xito del tratamiento depende de un cuidadoso
balance entre la radioterapia externa y la
braquiterapia optimizando la Dosis Tumor / Tejidos
normales y de la duracin del tratamiento. La
sobrevida a 5 aos reportada va del 65-75%, 35-
50% y 15-20% para los estados IIB, III y IV respec-
tivamente.
Quimio-radioterapia concurrente
Varios estudios prospectivos han proporcionado
evidencia de que la administracin de
quimioterapia con cisplatino concurrentemente con
radioterapia estndar mejora el control de la
enfermedad pelviana y la sobrevida de pacientes
325
Cncer del Cuello Uterino

con cncer de crvix local y regionalmente El ms alto porcentaje de recurrencias de pacien-

avanzado. Todos los estudios han demostrado una tes tratadas por enfermedad localmente avanzada
reduccin de 30 a 50% del riesgo de recurrencia ocurre dentro de los 3 aos del tratamiento inicial.
con quimioradioterapia. Ocasionalmente se presenta como metstasis
pulmonar aislada, o como recurrencia local central
RT/QT Concurrente para Cncer de Crvix Localmen- y puede intentarse ciruga curativa.
te Avanzado
Radioterapia pelviana 40.8-51.0 Gys en 24-30 La radioterapia es una modalidad efectiva de tra-
fracciones tamiento paliativo de la enfermedad metastsica
Braquiterapia 1-3 sem despus de RT a sitios como ganglio supraclavicular, huesos o ce-
Cisplatino 50 mg/m2 IV das 1 y 29 rebro.
5-Fluoruracilo 4 g/m2 IC IV 96 hs das 1 y 29
Hidroxiurea 2 g/m2 PO 2 veces x sem,
semanas 1-6. Quimioterapia

Rose G., Bundy B. N. et al. N. Engl. J. Med. Contina siendo un tratamiento paliativo de rol
1999;340:1144-53 limitado tanto en la prolongacin de la sobrevida
como en la calidad de vida. La recurrencia pelviana
en sitios intensamente irradiados es problema no
RT & Cisplatino /Cncer Avanzado de Crvix: IB2, resuelto por la quimioterapia, y dicho sea de paso
IIA (>5cm), IIB, IIIA, IIIB y IVA tampoco por otros procedimientos por lo que sigue
Radioterapia: 45 Gy en 25 sesiones siendo un desafo. Se ha descrito respuesta
Braquiterapia objetiva con Cisplatino, Ifosfamida, Bleomicina,
Quimioterapia: Cisplatino 40 mg/m2 IV das 1, Doxorubicina y, ms recientemente, con Paclitaxel
8, 15, 22 y 29 concurrentemente con la radio- y CPT-11. El empleo de la quimioterapia
terapia externa 2 hs o menos antes de cada se- combinada ofrece mayor posibilidad de respuesta.
sin de radioterapia. Algunos esquemas propuestos son:

R. Pearcey, M. Brundage et al. J. Clin. Oncol. Agente Dosis Va Da

2002;20:966-72
MVAC, paliativo
Methotrexate 30mg/m2 IV bolus 1, 15, 22
5FU/Platino con Radioterapia: Cncer de crvix IIB- Vinblastina 3 mg/m2 IV bolus 2, 15, 22
IVA (ganglios periarticos negativos) Doxorubicina 30 mg/m2 IV bolus 2
Radioterapia 40.8 Gys /24 fracciones pelvis total Cisplatino 70 mg/m2 IV 60 min 2
Radium intracavitario 40 Gy despus de comple- GCSF 5 g v SC 6 - 10
tar la radioterapia Repetir cada 28 das
Cisplatino 50 mg/m2 4 hs antes de la
primera dosis de RT das 1 Papadimitriou C. A. et al. CANCER
y 29 1997;79:2391-95
5-Fluoruracilo 1000 mg/m2/d IC IV das 2-
5; 30-33
Rgimen Neoadyuvante
Charles Whitney, W. Sauce et al. J. Clin. Oncol.
1999;17:1339-48 Paclitaxel* 175 mg/m2 IV infusin 3 hs Da 1
Cisplatino 50-75 mg/m2 IV 60 min Da 2
Ifosfamida 5 g/m2 IV IC 24 hs Da 2
Mesna 5 g/m2 IC 24 hs Da 2
Estado IVB y Enfermedad Recurrente o
*Premedicar con 250 mg de metil-prednisona,
Metastsica
clorofeniramina y cimetidina
Cada 3 semanas x 3 ciclos
Las pacientes que debutan con enfermedad dise-
Histerectoma radical 3-4 semanas despus del l-
minada son casi siempre incurables; en el cuidado
timo curso de QT.
de estas pacientes hay que poner nfasis en la
paliacin, medicacin analgsica y empleo racio- G. Zanetta et al. Annals of Oncology
nal de la radioterapia. 1998;9:977-80

326
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

T.I.P. Cisplatino 20 mg/m2 IC 24 hs Das 1-5

Paclitaxel 175 mg/m2 IV 3 hs Da 1 Ifosfamida 1200 mg/m2 IV 30 min Das 1-5
Cisplatino 75 mg/m2 IV infusin 60 min Da 2 Mesna
Ifosfamida 5 g/m2 en 1 Lt IC 24 hs Da 3 Cada 4 semanas.
Mesna 5 g/m2 IV Da 3
Cada 3 semanas. Kuehnke et al. Cancer Chemother. Pharmacol.
1990;26(Suppl.):33-35
Semin. Oncol. 2000;27(Suppl.6) 23-27
BIP
CDDP + 5-FU
Bleomicina 30 mg/m2 IC 24 hs Da 1
Cisplatino 50 mg/m2 IV Da 1
Cisplatino 50 mg/m2 IV Da 2
5-Fluoruracilo 750 mg/m2 IC 24 hs Das 1-5
Cada 3-4 semanas. Ifosfamida 5000 mg/m2 IC 24 hs Da 2
Mesna uroproteccin
Kuske et al. Am. J. Clin. Oncol. 1989;12:467-473 Cada 4 semanas.

Cisplatino 100 mg/m2 IV Da 1 Buxton E. J., Meanwell G. A. et al. J. Natl. Cancer

5-Fluoruracilo 1000 mg/m2 IC 24 hs Das 1-4 Inst. 1989;81:359
Cada 3-4 semanas.
Weiss G., Green S., Hannigam E. et al. Gynecol. Paclitaxel & Cisplatino
Oncol. 1990;37:354 Paclitaxel* 135-175 mg/m2 IV en 3 hs Da 1
Cisplatino** 75 mg/m2 /m2 IV Da 1
Cisplatino 50 mg/m2 IV Da 1 Cada 21 das.
5-Fluoruracilo 1000 mg/m2 IC de 24 hs Das 1-5 *Premedicacin estndar **Diuresis forzada.
Cada 3-4 semanas.
G.O.G. J. Clin. Oncol. 1999;17:2676-80
Bonomi P., Blessing J. et al. Gynecol. Oncol.
1989;37:354
Taxol-Platino-Ifosfamida (TIP)
Paclitaxel 175 mg / m2 IV 3 hs Da 1
Cisplatino + Ifosfamida
Cisplatino 50 mg/m2 IV Da 1 Cisplatino 50-75 mg/m2 IV Da 2
Ifosfamida 5 g/m2 IC 24 hs Da 1 Ifosfamida 5 g / m2 IC 24 hs/1000 cc NS Da 3
Mesna 6 g/m2 IC 36 hs Da 1 Mesna uroproteccin 5 g/m2
Cada 3 semanas. Cada 3 semanas.

Bloss J. D., Blessing J. A. et al. J. Clin. Oncol. Zanetta et al. Ann. Oncol. 9(1998):977-80;
2002;20:1832-37 Semin. Oncol. 2000;27(Suppl.6):23-27

327
Apuntes de CANCEROLOGA
Cncer Ginecolgico
5.2 Cncer del Ovario
Desde un punto de vista clnico patolgico el carci-
noma de ovario comprende 3 entidades mayores:
1.- Cncer epitelial celmico del ovario.
2.- Neoplasias de las clulas germinales.
3.- Tumores estromales (Cuadro N 49).
Carcinoma Epitelial Celmico
El carcinoma del ovario tiene origen en el epitelio
celmico que cubre el ovario durante el desarrollo
embrionario. Los carcinomas del epitelio celmico
aparecen en cualquier parte de la cavidad
peritoneal, pero primordialmente en el epitelio
celmico que cubre el ovario. La ruptura repetida y
la reparacin consecuente con el proceso de ovu-
lacin, aumentan la posibilidad de mutaciones y el
riesgo de malignidad.
La mayora de lesiones aparece en reas de repa-
racin post-ovulacin, en epitelio invaginado, de-
sarrollndose como en un quiste. El proceso even-
tualmente penetra la cpsula del ovario, forma
excrecencias tumorales en la superficie del ovario
y se disemina primariamente por siembra directa a
travs de la cavidad peritoneal de las clulas ma-
lignas exfoliadas de la superficie del ovario;
subsecuentemente se produce la diseminacin va
linftica y hematgena (Cuadro N 50).
Cuadro N 49
Clasificacin de los Tumores del Ovario
I. Tumores Epiteliales
1. Tumores Serosos
A . Cistoadenoma seroso benigno.
B. Malignidad borderline: cistoadenoma seroso
con actividad proliferativa de clulas
epiteliales y anormalidades nucleares, pero
sin crecimiento infiltrativo destructivo
(carcinomas de bajo potencial maligno).
C. Cistoadenocarcinoma seroso.
2. Tumores Mucinosos
A . Cistodenoma mucinoso benigno.
B. Malignidad borderline. Cistoadenoma muci-
noso con actividad proliferativa de las clu-
las epiteliales y anormalidades nucleares pero
sin crecimiento infiltrativo destructivo
(carcinomas de bajo potencial maligno).
C. Cistoadenocarcinoma mucinoso.
328
3. Tumores Endometrioides
A . Cistoadenoma endometriode benigno.
B. Tumores endometrioides con actividad prolife-
rativa de clulas epiteliales y anormalidades
nucleares pero sin crecimiento infiltrativo-des-
tructivo (bajo potencial maligno).
C. Adenocarcinoma endometrioide.
4. Tumores de clulas claras
A . Tumores de clulas claras benigno.
B. Tumor de clulas claras con actividad prolife-
rativa de las clulas epiteliales y anormali-
dades nucleares pero sin crecimiento infil-
trativo destructivo (bajo potencial maligno).
C. Cistoadenocarcinoma de clulas claras.
5. Tumor de Brenner (tumor de clulas
transicionales)
A . Tumor de Brenner benigno.
B. Malignidad borderline.
C. Maligno.
D. Clulas transicionales.
6. Tumor de Clulas Escamosas.
7. Carcinoma indiferenciado.
8. Tumor mixto epitelial
Tumores compuestos de 2 o ms de los 5 tipos
celulares mayores.
II. Tumores estromales del cordn sexual
1. Tumor Estromal de Clulas de la Granulosa.
Tumor de clulas de la granulosa.
Tumor del grupo tecoma-fibroma.
Fibroma.
No clasificado.
2. Androblastoma: tumor de clulas de Sertoli-
Leydig.
Bien diferenciado.
Androblastoma tubular, tumor de clulas Sertoli
(adenoma tubular de Pick).
Androblastoma tubular con almacenamiento de
lpidos o tumor de clulas de Sertoli con alma-
cenamiento de lpidos.
Tumor de clulas de Sertoli-Leydig (adenoma
tubular con clulas de Leydig).
Tumor de clulas de Leydig, tumor de clulas
del hilio de diferenciacin interm.
Pobremente diferenciado (sarcomatoide).
Con elementos heterlogos.
Gynandroblastoma.
No clasificado.
3. Tumor de Clulas Germinales.
Disgerminoma.
Tumor del seno endodermal.
Carcinoma embrionario.
Poliembrioma.

III. Tumor de clulas lipoideas
1. Coriocarcinoma.
2. Teratoma.
Inmaduro.
Quiste dermoide maduro con transformacin
maligna.
Monodermal y altamente especializado.
Estruma ovarii.
Carcinoide.
Estruma ovarii y carcinoide.
Otros.
3. Formas mixtas.
IV. Gonadoblastoma
1. Puro.
2. Mixto con disgerminoma u otra forma de tumor
de clulas germinales.
Incidencia y Mortalidad
El cncer del ovario es el segundo cncer
ginecolgico en frecuencia y el primero en mortali-
dad entre los tumores ginecolgicos en los pases
desarrollados -en los que el cncer de cuello uteri-
no ha sido controlado-. La tasa ajustada por edad
fue 14.8 casos por 100,000 mujeres americanas
en 1991 y al igual que otras formas de cncer su
frecuencia aumenta con la edad: es poco frecuen-
te antes de los 40 (10:100,000), llegando a
26:100,000 a los 70. La edad media al diagns-
tico es 63 aos en EEUU, en el Per el pico de
incidencia ha sido determinado en la 5 y 6 dca-
das de la vida con una edad promedio de 50 (Ri-
cardo Galdos, Snchez J., Galdos O. et al. en
Ginecologa y Obstetricia, CONCYTEC, Lima,
1996.pag 1223-1243). En el RCLM se registraron
285 casos de cncer de ovario entre 1990-93 con
una tasa de 2.9, con una frecuencia por debajo de
cncer de mama, estmago, cuello uterino y
pulmn.En el registro hospitalario del Instituto de
Enfermedades Neoplsicas Eduardo Cceres G.
1985-1997, 1,517 de los 45,583 casos de cn-
cer en mujeres (3.3%) fueron cncer de ovario ocu-
pando el sexto lugar en frecuencia.
Historia Natural
Ms de 70% de casos son diagnosticados en eta-
pas avanzadas de la enfermedad, cuando sta se
ha diseminado a la cavidad peritoneal y produce
discomfort y balonamiento abdominal. La primera
manifestacin de la enfermedad suele ser el ha-
llazgo de masa anexial en el examen de la pelvis.
Los tumores funcionantes estromales del cordn
sexual pueden presentarse con cuadro endocrino
de produccin excesiva de estrgenos o andrgeno;
los tumores de la granulosa condicionan pubertad
precoz en las premenrquicas,amenorrea en la edad
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
reproductiva y sangrado en las mujeres post-
menopusicas; los tumores de las clulas de
Sertoli-Leydig pueden presentar cuadros de
virilizacin.
Cuadro N 50
Clasificacin por Estados de la FIGO
I. Enfermedad limitada a los ovarios
IA. Enfermedad limitada a un ovario, no hay ascitis.
No hay tumor en la superficie externa, cpsula
intacta.
IB. Crecimiento limitado a ambos ovarios, no ascitis.
No tumor en la superficie externa, cpsula in-
tacta.
IC. Tumor estado IA o IB, pero con enfermedad en
la superficie de uno o ambos ovarios, o con la
cpsula rota, o con ascitis presente conteniendo
clulas malignas, o con lavado peritoneal positi-
vo.
II. La enfermedad compromete uno o ambos ovarios
con extensin a la pelvis.
IIA .Extensin y/o metstasis al tero y/o a las trom-
pas.
IIB.El crecimento compromete uno o ambos ovarios
con extensin a la pelvis.
IIC Tumor estado IIA o IIB,pero con enfermedad en
la superficie de uno o ambos ovarios, o con la(s)
cpsula(s) rota(s), o con ascitis presente conte-
niendo clulas malignas, o con lavado peritoneal
positivo.
III. El tumor compromete uno o ambos ovarios con
implantes peritoneales ms all de la pelvis y/o
ganglios retroperitoneales o inguinales positivos. Las
metstasis hepticas superficiales corresponden a
Estado III. El tumor est limitado a la pelvis verda-
dera, pero con extensin maligna histolgicamente
comprobada a intestino delgado o al omento.
IIIA.Tumor macroscpicamente limitado a la pelvis
verdadera con ganglios negativos pero con siem-
bra microscpica histolgicamente confirmada
a las superficies abdominales peritoneales.
IIIB.Tumor de uno o ambos ovarios con implantes
histolgicamente confirmados en las superficies
peritoneales abdominales, ninguno mayor de 2 cm.
Ganglios negativos.
IIIC.Implantes abdominales mayores de 2 cm y/o
ganglios retroperitoneales o inguinales positivos.
IV. El crecimiento compromete uno o ambos ovarios
con metstasis a distancia. Si hay derrame pleural,
los estudios citolgicos deben ser positivos para ca-
lificar un caso como estado IV. Metstasis hepti-
cas parenquimales califican para estado IV.
Diagnstico
El diagnstico temprano del cncer de ovario re-
quiere de un trabajo de screening que debe em-
pezar por identificar a la poblacin de riesgo.
329
Cncer del Ovario
Los Factores de Riesgo
Identificados son en primer lugar la edad, como ha
sido discutido ya. La continua e ininterrumpida rup-
tura y regeneracin celular que sufre el epitelio
ovrico con cada ovulacin es un riesgo de muta-
cin y malignizacin. Las mujeres que tienen un
total de ciclos ovulatorios mayor a lo largo de su
vida tiene un riesgo incrementado (el clculo del
nmero de ciclos es de 13 por ao entre la
menarquia y la menopausia, menos el tiempo con
anovulatorios, embarazo o lactancia). La
multiparidad, la lactacin materna y el uso de
anticonceptivos -por el contrario- reducen el riesgo
de cncer de ovario.
El riesgo de desarrollar cncer de ovario para la
poblacin general es de 0.8% antes de los 65 aos
de edad; el riesgo de las mujeres multparas (>3
hijos), y de las que tomaron anovulatorios por ms
de 4 aos y que no tienen historia familiar es de
0.6%. El de las nulparas que no tomaron
anovulatorios es de 3.4%. La paridad es un impor-
tante factor de riesgo: las multparas tienen 45%
menos riesgo relativo que las nulparas.
La infertilidad y el uso de drogas para fertilizar
incrementan el riesgo de cncer de ovario hasta
27%. Los anticonceptivos tienen efecto protector
disminuyendo el riesgo de cncer de ovario en
30-60% dependiendo de la duracin del uso.
Aunque la vasta mayora de casos de cncer de
ovario son espordicos, menos de 10% de casos
pueden ser considerados hereditarios sobre la base
de 2 familiares en primer grado con cncer de ova-
rio. El 85% de casos corresponden al sndrome
mama/ovario y la mayora estn asociados a mu-
taciones del gen BRCA-1. Estrecha vigilancia y
screening con ultrasonografa transvaginal se reco-
mienda en mujeres con alto riesgo de cncer here-
ditario del ovario.
El hallazgo de una masa anexial en un examen
pelviano de rutina es ahora indicacin de
ultrasonografa transvaginal o pelviana.
Screening y Vigilancia.- El cncer de ovario es el tical que permita explorar todo el abdomen y la
tpico cncer oculto que solamente se manifiesta
en etapas avanzadas y hasta ahora no ha sido po-
sible mejorar los resultados para diagnosticarlo ms
tempranamente. Pero identificada la poblacin con
alto riesgo por presentar los factores antes men-
cionados es altamente recomendable hacer el se-
guimiento de las dos manifestaciones detectables
de la enfermedad:
330
a) deteccin de masa pelviana anexial y
b) determinacin seriada de CA-125.
El aumento de volumen de los ovarios es relativa-
mente comn en mujeres en edad reproductiva,
por quistes funcionantes (endometriomas, quistes
luteales) o quistes benignos. El 8-9% de
postmenopusicas sin masa pelviana palpable pre-
sentan al ultrasonido quistes de 1.5 a 3 cm. El
screening con ultrasonido abdominal y mejor el
ultrasonido vaginal con estudios Doppler a color
pueden descubrir cambios anatmicos y del flujo
sanguneo en los ovarios que son evidencia tem-
prana de malignidad. Estos hallazgos mejoran su
aproximacin mediante la deteccin en el suero
de un componente antignico de cncer de ovario
conocido con la siglas CA-125.
El CA-125
Es detectable en el suero de la mayora de pacien-
tes portadoras de cncer de ovario. Sin embargo,
los ttulos de CA-125 se encuentran por encima
de 35 U/mL en el 80% o ms de los casos de
cncer de ovario, y el 1% de mujeres sin cncer de
ovario aparente tambin alcanzaron este nivel, y la
menstruacin se asocia a menudo con elevacio-
nes de CA-125. Por otra parte en algunos progra-
mas de screening se ha encontrado que sola-
mente 50% de mujeres con cncer de ovario
estado I excedieron estos valores referenciales.
Usar el CA-125 poniendo como mximo normal un
nivel de 30 U/mL tiene limitada especificidad ya
que este marcador puede estar elevado en una
variedad de otras condiciones, benignas y malig-
nas (Cuadro N 51, pgina siguiente).
Manejo del Cncer Temprano del Ovario
La Laparotoma Exploradora es parte esencial en
la evaluacin y manejo inicial de una paciente con
evidencias clnicas de malignidad ovrica. El estadiaje
quirrgico minucioso y metdico es de necesidad
para poder calificar el caso como estado I II.
El estadiaje quirrgico requiere de una incisin ver-
pelvis. El tumor debe ser removido intacto, junto
con histerectoma total abdominal, salpingoofo-
rectoma bilateral y omentectoma parcial infraclica.
Los ganglios pelvianos, iliacos y para-articos de-
ben ser muestreados (deben extirparse 20
pelvianos y 15 para-articos) y deben realizarse
biopsias peritoneales y diafragmticas selectivas.
Cualquier lquido asctico debe ser retirado y sino

Cuadro N 51 Condiciones Asociadas a Elevacin del Nivel de CA 125
Ginecolgicas
Endometriosis
Fibroma
Quiste hemorrgico de ovario
Menstruacin
Gestacin (primer trimestre)
Neoplsicas
Vejiga
Mama
Endometrial
Pulmn
Hgado
Linfoma non-Hodgkin
Ovario
Pncreas
hay lquido deben hacerse lavados peritoneales para
estudio citolgico.
Ciruga conservadora en forma de salpingooforec-
toma puede practicarse en mujeres jvenes (<40)
deseosas de preservar la funcin ovrica, sin sacri-
ficar estadiaje ptimo. La informacin disponible
sugiere la posibilidad de ciruga conservadora en
todas las pacientes estado I. En algunos casos la
linfadenectoma puede limitarse a los ganglios
ipsolaterales del tumor primario.
Tratamiento Adyuvante
Varios estudios de la historia natural del cncer
temprano del ovario han identificado factores de
pronstico para identificar a los grupos con alta y
baja probabilidad de recurrencia. Las pacientes con
bajo riesgo de recurrencia despus de ciruga ade-
cuada que no requieren quimioterapia son las pa-
cientes con enfermedad limitada a los ovarios, de
histologa bien o moderadamente diferenciada, con
cpsula intacta, sin adherencias o tumor extraqus-
tico, sin ascitis y con lavado peritoneal negativo.
Este Grupo de Buen Pronstico tiene sobrevidas a
largo plazo de >90% y no se beneficia de la tera-
pia adyuvante (Young R. C., Pecorelli S., Seminars
in Oncology 1998;25:335-39).
El Grupo de Cncer Temprano de Ovario de Alto
Riesgo,por el contrario tiene 30-40% de riesgo de
relapso y 25-30% de probabilidades de morir den-
tro de los 5 aos de la ciruga inicial. Los factores
de pronstico que indican un Alto Riesgo de Relap-
so son: enfermedad extraovrica, histologa pobre-
mente diferenciada (Grado 3), ruptura de la cp-
sula, adherencias densas, tumor extraqustico, tipo
histolgico clulas claras, o lavado peritoneal -
citologa positivo (J. Tate Thigpen, Seminars in
Oncology 1999;26:29-33).
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Gastrointestinales//Hepticas
Pancreatitis aguda
Colitis
Hepatitis crnica activa
Cirrosis
Diverticulosis
Miscelneas
Pericarditis
Poliarteritis nodosa
Enfermedad renal (creatinina >2)
Sndrome Sjgren
Lupus Eritematoso Sistmico
Estudios prospectivos llevados a cabo desde
1970 por el G.O.G, el NCI de Canad, el Grupo
Italiano Cooperativo de Ginecologa Oncolgica, el
Adjuvant Clinical Trial in Ovarian Neoplasm de la
EORTC y el Nordic Ovarian Cancer Study de
Escandinavia, probando como tratamiento
adyuvante la Radioterapia, el P32, Melphaln y
Cisplatino versus observacin sin adyuvancia,
permiten concluir que:
1.- Un cuidadoso estadiaje quirrgico es mandato-
rio para establecer el riesgo de recurrencia de
la paciente.
2.- Las pacientes de Bajo Riesgo de Recurrencia
tienen una tasa de supervivencia superior a 90%
con o sin terapia adyuvante. Por lo tanto un tra-
tamiento adicional a la ciruga no parece estar
indicado.
3.- Las pacientes con Alto Riesgo de Recurrencia
s parecen beneficiarse de la terapia adyuvante.
Hay evidencias a favor de la quimioterapia con
Cisplatino & Paclitaxel como el tratamiento
adyuvante de eleccin.
Tumores Borderline Malignos del Ovario.- Con-
forman un grupo de casos que suman 10-20% de
los tumores del ovario (Bostwick D. G. et al. Cancer
1986;58:2052-65) (Elchalal U. et al. Obstet.
Gynecol. Surg. 1994;50:62-70). Se presentan en
estados ms tempranos y en mujeres ms jve-
nes. Su pronstico es mejor (>95% de sobrevida
a 5 aos para los estados I), pero eventualmente
un 10% puede morir a causa del tumor. Todo su-
giere que un estadiaje agresivo, la inspeccin cui-
dadosa de la cavidad peritoneal, mltiples biopsias
y omentectoma parcial sea lo recomendable (G.
Zanetta, Rata S. et al. J. Clin. Oncol. 2001;
19:2658-2664).
331
Cncer del Ovario

Manejo del Cncer Avanzado del Ovario En la Tabla N 196 se resume el meta-anlisis de
3 series que comparan los resultados de una p-
La laparotoma exploradora es parte esencial de la tima ciruga citoreductiva versus una subptima
evaluacin de una paciente con cncer de ovario y ciruga oncoreductiva.
debe examinarse toda la superficie peritoneal, in-
cluyendo la subdiafragmtica, paraclica derecha
y los ganglios para-articos. Tabla N 197
Las pacientes con enfermedad FIGO III-IV tienen Impacto del Volumen de la Enfermedad Residual
en la Respuesta a Quimioterapia
frecuentemente abdomen distendido por ascitis y
Respuesta Patolgica Completa
grandes masas en abdomen y pelvis. A la
laparotoma se ven groseramente inoperables y una Enfermedad Residual
Mnima Grosera
reseccin completa parece imposible. Sin embar-
Nmero Porcentaje Nmero Porcentaje
go, la reseccin de tanta enfermedad como sea
posible, es estndar de manejo que se ha dado en P.A.C. 45/137 33 13/107 12
H-C.A.P. 18/21 86 3/29 10
llamar Ciruga Citoreductiva (Oncoreductiva),
CHEX-UP 5 /14 36 5/37 14
aceptndose que el volumen de la enfermedad
residual tiene impacto en la respuesta a quimiote- Omura G. et al. Proc. ASCO 1987;6:112, Greco F. et al.
Obstet. Gynecol. 1981;58:199-205, Young R. et al. Proc.
rapia y en la sobrevida.
ASCO 1981;22:45

Griffiths estableci en 1975 el concepto de

citoreduccin ptima cuando public un estudio
Se ha sugerido que el principal beneficio de la
retrospectivo demostrando la ventaja en la sobrevida
de las mujeres con cncer avanzado de ovario a oncoreduccin quirrgica es la eliminacin de gran-
las que no se les dejaba enfermedad residual des- des masas de tumor dejando menor cantidad de
pus de ciruga primaria. Estos datos han sido con- clulas para ser erradicadas por la quimioterapia
firmados en los estudios del GOG comprendiendo postoperatoria. La oncoreduccin quirrgica de
series de ms de 500 pacientes (Griffiths C. T., 1000 gramos de tumor a 1 gramo de tumor repre-
Natl. Cancer Inst. Monograph. 42:101-104,1975). senta una reduccin en el nmero total de clulas
de 109 a 106. Este grado de citoreduccin es ob-
viamente imposible, pero en el hipottico caso de
Tabla N 196 haberse logrado, se requerira una destruccin adi-
cional de 3-logs de clulas para erradicar la ltima
Impacto de la Enfermedad Residual Post-Ciruga
Primaria Oncoreductiva clula neoplsica. De donde se puede deducir que
Investigador Tratamiento Enfermedad Sobrevida el beneficio de la citoreduccin derivado de este
Residual mecanismo es probablemente de significancia slo
Griffiths (1975) L-PAM 0 39 en pacientes que consiguen la reseccin de toda
0 - 0.5 29 la enfermedad grosera a menos de 1 gramo de
0.6 - 1.5 18
>1.5 11
tumor (Tabla N 197).
Hacker et al. (1983) Varios <0.5 40
- 1.5 18 Los siguientes hallazgos clinicopatolgicos produc-
>1.5 6 to de la laparotoma tiene valor para seleccionar la
Vogl et al. ( 1083) CHAP <2 cm >40 terapia postoperatoria y el pronstico:
>2 cm 16
Pohl et al. (1984) Varios <2cm 45 - Estado FIGO.
>2 cm 16 - Subtipo histolgico.
Delgado et al. (1984) Varios <2 cm 45 - Grado histolgico.
>2 cm 16
- Diseminacin.
Redman et al. (1986) CAP <3 cm 38
>3 cm 26 - Ascitis maligna.
Conte et al. (1986) CAP, CP <2 cm >40 - Lavado peritoneal positivo.
>2 cm 16 - Excrecencias tumorales en la superficie del
Neijt et al. (1991) CHAP o CP <1 cm 40 ovario.
>1 cm 21 - Ruptura de la cpsula.
Piver et al. (1988) PAC <2 cm 48 - Adherencias densas del ovario.
>2 cm 21 - Volumen de la enfermedad residual.
TOTAL ptima 36.7
(promedio)
Sub-ptima 16.6 Las pacientes con cncer de ovario FIGO III tienen
(promedio) 15-20% de posibilidades de sobrevida a 5 aos

332

dependiendo en gran parte del volumen de enfer-
medad presente en el abdomen superior, las pa-
cientes FIGO IV tienen menos de 5% de probabili-
dades de sobrevida a 5 aos.
El Volumen de Enfermedad Residual despus de
ciruga citoreductiva tiene importancia en la
sobrevida, como se vi en los ensayos del G.O.G.
(Hoskins W. W., Bundy B. N., Thigpen J. T., Omura
G. A., Gynecol. Oncol. 1992;47:159) que conclu-
yeron as:
1.- Las mujeres sin enfermedad visible despus de
ciruga citoreductiva y luego tratadas con
cisplatino tuvieron un intervalo libre de progre-
so de la enfermedad de 42 meses comparado
con 20 meses para las que tuvieron enferme-
dad <1 cm.
2.- Las mujeres con tumor residual de 1-2 cm tu-
vieron mejor sobrevida que aquellas con tumor
mayor de 2 cm.
3.- El estudio de 348 mujeres con enfermedad re-
sidual <1 cm -de las cuales 200 tenan enfer-
medad abdominal inicial de 1 cm o menos-
mostr que cuando haba implantes en perito-
neo visceral o parietal, aunque la citoreduccin
fuera ptima, las tasas de sobrevida disminu-
yeron significativamente.
4.- Las mejores sobrevidas para estados III se ob-
servaron en pacientes con tumor macroscpico
inicial de <1 cm en el omento, sin enfermedad
visible en otros sitios de la cavidad abdominal.
En la Tabla N 198 puede apreciarse el impacto de
mxima citoreduccin quirrgica en la sobrevida a
10 aos de las pacientes que fueron tratadas con
el mismo rgimen de paclitaxel y carboplatino (J.
Tate Thigpen, ASCO Meeting Highlights 1999:7-8).
Tabla N 198
Mxima Citoreduccin Quirrgica + QT con
Paclitaxel/Platino
Enfermedad Residual
Mayor Menor
Tasa de Respuesta Clnica 75%
Respuesta Clnica Completa 50%
Resp. Completa Patolgica 25% 50%
Sobrevida Libre de Progreso 18 meses 25 meses
Sobrevida Total Media 36 meses 50 meses
Sobrevida a 10 aos 15 - 20% 30 - 40%
El meta-anlisis de 58 estudios abarcando 6,992
pacientes (Hunter R. W., Alexander N. D. E. et al.
Am. J. Obstet. Gynecol. 1992;166: 504) buscaba
determinar el efecto de la citoreduccin y
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
quimioterapia en la sobrevida media del cncer
avanzado de ovario,llegando a las conclusiones que
siguen:
1.- El uso de cisplatino aument el tiempo de so-
brevida en 53% (95% I:C: 35-73%).
2.- Por cada incremento de 2U en la intensidad de
dosis, el incremento en la sobrevida fue 11.1%
(95% IC: 6-17%).
3.- El estado IV tiene impacto negativo en la
sobrevida.
4.- Por cada 10% de aumento en el porcentaje de
mujeres que tuvieron ciruga citoreductiva mxi-
ma el incremento en la sobrevida fue de 4.1%
(95% IC: -0.6 a 9.1%). Se concluira con la
debatible afirmacin que la ciruga citoreductiva
tendra un impacto pequeo en la sobrevida de
las mujeres con cncer avanzado de ovario, sien-
do lo ms importante el tipo de quimioterapia
aplicada.
Quimioterapia del Cncer de Ovario
Los agentes que han demostrado actividad contra
Cncer Epitelial de Ovario son:
Melpahln
Ciclofosfamida
Doxorubicina
Ifosfamida
Cisplatino
Carboplatino
Etopsido
Paclitaxel
Docetaxel
Etopsido
Topotecan
Gemcitabina
Regmenes de Quimioterapia Combinada
Hasta fines de la dcada del 70, las nicas drogas
con actividad en cncer de ovario eran los alkilantes
y la doxorubicina. Cuando apareci el Cisplatino, el
porcentaje de respuestas prcticamente se dupli-
c y los primeros esquemas fueron:
P.A.C.
Cisplatino 40 mg/m2 IV da 1
Doxorubicina 50 mg/m2 IV da 1
(Adriamicina)
Ciclofosfamida 750 mg/m2 IV da 1
Cada 21 das.
Bruckner H. W. et al. Cancer Treat. Rep.
1978;62:1021
333
Cncer del Ovario

P.C. Antiemtico (moderadamente emetognico)

Ciclofosfamida 1000 mg/m2 IV da 1 Paclitaxel 175-250 mg/m2 en 3 hs cada 3
Cisplatino 100 mg/m2 IV da 1 sem (80 mg/m2 IV semanal)
Repetir cada 28 das. Cisplatino 75 mg/m2 IV da 2
Cada 3 semanas x 6 a 8 ciclos.
Decker D. G. et al. Obstet. Gynecol. 1982;60:481
Ignoffo R. J., Viele C. S. et al. Cancer Chemotherapy
CC Pocket Guide. Philadelphia: Lippincott-Raven,1999
Cisplatino 75 mg/m2 IV da 1
Ciclofosfamida 600 mg/m2 IV da 1 Cis/Tax
Cada 3 semanas. Cisplatino 75mg/m2 IV da 2
Paclitaxel 135mg/m2 IC de 24 hs da 1
Swerenton K., Jeffrey J. et al. J. Clin. Oncol. Repetir cada 21 das.
1992;10:718-26
MaGuire W. P., Hoskins W. J. et al. N. England J.
CPC Med. 1996;334:1-6
Cisplatino 100 mg/m2 IV da 1
Ciclofosfamida 1000 mg/m2 IV da 1 Paclitaxel y Cisplatino
Cada 3-4 semanas. Cisplatino 75-100 mg/m2 IV da 1
Paclitaxel* 175 mg/m2 IV en 3 hs da 1
J. L. Misset et al. Ann. Oncol. 2001;12:1411-15 *Premedicar.
IFOS/CIS Muggia F., Braly P., Brady M. F. et al. J. Clin.
Ifosfamida 1500 mg/m2/d IV das 1-5 Oncol. 2000;18:106-115
5000 mg/m2 IC IV da 1
Cisplatino 100 mg/m2 IV da 1
Paclitaxel y Carboplatino*
Cada 3-4 semanas.
Paclitaxel 175mg/m2 IV en 3 hs da 1
Carboplatino AUC 6 IV da 1
Vallejos C., Solidoro A., Gmez H., Gynecol.
Oncol. 1997;67:168-171
versus
El anlisis retrospectivo de ms de 8,000 pacien-
CAP
tes (Advanced Ovarian Cancer Trialists Group, Br.
Carboplatino AUC 6 (o Cisplatino 50 mg/m2) IV
Med. J. 1991;303:884-893) concluy que la te-
da 1
rapia combinada con compuestos de platino fue
un hito alcanzando los ms altos porcentajes de Doxorubicina 50 mg/m2 IV da 1
respuesta en cncer de ovario. Ciclofosfamida 500 mg/m2 IV da 1
I CON 3 (International Collaborative Ovarian
El Paclitaxel, el primero de los taxanos, mostr a Neoplasma Study)
principios de la dcada del 90 una remarcable ac-
tividad en cncer de ovario (McGuire W. P., Rowinsky Colombo N. MRC Clinical Trialists Unit, London
E. K. et al. Ann. Intern. Med. 1989;111:273-279). UK. Proc. ASCO 19;2000:379a(Abst.1500)
El ensayo del G.O.G. comparando la combinacin
Platino/Ciclofosfamida con la combinacin de Pla- *El estudio de 2074 pacientes comparando los
tino y Paclitaxel mostr mayor porcentaje de res- efectos del rgimen PC vs. PAC dio una Sobrevida
puestas completas y second look negativo con el Media Libre de Progreso de 16.8 y 16.2 meses
uso de paclitaxel 135 mg y cisplatino 75 mg/m2 respectivamente y una diferencia absoluta de 2%
(McGuire W. P., Hoskins W. J. et al. N. Engl. J. Med. en la sobrevida promedio a 2 aos a favor de PC.
1996;334:1-6), estableciendo un estndar de tra- Sin embargo, no se encontr una diferencia
tamiento para cncer avanzado de ovario. estadsticamente significativa en la sobrevida.

Paclitaxel & Cisplatino PC

Premedicacin (R. anafilctica): Paclitaxel 175 mg/m2 IV en 3 hs da 1
Bloqueador H1, (diphenhidramina) y bloqueador H2 Carboplatino (AUC 7.5) IV da 1
(cimetidina o ranitidina) 30 min antes de paclitaxel
Dexametasona 20 mg IV 30 min antes o 20 mg R. F. Ozols, Int. J. Gynecol. Cancer
PO 12 y 6 hs antes de la dosis 1996;6(Suppl.1): 9-12

334

Cisplatino/Carboplatino
Cisplatino 100 mg/m2 equivalen a Carboplatino
350-400 mg/m2 (AUC 7.5). En el estudio G.O.G.
N 158, 840 pacientes estado III, con ndulo re-
sidual no mayor de 1 cm se compar Paclitaxel
175 mg con Cisplatino 75 o Carboplatino AUC 7.5,
y la evaluacin por ciruga de second look no en-
contr diferencia significativa, siendo la sobrevida
libre de relapso de 21.7 y 22 meses respectiva-
mente. Los autores concluyeron que ambos plati-
nos son efectivos, siendo carboplatino ms fcil
de administrar y menos txico.
R. F. Ozols, B. N. Bundy et al. Proc. ASCO
18;1999:356(N1373)
CPC (cisplatino-paclitaxel-ciclofofamida) con GCSF
Cisplatino 100 mg/m2 IV da 1
Paclitaxel 200 mg/m2 IV da 1
Ciclofosfamida 500 mg/m2 IV da 1
GCSF 300 g das 1-5
Cada 21 das x 3 ciclos seguidos de:
PC
Paclitaxel 135 mg/m2 IV en 3 hs da 1
Carboplatino AUC 5 IV da 1
Cada 21 das x 3 ciclos.
Fanning J., Colgrove M., Philhs G., Gynecol.
Oncol. 2000;79:97-100
Docetaxel
Premedicacin: Dexametasona 8 mg dos veces por
da el da previo, el da del tratamiento y el poste-
rior a la administracin de la dosis de docetaxel.
Rgimen: 60-100 mg/m2 diludos en solucin 0.9%
salina o D5%AD, cada 3 semanas.
D.C.
Docetaxel 75 mg/m2 IV en 1 h da 1
Carboplatino AUC 5 IV en 30 min da 1
Repetir cada 3 semanas x 6.
P. Vasey, Scottish Gyn. Cancer Trials Group Proc.
ASCO 2001;20:202a(Abst.804)
Ahora, en el nuevo milenio, la oncoreduccin quirr-
gica agresiva seguida por 6 ciclos de quimioterapia
combinada con un platino y paclitaxel, representa el
tratamiento estndar del cncer avanzado del ovario
(McGuire W. P., Hoskins W. J., Brady M. F. et al. N.
Eng. J. Med. 1996;334:1-6). Las tasas de respues-
ta en las pacientes con estados III-IV (con pequeo o
gran volumen) son de 90%, con respuestas clnicas
completas de 75% y sobrevida media que va de 26
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
meses para las pacientes con enfermedad residual
grosera hasta ms de 60 meses para las pacientes
con enfermedad residual de pequeo volumen (Muggia
F., Braly P., Brady M. et al. G.O.G. J. Clin. Oncol. 2000
;18:106-115).
A pesar de estos resultados impresionantes, el se-
guimiento de estas pacientes demuestra que del
75% de pacientes con enfermedad avanzada que
logra respuesta completa clnica, casi 75% sufrir
recada y eventualmente fallecer por la enferme-
dad (Tate Thigpen, J. Clin. Oncol. 2003;21:2454-
2456).
Enfermedad Recurrente
A pesar de que el tratamiento multimodal produce
un alto porcentaje de respuestas en cncer avanzado
de ovario, una elevada proporcin de las pacientes
presentar recurrencia. La curacin habr dejado de
ser el objetivo, desplazado por paliacin como objeti-
vo primario para la mayora de estas pacientes.
Las opciones de tratamiento de segunda lnea son:
1.- Re-tratamiento con el mismo rgimen o uno
similar.
2.- Emplear las drogas alternativas de segunda lnea.
3.- Quimioterapia de Alta Dosis con soporte de C-
lulas progenitoras.
4.- Quimioterapia Intraperitoneal.
5.- Tratamiento alternativo: Ciruga y Radioterapia.
Quimioterapia de Segunda Lnea
Las pacientes sensibles al primer esquema de qui-
mioterapia son candidatas a recibir el mismo o si-
milar esquema de tratamiento; las que no respon-
dieron o tuvieron un intervalo corto (menor a 6 me-
ses) libre de progreso de la enfermedad, deben
recibir esquemas alternativos de quimioterapia.
La respuesta al tratamiento de rescate depende pri-
mariamente del intervalo libre de enfermedad des-
pus del tratamiento de primera lnea. Las pacientes
que recaen dentro de los 6 meses de la quimiotera-
pia con platino inicial, tienen menos de 10% de posi-
bilidades de responder a un nuevo tratamiento con
platino y deben ser consideradas refractarias a plati-
no. En cambio, las que tienen una duracin de la
respuesta al platino mayor de 6 meses, tienen tam-
bin una posibilidad mayor de respuesta: la posibili-
dad es de 26% para las que tienen un intervalo libre
mayor de 12 meses, 33% si el intervalo es 13-24
meses y 77% si es mayor de 24 meses.
335
Cncer del Ovario

Los agentes de segunda lnea para pacientes re- Doxilrubicina (doxorubicina liposomal)
sistentes a taxanos/platinos son:
Doxorubicina liposomal 50 mg/m2 IV
Cada 3 a 4 semanas.
Tabla N 199
Muggia F. M., Hainsworth J. D. et al. J. Clin.
Agentes de Segunda Lnea para Cncer de Oncol. 1997;15:987-93
Ovario Recurrente
Etopsido oral.
Topotecan. Doxorubicina Liposomal 50 mg/m 2 ; diluir en
Doxilrubicina (doxorubicina liposomal). 250-500 cc de D5%AD y aplicar IV en 60 min
Gemcitabina. Cada 28 das.
Otras: vinorelbina, tamoxifn, ifosfamida, FU/LV.
Altretamine. Alan N. Gordon, C. O. Granal et al. J. Clin. Oncol.
J. Tate Thighpen, ASCO Meeting Highlights 1999:7-8 2000;18:3093-3100

Altretamina (Hexametilmelamina)
Esquemas con Etopsido Oral Altretamina 260 mg/m2/d dividida en 4 dosis PO
das 1-15
Etopsido 50 mg PO das 1-7, la dosis puede Cada 28 das.
escalarse a 10-14 das de duracin
Repetir cada 21 das. Manetta A., Tewari K. et al. Gynecol. Oncol.
1997;66:20-26
De Jong R. S., Hofstra L. S. et al. Gynecol. Oncol.
1997;66:197-201
Quimioterapia Intraperitoneal
Etopsido 50 mg/m2/da x 21 das
La dosis puede ser escalada a un mximo de
Las pacientes que tuvieron respuesta clnica com-
60 mg/m2/da
pleta a la quimioterapia primaria con Platino/
Repetir cada 28 das.
Paclitaxel son candidatas para ciruga de second
look y eventualmente oncoreduccin quirrgica se-
Peter G. Rose et al. J. Clin. Oncol. 1998;16:405-
cundaria. Si estas pacientes tuvieran enferme-
410
dad mnima residual intraperitoneal podran ser ele-
gibles para Quimioterapia Intraperitoneal con
Cisplatino-Etopsido
Cisplatino y/o Paclitaxel.
Cisplatino 60 mg/m2 IV das 1, 8, 15; 29, 36 y 43
Etopsido 50 mg P0 das 1-14; 29-43
Continuar con etopsido agente nico das 1-21 La administracin intraperitoneal de cisplatino pa-
Cada 28 das. rece tener ventajas sobre la va intravenosa, tanto
en el porcentaje de respuestas como en menor
T. Meyer et al. Ann. Oncol. 2001;12:1705-09 severidad de efectos secundarios (Alberts D. S.,
Liu P. Y., Hannigan E. V., N. Eng. J. Med. 1996;
Topotecan 335:1950-55). Por otra parte el clearence del
Topotecan 1.5 mg/m2 IV (bolus o infusin de 30 paclitaxel intraperitoneal es extremadamente bajo
min) das 1-5 con gran ventaja farmacodinmica, lo que se ha
Repetir cada 21 das. traducido en respuestas completas obtenidas con
paclitaxel intraperitoneal (Markman M., Semin.
Kudelka A. P., Tresukosol D. et al. J. Clin. Oncol. Oncol. 1995;22:86-8(Suppl.12).
1996;14:1552-57
Ten Bokkel, Huinink W, Gore M. et al. J. Clin. Cisplatino IP/Ciclofosfamida IV
Oncol. 1997;15:2183-93 Cisplatino 100 mg/m2 Intraperitoneal da 1
Ciclofosfamida 600 mg/m2 IV da 1
Topotecan-Carboplatino Hidratacin IV con NaCl 0.9% + 40 g de manitol +
Topotecan 0.75-1.0 mg/m2 IV das 1-5 3 g de Sulfato de Mg
Carboplatino AUC 5 IV da 5. Cada 3 semanas x 6 cursos.

Bowman A. et al. J. Clin. Oncol. 2000;18:3093- D. S. Alberts et al. Int. J. Gynecol. Cancer
3100 1996;6(Suppl.1):28-29

336

Carcinoma Seroso-papilar Peritoneal
Extraovrico
Un subset de mujeres con carcinomatosis perito-
neal -sin compromiso evidente de ovarios- ha sido
morfolgicamente identificado como adenocarci-
noma (seroso papilar) peritoneal de tipo Mulleria-
no; si bien el tipo seroso papilar es el ms frecuen-
te, otros tipos resultantes del ancestro comn del
epitelio celmico pueden ocurrir incluyendo el muci-
noso, clulas claras, endometrioide y mixto. El cua-
dro clnico recuerda al del cncer avanzado del ova-
rio, con ascitis y carcinomatosis difusa peritoneal.
En el 50% de casos es posible una adecuada
citoreduccin. La sobrevida despus de cito reduc-
cin y tratamiento con platino-paclitaxel es de 28
meses similar a la de cncer de ovario avanzado.
Tumores Estromales del Cordn Sexual
Representan el 5% de los tumores del ovario, la
mayora se presenta en estado I y asociados a sus
efectos hormonales (pubertad precoz, amenorrea,
sangrado postmenopusico, virilizacin).
Los Tumores de Clulas de la Granulosa
Son los ms comunes tumores del cordn sexual.
El estadiaje de estos tumores es quirrgico igual
que el de los tumores epiteliales. Ooforosalpingec-
toma es el procedimiento quirrgico estndar en
la mayora de casos, no se ha determinado el rol
del tratamiento adyuvante. En las mujeres que han
completado su ciclo reproductivo el procedimiento
quirrgico recomendado es histerectoma abdomi-
nal y ooforosalpingectoma bilateral porque la en-
fermedad tiende a ser recurrente; por esa razn
algunos autores recomiendan tratamiento
adyuvante. El New Heaven Medical Center reco-
mienda ciruga sola para las menores de 40 aos y
ciruga seguida de quimioterapia con etopsido y
carboplatino para las mayores de 40. La sobrevida
a 5 aos de los tumores de clulas de la granulosa
estado I ha sido reportada entre 84 y 95%.
Las pacientes con estados II-IV pueden beneficiar-
se de tratamiento adicional. Los regmenes de qui-
mioterapia combinada CAP, PVB y BEP han sido
aplicados con xito.
Los Tumores a Clulas Sertoli-Leydig
Son poco frecuentes, pero son los segundos en
frecuencia entre los tumores del cordn sexual. Su
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
manejo es igual al de los tumores de clulas de la
granulosa en lo que respecta a estadiaje, trata-
miento quirrgico y quimioterapia adyuvante.
Los Tumores a Clulas Germinales
Conforman el 2-3% de los tumores del ovario;
se presentan en mujeres jvenes con el pico en los
20 aos de edad; clnicamente se reconocen
dos grupos el DISGERMINOMA y el grupo de los
NO DISGERMINOMA; 60-70% de casos se presentan
en estado I, como masa palpable o detectada
en ecografa. Los marcadores HCG y AFP son
tiles para el diagnstico; el compromiso bilateral es
comn en disgerminoma, ms no en los otros.
Siembra peritoneal y metstasis ganglionar y
hematgena son ms frecuentes que en el cncer
epitelial del ovario.
Disgerminoma
Es el ms frecuente de los tumores germinales ma-
lignos del ovario. Se le considera el equivalente
femenino del seminoma. En contraste con los no-
disgerminomas, el disgerminoma se presenta con
frecuencia en el estado I, compromete ambos ova-
rios, se disemina a ganglios retroperitoneales y es
sensible a la radioterapia. Tambin es exquisita-
mente sensible a quimioterapia combinada a base
de platino -lo que lo ha convertido en el tratamien-
to de eleccin ya que no produce ablacin ovrica.
La preservacin de la fertilidad es un tema crucial
en esta poblacin joven, las mujeres con estado
IA pueden ser slo observadas porque la recurrencia
es de 15 a 25% solamente para este grupo y las
mujeres que presentan recurrencia pueden ser
exitosamente salvadas. Los reportes de la eficacia
de la quimioterapia en cncer de testculo motiva-
ron al GOG a probar los esquemas PVB y PEB con
excelentes resultados.
Tumores no-disgerminoma
Los teratomas inmaduros son los segundos
tumores germinales en frecuencia (10-20% de
los tumores de ovario de las menores de 20 aos).
Se presentan entre los 10 y 20 aos de edad y
rara vez en las postmenopusicas. Pueden
tener histologa mixta-combinados con otros
tumores germinales el teratoma puro no
presenta elevacin de HCG y AFP a menos que est
presente un tumor germinal mixto. El grado de la
lesin es el ms importante factor de pronstico:
la enfermedad grado 2 y 3, tiene una tasa de
relapso tan elevada que an las pacientes con
337
Cncer del Ovario

estado IA tienen indicacin de quimioterapia Bosl G. J., Geller N. L., Bajorin D. et al. J. Clin.
postoperatoria. Oncol. 1988;6:1231-38
P+E
Los tumores del seno endodermal (saco vitelino) Carboplatino 400 mg/m2 IV Da 1
son los terceros en frecuencia. Secretan AFP que Etopsido 120 mg/m2 IV Das 1-3
puede ser usado como marcador de respuesta o Cada 21-28 das.
recurrencia. La mayora se presenta en estados
tempranos, pero se recomienda que todos -indepen- Williams S. D., Blessing J. A., J. Clin. Oncol.
dientemente del estado y de la extensin de la ciru- 1991;9:1950
ga inicial- sean tratados con combinaciones de pla-
tino. PVB
Cisplatino 20 mg/m2 IV Das 1-5
El carcinoma embrionario y el coriocarcinoma no Vinblastina 0.15 mg/kg/d IV Das 1, 2
gestacional del ovario son extremadamente raros Bleomicina 30 U IV Das 2, 9, 16
(Len A. Luis, Acta Cancerolgica 1969;VIII:105-119). Repetir cada 21 das.
Los carcinomas embrionarios pueden producir HCG y
AFP, mientras que el coriocarcinoma puro produce Hainsworth J. D., Burnett L. S. et al. Cancer
slo HCG. Se recomienda que estas pacientes sean tra- Treat. Rep.1983;393-95
tadas con ciruga y quimioterapia con el rgimen BEP.
BEP
Tratamiento Bleomicina 30 U IV Das 2, 9, 16
Etopsido 100 mg/m2 IV Das 1-5
Pt + E Cisplatino 20 mg/m2 IV Das 1-5
Cisplatino 20 mg/m2 IV infusin 60 min Das 1-5 Repetir cada 21 das.
Etopsido 100 mg/m2 IV infusin 60 min Das 1-5
Cada 21-28 das. Semin. Oncol. 1991;18:292-296

338

5.3 Cncer de las Trompas de Falopio
Es el menos frecuente de los tumores de aparato
genital femenino. El tipo histolgico es Adenocarci-
noma Seroso Papilar en 90% de casos. Tiene pa-
trn de diseminacin similar al de los tumores del
epitelio celmico del ovario y a menudo es difcil
determinar si el primario es de trompa o de ovario.
Origina en el endosalpinx y la sobrevida correlaciona
bien con el grado de penetracin en la pared de la
trompa: 91% para lesiones de mucosa; 53% cuan-
do hay invasin de la pared de la mucosa; 25%
cuando las lesiones penetran la serosa. Puede
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
metastatizar a ganglios regionales iliaco comn,
hipogstrico, obturador, presacro, para-artico,
inguinal. La tercera parte de casos se presenta en
estado I, otra en estado II y el resto con enferme-
dad ms avanzada.
La enfermedad localmente avanzada puede bene-
ficiarse de radioterapia complementaria a ciruga,
la enfermedad diseminada es candidata a ser tra-
tada con regmenes de quimioterapia usados en
cncer del epitelio celmico del ovario.
339
ApuntesGinecolgico
Cncer de CANCEROLOGA

5.4 Cncer del Endometrio

Ms de 90% de los tumores del tero corresponde
a adenocarcinoma del endometrio; el resto son
sarcomas del estroma del endometrio (sarcomas
estromales del endometrio), o del msculo uterino
(leiomiosarcomas).
El cncer del cuerpo uterino o cncer del endometrio
es una enfermedad de la mujer postmenopusica.
La edad promedio a la presentacin es 59 aos; la
incidencia en mujeres menores de 50 es de
3.6:100,000, mientras que en las mayores de 50
es de 79:100,000.
Los Factores de Riesgo asociados a cncer de
endometrio son: Factor
Contracepcin 0.5
Flujo menstrual >7 das vs. <4 das 1.9
Hirsutismo 2.0
Menarquia <12 2.4
Nuligravidez 2.8
Uso de estrgenos <5 aos 1.4
Uso de estrgenos >5 aos 6.0
Peso >90 kg 7.2
Brinton L. A., Berman M. L. et al. Am. J. Obstet.
Gynecol. 1992;167:1317
Estrgenos exgenos y endgenos es el factor ma-
yor de desarrollo de cncer de endometrio, se ha
reportado aumento de riesgo con el uso de
tamoxifn. Menarquia despus de los 15 aos y
contraceptivos orales son factores de proteccin.
Tipos Histolgicos
Carcinoma endometrioide.
Adenocarcinoma villoglandular.
Adenocarcinoma con elementos escamosos be-
nignos, metaplasia escamosa o diferenciacin
escamosa (adenoacantoma).
Carcinoma adenoescamoso (adenocarcinoma
mixto y carcinoma a clulas escamosas).
Adenocarcinoma mucinoso.
Adenocarcinoma seroso(seroso papilar).
Adenocarcinoma de clulas claras.
Carcinoma de clulas escamosas.
Carcinoma indiferenciado.
Tumores malignos mixtos mesodrmicos.
El carcinoma endometrioide es el tipo ms comn
(75%); la mayora son bien diferenciados y la edad
promedio de su presentacin es 59 aos; el sero-
so (seroso papilar) se presenta a los 63 aos, com-
prende al 2-3% de casos y es histolgicamente
similar al cncer de ovario. El adenocarcinoma
mucinoso es raro igual que el escamoso y el de
clulas claras representa 3% de casos.
El carcinoma de la variedad seroso-papilar y la varie-
dad de clulas claras tienen una incidencia ms ele-
vada de enfermedad extrauterina que los adeno-
carcinomas endometrioides; son tumores Grado 3 en
los que puede verse diseminacin en la cavidad ab-
dominal an cuando no haya invasin de miometrio.
La agresividad de las variedades que tienen ele-
mentos escamosos, correlaciona con el grado de
diferenciacin del componente glandular ms que
del escamoso. Los tumores mixtos mesodrmicos,
corresponden inmunohistoqumicamente a neopla-
sias malignas de alto grado (G3) de origen epitelial
y no debieran ser ms considerados como sarcomas
con diferenciacin mixta epitelial y mesenquimal.
Estados de la Enfermedad
El cuerpo uterino comprende a los 2/3 superiores
del tero, por encima del nivel del orificio interno
del cuello; el fondo uterino es la porcin que est
por encima de una lnea imaginaria que conecta
los dos orificios tubo-uterinos. El compromiso del
endocrvix afecta el estadiaje (T2); la ubicacin del
tumor debe ser registrada; la profundidad del tu-
mor y la extensin a travs de la pared miometrial
hacia los parametrios constituye extensin regio-
nal (T3a). Metstasis intrabdominales son frecuen-
tes en la enfermedad avanzada. La vagina y los
pulmones son frecuentes sitios metastsicos.
La FIGO recomienda que el estadiaje del cncer de
cuerpo uterino sea quirrgico/patolgico, el estadiaje
clnico se aplica a una pequea minora de casos
tratados con radioterapia primaria. La ciruga ha
desplazado a la radioterapia primaria del pasado
porque permite el estadiaje y la planificacin del
tratamiento en base a la profundidad de la inva-

340
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

sin, citologa, grado, histologa y estado patolgi- Clasificacin por Estados

co. La presencia de carcinoma en los ganglios re- Estado 0 Tis N0 M0
gionales es una variable crtica para el pronstico y Estado I T1 N0 M0
la evaluacin clnica del compromiso ganglionar es Estado IA T1a N0 M0
inexacta. El procedimiento quirrgico para el es- Estado IB T1b N0 M0
tadiaje de una paciente con cncer del endometrio Estado IC T1c N0 M0
clnicamente confinado a la porcin fndica del Estado II T2 N0 M0
tero debera ser lavado peritoneal para citologa, Estado IIA T2a N0 M0
histerectoma total con salpingoooforectoma bila- Estado IIb T2b N0 M0
teral y diseccin de ganglios plvicos y articos por Estado III T3 N0 M0
va abdominal. Se ha sugerido que pacientes con tu- Estado IIIA T3a N0 M0
mores grado I o II e invasin miometrial menor de un Estado IIIB T3b N0 M0
tercio, pueden ser excludas de la diseccin ganglionar. Estado IIIC T1 N1 M0
T2 N1 M0
Clasificacin TNM/FIGO T3 N1 M0
Estado IVA T4 Cualquier N M0
Tumor Primario (T) (hallazgos quirrgico-patolgicos) Estado IVB Cualquier T Cualquier N M1
Categoras Estados
TX El tumor primario no puede Pronstico
ser documentado.
Tis 0 No hay evidencia de tumor La Tabla N 200 resume la sobrevida a 3 y 5 aos
primario. por estados de acuerdo a un reporte de la FIGO.
T1 1 Tumor confinado al cuerpo del
tero.
T1a IA Tumor limitado al endometrio. Tabla N 200
T1b IB El tumor invade menos de la Sobrevida Actuarial a 3 y 5 aos
mitad del miometrio. Pctes. Tratadas 3 aos 5 aos
T1c IC El tumor invade la mitad o Estado N % N % N %
ms del miometrio. I 5,740 74.8 4,627 90.5 2,132 85.3
T2 II El tumor invade el crvix pero II 871 11.4 602 77.1 238 70.2
no ms all del tero. III 818 10.7 414 58.2 189 49.2
T2a IIA Tumor limitado al epitelio IV 227 2.9 52 27.3 19 18.7
glandular del endocrvix. Total 7,663 100.0 5,700 83.8 2,579 77.5
Petterson F., FIGO Annual Report Int. J. Gynecol Obstet.
T2b IIB Invasin del tejido conectivo
1991;21:1
estromal del crvix.
T3 III Extensin local y/o regional.
T3a IIIA El tumor compromete la Tratamiento Primario
serosa y/o los anexos.
T3b IIIB Compromiso vaginal (exten- Enfermedad Clnicamente Confinada al tero
sin directa o metstasis).
T4 IVA El tumor invade la mucosa de El manejo primario de esta condicin est dirigido
la vejiga y/o del intestino. al estadiaje quirrgico-patolgico de la enferme-
dad; laparotoma exploradora, citologa por lavado
Ganglios linfticos regionales (N) peritoneal; histerectoma abdominal y ooforosalpin-
NX Los ganglios no pueden ser documen- gectoma bilateral, y diseccin de ganglios pelvianos
tados. y para-articos. Incluye inspeccin y palpacin de
NO No hay metstasis en ganglios regionales. rganos abdominales, diafragma, hgado, omento,
N1 IIIC Metstasis a ganglios plvicos y/ o y superficies peritoneales.
para-articos.
RADIOTERAPIA ADYUVANTE.-La indicacin de radioterapia
Metstasis a distancia (M) adyuvante est determinada por la presencia de
MX Metstasis a distancia no pueden ser los factores de riesgo. Los factores de riesgo co-
documentadas. mnmente reconocidos son:
MO No hay metstasis a distancia.
M1 IVB Metstasis distancia (incluye ganglios Estado quirrgico/patolgico.
inguinales y abdominales). Grado histolgico.

341
Cncer del Endometrio

Invasin del miometrio. 1.- Los carcinomas uterinos de histologa seroso

Invasin del espacio vascular.
Citologa (lavado peritoneal) positiva.
Diseminacin estromal extrauterina.
En el Cuadro N 52 se detallan las recomendacio-
nes de la NCCN para el tratamiento adyuvante del
cncer del endometrio estados patolgicos I a IIIA
de acuerdo a los factores de riesgo.
Las pacientes mdicamente inoperables a pesar
de tener enfermedad temprana pueden ser trata-
das con radioterapia sola -radioterapia externa y/o
braquiterapia intracavitaria- y tener control local de
la enfermedad y sobrevivir al cncer (Fishman D.
A., Roberts K. B. et al. Gynecol. Oncol. 1996;
61:189-96).
Pacientes con Enfermedad Avanzada (estados III y
IV)
Las pacientes con diseminacin tumoral que com-
promete la serosa uterina, los anexos, lquido
peritoneal, vagina ganglios de la pelvis y/o para-
articos u otros rganos intraabdominales repre-
sentan un grupo heterogneo de casos cuyo ma-
nejo debe ser individualizado. Pero an en casos
con enfermedad extrauterina, la ciruga est a
menudo indicada para controlar el sangrado, ali-
viar los sntomas obstructivos y hacer oncoreduccin.
papilar y de clulas claras son ms agresivos, y
tienen mayor incidencia de enfermedad
extrauterina a la presentacin. Los patrones de
relapso se parecen a los del cncer de ovario y
por eso su estadiaje quirrgico debe seguir los
patrones del cncer de ovario (examen detalla-
do de la cavidad abdomino pelviana y espacios
retroperitoneales, biopsias y mxima
oncoreduccin).
2.- Los estudios prospectivos de la historia natural
del cncer de endometrio por el G.O.G. han es-
tablecido que muchos de los factores intraute-
rinos de riesgo adversos, se advierten refleja-
dos en el compromiso ganglionar: la incidencia
de metstasis en ganglios de la pelvis es 5%
para los tumores grado 1 y 2 con invasin del
tercio interno del miometrio. Por el contrario,
en las pacientes con infiltracin del tercio ex-
terno, la enfermedad ganglionar est presente
en 19% de los tumores Grado 2 y 34% de los
grado 3 (Creasman W. T., Morrow C. P., Bundy
B. N., Cancer 1987;60:2035-41).
3.- Existe consenso en aceptar que en ausencia de
otros factores adversos (alto grado tumoral, in-
vasin miometrial profunda, histologa seroso-
papilar o de clulas claras, o enfermedad
extrauterina documentada), una citologa

Cuadro N 52
Tratamiento Adyuvante de Acuerdo Factores Patolgicos de Riesgo
G1 G2 G3
Estado IA Observacin Observacin Observacin o Braquiterapia
Vaginal o RT plvica
Braqiterapia vaginal
Estado IB Observacin Observacin o Braquiterapia Braquiterapia Vaginal o RT
Vaginal o RT plvica pelviana Braquiterapia
Braquiterpia Vaginal Vaginal
Estado IC Observacin o Braquiterapia RT plvica Braquiterapia RT plvica Braquiterapia
vaginal o RT plvica Vaginal Vaginal
Braquiterapia Vaginal
Estado IIA Inv. Miometrio Observacin o Braquiterapia Vaginal RT plvica Braquiterapia
<50% Braquiterapia Vaginal Vaginal
Inv. Miometrio RT plvica RT plvica + Braquiterapia RT plvica +
>50% Braquiterapia Vaginal Vaginal Braquiterapia Vaginal
Estado IIB RT pelviana RT pelviana RT pelviana
Braquiterapia Vaginal Braquiterapia Vaginal Braquiterapia Vaginal
Estado IIIA Radioterapia Plvica o RT pelviana o RT pelviana o
Abdominal, -plvica abdominopelvica abdominoplvica
Braquiterapia vaginal o +Braquiterapia vaginal o
Quimioterapia Quimioterapia
NCCN Practice Guidelines 1:2000

342
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

peritoneal positiva puede ser un hallazgo sin con-
secuencias.
4.- Las pacientes con enfermedad extrauterina con-
finada a los ganglios o a los anexos pueden ser
adecuadamente tratadas con radioterapia
pelviana o con campo extendido.
5.- La radioterapia abdominal total parece benefi-
ciar a casos cuidadosamente seleccionados de
pacientes en riesgo de recurrencia peritoneal
(Gibbons S., Martnez A. et al. Int. J. Radiat.
Oncol. Biol. Phys. 1991;21:1019-25).
Tratamiento Sistmico
Est indicado en los casos con enfermedad avan-
zada metastsica o recurrente. Kelley en 1961 ini-
ci el tratamiento endocrino al demostrar que el
caproato de hidroxiprogestrona inhiba el crecimien-
to del cncer metastsico del endometrio; la otra
modalidad de tratamiento sistmico, la quimiote-
rapia se inicia en la dcada del 70.
Aunque no est claramente definido, empricamen-
te se considera necesario dar tratamiento por lo
menos por 3 meses para determinar el mximo de
respuesta.
El Tamoxifn es un antiestrgeno no esteroideo que
ha sido usado en cncer de endometrio a la dosis
de 20-40 mg/da PO; se ha reportado una gran
variabilidad en el porcentaje de respuestas posi-
blemente debido a que las respuestas se dan con
ms frecuencia en tumores de bajo grado, con re-
ceptores hormonales y con respuesta previa a
progestinas. Su empleo se ha visto temperado por
los reportes de cncer de endometrio inducido por
tamoxifn en mujeres con cncer de la mama en
tratamiento con el antiestrgeno (Samuel S. Lentz,
Seminars in Oncology 1994; 21:100-106).
Quimioterapia
La quimioterapia del cncer recurrente del
endometrio tiene rol paliativo y su eficacia se mide
en trminos de 30% de respuestas. Los regmenes
ms comnmente empleados son:

Tratamiento Endocrino.- Los agentes progesta- Rgimen Dosis Va Da

cionales y los antiestrgenos han sido ampliamen-
te empleados en cncer de endometrio y se puede AC
anticipar una respuesta promedio de 30%. Pero Doxorubicina 60 mg/m2 IV bolus Da 1
tambin se puede decir que este tratamiento no Ciclofosfamida 500 mg/m2 IV bolus Da 1
ha alterado sustancialmente la sobrevida a largo Repetir cada 21 das.
plazo de las pacientes con cncer del endometrio
metastsico o recurrente. Sin embargo, hay que Thigpen J. T., Bllessing J. A. et al. J. Clin. Oncol.
mencionar que si el tumor es positivo para recep- 1994;12:1408-14
tores de progesterona la tasa de respuestas se
aproxima a 70 a 80%. MCA
Megestrol 80 mg PO tid
Los progestgenos ms empleados son los de ad- Doxorubicina 40 mg/m2 IV Da 1
ministracin oral: Ciclofosfamida 400 mg/m2 IV Da 1
Repetir cada 28 das.
Acetato de Medroxiprogesterona (Provera)
200 mg/d PO. Horton J., Elson P., Gordon P., Cancer
Acetato de Megestrol (Megace) 160-320 mg/d PO. 1982;49:2441-45

Cuadro N 53

Tratamiento Adyuvante
G 1, 2, 3
Estado IIIB RT plvica + braquiterapia vaginal o Quimioterapia protocolo.
Estado IIIC (plvico) RT plvica a bifurcacin de la aorta + braquiterapia vaginal o Quimioterapia protocolo.
Estado IIIC (iliaca/para-artico) RT campo externo para-artico + braquiterapia vaginal o Quimioterapia protocolo.
Estado IVA, IVB RT abdomiboplvica + braquiterapia vaginal, o Quimioterapia + RT o Ensayo clnico.
NCCN Proc. Oncology 1999;13:45-67

343
Cncer del Endometrio

MVAC Ciclofosfamida 500 mg/m2 IV Da 1

Methotrexate 30 mg/m2 IV Das 1, 15, 22 Repetir cada 28 das.
Vinblastina 3 mg/m2 IV Das 2, 15, 22
Doxorubicina 30 mg/m2 IV Da 2 Burke T. W., Gersshenson D. M., Morris M. et al.
Gynecol. Oncol. 1994;55:47-50
Cisplatino 70 mg/m2 IV Da 2
Repetir cada 28 das.
AT
Doxorubicina 50 mg/m2 IV Da 1
Long H. J., Langdon M. R. et al. Gynecol. Oncol. Paclitaxel 150 mg/m2 IV Da 1
1995;58:240-43
TAP
PA Paclitaxel 160 mg/m2 IV Da 1
Cisplatino 50 mg/m2 IV Da 1 Doxorubicina 45 mg/m2 IV Da 1
Doxorubicina 50 mg/m2 IV Da 1 Cisplatino 50 mg/m2 IV Da 1
Repetir cada 21 das. Cada 21 das.

TEP
Deppe G., Valviya V. K., Malone J. M.,et al. Eur. J. Epirubicina 70 mg/m2IV en 250 cc SFS 15 min
Gynecol. Oncol. 1994;15:263-266 Da 1
Paclitaxel 175 mg/m2 IV 3 hs Da 1
PAC Cisplatino 50 mg/m2 IV Da 1
Cisplatino 50 mg/m2 IV Da 1
Doxorubicina 50 mg/m2 IV Da 1 Ann Oncol 1997;8:989-972

344

5.5 Enfermedad Trofoblstica
El trofoblasto es un tejido fetal que forma la
interfase entre el aloinjerto fetal y el husped ma-
terno. El trofoblasto infiltra cual tejido neoplsico
e invade el endometrio y los vasos sanguneos en
un embarazo normal. Tiene un componente de
stem cells llamado citotrofoblasto, y una pobla-
cin de clulas gigantes multinucleadas llamado
sincitiotrofoblasto formadas por la fusin de ele-
mentos del citotrofoblasto y terminalmente dife-
renciadas, sin figuras mitticas.
Desde el punto de vista del tejido trofoblstico hay
tres tipos de gestacin:
1.- Embarazo normal, es una concepcin diploide
con 2 sets haploides de cromosomas,uno pa-
terno y uno materno, despus de la cual no
hay persistencia clnicamente significativa de
trofoblasto.
2.- Embarazo Molar Parcial o Concepcin Triploide,
en la cual 2 de los sets haploides de cromo-
somas son paternos, y en los cuales la tasa de
persistencia de trofoblasto es 10 a 15% y exis-
te probabilidad de coriocarcinoma.
3.- Embarazo Molar Completo o Concepcin
Diploide, con 2 sets haploides de cromosomas
paternos y ningn cromosoma materno, y en
los que persistencia trofoblstica ocurre en 20
a 30 % de casos, y la tasa de coriocarcinoma
es de 1 por cada 40 molas (Cuadro N 54).
La Enfermedad Trofoblstica comprende 4 entida-
des clinicopatolgicas:
1.- Embarazo Molar, que puede ser:
. Mola Hidatiforme Completa.
. Mola Parcial.
2.- Mola Invasiva o Corioadenoma Destruens.
3.- Enfermedad Trofoblstica del Sitio Placentario.
4.- Coriocarcinoma.
Mola Hidatiforme Completa
Es una concepcin anormal sin embrin. Consiste
en la hiperplasia difusa generalizada del
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
citotrofoblasto y sincitiotrofoblasto con edema de
las vellosidades y formacin de una cisterna cen-
tral (tomando el aspecto de un racimo de uvas), y
ausencia de embrin. Hipcrates le llam hidro-
pesa del tero. La MHC tiene genoma nuclear
diploide y cariotipo 46, XX derivado de un esperma
haploide (genoma nuclear paterno).Todo el ADN
cromosomal de la mola completa es androgentico
es de decir tiene origen paterno. Se teoriza que
proviene de la fertilizacin de un vulo anuclear
por un espermatozoide haploide que subsecuen-
temente duplica su complemento cromosomal pro-
duciendo diploida dindrica.
La edad es el factor de riesgo ms consistente:la
mola es ms frecuente en mujeres menores de 20
aos; luego hay un fuerte incremento desde los 35
hasta ms all de los 40: las mujeres mayores de
50 tienen 400 veces ms riesgo que las de 25 a
29. Una historia previa de mola es factor de riesgo
de embarazos molar subsecuente (1:76
gestaciones); el riesgo de otra mola despus
de dos embarazos molares aumenta a 28%. Este
grupo tienen tambin riesgo incrementado de
enfermedad trofoblstica despus de una
gestacin.
Mola Hidatiforme Parcial
Est asociada con el desarrollo de un feto que
usualmente muere a las 8 9 semanas de gesta-
cin; las MHPs son triploides la mayora de las ve-
ces; la proporcin de MHP vara entre 16 y 69% de
las molas segn la metodologa empleada. El ries-
go de malignidad despus de MHP es mucho me-
nor que el de la MHC. Pero es prudente hacer se-
guimiento por la dificultad de tener certeza en el
diagnstico de MHP sin estudios genticos.
INCIDENCIA.- La incidencia de mola hidatiforme se
estima en un rango de 0.5-2.5 por 1,000
gestaciones en la poblacin general. Como ya se
ha dicho el riesgo de mola es mayor en mujeres
menores de 20 y mayores de 40 aos de edad. En
el Instituto Materno Perinatal de Lima se atendie-
ron en el perodo 1995-2002, un nmero de
163,849 partos, de los cuales 473 correspondie-
345
Enfermedad Trofoblstica
ron a Mola Hidatiforme, lo que hace una tasa de
2.8 molas por cada 1,000 partos (Comunicacin
personal, gentileza del Dr. V. E. Bazul, Director Ge-
neral).
DIAGNSTICO.- Debe sospecharse embarazo molar
cuando hay hemorragia del primer trimestre;
tambin cuando el tero es ms grande que lo
que corresponde a la edad de la gestacin, y
hay ausencia de ruidos cardacos y partes
fetales; cuando hay una elevacin inusual del
nivel de gonadotrofina corinica (HCG),
hiperemesis y pasaje de vellosidades corinicas
como uvas; toxemia durante el primer o segundo
trimestre y aumento de volumen del ovario por
quiste teca-lutenico, y finalmente, cuadro de
hipertiroidismo.
Cuadro N 54
Clnica del Embarazo Molar
Hemorragia del primer trimestre.
tero mayor para la edad de la gestacin.
Ausencia de latidos fetales.
Ausencia de partes fetales.
Nivel de gonadotropinas marcadamente elevado.
Hiperemesis.
Toxemia del primer o segundo trimestre.
Tumor del ovario: quiste lutenico.
Hipertiroidismo.
Ultrasonografa.
GONADOTROFINA CORINICA.-La GTC (HCG) mantiene el
cuerpo amarillo durante el embarazo y su
determinacin es crucial en el diagnstico,
seguimiento y manejo de la mola. Su molcula tiene
2 cadenas  y ; la cadena alfa tiene reaccin
cruzada con la hormona luteinizante y con la
tirotrofina. La subunidad (-HCG) es exclusiva
de la HCG y ha sido usada para el
radioinmunoensayo de HCG en presencia de
hormona luteinizante. Normalmente la HCG hace
pico a las 10 a 12 semanas de gestacin, los
niveles basales y los cambios seriados de -HCG
son esenciales para el diagnstico de enfermedad
trofoblstica.
EL ULTRASONIDO.- Es el otro poderoso auxiliar para el
diagnstico de mola. Su patrn caracterstico de
tormenta de nieve producido por las ondas de
sonido en las vesculas y la ausencia de partes
fetales son definitorias para el diagnstico.
346
Manejo de la Mola
La evacuacin por aspiracin al vaco es el mtodo
preferido para tratar una mola. Se ha descrito que
la histerotoma o la induccin del aborto molar con
prostaglandinas oxitcicas pueden precipitar un ma-
sivo embolismo trofoblstico de las venas uterinas.
Algunos casos se presentan con embolismo
trofoblstico del lecho vascular de los pulmones
antes o durante la evacuacin.
Despus de la evacuacin de un embarazo molar
la -HCG usualmente desaparece en 8 a 10
semanas, el 42% de una serie de 5,124 pacientes
del New England Trophoblastic Disease Center tuvo
valores normales en el da 56 post-evacuacin.
Pero determinaciones seriadas de HCG son
necesarias porque 15% de mujeres con
antecedente de mola completa y 5.5% de casos
con mola parcial desarrollaron enfermedad
trofoblstica no metastsica. La recomendacin
estndar es hacer controles semanales hasta que
3 anlisis consecutivos sean de nivel no detectable,
seguida de controles mensuales por 6 meses. Y
contracepcin efectiva durante todo el perodo de
seguimiento.
Las pacientes con HCG >20,000 UI/L despus de
4 semanas post-evacuacin pueden tener mola
activa o invasiva o coriocarcinoma en la pared del
miometrio con riesgo de perforacin uterina, y a
menos que se vea que los valores estn
disminuyendo rpidamente, hacer quimioterapia es
aconsejable. Tambin est indicada la
quimioterapia para mola cuando los valores de HCG
se incrementan progresivamente despus de la
evacuacin o cuando la HCG persiste elevada a
cualquier nivel 4 a 6 meses despus de la
evacuacin de la mola.
Un nivel de HCG de 100,000 mUI/mL o ms, un
tamao uterino mayor del esperado para la
edad gestacional y la presencia de quistes teca-
lutenicos >6 cm, identifican a una mujer con alto
riesgo de enfermedad trofoblstica gestacional
persistente despus de la evacuacin de una
mola completa. Se estima en 31% y 8% su
posibilidad de desarrollar enfermedad persistente
metastsica y no metastsica respectivamente
en contraste con un porcentaje de 3.5 y 0.6 para
las mujeres sin estos factores de riesgo. Este
riesgo puede ser reducido con cursos cortos
de Methotrexate y/o Actinomicina D (Berkowitz
R. S., Golstein D. P. et al. Gynecol. Oncol.
1986;23:111).

Mola Invasiva (Enfermedad Trofoblstica
Gestacional Persistente no-metastsica)
Aproximadamente 20% de las pacientes tendrn
enfermedad persistente despus de la evacuacin
de una mola, y en tres cuartas partes de este gru-
po la enfermedad ser no-metastsica. Como se
mencion antes, despus de evacuar una mola, la
determinacin seriada de los ttulos de gonado-
trofina corinica van a determinar con precisin el
estado de la paciente y la necesidad de tratamien-
to subsecuente.
La Enfermedad Trofoblstica Gestacional Localmen-
te Persistente se puede presentar clnicamente con:
Hemorragia uterina.
Metstasis vaginal.
Perforacin uterina.
Niveles de -HCG persistentemente eleva-
dos o en incremento.
El diagnstico de ETG persistente en la mayora de
casos se basa en el seguimiento de los niveles de
gonadotrofina y no requiere diagnstico histolgico.
Tratamiento
La introduccin del Methotrexate en 1956 revolu-
cion el tratamiento de la ETG. La sobrevida a 5
aos de las pacientes con ETG no-metastsica tra-
tadas con ciruga era 41%, pero ahora casi 100%
de estas pacientes pueden curarse con quimiote-
rapia, siendo muy raras las pacientes que requie-
ren histerectoma (Lurain J. R., Brewer J. I., Torok
E.E., Obstet. Gynecol. 1982;60:354-360).
Los regmenes de quimioterapia ms usados son a
base de agente nico:
El reporte original de Hammond y cols. (Am. J.
Obstet. Gynecol. 1967;98:71-78) demostr la efi-
cacia de este rgimen, administrando 15-25 mg
de Methotrexate IM/da x 5 das consecutivos se
report 93% de respuestas completas. Sin embar-
go, el esquema adoleca de severa toxicidad. Con
el propsito de contrarrestar este efecto se intro-
dujo el factor citrovorum en esquemas que son
estndar actualmente:
Methotrexate 1 mg/kg/d IM das 1, 3, 5, 7
Leucovorina 0.1 mg/kg/d IM o PO das 2, 4, 6, 8
Repetir cada 14 das hasta que el nivel de GTC <5
mU/mL y luego aplicar un ciclo adicional.
Si la GTC no reduce 1 log en el da 14, incrementar
la dosis de MTX /LV en 50%. Si despus de 2
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
ciclos no hay respuesta el tratamiento debe cam-
biarse a:
Actinomicina D 12-15 g/kg/d IV das 1-5
Repetir cada 2 semanas.
Berkowitz R. S., Goldstein D. P., Bernstein M. R.,
Gynecol. Oncol. 1986;23:111-118
Ms recientemente el G.O.G. investig el uso de
methotrexate semanal:
Methotrexate semanal
Methotrexate 40-60 mg/m2 IM da 1
Repetir cada 7 das hasta obtener 3 determinacio-
nes semanales consecutivas normales de GTC srica.
Homesley H. D., Blessing J. A., Rettenmaier M. et
al. Obstet. Gynecol. 1988;72:413-418
Este es un rgimen bien tolerado, con buena rela-
cin costo/beneficio, siendo el tratamiento de elec-
cin para la ETG persistente no-metastsica.
Enfermedad Trofoblstica del Sitio Placentario
Esta condicin tiene su origen en el tejido trofoblstico
del sitio placentario y es probablemente ms comn
despus del embarazo no-molar, pero puede ser tam-
bin consecutivo a una mola hidatiforme. Su inci-
dencia est en 1-3% de la del coricarcinoma. Se pre-
senta con bajos niveles de gonadotropina. Responde
pobremente a quimioterapia y debe considerarse
histerectoma como alternativa de tratamiento.
Histolgicamente asemeja al trofoblasto del lecho
placentario y se caracteriza por su escaso sincicio.
Coriocarcinoma: Enfermedad Trofoblstica
Gestacional Metastsica
La enfermedad trofoblstica metastsica se pre-
senta en 4% de pacientes despus del manejo lo-
cal de la MH; muy raramente( 1:24,000 ) despus
de gestacin normal, y aborto (1:15,000). El
coriocarcinoma es precedido por mola hidatiforme
en 29 a 83% de casos y por aborto en 9 a 42% de
casos (Solidoro A., Castellano C., Barriga O., Galdos
R. et al. Acta Mdica Peruana 1984;XI:57-66). La
edad materna es un factor de riesgo significativo
para coriocarcinoma: las mujeres de 40 a 44 aos
de edad tienen 8 veces ms riesgo de desarrollar
coriocarcinoma que las mujeres de 20 a 24 aos,
el grupo de mujeres de 15-19 aos tuvo un riesgo
de 2.54 sobre el promedio de nacimientos.
Los sitios comunes de metstasis de la enferme-
dad trofoblstica son pulmn, vagina y pelvis: me-
347
Enfermedad Trofoblstica

nos frecuentemente y ms tardamente cerebro, de la enfermedad; recientemente se han includo

hgado, intestino (Tabla N 201). dos factores de pronstico: un nivel de GTC
>100,000 mUI/mL y la duracin de la enferme-
dad >6 meses desde el antecedente obsttrico
Tabla N 201 (Creasman W. T., Am. J. Obstet. Gynecol.
1992;167:857-858).
Sitios Comunes de Metstasis e Incidencia
Relativa
Sitio Porcentaje Cuadro N 55
Pulmones 80
Vagina 30 Sistema de Estadiaje de la FIGO
Pelvis 20 Estado Criterio
Cerebro 10 I Enfermedad confinada al tero.
Hgado 10 IA Enfermedad confinada al tero sin factores de
Intestino, rin, bazo <5 riesgo.
Otros <5
IB Enfermedad confinada al tero con 1 factor de riesgo.
No determinado* <5
IC Enfermedad confinada al tero con 2 factores de
*HCG persiste elevado despus de histerectoma. riesgo.
Goldstein D. P., Berkowitz R. S., Semin.
II ETG se extiende fuera del tero pero limitada a
Oncol.1982;9:191-197
estructuras genitales (anexos, vagina, ligamen-
to ancho).
IIB ETG extrauterina limitada a genitales con 1 fac-
En la seleccin del tratamiento de la enfermedad tor de riesgo.
trofoblstica se emplea un set de scores de pro-
IIC ETG extrauterina limitada a genitales con 2 fac-
nstico que han sido progresivamente modificados tores de riesgo.
a la luz de la experiencia. Estos sistemas permiten
III ETG extensa a pulmones con o sin compromiso
catalogar los casos dentro de uno de tres grupos del tracto genital.
de pronstico que permiten predecir la respuesta IIIA ETG en pulmones con/sin compromiso de tracto
a la quimioterapia y el requerimiento de un rgi- genital y sin factores de riesgo.
men de tratamiento ms o menos intensivo. IIIB ETG en pulmones con/sin compromiso de tracto
Bagshawe propuso un sistema de scores de pro- genital y con 1 factor de riesgo.
nstico que permitira estimar la probabilidad que IIIC ETG en pulmones con/sin compromiso de tracto
tena la enfermedad de responder al tratamiento genital y con 2 factores de riesgo.
(Bagshawe K. D., Cancer 1976;38:1373-1385). IV Metstasis en cualquier otra localizacin.
La Organizacin Mundial de la Salud (WHO Scientific IVA Metstasis en otra localizacin sin factores de riesgo.
Group: Gestational Trophoblastic Disease, WHO
IVB Metstasis en otra localizacin con 1 factor de
1983 (technical report series 692) p.51) adopt riesgo.
una modificacin de este sistema de scores que
IVC Metstasis en otra localizacin con 2 factores
se muestra en la Tabla N 201-A. de riesgo.
Los factores de riesgo que afectan el estadiaje son (1)
La FIGO introdujo en 1982 un sistema de estadiaje HCG >100,000 mUI/mL, y (2) duracin de la enferme-
anatmico basado en estudios post-mortem. En dad >6 meses desde la terminacin del embarazo pre-
este sistema se describe la extensin anatmica cedente.

Tabla N 201-A
Sistema de Scores de Pronstico para Enfermedad Trofoblstica
FACTOR 0 1 2 4
Edad (aos) - <39 - >39
Antecedente Obsttrico Mola Aborto Trmino -
Intervalo desde el embarazo <4 meses 4- 6 meses 7-12 meses >12 meses
HCG <103 UI/L 103-104 UI/L 104-105 UI/L > 105 UI/L
Grupos ABO - 0-A B o AB -
Tumor mayor <3 cm 3-5 cm >5 cm -
Sitios Metastsicos Pulmn Bazo, rin TGI, Hgado Cerebro
Quimioterapia previa - - 1 droga 2 o ms
Nmero de metstasis - 1-3 4-8 >8
Score 4= Bajo Riesgo, Score 5-7= Riesgo Intermedio, Score >7= Alto Riesgo

348

Tratamiento
ENFERMEDAD TROFOBLSTICA DE BAJO RIESGO
Agente nico
Methotrexate 1 mg/kg/d IM Das 1, 3, 5, 7
Leucovorina 0.1 mg/kg/d IM o PO Das 2, 4, 6, 8
Repetir cada 14 das hasta que HCG <5mU/mL, y
luego dar 1 ciclo adicional.
Berkowitz R. S., Goldstein D. P. et al. Gynecol.
Oncol. 1986;23:11-118
Methotrexate 40-60 mg/m2 IM Da 1
Repetir cada 7 das hasta que 3 HCG semanales
consecutivas sean normales.
Gleeson N. C., Finan M. A. et al. Eur. J. Gynecol.
Oncol 1993;14:461-465
Actinomicina D 12-15 g/kg IV Das 1-5
Actinomicina D 1.25 mg/m2 IV Da 1
Cada 2 semanas.
Petrilli E. S., Twiggs L. B., Blessing J. A. et al.
Cancer 1987;60:2173-2176
Quimioterapia de la Enfermedad Trofoblstica
de Riesgo Intermedio y Alto Riesgo
M.A.C.
Methotrexate 1 mg/kg IM das 1, 3, 5, 7
Leucovorina 0.1 mg/kg IM o PO das 2, 4, 6, 8
Actinomicina D 12 g/kg IV das 1-5
Ciclofosfamida 3 mg/kg IV das 1-5
Repetir cada 21 das.
Berkowitz R. S., Goldstein D. P. et al. Gynecol.
Oncol. 1984;19:173-81
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
EMA/CO
(etopsido + methotrexate + leucovorina +
actinomicina D/ciclofosfamida + vincristina).
Etopsido 100 mg/m2 IV das 1,2.
Actinomicina D 0.5 mg IV das 1,2.
Methotrexate 100 mg/m2 IV bolus da 1.
seguido por:
200 mg/m2 IV infusin de 12 hs
cido folnico 15 mg IM/PO cada 6 hs por 4 do-
sis empezando 12 hs despus de
completar la infusin de
methotrexate.
Ciclofosfamida 600 mg/m2 IV da 8.
Vincristina 1 mg/m2 (2 mg mximo) da 8.
Para pacientes con enfermedad en el SNC o con
alto riesgo de enfermedad, el MTX se incrementa
a 1 g/m2 en infusin de 24 horas y el cido folnico
se incrementa a 15 mg IM/PO cada 8 horas por 9
dosis comenzando 12 horas despus de comple-
tada la infusin de MTX. Estas pacientes reciben
adems 12.5 mg de MTX intratecal.
El ciclo se repite cada 2 semanas.
Newlands E. S., Bagshawe K. D., Beggent R. H.,
Br. J. Obstet. Gynaecol. 1991;98:550-7
EMA/EP
(etopsido + methotrexate + actinomicina
D/etopsido + cisplatino)
EMA da 1 (igual que para EMA/CO)
Etopsido 100 mg/m2 IV da 8
Cisplatino 80 mg/m2 IV da 8
Cada 2 semanas.
Newlands E. S., Mulholland P. J., Holden L. et al.
J. Clin. Oncol. 2000;18:854-9
349
Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

350
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

6. Cncer Urogenital

6.1 Cncer del Rin

6.2 Cncer de la Pelvis Renal
6.3 Cncer del Urter
6.4 Cncer de la Vejiga
6.5 Cncer de la Prstata
6.6 Cncer del Testculo
6.7 Tumores Germinales Extragonadales
6.8 Cncer del Pene

351
Cncer Urogenital
6.1 Cncer del Rin
El adenocarcinoma es el tumor maligno ms fre-
cuente del rin del adulto. La edad promedio de
presentacin es 57 aos. Sarcomas y linfomas pue-
den ocurrir tambin en el rin del adulto, el cn-
cer de rin tiene su origen en el epitelio del tbuli
proximal renal. El nefroblastoma o tumor de Wilms,
es el tumor maligno del rin de los nios. El
adenocarcinoma puede originarse en cualquier
parte del rin pero es ms frecuente en el polo
superior; comnmente se presenta como una masa
solitaria, pero puede ser bilateral. Habitualmente
es una masa esfrica de 7 cm promedio (rango 3
a 15 cm), pero puede invadir la cpsula y avanzar
por la grasa perirenal y crecer tanto como para ocu-
par el retroperitoneo. Tiene tendencia a invadir la
vena renal y progresar intravascularmente hasta la
vena cava (Cuadro N 56).
Cuadro N 56
Clasificacin de los Tumores Epiteliales del
Parnquima Renal
Tumores Malignos
Carcinoma de Clulas Renales(clulas claras) Con-
vencional.
Carcinoma Papilar de Clulas Renales.
Carcinoma Cromfobo de Clulas Renales.
Carcinoma de los Conductos Colectores.
Carcinoma Medular.
Carcinoma Inclasificado de Clulas Renales.
Tumores de Potencial Maligno Desconocido
Carcinoma de Clulas Renales Quistico Multilocular.
Tumores Benignos
Adenoma tubulo-papilar.
Oncocitoma.
Adenoma Metanfrico.
El Carcinoma de Clulas Renales (clulas claras)
Convencional comprende al 60% de los tumores
epiteliales del rin. La mayora son espordicos,
unilaterales y unifocales. Los pacientes con enfer-
medad de von Hippel-Landau que desarrollan Car-
cinoma de Clulas Claras del Rin (CCR) presen-
tan delecin parcial del cromosoma 3p. Los estu-
352
dios de gentica molecular sugieren la presencia
de un gen supresor de tumores en esta regin. El
CCR se presenta en la sexta dcada de la vida; el
CCR hereditario tiende a presentarse a edad ms
temprana (4 o 5 dcada) y es ms frecuente-
mente multifocal y bilateral.
La mayora de los tumores son combinaciones de
clulas claras y granulares; es poco frecuente encon-
trar un tumor enteramente de clulas claras o
granulares. El cncer de rin puede contener varios
diferentes tipos celulares claras granulares y
fusiformes, y pueden presentar patrones alveolar,
trabecular, tubular, slido, papilar o sarcomatoide. Las
clulas claras tienen vacuolizacin del citoplasma y
ncleo pequeo picntico, contienen glucgeno y
lpidos caracterstica til para el diagnstico de origen
de las metstasis. La variante sarcomatoide tiene
reas tpicas de adenocarcinoma de rin mezcladas
con reas de clulas fusocelulares y/o clulas gigan-
tes pleomrficas, constituye 1-6% de todos los ca-
sos y tiene un pronstico ms reservado.
El CCR Multilocular Qustico
Es una rara variante del carcinoma de clulas claras
convencional (3-6% de CCR convencional), se pre-
sentan como una masa multiqustica bien circunscri-
ta. Ocurre en adultos a los 51 aos aproximadamen-
te, pero hay poca informacin sobre su potencial bio-
lgico ya que niunguno de los casos reportados ha
progresado.
El CCR Papilar
Comprende 7-14% de los CCR, se le ha descrito
entre la 3 y 8 dcada de la vida, tiene propen-
sin a bilateralidad y multifocalidad (49%), su pro-
nstico es ms favorable que el del convencional
con 79-92% de sobrevida a 5 aos.
El CCR Cromfobo
Representa 6-11% de tumores epiteliales del ri-
n, se origina en las clulas intercaladas de la
corteza del rin y se ha sealado cierta relacin
con los oncocitomas.

El ONCOCITOMA
Comprende el 7-10% de los tumores renales.
Son neoplasias benignas, bien circunscritas, no
encapsuladas usualmente marrn oscuras. Los
oncocitos son clulas epiteliales transformadas,
ms grandes que las clulas de origen y con
citoplasma eosinfilo. Oncocitomas se han descrito
en las glndulas salivales, tiroides, paratiroides,
pulmones, pncreas, suprarenales y rin (Choi
M., Almagro U. A., McManus I. T. et al. Cancer
1983;51:1887-96).
El Carcinoma Ductal Colector o Carcinoma Ductal
de Bellini
Es un raro tumor que comprende 1% de los
casos; puede presentarse a cualquier edad,
pero la edad promedio es 53 aos. De naturaleza
agresiva, ms de 50% debutan con metstasis y
la mayora muere dentro de los 2 aos de
evolucin.
El Carcinoma Medular
Es un tipo nico que afecta predominantemente a
jvenes americanos de extraccin africana; apare-
cen centrados en la mdula del rin y tiene un
curso clnico muy agresivo. Se piensa que tienen
su origen en las porciones distales de los conduc-
tos colectores. El rango de edades es 11 a 39 con
29 aos promedio.
Cncer Hereditario del Rin
El cncer de rin ocurre en forma espordica, pero
algunas raras veces tiene patrn familiar. Cuatro
formas hereditarias de cncer de rin han sido
descritas:
1. Cncer de rin de la Enfermedad de von Hippel
Landau.
2. Cncer de rin hereditario papilar.
3. Oncocitoma familiar del rin.
4. Cncer hereditario de clulas claras del rin.
El cncer de rin ocurre en 30% de los
portadores de enfermedad de von Hippel- Landau
(Horton W. A. et al. Arch. Intern. Med. 1976;
136:769); el cncer papilar constituye 5-10%
de los tumores malignos del rin y puede
presentarse en la forma hereditaria y espordica;
el cncer hereditario de clulas claras es a
menudo bilateral y se presenta en individuos
jvenes.
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Cuadro Clnico
El cncer del rin es considerado como uno de
los grandes simuladores de la medicina clnica por-
que a menudo se presenta con un nmero de ma-
nifestaciones sistmicas que no parecen estar re-
lacionadas con el rin. Ms an el cncer del ri-
n puede estar oculto y silencioso durante la mayor
parte de su evolucin. La clsica triada diagnstica
(hematuria, dolor costovertebral y masa palpable)
ocurre en slo 10 a 20% de casos, y ms bien es
indicativa de enfermedad avanzada o metastsica.
Manifestaciones sistmicas de la enfermedad como
anemia hipocrmica, fiebre, prdida de peso,
hipercalcemia, eritrocitosis y hepatomegalia han sido
reportadas con frecuencia variable dependiendo del
observador. A pesar de que el tumor renal puede cre-
cer hasta ocupar todo el retroperitoneo sin evidencia
de metstasis la tercera parte de los pacientes ya
tiene metstasis a la presentacin. Los sitios ms
comunes de metstasis son pulmones (36%), teji-
dos blandos (36%), huesos (20%) y hgado (18%).
Estadiaje
Tumor primario (T)
TX Tumor primario no puede ser documentado.
TO No hay evidencia de tumor primario.
T1 Tumor de 7 cm o menos, limitado al rin.
T1a Tumor de 4 cm o menos, limitado al rin.
T1b Tumor de ms de 4 cm, pero de no ms de
7 cm, limitado al rin.
T2 Tumor de ms de 7 cm, limitado al rin.
T3 El tumor se extiende a las venas mayores o
invade la suprarenal o los tejidos perirenales,
pero no ms all de la fascia de Gerota.
T3a El tumor invade directamente la glndula
suprarenal la grasa perirenal y/o renal, pero
no ms all de la fascia de Gerota.
T3b El tumor extiende a la vena renal o sus ramas
segmentarias (musculoesquelticas), o a la
vena cava por debajo del diafragma.
T3c El tumor se extiende a la vena cava por enci-
ma del diafragma o invade la pared de la vena
cava.
T4 El tumor invade ms all de la fascia de
Gerota.
Ganglios Linfticos Regionales
NX Ganglios linfticos no pueden ser documen-
tados.
N0 No hay ganglios linfticos regionales.
N1 Metstasis en un solo ganglio linftico regional.
N2 Metstasis en ms de un ganglio linftico re-
gional.
353
Cncer del Rin

Metstasis a Distancia La sobrevida de pacientes con enfermedad avan-

MX Metstasis a distancia no puede ser docu- zada sigue siendo pobre. Un anlisis de la sobrevida
mentada. del cncer avanzado del rin, en 670 pacientes
M0 No hay metstasis a distancia. del MSKCC fue publicado en el J. Clin. Oncol.
M1 Metstasis a distancia. 17:3530,1999. Los resultados se muestran en el
siguiente recuadro:
Grupos de Estados
Estado I T1 N0 M0 Sobrevida media: 10 meses (rango 9-11 meses)
Estado II T2 N0 M0 56/670 siguen vivos a 33 meses de seguimiento.
Estado III T1 N1 M0
T2 N1 M0 Factores adversos: KPS <80, DHL >1.5 N, Hb <N
T3 N0 M0 Ca elevado y NO nefrectoma.
T3 N1 M0
T3a N0 M0 Sitios metstasicos: pulmn 72%
T3a N1 M0 Mediastino 20%
T3b N0 M0 G. retroperitoneales 20%
T3b N1 M0 Hueso 26%
T3c N0 M0 Hgado 19%
T3c N1 M0
Estado IV T4 N0 M0
T4 N1 M0 Tratamiento
Cualquier T N2 M0
Cualquier T Cualquier N M1 Ciruga

Diagnstico La nefrectoma es el procedimiento estndar, cu-

Ante la sospecha de masa renal se requieren
estudios confirmatorios. Los procedimientos
actualmente recomendados son el ultrasonido, la
tomografa axial y la resonancia magntica. El
ultrasonido es extremadamente til y dirime con
facilidad entre una masa qustica y otra slida; la
tomografa axial contrastada es muy sensible para
tumores pequeos y para excluir enfermedad
abdominal. La RMN es un excelente procedimiento
no invasivo con informacin tridimensional y muy
precisa para determinar la existencia de
compromiso de la vena cava.
Pronstico
rativo para los estados I y II, y paliativo en otras
presentaciones; la ciruga conservadora de nefronas
se usa cada vez ms en pacientes con cncer bila-
teral del rin, o cncer unilateral y rin contrala-
teral no funcionante. Fisiolgicamente 15-20% de
parenquima renal puede preservar satisfactoria-
mente la funcin renal.
La tercera parte de los casos presentan metsta-
sis al inicio y hasta un 40% desarrolla metstasis
en la evolucin, y algunas veces estas metstasis
son solitarias y pueden ser resecadas quirrgica-
mente. Ciruga puede tambin practicarse con cri-
terio de oncoreduccin seguido del uso de modifi-
cadores de la respuesta biolgica.

Las tasas de sobrevida han mejorado en los La Ciruga Oncoreductiva seguida o no de

estados tempranos de la enfermedad por el pro- inmunoterapia es tema de controversia. Varios es-
greso en el diagnstico gracias a las nuevas tcni- tudios retrospectivos bien documentados han sido
cas de imagenologa. En la Tabla N 202 se puede publicados. Uno de los mayores es el del reporte
ver la evolucin de los resultados en los ltimos 30 del Instituto Nacional de Cncer ( Walter M. M.,
aos: Yana J. C., Pass H. I. et al. J. Urol. 1997;158:1675-
1678) en el que 195 pacientes fueron sometidos
a ciruga oncoreductiva antes de la administracin
Tabla N 202 de IL-2 en un perodo de 11 aos. El tumor prima-
rio y la enfermedad locoregional fueron extirpados
Tasas de Sobrevida (%) por Estado a 5 aos con una mortalidad de 1%. Despus de ciruga
Ao I II III IV 121/195 pacientes (62%) fueron elegibles para
1969 66 64 42 11 recibir alta dosis de IL-2 y 44/195 (22.6%) desa-
1979 56 100 50 8 rrollaron enfermedad progresiva en el perodo de 8
1983 93 63 80 13 semanas de recuperacin. Se reportaron 18% de
1999 95 88 59 20 respuestas con 4 RC y 15 RP. Cuatro pacientes

354

presentaron regresin espontnea de la metsta-
sis pulmonar despus de la ciruga oncoreductiva.La
ciruga oncoreductiva seguida de inmunoterapia es
beneficiosa para un grupo selecto de pacientes con
buena PS, aunque no debe considerarse un
estndar para todo paciente que se presenta con
enfermedad metastsica.
Radioterapia
El empleo de la radioterapia adyuvante a la
nefrectoma, es todava controversial. Infortunada-
mente la gran variabilidad de los esquemas y dosis
y la falta de estudios de control no permiten asig-
nar un rol definitivo a la radiacin postoperatoria.
Sin embargo la radioterapia s parece tener un rol
en el manejo sintomtico de la enfermedad avan-
zada para controlar el sangrado y el dolor del tu-
mor primario, as como de las metstasis seas y
cerebrales.
Quimioterapia
Varios estudios realizados en la dcada del 80
demostraron que el cncer del rin es un tumor
resistente a la quimioterapia; Alan Yagoda, en su
revisin de 39 agentes probados en un perodo de
6 aos encontr una tasa de respuesta objetiva de
menos de 9%, usualmente de duracin muy limi-
tada (Semin. Oncol. 1995;22:42-60); este estu-
dio reflejaba los resultados colectivos de ms de
3,000 pacientes tratados entre los aos 1983 y
1989. Se ha demostrado que la mayora de estos
tumores tiene expresado el gen MDR-1 (de resis-
tencia a multidrogas).
Tratamiento Endocrino
Los resultados del tratamiento hormonal en cn-
cer metastsico de rin han sido negativos; la es-
trategia de usar antiestrgenos, andrgenos y
medroxiprogesterona ha dado resultados en el ran-
go del 5%, por lo que se puede concluir que no
tienen valor prctico en el manejo de esta condi-
cin.
Modificadores de la Respuesta Biolgica
El Interfern-a es el MRB ms usado, y ya a me-
diados de la dcada del 80, 398 pacientes con
CCR metastsico fueron tratados con Ifn con 15%
de respuestas (4 RC y 57 RP) (Choudhury M., Efros
M., Mittelman A., Urology 1993;41:67-72). Los fac-
tores predictivos de respuesta fueron nefrectoma
previa, buena PS, intervalo libre prolongado y en-
fermedad metastsica slo pulmonar. Las dosis in-
termedias (3-10 MIU/d), la va SC o IM, 3 a 5 ve-
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
ces por semana y por perodos ms bien prolonga-
dos son favorecidas. Los efectos colaterales ms
comunes fueron fiebre, escalofro y malestar; nu-
sea, vmito, prdida de peso, alopecia. Los snto-
mas sistmicos ocurren con frecuencia considera-
ble (un autor encontr que la administracin de
rHuIFN-a estuvo asociada a fiebre en 95% de pa-
cientes, fatiga en 87%, anorexia en 80% y sndro-
me gripal en 65% de pacientes).
Interleukina-2 es un factor de crecimiento de
linfocitos T. El empleo de rHuIL-2 en CCR ha de-
mostrado eficacia equivalente a la del rHuIFN-a.
La considerable heterogeneidad en los esquemas,
regmenes de dosificacin, y criterio de admisin
al estudio de los pacientes, se refleja en el rango
de respuestas que es de cero a 31%. La Food
and Drug Administration aprob en 1992 el uso
de rHuIL-2 (PROLEUKIN, Aldesleukina CHIRON,
Emery CA) para el tratamiento de CCR basado en
estudios clnicos de 255 pacientes tratados con
alta dosis de rHuIL-2 en 21 hospitales. Fyfe G.,
Fisher R. I., Rosemberg S. A. y cols. (J. Clin. Oncol.
1995;13:688-696) reportaron los resultados de
7 ensayos clnicos de fase II en los que rHuIL-2 fue
aplicada a la dosis de 600,000 a 720,000 UI/kg
en infusin IV de 15 minutos cada 8 horas en 5
das. La tasa de respuesta objetiva combinada fue
14% (5%RC y 9%RP). Los investigadores reporta-
ron aguda y severa toxicidad asociada al tratamiento
que era dosis dependiente y reversible y que con-
sisti en aumento de la permeabilidad capilar con
retencin de lquido, edema intersticial, hipoten-
sin, disminucin de la resistencia vascular
perifrica, incremento del ndice cardaco, taquicar-
dia y oliguria, generalmente reversibles al discon-
tinuar la administracin de rHuIL-2. Haba adems
una variedad de otras experiencias adversas como
nusea, vmito, estomatitis, diarrea, anorexia, he-
morragia gastrointestinal, rash, agitacin, desorien-
tacin, alucinaciones y otras complicaciones del
SNC, fiebre, escalofro, toxicidad hematolgica,
sepsis. La mortalidad en estos 255 pacientes fue
4%, y ms del 50% estuvo en UCI con requeri-
miento de vasopresores.
Otros investigadores han comparado la posible efi-
cacia y toxicidad de rHuIL-2 por IV en bolus redu-
ciendo a 72,000 UI/kg cada 8 horas por un mxi-
mo de 15 dosis reportndose un 7% de RC y 8%
de RP (Yang J. C., Topalian S. L., Parkinson D. et
al. J. Clin. Oncol. 1994;12:1572-76). Los efectos
secundarios con este rgimen de dosis bajas fue-
ron dramticamente menores, y los autores con-
cluyeron que la dosis de 72,000 UI/kg pareca ser
la dosis mxima que poda ser administrada por
va IV.
355
Cncer del Rin

La administracin subcutnea a la dosis de 6 MUI/ y esquema. Entre los regmenes reportados est
da x 5 das consecutivos por semana por 6 el:
semanas (Lisoni P., Barni S., Oncology 1994; 51:
59-62), segn varios reportes es efectiva y rHuIFN-a plus rHuIL-2
bien tolerada, con una respuesta promedio de
20%. rHuIFN-a 6 x 106 UI SC 3 veces por sem
rHuIL-2 18 x 106 UI IC IV das 1-5 y 12-15
La combinacin de IFN e IL-2 ha sido estudiada
Negrier S., Escudierr B., Lasset C. et al. Proc.
explorando varias rutas de administracin.
Am. Soc. Clin. Oncol. 1996;15:248
Vogelzang y cols. (Vogelzang N. J., Lipton A.,
Figlin R. A., J. Clin. Oncol. 1993;11:1809-16) rHuIFN-a 5 x 106 UI/m2 v SC das 1, 3, 5; se-
revisaron 23 estudios publicados entre 1989-1993 manas 2, 3, 5, 6
con un total de pacientes de 607, y un rHuIL-2 20 x 106 UI/m2 v SC das 1, 3, 5;
promedio de respuestas de 19%, aunque semanas 1-4
nuevamente el rango fue de cero a 40%, por la
variedad de esquemas y criterios de seleccin por Atzpodien J., Aninen E. L. et al. J. Clin. Oncol.
lo que no se poda definir una dosis ptima 1995;13:497-501

356
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

6.2 Cncer de la Pelvis Renal

Es un tumor relativamente raro (5% de los tumores El carcinoma escamoso est usualmente asociado a
del rin). Como todos los tumores del tracto uri- inflamacin crnica o infeccin de la pelvis renal, con-
nario superior, es una condicin multifocal: pacien- tribuye con 7% de casos y es a menudo invasivo con
tes con tumor en algn sitio del TUS estn en ries- un pronstico ms desfavorable que el transicional.
go de desarrollar otro en otro sitio, y la probabili-
dad es mayor en los carcinomas in situ as como
en los tumores de las mayores dimensiones. Un Tabla N 203
paciente con cncer del tracto urinario superior tiene
30-50% de chance de desarrollar cncer de veji- Clasificacin Histolgica de los Tumores del
Tracto Urinario Superior
ga, y 2 a 4% de probabilidades de que su proceso
Epiteliales
sea bilateral; y si el paciente tiene tumor en la pel-
vis y en el urter simultneamente, la probabilidad Malignos:
Carcinoma de Clulas Transicionales 71%
de tener cncer de vejiga es de 75%. Carcinoma de Clulas Transicionales
con Diferenciacin: 20%
Diferenciacin escamosa
Etiologa Diferenciacin glandular
Diferenciacin mixta
La principal causa del cncer de la pelvis renal es Carcinoma de Clulas Escamosas (puro) 8%
Adenocarcinoma 1%
el hbito de fumar; tambin se ha demostrado que
Carcinoma Indiferenciado 1%
el abuso de analgsicos, particularmente
Benignos:
fenacetina, juega un rol al igual que la ocupacin Papiloma
en la industria de colorantes, textiles, plsticos y Mesodermales
jebe. Malignos:
Leiomiosarcoma
Benignos:
Clasificacin Histolgica Plipo fibroepitelial
Leiomioma
El 90% de casos tiene histologa de carcinoma Neurilemmoma
transicional, pudiendo ser in situ, papilar o planar, Angioma
como se detalla en la Tabla N 203. A.F.I.P., Bernington J. L. et al., 1975

357
Cncer Urogenital

6.3 Cncer del Urter

Tan o ms raro que el cncer de la pelvis renal, es
igualmente un tumor de la 6-8 dcada de la vida.
El sitio ms comn de ocurrencia es el tercio infe-
rior del urter. El 90% son transicionales, y 20%
tienen diferenciacin glandular; 8% son escamosos
puros. El nico tratamiento curativo es la
nefroureterectema.
La sobrevida correlaciona con el grado y estado de
la enfermedad (Tabla N 204): 90-100% a 5 aos
para los Ta o T1;45-85% para los T2, y 25-30%
para los T3.
de las recurrencias locales aisladas despus de una
agresiva reseccin quirrgica.
Quimioterapia
El cncer del urotelio es quimiosensible. Se han
reportado respuestas de 25-35% para cisplatino,
methotrexate, ciclofosfamida y paclitaxel, y ms
recientemente de 28% para gemcitabina.
El rgimen ms ampliamente aceptado para el tra-
tamiento del cncer de la vejiga y otros carcinomas
del urotelio ha sido el M-VAC.

Tabla N 204 M-VAC

Methotrexate 30 mg/m2 IV Das 1,15 y 22
Tasa de Sobrevida y Estado del Cncer de Pelvis Vinblastina 3 mg/m2 IV Das 1,15 y 22
y Urter Doxorubicina 30 mg/m2 IV Da 2
Estado del Tumor % Sobrevida a 5 aos Cisplatino 70 mg/m2 IV Da 2
T1 (Estado A/II) 92 Ciclos de 4 semanas.
T2 (Estado B/III) 40 - 70
T3 (Estado C/IV) 23 - 43 Sternberg C. N., Yagoda A., Scher H. I., Cancer
T4 (Estado D/IV) 0 1989; 64:2448

Elevadas y duraderas tasas de respuestas se han

Radioterapia Adyuvante
Todos los reportes que analizan el rol de la radiote-
rapia adyuvante en el cncer avanzado del cncer
del TUS no han podido demostrar beneficio. Ms
bien han puesto en evidencia la naturaleza sistmica
de los estados III y IV de la enfermedad, el alto
riesgo de metstasis a distancia, y lo infrecuente
reportado con el uso de M-VAC; pero M-VAC est
asociado con significativa toxicidad hematolgica.
Para los pacientes cuya enfermedad progresa des-
pus de tratamiento con M-VAC, varios nuevos
agentes como paclitaxel y gemcitabina solos o com-
binados con platino ofrecen tasas de respuesta de
alrededor de 30%.

358

6.4 Cncer de la Vejiga
Es una de las neoplasias frecuentes del varn. Se
acepta que los factores que predisponen a su de-
sarrollo son el tabaco y la exposicin a sustancias
qumicas como la fenacetina, los colorantes, y la
esquistozomiasis. Es una de las 10 ms frecuen-
tes formas de cncer del varn en el RCLM (9).
Igualmente, en el registro hospitalario del INEN
1985-97, 489 de las 21,129 neoplasias en varo-
nes (2.3%) fueron cncer de vejiga.
El cncer de vejiga tiene un espectro amplio de
presentacin que puede agruparse en 3 catego-
ras:
1.- Lesiones papilares de bajo grado.
2.- Lesiones in situ que ocupan extensas reas de
la mucosa vesical.
3.- Cncer infiltrante que se extiende rpidamente
por la pared de la vejiga y que puede despus
metastatizar.
Cuadro Clnico
El cncer de la vejiga se presenta en el 80% de
casos con hematuria, a menudo indolora. Snto-
mas de irritacin vesical ocurren en 20 a 30% de
pacientes y a menudo indican la presencia de car-
cinoma in situ. La enfermedad avanzada puede oca-
sionar sntomas por infiltracin o compresin de
otras estructuras en la pelvis o a distancia.
Los sntomas de la enfermedad avanzada incluyen
dolor por irritacin de raices nerviosas, metstasis
seas o gran masa pelviana; constipacin por obs-
truccin rectal o dificultad para orinar por obstruc-
cin de la va. Tambin puede ocurrir linfoedema
de miembros por compromiso de ganglios linfticos.
Los pacientes con obstruccin ureteral tienen un
pronstico ms pobre y tienen una mayor inciden-
cia de enfermedad msculoinvasiva.
El carcinoma de clulas transicionales comprende
aproximadamente el 90% de los tumores malig-
nos de la vejiga; el restante 10% se distribuye en-
tre las formas poco frecuentes de cncer de vejiga
como son el escamoso, adenocarcinoma, mixto e
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
indiferenciado. El carcinoma de clulas transicio-
nales se divide de acuerdo a sus 2 patrones de
crecimiento en tipo papilar y no-papilar o plano,
que pueden ser invasivos o no-invasivos.
Cuadro N 205
Clasificacin Histolgica
Carcinoma urotelial (de clulas transicionales)
Carcinoma papilar (no-invasivo e invasivo).
Carcinoma No-papilar (plano).
Carcinoma de clulas transicionales in situ.
Carcinoma de clulas transicionales invasivo.
Carcinoma de clulas escamosas.
Adenocarcinoma.
Carcinoma Indiferenciado.
La historia natural de los carcinomas papilares es
diferente de la de los tumores planos o no-
papilares. Los tumores papilares suelen tener un
grado y estado ms bajo, y son menos agresivos
que los no-papilares. Ms an, se piensa que los
carcinomas transicionales papilares y no-papilares
tienen su origen en 2 vas moleculares diferentes,
que tienen lugar en el cromosoma 9 y en el
cromosoma 17 (p53) respectivamente.
El aspecto macroscpico, el tamao y la localiza-
cin del cncer de vejiga son muy variados. Pero el
75% comprometen el trgono y bloquean el urter.
Carcinoma Papilar del Urotelio
Se presenta como un crecimiento frondoso en la
superficie de la mucosa; algunas son formaciones
diminutas apenas visibles y otras forman masas
papilares grandes, mltiples o confluentes que
pueden ocupar toda la luz de la vejiga.
La OMS reconoce 3 grados de diferenciacin:
I. Bien diferenciado,
II. Moderadamente diferenciado y
III. Pobremente diferenciado.
359
Cncer Urogenital

Aproximadamente 70% de los casos nuevos diag- pT3b La invasin es macroscpica (masa
nosticados son tumores papilares exofticos confi- extravesical).
nados a la mucosa (T1), son friables y sangrantes. T4 El tumor invade: prstata, tero, vagina, pa-
Pueden recurrir en el mismo sitio o en otras partes red plvica, pared abdominal.
de la vejiga con el mismo o mayor estado o grado.
Por lo general se les maneja por reseccin Ganglios Linfticos Regionales (N)
endoscpica y son resecados completamente. Pero
50-70% de pacientes presentar recurrencia o NX Ganglios linfticos regionales no pueden ser
nueva ocurrencia dentro de los 5 aos, y 5-20% documentados.
de los tumores superficiales progresarn a un N0 No evidencia de metstasis en ganglios re-
estado ms avanzado. gionales.
N1 Metstasis en un solo ganglio, de 2 cm o me-
Carcinoma Plano (No-papilar) del urotelio nos en su mayor dimetro.
N2 Metstasis en un ganglio <2 cm,pero >5 cm;
Ocurre en dos formas: In situ (No-invasivo) e Invasivo. o mltiples ganglios,ninguno >5 cm.
El cncer in situ es una proliferacin de clulas N3 Metstasis en un ganglio >5 cm.
uroteliales malignas, a todo el espesor del epite-
lio. El cncer in situ es, por definicin, una neopla- Metstasis Distantes (M)
sia de alto grado de malignidad. Constituye el 1.2%
de casos de cncer de vejiga; se le encuentra en MX Metstasis no pueden ser documentadas.
ms de la mitad de las vejigas que contienen ml- M0 No hay metstasis a distancia.
tiples tumores papilares. Se cree que es el precur- M1 Metstasis a distancia.
sor de los tumores invasivos, y de hecho si no se
les trata ms de 50% de pacientes desarrollar Grupos de Estadiaje
enfermedad invasiva.
0a Ta N0 M0
Estadiaje 0is Tis N0 M0
I T1 N0 M0
El examen bimanual bajo anestesia y la ciruga II T2 N0 M0
endoscpica -biopsia o reseccin transuretral- son T3a N0 M0
los indicadores para el estadiaje clnico. El hallaz- III T3b N0 M0
go de una pared vesical engrosada, o de una masa T4a N0 M0
fija o mvil son indicadores de enfermedad T3-4. IV T4b N0 M0
El tumor primario puede ser superficial o invasivo y cualquier T N1 M0
puede ser parcial o completamente resecado con cualquier T N2 M0
suficiente tejido de la base del tumor para la eva- cualquier T N3 M0
luacin de la profundidad de la invasin del tumor. cualquier T cualquier N M1
El examen microscpico y la confirmacin de la ex-
tensin permiten hacer el estadiaje patolgico.

Tabla N 206
Sistema de Clasificacin TNM

Tumor Primario (T) Otros Sistemas de Estadiaje para Cncer de

Vejiga
TX Tumor primario no puede ser documentado. Profundidad de Invasin Sistema UICC
T0 No hay evidencia de tumor primario. Jewett
Ta Carcinoma papilar no invasivo. Limitada a la superficie de mucosa 0 Ta
Tis Carcinoma in situ: tumor plano. 0 Tis
T1 Tumor invade tejido conectivo subepitelial. Invasin de lmina propia A T1
Invasin de msculo (<50% profundidad) B1 T2a
T2 Tumor invade msculo.
Invasin de msculo (>50% profundidad) B2 T2b
pT2a Tumor invade msculo superficial (mitad in- Grasa perivesical C T3
terna). Crecimiento hacia estructuras adyacentes
pT2b Tumor invade capa muscular profunda (mi- (prstata, tero, vagina, intestino) C T4a
tad externa). Tumor fijo a pared de la pelvis C T4b
T3 Tumor invade tejido perivesical. Metstasis ganglionar D1 N+
pT3a La invasin es microscpica. Metstasis a distancia D2 M+

360

Tratamiento
La seleccin del tratamiento se basa en el estado
o extensin de la enfermedad.
Enfermedad Superficial
El cncer superficial de la vejiga representa el 70-
80% de los casos nuevos de cncer de vejiga diag-
nosticados en EEUU; un porcentaje menor -no pre-
cisado- ocurre en Lima (Benavente V., Morante C.,
Pow Sang M., Meza L., Manual de Diagnstico y
Tratamiento del Cncer Urolgico 2001,pp.35-50).
Las tasas de recurrencia despus del tratamiento
inicial del cncer superficial de la vejiga tiene un
rango de 30 a 85% y aumento en el grado de 10 a
30%, adems de avance en el estado en 4 a 30%
de casos (Greenlee R. T., Hill-Harmon M. B., Murray
T. et al. CA Cancer J. Clin. 2001;51:15-36).
La enfermedad superficial es por definicin, la en-
fermedad confinada a la mucosa o la lmina pro-
pia (estados Tis,Ta o T1). El tratamiento inicial
estndar de los tumores superficiales de la vejiga
es la reseccin cistoscpica completa. La sobrevida
a 5 aos de estos pacientes es de 80 a 90%. Pero
a pesar de que la erradicacin del tumor primario
es completa, dos tercios de pacientes van a desa-
rrollar recurrencias dentro de los 5 primeros aos
de seguimiento.
El Carcinoma In Situ (CIS) representa un alto grado
de anaplasia en la superficie de la mucosa. Casi
siempre est asociado a carcinomas adyacentes
de bajo grado. El CIS es un hallazgo patolgico ais-
lado en slo 10% de casos. Su potencial para de-
sarrollar enfermedad msculo-invasora es de 42 a
83% cuando el CIS est asociado con tumor papilar
versus 20 a 34% cuando el CIS es un hallazgo ais-
lado. El riesgo de invasin del CIS se incrementa si
hay enfermedad diseminada.
La mayora de los casos de cncer de vejiga son
carcinomas de clulas transicionales. Los tumores
de bajo grado tienen menos potencial para
convertirse en invasores, pero tienen 50 a 70% de
posibilidades de recurrencia. Los tumores grado 2
o 3 tienen 20% ms posibilidades de hacerse
msculo-invasores que los grado 1 (E. David
Crawford, Journal of Clinical Oncology 2002;20:
3185-86). Los tumores T1, que invaden la lmina
propia tienen 25 a 30% de riesgo de progreso a
enfermedad msculo-invasora. La penetracin del
tumor en la muscularis mucosa est asociada con
un riesgo de penetracin de 54%, comparado con
un riesgo de penetracin muscular de slo 7% cuan-
do la penetracin llega solo a la lmina propia (Hasui
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Y., Osada Y., Kitada S. et al. Urology 1994;43:782-
786).
Un seguimiento vigilante es mandatorio, con cistos-
copia, citologa urinaria, y RTUs cuando sean nece-
sarias -cada 3 a 6 meses por lo menos durante 5
aos. Tambin es evidente que el grupo de pacien-
tes con alto riesgo de recurrencia requiere de un
tratamiento adicional o complementario. Varios tra-
tamientos han sido probados en el manejo profi-
lctico de la recurrencia del cncer superficial de
la vejiga, pero bsicamente han quedado 2: qui-
mioterapia e inmunoterapia vesical.
Indicaciones de Terapia Intravesical
Los tumores estado Ta, Grado I tienen una tasa de
progresin de slo 2%, y no requieren tratamiento
adicional; la enfermedad T1, independiente del
grado, tiene una tasa de progreso de 43% en 12
meses, y el Carcinoma in situ progresa a enferme-
dad invasiva a los 4 aos en 54-83% de pacien-
tes: por eso la presencia de carcinoma in situ, aun-
que sea en pequeos focos, es una indicacin de-
finitiva de tratamiento adicional. Y finalmente, la
enfermedad superficial multifocal, independiente
del grado o estado, est tambin asociada con
riesgo aumentado de recurrencia y avance, y tam-
bin demanda tratamiento adyuvante (Morante C.,
Benavente V., Pow Sang M., Meza L., Acta
Cancerolgica 1999;XXIX:38-45).
Los Tis se tratan con reseccin endoscpica segui-
da por instilacin intravesical de BCG semanal por
6 semanas. El BCG erradica Tis por ms de un ao
en 70% de casos y previene enfermedad subse-
cuente por 5 aos en 60% de casos, y por ms de
10 aos en hasta 40% de casos. Se ha demostra-
do que el uso de tratamiento de mantenimiento
con BCG disminuye el riesgo de recurrencias
subsecuentes, pero con cierto aumento de efectos
colaterales (Lamm D. L., Blumenstein B. A.,
Crissman J. D. et al. J. Urol. 2000;163:1124-
1129).
Q UIMIOTERAPIA I NTRAVESICAL .-Las drogas usadas
intravesicalmente son el Thiotepa a la dosis de 30
a 60 mg; Mitomicina C a la dosis de 20-60 mg, y
Doxorubicina a la dosis de 20 a 80 mg. En una
revisin de 4,000 pacientes enrolados en estudios
controlados de quimioterapia intravesical
profilctica (Traynelis y Lamm, In Rous SN eds.
Urology Annual Vol 8. W. W. Norton & Company,
1994,pp 113-143), los autores encontraron que
el beneficio neto de la quimioterapia intravesical
sobre la RTU sola, es un modesto 14% a 1-3 aos;
y la mayora de los estudios mostraron beneficio
361
Cncer de la Vejiga
de la QT en disminuir la recurrencia del tumor slo
en los primeros dos o tres aos. Ms an, los re-
sultados a largo plazo con thiotepa, doxorubicina y
mitomicina intravesical mostraron recurrencia a 5
aos o ms, tanto o ms alta en los que recibieron
QT que en los controles. Tambin se ha demostrado
que no hay beneficio con la terapia de mantenimiento.
INMUNOTERAPIA CON BCG.- Hoy se acepta que BCG es
superior a MMC y Doxorubicina intravesical para la
prevencin de la recurrencia de la enfermedad
papilar. Un meta-anlisis de los estudios que eva-
luaron el beneficio del tratamiento adyuvante
intravesical (Herr H. W., Urol. Clin. North. Am.
1991;18:525) mostr que el beneficio neto en
reduccin de recurrencia fue 8% para thiotepa, 10%
para doxorubicina, 12% para mitomicina, y 42 por
ciento para BCG. El South West Oncology Group
compar el BCG TICE (50 mg) y MMC (20 mg) en
453 pacientes con estados Ta, o T1 de alto riesgo
(Lamm D. L., Crawfford E. D., Blumenstein B. et
al. J. Urol. 1993;149:275(Abstr.). Ambos trata-
mientos se aplicaron semanalmente por 6 sema-
nas y luego mensualmente por 1 ao. El 33% de
pacientes que recibieron mitomicina presentaron
recurrencia a una mediana de tiempo de 18.4
meses. La recurrencia en el grupo tratado con BCG
fue de 21% y un tiempo mediano a la recurrencia
de 9.2 meses.
Los pacientes con tumores resistentes o recurren-
tes despus de uno o dos ciclos de terapia
intravesical deben ser considerados candidatos a
cistectoma. Y si fuera posible identificar a los tu-
mores que estaban destinados a progresar, la
cistectoma temprana debera ser preferida.
Resultados de la Terapia Intravesical
Agente N Pts Control Ventaja Tx %
Tumor Recurrencia
Thio TEPA 1,007 56% 44 12
Doxorubicina 1,241 47% 34 13
Mitomicina C 1,157 50% 35 15
TOTAL QT 3,405 51% 37 14
BCG 402 75% 31 44
Tumores T1
Los tumores T1 (lmina propia) son neoplasias
invasivas. Todos son de alto grado y la mitad est
asociada a Tis. La recurrencia es de 50% en el
primer ao, 80% a los 3 aos y 90% dentro de los 5
aos de evolucin. Pero adems la enfermedad es
progresiva: 50% de los casos T1G3 desarrollan en-
fermedad invasiva dentro de los 5 aos; y se eleva
362
a 80% si en el espcimen hay Tis. Todos los T1
deben recibir terapia intravesical. El BCG reduce la
recurrencia del tumor en 50% de pacientes y la
tasa de progresin a 15% a 5 aos y a 50% a 10
aos.
Pero tambin esto significa que 50% de pacientes
con tumores T1 avanzarn hacia un tumor msculo-
invasivo en 10 aos, con una probabilidad de 5 a
10% de metstasis a distancia. Los pacientes que
relapsan con tumor T1 recurrente dentro de los 6
meses a 1 ao, despus de un adecuado tratamien-
to con RTU y BCG intravesical, son en el mejor de los
casos candidatos a ser sometidos a cistectoma.
Tumores Msculo Invasores
Una vez que el tumor vesical compromete capa
muscular es improbable que la RTU pueda extirpar
toda la neoplasia. Estos tumores tienen alto riesgo
de metstasis. La sobrevida a 5 aos de los pa-
cientes con tumores T2-T3 es de 40-60%. El tra-
tamiento no debe dirigirse solo a la vejiga sino a
las estructuras adyacentes incluyendo ganglios
linfticos regionales, en el supuesto de que ya se
han producido micrometstasis.
Existe un abanico de posibilidades de tratamiento
para esta condicin, tal como se ve en la tabla
siguiente y se les puede separar en dos grandes
grupos:
A.- Tratamientos conservadores de la vejiga, y
B.- Tratamientos en los que no se conserva la vejiga.
Cuadro N 57
Opciones de Tratamiento para Tumores T2, T3 de
Vejiga
Tratamientos Conservadores de Vejiga
Reseccin Transuretral.
Nd: Lser.
Radioterapia
Radioterapia externa.
Implantes.
Radioterapia intraoperatoria.
Cistectoma parcial.
Quimioterapia sola.
Quimioterapia + Radioterapia.
Concurrente.
Alternante.
Secuencial.
Tratamientos no-conservadores de vejiga
Ciruga radical.
Quimioterapia + Ciruga.
Radioterapia + Ciruga.
Quimioterapia + Radioterapia + Ciruga.
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Ciruga Radioterapia preoperatoria fue propuesta por pri-

mera vez por Withmore (AJR 1968;105:570) y des-
Tiene un rol estelar en el manejo del cncer de de entonces han aparecido una serie de reportes
vejiga. Es indispensable para el diagnstico, con resultados controversiales. Este procedimien-
estadiaje y seleccin del tratamiento definitivo. El to no es recomendado actualmente por la mayora
grado histolgico y el estado de la enfermedad de centros especializados.
son determinantes pronsticos. La sobrevida a 5
aos de los tumores de alto grado es solo la La radioterapia postoperatoria ha sido aplicada a
mitad de la de los tumores con bajo grado. Los casos con mrgenes quirrgicos comprometidos,
pacientes con tumores superficiales (T1,T2) de pero se han reportado tasas elevadas de obstruc-
alto grado tratados por cistectoma tienen cin intestinal y fstula. Por otra parte no ha apare-
sobrevidas a 5 aos por encima de 80%. Pero cido hasta ahora el estudio que demuestre las ven-
a pesar de ofrecer una tasa elevada de control del tajas de este procedimiento.
tumor primario (85-90%), despus de la
cistectoma los tumores msculo-invasivos Quimioterapia
desarrollan metstasis dentro de los 2 aos en
ms de 50% de casos. El cncer del urotelio es una neoplasia sensible
a la quimioterapia. En los ltimos 25 aos ha
Cistectoma parcial puede ser un tratamiento ade- habido un lento pero sostenido progreso en el
cuado si se ha hecho una rigurosa seleccin, por- tratamiento del cncer avanzado de la vejiga. La
que pocos pacientes son candidatos adecuados: sobrevida media de los pacientes que debutan con
slo 6% (199/3,454) de casos en Clnica Mayo, y cncer metastsico de vejiga es de 3-4 meses sin
50 en ms de 2,000 casos en el Cleveland Clinic tratamiento (Raghavan D., Shipley W. U. et al. N.
fueron considerados para ciruga segmentaria. Se Engl. J. Med. 1990;322:1129-38). Un buen
realiza ms frecuentemente cuando la lesin se nmero de agentes con diferentes mecanismos de
desarrolla en la cpula, donde se puede dejar un accin son efectivos (Tabla N 207). Pero en
margen de 2 cm; cuando no existe Tis en otros contraste con las tasas de respuesta ms bien
sitios de la vejiga y cuando la capacidad de la veji- bajas con agente nico, respuestas a la
ga sea adecuada una vez removido el tumor. quimioterapia combinada tan altas con 65-75%
han sido reportadas.
La Reseccin endoscpica Transuretral slo alcan-
za a controlar a una reducida proporcin de tumo-
res tempranos. La RTU debiera ser considerada solo Tabla N 207
como un procedimiento de oncoreduccin para el
grupo T2-T4, siendo despus necesario el uso de Agente nico en Cncer de Vejiga
quimioterapia o radiacin para la completa erradi- Agente N Pacientes Respuesta (%) 95% CI
cacin del tumor. Cisplatino 522 24 20 - 28
Methotrexate 236 29 23 - 35
Radioterapia Vinblastina 28 18 6 - 37
Carboplatino 327 14 10 - 18
Es considerada tratamiento estndar por algunos Doxorubicina 248 17 12 - 23
especialistas; el porcentaje de respuestas comple- 5-Fluoruracilo 105 15 18 - 22
Paclitaxel 26 42 23 - 63
tas es de 40 a 52% para los pacientes T2 a T4 y,
Ciclofosfamida 98 31 22 - 40
aproximadamente, 30% logran curacin a largo pla- Ifosfamida 101 28 19 - 38
zo con vejiga funcionante. Estudios retrospectivos Paclitaxel 35 46 29 - 63
han encontrado que, en pacientes cuidadosamen- Docetaxel 29 31 17 - 50
te seleccionados, que tuvieron una RTU completa Gemcitabina 112 22 15 - 30
seguida por un curso de radioterapia se logr 70%
de control local a largo plazo.
QUIMIOTERAPIA COMBINADA.- Los estudios aleatorizados
Cistectoma de rescate es la opcin para los que y controlados han demostrado que el estndar de
no responden o recurren. La radioterapia en los quimioterapia de cncer de vejiga son los esque-
tumores T2 a T4 tiene 35% a 45% de posibilida- mas en base a platino. El ms estudiado de estos
des de tener la vejiga libre de enfermedad a 5 esquemas es el M-VAC que fue desarrollado en el
aos (Shipley W. U., Prout G. R., Kaufman D. S. et Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (Sternberg
al. Cancer 1987;60:514-20). C. N., Yagoda A., Scher H. Y., Cancer 1989;

363
Cncer de la Vejiga

64:2448-58). Este rgimen demostr a lo largo CG

de los aos un consistente 50-70% de respuestas Cisplatino 70-100 mg/m2 IV Da 1
promedio y 15-25% de respuestas completas, con Gemcitabine 1000 mg/m2 IV Das 1, 8, 15
sobrevidas promedio de 16-18 meses. Tambin
fue el rgimen que resisti la comparacin y de- Moore M. J. et al. J. Clin. Oncol. 1999;17:2876
mostr superioridad sobre platino solo, CAP, CMV y
CISCA. Pero tambin se ha ido comprobando su CD
marcada toxicidad medular (20-30% de pacientes Cisplatino 75 mg/m2 IV Da 1
con neutropenia y fiebre) y 10 a 20% de casos con Docetaxel 75 mg/m2 IV Da 1
mucositis.
Sengelov M., Kamby C., Lund B. et al. J. Clin.
En los ltimos aos varios nuevos agentes han de- Oncol. 1998;16:3392
mostrado tasas de respuesta de 25-30%.
TGC
Ifosfamida, paclitaxel, docetaxel y gemcitabina en
Cisplatino 70 mg/m2 IV Da 1
dobletes o tripletes con platino tienen un potencial
Paclitaxel 80 mg/m2 IV Das 1 y 8
rol en el manejo de cncer de vejiga. Su verdadero
Gemcitabine 1000 mg/m2 IV Das 1 y 8
valor ser determinado en los estudios comparati-
vos contra el estndar de oro que hasta ahora ha Bellmunt J., Guillem V. et al. Proc. ASCO
sido M-VAC. 1999;18:332

M-VAC PCG
Methotrexate 30 mg/m2 IV Das 1, 15, 22 Paclitaxel 200 mg/m2 IV en 3 hs Da 1
Vinblastina 3 mg/m2 IV Das 2, 15, 22 Carboplatino AUC 5 IV en 15 min Da 1
Doxorubicina 30 mg/m2 IV Da 2 Gemcitabina 800 mg/m2 IV en 30 min Das 1, 8
Cisplatino 70 mg/m2 IV Da 2 Cada 21 das
Repetir cada 28 das
Hussein M. et al. J. Clin. Oncol. 2001;19:2527-36
Sternberg C.H., Yagoda A., Scher H. I., J. Urol.
1985;133:403-7 PC
Paclitaxel 200 mg/m2 IV en 3 hs Da 1
CISCA Carboplatino AUC 5 IV 30 min Da 1
Ciclofosfamida 650 mg/m2 IV Da 1 Cada 28 das
Doxorubicina 50 mg/m2 IV Da 1
Cisplatino 100 mg/m2 IV Da 2 Redman B. C., Smith D. C., J. Clin. Oncol.
Repetir cada 21-28 das 1998;16:1844-48

ITP
Sternberg J. J., Bracken R. B., Handel P. B.,
Paclitaxel 200 mg/m2 IV 3 hs Da 1
J.A.M.A. 1977;238:2182-87
Cisplatino 70 mg/m2 IV Da 1
Ifosfamida 1500 mg/m2 IV Das 1, 2, 3
CMV
Mesna 300 mg/m2 30 min antes y 4 y 8 hs
Cisplatino 100 mg/m2 IV Da 2 (12hs >MTX) despus de IF
Methotrexate 30 mg/m2 IV Das 1, 8 G.C.S.F. 5 mg/kg/da SC Das 6-17
Vinblastina 4 mg/m2 IV Das 1, 8
Repetir cada 21 das Bajorn D. F., McCaffrey J. A. et al. (MSKCC) J.
Clin. Oncol. 1998;16:2722-27
Harker W. G., Meyers F. J., Freiha F. S. et al..J.
Clin. Oncol. 1985;3:1463-70
Tratamiento Multimodal
CP
Cisplatino 70-75 mg/m2 IV Da 1 Muchos centros investigan nuevas estrategias para
Paclitaxel 175 mg/m2 IV en 3 hs Da 1 el tratamiento del cncer de vejiga msculoinvasor.
Hay una corriente en el sentido de considerar a
Dreicer R., Manola J. (ECOG) J. Clin. Oncol. esta condicin como una enfermedad sistmica que
2000;18:1058-61 requiere tratamiento sistmico. La respuesta a los

364

regmenes de quimioterapia combinada han esti-
mulado el uso de estos tratamientos en modalida-
des integradas con ciruga y/o radioterapia con la
intencin de preservar el rgano.
Los candidatos ideales para preservacin de vejiga
son los tumores clnicamente T2, sin obstruccin
ureteral, con RTU visiblemente completa y con res-
puesta completa despus de quimioterapia o de
quimio-radioterapia.
Ciruga Endoscpica y Radiacin
La radioterapia es el tratamiento estndar del cn-
cer msculoinvasor en algunas instituciones, con
30% de curaciones a largo plazo. Este porcentaje
de curaciones puede incrementarse si se combina
la RTU con radioterapia. Estudios retrospectivos
muestran que en casos seleccionados se ha logra-
do control local prolongado en 70% de casos con
una RTU completa seguida de radioterapia (Shipley
W. U., Prout G. R., Kaufman D. S. et al. Cancer
1987;60:514-520).
Quimioterapia y Cistectoma Parcial
Como ya se ha dicho slo 5 a 10% de casos tienen
una localizacin que permite ciruga conservadora.
Cuando se ha usado M-VAC preoperatorio, la pro-
porcin de casos que han podido beneficiarse de
ciruga conservadora ha aumentado hasta 27% (Herr
W., Scher H. I. et al. J. Clin. Oncol. 1994;12:975).
Radioterapia y Quimioterapia
Despus de que se ha demostrado que la RTU com-
pleta del tumor de la vejiga mejora los resultados
de la radioterapia, se ha investigado el uso de la
quimioterapia combinada con radioterapia. Estos
mtodos de tratamiento han sido combinados en
forma concurrente, secuencial y alternante, sin que
se haya definido la modalidad ptima. Los repor-
tes sugieren tasas de respuesta tan altas como
74% despus de RTU y radio-quimioterapia
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
(Kaufman D. S., Shipley W. U., Griffin P. P. et al. N.
Engl. J. Med. 1993;329:1377).
RADIOTERAPIA Y QUIMIOTERAPIA CONCURRENTE
Radioterapia 40 Gys 4 semanas
Cisplatino 100 mg/m2 IV das 1 y 22
Repetir cistoscopia y biopsia
Los pacientes con RC reciben boost adicional de
24Gy a la vejiga y
Cisplatino 100 mg/m2 IV 1 ciclo concurrente
Tester W., Porter A., Heaney J., J. Clin. Oncol.
1996;14:119-126
QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIN & QUIMIORADIOTERAPIA
RTU del tumor de la vejiga
MCV(30/70/3) 2 ciclos de 28 das.
Radioterapia 4000 cGys +
Cisplatino 70 mg/m2 IV los das 0 y 21 de la radio-
terapia.
Evaluacin de la respuesta al tratamiento de in-
duccin.
Los pacientes con RC reciben quimioterapia y ra-
dioterapia adicional hasta totalizar 6480 cGys.
Los pacientes con respuesta incompleta son so-
metidos a cistectoma radical.
Kaufman D. S., Shipley W. U., Griffin P. P. et al.
N. Engl. J. Med. 1993;3329:1377-1382
Quimioterapia de Induccin (Quimioterapia
neoadyuvante)
La quimioterapia de induccin busca hacer oncore-
duccin y complementar el tratamiento de la en-
fermedad con otra modalidad teraputica. La qui-
mioterapia de induccin con MCV o M-VAC permi-
tira ciruga conservadora, o procedimientos de con-
servacin de vejiga en casos previamente ms avan-
zados. Los investigadores del MSKCC trataron 111
casos de cncer de vejiga T2-3, N0, M0 con M-
VAC neoadyuvante y obtuvieron 54% de respues-
tas completas a TURS(Harry W. Herr, D. F. Bajorin y
H. I. Scher, J. Clin. Oncol. 1998;16:1298-1301).
365
Cncer Urogenital
6.5 Cncer de la Prstata
El cncer de la prstata es la forma ms comn de
cncer en el hombre. En el RCLM fue la segunda
neoplasia frecuente en hombres (1,605 casos) des-
pus del cncer del estmago (1,743). En EEUU
es la forma ms frecuente de cncer en varones;
su incidencia se haba duplicado en el perodo
1985-1992 alcanzando un pico de ms de 190
casos por 100,000. Los estimados actuales son
334,500 casos nuevos y 41,800 muertos por cn-
cer de prstata al ao; representa el 32% del total
de casos de cncer y el 14% de las causas de
muerte por cncer en el hombre.
Historia natural
Es una enfermedad heterognea. Algunos tumores
son muy pequeos, bien diferenciados y confina-
dos a la prstata y algunos de estos pueden ser
indolentes. Pero otros son de mayor tamao o de
alto grado de malignidad o ms extensos. Su cre-
cimiento es relativamente lento: su tiempo de du-
plicacin promedia los 2-4 aos. Evidencia
histolgica de cncer de prstata puede encontrarse
en 30-40% de varones >50 aos, pero solo en 1
de 4 la enfermedad ser clnicamente evidente, y
en 1 de 14 comprobadamente letal. El riesgo de
metstasis a 10 aos es de 19% para los bien
diferenciados, 42% para los moderadamente dife-
renciados y de 74% para los pobremente diferen-
ciados. La mortalidad a 10 aos fue 66% para los
pobremente diferenciados y 13% para los bien di-
ferenciados. El cncer de prstata detectado
clnicamente es una enfermedad biolgicamente
agresiva (F. Abbas y Meter T. Scardino, Cancer
1997;80:827-833).
Para un hombre de 50 aos de edad el riesgo pro-
yectado de desarrollar en su vida evidencia
histolgica de cncer de prstata es 42%; el riesgo
de evidencia clnica es de 9.5%, y el riesgo de morir
por la enfermedad, de 2.9% (Pienta K. J., Esper P.
S., Ann. Intern. Med. 1993;118:793-803). El fac-
tor de riesgo ms importante es la edad, y tanto
que se ha estimado que ms de 70% de los varo-
nes de ms de 80 aos de edad tienen neoplasia
microscpica en la prstata.
366
Esta neoplasia es nica en este hecho: la discre-
pancia entre la frecuencia de enfermedad
histolgica y la prevalencia de enfermedad clnica.
En una serie de casos de autopsia, en la que se
examin la prstata de hombres de 70 a 80 aos,
se encontr que la prevalencia de cncer
histolgico era de 42% (Scardino P. T., Weaver R.
et al. Hum. Pathol, 1992;23:211-222). Esto sig-
nifica que un varn de 50 aos tiene 42% de pro-
babilidades de desarrollar cncer histolgico de la
prstata; el riesgo acumulado de desarrollar cn-
cer de prstata ha sido estimado en 9.5%, y en 3
grandes series que acumularon 9,778 hombres se
confirm cncer por biopsia en 551, lo que da una
tasa de deteccin de 5.6% (Ohori M., Scardino P.
T., Seminars in Oncology 1994;21:522-526).
Patologa
La prstata del adulto pesa 20 gramos; su base
est por debajo del cuello de la vejiga y su vrtice
por encima del diafragma urogenital. Tiene una zona
perifrica que comprende 70-75% de la glndula y
que rodea a la zona central (20-25%); la zona de
transicin es inmediatamente anterior a la zona
perifrica y comprende 5% del tejido glandular.
Aproximadamente 75% de los casos de cncer
de prstata se originan en la zona perifrica, y otro
15% en la zona central; 10-15% localizan en la
zona transicional. Histolgicamente 95% son
adenocarcinomas derivados de clulas acinares
de la prstata. Tienden a ser multifocales y muestran
un patrn heterogneo de crecimiento glandular
maligno.
Sistema de Scores de Gleason.- Este sistema se
basa en el patrn glandular del tumor y en el grado
de diferenciacin celular. En la mayora de los
casos las caractersticas nucleares y la
diferenciacin glandular correlacionan una con
otra. Tumores con patrn glandular bien
conformado usualmente tienen clulas con
ncleos bien diferenciados, mientras que tumores
indiferenciados, sin formacin glandular se
presentan con gran atipia celular.
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

El patrn arquitectural y el celular son identificados Metstasis a Distancia (M)

por separado y se les asigna un grado de 1 a 5 a MX Metstasis no documentada (no evaluada por
cada uno de los dos. El Score de Gleason se ob- ninguna modalidad).
tiene por la suma de los 2 y va desde 2 (1+1) para M0 No hay metstasis a distancia.
los tumores uniformemente compuestos de un M1 Metstasis a distancia.
patrn de Gleason 1, hasta 10 (5+5) que repre- M1a Metstasis a ganglios linfticos no regionales.
senta tumores completamente indiferenciados. M1b Metstasis sea.
M1c Otro sitio metastsico (con o sin enfermedad
sea).
Clasificacin TNM
Grupos de Estados
Tumor Primario (T) Estado I T1a N0 M0 G1
Clnico Estado II T1a N0 M0 G2,3-4
TX Tumor primario no puede ser documentado. T1b N0 M0 cualquier G
T0 No hay evidencia de tumor primario. T1c N0 M0 cualquier G
T1 Tumor primario clnicamente inaparente, ni T1 N0 M0 cualquier G
palpable ni visible radiolgicamente. T2 N0 M0 cualquier G
T1a Tumor hallazgo histolgico incidental en 5% o Estado III T3 N0 M0 cualquier G
menos del tejido resecado. Estado IV T4 N0 M0 cualquier G
T1b Tumor hallazgo histolgico incidental en >5% cualquier T N1 M0 cualquier G
del tejido resecado. cualquier T cualq. N M1 cualquier G
T1c Tumor identificado por biopsia por aguja (p.ej.
debido a PSA elevado). Diagnstico
T2 Tumor confinado dentro de la prstata.
T2a El tumor compromete la mitad de un lbulo o El diagnstico del cncer de prstata se hace por
menos. el examen digital rectal, el dosaje de antgeno pros-
T2b El tumor compromete ms de la mitad de un ttico y la ultrasonografa transrectal o la combina-
lbulo, pero no ambos lbulos. cin de los tres. Aunque el examen digital rectal
T2c El tumor compromete ambos lbulos. puede detectar cncer de prstata, lamentablemen-
T3 El tumor se extiende a travs de la cpsula. te muchos casos diagnosticados por EDR son local
T3a Extensin extracapsular (unilateral o bilateral). o regionalmente avanzados. El dosaje de APE, Ant-
T3b El tumor invade vescula(s) seminal(es). geno Prosttico Especfico, es un mejor mtodo para
T4 El tumor est fijo o invade estructuras adya- screening, pero no significa que el EDR pueda
centes (vejiga, esfnter externo, recto, ms- ser abandonado, ya que el EDR puede detectar
culos elevadores y/o pared de la pelvis). casos de cncer de prstata con APE normal.
Patolgico
pT2 Confinado al rgano. La mayora de casos de cncer de prstata se pre-
pT2a Unilateral comprometiendo la mitad o un l- sentan con hiperplasia benigna de la prstata (83%
de casos). Por otra parte cncer de prstata se
bulo o menos.
encuentra incidentalmente en 10% de casos a los
pT2b Unilateral comprometiendo la mitad o un l-
que se ha practicado prostatectoma transuretral
bulo pero no ambos.
(RTU). Se estima que la incidencia clnica de cn-
pT2c Enfermedad bilateral.
cer de prstata en pacientes operados por
pT3 Extensin extraprosttica.
hiperplasia benigna de la prstata es de 10%
pT3a Extensin extraprosttica (mrgenes quirrgi- (Cancer 1992;70:291-301).
cos positivos).
pT3b Invasin de vesculas seminales. Antgeno Prosttico Especfico
pT4 Invasin de vejiga, recto.
Es una proteasa producida por el epitelio prosttico
Ganglios Linfticos Regionales (N) benigno y maligno. Es prstata especfico y no cn-
Clnicos cer especfico; pero su elevacin por gramo de te-
NX Ganglios linfticos no son documentados. jido es 10 veces ms en los pacientes con cncer
N0 No hay metstasis en ganglios regionales. que en la hipertrofia benigna de la prstata. El ni-
N1 Metstasis en ganglios regionales. vel de PSA en el suero depende del volumen del
Patolgicos cncer, el volumen de la Hipertrofia Prosttica Be-
pNX Ganglios linfticos no muestreados. nigna y la diferenciacin histolgica del tumor. Los
pN0 No hay metstasis en ganglios regionales. tumores menos diferenciados producen menos PSA
pN1 Metstasis en ganglios regionales. por gramo de tejido.

367
Cncer de la Prstata

Densidad de Antgeno Prosttico Especfico (DAPS).-
Este concepto introducido por Benson sirve para
corregir la influencia de la HBP en el nivel de PSA.
La DAPS se calcula dividiendo el PSA srico por el
peso estimado de la prstata (calculado en las
medidas obtenidas en la TRUS). Valores de DAPS
de <0.10 son consistentes con HBP, mientras que
niveles mayores de 0.15 sugieren la presencia de
cncer. Los valores de PSA y PSAD aumentan con
la edad (Tabla N 208).
Tabla N 208
1985;25:223-27). Una de sus aplicaciones es pre-
decir el riesgo de compromiso de ganglios. La inci-
dencia de ganglios metastsicos en pacientes con
Gleason 2 a 4 es 12% (rango 0-27); los Gleason
5 a 7 tienen un riesgo promedio de 35% con un
rango 10-54%; y los Gleason 8-10 tienen un ries-
go promedio de 61% (rango 26-93%). Partin A. W.
y cols. (J. Urol. 1993;150:110-114) encontraron
que 87% de pacientes con PSA >20 y score
Gleason 8, tenan enfermedad extraprosttica,
mientras que los pacientes con Gleason 4 o PSA
10 tenan enfermedad confinada al rgano en 77
o 65% de casos respectivamente.

Rangos de Referencia de APS srico y Densidad Estimado de Extensin de Enfermedad

de APS por Edad
Edad (aos) PSA srico (ng/mL) DAPS (ng/mL/mL)
40 - 49 0.0 - 2.5 0.0 - 0.10
La determinacin de estado clnico, es decir, la
50 - 59 0.0 - 3.5 0.0 - 0.12 extensin anatmica de la enfermedad por medio
60 - 69 0.0 - 4.5 0.0 - 0.14 del examen fsico y las imgenes correlaciona bas-
70 - 79 0.0 - 6.5 0.0 - 0.16 tante bien con el pronstico. Pero la prctica masi-
Osterling J. E., J.A.M.A. 1992;267:2236-2238 va de la prostatectoma radical ha revelado que un
alto porcentaje de pacientes que se pensaba te-
nan enfermedad confinada a la prstata, presen-
Evaluacin longitudinal del PSA.- Carter y cols. taban en el espcimen quirrgico evidencia de en-
(JAMA 1992;267:2215-20) encontraron que 5 fermedad por fuera de la prstata. Y viceversa, al-
aos antes del diagnstico, la tasa anual de cam- gunos pacientes con factores de alto riesgo no pre-
bio en los niveles de PSA en los pacientes con cn- sentaban recurrencia.
cer de prstata (0.75 ng/mL/ao) era significativa-
mente mayor que en los varones con prstata nor-
mal o HBP. Por consiguiente, en los hombres con Tabla N 209
niveles intermedios de PSA las determinaciones
Porcentaje de Pacientes con Cncer Confinado a
anuales seriadas de PSA pueden ayudar a distin- la Prstata
guir a los que albergan cncer oculto de los que
T1a T1b T1c T2a T2b T2c 3a
tienen elevaciones secundarias a HBP.
Gleason PSA: 0.0-4.0 ng/mL
2-4 100% 85% 92% 88% 76% 82% -
Biopsia 5 100% 78% 81% 81% 67% 73% -
6 100% 68% 69% 72% 54% 60% 42%
Cuando el PSA est elevado y/o el examen digital 7 - 54% 55% 61% 41% 46% -
rectal es positivo, el examen de la prstata por Ul- 8-10 - - - 48% 31% - -
trasonido Transrectal est indicado. Si el USTR es Gleason PSA: 4.1-10 ng/mL
negativo, el PSA sigue siendo la variable dominan- 2-4 100% 78% 82% 83% 67% 71% -
5 100% 70% 71% 73% 56% 64% 43%
te, y en ambos casos el prximo paso es la biop-
6 100% 53% 59% 62% 44% 48% 33%
sia. La biopsia de prstata guiada por USTR permi- 7 100% 39% 43% 51% 32% 37% 26%
te el muestreado de mltiples sitios de la glndula 8-10 - 32% 31% 39% 22% 25% 12%
bajo visin directa. Hay que tener presente que el Gleason PSA: 10.1-20 ng/mL
tejido prosttico es hipo o isoecoico, y que aunque 2-4 100% - - 61% 52% - -
se puede identificar una extensin grosera, grados 5 100% 49% 55% 58% 43% 37% 26%
menores de extensin y penetracin capsular focal 6 - 36% 41% 44% 28% 37% 19%
7 - 24% 24% 36% 19% 24% 14%
pueden no ser distinguidos. Tradicionalmente se
8-10 - 11% - 29% 14% 15% 9%
han tomado 6 (sextantes) biopsias a lo largo de Gleason PSA >20 ng/mL
una lnea parasagital entre el borde lateral y la l- 2-4 - - 33% 20% 7% - -
nea media, bilateral en el pex, parte media y base. 5 - - 24% 32% - 3% -
6 - - 22% 14% 11% 4% 5%
El score de Gleason es una herramienta til para 7 - - 7% 18% 4% 5% 3%
estimar el pronstico de un paciente con cncer 8-10 - - 3% 3% 1% 2% 2%
de prstata (Sogani P. C., Israel A. et al. Urology Partin A. W., Walsh P. C. et al. J. Urol. 1994;152:172-173

368

Modernamente los expertos se han abocado a ana-
lizar varios criterios en conjunto. El anlisis del ni-
vel srico de PSA, en conjunto con el grado de
Gleason, y el Estado Clnico, le agrega considera-
ble sensibilidad y especificidad a la prediccin del
status de la enfermedad extracapsular, vesculas
seminales y ganglios linfticos. Varios nomogramas
(Partin A. W., Kattan M. W., Subong N. et al. JAMA
1997;277:1445) han sido publicados y son exce-
lente ayuda para la prediccin del estado patol-
gico de la enfermedad.
Tratamiento
A la fecha no hay consenso en lo que se refiere al
mejor tratamiento para cualquier estado del cn-
cer de la prstata. El tratamiento est indicado tanto
para los casos con enfermedad asintomtica como
para los que est en gran riesgo de morir por cn-
cer o de desarrollar los sntomas de la enferme-
dad. Pero dado que la mayor parte de casos ahora
diagnosticados caen en grupo de riesgo bajo o in-
termedio, un tratamiento inmediato y agresivo pue-
de no ser necesario en algunos pacientes. Las de-
cisiones de tratamiento tienen que basarse en el
estado y grado de la enfermedad, pero tambin
en la edad y en el estado de la salud del paciente.
Como no existe una gua precisa del tratamiento
para la mayora de pacientes, y dada la naturaleza
crnica y a veces indolente de la enfermedad, se
puede optar por evitar el progreso de la enferme-
dad usando una serie de mtodos de tratamiento.
Screening inicial.- Despus del diagnstico ini-
cial con la triada EDR, PSA y Gleason hay que se-
parar dos categoras de pacientes:
a) Asintomticos con una expectativa de vida me-
nor de 5 aos, y
b) Sintomticos o con Expectativa de Vida mayor
de 5 aos.
a) En el caso del primer grupo, no se recomienda
profundizar el trabajo diagnstico hasta que apa-
rezcan los sntomas. Observacin es la conducta
inicial recomendada. El paciente debe ser instrudo
acerca de los sntomas que hay que vigilar y ser
monitoreado para el desarrollo de estos sntomas.
Al momento en que se desarrollen los sntomas
deben considerarse medidas paliativas de acuer-
do al cuadro y tolerables para el paciente.
b) Los pacientes con expectativa de vida >5 aos
o que son sintomticos, se recomienda que ten-
gan el siguiente trabajo diagnstico:
. Hematolgicos completos
. Fosfatasa alcalina
. Gammagrafa sea si:
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
T1, T2, + PSA >10 ng/mL; o
Gleason >8, o
T3, T4, o
Paciente sintomtico.
Si la gammagrafa sea es negativa, debe inves-
tigarse la presencia de metstasis ganglionares.
Ante la presencia de ganglios aumentados de ta-
mao, debe practicarse biopsia por aspiracin para
evitar que pacientes con metstasis ganglionares
sean sometidos a tratamientos locales agresivos.
Las decisiones teraputicas ms especficas para
los pacientes con enfermedad comprobadamente
localizada se toman con ayuda del nomograma de
Partin y colaboradores que puede predecir con exac-
titud la probabilidad de enfermedad confinada a
prstata combinando PSA, Score de Gleason, y
Estado Clnico. Esto permite estratificar en grupos
con riesgo Bajo, Moderado y Alto de tener o no
enfermedad confinada al rgano. Combinando esta
informacin con los factores de comorbilidad y ex-
pectativa de vida, el mdico tratante y el paciente
pueden, juntos, tomar una decisin teraputica
apropiada.
Enfermedad no-metastsica (T1-T3 N0 M0)
Los tratamientos primarios convencionales para la
enfermedad localizada de la prstata son la prosta-
tectoma radical y la radioterapia, para muchos
autores, equivalentes. Aplicando los nomogramas
ad-hoc, se puede dividir a este grupo de pacientes
en 3 categoras:
a) Alta (75%) probabilidad de tener enfermedad
confinada a la prstata;
b) Moderada (50-75%) probabilidad, y
c) Baja (<50%) probabilidad.
Las siguientes son las guas de manejo del NCCN
(Oncology 1996;10:265-288.Suppl.).
Alta Probabilidad de Enfermedad Confinada a Prs-
tata.- Los pacientes con ms de 75% de probabili-
dades de enfermedad localizada, y una expectativa
de vida menor de 10 aos, no constituyen un subset
para el que la prostatectoma radical sea lo apro-
piado. Las dos alternativas que se les puede ofre-
cer son la observacin vigilante o la radioterapia.
Si el paciente tiene una expectativa de vida de en-
tre 10 y 20 aos, una opcin es suspender el tra-
tamiento hasta que aparezcan sntomas, y la otra
es tratar ya al paciente con radioterapia o prostatec-
toma. Aparentemente no habra superioridad de
las alternativas teraputicas en este subset de pa-
cientes.
369
Cncer de la Prstata
Si la expectiva de vida del paciente es mayor de 20
aos, la mayora de especialistas recomienda la
prostatectoma como primera opcin. La radiote-
rapia puede ser recomendada como una alternati-
va en estos casos.
Moderada Probabilidad de Enfermedad Confinada
a la Prstata.- En pacientes con 50% a 75% de
posibilidades de tener la enfermedad confinada al
rgano, las recomendaciones tambin dependen
de la expectativa de vida.
Pacientes con pronstico de vida menores a 10
aos tienen 2 opciones:
1) Observacin y control hasta aparicin de snto-
mas;
2) Radioterapia. Si la esperanza de vida del pa-
ciente es >10 aos, tanto la radioterapia como
la prostatectoma radical son tratamientos apro-
piados.
Cuadro N 58
Seleccin del Tratamiento para los Estados
Clnicos T1b, T1c, T2a, T2b, T2c
Probabilidad de Expectativa Tratamiento
Enfermedad Con- de Vida
finada al rgano
ALTA (>75%) Menor a 10 aos No tratamiento has-
ta sntomas o RT.
10 a 20 aos No tratamiento hasta
sntomas o RT o Pros-
tatectoma radical.
Mayor a 20 aos Radioterapia o Pros-
tatectoma radical.
MODERADA Menor a 10 aos No tratamiento hasta
(50-75%) sntomas o RT.
Mayor a 10 aos Radioterapia o Pros-
tatectoma Radical.
BAJA (<50%) Menor a 10 aos No tratamiento has-
ta sntomas o Prosta-
tectoma Radical.
Mayor a 10 aos Radioterapia o Pros-
tatectoma Radical.
Valor Pronstico del Estado Patolgico (post-
prostatectoma)
El anlisis de los hallazgos de patologa en la pieza
operatoria tiene slido valor pronstico de
recurrencia y sobrevida.
Penetracin de la Cpsula.- La costumbre ha con-
sagrado el trmino penetracin capsular a pesar cal no es curativa en este grupo de enfermos. Biop-
de que la prstata carece de una cpsula bien de-
finida. Lo cierto es que todos los estudios demues-
370
tran que cuando el tumor penetra a travs de la
cpsula prosttica y se extiende al tejido blando
periprosttico adyacente, el pronstico es afecta-
do adversamente. La incidencia de esta penetra-
cin para los tumores palpables clnicamente lo-
calizados es de 20-38%, si el tumor es unilateral,
y de 40-66%, si el tumor es bilateral al examen
rectal. En cambio para los tumores T1a y T1b es
de solo 8% y 26%, respectivamente.
La penetracin de cpsula correlaciona con otras
variables adversas como tumor mayor, invasin de
vesculas seminales, metstasis ganglionares y score
Gleason elevado. Correlacionando mrgenes y score
Gleason se han distinguido 3 niveles de riesgo:
(1): mrgenes negativos y Gleason bajo= <15%
progreso a 5 aos;
(2): o los mrgenes fueron positivos, o el grado fue
alto -pero no ambos-= 37-45% de probabilidades
de recurrencia a 5 aos;
(3): mrgenes positivos y grado alto= 67%
recurrencia a 5 aos.
Invasin de Vesculas Seminales.- La invasin de
vesculas seminales est virtualmente ausente en
los tumores T1a (<5% de cncer en la RTUP), y de
4 a 10% en los tumores T1b (>5% de tumor en la
RTUP); en cambio el porcentaje es de 14% para
los tumores palpables (estado clnico T2). El com-
promiso de vesculas seminales tienen un signifi-
cado ominoso estimndose en 20% solamente la
probabilidad de permanecer libre de progreso de
la enfermedad a 5 aos despus de la prostatec-
toma radical.
Metstasis Ganglionar.- La incidencia reportada de
ganglios positivos en los tumores clnicamente pal-
pables (T2) es aproximadamente 22%; cuando la
enfermedad es unilateral, la incidencia es 5% para
los tumores bien diferenciados, 12% para los mo-
deradamente diferenciados y 25% para los pobre-
mente diferenciados. Cuando el T2 es bilateral,la
incidencia de metstasis ganglionar es de 20%,
35% y 56% respectivamente.
Lo reportado para los casos en que el tumor es
hallazgo de RTUP es 2%, 30% y 50% para los T1b
bien diferenciados, moderadamente diferenciados
y pobremente diferenciados respectivamente. La
enfermedad T1a, usualmente no se asocia a com-
promiso ganglionar.
La enfermedad ganglio-positiva tiene un curso pro-
gresivo invariablemente, y la prostatectoma radi-
sia por congelacin debe ser rutinariamente prac-
ticada en el curso de la prostatectoma, porque se
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

puede identificar enfermedad microscpica hasta 4. Hormonoterapia + Radioterapia externa.

en dos tercios de ganglios negativos a la palpa- 5. Crioterapia.
cin. 6. Observacin y control.

Cncer Localmente Avanzado Prostatectoma Radical.- Estos pacientes no son

Clsicamente se ha hablado de cncer localmente
avanzado de la prstata cuando haba evidencia
de extensin extracapsular (enfermedad Estado T3)
en ausencia de enfermedad metastsica. El n-
mero alto de prostatectomas radicales que se rea-
lizan en muchos centros ha revelado el verdadero
estado patolgico de la enfermedad, y una de las
primeras conclusiones es que mientras mayor es
el estado clnico, menor es la probabilidad de que
la enfermedad est confinada al rgano, como pue-
de verse en la Tabla N 210.
La historia natural del cncer de prstata localmente
avanzado no es muy conocida. El anlisis de un
pool de 828 pacientes con cncer de prstata
clnicamente localizado (estado clnico <T2) trata-
dos conservadoramente, mostr que slo 26%
estaban libres de metstasis a 10 aos (Chodak G.
W., Tisted R. A. et al. N. Engl. J. Med. 1994;
330:242-48). Muchos pacientes con cncer de
prstata localmente avanzado morirn por cncer
de prstata y no por intercurrencias, por lo que el
manejo conservador slo es aconsejable para aque-
llos pacientes con una expectativa de vida limitada.
Tratamiento
En la actualidad no existe un tratamiento o manejo
estndar para el cncer de prstata localmente
avanzado. Los potenciales tratamientos son:
1. Prostatectoma radical + Radioterapia externa.
2. Hormonoterapia y/o Quimioterapia de Induccin
+ Prostatectoma Radical.
3. Radioterapia externa sin o con Braquiterapia.
candidatos para ciruga radical por el riesgo de ex-
tensin extracapsular y mrgenes quirrgicos com-
prometidos con extirpacin incompleta de la enfer-
medad. En el estudio patolgico de la pieza opera-
toria de estos pacientes se ha encontrado que 42%
tiene ganglios positivos y 36 a 41% tiene extensin
extracapsular o compromiso de vesculas seminales.
Slo 9 a 22% de pacientes tuvo enfermedad pato-
lgicamente confinada al rgano (Morgan W. R.,
Bergstralh E. J. et al. Urology 1993;41:113-20) y
85% de ellos estuvo libre de actividad de la enfer-
medad a 10 aos; por el contrario 85% de pacien-
tes con ganglios positivos tiene PSA elevado dentro
de los 5 aos. Los pacientes con compromiso de
vescula seminal as como los que tiene penetra-
cin capsular y alto grado Gleason tienen un riesgo
de relapso de 43% a 10 aos (Hudson M. F.,
Catalona W. J., J. Urol. 1990;143:1174-77).
Radioterapia.- Los resultados del tratamiento con
radioterapia externa en 2,451 pacientes acumula-
dos en 7 series publicadas entre 1988 y 1993
dan 35-45% de sobrevida a 10 aos, y 17 a 31%
de sobrevida a 15 aos (Louis L. Pisters, Semin,
Oncol, 1999;26:202-16). Se estima que estos por-
centajes son considerablemente menores que las
tasas de 70% a 10 aos y 50% de 15 aos de
expectativa de sobrevida para una persona de 65
aos de edad. Reportes ms recientes dan resul-
tados desalentadores para la radioterapia, como
son el 18% de sobrevida libre a 10 aos en 540
pacientes T3-4 clnico (Zietman A. L., Coen J. J. et
al. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1995;
32:287-92), o el 74% de recurrencia local a 10
aos en pacientes T3 ganglios negativos (Holzman
Mcarlton C. et al. J. Urol. 1991;146:1578-82).

Tabla N 210
Distribucin del Estado Patolgico por Estado Clnico en 703 pacientes con
Cncer de Prstata Clnicamente Localizado
Estado Patolgico
Estado Clnico Nmero de Confinada al Penetracin Vesculas Seminales + Ganglios Positivos (%)
Pacientes rgano (%) Capsular (%)
T1a 31 100 - - -
T1b 71 70 21 3 6
T2a 326 61 29 6 4
T2b 179 41 38 6 15
T2c 60 35 21 12 32
T3a 36 19 36 14 31
Total 703 54 29 6 11
Partin A. W., Yoo J., Carter H. B., J. Urol. 1993;150:110-114

371
Cncer de la Prstata
La radioterapia externa conformada, que permi-
te aplicar dosis ms altas de radiacin, podra ser
superior a la radioterapia convencional. Informes
preliminares sugieren una mejora de 30 a 50% en
la respuesta bioqumica.
Cncer Avanzado de Prstata
El concepto de cncer avanzado (incurable) de la
prstata ha evolucionado en los ltimos aos. To-
dos los autores convienen en que no solamente al
cncer con metstasis en hueso, tejidos blandos o
pulmones le corresponde esta categora -sino tam-
bin a los casos ganglio positivo, tumor T3, casos
con niveles de PSA elevados despus de ciruga
radical o radioterapia, e incluso los casos que ini-
cialmente tienen un Gleason 9/10.
Una caracterstica del cncer avanzado de prstata
es la elevada frecuencia de compromiso seo
osteoblstico. Esto se explicara por el fcil acceso
de las clulas tumorales a los canales vasculares
periprostticos y venas perivertebrales. As, mets-
tasis seas blsticas, dolorosas son a menudo el
sntoma de presentacin y ocasionalmente la ni-
ca manifestacin de la enfermedad metastsica.
Pero el cncer de prstata puede dar cualquiera
de las manifestaciones de la malignidad: compre-
sin medular, infiltracin leptomeningea, metsta-
sis pulmonar nodular y linfangtica, metstasis he-
ptica y extensa enfermedad ganglionar abdomi-
nal y torcica.
Tratamiento hormonal
Hace ms de 60 aos que Huggins y Hodges (Cancer
Research 1941;1:293-297) reconocieron por
primera vez la dependencia hormonal del cncer
de la prstata. El tratamiento hormonal del cncer
prosttico se basa en la premisa que la mayora de
las clulas del carcinoma prosttico son andrgeno-
dependientes. El receptor andrognico expresado
por estas clulas se une a la dihidrotestosterona,
que es entonces transportada al ncleo para
desencadenar una serie de eventos que inducen
crecimiento celular. Si los andrgenos son
suprimidos, se produce la muerte celular va
apoptosis de las clulas andrgeno-dependientes.
Un fenotipo andrgeno-independiente puede
presentarse por la va de clonas andrgeno-
resistentes que sobreviven y proliferan; el predominio
de un fenotipo andrgeno-independiente puede
ocurrir 1 a 2 aos despus de la deprivacin de
andrgenos.
372
Se han empleado mltiples estrategias para indu-
cir testosterona a niveles de castracin. Las
opcciones tradicionales son:
Ablacin andrognica.- La supresin andrognica
sigue siendo clave en el manejo del cncer avan-
zado de la prstata. La mayor parte de los andr-
genos circulantes es producido por los testculos
en forma de testosterona. Las glndulas suprare-
nales contribuyen con 40% de los andrgenos de-
tectados en la prstata. La castracin puede
conseguirse por ciruga (orquidectoma) o por la
aplicacin de anlogos qumicos de hormonas libe-
radoras de gonadotrofina (LH-RH); los estrgenos
reducen los niveles de andrgenos por actividad en
los receptores nucleares, y sustancias como
ketoconazol y aminoglutetimide interfieren con la
produccin adrenal de andrgenos.
Castracin Quirrgica.- Contina como modalidad
importante de tratamiento, por ser el menos costo-
so, bien tolerado y de bajo riesgo. Sus efectos co-
laterales son impotencia, disminucin de la libido,
bochornos y obesidad, y su mayor desventaja es la
irreversibilidad. Sigue siendo el estndar dorado con
el que se deben comparar otros tratamientos.
Estrgenos.- Usados desde 1940, actan por inhi-
bicin de la liberacin de LHRH por el hipotlamo.
La dosis de Dietil estilbestrol (originalmente 15 mg)
tuvo que reducirse a 1 mg/d por severos efectos
cardiovasculares, pero esta dosis no produce su-
presin consistente de niveles de testosterona. No
es una opcin vlida para muchos pacientes, y no
est disponible en muchos pases. Pero no existe
ninguna razn para que otros estrgenos sean em-
pleados.
Agonistas de LH-RH.- Desde que Schally A. V.,
Arimura A., Kastin A. J. et al. (Science 1971;
173:1036-1038) identificaron la estructura de la
hormona liberadora de gonadotropina (GnRH)
tambin llamada LHRH, sta ha adquirido gran
importancia en el tratamiento del cncer de
prstata. La LHRH es liberada del hipotlamo en
forma pulstil y ejerce su efecto estimulando la
hipfisis anterior para sintetizar y liberar hormona
luteinizante y hormona folculo-estimulante. La
hormona luteinizante se enlaza con los receptores
de las clulas de Leydig del testculo promoviendo
la produccin de testosterona. La exposicin
contnua a los agonistas de LHRH regula los
receptores en la pituitaria, inhibiendo la liberacin
tanto de hormona foliculo-estimulante como de
hormona luteinizante y disminuyendo la produccin
de testosterona. El principal inconveniente de los

anlogos de LHRH es la explosin hormonal inicial
durante la cual la estimulacin de los receptores
GnRH de la pituitaria dan lugar a una oleada inicial
de gonadotrofinas y andrgenos. Este fenmeno
puede dar lugar a una exacerbacin de los
sntomas, dolor seo, retencin de orina y cuadro
neurolgico. Los estudios fase III comparando la
administracin de agonistas LHRH versus castracin
quirrgica no han demostrado diferencias en la
sobrevida. Mltiples estudios con pacientes
sintomticos en estado D han mostrado mejora o
estabilizacin de la enfermedad en casi todos los
pacientes tratados con agonistas de LHRH.
Antagonistas de LH-RH como el abarelix y cetrolix
(Cetrotide) bloquean directamente los receptores
centrales de GnRH en la pituitaria. Este mecanismo
produce castracin inmediata, el 75% de pacientes
tiene niveles de castracin al da 15 del
tratamiento. Adems de su efecto antagonista sobre
la pituitaria los antagonistas de LHRH pueden ejercer
una inhibicin directa en las clulas andrgeno
independientes de la prstata. El Abarelix produce
una rpida e importante reduccin en el volumen
de la prstata en los pacientes que lo reciben como
terapia neoadyuvante.
Antiandrgenos.- La ciproteorona es un antiandr-
geno esteroideo, y los no-esteroideos son la
flutamida, nilutamida y bicalutamida. Actan por
bloqueo de la unin de andrgenos a los receptores.
Estos agentes no tiene accin como monoterapia,
y son aceptados slo en combinacin con castracin
quirrgica o por anlogos de LH-RH. Todos los
antiandrgenos se absorben por va oral, la
Ciproterona a la dosis de 200 mg/d; Flutamida 250
mg dividida en 3 dosis; Nilutamida 150 mg/24 hs,
y Bicalutamida 50 mg diarios.
El bloqueo andrognico total, con el uso del anlogo
de LH-RH (o la castracin quirrgica) + Antian-
drgenos ha resultado en medianas de sobrevida
de 35.1 meses, y elevadas tasas de respuesta.
Terapia Hormonal de Rescate
Aparentemente la clula del cncer de prstata
mantiene su sensibilidad a los andrgenos despus
de haber sido sometida a la manipulacin
hormonal. Varias opciones han sido descritas en
pacientes que recaen durante el tratamiento
hormonal.
Suspensin de terapia antiandrognica.- Se ha
observado que la supresin de la flutamida mientras
se mantiene la ablacin de testosterona puede ir
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
asociada con respuestas bioqumicas y a veces sin-
tomticas y hasta subjetivas. Lo mismo ha sido
observado con los antiandrgenos nilutamida y
bicalutamida, con un rango de respuestas de 15 a
50%.
Rotacin de antiandrgenos.- Algunos pacientes a
los que se haba interrumpido la flutamida, y entre
ellos los que haba tenido respuesta de suspensin
de antiandrgenos,mejoraron con la administracin
de 150-200 mg/d de bicalutamida. Lo mismo ha
sido reportado con nilutamida.
Inhibidores de Andrgenos Adrenales.- Ketoconazol
200 mg 3 veces por da + Hidrocortisona, as como
aminoglutetimida inhiben la produccin adrenal de
andrgenos, y han sido usados en cncer de
prstata.
Glucocorticoides.- Tiene actividad en cncer de
prstata. Hidrocortisona 40 mg diarios ha sido
asociada con 22% de respuestas. El acetato de
megestrol tiene tambin alguna aunque modesta
tasa de respuestas.
Estrgenos.- El Diestil estilbestrol tiene actividad
como terapia secundaria en pacientes con cncer
de prstata hormonorefractarios. PC-Spes una
medicina alternativa compuesta por 8 hierbas,
tiene claramente actividad en cncer de prstata
habindosele encontrado propiedades estro-
gnicas.
Tradicionalmente la quimioterapia ha tenido pobre
impacto en el tratamiento del cncer de la prstata.
En la literatura de los aos 80, el porcentaje de
respuestas reportado era menor de 5%. Pero en
los ltimos 5 a 10 aos ha surgido evidencia cada
vez mayor soportando la eficacia de la quimioterapia
en cncer de prstata. Los primeros ensayos con
resultado positivo emplearon mitoxantrona:
Mitoxantrona 12 mg/m2 IV Da 1
Prednisona 5 mg 2 veces x da PO Diario
Repetir cada 3 semanas
Tannock I., Osoba D. et al. J. Clin. Oncol.
1996;14:1756-64
Mitoxantrone 14 mg/m2 IV Da 1
Hidrocortisona 40 mg/d PO Diario
Cada 3 semanas
Kantoff P., Halabi S. et al. J. Clin. Oncol.
1999;17:2506
El estramustine es un conjugado de nor-nitrgeno
mostaza y estradiol, activo en cncer de prstata.
373
Cncer de la Prstata

Ha sido extensamente estudiado en combinacin Dexametasona 20 mg 3 veces x d PO Das 1, 2

con agentes antimicrotbuli incluyendo vinblastina, Estramustine 280 mg 3 veces x d PO Das 1-5
vinorelbina, etopsido y taxanos. Docetaxel 60-70 mg/m2 IV Da 2
Cada 21 das
Estramustine 600 mg/m2 PO Das 1-42 Hussain M. et al. Seminars in Oncology
Vinblastina 4 mg/m2 IV Semanal x 6 1999;26:55-60
Cada 8 semanas
Hudes G., Einhorn L. et al. J. Clin. Oncol. Estramustine 280 mg 2 bid PO Das 0, 1, 2
1999;17:3160 Dexametasona 10 mg PO o IV
Premedicacin
Paclitaxel 90 mg/m2 IV 60 min semanal x 6
Estramustine 600 mg/m2 PO Das 1-42
Cada 8 semanas
Vinorelbine 25 mg/m2 IV Das 1, 8, 22, 29
G. R. Hudes, J. Manola et al. Proc. ASCO
Cada 8 semanas
2001;20:175a(Abst.697)
Carles J., Domnech M., et al. Acta Oncol.
1998;37:187 Estramustine 280 mg/m2 das 1-5 y 22-26, PO
Docetaxel* 36 mg/m2 IV das 2, 9, 16, 23, 30, 37
Estramustine 140 mg 3 veces x d PO Das 1-21 Cada 8 semanas. O
Etopsido 50 mg/m2/d PO Das 1-21 Docetaxel * 70 mg IV da 2, cada 3 semanas.
Cada 4 semanas *Premedicacin con dexametasona
Pienta K. J., Redman B. et al. J. Clin. Oncol. R. Birch, L. Kalman, L. Holt et al. Proc. ASCO
1994;12:2005-12 2004; 22:421s (Abs. N 4622).

374
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

6.6 Cncer de Testculo

Los tumores de las gnadas masculinas conforman La modificacin de la clasificacin de Dixon /Moore
el 1% de las neoplasias malignas del varn en las por Mostofi ha sido adoptada por la Organizacin
estadsticas internacionales y el 3% de los casos Mundial de la Salud. Ambas se presentan en para-
del RCLM. Pero es la neoplasia ms frecuente en- lelo en el siguiente cuadro:
tre los 15 y 35 aos de edad. Ocasionalmente se
ve en nios en forma de tumores del seno
endodermal, y tambin en mayores de 70, pero Cuadro N 59
como seminoma espermatoctico. El seminoma tie-
Clasificacin Histolgica de los Tumores
ne su pico de incidencia entre los 25 y 45 aos, y Germinales del Testculo
los tumores germinales no seminomatosos, se pre- Dixon/Moore O.M.S.
sentan en gente algo ms joven, entre los 15 y 30 Seminoma Seminoma
aos de edad. Tpico.
Anaplsico.
Carcinoma Carcinoma embrionario
Etiologa embrionario
Teratoma Teratoma
El riesgo de desarrollar TCG es 10-40 veces mayor Maduro.
en un testculo criptorqudico. En otras palabras, 1 Inmaduro.
Con diferenciacin maligna.
a 5% de varones con historia de testculo no des-
Coriocarcinoma Coriocarcinoma.
cendido desarrollarn TCG, y 12% de todos los TCG
Tumor del Seno Tumor del Seno Endodermal.
tienen su origen en testculo criptorqudico; sin Endodermal
embargo en 90% de TCG no hay historia de Teratocarcinoma Tumor Mixto de Clulas
criptorquidismo. Germinales.
Teratoma + (se especifican los componen-
Los Tumores de Clulas Germinales Extragonadales tes).
Carcinoma embrionario +.
aparecen como consecuencia de la transformacin Otros elementos.
maligna de elementos germinales residuales de la
lnea media, usualmente mediastino o retroperito-
neo, y ocasionalmente en la regin sacroococcgea En todas las series de tumores germinales
o glndula pineal. gonadales la proporcin seminoma: no seminoma
es 40:60; dentro de los tumores no semino-
matosos, el carcinoma embrionario (con o sin com-
Clasificacin ponente de seminoma) y el teratocarcinoma (con
o sin componente de seminoma) representan cada
Los TCG se dividen en 2 grupos mayores: seminoma uno el 25% de los tumores germinales de gnadas;
y no-seminoma. La clasificacin ms empleada coriocarcinoma y tumor del seno endodermal son
deriva del esquema de Dixon & Moore (Mostofi F. los menos frecuentes (Tabla N 211).
K., Price E. B., Atlas of Tumor Pathology, Fascicle
8. AFIP, Washington,DC,1973) que reconoce al Biologa Molecular.- 90% de pacientes con TCG tie-
Seminoma Puro, y 4 categoras que pueden o no nen el isocromosoma del brazo corto del cromosoma
estar asociadas con elementos seminomatosos: 12, i(12p). Esto es casi un signo patognomnico
(1) Embrionario; de todas las variedades histolgicas de TCG -aun-
(2) Teratoma; que ocasionalmente est presente en el cncer gs-
(3) Teratoma con focos de carcinoma embrionario trico-. Los genes comprometidos en el i(12p) no
y coriocarcinoma (Teratocarcinoma), y han sido identificados,aunque el oncogen c-Ki-ras-2
(4) Coriocarcinoma con y sin elementos embrio- localizado en el i(12p) ha sido implicado en tumo-
narios. res de la lnea celular de los TCG.

375
Cncer Urogenital

Tabla N 211 croscpica o discreta. En cambio 25% de pacien-

tes con enfermedad grosera infrahiliar tienen
Frecuencia y Distribucin por Edades ganglios suprahiliares positivos. Otras metstasis
% de los TCG Pico Edad ganglionares son raras. Metstasis en ganglios de
Seminoma 40 25-45 la cadena iliaca externa o en el grupo obturatriz
Clsico y Anaplsico. 35 25-45 ocurren cuando el primario invade epiddimo o se
Espermatoctico. 5 65 extiende al cordn espermtico, los ganglios
No-seminoma 60 15-33 inguinales son tomados cuando el tumor se ex-
Embrionario + Seminoma. 24 20-30 tiende a travs de la tnica vaginalis y compromete
Teratoma + Seminoma. 5 escroto, o si se hizo exploracin quirrgica
Teratoma + Embrionario,
transescrotal.
coriocarcinoma, o ambos. 25
Coriocarcinoma puro. >1
Tumor del Seno Endodermal (puro). > 1 Seminoma

Constituye el 40% de TCG y se presenta en la 4 o

Historia Natural 5 dcada de la vida. En el 70% de casos encuen-
tra confinado a testculos (estado I) y en 25% de
Los TCG se diseminan tempranamente por va casos tiene metstasis ganglionares (estado II); la
linftica hacia los ganglios retroperitoneales y ms metstasis ganglionar es ordenada y secuencial a
tarde por va hematgena. Virtualmente todo pa- lo largo de las cadenas de drenaje linftico. Menos
ciente con TCG y compromiso pulmonar o visceral, de 5% de casos tiene metstasis viscerales al diag-
tiene concomitantemente depsito en ganglios nstico; por lo general stas se presentan tarde en
retroperitoneales. El coriocarcinoma es la excep- el curso de la enfermedad.
cin por su diseminacin hematgena temprana a
los pulmones, cerebro y vsceras. El seminoma espermatoctico representa aproxima-
damente 5% de todos los seminomas. Ocurre en
De 60 a 70% de los TCG no-seminoma tienen com- la sexta dcada y tiene curso indolente; metsta-
promiso metastsico a la presentacin, en con- sis son infrecuentes.
traste con 25% de pacientes con seminoma puro.
La primera estacin ganglionar para seminoma est Carcinoma embrionario
en el grupo de los ganglios para-articos, los
ganglios plvicos se comprometen cuando el es- Representa ms de 60% de los TCG no- seminoma;
croto es violentado (Tabla N 212). ms an: focos de elementos embrionarios se en-
cuentran en la mayora de los TCGNS. Se presenta
a los 20-30 aos de edad; es altamente maligno y
Tabla N 212 de rpido y grosero crecimiento. Se caracteriza por
su diseminacin hematgena, particularmente a
Compromiso Ganglionar Retroperitoneal
pulmones e hgado -adems de la diseminacin
Testculo Testculo
linftica-; 60% tienen metstasis a la presenta-
Derecho Izquierdo
cin, y tiene el ms alto porcentaje de invasin a
Intercavo-artico 88% 29%
vasos venosos y linfticos y de cpsula en los tu-
Precavo 40% 0%
Pre-artico 23% 71%
mores en estado I y II. La probabilidad de mets-
Contralateral 15% 0% tasis ocultas en el estado I de un tumor mixto est
Para-artico Izquierdo 79% en funcin de la proporcin de componente em-
brionario del tumor.

La primera estacin para los tumores del testculo Teratoma y Teratocarcinoma

derecho se ubica en los ganglios intercavo-articos,
seguidos en frecuencia por los precavos y pre-
articos. La diseminacin ganglionar de los tumo-
res del testculo izquierdo es ms frecuente a los
para-articos izquierdos, pre-articos e intercavo-
articos, en ese orden.
El compromiso de los ganglios suprahiliares no es
frecuente cuando la enfermedad infrahiliar es mi-
Teratoma puro es infrecuente (5% de los TCG de
adultos), pero 75% de los TCGNS tienen cantida-
des variables de elenentos teratomatosos. El
teratocarcinoma es la combinacin de teratoma con
otros elementos, particularmente carcinoma em-
brionario. El Teratoma Inmaduro es el teratoma que
tiene estroma celular y activo (Snchez J., Benavente
V., Acta Cancerolgica 2003;XXXII:58-64).

376

Teratomas y teratocarcinomas presentan espacios
slidos y qusticos con reas de necrosis y
hemorragia. Histolgicamente son una mezcla de
tejido cartilaginoso,msculo o epitelio diferenciado
y elementos embrionarios malignos. La tercera
parte de los teratocarcinomas tiene teratoma
dominante; el resto de casos est compuesto
principalmente por tejido no-teratoma. El teratoma
maduro es el menos agresivo de los TCGNS; sin
embargo, 30% de los estados I tratados slo con
orquidectoma sufrir recurrencia subsecuente; por
lo tanto es recomendable que tengan un manejo
igual a los otros TCG. La historia natural de un
teratocarcinoma es intermedia entre la de un
teratoma maduro y un carcinoma embrionario.
Desde un punto de vista prctico, los
teratocarcinomas deberan considerarse carcinoma
embrionarios (Leibovith I., Foster R.S. Ulbright T.
et al. Cancer 1995; 75: 2244-50).
Coriocarcinoma
Es el ms agresivo TCGNS. El coriocarcinoma puro
es extremadamente raro (menos de 0.5% de to-
das las neoplasias del testculo) y de mal pronsti-
co porque al momento del diagnstico la enferme-
dad ya est diseminada. reas focales de
coriocarcinoma son identificadas en 12% de
carcinomas embrionarios y teratocarcinomas.
Tumor del Seno Endodermal
Aunque es raro en su estado puro (1% de los TCG
del testculo), se encuentra en combinacin con
otro tipo de tumores hasta en 70% de los TCG. En
la serie de 459 casos de cncer de testculo I y II,
del Testicular Cancer Intergroup Study (Sesterhenn
I. A., Weiss R. B. et al. J. Clin. Oncol. 1992;10:69)
el tipo histolgico ms comn fue la mixtura carci-
noma embrionario + tumor del seno endodermal
+ teratoma. Tambin es relativamente alta (50%
de los tumores de algunas series) la frecuencia con
que el tumor de seno endodermal y carcinoma em-
brionario se encuentran juntos. El tumor del seno
endodermal ocurre con ms frecuencia en nios,
en los cuales parece ser menos agresivo.
Diagnstico, Estadiaje y Determinacin de
Grupo de Riesgo
Diagnstico
Ultrasonografa Testicular.- Es un examen sensible
y especfico que puede discriminar entre una neo-
plasia testicular y un proceso no-tumoral. La de-
mostracin de una imagen hipoecoica o hetero-
gnea tiene valor diagnstico, as como un exa-
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
men negativo puede establecer fehacientemente
la ausencia de TCG intraescrotal.
Orquidectoma.- En todo paciente con masa
testicular palpable, sonografa anormal o ambos,
debe descartarse cncer de testculo por orquidec-
toma unilateral radical transinguinal. Este es el
procedimiento definitivo tanto para el diagnstico
histolgico como para el control local del tumor
primario, y a veces es el procedimiento curativo.
Orquidectomas transescrotales o biopsias por aguja
estn absolutamente contraindicadas porque han
sido asociadas a un 24% de recurrencia local o
diseminacin a los ganglios inguinales.
Estadiaje y Determinacin de Riesgo
Luego de la confirmacin histolgica hay que de-
terminar el grado de extensin de la enfermedad
lo cual va a permitir la seleccin apropiada del tra-
tamiento. Si la enfermedad est localizada se hace
un estimado del riesgo de metstasis, y en el caso
de enfermedad avanzada se estimar la posibili-
dad de respuesta al tratamiento sistmico, en base
a la variedad histolgica del tumor, los estudios
serolgicos y los exmenes radiolgicos.
Marcadores Tumorales
Cuando hay sospecha clnica de TCG, la determi-
nacin previa a la orquidectoma de los niveles
sricos de -Gonadotrofina, a-Fetoprotena y
Deshidrogenasa Lctica es mandatoria.
La Gonadotrofina Corinica Humana es una glucoprotena
de peso molecular 45,000 que contiene una
subunidad beta y una vida media biolgica de 24
horas. Elevaciones de -HCG pueden verse en otras
neoplasias adems de TCG, incluyendo prstata,
vejiga, cncer de urter y rin; elevaciones espreas
se presentan en pacientes que fuman marihuana.
La GTC de los TCG es producida por las clulas del
sincicio-trofoblasto del carcinoma embrionario,
coriocarcinoma y seminoma; los niveles ms altos
se ven en coriocarcinomas; los seminomas son co-
nocidos como tumores marcadores-negativo, a
pesar de lo cual entre 5-40% de casos se presen-
tarn con elevaciones de GTC que por lo general
no exceden el nivel de 100 mUI/mL, y no tienen
connotaciones negativas de pronstico.
La Alfa-Fetoprotena es el componente mayor de
la protena srica del feto. Su vida media es 4-6
das. Est frecuentemente elevada en carcinomas
embrionarios y tumores del seno endodermal (89%
de los tumores del saco vitelino tienen AFP eleva-
da); seminomas y coriocarcinomas no producen AFP.
377
Cncer del Testculo
Su elevacin en un caso de seminoma puro iden-
tifica la presencia de elementos no seminoma-
tosos. AFP puede estar elevada en el embarazo
(por produccin por el hgado fetal); en el carcino-
ma hepatocelular es til para el diagnstico y de-
terminacin de actividad de la enfermedad. Eleva-
ciones discretas pueden verse en hgado cirrtico y
en pacientes con hepatitis.
Deshidrogenasa Lctica es un marcador no
especfico,ms bien relacionado a la carga tumoral.
Sirve tanto como indicador de respuesta al trata-
miento, como elemento de valor pronstico.
En 85% de los casos de TCGNS, AFP y/o BHCG se
encuentran elevadas; 15% aproximadamente son
marcadores tumorales-negativos; 40% tiene eleva-
cin solo de AFP y elevacin de BHCG se ve en 50-60%
de casos. Hasta un 30% de pacientes en estados
tempranos de TCGNS tendrn marcadores tumorales
normales, por lo que la negatividad de estos mar-
cadores no debera influir en la decisin de practi-
car orquidectoma (Tabla N 213). Igualmente, la
negativizacin de los marcadores despus de la
orquidectoma no descarta la existencia de enfer-
medad retroperitoneal microscpica, ya que hasta
en 60% de estas situaciones hubo demostracin
de enfermedad en ganglios retroperitoneales.
Tabla N 213
Tumores de Clulas Germinales y Marcadores
Tumorales Serolgicos
Histologa Marcador BCHG sola- AFP sola-
negativo (%) mente (%) mente (%)
Seminoma 90 10(<100UI/mL) 0 pT3 El tumor invade el cordn espermtico con o
Todos TCGNS 15 50-60 40
CA Embrionario 0 10-40
T.S. Endodermal raramente 80-90
Coriocarcinoma >90 0
Radiologa
La Tomografa Axial de pelvis y abdomen determina
la existencia de enfermedad ganglionar retrope-
ritoneal; la radiografa del trax (F y P) o la TAC del
trax sirven para descartar metstasis pulmonar.
Se recomienda que el estadiaje inicial y la docu-
mentacin final de la respuesta al tratamiento se
hagan con estudio tomogrfico axial.
La TAC abdomino-plvica ha reemplazado prcti-
camente a la Linfografa; sin embargo, debe te-
nerse presente que los exmenes por TAC tienen
hasta 50% de falsos negativos y slo 10% de fal-
sos positivos. La linfografa por otro lado tuvo 72%
378
de sensibilidad y 85% de especificidad (similar a
TAC). La combinacin de ambos mtodos eleva la
sensibilidad hasta un 90% y reduce los falsos ne-
gativos a 10%,pero a expensas de un porcentaje
mayor de falsos positivos que le da slo 63% de
especificidad (Heiken J. P., Balfe D. M., Mc Clennan
B. C., Int. J. Radiat. Oncol Biol. Phys 1984;10:275).
Se estima que la incidencia de metstasis retrope-
ritoneal oculta est presente en 10 -25% de casos
de seminoma (Horwich A., Dearnaky D. P., Semin.
Oncol. 1992;19:171) y que la mayor limitacin es
que la metstasis microscpica no puede ser detec-
tada por TAC, y por lo tanto slo el estudio histolgico
del material de una diseccin ganglionar retroperito-
neal puede detectar o descartar con certeza la exis-
tencia de enfermedad metastsica mnima.
Estadiaje
Tumor Primario (T)
El tamao y la extensin del primario se determina
en la pieza operatoria de la orquidectoma. Se tra-
ta pues de un T patolgico (pT).
pTX El primario no puede ser estimado ni deter-
minado.
pT0 No se evidencia el tumor primario.
pTis Carcinoma in situ (neoplasia intratubular de
clulas germinales).
pT1 Tumor limitado al testculo y epiddimo, sin
invasin vascular/linftica; el tumor puede ha-
ber invadido la albugnea, pero no la vaginalis.
pT2 Tumor limitado al testculo y epiddimo con
invasin vascular /linftica, o el tumor se ex-
tiende a travs de la albugnea comprome-
tiendo la tnica vaginalis.
sin invasin vascular/linftica.
pT4 El tumor invade el escroto.
Ganglios Linfticos Regionales (N)
Clnico
NX Ganglios no pueden ser documentados.
N0 No hay metstasis en ganglios linfticos re-
gionales.
N1 Ganglio metastsico de <2 cm; o mltiples
ganglios, ninguno mayor de 2 cm.
N2 Metstasis en ganglio linftico >2 cm pero no
mayor de 5 cm; o mltiples ganglios cualquiera
mayor de 2 cm pero no mayor de 5 cm.
N3 Metstasis con una masa ganglionar mayor
de 5 cm.
Patolgico (pN)
pNX Ganglios regionales no pueden ser documentados.
pN0 No hay metstasis en ganglios regionales
linfticos.
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

pN1 Metstasis ganglionar de 2 cm o menos, en Estado I (o A) comprende los tumores confinados

1 a 5 ganglios linfticos. al testculo, sin evidencia de com-
pN2 Metstasis ganglionar de ms de 2 pero me- promiso ganglionar o pulmonar.
nos de 5 cm; o ms de 5 ganglios positivos Estado II (o B) es un tumor con metstasis
pero ninguno mayor de 5 cm; o evidencia de retroperitoneal que puede subdivi-
extensin extraganglionar del tumor. dirse de acuerdo al estimado de
pN3 Metstasis en una masa ganglionar mayor de masa tumoral (tamao y nmero
5 cm. de ganglios), en:
IIA (B1) significa que el compromi-
Metstasis a Distancia (M) so ganglionar es mnimo
MX Metstasis a distancia no puede ser docu- (microscpico)
mentada. IIB (B2) corresponde a enfermedad
M0 No hay metstasis a distancia. macroscpica o enferme-
M1 Metstasis a distancia. dad microscpica en un
M1a Metstasis ganglionar no regional o pulmonar. nmero mayor de ganglios.
M1b Metstasis a distancia otra que ganglionar no IIC (B3) indica presencia de enfer-
regional y pulmonar. medad retroperitoneal gro-
sera.
Marcadores tumorales serolgicos Estado III (C) se refiere a enfermedad ms all
SX Marcadores no disponibles o no efectuados. del retroperitoneo, generalmente a
S0 Marcadores tumorales en lmites normales. ganglios supradiafragmticos, pa-
S1 DHL <1.5 x N, y rnquima pulmonar u otros sitios
B-HCG <5000 mUI/mL, y (hgado, hueso, cerebro).
AFP 1000-10000 ng/mL. Estado IV distingue al estado III puramente
S2 DHL 1.5 a 10 x N, o ganglionar, del IV que comprende
B-hCG 5000 - 50000 mUI/mL, o cualquier caso con cualquier me-
AFP 1000 - 10000 ng/mL. tstasis extraganglionar, incluyen-
S3 DHL >10 x N, o do parnquima pulmonar, hueso y
B-hCG >50000 mUI/mL, o cerebro.
AFP >10000 ng/mL.
Tratamiento de los TCG Estado I
Clasificacin por Estados
Estado Seminoma
IIIB cualquier pT/Tx N1-3 M0 S2
0 pTis N0 M0 S0 La mayora de los seminomas se presenta con en-
I pT1-4 N0 M0 SX fermedad confinada al testculo y orquidectoma
IA pT1 N0 M0 S0 sola es tratamiento curativo para la mayora de estos
IB pT2 N0 M0 S0 casos; pero 15% de los pacientes en estado clni-
pT3 N0 M0 S0 co I tienen enfermedad retroperitoneal oculta. Por
pT4 N0 M0 S0 eso la radioterapia adyuvante tiene un rol en el
IS cualquier pT/Tx N0 M0 S1-3 tratamiento de esta condicin. El campo de irra-
II cualquier pT/Tx N1-3 M0 SX diacin para-artico abarca desde la altura de la
IIA cualquier pT/Tx N1 M0 S0 D10 hasta el borde inferior de la L4, incluyendo
cualquier pT/Tx N1 M0 S1 ganglios de la cadena iliaca comn y externa del
IIB cualquier pT/Tx N2 M0 S0 mismo lado del tumor. La mayora de los centros
cualquier pT/Tx N2 M0 S1 trata estos ganglios con 25-35 Gys repartidos en
IIC cualquier pT/Tx N3 M0 S0 15 a 20 fracciones en 3-4 semanas.
cualquier pT/Tx N3 M0 S1
III cualquier pT/Tx cualquier N M1 SX Vigilancia y tratamiento slo de los casos con evi-
IIIA cualquier pT/Tx cualquier N M1a S0 dencia de relapso, es una alternativa de manejo.
cualquier pT/Tx cualquier N M1a S1 El riesgo de recurrencia en el primer ao es de 5-
IIIB cualquier pT/Tx N1-3 M0 S2 10%; 10-15% en el segundo ao, y 15-20% en el
cualquier pT/Tx cualquier N M1a S2 tercer ao. La vigilancia se programa cada 2 me-
IIIC cualquier pT/Tx N1-3 M0 S3 ses el primer ao, cada 3 meses el segundo ao,
cualquier pT/Tx cualquier N M1a S3 cada 4 meses el tercer ao, cada 6 meses el cuar-
cualquier pT/Tx cualquier N M1b cualq. S to ao y luego anual. El sitio ms comn de

379
Cncer del Testculo
recurrencia han sido los ganglios para-articos,con
raros casos de localizacin intratorcica. El trata-
miento de rescate con radioterapia o quimiotera-
pia ha sido extremadamente exitoso. Se le asigna
una sobrevida idntica a la experiencia histrica
con radioterapia adyuvante convencional.
La quimioterapia adyuvante tendra un rol en el manejo
del seminoma estado I (W. I. Reiter, J. Clin. Oncol.
2001;19:101-104). Una serie de 107 pacientes
con seminoma I (84 pT1, 18 pT2 y 5 pT3) recibie-
ron 2 cursos de Carboplatino 400 mg/m2 postoperatorio
con criterio adyuvante; 101 tuvieron sobrevida libre de
enfermedad y 7 fallecieron por causas no relacio-
nadas. Estos resultados seran equivalentes a los
que se obtienen con radioterapia postoperatoria.
TCG No-Seminoma
El manejo de esta situacin est pautado por el
riesgo de compromiso ganglionar oculto. Factores
tiles para predecir el riesgo de compromiso gan-
glionar oculto son el tipo histolgico, la extensin
local del tumor y la invasin vascular linftica. El
Testicular Cancer Intergroup Study (TCIS) encon-
tr invasin venosa o linftica en 23.6% de los espe-
cmenes con enfermedad clnica estado I y en 55%
de los pacientes con enfermedad Estado II.
Signos Clnicos Asociados con Alto Riesgo de
Compromiso Ganglionar Oculto en TCG no-
seminoma Estado Clnico I
Invasin vascular/linftica.
Elementos de carcinoma embrionario (>30%).
Ausencia de elementos de saco vitelino.
Ausencia de AFP preorquidectoma.
Menos de 50% de teratoma.
Extensin local a estructuras paratesticulares.
Un estudio de 259 casos de TCGNS estado I clni-
co revel que invasin venosa, invasin linftica,
presencia de carcinoma embrionario y ausencia de
componente yolk sac fueron los factores con ms
valor predictivo de recurrencia. Si 3 de los 4 facto-
res estaban presentes la posibilidad de relapso o
compromiso ganglionar oculto era 58%; pacientes
con 2 factores de riesgo positivos tuvieron 24% de
chance de recurrencia, mientras que los pacientes
con 0 - 1 factores de riesgo relapsaron slo 9% de
las veces (Mead G. M., Stenning S. P., Parkinson
M. C. et al. J. Clin. Oncol. 1992;10:85).
Aproximadamente 50% de los tumores germinales
no seminoma se presentan en Estado I clnico,
pero el estadiaje patolgico (linfadenectoma
retroperitoneal) reduce esta proporcin a 40%.
380
Diseccin de Ganglios Retroperitoneales
Tiene valor diagnstico y teraputico; como diag-
nstico puede detectar metstasis ganglionares
ocultas en 20-40% de los estados clnicos I. La
DGRP permite hacer el re-estadiaje del Estado Cl-
nico I al Estado Patolgico I o Estado Patolgico
IIA. Los estudios prospectivos del Grupo Internacio-
nal de Estudio de Cncer de Testculo han determi-
nado que los pacientes con estado patolgico I
tuvieron 10.5% de enfermedad recurrente en 45
meses, y los estado patolgico II -tratados slo
con DGRP- tuvieron 30-40% de relapso (Nichols
C. R., Roth B. H., Einhorn L. H., Contemp. Oncol.
May/June, 1992).
Quimioterapia Adyuvante
En el perodo previo a la era del platino se observa-
ba una importante tasa de relapso despus de la
DGRP en los pacientes ganglios positivos (eran re-
estadiados a estado patolgico II). Esta fue la base
para el uso de la quimioterapia adyuvante en este
grupo de pacientes, y en un estudio internacional,
pacientes con EP II fueron asignados a quimiotera-
pia postoperatoria con 2 cursos de PVB, o a vigi-
lancia seguida de quimioterapia de rescate. Los
pacientes con enfermedad IIA que no recibieron
quimioterapia adyuvante postoperatoria inmediata
tuvieron una tasa de recada de 40%, pero al final
ambos grupos lograron sobrevida de 96%, demos-
trando la efectividad de un curso breve de QT en
prevenir recurrencia.
Vigilancia
Otra alternativa propuesta se basa en que slo el
20-40% de los pacientes con EC I tienen compro-
miso ganglionar oculto. Estos pacientes podran ser
sometidos a seguimiento despus de la orquidec-
toma, y recibir QT al primer signo de relapso. co-
nociendo la eficiencia de la QT de rescate. Un meta-
anlisis de una serie de 600 pacientes manejados
de esta manera mostr una tasa de recurrencia de
30% y una tasa de sobrevida libre de enfermedad
de 95% (Rorth M. et al. En. EORTC Genitourinary
Group Monog., Wiley-Liss, N. York, 1990).
Pero esta conducta demanda adherencia estricta
a criterios de seleccin y metdica vigilancia:
serologa, examen fsico y radiografa de trax cada
2 meses; TAC de abdomen y pelvis cada 3-4 me-
ses el primer ao y cada 6 meses el segundo ao,
y posteriormente anual. Por eso hay otra alternati-
va dado el valor predictivo comprobado de los fac-
tores de riesgo de recurrencia que permite identifi-
car a un subgrupo que conforma el 22% de los

pacientes EC I que tienen un riesgo de recurrencia
aproximado de 50%. La quimioterapia adyuvante
en este subgrupo selecto de casos en estado cl-
nico I, es una sugerente alternativa con razones
muy fuertes. Algunos ensayos han probado que QT
adyuvante para pacientes con TCGNS, en EC I, con
3 de 4 factores de alto riesgo de recurrencia, redu-
ce significativamente el porcentaje de recurrencias
(Cullen M. H. et al. J. Clin. Oncol. 1996;14:1106-
1113).
Quimioterapia Primaria de los Estados Clnicos I y II
La eficacia comprobada de la quimioterapia para
los tumores germinales metastsicos ha llevado a
extender su aplicacin a estados tempranos de la
enfermedad. Los pacientes estado I son el gran
grupo de pacientes marcadores-negativo despus
de orquidectoma y sin evidencia de, metstasis
en los estudios clnico-radiolgicos (tomografa axial
de trax, abdomen y pelvis).
Si estos pacientes son sometidos a observacin,
sin tratamiento, y vigilancia peridica, el 30% de
ellos presentar recurrencia. Si por el contrario to-
dos son sometidos a Diseccin Ganglionar
Retroperitoneal (DGR),el riesgo de recurrencia no
desaparece pero se reduce a 10% (Donohue J. P.,
Thornhill J. A., Foster R. S. et al. Br. J. Urol. 1993;
71:326-335). Pero un seguimiento estricto es
mandatorio para el 70-80% de pacientes en los
que la ciruga no demostr enfermedad y tampoco
les otorg beneficio teraputico alguno.
La quimioterapia de rescate para pacientes que
presentaron evidencia de metstasis es altamente
eficaz,con sobrevidas comprobadas del orden de
98% de pacientes en esta situacin (Read G.,
Stenning S. P., Cullen M. H., J. Clin. Oncol.
1992;10:1762-1768). Esos mismos estudios
identificaron un subgrupo conformado por el 22%
de estos pacientes cuyo riesgo de recurrencia era
de 50%, y que presentaba los siguientes factores
de riesgo: invasin de venas testiculares,invasin
de vasos linfticos,ausencia de elementos del saco
vitelino y presencia de clulas indiferenciadas
(embrionarias) en el tumor. La quimioterapia
adyuvante a la ciruga primaria (orquidectoma) para
este subgrupo de altsimo riesgo de recurrencia,
resultara ser una alternativa vlida. En la prctica
est probado que 2 a 3 ciclos del esquema PEB
(100/300/30) son efectivos en la prevencin del
relapso (Williams S. D., Stablein D. M., Einhorn L.
H. N. Engl. J. Med. 1987;317:1433-38) (Rodrguez
W., Benavente V., Vallejos C. et al. Acta Cancero-
lgica 1996;XXVI:41-53).
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Tratamiento de los TCG Estado II
Seminoma Estado II (seminoma abdominal de la
Escala del Royal Marsden):
Tabla N 214
Estados Clnicos de Seminoma
Estado Definicin
I Confinado a testculo
IIA Enfermedad ganglionar abdominal <2 cm.
IIB Enfermedad ganglionar abdominal 2-5 cm.
IIC Enfermedad ganglionar abdominal >5 cm.
III Enfermedad ganglionar supradiafragmtica.
IV Enfermedad extraganglionar.
Histricamente la radioterapia ha sido el tratamien-
to clsico de seminoma. Estudios recientes permi-
ten valorar los resultados:
Las tasas de recurrencia en pacientes con tumores
menores de 5 cm (estados IIA y IIB) tratados con
radioterapia son menores de 5%, es decir, la ra-
dioterapia es curativa para 80-90% de estos pa-
cientes, y el empleo de quimioterapia para los pa-
cientes que recaen a la radioterapia primaria re-
sulta en sobrevidas de 95-100%.
En cambio los pacientes con masas ganglionares
de 5-10 cm (estado IIC) pueden presentar
recurrencia post-radioterapia hasta en 40% de ca-
sos, resultando en un rango de curaciones de 30 a
60%. El riesgo de relapso supradiafragmtico
(mediastinal o supraclavicular) es de 20%. Como
se sabe el campo de irradiacin est limitado a los
ganglios infradiafragmticos, lo que invitara a irra-
diar campos supradiafragmticos para prevenir el
relapso mediastinal. Pero los expertos coinciden
en que el grado de compromiso de la mdula sea,
y la eficiencia comprobada de la quimioterapia de
rescate son argumentos que hacen imprctica la
irradiacin de los territorios supradiafragmticos.
En la oncologa moderna, se recomienda que los
pacientes con seminoma IIC, especialmente los que
presentan masas mayores de 10 cm, sean prima-
riamente tratados con quimioterapia. Las tasas de
curacin esperadas estn en el rango de 85-95%
(Horwich A., Dearnaley D. P., Semin. Oncol.
1992;19:171).
Estado II TCG no-seminoma
El manejo estndar de los TCG IIa y muchos IIb ha
sido la diseccin ganglionar retroperitoneal con la
subsecuente determinacin del estado patolgico:
381
Cncer del Testculo

Tabla N 215 (Weissbach L., Hartlapp J. H., J. Urol. 1991;

14:1295) (Motzer R. J., Sheinfeld J., Mazumdar
Estado Patolgico de la Metstasis M. et al. J. Clin. Oncol. 1991;14:1295). El
Retroperitoneal etopsido ha reemplazado a la vinblastina en los
Estado Definicin regmenes de quimioterapia adyuvante.
NO Macroscpica y microscpicamente negati-
vos. Quimioterapia primaria (post-orquidectoma)
N1 Macroscpicamente negativos pero
microscpicamente positivos
Seguida de DGR se ha reportado que tiene 96%
N2a Macroscpicamente positivos, >6 ganglios,
todos los ganglios <2 cm
de respuestas completas con control de la enfer-
N2b Macroscpicamente positivos, >6 ganglios, medad (Horwich A., Dearlaney D. P., Norman A.,
algunos de ellos >2 cm Proc. ASCO 1992;11:197). Se ha reportado tam-
N3 Extensin extraganglionar del tumor bin que la presencia de elementos teratomatosos
N4 Reseccin incompleta del tumor en el tumor primario es un importante predictor de
la necesidad de DGR post-quimioterapia, ya que
36% de estos pacientes requirieron de DGR des-
Quimioterapia adyuvante pus de la QT-comparado con 8% para los pacien-
tes con tumores de histologa cncer embrionario
Los pacientes con N0 patolgico no requieren de + seminoma. Este riesgo de teratoma residual es
quimioterapia porque el porcentaje de relapso post- un buen argumento para utilizar esta estrategia (QT
ciruga es muy bajo. primaria) con suma cautela.

Los pacientes con menos de 6 ganglios+ y ningu- Estado IIC y III

no mayor de 2 cm y que son probadamente disci-
plinados y cumplidos,son candidatos para una
poltica de seguimiento y control. La vigilancia re-
quiere un estrecho monitoreo, y quimioterapia para
los pacientes que recaen. El tratamiento consiste
en 3 4 cursos de quimioterapia para los casos
recurrentes.
Los pacientes con 6 o ms ganglios comprometi-
dos, o ganglios mayores de 2 cm o enfermedad
extraganglionar, son fuertes candidatos a quimio-
terapia. Dos ciclos de quimioterapia de una com-
binacin con platino (PVB, PEB) son suficientes en
la experiencia de la mayora de investigadores
Estos estados corresponden a la enfermedad
avanzada, elevada carga tumoral, alto riesgo o
pobre pronstico. Comprende a los pacientes con
enfermedad retroperitoneal grosera o extensa, en-
fermedad ganglionar supradiafragmtica, o mets-
tasis visceral-incluyendo seminoma IIC. La enfer-
medad avanzada se define como aquella situacin
en que la radioterapia para seminoma y la DGR
para los no-seminomas, ofrece pobres resultados.
La mayora de los autores considera enfermedad
avanzada a los seminomas IIC y los no-seminomas
con ganglios mayores de 2 cm, y adems los

Cuadro N 60
Clasificacin por Grupos de Riesgo del IGCCCG
Seminoma No - seminoma
BAJO RIESGO GTC en cualquier nivel AFP <1000 mg/mL
LDH en cualquier nivel GTC <5000 mUI/mL
No metstasis visceral no-pulmonar LDH <1.5 x N
Cualquier primario No metstasis visceral no-pulmonar
INTERMEDIO Metstasis visceral no-pulmonar AFP 1000-10000 mg/mL
GTC en cualquier nivel GTC 5000-50000 mUI/mL
LDH en cualquier valor LDH 1.5 - 10 x N
Cualquier primario Primario gonadal o retroperiton
No metstasis visceral no-pulmonar
ALTO Primario mediastinal
Metstasis visceral (hueso, hgado, cerebro)
AFP >10000 mg/mL
GTC >50000 mUI/mL
LDH >10 x N

382

estados III y IV. Como se comprender, la catalo-
gacin de pacientes es crtica para la seleccin del
tratamiento y explica que el IGCCCG (International
Germ Cell Cancer Collaborative Group) trabajar
para hacer una clasificacin de consenso en Gru-
pos de Riesgo basada en Factores Pronstico que
reproducimos en el Cuadro N 61 (J. Clin. Oncol.
1997;15:594-603).
Este grupo analiz informacin de ms de 6,000
casos de TCG que recibieron quimioterapia y con-
feccion un sistema de estadiaje basado en facto-
res de pronstico. La categora intermedia de pro-
nstico comprenda a 26% de casos que alcanza-
ron 79% de sobrevida a 5 aos; el grupo de mal
pronstico abarc a 14% de pacientes que tuvie-
ron 48% de sobrevida a 5 aos.
Quimioterapia
La introduccin del cisplatino en los regmenes de
quimioterapia combinada de los TCG en los lti-
mos aos de la dcada del 70 trajo una dramtica
mejora en las tasas de respuesta y sobrevida de
estos pacientes. La quimioterapia y ciruga como
tratamiento de primera lnea para todos los pa-
cientes con TCG en estados avanzados puede cu-
rar aproximadamente a 80% de estos pacientes.
Los regmenes de quimioterapia estndar se des-
criben en la siguiente tabla:
A. Pacientes de Bajo Riesgo Previamente No tratados
1.- Etopsido 100 mg/m2 IV por da x 5 das
Cisplatino 20 mg/m2 IV por da x 5 das
Cada 21 das x 4 ciclos.
2.-Etopsido 100 mg/m2 IV por da x 5 das
Cisplatino 20 mg/m2 IV diario por 5 das
Bleomicina 30 U IV semanal (das 2, 9, 16)
Cada 21 das x 4 ciclos.
B. Pacientes de Alto Riesgo Previamente No tratados
PVB Cisplatino 20 mg/m2 IV por da das 1-5
Vinblastina 0.15 mg/kg IV por das das 1, 2
Bleomicina 30 U IV das semanal (das 2, 9
y 16)
Cada 21 das x 4 ciclos.
PEB Indiana
Cisplatino 20 mg/m2 IV por da, das 1-5
Etopsido 100 mg/m2 IV por da, das 1-5
Bleomicina 30 U IV semanal (das 2, 9 y 16)
Cada 21 das x 3-4 ciclos.
PEB Stanford
Cisplatino 100 mg/m2 IV da 1
Etopsido 150 mg/m2 IV por da das 1-3
Bleomicina 15 U/m2 IV das 1,8 y 15
Cada 21 das x 3-4 ciclos.
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
C. Quimioterapia de Rescate de Primera Lnea
Ifosfamida 1.2 g/m2 IV diario das 1-5
Mesna 400 mg/m2 IV cada 8 horas x 5 das
Cisplatino 20 mg/m2 IV diario, das 1-5
Plus
Vinblastina 0.11 mg/kg IV das 1 y 2; o
Etopsido 75 mg/m2 IV por diario por 5 das.
TIP
Paclitaxel 175mg/m2 IV da 1
Ifosfamida 5 g/m2 IV da 1
Cisplatino 100mg/m2 IV da 1
GCSF/neutropenia.
Motzer R. J., Sheinfeld J., Mazumdar M. et a. J.
Clin. Oncol. 18:2413-2418,2000
Quimioterapia de Rescate para Seminoma Recu-
rrente
VeIP
Vinblastina 0.11 mg/kg IV x 2 das
Ifosfamida 1.2 g/m2/d x 5 das
Cisplatino 20 mg/m2/d x 5 das
Repetir cada 21 das por 4 ciclos.
Miller K. D., Loehrer P. J., Genin R. y L. H. Einhorn,
J. Clin. Oncol. 1997;15:1427-1431
A pesar de esta notable mejora en los resultados,
aproximadamente 20% de pacientes que se pre-
sentan con enfermedad metastsica van a morir
por la enfermedad. La mayora de esos casos des-
tinados a fracasar pueden ser identificados antes
del tratamiento en base a caractersticas clnicas
especficas. Si bien existen tratamientos de resca-
te para este desafortunado grupo de enfermos,
slo 20 a 30% de pacientes que recibe tratamien-
to de rescate logra sobrevidas prolongadas, y los
que no han respondido al esquema de tratamiento
inicial tienen un panorama peor.
Otros criterios usados para asignar pobre
pronstico a la enfermedad
Universidad de Indiana (enfermedad avanzada):
Categora 7: metstasis pulmonar avanzada.
Masa mediastinal mayor a 50% del
dimetro intratorcico; o primario
mediastinal.
Menor 10 metstasis por campo
pulmonar.
Metstasis pulmonar menor de 3 cm
(con o sin enfermedad retroperitoneal
no palpable).
Categora 8: masa abdominal palpable ms me-
tstasis pulmonar.
383
Cncer del Testculo
Categora 9: metstasis heptica, sea o del sis-
tema nervioso central.
National Cancer Institute (cncer de testculo de
mal pronstico)
Enfermedad abdominal avanzada
Enfermedad abdominal palpable (>10 cm);o
uropata obstructiva; o compromiso heptico.
Compromiso del sistema nervioso central.
Enfermedad pulmonar avanzada:
Masa pulmonar o mediastinal >5 cm; o 5
metstasis por campo pulmonar;o derrame
pleural.
Enfermedad estado III con AFP >2000 ng/mL, o
HCG >10000 mUI/mL.
Medical Research Council: Segunda Clasificacin
de Mal Pronstico:
Metstasis pulmonar (cualquier tamao) en
nmero >20.
Metstasis cerebral, o a hgado o hueso.
HCG >10000 UI/L o AFP >1000 kU/L.
Masa mediastinal >5 cm.
Ciruga Adyuvante
El criterio para ciruga adyuvante vara ampliamen-
te. Pero la mayoria de los especialistas estn de
acuerdo en que DGRP es la indicacin para los
pacientes con masas residuales y marcadores
tumorales negativos. En cambio, concentraciones
elevadas de AFP y HCG despus de quimioterapia
significan por lo general TCG viable, irresecable que
deben recibir quimioterapia de rescate.
Cuadro N 61
Clasificacin de Consenso de Tumores Germinales de
Pronstico No-seminoma
Intermedio Primario testicular o retroperitoneal y metstasis
viscerales no pulmonares y marcadores intermedios:
AFP 1000 y 1000 ng/mL o HCG 5000 UI/L y
50000 o LDH >1.5 x N y 10 x N.
Malo Primario mediastinal o metstasis visceral no pulmonar
o malos marcadores: AFP >10000 ng/mL o HCG
>50000 UI/L (10000 ng/mL) o LDH >10 x N.
384
Nmero Porcentaje
Necrosis 418 46%
Teratoma 371 41%
Carcinoma 120 13%
Total 909 100%
Actualmente se reporta que 46% de los
especmenes resecados por diseccin ganglionar
retroperitoneal presentan necrosis, 41% teratoma
maduro y 18% cncer viable. El pronstico
correlaciona bien con la patologa encontrada, con
tasas de relapso de 10 a 12% en pacientes con
necrosis y teratoma completamente resecado.
(Fossa S. D., Qvist H., Stenwig A. E. J. Clin. Oncol.
1992;10:569-73). En cambio los pacientes con
cncer persistente y viable tienen que recibir 2 ci-
clos adicionales de quimioterapia, asumiendo que
la reseccin ha sido completa para poder alcanzar
sobrevidas de hasta 65%. Donohue y colaborado-
res (J. Urol. 1987;137:116-1179) recomendaban
observacin para pacientes con reduccin de ms
del 90% de la masa retroperitoneal despus de
quimioterapia a condicin de que el espcimen del
tumor primario no contenga elementos teratoma-
tosos, porque todos los 15 pacientes de su serie
que reunan estos criterios tuvieron necrosis/fibrosis
al tiempo de la ciruga.
La reseccin del teratoma debe ser completa sin
importar su histologa benigna. El teratoma puede
crecer, obstruir o invadir estructuras locales y
volverse irresecable y puede adems sufrir
transformacin maligna no a clulas germinales
sino con elementos sarcomatosos en 6-14% de
casos.
Pronstico Intermedio y Malo,
Seminoma
Cualquier sitio primario y metstasis visceral
no pulmonar y AFP normal, cualquier HCG
y cualquier LDH.
Ningn paciente con seminoma puro clasifica
para el grupo de mal pronstico.

6.7 Tumores Germinales Extragonadales
Son una rara condicin; slo 2-5% de los TCG tie-
ne origen extragonadal.Se encuentran a lo largo de
la lnea media, desde el crneo (glndula pineal)
al rea presacra -correspondiendo con la cresta
urogenital embrionaria-. Se presume que estos tu-
mores se originan en la transformacin maligna de
clulas germinales que han migrado durante el
desarrollo embrionario.
Entre 50 y 70% de tumores extragonadales locali-
za en mediastino,especialmente en mediastino
anterior. Los tumores de clulas germinales repre-
sentan el 10 a 15% de todos los tumores
mediastinales. En un reciente anlisis de 635 pa-
cientes colectados en 9 centros especializados
(Bokemayer C., Nichols C. R., Droz J. P. et al. J.
Clin. Oncol. 2002;20:1864-1873) se encontr una
edad promedio de 30 aos con un rango de 14 a
79 aos (Tabla N 216).
Tabla N 216
Tumores Germinales Extragonadales
Seminoma No-Seminoma Total
Mediastinal 51 287 341 (54%)
Retroperitoneal 52 227 283 (45%)
Total 103 (16%) 524 (83%) 635 (100%)
En 54% de casos el primario fue mediastinal y en
45% primario retroperitoneal; 104 (16%) seminoma
puro y 524 (83%) tumores no seminomatosos. En
contraste con seminoma extragonadal, un elevado
porcentaje de pacientes con elementos nosemino-
matosos tenan metstasis al momento del diag-
nstico, siendo los sitios ms comunes de mets-
tasis, pulmones, pleura, ganglios e hgado. AFP es-
tuvo elevada en 80% de casos y HCG en 30-35%
de casos. Cincuentaicinco pacientes (9%) tuvieron
historia gonadal: 34 (5%) atrofia testicular; 16
(2.5%) criptorquidia, y 3 casos de sndrome
Klinefelter.
Los tumores germinales mediastinales pueden ser
benignos o malignos. Los tumores benignos son los
teratomas y los teratomas maduros con un compo-
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
nente inmaduro menores al 50%. Los malignos pue-
den ser seminomas (disgerminomas) o tumores no-
seminomatosos (embrionarios, coriocarcinomas,
tumores del saco vitelino, y teratomas inmaduros).
Adems, los tumores germinales del mediastino tie-
nen propensin a desarrollar un componente de ma-
lignidad no-celular germinal (rabdomiosarcoma,
adenocarcinoma, tumor neuroectodermal).
Teratomas
Los teratomas benignos son los tumores medias-
tinales germinales ms comunes. Representan el
60-70% de los tumores germinales mediastinales.
Se presentan a cualquier edad, ms comnmente
entre los 20 y 40. Pueden ser slidos o qusticos y
a menudo se les denomina quiste dermoide si
es unilocular. Contienen elementos de las tres ca-
pas germinales con predominio de piel, pelos, gln-
dulas sudorparas y sebceas, y dientes. Grasas,
msculo liso y cartlago corresponde al mesodermo.
Los teratomas inmaduros son malignidades que
fenotpicamente derivan de estos mismos elemen-
tos ectodrmicos, mesodrmicos y endodermales.
Se comportan muy agresivamente. La respuesta al
tratamiento es por lo general pobre.
El tratamiento de los teratomas benignos es qui-
rrgico y los resultados a largo plazo excelentes. Ni
la radioterapia ni la quimioterapia juegan un rol en
su manejo. Los teratomas inmaduros son tumores
potencialmente malignos, y en pacientes mayores
pueden tener una conducta muy agresiva. Los reg-
menes de quimioterapia como el BEP pueden te-
ner un rol en su tratamiento.
Seminoma
El seminoma puro representa el 35% de los tumo-
res mediastinales, de preferencia en el rango de
20 a 40 aos de edad. Evolucionan lentamente y
metastatizan ms tardamente que su contraparte
de tumores no-seminomatosos. La tercera parte de
casos son asintomticos cuando son descubiertos.
Las metstasis son usualmente intratorcicas y las
estratorcicas por lo general comprometen huesos.
385
Tumores Germinales Extragonadales
El seminoma es extremadamente radiosensible y
dosis altas han dado sobrevidas prolongadas a 60-
80% de pacientes; 40 Gys es la dosis usualmente
recomendada. Los seminomas masivos, extensos
e invasivos son actualmente tratados primariamente
con quimioterapia, y an los pacientes con enfer-
medad metastsica tienen 75% de sobrevida a 5
aos (Hainsworth J. D., Greco F. A., Semin. Oncol.
1992;19:1119). El estndar de quimioterapia con
los esquemas en base a platino.
Tumores Germinales No-Seminomatosos
Estos son carcinoma embrionario,coriocarcinoma
y tumor del seno endodermal, que se presentan
en su forma pura, pero que en la tercera parte de
casos es mixta. Ms de 80% de casos ocurren en
varones de 35 aos de edad promedio . Veinte por
ciento de estos pacientes tiene cariotipo 47XXY de
Klinefelter. Son invasivos y 90% sintomticos. Ele-
vaciones de -HCG se ven en 30-50% de pacien-
tes, y de AFP se encuentra en 60-80%.
386
Los tumores germinales no-seminomatosos
tienen categora de alto riesgo en la nueva
International Germ Cell Consensus Classification.
Su pronstico es ms pobre que el del seminoma
extragonadal puro, y que el de su contraparte
gonadal no-seminomatosa. El 85 a 95% de
pacientes tienen metstasis a distancia al
momento del diagnstico; los sitios metastsicos
ms comunes son pulmn, pleura, ganglios, hgado
y huesos.
Los marcadores tumorales AFP y -HCG, en pre-
sencia de masa mediastinal, son determinantes
para el diagnstico de tumor germinal no-
seminomatoso extragonadal y algunos autores pres-
cinden de la biopsia o recurren a la aspiracin por
aguja fina. La quimioterapia ha mejorado el pro-
nstico de estos pacientes; actualmente con los
esquemas con base de platino logran remisiones
completas en 40 a 50% de estos pacientes (Dulmet
E. M., Machiarini P., Suc B. et al. Cancer 1993;
72:1994).

6.8 Cncer del Pene
El cncer del pene es infrecuente en los pases
occidentales contrastando con la significativa
incidencia del mismo en los pases
subdesarrollados. En efecto el cncer del pene
representa 10 a 20% de todos los casos de cncer
en el hombre en Asia, frica y algunos pases de
Sudamrica. Tpicamente se presenta como una
lesin en el glande o en el prepucio, que si se deja
sin tratamiento progresa con destruccin local de
tejido y frecuente metstasis ganglionar inguinal.
La prevalencia de fimosis y las malas condiciones
higinicas, as como la falta de atencin mdica reportado que lesiones extensas pueden ser cura-
en las reas mencionadas son factores que con-
tribuyen a la elevada incidencia de cncer de pene.
El comn denominador de los pacientes con cn-
cer de pene es la presencia de prepucio. En los
varones circuncidados en la primera infancia, el cn-
cer de pene casi no existe. La relacin entre fimosis
y cncer del pene puede favorecer la presencia de
carcingenos como el smegma en la cavidad
prepucial y desechos de clulas descamadas de la
superficie interna del prepucio.
Existe evidencia de una posible etiologa viral en el
desarrollo de algunos casos de cncer del pene.
Las parejas de pacientes con cncer de pene tie-
nen 3 veces mayor riesgo de tener cncer de cue-
llo uterino. Ulteriores investigaciones han revelado
que las parejas de mujeres con neoplasia
intraepitelial cervical tienen una incidencia
significativamente mayor de neoplasia intrapitelial
del pene. Adems estos varones tienen una mayor
incidencia de papiloma virus humano especifica-
mente de los subtipos PVH 16 y PVH 33. Mayor
evidencia del rol del PVH en el cncer del pene ha
sido agregada con la identificacin de PVH 16, 18
y 33 en biopsias de cncer del pene (el PVH 16 es
el ms frecuente).
Lesiones premalignas
Hay una serie de condiciones que pueden simular
y/o preceder al cncer del pene. Revisaremos el
espectro de lesiones premalignas y carcinomas pre-
coces:
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Leucoplasia
Es una lesin en forma de una o varias placas blan-
quecinas o parches escamosos localizadas alrede-
dor del meato. El cuadro histolgico corresponde
con hiperqueratosis, paraqueratosis y acantosis. Es
frecuente en diabetes mellitus y con cuadros de
irritacin o inflamacin. Con frecuencia se le ve
contigua a una lesin de carcinoma. Hay dudas so-
bre si leucoplasia en una lesin precancerosa o
simplemente asociada a cncer de pene. Se reco-
mienda tratamiento por excisin quirrgica, se ha
das con bleomicina.
Balanitis Xertica Obliterans
Es una lesin benigna, variante localizado del li-
quen esclertico, usualmente limitado a prepucio
y glande. Tpicamente benigno, rara vez ha sido re-
lacionado con el desarrolllo subsecuente de carci-
noma escamoso del pene.
La Eritroplasia de Queyrat
Es una variante del carcinoma in situ que usual-
mente aparece como una lesin roja, aterciopelada
y bien circunscrita del glande. Toma la forma de
ppulas nicas o mltiples, redondas u ovales. La
aparicin de erosin y ulceracin son seales de
que se ha desarrollado carcinoma invasivo; aproxi-
madamente 20% de estas lesiones progresan a
cncer. Las lesiones precancerosas limitadas al
glande se tratan con 5-Fluoruracilo (Efudix) tpico.
Cuando este tratamiento fracasa se recomienda la
excisin quirrgica o el tratamiento con lser .
La enfermedad de Bowen
Es un raro carcinoma in situ de la piel del pene.
Histolgicamente similar a la eritroplasia de Queyrat,
usualmente compromete el epitelio de los folculos
pilosos. Se presenta como una placa roja, solita-
ria, indolora. La mitad de los casos progresa a
carcinoma escamoso invasivo; 20% de casos pre-
senta metstasis visceral a distancia. El tratamiento
es quirrgico.
387
Cncer Urogenital
El condiloma acuminado gigante o Tumor de
Buschke-Lowenstein
Es similar al condiloma acuminado comn, pero
con propensin a destruir tejidos adyacentes. Su
etiologa es posiblemente viral, y representan una
forma de carcinoma verrucoso de bajo grado. Son
localmente invasivos pero no metastatizan. El tra-
tamiento es quirrgico.
Patologa
Ms de 90% de los tumores del pene son carcino-
ma epidermoides. Su localizacin ms frecuente
es el glande, seguido del prepucio y del cuerpo del
pene. Las lesiones evolucionan con crecimiento
tumoral, destruccin local y eventual invasin de la
uretra. El tumor disemina por la ruta linftica hacia
los ganglios inguinales superficiales y profundos; el
drenaje linftico cruza la lnea media en la base
del pene permitiendo el desarrolllo de metstasis
contralaterales. Las metstasis a distancia (hga-
do, pulmn, huesos) se presentan tarde en el cur-
so de la enfermedad.
Otras variedades histolgicas representan menos
de 5% de tumores del pene: sarcomas son los ms
frecuentes seguidos de melanoma y linfoma. En
los ltimos aos ha aparecido el sarcoma de Kaposi
relacionado a SIDA, y se ha reportado que 18% de
casos tendrn estas lesiones en el pene o en los
genitales.
Las histologa del cncer del pene correponde a
las siguientes variedades:
Carcinoma in situ.
Carcinoma.
Carcinoma verrucoso.
Carcinoma de clulas escamosas.
Enfermedad de Bowen.
Carcinoma basocelular.
Adenocarcinoma in situ.
Adenocarcinoma.
Carcinoma adenoescamoso.
Cuadro Clnico
Entre la gran variedad de formas de presentacin
se distinguen dos patrones de crecimiento el carci-
noma plano y el papilar. El carcinoma papilar se
presenta como una lesin verrucosa del glande o
de la cara interna del prepucio. Las lesiones
verrucosas progresan a ndulo canceroso que va a
388
la necrosis, ulceracin y se complica con infeccin.
El crecimiento plano tiene a menudo un mayor po-
tencial de malignidad que se manifiesta por un
mayor porcentaje de compromiso ganglionar.
Las primeras manifestaciones del cncer del pene
son prurito o quemazn en el pliegue
balano-prepucial que coexiste con ulceracin de
glande o prepucio. Esta lesin progresa como masa
o ndulo en la mitad de los casos. Estas lesiones
progresan ocultadas por la fimosis hasta que una
descarga purulenta y maloliente las hace grosera-
mente evidentes. El dolor es relativamente mni-
mo, pero la extensin progresiva de la neoplasia al
glande y el cuerpo puede producir hemorragia, fs-
tula urinaria, retencin y destruccin flica total.
Las lesiones iniciales pueden presentarse en cual-
quier parte del pene, pero en 48% de casos ocu-
rren en el glande; 21% en el prepucio, 9% en glan-
de y prepucio, y 6% en el surco balano-prepucial.
El riesgo de metstasis ganglionar es proporcional
al tamao del tumor; los tumores estado II tienen
66% de posibilidades de diseminacin linftica, a la
presentacin, mientras que los estado I tiene solo
5-10%. Ms de 50% de casos tienen ganglios pal-
pables al diagnstico, pero la mayora son inflama-
torios por infeccin del tumor. Sin embargo, 20%
de ganglios clnicamente negativos son positivos en
el estudio microscpico de la pieza operatoria.
Estadiaje
Definicin de TNM
Tumor primario (T)
TX El tumor primario no puede establecerse.
T0 No hay evidencia de tumor primario.
Tis Carcinoma in situ.
Ta Carcinoma verrucoso no invasivo.
T1 El tumor invade tejido conectivo subepitelial.
T2 El tumor invade cuerpo esponjoso o cavernoso.
T3 El tumor invade uretra o prstata.
T4 El tumor invade otras estructuras adyacentes.
Ganglios linfticos regionales
Los ganglios linfticos regionales son:
Ganglio nico superficial inguinal (femoral);
Ganglio mltiple o bilateral superficial inguinal
(femoral);
Ganglio inguinal profundo: ganglio de
Rosenmuller o Cloquet;
Ganglio iliaco externo;
Ganglio Iliaco interno (hipogstrico).
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

NX Los ganglios regionales no pueden determi- Seleccin del Tratamiento de Cncer de Pene -
narse. Universidad de Mchigan
N0 No hay metstasis ganglionar regional.
N1 Metstasis en un solo ganglio superficial Jackson I Slo prepucio Circuncisin.
inguinal. Glande Circuncisin y Ciruga
N2 Metstasis en varios (o bilateral) ganglios Mohs.
inguinales superficiales. Jackson II Excisin Penectoma, si se pue-
N3 Metstasis en ganglios inguinales profundos de mantener uretra fun-
o plvicos uni o bilaterales. cional.
Penectoma y ureteros-
Metstasis a distancia tomia perineal (tumor
proximal).
MX La metstasis a distancia no puede estable- Jackson III Excisin igual que para
cerse. estado II.
M0 No hay metstasis a distancia. Linfoadenectoma ilio-
M1 Metstasis a distancia. inguinal bilateral.
Agrupamiento por estados Jackson IV Quimioterapia Radio-
terapia.
Estado 0 Tis N0 M0
Ta N0 M0 Zaragoza M. R. y Grossman H. B. en Abeloff M.,
Estado I T1 N0 M0 Armitage J. O., Lichter A., Niederhuber J. E., eds.
Estado II T1 N1 M0 Clinical Oncology, Churchill Livingstone, N. York
T2 N0 M0 1995,pg 1473-1491
T2 N1 M0
Estado III T1 N2 M0 La ciruga es el eje del manejo teraputico tanto
T2 N2 M0 del primario como de las metstasis ganglionares.
T3 N0 M0 Debido a la naturaleza y funciones del rgano,este
T3 N1 M0 tratamiento demanda sacrificios por parte del en-
T3 N2 M0 fermo; el trauma psicolgico de la prdida de ima-
Estado IV T4 cualquier N M0 gen puede ser devastador y podra necesitarse apoyo
cualquier T N3 M0 especializado.
cualquier T cualquier N M1
Los tumores pequeos limitados al prepucio pue-
den tratarse con circuncisin, aunque la tasa de
Tratamiento recurrencia est por encima de 50%. En los tumo-
res localizados en el glande o la parte distal del
El tratamiento del cncer del pene es esencialmente cuerpo del pene, la ciruga considerada adecuada
quirrgico. La estrategia debe mirar por separado el es la penectoma parcial con un margen de 2 cm;
problema del primario del problema enfermedad con este tratamiento la recurrencia es rara y las
ganglionar. El sistema de estadiaje de Jackson tasas de sobrevida a 5 aos han sido reportadas
(Jackson S. M., Br. J. Surg. 1966;55:33) es un entre 60 y 80%. Cuando el tumor compromete la
sistema prctico que permite seleccionar el base del pene, se recomienda la penectoma total
procedimiento quirrgico adecuado al estado del con ureterostoma perineal.
paciente:
El status y manejo de los ganglios es
Sistema Jackson de Estadiaje para Cncer de determinante para la sobrevida de estos
Pene enfermos. La eleccin del tratamiento y del
momento del tratamiento de los ganglios se hace
Estado Descripcin difcil porque ms del 50% de pacientes con cncer
I Tumor limitado a glande o prepucio. de pene tiene ganglios palpables a la primera
II Tumor invade el cuerpo del pene consulta, y de estos solamente 30-60% tendr
III Tumor limitado al pene con ganglios evidencia histolgica de metstasis, mientras que
inguinales metastsicos. el resto slo tendr adenopata inflamatoria. La
IV Tumor invade estructuras adyacentes, biopsia por aspiracin de los ganglios sospechosos
ganglios linfticos metastsicos inguinales puede ser de ayuda en la decisin de tratar los
inoperables, o metstasis a distancia. ganglios.

389
Cncer del Pene
Aproximadamente 40% de pacientes presentar
recurrencia a pesar de un manejo agresivo de la
metstasis ganglionar. La radioterapia ha sido usa-
da con criterio paliativo porque puede producir re-
gresin temporal del tumor con control del dolor y
el sangrado.
Quimioterapia
El tratamiento de la enfermedad metastsica est
basado en la quimioterapia que puede proporcio-
nar remisiones transitorias por varios meses.
Methotrexate, cisplatino y bleomicina solos o com-
binados han sido sometidos a ensayos por el
MSKCC (Ahmed T., Sklaroff R., Yagoda A., J. Urol.
1984;132:465) y el SWOG (Gagliano R.,
Blumenstein B., Crawford E. D. et al. J. Urol.
1989;141:66). La combinacin de methotrexate,
cisplatino y bleomicina fue ensayada en 12 pa-
cientes con cncer del pene en MD Anderson
(Dexeus S. H., Logothetis C. J., Sella A., J. Urol.
1991;146:1284) obteniendo 70% de respuestas
con 14% de respuestas completas, aunque la du-
racin media de las respuestras fue de solo 6 me-
ses.
Ms recientemente, la combinacin 5-Fluoruracilo/
Cisplatino, extensamente evaluada en cncer
epidermoide de la cabeza y el cuello, ha sido em-
pleada en cncer de pene (Hussein A. M.,
390
Benedetto P., Sridkar K. S., Cancer 1990;65:433)
(Fisher A. H. G., Baroda J. H. et al. J. Urol.
1990;143:352) avanzado irresecable, con crite-
rio neoadyuvante. Los autores reportan casos que
se volvieron operables e incluso respuestas pato-
lgicas completas. Nuevos agentes como
ifosfamida, paclitaxel, docetaxel, gemcitabina y
vinorelbina activos en carcinoma epidermoide del
cuello uterino y de la cabeza y el cuello podran
tener un potencial en el tratamiento del cncer
epidermodie de la cabeza y el cuello.
CMB
Bleomicina 10 mg/m2 IV IC 24 hs
das 2-6
Methotrexate 200 mg/m2 IV bolus das 1, 8, 22
cido folnico 25 mg PO cada 6 hs x 12 das 1,
15, 22
Cisplatino 20 mg/m2 IV das 2-6
Repetir cada 3 a 4 semanas
Dexeus S. H., Logothetis C. J., Sella A., J. Urol.
1991; 146:1284
PF
Cisplatino 100 mg/m2 IV bolus da 1
5-Fluoruracilo 1000 mg/m2 IC IV 24 hs das 1-4
Repetir cada 4 semanas
Hussein A. M., Benedetto P., Sridkar K. S.,
Cancer 1990:65:433-438
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

7. Linfomas Malignos

7.1 El Tejido Linfoide

7.2 Clasificacin Fenotpica de los Linfomas
7.3 Clasificacin Histolgica de los Linfomas
7.4 Aspectos Clnicos
Linfomas de Bajo Grado
Linfoma de Linfocitos Pequeos / Leucemia Linftica Crnica

Linfoma Linfoplasmacitoide / Inmunocitoma

Macroglobulinemia de Waldestrm

Linfoma de Clulas del Manto

Linfoma de la Zona Marginal

Linfoma Folicular

Linfomas de Alto Grado

Linfoma Difuso de Clulas Grandes

Linfoma Primario Mediastinal de Clulas Grandes

Linfoma de Burkitt

Linfoma de Clulas Grandes Anaplsicas Ki-1/CD30+

7.5 Linfoma de Clulas T y NK

Linfoma Linfoblstico
Linfoma de Clulas T y NK Perifricas
7.6 Linfomas Extraganglionares
7.7 Linfoma de Hodgkin

391
Linfomas Malignos
7.1 El Tejido Linfoide
El Tejido Linfoide puede encontrarse en cualquier
rgano humano. Su morfologa se aprecia mejor
en el Ganglio Linftico cuya microanatoma permi-
te ver 3 zonas paralelas a la cpsula y el seno
marginal, que son :
1.- La corteza o zona externa que es el rea de las
clulas B;
2.- El Paracrtex o rea interna que es bsicamen-
te territorio de clulas T y
3.- La Zona Central o Mdula que es una zona de
trnsito.
Los Ndulos Compuestos son la unidad funcional
del parnquima linftico; estos ndulos a su vez se
componen de Folculos B y reas adyacentes de
clulas T. El parnquima interno nodular represen-
ta el rea de trnsito. Los folculos B de la corteza
estn compuestos por una red de clulas dendrticas
foliculares, clulas B, una subpoblacin especfica
de clulas T y macrfagos.
Los folculos con tejido linfoide no estimulado es-
tn formados por linfocitos pequeos, redondos, y
no tienen centro germinal por lo que son reconoci-
dos como folculos primarios. El inmunofenotipo de
las clulas linfticas del folculo primario es anlo-
go al de la clula presente en la corona del folculo
secundario. Los folculos B secundarios se desarro-
llan despus de la estimulacin antignica y se com-
ponen de un Centro Germinal o centro folicular, y
una corona linfoctica o manto alrededor.
El desarrollo del Centro Germinal es clulas T-de-
pendiente. Los centros germinales producen clu-
las- memoria y clulas plasmticas secretoras de
inmunoglobulina (Ig), despus de haber seleccio-
nado las clonas productoras de la Ig apropiada. La
clula dendrtica folicular provee el microambiente
apropiado para el desarrollo del centro del folculo.
El origen de estas clulas dendrticas no se ha di-
lucidado.
En el Centro Germinal hay dos tipos de clula-B:
a) clulas pequeas irregulares- centrocitos o c-
lulas cleaved (de ncleo hendido), y
392
b) clulas grandes, centroblastos o clulas non-
cleaved (de ncleo no hendido).
Los centroblastos grandes son clulas antgeno-
activadas que subsecuentemente aparecen como
centrocitos grandes. Las clulas B seleccionadas
maduran a centrocitos pequeos, los que despus
de estmulos apropiados dan lugar a clulas con
memoria y clulas plasmticas productoras de Ig.
Cuando la estimulacin antignica es intensa las
clulas blsticas transformadas pueden diferenciar-
se directamente a clula plasmtica, formando pre-
viamente inmunoblastos.
Uno de los descubrimientos cruciales de la biolo-
ga molecular del linfocito B fue el reconocimiento
de la prdida de la protena Bcl-2 por los linfocitos
B en reclutamiento en el centro germinal de los
linfomas B foliculares. El Bcl-2 es un proto-oncogn
regulador de la muerte celular por inhibicin de
apoptosis. Los linfomas B foliculares tienen
[t(14;18) (q32;q21)]: el gen Bcl-2, localizado nor-
malmente en el cromosoma 18q21 (banda 21 del
brazo largo del cromosoma 18) se traslada a la
posicin 14q18 en yuxtaposicin con los genes pro-
motores de Ig de cadena pesada. El resultado es
la sobreproduccin de bcl-2 mRNAs y sus prote-
nas-producto del Bcl-2; esta sobreexposicin re-
sulta en ausencia de apoptosis y sobreproduccin
de clulas de centros germinales condicionando el
linfoma folicular.
Neoplasias del Sistema Inmunolgico
Los linfomas son las neoplasias del sistema
inmunolgico, cuya comprensin es bastante re-
ciente. Por eso los primeros intentos para clasifi-
car las neoplasias de las clulas que componen el
sistema inmune fueron puramente descriptivas,
basadas en la clnica y en el aspecto morfolgico
del tejido neoplsico y sus clulas.
Los conceptos actuales sobre los linfomas malig-
nos empezaron hace 20 aos con la descripcin
de 2 sistemas inmunes, el humoral o B y el celular
o T. Cada uno de estos compartimentos celulares
est conformado por clulas precursoras deriva-

das de una comn clula madre linfoctica, y un
gran nmero de tipos de clulas hijas maduras.
Los linfomas se forman de subpoblaciones espe-
cficas de los compartimentos B y T y retienen mu-
chas de las caractersticas celulares de su contra-
parte normal. Las clulas del sistema inmune son
capaces de reconocer antgenos extraos debido a
que tienen genes de receptores de antgenos como
las inmunoglobulinas. Estos genes son la esencia
de la funcin de los linfocitos, y su expresin defi-
ne el linaje de la clula.
La Diferenciacin de las Clulas-B
Las clulas que se van a diferenciar a clulas
linfoides se originan en la mdula sea a partir de
una clula madre (stem cell) pluripotencial. Las
clulas T siguen su proceso de diferenciacin en el
timo; las etapas tempranas de la diferenciacin
antgeno-independiente de las clulas B tiene lu-
gar en la mdula sea. La mdula sea resulta
siendo un rgano linfoide primario y secundario:
contiene las clulas ms maduras (clulas
plasmticas) y las ms inmaduras de la serie B
(clulas B comprometidas, que todava no sinteti-
zan inmunoglobulinas) junto con otro gran nmero
de otras lneas celulares.
Los eventos moleculares que ocurren en las clu-
las B durante la diferenciacin estn dirigidos ha-
cia la generacin de una molcula de inmunoglo-
bulina con reactividad para un antgeno. La pre-
sencia de cadenas en el citoplasma de las clu-
las pre-B es el anuncio de su compromiso a la
produccin de anticuerpos; estas clulas pre-B ex-
presan la enzima TdT, (terminal deoxinucleotidil
transferasa) as como los antgenos clase II (DR),
de histocompatibilidad (HLA) y un antgeno CD19
que pertenece al set de antgenos CD (Cluster
Designation -nomenclatura antignica del grupo,
colonia, clona de diferenciacin).
Subsecuentemente se van expresando en forma
secuencial otros antgenos especficos de clulas
B, incluyendo el CALLA (common acute lymphocitic
leukemia antigen) que corresponde al CD10, el
CD24, CD20, CD22 y finalmente CD21-receptor
de complemento C3d-. Las clulas pre-B son c-
lulas grandes que se dividen velozmente, pero poco
antes de expresar el antgeno de superficie IgM se
convierten en pequeas clulas en reposo. La ex-
presin de IgM se acompaa de prdida de
reactividad de TdT y CD10.
Las clulas B vrgenes de encuentros con antgenos,
abandonan la mdula sea y circulan por corto
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
tiempo por el tejido linfoide perifolicular en los
ganglios y en la zona marginal del bazo. Una
subpoblacin (18% de linfocitos B circulantes) ex-
presa el antgeno CD5 que tambin est presente
en la mayora de clulas T. Estos linfocitos B, CD5+
fabrican anticuerpos que tienen pocas afinidades y
pueden ligarse a un amplio rango de antgenos,
incluyendo algunos auto-antgenos. Los Linfomas
de Linfocitos Pequeos, as como los Linfomas de
Clulas de la Zona del Manto, y Linfomas de Dife-
renciacin Intermedia, expresan CD5 y parece que
son neoplasias de este subgrupo de linfocitos.
Cambios Moleculares y Fenotpicos despus
de la Estimulacin Antignica
Adems de Ig de superficie, las clulas B expresan
una amplia gama de antgenos de superficie y re-
ceptores de superficie. Entre ellos est CD19,
CD20, CD22, CD24 y receptores para IL-4, y los
fragmentos de complemento C3b, C4b y C3d.
En circunstancias normales las clulas B vrgenes
tienen corta vida; slo se convierten en linfocitos
longevos si encuentran antgeno. Es probable que
los linfocitos circulantes que expresan IgM e Ig D
sean linfocitos longevos y presumiblemente clu-
las-B-memoria. Estas clulas recirculan por los
folculos primarios del tejido linftico, y si encuen-
tran antgeno se activan y entran al centro germinal
de un folculo secundario. Las clulas que rodean
el centro germinal (clulas que conforman la zona
del manto) tienen las mismas caractersticas que
las de los folculos primarios, es decir IgM de su-
perficie. Las clulas-B antignicamente activadas
pueden promover la colaboracin de clulas T en
ulterior diferenciacin reclutando clulas T que son
especficamente reactivas al antgeno al cual est
reaccionando la clula B.
Morfolgicamente la clula B activada tiende a de-
sarrollar una hendidura nuclear (clulas cleaved)
y aumentan de tamao rpidamente. Cuando su
tamao es an pequeo, son las clulas peque-
as de ncleo hendido, a medida que crecen en el
centro germinal se van convirtiendo en clulas gran-
des de ncleo hendido las cuales pierden la mayor
parte de su Ig de superficie.
Eventualmente la hendidura nuclear se pierde y las
clulas desarrollan retculo endoplasmtico a me-
dida que empiezan a sintetizar grandes cantidades
de inmunoglobulina. Estas clulas son los
inmunoblastos que se encuentran en los cordones
medulares del ganglio linftico habiendo abando-
nado el centro folicular.
393
El Tejido Linfoide
Finalmente las clulas toman la apariencia de
clulas plasmticas. Muchas de ellas retornan a
la mdula sea que es el principal sitio de
produccin de anticuerpos en una respuesta
inmune secundaria. Para entonces han perdido sus
Ig de superficie, as como la mayora de los
antgenos especficos de las clulas B, y slo
expresan los anticuerpos de clula plasmtica T-
10 y PCA-1. Y, por supuesto, poseen grandes
cantidades de inmunoglobulina citoplasmtica que
contienen cadenas pesadas y ligeras.
Vas de Diferenciacin de las Clulas T
La clula Pre-T nace en la mdula sea y migra
hacia el timo. En ese tiempo hay un progresivo
rearreglo de los genes receptores de antgenos de
las clulas T y una tambin progresiva alteracin
en la expresin de receptores de superficie.
Los timocitos jvenes penetran en la corteza del
timo y constituyen 10% del total de timocitos. Ya
para entonces expresan CD7, antgeno que est
presente en todos los niveles de la diferenciacin
tmica, as como en una proporcin de clulas
maduras por lo que CD7 se constituye en el
marcador mayor de neoplasias tmicas. El
antgeno CD5 est presente en todas las
clulas T maduras y en la mayora de los timocitos,
que tambin expresan CD2-el receptor de los
eritrocitos de carnero detectado por la formacin
de rosetas.
El 70% de los timocitos est a nivel intermedio de
maduracin y expresa antgenos CD2, CD5, CD7,
y tanto CD4 como CD8. El timocito intermedio tam-
bin expresa un antgeno que ocurre slo en el com-
partimento medio del timo: CD1. A medida que
las clulas siguen madurando y entran al ltimo
compartimento en la mdula del timo -antes de
abandonar el timo-, las clulas T pierden CD1 ,T10
y eventualmente TdT, pero siguen expresando CD5.
Tambin empiezan a expresar el receptor antignico
T1 en conjuncin con CD3.
Las clulas maduras CD4-positivas son helpers (ayu-
dantes) de otros tipos celulares, incluyendo clu-
394
las B, que responden a estimulacin antignica y
mitognica; clulas T supresoras y citotxicas, y c-
lulas productoras de anticuerpos. La molcula CD4
tambin funciona como receptor del virus de la
inmunodeficiencia humana (HIV). Las clulas CD8
positivas corresponden a las clulas supresoras y
citotxicas.
Distribucin Anatmica de Linfocitos Maduros
TyB
Las clulas T ocupan primariamente las regiones
paracortical o interfolicular de los ganglios linfticos
y del tejido linftico del intestino, incluyendo amg-
dalas. En el bazo los linfocitos T se encuentran en
las regiones periarteriolares de los corpsculos de
Malpighi. A diferencia de las clulas B, los linfocitos
T deben ser activados frecuentemente en el sitio
inicial de exposicin antignica (piel, pulmones,
intestino).
Los linfocitos B se encuentran en los folculos
linfoides de los ganglios linfticos, bazo, placas de
Peyer y otros tejidos linfoides. Los folculos prima-
rios son colonias homogneas de linfocitos peque-
os, mientras que los folculos secundarios con-
tienen un centro germinal -que es un rea expan-
dida de clulas linfoides pequeas y grandes ro-
deadas de una creciente zona de manto con su
convexidad hacia el borde externo del ganglio
linftico o agregado linfoide.
Clulas T, CD4+, estn presentes en gran nmero
entre las clulas B grandes, pero no entre los
linfocitos pequeos. Los linfocitos grandes (clulas
B antgeno activadas) o inmunoblastos salen del
folculo y del ganglio va los cordones medulares y
migran hacia la mdula sea, que es el mayor sitio
de produccin de anticuerpos IgG.
Las respuestas antignicas ocurren tanto en las re-
giones parafoliculares (clulas T y clulas T y B Ki-
1 positivas) como en los folculos germinales se-
cundarios. Las clulas completamente diferencia-
das regresan a la mdula sea, y las clulas me-
moria reingresan a la sangre y a la circulacin
linftica.

7.2 Clasificacin Fenotpica de las Neoplasias del
Sistema Linftico
Los linfomas se originan en todas y cada una de
la subpoblaciones de las clulas linfticas de linaje
B y T, precursoras, clulas en diferenciacin
antgeno-independiente y clulas maduras
inmunocompetentes, as como clulas T y B en
proceso de diferenciacin antgeno dependiente.
Las clulas precursoras son de rpida divisin y
produccin de linfocitos vrgenes que ya no se
dividen. En la contraparte neoplsica la clula
precursora permanece en estado de clula
proliferante, congelando su diferenciacin a clulas
no proliferantes. En los linfomas de clulas
pequeas de ncleo hendido, as como en el
linfoma linfoblstico, la clula tumoral semeja a
su contraparte normal.
Linfomas de Clulas B
Linfomas de Clulas B precursoras
Frecuentemente caracterizan como Leucemia
Aguda porque las clulas precursoras originan en
la mdula sea y 80% de Leucemias Agudas
Linfoblsticas tienen linaje B. Los procesos
neoplsicos de clulas Pre-B que se presentan
como masa slida, en ganglios linfticos o hueso,
sin compromiso de mdula sea, son raros. Estas
neoplasias de clulas B-precursoras expresan
TdT, que tambin est presente en las T
precursoras, pero no en otros linfomas; CD19 casi
siempre est expresado y 60-75% expresan CD10
o Antgeno Comn de Leucemia Linfoblstica
Aguda (CALLA).
Los Linfomas de Clulas Pre-Centrofoliculares
Tienen muchas de las caractersticas de las clulas
B an no expuestas a la estimulacin antignica,
como es el caso de los Linfomas de Linfocitos
Pequeos de Ncleo no-hendido. Estos linfomas
expresan IgM de superficie y CD10, y otros
antgenos tales como CD22 y CD24, que se
expresan a niveles ms altos, en las clulas de
la zona del manto. Hay por lo menos 2 tipos
citogenticos de Linfomas de Linfocitos Pequeos
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
de Clulas no-clivadas, los tumores con
traslocacin 14;18 que probablemente provienen
de clulas de los centros germinales, y los tumores
con traslocacin 8;14 que provienen de la mdula
sea unos, y otros de los centros germinales del
tejido linftico. Posiblemente la contraparte normal
de estos linfomas sea la clula-memoria, aunque
tambin es posible que algunos sean contraparte
de clulas-memoria y otros contraparte de
linfocitos vrgenes.
Linfomas de Clulas Foliculares
La mayora de los linfomas se originan en clulas
centrofoliculares. Se caracterizan por el
compromiso de ganglios linfticos, como constante
y referente clnico. Los tumores de clulas de los
centros germinales pueden ser de clulas
pequeas de ncleo hendido, de clulas grandes
de ncleo hendido y no-hendido, o de una mezcla
de clulas pequeas y grandes. Pueden
presentarse en forma folicular o difusa, y
frecuentemente sufren conversin de folicular a
difusa. Ninguno de estos tumores expresa CD5,
pero la mayora expresa CD10 y CD22, as como
otros marcadores de clulas B.
Una pequea fraccin de linfomas tiene las
caractersticas fenotpicas de las clulas de los
folculos linfoides primarios o de la zona del manto
de los folculos linfoides secundarios este grupo
de linfomas comprende al Linfoma de Clulas del
Manto y Linfomas de Diferenciacin Intermedia
que son idnticos a los Linfomas de Clulas del
Manto, excepto por su naturaleza completamente
difusa. Ambos expresan IgM, IgD y CD5, as como
otros marcadores B, pero son usualmente CD10
negativos.
Linfoma Inmunoblstico
Las clulas B del ganglio linftico que estn
empezando a secretar inmunoglobulina salen del
centro germinal va los cordones medulares. Estas
clulas tienen caractersticas plasmacitoides que
resulta de la cantidad incrementada de retculo
endoplsmico y un aparato de Golgi bien
395
Clasificacin Fenotpica de los Linfomas

Cuadro N 62 Antgenos Leucocitarios Humanos

Cluster Designation CD Tipo celular Funcin
CD1, T6, Leu-6 Timocito; Clulas Langerhans Desconocida
CD2, T11, Leu-2 T, NK CD58r; rEritrocito carnero
CD3, T3, Leu-4 T Asociado a receptor clula T
CD4, T4, Leu-3 Subset clulas T MHC clase II; rHIV
CD5, T1, Leu-1 T, subset B Ligand CD72
CD7, Leu-9 T, NK Desconocida
CD8, T8, Leu-2 Subset clulas T, NK rMHC clase II
CD10, CALLA Pre-B, granulocitos Endopeptidasa neutra
CD11a Leucocitos
CD11b NK, Granulocitos
CD11c, Leu-M5 NK, subset de B, granulocitos Desconocida
CD15, Leu-M1 Granulocitos, Reed-Sternberg Desconocida
CD16, Leu-11 NK, Granulocitos
CD18 Leucocitos
CD19, Leu-12 B Desconocida
CD20, Leu-16, Leu-26 B
CD21 Clulas dendrticas reticulares rEBV
CD22, Leu-14 B
CD23 Subset de B
CD25 T activada, B, M R de cadena de IL-2
CD28 Subset T, B activada
CD30, Ki 1 T activada, B, Reed-Sternberg Desconocida
CD34 Clula progenitora Desconocida
CD38, T10 C plasmtica, T Desconocida
CD43, leucosialina Leucocitos
CD44 Leucocitos, clulas rojas Receptores mensajeros
CD45 Leucocitos Tirosina fosfatasa
CD56, Leu-19 NK, linfocitos activados
CD57, Leu-7 NK, subset de T, subset de B Desconocida
CD72 PanB Ligand CD5
CD77 Linfoma Burkitt Desconocida

desarrollado por la elevada produccin de expresa CD1 es fuertemente sugestiva de

inmunoglobulina. Los tumores cuyas clulas tiene neoplasia.
estas caractersticas son llamados Linfomas
Inmunoblsticos. Neoplasias de Clulas T Perifricas

Representan clulas T activadas y se les conoce tam-

Linfomas de Clulas T
Neoplasias de Clulas T Precursoras
La mayora de estas condiciones se presentan
como tumores en el timo, con o sin compromiso
de mdula sea y adenopata. Las neoplasias
de clulas precursoras de clulas T expresan
TdT. Los marcadores ms frecuentemente
expresados son CD7, CD5 y CD2; CD1 es
expresado slo por timocitos, por lo que
cuando una clula linfoide extratmica
bin como neoplasias post-tmicas; estos linfomas
ya han perdido TdT; tampoco presentan los antgenos
CD1 y CD10 asociados a clulas T inmaduras, pero
expresan CD4 o CD8. Frecuentemente secretan
linfoquinas que desencadenan infiltracin por otros
tipos celulares (histiocitos epitelioides en el linfoma
Laennert, fibroblastos, clulas plasmticas y
linfocitos). Tienen trofismo por rganos o tejidos
como piel (linfomas cutneos), vasos venosos
(linfoma angiocntrico) o pulmn (Linfoma de
Waldron, Cancer 1977;40:1604-17). Un subset
de linfomas T perifricos ha sido asociado con el
HTLV-1, un retrovirus humano T-cell trfico.

396

7.3 Clasificacin Histolgica de los Linfomas
La clasificacin histolgica de los linfomas ha sido
modificada varias veces en los ltimos 50 aos, y ha
sido ms bien fuente de confusin y frustracin para
los clnicos. Gall y Mallory propusieron la primera cla-
sificacin (Am. J. Pathol. 1942;18:381-415).
Rappaport dividi a los LNH por el patrn de creci-
miento celular en foliculares y difusos (Cancer
1956;9:792-821). En la dcada del 70, cuando ya
haba nocin de los dos sistemas linfocitarios T y B,
apareci la clasificacin de Lukes y Collins (Cancer
1974;34:1488-1503) en EEUU y la Clasificacin
Kiel de Laennert en Europa (Br. J. Haematol
1975;311:193-204). La Working Formulation fue
propuesta por un grupo de trabajo auspiciado por el
Instituto Nacional de Cncer de Bethesda, como una
herramienta para unificar criterios y terminologa
(Cancer 1982;49: 2112-2135) y se convirti en la
clasificacin ms usada hasta hace pocos aos.
Entre los aos 1980 y 1990 se produjo una cuasi
revolucin en el conocimiento de la biologa del
sistema inmune. La inmunologa y la gentica mo-
derna permitieron reconocer e identificar linfomas
que no haban sido conocidos. En otros casos la
biologa molecular ha confirmado la existencia de
entidades sospechadas sobre bases clnicas o
morfolgicas. El set de antgenos leucocitarios es
la herramienta que ha permitido abrir esta avenida
del conocimiento y comprensin de los linfomas.
En 1993 el Grupo Internacional de Estudio de
Linfomas propuso la Clasificacin Revisada Euro-
peo-Americana de Neoplasias Linfoides (R.E.A.L.)
que ha sido ampliamente aceptada, es un refe-
rente obligado, y tiene observaciones que sirvieron
de base para la nueva clasificacin de los linfomas
de la OMS (N. L. Harris, E. S. Jaffe, Stein H., Banks
P. M., Chan J. C. K., Cleary M. L., Delsol G., C. De
Wolf-Peeters, B. Falini, K. C. Gatter, T. M. Grogan,
P. G. Isaacson, D. M. Knowles, D. Y. Mason, H-K,
Muller-Hemmerlink, S. A. Pileri, M. A. Piris, E .
Ralfkiaer and T. Warnke. A Revised European-
American Classification of Lymphoid Neoplasms: A
Proposal from the International Lymphoma Study
Group. BLOOD 1994;84:1361-1392). El Listado
de las Neoplasias Linfticas Reconocidas por el
ILSG considera tres categoras mayores:
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Neoplasias de Clulas B;
Neoplasias de Clulas T, y
Enfermedad de Hodgkin.
Neoplasias Linfoides Reconocidas por el I.L.S.G.
Neoplasias de Clulas B
I. Neoplasias de Clulas B Precursora: Leucemia/
linfoma Linfoblstica de Clula Precursora B.
II. Neoplasias de Clulas B Perifricas.
1. Leucemia Linftica Crnica de Clulas B/
Leucemia prolinfoctica/Linfoma de Linfocitos
Pequeos.
2. Linfoma linfoplasmacitoide/Inmunocitoma.
3. Linfoma de Clulas del Manto.
4. Linfoma Folicular, centrofolicular.
Grados citolgicos (provisional): I(clulas pe-
queas), II(mixto), III(clulas grandes).
Subtipo provisional: tipo difuso, clulas pre-
dominantemente pequeas.
5. Linfomas de la Zona Marginal de clulas B.
Extraganglionar (tipo MALT +/- clulas B
monocitoides).
Subtipo provisional: Ganglionar (+/- clulas
B monocitoides).
6. Entidad provisional: Linfoma esplnico de
zona marginal (+/-linfocitos vellosos).
7. Leucemia "Hairy Cell" (clulas vellosas).
8. Plasmacitoma/mieloma de clulas plasmticas.
9. Linfoma de Clulas Grandes B (probable-
mente comprende ms de una entidad).
Subtipo: Linfoma Mediastinal primario
(tmico) de clulas B.
10. Linfoma Burkitt.
11. Entidad provisional: Linfoma de Alto Grado,
de clulas B.
Neoplasias de Clulas T y NK putativas.
I. Neoplasias de Clulas T Precursoras: Leucemia/
linfoma Linfoblstico Precursor T.
II. Neoplasias de Clulas T y NK perifricas.
1. Leucemia Linftica Crnica de Clulas T/Leu-
cemia prolinfoctica.
397
Linfomas Malignos
2. Leucemia de linfocitos grandes granulares
(LGL).
Tipo de clulas T.
Tipo de clulas NK.
3. Micosis fungoides/Sndrome de Szary.
4. Linfomas de Clulas T Perifricos, no espe-
cificados.
Categoras citolgicas provisionales: clulas
medianas; mixto, de clulas grandes y
medianas; clulas grandes; clulas
linfoepiteliodes.
Subtipo provisional: linfoma hepatoesplnico
 de clulas T.
Subtipo provisional: linfoma subcutneo
panicultico de clulas T.
5. Linfoma angioinmunoblstico de clulas T
(AILD).
6. Linfoma angiocntrico.
7. Linfoma intestinal de clulas T (+/-
enteropata asociada).
8. Leucemia / linfoma de clulas T del adulto
(ATL / L).
9. Linfoma de clulas grandes anaplsico
(ALCL), CD30+, tipos T y null-cell.
10. Entidad provisional: Linfoma anaplsico de
clulas grandes tipo Hodgkin.
Enfermedad de Hodgkin
I. Predominio linfocitario.
II. Esclerosis nodular.
III. Celularidad mixta.
IV. Deplecin linfocitaria.
V. Entidad provisional: enfermedad de Hodgkin cl-
sica rica en linfocitos.
Linfomas de Clulas B
Neoplasias de Clulas B Precursoras: Leucemia/
Linfoma Linfoblstico de Precursor B(B-LBL)
PDL-Linfoctico Difuso Pobremente Diferenciado
(linfoblstico) de la clasificacin Rappaport;
linfoblstico, de clulas tipo B de Kiel; Linfoblstico
de la WF. Las clulas tumorales son tpicamente
TdT+, CD19+, CD79a+, CD22+, Cd20 +/-. Se
diferencia de las neoplasias de clulas B ms ma-
duras por la presencia de TdT (Terminal-
deoxynucleotidyl Transferasa) y la falta de SIg; se
diferencia de T-LBL por CD19, CD22, CD10 y
CD79a. Constituye el 80% de casos de leucemia
aguda linfoblstica, y menos de 20% de linfoma
linfoblstico y es ms frecuente en nios que en
adultos. La contraparte normal de esta neoplasia
es la clula B precursora de la mdula sea.
398
Leucemia Linftica Crnica de Clulas B
(B-CLL/Leucemia Prolinfoctica (B-PLL)/Linfoma de
Linfocitos Pequeos (B-SLL)
Corresponde al Linfoma Linfoctico Bien Diferen-
ciado Difuso de Rappaport; al B-CLL, B-PLL,
Inmunocitoma, tipo linfoplasmacitoide de Kiel;
Linfoma de Linfocitos Pequeos consistente con
LLC de la WF.
La clula predominante es un linfocito pequeo li-
geramente mayor que el normal; clulas ms gran-
des (prolinfocitos) estn siempre presentes y su
nmero confiere un curso ms agresivo. Las clu-
las de la LLC-B tienen escasa SigM, y tiene
antgenos de clulas B (CD19, 20, 79), CD5+,
CD23+, CD43+ y CD10. El CD23 es til para dis-
tinguir LLC-B / LLP del Linfoma de Clulas del Man-
to; los casos de Leucemia Prolinfoctica-B pueden
ser CD5+, pueden tener Sig y a menudo expresan
CD22. La mayora de casos de LLC-B ocurren en
adultos mayores, y corresponde al 90% de casos
de leucemia linftica crnica; la mayora de los ca-
sos tienen compromiso de ganglios y MO al diag-
nstico. Aunque su curso es indolente no se consi-
dera una enfermedad curable. Puede ocurrir trans-
formacin prolinfocitoide o S. de Richter (transfor-
macin a linfoma de clulas grandes). Los casos
de LPL-B (leucemia prolinfoctica B) se presentan
con una cuenta leucocitaria inusualmente eleva-
da, y esplenomegalia y tienen un curso clnico ms
agresivo que la tpica LLC.
Linfoma Linfoplasmacitoide/Inmunocitoma
Es el sinnimo del Linfoma de Linfocitos Bien Di-
ferenciados, Plasmacitoide y Linfoma Difuso Mixto
histioctico y linfoctico de la clasificacin de
Rappaport, Inmunocitoma de tipo linfoplasmactico
de la clasificacin Kiel, y Linfoctico pequeo,
plasmacitoide, mixto difuso de clulas grandes y
pequeas de la WF. Consiste en la proliferacin difu-
sa de linfocitos pequeos, linfocitos plasmacitoides
y clulas plasmticas. Muchas veces neoplasias de
clulas B muestran maduracin a clulas plasmticas, o
LLC-B, o clulas del manto, centrofoliculares y de linfomas
de clulas marginales. Los autores sugieren que se ca-
talogue el caso de acuerdo al patrn predominante.
Pero parece existir una condicin que tiene pequeas
clulas linfticas que exhiben maduracin a clu-
las plasmticas, que corresponde en la mayora de
casos a macroglobulinemia de Waldestrm. Estos
tumores usualmente carecen de CD5 y no tienen
ninguna caracterstica de otros linfomas y estn
ms cerca del Inmunocitoma linfoplasmactico de
la clasificacin Kiel.

Inmunofenotipo: estas clulas tienen Ig de superfi-
cie y citoplasmtica usualmente IgM, y son + a los
antgenos de clulas B (CD19, 20, 22, 79); CD5,
CD-. Se diferencian de LLC-B por ser CD5- y por la
fuerte presencia de Ig citoplasmtica. Clnicamente
semeja a la LLC, salvo porque los sitios compro-
metidos son MO, ganglios, bazo y menos sangre
perifrica o sitios extraganglionares. La mayora tie-
ne paraprotena srica monoclonal tipo IgM
(macroglobulinemia de Waldestrm).
Linfoma de Clulas del Manto
Sinonimia:
a) Rappaport: Linfoma Linfoctico Difuso o Nodular
de diferenciacin intermedia o pobre (LLI/LID/LPD);
b) Kiel: Linfoma Centroctico (clulas del manto);
c) WF: Linfoma difuso o nodular de linfocitos pe-
queos cleaved (ncleo hendido); Linfoma de la
Zona del Manto.
La zona del manto es la cubierta externa del folcu-
lo secundario localizado en la corteza del ganglio
linftico; inunda el centro germinal del folculo se-
cundario, y es a su vez rodeada por el rea de la
zona marginal. El Linfoma de Clulas del Manto (MCL)
se llamaba previamente linfoma centroctico o
linfoma de diferenciacin intermedia por lo que en
la primitiva Formulacin de Trabajo permaneci
includa en el grupo de los Linfomas Difusos de Clu-
las Pequeas de Ncleo Hendido. La posterior carac-
terizacin de este linfoma como una entidad separa-
da hizo evidente su comportamiento agresivo.
El Linfoma de Clulas del Manto tiene varios pa-
trones arquitecturales y citolgicos que difieren en
su comportamiento biolgico. Las variantes
citolgicas son dos: tpica o clsica, y blastoide o
blstica. El MCL variante tpica est compuesto por
linfocitos de tamao pequeo o mediano con es-
caso citoplasma,ncleo irregular y cromatina com-
pacta. Algunos casos presentan ncleo redondo con
escasa atipia, simulando al Linfoma difuso de
linfocitos pequeos/LLC; o un citoplasma abundan-
te plido semejando a un Linfoma de la Zona Mar-
ginal. El MCL categora blastoide tiene 2 subgrupos:
blastoide clsico y blastoide pleomrfico; la variante
blastoide clsico se caracteriza por linfocitos me-
dianos con escaso citoplasma y ncleo redondo
con fina cromatina dispersa y alto ndice mittico
que recuerda a los linfoblastos. La variante
pleomrfica blastoide se compone de clulas gran-
des heterogneas con ncleo hendido irregular,
cromatina finamente dispersa y nucleolo pequeo.
Arquitecturalmente los ganglios con MCL tienen 3
patrones diferentes: zona del manto, nodular, o
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
clulas reemplazando el ndulo, con prdida de la
arquitectura normal y ausencia de folculos. La va-
riante blastoide (hasta 39% de casos) a menudo
produce un patrn difuso. Clnicamente es impor-
tante reconocer el MCL con patrn clula del man-
to, y el MCL blastoide. La MO est comprometida
en >50% de pacientes con MCL y puede presen-
tarse en patrones nodular, difuso, paratrabecular o
una combinacin de patrones.
Inmunofenotipo: corresponde al de las clulas B
del manto del folculo linfoide. Estas son clulas
monoclonales B que expresan los marcadores
CD19, CD20, CD22, CD79a, y una intensa inmu-
noglobulina de superficie IgM + IgD con una ten-
dencia a expresar ms cadena ligera lambda que
kappa. La clula neoplsica expresa adems CD5,
CD43, Bcl-2, y ciclcina D1 , y carece de antgenos
CD10 y CD23, til para diferenciarlo de linfoma
folicular y leucemia linftica crnica. Siempre est
presente una mezcla de clulas dendrticas
foliculares. La ausencia de CD23 sirve para distin-
guirlo de la LLC-B, y de los Linfomas de Clulas del
Manto; la presencia de CD5 lo distingue del
centrofolicular y del linfoma de la zona marginal.
Clnicamente es un tumor de adultos (edad media
60 aos), usualmente diseminado que comprome-
te ganglios, bazo, anillo de Waldeyer, mdula sea,
sangre perifrica y tracto gastrointestinal (poliposis
linfomatosa). La incidencia de adenopata genera-
lizada es 70% y la presencia de sntomas B de
30%. El 50% tiene elevacin de DHL y beta-2-
microglobulina. El 60% de pacientes tiene un IPI
de grado intermedio (2/3). Tiene curso moderada-
mente agresivo y se le considera todava incurable,
con una sobrevida media de 3-5 aos.
Linfoma Centrofolicular, Folicular
Se propone que se consideren 3 grados:
I Predominante clulas pequeas;
II Mixto, clulas grandes y pequeas;
III Predominante Clulas Grandes.
Sinonimia:
a) Rappaport: Linfoma Poco Diferenciado Nodular,
Mixto linfoctico-histioctico, o Histioctico;
b) Kiel: Centroblstico/centroctico folicular,
Folicular centroblstico;
c) WF: Linfoma Folicular de linfocitos pequeos
cleaved (de ncleo hendido), Mixto o Clulas Gran-
des. Es un tumor compuesto de clulas centrofo-
liculares, en una mezcla de centrocitos (clulas
centrofoliculares de ncleo hendido) y centroblastos
(clulas centrofoliculares grandes de ncleo no-
399
Clasificacin Histolgica de los Linfomas
hendido). El patrn es folicular pero puede haber
reas difusas.
Linfoma Centrofolicular Difuso
Corresponde con el Linfoma Linfoctico Difuso Poco
Diferenciado de Rappaport, el Linfoma centrobls-
tico/centroctico difuso de Kiel, y al Linfoma
Linfoctico Difuso de Clulas Pequeas de ncleo
hendido de la WF. Se asume que representan la
contraparte difusa del linfoma centrofolicular. Pero
en muchos casos un mayor nmero de biopsias
demostrarn reas nodulares o foliculares, y por
otra parte algunos tendrn un nmero suficiente
de clulas grandes como para merecer el califica-
tivo de mixtos difusos de clulas pequeas y gran-
des. Las clulas de este tumor son usualmente
SIg+ y antgeno linfocito B+, CD10 -/+, CD5-,
CD23-/+. La negatividad de CD5 y CD43 sirve para
diferenciarlo de del Linfoma de Clulas del Man-
to, y la presencia de CD10 puede ser til en el
diagnstico diferencial de los linfomas de la zona
marginal.
Clnicamente se presenta como enfermedad de
adultos y representa 40% de LNH en EEUU, aun-
que su incidencia es menor en pases como Per.
La mayora de pacientes presenta enfermedad di-
seminada al diagnstico. Compromete ganglios y
tambin el bazo, mdula sea y ocasionalmente
territorios extraganglionares. Se postula que la con-
traparte normal son las clulas B de los centros
germinales (clulas centrofoliculares grandes de
ncleo no-hendido).
Linfoma de la Zona Marginal
A) Linfoma Extraganglionar de la Zona Marginal.-
Linfoma de clulas B de Bajo Grado de tipo MALT
(+/- clulas monocitoides tipo B), y
B) Linfoma Ganglionar de la Zona Marginal (+/-
clulas B monocitoides).
Sinonimia:
a) Aunque no mencionado especficamente en la
clasificacin Rappaport, puede corresponder al
Linfoma Linfoctico Bien Diferenciado (LLBD), o
al LLBD Plasmacitoide, LLPoco Diferenciado o
al Mixto linfoctico-histioctico (nodular o difu-
so).
b) Clasificacin de Kiel: clulas- B monocitoide,
Inmunocitoma.
c) WF (tampoco mencionado especficamente):
LLP (linfoma de linfocitos pequeos), LLP
cleaved o Mixto (clulas pequeas y grandes)
(folicular o difuso).
400
Tienen marcada heterogeneidad celular incluyen-
do clulas de la zona marginal, clulas-B
monocitoides, linfocitos pequeos y clulas
plasmticas. En los tejidos epiteliales las clulas
de la zona marginal infiltran el epitelio formando
las lesiones linfoepiteliales; las clulas plasmticas
se distribuyen en zonas subepiteliales o
interfoliculares y son neoplsicas (monoclonales)
en 40% de casos.
Las clulas tumorales expresan Sig (M>G o A); 40%
tienen Ig citoplasmtica. Expresan antgenos aso-
ciados a clulas B (CD19, 20, 22); los tumores
son CD5, CD10, CD23, CD43 -/+.
Los linfomas extraganglionares de la zona marginal
se presentan en estados I-II comprometiendo
epitelios glandulares, ms frecuente del estma-
go; piel y tejidos blandos pueden tambin ser si-
tios de presentacin.
La mayora de los linfomas ganglionares de clu-
las-B monocitoides de la zona marginal ocurren en
pacientes con Sjogren u otros linfomas MALT
extraganglionares. Ocasionalmente reportados sin
compromiso extraganglionar, tiene curso indolente
y capacidad de diferenciarse a clulas plasmticas.
Linfoma Esplnico de la Zona Marginal con o sin
Linfocitos Vellosos
Entidad provisional, sin contraparte especfica en
las clasificaciones Rappaport, Kiel o WF. Compren-
de a casos reportados de linfoma esplnico que
compromete pulpa roja y pulpa blanca, con un pa-
trn de manto y/zona marginal en la pulpa blanca.
Parece ser clnica y morfolgicamente distinto del
linfoma MALT de zona marginal, y ms bien parece
superponerse con un raro tipo de leucemia crnica
de linfocitos-B del adulto -el linfoma esplnico de
linfocitos vellosos- que a menudo se confunde con
hairy cell leucemia. Su inmunofenotipo es simi-
lar al de los Linfomas Marginales-extraganglionares
y ganglionares. Tpicamente se presentan con com-
promiso de mdula sea y sangre perifrica, usual-
mente sin compromiso ganglionar con curso indo-
lente.
Hairy Cell Leucemia
Las clulas vellosas son pequeos linfocitos de
abundante citoplasma con proyecciones vellosas
en el frotis. La mdula sea siempre comprometi-
da con incremento de reticulina que condiciona un
aspirado en seco frecuentemente; en el bazo
compromete la pulpa roja, y la pulpa blanca

usualmente est atrfica. El compromiso de
ganglios es infrecuente. Tiene positividad a los
antgenos asociados a clulas B, y fuertemente a
CD5, CD10, CD23, CD25. El CD103 es el antgeno
ms til para distinguir HCL de otras leucemias de
clulas B. Clnicamente se presenta en adultos con
un cuadro de esplenomegalia y pancitopenia de
curso indolente.
Plasmacitoma, Mieloma de Clulas Plasmticas
Es una neoplasia formada por clulas plasmticas
maduras o inmaduras sin mezcla reconocible de
tejido linfoide. Las clulas tumorales tienen Ig de
superficie y citoplasmtica, y la mayora de los
antgenos de clulas B negativos (CD19, 20, 22).Se
presenta a menudo como enfermedad disemina-
da de la MO y a veces como plasmacitoma solita-
rio de hueso o extramedular. Su contraparte nor-
mal es la clula plasmtica.
Linfoma Difuso de Clulas Grandes
Corresponde al Linfoma Histioctico de la clasifi-
cacin de Rappaport, al Centroblstico-Inmunobls-
tico de Kiel, y al Linfoma Difuso de Clulas Gran-
des de Ncleo no-hendido o Inmunoblstico de la
WF. Est conformado por clulas muy grandes cuyo
ncleo es por lo menos 2 veces el del linfocito pe-
queo. La clula predominante es un centroblasto
(clula grande de ncleo no-hendido) o un
inmunoblasto y a menudo una mezcla de ambos.
Los investigadores encontraron dificultades para
subclasificar a estos linfomas con los mtodos
histolgicos de rutina. El estudio sugiri adems
superposicin entre el linfoma de clulas grandes
y el linfoma de clulas pequeas de ncleo no-
hendido, particularmente el tipo non-Burkitt.
Inmunolgicamente son Ig de superficie +/- y
antgenos de clulas B positivos (CD19, CD20,
CD22, CD79a). Constituyen 30-40% de los
linfomas del adulto, con una edad media de 60
-aunque tambin pueden verse en nios; hasta un
40% pueden tener presentacin en tejido linftico
extraganglionar. Son agresivos pero potencialmen-
te curables. Su contraparte normal es la clula B
proliferante.
Linfoma de Burkitt
Es el Linfoma Indiferenciado tipo Burkitt de
Rappaport, Linfoma de Burkitt de la clasificacin
de Kiel, y linfoma de clulas pequeas de ncleo
no-hendido tipo Burkitt de la WF. La clula del
Linfoma Burkitt es un linfocito de tamao media-
no, de ncleo redondo con mltiples nucleolos y
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
abundante citoplasma basoflico. Tiene una alta ve-
locidad de proliferacin, as como de muerte espon-
tnea y numerosos macrfagos benignos que han
fagocitado clulas apoptticas, dndole a la histo-
loga el aspecto de cielo estrellado. Las clulas mar-
can para los antgenos asociados a clulas B.
La mayora de los casos presentan traslocacin del
c-myc del cromosoma 8 a la regin de la Ig de
cadena pesada del cromosoma 14 [t(8;14)], o
menos comnmente al sitio de cadena ligera en el
cromosoma 2[t(2;8)], o 22[t(8;22)]. El genoma del
virus de Epstein Barr puede encontrarse en la ma-
yora de los linfoma Burkitt endmicos africanos.Es
ms frecuente en nios en los que se presenta
como tumor de los maxilares. En los no endmicos
se presenta en el abdomen comprometiendo ilin
distal, ciego y mesenterio, tambin ovarios. Raros
casos se presentan como leucemia aguda L3-LLA.
Se le postula como contraparte a la clula B en un
estado de diferenciacin desconocido.
Linfoma de Clulas B de Alto Grado-Burkitoide
Sinonimia: Indiferenciado non-Burkitt de Rappaport;
no considerado en la clasificacin Kiel; Linfoma de
Clulas Pequeas de ncleo no hendido, non-Burkitt
de la WF. Su morfologa es intermedia entre un
linfoma de clulas grandes con caractersticas
centroblsticas o inmunoblsticas y un Linfoma
Burkitt tpico. Se ha reportado que los linfomas de
clulas pequeas noncleaved, tipo non-Burkitt
carecen del rearreglo c-myc y ms bien tienen fre-
cuente rearreglo bcl-2, sugiriendo que estos tumo-
res probablemente no se relacionan con el verda-
dero linfoma Burkitt. Estos tumores son Sig +/- y
son positivos a los antgenos asociados a clulas
B; CD5- y usualmente CD10-. Genticamente 30%
tienen rearreglo en el bcl-2. Son de rara presenta-
cin especialmente en adultos y son ms frecuen-
temente ganglionares que extraganglionares, a di-
ferencia del Burkitt, cuando se presentan en adul-
tos son muy agresivos y de curso a menudo fatal.
Neoplasias de Clulas T y Clulas NK
(Natural Killer) Putativas
Neoplasia Precursora de Clulas T:
Linfoma/Leucemia T Linfoblstica Precursora
(T-LBL)
Sinonimia:
a) Rappaport: Linfoma Poco Diferenciado Linfoctico
(modificado a linfoblstico) Difuso.
b) Kiel: T Linfoblstico.
c) WF: Linfoblstico Convolutado o no-convolutado.
401
Clasificacin Histolgica de los Linfomas
Est formada por clulas morfolgicamente idnti- cientes se presentan con linfocitosis discreta o
cas a la del linfoma precursor B- LBL. El inmuno-
fenotipo es necesario para distinguirlo de las
neoplasias precursoras B-linfoblsticas. La mayo-
ra de los casos son CD7+, CD3+; la expresin de
los otros antgenos asociados a clulas T (CD25)
es variable, los tumores son tpicamente TdT+ y a
menudo CD4, 8 doble positivo o doble negativo.
Los pacientes son predominantemente adolescen-
tes y adultos jvenes, constituye el 40% de linfomas
en nios y 15% de leucemias agudas linfoblsticas.
Presentan masas mediastinales(tmicas) de rpido
crecimiento y/o adenopata perifrica, la evolucin
es rpida y puede terminar en leucemia o con com-
promiso del SNC. Es una condicin agresiva pero
potencialmente curable. Su clula precursora T es
el pre-timocito, timocito joven o timocito comn.
Neoplasias de Clulas T-Perifricas
Leucemia Linftica Crnica de Clulas T (LLC-T)-
Leucemia Prolinfoctica (LPL-T)
Sinonimia:
a) Rappaport, Linfoma Bien Diferenciado Difuso,
Linfoma Poco Diferenciado Difuso.
b) Kiel: Leucemia Linftica Crnica de Clulas T:
linfoma de linfocitos pequeos, leucemia linftica
crnica, clulas pequeas difusas cleaved. Sinonimia:
c) FAB: Linfoma Prolinfoctica-T. Morfolgicamente
la mayora caen en la categora de la leucemia
prolinfoctica T. El compromiso del ganglio es difu-
so y paracortical con preservacin de folculos; el
compromiso de la MO es usualmente difuso. Com-
prende al 1% de las LLC, pero es 20% de Linfoma
Prolinfoctica, se presenta con una cuenta
leucocitaria >100,000 y una elevada frecuencia
de infiltrado cutneo o mucoso.
Inmunofenotipo: las clulas tumorales son CD7+,
y antgenos asociados a clulas T + (CD2, 3, 5); el
65% son CD4+, el 21% CD4+, CD8+ y raros ca-
sos CD4-, CD8+. Presentan rearreglo clonal de
los genes TCR, inv (q14;q32) en 75% de casos.
Leucemia de Linfocitos Grandes Granulares, de
tipo Clulas T y Clulas NK
Corresponde a los casos descritos como Linfocitosis
T8 con neutropenia, enfermedad linfoproliferativa
T8 o T, y LLC-T CD8+. Las clulas tienen ncleo
redondo u oval excntrico en citoplasma granular
azurfilo fosfatasa cida +; infiltracin esparcida
de MO con linfocitos discreta o moderada. Los pa-
402
moderada (5-20,000) a menudo con anemia y
neutropenia, esplenomegalia discreta o moderada
sin adenopata, tienen curso por lo general indo-
lente.
Inmunofenotipo:
Clula-T: CD2+, CD3+, CD4-, CD8+,
CD16+, CD56-, CD57-/+, CD25-.
Clula NK: CD2+, CD3-, CD4-, CD8+/-,
CD16+, CD56+/-, CD57+/-.
Micosis Fungoides/Sndrome Szary
Las clulas son linfocitos pequeos con ncleo
cerebriforme que infiltran epidermis, circulan en la
sangre y comprometen la paracortical de los ganglios
linfticos.El infiltrado est invariablemente acom-
paado por clulas interdigitantes y clulas de
Langerhans. La MO es usualmente normal. La c-
lula tumoral expresa los antgenos de linfocito T
(CD2+, 3+, 5+: la tercera parte son CD7+, y la
mayora CD4+; CD25 usualmente negativo. Clu-
las interdigitantes S-100+, CD1a+ y clulas de
Langerhans estn presentes.
Linfomas de Clulas T Perifricos No-especificados
(Categoras provisionales: Clulas Medianas; Mixto
de clulas medianas y grandes; Clulas Grandes)
a) En la clasificacin de Rappaport son LDPD, Mix-
to Difuso linfoctico-histioctico e histioctico.
b) En la clasificacin de Kiel: Linfoma de la zona T,
T-Inmunoblstico, Linfoma de clulas linfoepite-
lioides, pleomrfico, de clulas pequeas, media-
nas y grandes, y Linfoma T-inmunoblstico.
c) En la WF (Formulacin de Trabajo): Difuso Clu-
las pequeas cleaved, Difuso Mixto de clulas
pequeas y grandes, Clulas grandes inmunobls-
tico (polimorfo o de clulas claras) .
Los Linfomas T perifricos, tpicamente estn for-
mados por pequeas y grandes clulas atpicas y
conforman la mitad de los linfomas mixtos difusos
de clulas grandes y pequeas, y una proporcin
no determinada de casos clasificados como
Linfoma de Clulas Grandes Inmunoblsticos en la
WF. Este grupo de linfomas T perifricos es difcil
de entender y subclasificar por su heterogeneidad
y por la falta de un marcador confiable de su
fenotipo. Algunos subtipos morfolgicos de
neoplasias de clulas T corresponden a sndromes
clnicos definidos, pero el grupo remanente posi-
blemente constituya la mayora de casos de Linfoma
de Clulas T perifricos Inespecficos.

Los Linfomas T perifricos muestran una prolifera-
cin difusa (a veces interfolicular) que va desde las
clulas pequeas atpicas a las clulas medianas
o grandes. La mayora tiene una poblacin de c-
lulas atpicas grandes y pequeas; numerosos
eosinfilos e histiocitos epitelioides se encuentran
entremezclados (Linfoma de Laennert o de clulas
linfoepitelioides). Se ha propuesto la estratifica-
cin de estos casos en clulas de tamao media-
no, mixtos de clulas medianas y grandes, y de
clulas grandes -reconociendo que esto es impre-
ciso y no reproducible. Hay dos subtipos de linfoma
T perifrico con morfologa suficientemente distin-
tiva, inmunofenotipo y cuadro clnico que ameriten
su reconocimiento como entidades provisionales:
Linfoma T Hepatoesplnico gamma-delta (), y
Linfoma T Subcutneo panicultico.
Los linfomas T perifricos comprenden menos del 15%
de los linfomas del occidente, pero son ms comunes
en el resto del mundo. Clnicamente se trata de pacien-
tes adultos con enfermedad generalizada, ocasionalmen-
te con eosinofilia, prurito o sndromes hemofagocticos;
puede haber compromiso de ganglios, piel, subcut-
neo, hgado, bazo. El curso clnico es agresivo, pero
la enfermedad es potencialmente curable. El
Inmunofenotipo es variable; antgenos de clulas T
CD3+/-; CD2+/-, CD5+/-, CD7-/+, CD4-/+, CD8-
/+. Su contraparte seran clulas T perifricas en va-
rios estados de transformacin.
Variantes Especficas de Linfoma de Clulas T
Perifricas.- En este sub-grupo se incluyen 4 tipos:
Linfoma de Clulas T Angioinmunoblstico;
Linfoma Angiocntrico;
Linfoma Intestinal de Clulas T, y
Linfoma/leucemia de Clulas T del Adulto.
Linfoma de Clulas T Angioinmunoblstico
Inicialmente propuesto como una reaccin anormal
inmune (linfoadenopata inmunoblstica con
disproteinemia) o Linfoadenopata inmunoblstica,
ahora se acepta que esta entidad es en realidad
un linfoma de clulas T. La arquitectura ganglionar
es borrada y los centros germinales de los folculos
virtualmente ausentes con una proliferacin arbori-
zante de pequeas clulas de endotelio vascular,
y agregados de clulas dendrticas; el infiltrado
linfoide se ve ms bien esparcido; mezclados estn
histiocitos epitelioides, clulas plasmticas y
eosinfilos. Las clulas expresan antgenos
asociados a clulas T generalmente CD4. El
linfoma angioinmunoblstico es raro, se presenta
como enfermedad generalizada y sistmica con
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
adenopata, fiebre, prdida de peso, rash e
hipergammaglobulinemia policlonal.
Linfoma Angiocntrico
Corresponde a la entidad descrita como Lesin
Inmunoproliferativa Angiocntrica, Reticulosis
Polimrfica, Granuloma Letal de la Lnea Media,
Reticulosis Maligna de la Lnea Media, Linfoma
Nasal de Clulas T y algunos casos como Granulo-
matosis Linfomatoide. Se caracteriza por presen-
tarse como un infiltrado angiocntrico y angioinva-
sivo, usualmentre compuesto por una mezcla de
linfocitos pequeos de aspecto normal y un nme-
ro variable de clulas linfoides atpicas e inmuno-
blastos junto con clulas plasmticas y ocasional-
mente eosinfilos e histiocitos. Es caracterstica la
invasin de paredes vasculares con oclusin de la
luz por clulas linfoides atpicas usualmente aso-
ciada a prominente necrosis isqumica tanto de
clulas tumorales como de tejido normal. Los ca-
sos de Granulomatosis Linfomatoide del pulmn
parecen ser ms bien proliferaciones de linfocitos
B asociados a infeccin por virus de Epstein Barr.
Inmunofenotipo: la clula atpica en su mayora ex-
presa los antgenos panT (CD2+, CD5+/-, CD7+/,
pero son a menudo CD3+, pueden ser CD4+ o
CD8+ y son a menudo CD56+. El linfoma
angiocntrico es raro en EEUU y Europa, pero fre-
cuente en Asia y Sudamrica. Pedro Weiss lo des-
cribi en el Per hace ms de 50 aos. Los sitios
extraganglionares invariablemente comprometidos
incluyen nariz, paladar y piel.
Linfoma Intestinal de Clulas T (con o sin
enteropata)
Corresponde con entidades descritas como
Histiocitosis Maligna del Intestino, y Yeyunitis
Ulcerativa, pero Isaacson, Spencer y colaborado-
res (Lancet 1985;2:688) demostraron concluyen-
temente que se trataba de un linfoma de clulas T.
Se presenta como lceras yeyunales a menudo
mltiples; una masa puede o no estar presente.
Los tumores estn formados por una mezcla varia-
ble de clulas tumorales anaplsicas pequeas,
medianas, grandes que a menudo son intraepite-
liales en la mucosa adyacente. Ocurre en adultos a
menudo con historia de enteropata gluten-sensible,
a veces sin evidencia de enteropata. Los pacien-
tes se presentan con dolor abdominal a menudo
asociado con perforacin yeyunal. El estmago o
el colon pueden estar afectados. El curso es agre-
sivo y la muerte por perforacin es frecuente.
El Inmunofenotipo es: CD3+, CD7+, CD8+/-.
403
Clasificacin Histolgica de los Linfomas

Linfoma/Leucemia de Clulas T del Adulto (ATL /L)
Es una neoplasia de clulas T, causada por el virus
HTLV1; de histologa variable, el patrn de los
ganglios linfticos es difuso, usualmente se pre-
senta como una mezcla de clulas atpicas peque-
as y grandes con marcado polimorfismo o
pleomorfismo nuclear: clulas gigantes multinu-
cleadas semejantes a la celula de Reed Sternberg
pueden semejarlo a la enfermedad de Hodgkin. Son
frecuentes clulas con ncleo lobulado (hoja de
trbol o clulas flor) en la sangre perifrica. Es-
tas clulas expresan CD2, 3, 5+, pero general-
mente son CD7-; la mayora son CD4+ y CD25+.
Los pacientes son HTLV1 seropositivos; la mayora
ocurren en Japn, pero un foco endmico ha sido
descrito en el Caribe; casos espordicos han sido
descritos en el Per. (Rodrguez W., Missad O.,
Garca J., Castro O., Vallejos C., Casanova L., Ferreyros
G., Silva M.E., Solidoro A., Acta Cancerolgica
1994; XXIV: 7-19).
Linfoma Anaplsico de Clulas Grandes (Tipos T y Nulo)
Fue descubierto por aplicacin del anticuerpo CD30
(Ki-1): los tumores que expresaban CD30 fuerte-
mente, tenan una morfologa caracterstica que hoy
los identifica como linfoma anaplsico de clulas
grandes (ALCL). El tumor se compone de grandes
clulas blsticas con ncleo pleomrfico a menu-
do en herradura con mltiples prominentes
nucleolos. Las formas multinucleadas semejan c-
lulas Reed-Sternberg, y por lo general las clulas
son bastante ms grandes que las clulas de los
linfomas y con abundante citoplasma. Muchos ca-
sos eran diagnosticados como tumores histiocticos
malignos, o histiocitosis atpica regresiva, carci-
noma metastsico, melanoma, sarcoma o Enfer-
medad de Hodgkin deplecin linfocitaria. La mayo-

Cuadro N 63

Comparacin de la Clasificacin Internacional con la Clasificacin Kiel y la Formulacin de Trabajo

Clasificacin Kiel Clasificacin R.E.A.L. Working Formulation: WF
Linfoblstico B Linfoma/leucemia Linfoblstico
Linfoblstico B Precursora
LLCB Linfoctica L. linftica crnica B/leucemia prolinfoctica/ Linfoma linfocitos pequeos / LLC
L.B. linfoctica Linfoma linfoctico de clulas pequeas Linfoma de linfocitos pequeos,
prolinfoctica plasmacitoide
Inmunocitoma
linfoplasmacitoide
Inmunocitoma Linfoma linfoplasmacitoide Linfoctico pequeo plasmacitoide
linfoplasmactico Mixto difuso pequeas y grandes
Centroctico Linfoma clulas del manto Linfoctico clulas pequeas
Centroblstico, subtipo Difuso clulas pequeas cleaved
centrocitoide Folicular clulas pequeas cleaved
Difuso, mixto, C. pequeas y grandes
Difuso clulas grandes cleaved
Centroblstico- Linfoma Centrofolicular, folicular
centroctico Folicular
-Grado I Folicular, clulas pequeas cleaved
-Grado II F. Mixto clulas pequeas y grandes
Centroblstico, folicular -Grado III Folicular clulas grandes
Centroblstico- Linfoma Centrofolicular, difuso de Difuso clulas pequeas cleaved
centroctico Difuso clulas pequeas
Difuso Mixto clulas pequeas y grandes
Linfoma clulas B, extraganglionar de Linfoctico de clulas pequeas
zona marginal (linfoma tipo MALT) o Difuso pequeas cleaved
Difuso Mixto clulas pequeas y grandes

404
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Clasificacin Kiel Clasificacin R.E.A.L. Working Formulation: WF

Monocitoide incl. Linfoma ganglionar B zona marginal Linfoctico clulas pequeas
Zona Marginal
Inmunocitoma Difuso clulas pequeas cleaved
Difuso Mixto C. pequeas y grandes
Inclasificable
Linfoma Esplnico B zona marginal Linfoctico clulas pequeas
Difuso clulas pequeas cleaved
"Hairy Cell" Leucemia "Hairy Cell" Leucemia
Plasmactico Plasmacitoma/mieloma Plasmacitoma extramedular
Centroblstico Linfoma B Difuso clulas grandes Difuso clulas grandes
Clulas grandes Inmunoblstico
B-Inmunoblstico Difuso, Mixto, C. pequeas y grandes
C. Grandes Anaplsico (Ki1+)
Primario mediastinal clulas grandes Difuso Clulas grandes
Clulas grandes Inmunoblstico
Linfoma de Burkitt Linfoma de Burkitt C. pequeas non-cleaved de Burkitt
Linfoma B Alto Grado tipo Burkitt C. pequeas no cleaved non-Burkitt
Algunos Difuso clulas grandes
centroblsticos/inmunobl. Clulas grandes Inmunoblstico
T Linfoblstico L/leucemia Precursor T - linfoblstico Linfoblstico
L.L.C. tipo T-linfoctica L. Linftica crnica de Clulas T/ L. Linfocitos pequeos
L. prolinfoctica Leucemia prolinfoctica L. Difuso clulas pequeas cleaved
de Linfocitos T
L.L.C. tipo T-linfoctica L. L. Clulas Grande Granular: Tipo Clulas T L. Linfocitos Pequeos
y Tipo Clulas NK L. Difuso cllulas pequeas cleaved
C. pequeas Cerebriforme Micosis fungoides /Sndrome Szary Micosis fungoides
(M. F. y Sndrome Szary)
T-zone L. Clulas T-perifrico, no especificado L. Difuso clulas pequeas cleaved
Linfoepitelioide (incluyendo Linfoma subcutneo Difuso, Mixto C. pequeas y grandes
Clulas pequeas T panicultico de Clulas T) Difuso Clulas grandes
Pleomrfico
CP-TP. Medianas y Grandes Clulas grandes Inmunoblstico
T Inmunoblstico
Linfoma Clulas - T Hepatoesplnico 
Angioinmunoblstico Linfoma Clulas - T angioinmunoblstico Difuso mixto C. pequeas y grandes
Difuso clulas grandes
Clulas grandes Inmunoblstico
Linfoma Angiocntrico L. D. C. Pequeas cleaved
Difuso Mixto C. pequeas y grandes
Difuso Clulas grandes
Clulas grandes Inmunoblstico
L. Intestinal de Clulas -T L. D. C. Pequeas cleaved
Difuso Mixto C. pequeas y grandes
Difuso clulas grandes
Clulas grandes Inmunoblstico
Pleomrfico Clulas Linfoma/leucemia Clulas - T Adulto Difuso clulas pequeas cleaved
Pequeas T, HTLV1
Pleomrfico clulas Difuso Mixto C. pequeas y grandes
medianas y grandes -T, Difuso Clulas grandes
HTLV1 Clulas grandes Inmunoblstico
Anaplsico Clulas Anaplsico clulas grandes Tipo T y Null Clulas grandes Inmunoblstico
Grandes-T(Ki-1)

405
Clasificacin Histolgica de los Linfomas

Tabla N 217 Distribucin Histolgica de Linfoma non-Hodgkin en WF

N %
I. Linfomas de Bajo Grado 22,936 31.0
1. Linfoma de Linfocitos pequeos. 7,337 10.0
2. Linfoma Folicular Clulas Pequeas de ncleo hendido. 7,362 10.0
3. Linfoma Folicular Mixto de Clulas Pequeas y Grandes. 7,853 10.7
II. Linfomas de Grado Intermedio 38,507 52.0
4. Linfoma Folicular Clulas Grandes. 2,354 3.2
5. Linfoma Difuso Clulas pequeas de ncleo hendido. 4,741 6.4
6. Linfoma Mixto Difuso Clulas Pequeas y Grandes. 5,582 7.6
7. Linfoma Difuso de Clulas Grandes. 25,652 34.8
III. Linfomas de Alto Grado 9,406 12.76
8. Clulas Grandes Difuso. 4,343 5.9
9. Linfoma Linfoblstico. 1,020 1.4
10.Linfoma Clulas Pequeas de ncleo no hendido. 1,873 2.5
Linfoma de Burkitt. 1,205 1.6
Tipos Miscelneos 2,812 3.8
Micosis Fungoides. 1,384 1.9
Linfoma Clulas del Manto. 1,045 1.4

ra de los tumores expresan uno o ms Antgenos
de clulas T, muchos no expresan ni T ni B antgenos,
y algunos casos expresan antgenos a clulas B.
Los casos de clulas B han sido incluidos entre las
variantes morfolgicas del linfoma de clulas gran-
des B. Hay evidencias de que los casos T y nulos
representan posiblemente diferentes expresiones
antignicas de la misma enfermedad. Es un linfoma
relativamente raro que puede estar siendo reconocido
con ms frecuencia. Parece que existen dos formas
distintas de LACG primario: la forma sistmica que
puede comprometer ganglios o sitios extraganglionares,
incluyendo la piel pero no localizada a la piel, y una
forma cutnea primaria sin diseminacin
extracutnea al momento del diagnstico.
Las clulas tumorales son CD30+, CD45+/-,
CD25+/-, EMA+/-, CD15+/-, CD3+/-. La contra-
parte normal postulada son los blastos
extrafoliculares CD30+.
LACG tipo Hodgkin (relacionado a Hodgkin)
Este es un tumor compuesto por mantos confluen-
tes de clulas tumorales y un patrn de crecimien-
to cohesivo, a menudo sinusoidal, similar al LACG,
pero con caractersticas en su arquitectura que re-
cuerdan a la E. de Hodgkin esclerosis nodular (en-
grosamiento capsular, crecimiento nodular de c-
lulas tumorales y bandas esclerticas). Aparente-
mente estos casos son clasificados con Enferme-
dad de Hodgkin esclerosis nodular (tipo sincicial,
deplecin linfocitaria o esclerosis nodular) o
deplecin linfocitaria (EHDL), tipo reticular (sarco-
ma de Hodgkin).
Los pacientes son adultos jvenes con enferme-
dad ganglionar agresiva y a menudo depsito
mediastinal masivo. El inmunofenotipo es idntico
al de LACG.
Linfoma de Hodgkin
La REAL ha propuesto considerar 5 variedades de
Enfermedad de Hodgkin y que se le denomine
Linfoma y no Enfermedad de Hodgkin, porque ya
no cabe duda que la clula de Reed-Sternberg es
un linfocito. Las variedades propuestas son:
Predominio Linfocitario (Paragranuloma).
Esclerosis Nodular.
Celularidad Mixta.
Deplecin Linfocitaria.
EH Clsica Rica en Linfocitos.
La REAL ha llegado a la conclusin que la enfer-
medad de Hodgkin es una proliferacin clonal de
clulas B y que por lo tanto califica para ser consi-
derada como linfoma. En consecuencia la deno-
minacin que le corresponde es Linfoma de Hodgkin
y no Enfermedad de Hodgkin.
El subtipo Hodgkin clsico rico en linfocitos propuesto
como provisional en la clasificacin REAL, es una en-
tidad que no tiene mucho soporte de datos clnicos.
El consenso fue que era importante separar estos
casos de la entidad Hodgkin Predominio Linfocitario
nodular con propsitos clnicos, y que tendra in-
ters separarlo de las otras formas de Hodgkin cl-
sico con fines de investigacin clnica.

406

La National Cancer Data Base Report public en
1997 (Glass A. G., Karnell L. H., Menck H. R.,
Cancer 1997;80:2311.20) el anlisis de una
muestra de 73,661 casos del LNH reportados por
1,541 programas hospitalarios de cncer. Esta in-
formacin mostrada en la Tabla N 217 refleja la
realidad de la aplicacin prctica en la comunidad,
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
de la formulacin de trabajo (Working Formulation
for Clinical Usage) propuesta por los investigado-
res del NCI (Cancer 1982;49:2112-35). En ese
meta-anlisis, 52% de los casos fueron de grado
intermedio, 34% de Bajo Grado y 12.76% de Alto
Grado. Interesantemente casi 25% de todos los
casos fueron Linfomas Foliculares.
407
Linfomas Malignos
7.4 Aspectos Clnicos
Linfomas de Bajo Grado
El trmino bajo grado se usa aqu para calificar
neoplasias con caracteres citolgicos de poca ma-
lignidad: tamao pequeo, cromatina compacta y
baja fraccin proliferante. Estas caractersticas
histolgicas correlacionan con una poca agresividad
clnica. Pero hay tumores con morfologa de bajo gra-
do como el Linfoma de Clulas del Manto que se
comportan de un modo agresivo. La mayora de los
linfomas indolentes son de clulas B, su comporta-
miento es clnicamente distinto del de los linfomas
T con clulas de similar tamao. Clnicamente los
Linfomas Indolentes comprenden a los Linfomas de
Linfocitos Pequeos y a los Linfomas Nodulares de
Clulas Pequeas de ncleo hendido y a los L.
Foliculares Mixtos de clulas grandes y pequeas.
El grupo cuya clnica pasamos a describir comprende
a:
1.- Linfoma/leucemia linftica crnica de linfocitos
pequeos.
2.- Linfoma linfoplasmacitoide (macroglobulinemia
de Waldestrm).
3.- Linfoma de Clulas del Manto.
4.- Linfoma Ganglionar de la Zona Marginal (los
extraganglionares se describen con los linfomas
MALT).
5.- Linfoma esplnico de Zona Marginal.
Linfoma de Linfocitos Pequeos/Leucemia
Linftica Crnica-B
Comprende el 90% de las leucemias linfticas cr-
nicas y el 4% de los LNH del adulto. La identidad
de ambas entidades ha sido controversial por aos,
pero Pangalis y cols. en 1977 (Cancer 39:999)
justificaron la separacin al estudiar 108 casos con
histologa de LLP, 59 de los cuales no tenan
linfocitosis de sangre perifrica: slo 6 pacientes
desarrollaron cuadro hematolgico subsecuente de
LLC. No hubo diferencia en la sobrevida de pacien-
tes con y sin compromiso de MO. LLP es una enfer-
medad de viejos: mediana 65, rango 21-91.
La neoplasia compromete mltiples ganglios, bazo
e hgado comnmente; puede haber infiltrados
408
extraganglionares. El curso clnico es indolente, pero
esta enfermedad no es considerada curable; 15%
de pacientes desarrollan eventualmente linfoma de
alto grado o sndrome de Richter, o transformacin
prolinfocitoide. LLC tiene una cuenta leucocitaria
inusualmente elevada, esplenomegalia y curso mu-
cho ms agresivo.
El 33% tienen sntomas B y 41% elevacin de la
deshidrogenasa; la MO est comprometida en 72%
de casos. La clnica y la histologa dieron una cer-
teza diagnstica de 87%; el inmunofenotipo aa-
di slo 3% de certeza diagnstica.
Inmunofenotipo
El 95% son de origen de clulas B, aunque clulas
T reactivas pueden estar presentes; las clulas tie-
nen inmunoglobulina de superficie de baja densi-
dad, usualmente IgM. Son tpicamente CD5+,
CD23+ y CD43+. Tambin expresan antgenos
pan-B, pero son CD10-.
Citogentica
El 30% de casos est asociado con trisoma 12;
se han visto anormalidades del 13q en 25% de
casos.
Tratamiento
Las personas de edad avanzada oligosintomticas
pueden ser manejadas en primera instancia slo
con vigilante observacin. El tratamiento se justifi-
ca cuando aparecen sntomas o los ganglios au-
mentan de tamao y ocasionan discomfort. Para
entonces hay varias opciones. La mayora de en-
fermos recibe Clorambucil como agente nico, no
hay evidencia de que el uso de un tratamiento ms
intensivo como CVP o CHOP sea mejor. Sin embar-
go, en caso que Clorambucil ya no sea efectivo
estos regmenes ms intensivos pueden ser tiles.
En las personas menores de 60 no se justifica una
conducta paliativa y expectante. El advenimiento
de los nuevos anlogos de las purinas ha cambia-
do la filosofa de tratamiento: fludarabina
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

monofosfato, 2-clorodeoxiadenosina (2.CDA), y CVP

2-deoxicoformicin, han probado ser activas en es- Ciclofosfamida 300-400 mg/m2/d PO das 1-5
tos trastornos linfoproliferativos. Fludarabina ha sido Vincristina 1.4 mg/m2 (Mx. 2mg) IV bolus
usada en el contexto de la LLC primero y luego en da 1
LLP y en general en los Linfomas Indolentes con Prednisona 100 mg/d PO Das 1-5
alto porcentaje de respuestas.
Bagley C. M., De Vita V. T., Canellos G. P., Ann.
Clorambucil (regmenes) Intern. Med. 1972;76:227-234
40 mg/m2 PO da 1 cada 28 das
30 mg/m2 PO das 1, 15 cada 28 das COP
8-10 mg/m2 PO das 1-4 cada 28 das Ciclofosfamida 800 mg/m2 IV da 1
16 mg/m2 PO das 1-5 cada 28 das Oncovn (vincristina) 1.4 mg/m2 (Mx. 2 mg) IV bolus
0.4 mg/kg PO da 1 cada 14 das da 1
Prednisona 75 mg/d PO das 1-3 cada 14 das Prednisona 60 mg/m2/da PO das 1-5
1 mg/kg PO da 1 cada 28 das Repetir da 14-21
Prednisona 100 mg/d das 1-7
Luce J. K., Gamble J. F. et al. Cancer
Fludarabina 1971;28:306-317
Fludara 25 mg (18-20)/m2 IV en 250 cc
de SFS Das 1-5 COPP
Cada 28 das Ciclofosfamida 600 mg/m2/d IV das 1,8
Oncovn (VCR) 1.4 mg/m2 (mx 2mg) IV da 1
FC Procarbazina 100 mg /m2 PO das 1-10
Fludarabina 20 mg/m2 IV Das 1-5 Prednisona 100 mg/da PO das 1-5
Repetir cada 28 das
Ciclofosfamida 600-1000 mg/m2 IV Da 1
Cada 3 a 4 semanas
Stein R. S., Moran E. M. et al. Ann. Intern. Med.
1974;81:601-609
Hochster H. et al. J. Clin. Oncol. 2000;18:987-
994
C-MOPP
Ciclofosfamida 650 mg/m2/d IV das 1, 8
FN
Oncovn (VCR) 1.4 mg/m2 IV bolus das 1, 8
Fludarabina 25 mg/m2 IV Das 1-3
Procarbazina 100 mg/m2/d PO das 1-14
Mitoxantrona 10 mg/m2 IV Da 1
Prednisona 40 mg/m2 PO das 1-14
Cada 4 semanas x 8 ciclos
Repetir cada 28 das
Velasquez W., Lew D., Miller T. et al. SWOG 95-01 De Vita V. T., Canellos G. P., Chabner B. et al.
Proc. ASCO 1999;18:9a(Abst.27) LANCET 1975;1:248-250
FN & Rituximab CHOP
Rituximab 375 mg/m2 IV das 1 y 8 del pri- Ciclofosfamida 750 mg/m2 IV da 1
mer curso Doxorubicina 50 mg/m2 IV da 1
375 mg/m2 IV da 1 cursos 2-5 Oncovn (VCR) 1.4 mg/m2(mx 2mg) IV da 1
(Fludarabina das 2-4 y Prednisona 100 mg PO das 1-5
Mitoxantron da 2 de los cursos) Repetir cada 21 das
Rituximab tardo 375 mg/m2 IV mensual a partir del
mes 12 McKelvey E. M., Gottlieb J. A. et al. Cancer
1976;38:1484-93
FND
Fludarabine 25 mg/m2 IV das 1-3 El North American Intergroup study present
Mitoxantrone 10 mg/m2 IV da 1 resultados (K. R. Rai, B. Peterson, R. Elias et al.
Dexametasona 20 mg/m2 PO das 1-5 Blood 1996;88:141a(Abst.552) de un estudio en
Repetir cada 21-28 das 544 pacientes con LLC no tratados, aleatoriamente
asignados a recibir Fludarabina dosis estndar o
Velasquez W., Lew D., Grogan T. M. et al. J. Clin. Clorambucil 40 mg/m2 dosis nica o la combinacin
Oncol. 2003;21:1996-2003 de ambos. El porcentaje de respuestas con

409
Aspectos Clnicos
fludarabina fue 64% incluyendo 20% de remisiones
completas, significativamente superior al de
clorambucil (39% de respuestas 5% completas).
Clorodeoxiadenosina (2CDA)
Cladribine 0.1 mg/kg/d IC IV das 1-7
Diluir en NaCl 0.9%; intervalo de 4 sem; mximo 5
ciclos
D. C. Betticcher, E. Zucca et al. Annals of
Oncology 1996;7:793-799
Cladribine 0.1 mg/kg/d IC das 1-7
Cladribine 0.14 mg/kg/d IC das 1-5
Cada 28 a 35 das
Alan Saven, Thomas Lee et al. J. Clin. Oncol.
1997;15:37-43
Los pacientes con LLC pueden ser manejados con
terapia convencional por largo tiempo. Pero
finalmente la enfermedad progresa al desarrollarse
resistencia a los tratamientos. Las mejores
respuestas han sido reportadas con los anlogos
de las purinas fludarabina y clorodeooxiadenosina.
Pero la enfermedad sigue siendo incurable y el
pronstico de los pacientes que fallan al tratamiento
o que recaen es pobre. Es, pues, de necesidad
innegable tratamientos con otro mecanismo de
accin. En este sentido los anticuerpos
monoclonales traen un aire de esperanza.
Anticuerpos monoclonales.- La experiencia con
anticuerpos monoclonales en el tratamiento de LLC
se refiere al anti-CD52 CAMPATH-1H, y el
anti-CD20 RITUXIMAB. CAMPATH admininistrado a
la dosis de 30 mg IV tres veces por semana por 12
semanas ha obtenido 42% de respuestas (A.
Osterborg, M. Dyer, D. Bunjes et al. J. Clin. Oncol.
1997;15:1567-1574). El anti-CD52 tambin ha
sido administrado por va subcutnea.Su actividad
ha sido reportada en casos que se hicieron resis-
tentes a fludarabina (Kennedy H., Rawstron A.,
Evans P. et al. Blood 1999;94;Suppl 1:603).
El anticuerpo monoclonal quimrico anti-CD20,
Rituximab, no es tan efectivvo en LLC como en
linfomas de bajo grado CD20+, posiblemente de-
bido a que la gran mayora de pacientes con LLC
no tienen altos niveles de CD20 (Bruce D. Cheson
eds. Chronic Lymphoid Leukemias, M. Decker, Inc.
New York,Basel, 2001).
Linfoma Linfoplasmacitoide/Inmunocitoma
Representa entre 7 a 19% de los LNH. Es tambin
una enfermedad de adultos mayores que debuta
410
con adenopata; la mitad tiene esplenomegalia. La
MO est frecuentemente comprometida (73%) y
un 29% tiene paraproteinemia con prevalencia de
IgM sobre IgG y IgA. En una serie reportada la edad
promedio fue 63, con un rango de 37 a 82.
Inmunofenotipo
Se caracteriza por tener inmunoglobulina de su-
perficie e Ig intracitoplsmica. Las clulas son
HLA-DR, CD19+ y CD20+, pero las que van hacia
el fenotipo plasmtico no expresan estos antgenos
sino que son CD38+.
Tratamiento
Hay opciones dependiendo de la edad del pacien-
te. Clorambucil, clorambucil & prednisona o CVP
permiten remisiones de 53% con 13% de remisio-
nes completas, con una duracin promedio de 15
meses y 20% de pacientes con sobrevida a 5 aos.
Tiene peor pronstico que el otro linfoma A de la
WF, y de hecho es una enfermedad diferente que
debe ser manejada de un modo diferente. La
fludarabina tiene un potencial importante en el
manejo de este linfoma.
Macroglobulinemia de Waldestrm
Estos son los pacientes descritos en 1944 por su
epnimo, por presentar infiltracin de la MO por
las clulas linfoplasmacitoides y un alto nivel de IgM
circulante, los pacientes tienen adenopata y esple-
nomegalia, pero predominan las manifestaciones
de la hiperviscosidad: mareo, cansancio, sangrado,
cuando la viscosidad es 4 veces la normal; algunos
enfermos tienen adems neuropata perifrica, en-
fermedad renal y amiloidosis, y otras manifesta-
ciones de la crioglobulinemia como sndrome
Raynaud, artralgias, prpura y neuropata perifrica.
Tratamiento
La plasmaferesis es til para reducir el nivel de
macroglobulina circulante. El tratamiento estndar
del linfoma era hasta hace poco clorambucil y
prednisona; CVP y CHOP tambin se han usado pero
sin lograr mejoras en la sobrevida. Recientemente
los anlogos de las purinas fludarabina y 2-CDA han
logrado tasas de respuestas tan altas como 80%.
Linfoma de Clulas del Manto
Este subtipo de linfoma fue reconocido por prime-
ra vez en la clasificacin de Kiel con el nombre de
Linfoma Centroctico; en la WF se fall en recono-

cerlo, y los patlogos americanos cubrieron la omi-
sin con el trmino linfoma linfoctico de diferen-
ciacin intermedia. En 1981 Weisemburger y cols.
describieron un subtipo de linfoma nodular pro-
ducido por la expansin de la zona del manto que
rodea los centros germinales normales (Cancer
1981;48:1415-25) y la denominaron Linfoma de
la Zona del Manto. Finalmente en una conferencia
internacional de consenso se propuso el trmino
mantle cell lymphoma (MCL) que ha quedado vi-
gente.
LCM representa 2.5 a 4.0% de todos los LNH; la
edad promedio de presentacin es 63 aos con
rango 37-82. Hepatoesplenomegalia, infiltracin de
MO y clulas linfticas circulantes son comunes;
80% tiene esplenomegalia que puede ser masiva.
Compromiso extraganglionar es frecuente, espe-
cialmente TGI en 20-25% de pacientes; puede com-
prometer el anillo de Waldeyer, y en casos infrecuen-
tes puede haber extensa poliposis linfomatosa in-
testinal semejando la poliposis adenomatosa fa-
miliar.
Inmunofenotipo
Es de gran valor en el diagnstico de LCM. Es tpica
la presencia de los antgenos pan-B tales como
CD19, CD20 y CD22 con IgM e IgD de superficie.
La expresin de CD5 sirve para distinguir LCM de
linfomas foliculares que rara vez expresan este
antgeno pan-T. Igualmente, la falta de expresin
de CD23 es til para distinguir LCM de LLP; y ade-
ms, la densidad del CD20 del LLP es mucho me-
nor que la del LCM.
Tratamiento
Tiene un curso clnico agresivo, y parece ser incu-
rable con la terapia convencional. El tiempo de
sobrevida medio vara entre 2.5 y 4 aos en la
mayora de las series. El tratamiento ptimo est
por definirse; no se ha encontrado diferencias en-
tre COP o CHOP. El Interfern no ha demostrado
beneficio. Terapia mieloablativa y soporte con
transplante de stem cells autlogas tambin ha
sido propuesto, y se espera el resultado de la apli-
cacin de los nuevos anlogos de la purina.
El 90% de casos responde a la quimioterapia, pero
slo 50% son respuestas completas, bsicamente
porque en los pacientes MO positivos es casi im-
posible aclarar completamente la mdula. Los pa-
cientes que responden gozan de un intervalo libre
de enfermedad de 20 meses, pero solamente 6 a
8% estn libres del relapso a 10 aos. Han empe-
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
zado a aparecer resultados preliminares muy su-
gestivos sobre la actividad del anticuerpo
monoclonal CD-20. Es posible que en un futuro
inmediato la estrategia curativa consista en un tra-
tamiento inicial con regmenes de antraciclnicos
en alta dosis, y subsecuente eliminacin de enfer-
medad residual con anticuerpos monoclonales.
Hiper-CVAD y HDMTX/Citarabina
CURSO 1
Ciclofosfamida 300 mg/m2 IV cada 12 hs x 6
dosis
Doxorubicina 50 mg/m2 IC IV x 4-8 hs
Vincristina 2 mg IV 12 hs despus de
ciclofosfamida (da4) y da 11
Dexametasona 40 mg PO o IV das 1-4 y 11-14
GCSF 5 g/kg/d al terminar la infusin
de DOX y hasta que la cuenta de
Granulocitos >4500
CURSO 2
Methotrexate 200 mg/m2 IV bolus seguidos de
Methotrexate 800 mg/m2 IC IV de 24 hs,
seguido de
Ara-C 3000 mg/m2 cada 12 hs x 4 do-
sis
Acido Folnico 50 mg PO al terminar la infusin
de MTX seguida de 15 mg cada 6
horas x 8 dosis
GCSF 5 g/kg va SC diario
Cada 21 das
Khouri I. F., Romaguera J., Kaantarjian H. et al. J.
Clin. Oncol. 1998;16:3803-3809
Linfomas de la Zona Marginal
En 1983 Isaacson describi un nuevo tipo de
linfoma extraganglionar del tejido linftico asocia-
do a mucosas (MALT=mucosa associated
lymphoid tissue) que por los siguientes 10 aos
fue conocido como Linfoma del MALT. Estos pa-
cientes tenan enfermedad localizada, con historia
natural indolente y larga sobrevida. En 1994 el ILSG
propuso llamarlos linfomas extraganglionares de
la zona marginal (MZL) de tipo MALT.
Paralelamente, desde 1986 se han venido descri-
biendo Linfomas monocitoides de clulas B
(MBCL) para definir tumores que contienen clulas
B malignas monocitoides, independientemente de
que comprometan ganglios o territorios extragan-
glionares. En 1994 estos LMCB ganglionares fue-
ron incluidos en la lista de la clasificacin interna-
cional de consenso con el nombre provisional de
Linfoma Ganglionar de la Zona Marginal.
411
Aspectos Clnicos

El trmino Linfoma de la Zona Marginal compren-
de a los pacientes con linfoma B de bajo grado del
tejido linftico asociado a mucosa, as como a los
linfomas B de clulas monocitoides. Ambos com-
parten un origen de la microanatoma del ganglio
que corresponde al compartimento marginal de
tejido linftico por fuera de la zona del manto
folicular. Las dos entidades tiene el mismo
inmunofenotipo: Ig de superficie positivo (no del
tipo IgD); positivo para marcadores de clulas B:
CD19, CD20 y CD22, y negativo para CD5 y
CD23.Los pacientes con linfoma MALT tienen en-
fermedad localizada en 78% de casos y su
sobrevida fue considerablemente mejor que la de
los linfomas ganglionares de la zona marginal que
frecuentemente tenan compromiso extraganglionar.
El SWOG public un anlisis clnico de Linfoma de
la Zona Marginal (MZL) extrados de la serie de
376 pacientes con linfomas indolentes (A;B;C;D;E;):
43/376 (11%), fueron MZL. De esos 43 casos de
Linfoma de la Zona Marginal, 19 (44%) fueron MALT
extraganglionares y 21 (49%) linfomas monoci-
toides de clulas B (ganglionares) (Fisher R. P.,
Dahlberg S., Nathwani B. N. et al. Blood
1995;85:1075-1082). Los sitios extraganglionares
encontrados fueron gastrointestinal (8), piel (4),
partida, pulmones y mama dos cada uno, y
nasofaringe uno. Interesantemente, el anlisis de
75 pacientes con linfomas MALT no-gastrointes-
tinales, aporta informacin sobre las localizacio-
nes que se muestran en la Tabla N 218.

Tabla N 218 Linfoma Ganglionar de la Zona Marginal (Linfoma

de Clulas-B Monocitoide)
Linfomas de la Zona Marginal no-
Gastrointestinales
75 pacientes La mayora de linfomas de clulas B monocitoides
Pulmones 19 ganglionares ocurren en pacientes con sndrome
Tejidos Blandos de la rbita 16 Sjgren u otros linfomas extraganglionares tipo
Piel 7 MALT. Sin embargo, se han reportado casos con
Tiroides 7 compromiso ganglionar aislado o diseminado en
Glndula lagrimal 6
Conjuntiva 6 ausencia de enfermedad extraganglionar. La edad
Glndula salival 6 media al diagnstico es 65 y hay un inusitado pre-
Mama 3 dominio del sexo femenino. La mayora cursa con
Prpado 2 adenopata perifrica, ms frecuentemente en el
Laringe 1
Mdula sea 1 cuello alrededor de la partida. El curso clnico es
Trquea 1 indolente, pero cuando est diseminado no es cu-
P. L. Zinzani et al. J. Clin. Oncol. 1999;17:1254-58 rable por tratamiento convencional.

Tabla N 219 Localizacin de Linfomas de la Zona Marginal

Extraganglionar Extraganglionar TOTAL
+ Ganglionar
N % N % N %
GASTROINTESTINAL: Estmago 14 37 15 56 29 45
Intestino Delgado 3 8 1 4 4 6
Intestino Grueso 2 5 1 3 3 5
TORAX: Pulmn 4 11 5 19 9 14
Pericardio 0 1 4 1 2
Pleura 1 3 2 8 3 5
CABEZA y CUELLO: rbita 7 19 0 7 11
Conjuntiva 1 1 0 1 2
Nasal 0 1 4 1 2
Glndula Salival 3 8 0 3 5
Anillo de Waldeyer 1 3 1 4 2 3
Tiroides 1 3 0 1 2
PIEL 3 8 3 11 6 9
OTROS SITIOS 7 19 0 7 11

412
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Linfoma Esplnico de la Zona Marginal con (o sin) Lymphomas. Enviromental Influences; I. T. Magrath,
Linfocitos Vellosos G. T. OConnor, B. Ramot eds. Progress in Cancer
Research 1984:27:85-97.Raven Press New York)
Se han reportado casos de linfoma esplnico que y pases asiticos. La mayora de estos linfomas
compromete la pulpa roja y blanca, con un patrn comparte una anomala gentica que consiste en
de manto y/o zona marginal en la pulpa blanca. El la traslocacin de material gentico entre los
trmino linfoma esplnico de la zona marginal ha cromosomas 14 y 18: t(14;18)(q32;q21) que fre-
sido propuesto para estos casos. Este linfoma tie- cuentemente lleva a la sobre expresin del gen
ne caractersticas que se sobreponen a las de un bcl-2, este gen del cromosoma 18 es colocado
tipo raro de leucemia linftica crnica de linfocitos yuxtapuesto al gen de la Ig de cadena pesada del
B de adultos, que a menudo se confunde con Hairy cromosoma 14; el bcl-2 funciona como inhibidor
Cell Leucemia -y que se llama Linfoma Esplnico de apoptosis, lo que explicara los relapsos tardos
con Linfocitos Vellosos. Todo sugiere que el bazo que se presentan en esta variedad de linfomas.
de estos pacientes con linfoma esplnico con lin-
focitos vellosos es idntico a lo previamente repor- Clasificacin
tado como linfoma esplnico de la zona marginal.
En la Formulacin de Trabajo (WF) estos linfomas
Clnicamente los pacientes tienen compromiso de fueron agrupados en aquellos con predominio de
MO y sangre perifrica, con moderada linfocitosis, clulas pequeas, mixtos de clulas pequeas y
teniendo vellos cortos en la superficie celular, mar- grandes, y aquellos con predominio de clulas gran-
cada esplenomegalia, usualmente sin adenopata des. Los dos primeros eran considerados entre los
perifrica. Se reporta un curso indolente y que la linfomas de bajo grado y el ltimo entre los de
esplenectoma puede ser seguida por una prolon- alto grado. En la clasificacin REAL/OMS, los
gada remisin. En la Tabla N 220 se describe una Linfomas Foliculares fueron incluidos como enti-
serie de 93 pacientes con Linfoma de la Zona mar- dad especfica. Todas las subclasificaciones se
ginal, MALT y ganglionar, en sus diferentes presen- basan en la proporcin de clulas grandes presen-
taciones (Nathwani B. N., Anderson J. R., Armitage tes: los que tienen menos de 5 clulas grandes
J. O. et al. J. Clin. Oncol. 1999;17:2486-92). son considerados de clulas pequeas, de 5 a 15
son mixtos de clulas grandes y pequeas, y los
Linfoma Folicular que tienen ms de 15 clulas grandes por campo
de gran aumento se les considera foliculares de
Es el segundo en frecuencia conformando el clulas grandes. Este es el sistema aparentemen-
22-30% de todos los LNH (Tabla N 220). te reproducible, pero su significado clnico sigue en
debate. Lo que s parece consensuado es que los
linfomas foliculares de clulas grandes deben ser
Tabla N 220 considerados como grupo aparte por su comporta-
Frecuencia de Subtipos de Linfoma Non Hodgkin miento y respuesta a los tratamientos.
1,379 casos (8 pases)
Subtipo % Cuadro Clnico
Difuso de Clulas Grandes 30
Linfoma Folicular 22 Tiene un ligero predominio de mujeres y una edad
Linfoma MALT 8
Linfoma de Linfocitos Pequeos 7 media de 60. Las dos terceras partes de casos se
Linfoma T Perifrico 7 presentan en estados III-IV, y una proporcin pe-
Linfoma de Clulas del Manto 5 quea de casos es Estado I verdadero. Aproxima-
Linfoma Burkitt o burkitoide 3 damente 50% de pacientes tiene compromiso de
Linfoma Anaplsico de Clulas Grandes 2 MO, pero menos de 30% tienen sntomas B o ele-
Linfoma Mediastinal de Clulas B 2
Linfoma Linfoblstico 2 vacin de la DHL, y es raro otro depsito tumoral
Otros 12 extraganglionar aparte de MO. El score IPI (Indice
Pronstico Internacional) es 0-1 en 45% de pa-
ILSG, Blood 1997;89:3909-18
J. R. Anderson, J. O. Armitage & DD Weisenburger. Annals of cientes, y 4-5 slo en 7%, la sobrevida promedio
Oncology 1998;9:717-20 es de 10 aos para el 75% de los primeros, y de
menos de 2 aos para los ltimos.

Se acepta que hay variaciones geogrficas, con me- Los linfomas foliculares tienden a hacerse difusos,
nor frecuencia (10%) en el Per (Misad O., Solidoro clnicamente reconocidos en 40% de casos, y pre-
A., Quiroz L., Olivares L., Pathogenesis of sente en 100% de casos de una serie de autop-

413
Aspectos Clnicos
sias (Garvin A. J. et al. Cancer 1983;52:393-98).
Comprensiblemente esta transformacin tiene sig-
nificado ominoso, sin embargo, algunos pacientes
respondern a los tratamientos efectivos en
linfomas difusos. Regresiones espontneas pue-
den presentarse en algunos pacientes, y stas pa-
recen ser ms frecuentes en pacientes con linfomas
foliculares de linfocitos pequeos.
Tratamiento
Los pacientes con linfoma folicular tienen un ex-
tenso abanico de opciones: observacin, quimio-
terapia con agente nico, quimioterapia combina-
da, radioterapia, anticuerpos monoclonales,
interfern y transplante de MO. En la seleccin del
tratamiento juegan factores como la edad del pa-
ciente, su condicin general, los sntomas, el
estado anatmico de la enfermedad, el score IPI,
y la opinin del paciente sobre el riesgo de varias
terapias.
El tratamiento estndar de los linfomas foliculares
estado I-II ha sido la radioterapia de campo com-
prometido (Wilder R. B., Jones D., Tucker S. L., Int.
J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2001;51:1219-1227).
Dosis de radiacin de 28 a 30 Gys o ms consi-
guen control local duradero en ms de 90% de
casos. La mayora de las series reportan similares
resultados con 28 a 53% de pacientes que per-
manecen libres de recurrencia despus de 10 o
ms aos (Mac Manus M. P., Hoppe R. T., J. Clin.
Oncol. 1996;14:1282-1290). En un estudio
prospectivo de 102 casos de linfoma de bajo grado
estados I-II, los investigadores del M.D. Anderson de
Houston (Seymour J. F., Pro B., Fuller L. M. et al. J.
Clin. Oncol. 2003;21:2115-2122) administraron 10
cursos de quimioterapia (COP=Bleo o CHOP) y 30-
40 Gys de radioterapia a campo comprometido).
El 99% de pacientes logr remisin completa y la
sobrevida libre de progreso y la sobrevida total fue-
ron 76% y 82% respectivamente. Es tambin inte-
resante el ensayo de Dan L. Longo y cols. (J. Clin.
Oncol. 1991;9:2538) con 6 cursos de PROMACE-
MOPP cada 28 das para Linfoma Folicular:
PROMACE-MOPP
Ciclofosfamida 600 mg/m2 IV da 1
Doxorubicina 25 mg/m2 IV da 1
Etopsido 120 mg/m2 IV da 1
Prednisona 60 mg/m2 PO das 1-14
Vincristina 1.4 mg/m2 IV da 8
Mustargen 6 mg/m2 IV da 8
Procarbazina 100 mg/m2 PO das 8-14
Methotrexate 500 mg/m2 IV da 15
Leucovorina 50 mng/m2 cada 6 hs (24 hs
post MTX)
414
Los pacientes con linfoma folicular comproba-
damente localizado se benefician con radioterapia
de campo comprometido y se han descrito 80% de
sobrevida a 10 aos en pacientes jvenes tratados
de esta manera. La quimioterapia con agente ni-
co clorambucil o ciclofosfamida ha sido muy popu-
lar, pero sin intentar remisiones completas. Pero
con quimioterapia combinada con regmenes como
CVP, CHOP, CNOP puede lograrse 60 a 70% de re-
misiones completas. El Interfern alfa administra-
do a pacientes que respondieron a la quimiotera-
pia puede prolongar la duracin de la respuesta y
aparentemente otorgar beneficio en la sobrevida.
Fludarabina es un activo agente de segunda lnea,
as como el Rituximab (anticuerpo monoclonal anti
CD20) que tiene una tasa de respuesta de 35 a
50% en pacientes con linfoma folicular CD20+,
recurrente.
Linfomas de Alto Grado
Linfoma Difuso de Clulas Grandes
Esta condicin posiblemente conforma un grupo
heterogneo de neoplasias linfoides que represen-
tan centroblastos, inmunoblastos o clulas anapl-
sicas, y en algunos casos histiocitos epitelioides.
Se han propuesto variantes morfolgicas de signi-
ficado debatible: Centroblstica, Inmunoblstica,
Anaplsica, Rica en Histiocitos o clulas T y Tipo
Granulomatosis Linfomatoide.
El linfoma de clulas grandes difuso es la forma
ms comn del estudio internacional REAL con 31%
de los casos. Se postula que representa la contra-
parte normal a las clulas B proliferantes,
centroblastos o inmunoblastos en la mayor parte
de los casos. Expresan uno o ms de los antgenos
B (CD19, CD20, CD22, CD79a) as como CD45 y
ocasionalmente Ig de superficie; 75% tiene origen
en clulas B y 25% en clulas T. Puede presentar-
se a cualquier edad, pero el promedio es 64 (ran-
go 14-98). La tercera parte de los casos se pre-
senta en estados tempranos I o II, y el resto tiene
enfermedad diseminada al momento del diagns-
tico.
El estudio del material de biopsia por un
hematopatlogo calificado y experimentado es im-
perativo, as como una evaluacin que como mni-
mo debe comprender:
1.- Historia y examen fsico.
2.- Anlisis hematolgico y bioqumico.
3.- Radiografa del trax.
4.- TAC de trax, abdomen y pelvis.
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

5.- Biopsia de MO en ambas crestas iliacas. Esto mario extraganglionar, siendo los sitios ms comu-
permitir clasificar el caso de acuerdo al crite- nes el tracto gastrointestinal, hueso y SNC. Las ca-
rio de Ann Arbor, clasificacin que fue diseada ractersticas de los 422 casos del estudio del ILSG
para enfermedad de Hodgkin pero que ha pro- fueron:
bado ser aplicable a LNH.
Estado
Clasificacin de Ann Arbor I 12%
IE 13%
Estado Criterio II 13%
I. Compromiso de una sola regin ganglionar IIE 16%
o un solo sitio extraganglionar (IE). III 13%
II. Compromiso de ms de 2 regiones en el IV 33%
mismo lado del diafragma, o compromiso Sntomas B 33%
localizado de un sitio u rgano DHL elevada 53%
extraganglionar (IIE) y menos de 1 regin Tumor >5cm 76%
ganglionar en el mismo lado del diafragma. Tumor >10cm 30%
III. Compromiso de regiones ganglionares en >1 sitio EG 29%
ambos lados del diafragma, que pueden Sitio extraganglionar 71%
tambin acompaarse de compromiso lo- Mdula sea 16%
calizado de un rgano extraganglionar (IIIE) Tracto GI 18%
o bazo (IIIS) o ambos (IIIES).
IV. Compromiso difuso o diseminado de menos Indice de Pronstico Internacional
de 1 rgano extraganglionar distante con o
sin compromiso ganglionar asociado. El IPI (International Prognostic Index) es un modelo
altamente predictivo de respuesta al tratamiento y
Fiebre mayor a 38, sudor nocturno y/o prdida de evolucin ulterior. En el anlisis de 2,031 pacien-
menos del 10% del peso corporal en los 6 meses tes con linfomas de alto grado (N. Engl. J. Med.
precedentes a la admisin definen sntomas 1993;329:987-94) se identificaron 5 caracters-
sistmicos y se denotan con sufijo B; los pacientes ticas independientemente significativas :
asintomticos se califican A.
1.- Edad: <60 vs. >60 aos.
Los pacientes se presentan tpicamente con una 2.- Estado: I-II(enfermedad localizada) vs. III-IV (en-
masa sintomtica de rpido crecimiento, y con sn- fermedad avanzada).
tomas B en la tercera parte de los casos. Enferme- 3.- Nmero de sitios de enfermedad extragan-
dad extraganglionar localizada en estado I II se glionar: <1 vs. >1.
presenta hasta en 30% de casos; hasta 40% de 4.- PS Zubrod: 0 1 vs. >2.
los linfomas difusos de clulas grandes tienen pri- 5.- Nivel de Deshidrogenasa Lctica: <1N vs. >1N.

Tabla N 221 ndice Pronstico Internacional: Distribucin y Respuesta por Grupo

Respuesta Completa
Grupo (n=2,031) N Factores % Pacientes % Sobrevida (%) Sobrevida Libre
5 aos a 5 aos (%)
BAJO 0-1 35 87 73 70
BAJO INTERMEDIO 2 27 67 51 50
INTERMEDIO ALTO 3 22 55 43 49
ALTO 45 16 44 26 40
ndice Ajustado a la Edad <60 (n=1,274)
BAJO 0 22 92 83 86
BAJO INTERMEDIO 1 32 78 69 66
INTERMEDIO ALTO 2 32 57 46 53
ALTO 3 14 46 32 58
ndice Ajustado a la Edad >60 (n=761)
BAJO 0 18 91 56 46
BAJO INTERMEDIO 1 31 71 44 45
INTERMEDIO ALTO 2 35 56 37 41
ALTO 3 16 36 21 37

415
Aspectos Clnicos

La suma de los factores de riesgo permite separar m-BACOD3 (cada 21 das)

4 grupos de riesgo: Bajo; Intermedio bajo; Inter- Methotrexate* 200 mg/m2 IV das 8,15
medio alto y Alto, que correlacionan con los resul- Bleomicina 4 mg/m2 IV da 1
tados como se ve en la Tabla N 221. Adriamicina (doxorub.) 45 mg/m2 IV da 1
Ciclofosfamida 600 mg/m2 IV da 1
Tratamiento Oncovn (VCR) 1.4 mg/m2 IV da 1
Dexametasona 6 mg/m2 PO das 1-5
Enfermedad Localizada.- El tratamiento de los es-
tados tempranos de la enfermedad -I y II- ha sido Pro-MACE-MOPP4 (cada 28 das)
definido despus de 2 estudios prospectivos. El Prednisona 60 mg/m2 PO das 1-14
ECOG program 365 pacientes con estado I y II Methotrexate* 1500 mg/m2 IV das 15
para ser tratados con 8 ciclos de CHOP con o sin Adriamicina 25 mg/m2 IV das 1, 8
radioterapia. Los pacientes con RC reciban 3,000 Ciclofosfamida 650 mg/m2 IV das 1, 8
cGys y los que tuvieron slo RP 4,000; la diferen- Etopsido 120 mg/m2 IV das 1,8
cia en la sobrevida libre (73 vs. 58%), y en la seguido de MOPP despus de respuesta mxima
sobrevida total (84 vs. 70%) favorecieron a los pa- Mecloretamina 6 mg/m2 IV das 1, 8
cientes que recibieron radioterapia adyuvante (Glick Oncovn 1.4 mg/m2 IV das 1,8
J., Kim K. et al. Proc. Am. Soc. Clin Oncol. Procarbazina 100 mg/m2 PO das 1-14
1995;391). En el ensayo del SOWOG 401 pacien- Prednisona 40 mg/m2 PO das 1-14
tes con estado clnico I y II fueron tratados:
a) con 3 ciclos de CHOP y 40-55Gy, o ProMACE/CytaBOM5
b) quimioterapia sola con 8 ciclos de CHOP; la Prednisona 60 mg/m2 PO das 1-14
sobrevida libre de progreso de la enfermedad a 5 Methotrexate* 1500 mg/m2 IV da 15
aos fue 77 vs. 64%, y la sobrevida total 82 vs. Adriamcina 25 mg/m2 IV da 1
72% a favor del esquema CHOP + radioterapia Ciclofosfamida 650 mg/m2 IV da 1
(Miller T. P., Dalberg S. et al. N. Engl. J. Med.
Etopsido 120 mg/m2 IV da 1
1998;339:21). Como resultado de estos estudios
Cytarabina 300 mg/m2 IV da 8
el tratamiento combinado y la radioterapia adyu-
Bleomicina 5 mg/m2 IV da 8
vante son ahora el estndar de tratamiento para
Oncovn 1.4 mg/m2 IV da 8
los linfoma difusos de clulas grandes estados I y
Methotrexate 120 mg/m2 IV da 8
II. El tratamiento ideal est en algn punto entre 4
y 6 ciclos de CHOP y 30 a 40 Gys como adyuvancia.
MACOP-B6
Methotrexate* 400 mg/m2 IV das 8, 36, 64
Enfermedad diseminada.- La curabilidad del linfoma
Adriamicina 50 mg/m2 IV das 1, 15, 29, 43,
difuso diseminado con quimioterapia ya haba sido
reportada en los primeros aos de la dcada del 57, 71
70. Los principios del tratamiento han evoluciona- Ciclofosfamida 350 mg/m2 IV das 1, 15, 29, 43,
do hacia drogas ms activas a dosis ms altas por 57, 71
varios ciclos seguidos de reestadiaje y documenta- Oncovn 1.4 mg/m2 IV das 8, 22, 36, 50,
cin de la remisin completa. Uno o dos ciclos adi- 64, 78
cionales de quimioterapia despus de la RC son Prednisona 75 mg/m2 PO das 1-84
recomendables. En la mayora de las series, 50 a Bleomicina 10 mg/m2 IV das 22, 50, 78
75% de los pacientes en remisin completa ya no * Rescate con Leucovorina 24 horas despus de
relapsan. En la siguiente tabla se ven los regme- cada dosis de Methotrexate
nes de QT combinada para LNH agresivo:
1) Jones S. E. et al. Cancer 1879;42:417
CHOP1 (cada 21 das) 2) Pavlovsky S. et al. Ann. Oncol. 1992;3:205
Ciclofosfamida 750 mg/m2 IV da 1 3) Skarin R. et al. J. Clin. Oncol. 1983;1:91
Hidroxidaunomicina 50 mg/m2 IV da 1 4) Fisher R et al. Ann. Intern. Med. 1983;98:304
Oncovn (VCR) 1.4 mg/m2 (mx.2mg) IV da 1 5) Urba W. J. et al. Semin. Oncol. 1992;19:26
Prednisona 100 mg PO das 1- 5 6) Klimo P. y Connors J. M., Ann. Intern. Med.
1985;102:596
CNOP2 (cada 21 das)
Ciclofosfamida 750 mg/m2 IV da 1 EPOCH
Novantrone (mitoxn) 12 mg/m2 IV da 1 Etopsido 50 mg/m2 IC IV das 1, 2, 3, 4
Oncovn (VCR) 1.4 mg/m2 (mx 2mg) IV da 1 Doxorubicina 10 mg/m2 IC IV das 1, 2, 3, 4
Prednisona 100 mg PO das 1-5 Vincristina 0.4 mg IC IV das 1, 2, 3, 4

416

Ciclofosfamida 750 mg/m2 IV bolus da 5
Prednisona 60 mg/m2 PO das 1, 2, 3, 4, 5
M. Gutierrez, E. Jaffe, B. Chabner, NCI J. Clin. Oncol.
2000;18:3633-3642
Linfoma Primario Mediastinal de Clulas
Grandes (PMBL)
Es un linfoma de clulas grandes difuso que se
origina en el timo y afecta primariamente adultos
jvenes. Desde la descripcin de este linfoma pri-
mario mediastinal de clulas B (PMBL) en 1980
(Lichstesntein A. et al. Am. J. Med. 1980;68:509-
14) se han reportado numerosas series, y final-
mente ha sido incluido en la Clasificacin REAL.
Constituye un 5% de linfomas agresivos al igual
que Burkitt y Linfoblstico. Es un linfoma de pobla-
cin joven, con una mediana de edad de 30 aos
y rango 21-84.
Clnicamente se presenta con una masa
mediastinal anterior y superior de rpido
crecimiento y sntomas debidos a compresin de
estructuras mediastinales; el 30% de pacientes
presenta SOVCS; compromiso y parlisis de
nervios frnico, dolor torcico, ronquera y tos
pueden ser los sntomas de presentacin. El LPMB
a menudo invade pulmones, pleura y pericardio.
Es raro el compromiso de MO y en general,
extratorcico compromiso que deviene comn en
la recurrencia.
La mayora de casos eran clasificados como
linfomas difusos de clulas grandes de ncleo no-
hendido (non-cleaved) de la Formulacin de
Trabajo, y en la clasificacin de Kiel como linfomas
centroblsticos. Clulas claras con abundante
citoplasma son tpicas de LPMB. Por su localizacin,
por la ocasional presencia de quistes epiteliales,
lbulos tmicos y corpsculos de Hassall su origen
tmico es muy sugestivo correspondiendo a la
poblacin de clulas B tmicas con fenotipo nico
caracterizado por la expresin CD19, CD20, CD22
y ausencia de CD21; el LPMB posiblemente se
origina en la poblacin de linfocitos B tmicos
CD19+/CD21-.
El tratamiento es igual al de los otros linfomas
agresivos en estados tempranos, lo que significa
que 4-6 cursos de quimioterapia combinada
seguido de 30 a 40 Gys es el tratamiento estndar
(Koen van Besien, Mohammed Kelta y P. Bahaguna,
J. Clin. Oncol. 2001;19:1855-64).
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Linfoma Burkitt (Linfomas de Clulas
Pequeas de Ncleo no-hendido)
El trmino linfoma de clulas pequeas non-
cleaved fue adoptado por la Formulacin de Tra-
bajo del National Cancer Institute esencialmente
para reemplazar al linfoma indiferenciado de la
clasificacin de Rappaport, pero reconociendo que
estos linfomas no son ni de clulas pequeas ni
indiferenciados porque tienen un definido linaje B.
La clasificacin revisada europeo-americana (REAL)
ha propuesto que se abandone el trmino SNCL
(small non cleaved lymphoma) a favor de los
epnimos Linfomas Burkitt y Burkitt-smil (Burkitt
like).
La incidencia de linfoma Burkitt en frica es 5-15
por 100,000 nios por ao y se le considera en-
dmico, en contraposicin con EEUU donde la in-
cidencia es de 2-3 por milln de nios. El RCLM
encontr una tasa corregida de 6.91 por milln , y
A. Wachtel report que 77 de 250 casos de linfoma
en nios del INEN (30.8%) tuvieron histologa de
linfoma indiferenciado Burkitt y non-Burkitt (Tesis
Doctoral, UPCH,1989). La mayora tiene trasloca-
cin cromosomal 8:14, que yuxtapone el oncogn
c-myc a la secuencia de Ig de cadena pesada. El
linfoma Burkitt est variablementre asociado al vi-
rus de Epstein Barr (95% en frica y 20.30% en
EEUU).
El linfoma Burkitt tiene linaje B y por lo tanto expre-
sa IgM de superficie y marcadores de clulas B ta-
les como CD19, CD20 y CD22, y CD10 el antgeno
comn de Leucemia Linftica Aguda (CALLA) -aun-
que no en el subtipo non-Burkitt-.
Cuadro Clnico
Generalmente se presenta como enfermedad
extraganglionar, la presentacin con adenopata
perifrica es rara. El compromiso abdominal es la
forma de presentacin ms frecuente de la varie-
dad espordica (90%); dolor y aumento de volu-
men del abdomen, nusea y vmito, sangrado,
apendicitis, intususcepcin y raramente perfora-
cin; una masa en fosa iliaca derecha se observa
en 40% de casos. El compromiso del ovario es fre-
cuente en mujeres; el hgado y bazo, slo ocasio-
nalmente.
El maxilar y la mandbula son los sitios ms comu-
nes del tumor en frica, y tiene relacin con la edad
porque se ve en el 70% de los menores de 5 aos
de edad, y en 25% de los mayores de 14. El com-
promiso de la mandbula en el Linfoma Burkitt
417
Aspectos Clnicos
espordico ocurre en 15-20% de casos y un es-
pectro de compromiso de rganos similar ha sido
descrito en norte de frica, medio Este y
Sudamrica. La mdula sea est comprometida racin con los mejores esquemas disponibles, ya
en 20% de casos de Burkitt espordico; algunos
pacientes se presentan con el tipo L3 de leucemia
linftica aguda, variedad morfolgica que constitu-
ye el 2 a 5% de la mayora de las series de LLA. El
compromiso de mdula sea en Burkitt africano
tiene una frecuencia de 8%, y se desconoce la pre-
sencia de leucemia L3. Dos terceras partes de pa-
cientes con compromiso de mdula sea tienen
tambin comprometido el SNC, con infiltracin
menngea o de pares craneales.
Estados Clnicos de LNH en Nios (esquema St.
Jude)
I Tumor nico (extraganglionar).
rea anatmica nica (ganglionar).
Exclusivo mediastino o abdomen.
II Tumor nico (extraganglionar) con compromiso
ganglionar regional.
Tumor primario gastrointestinal con o sin com-
promiso asociado de ganglios mesentricos,
completamente resecados.
En el mismo lado del diafragma:
a) Dos o ms reas ganglionares.
b) Dos tumores nicos (extraganglionares) con
o sin compromiso ganglionar regional.
III A ambos lados del diafragma
a) Dos tumores nicos (extraganglionares).
b) Dos o ms reas ganglionares.
Todos los tumores primarios intratorcicos
(mediastinal, pleural, tmico).
Toda enfermedad primaria abdominal extensa.
Todos los tumores primarios paraespinales o
intradurales.
IV Cualquiera de los anteriores con compromiso
inicial de del SNC o compromiso de MO
(<25%). Los pacientes con >25% de blastos
en MO son considerados Leucemia Aguda de
Clulas B.
Manejo de los Linfomas de Linfocitos Pequeos de
ncleo no-Hendido (SNCLs)
El tratamiento primario de los SNCLs (small non-
cleaved cell lymphoma) es la quimioterapia, cual-
quiera sea el estado o sitio primario de la enfer-
medad. La radioterapia puede tener lugar en el
manejo de la enfermedad testicular o intracerebral.
Los regmenes ms efectivos de que se dispone
hoy pueden curar a 100% de pacientes con enfer-
medad limitada y 80-90% de pacientes con enfer-
medad extensa. Antiguamente la ciruga pareca
tener rol en el tratamiento de pacientes con en-
418
fermedad abdominal resecable, pero desde que
los pacientes con enfermedad abdominal extensa
irresecable pueden tener 80-90% de tasa de cu-
no queda claro cul sera la ventaja de intentar
reseccin quirrgica abdominal.
Quimioterapia de los Linfomas de Clulas Peque-
as de Ncleo no-hendido
Los SNCCL responden bien a varios agentes. Los
linfomas espordicos responden igual de bien que
los africanos y tienen igual sensibilidad por la alta
dosis de Methotrexate. La combinacin de drogas
es ms efectiva que agente solo,a pesar de que
este linfoma puede ser curado -caso nico en on-
cologa, con agente nico. Otra caracterstica de
los protocolos de quimioterapia de linfoma Burkitt
es que no hay indicacin para un tratamiento pro-
longado. Ms bien s es importante que los inter-
valos intercursos sean lo ms cortos posibles.
Los protocolos basados en los principios que mos-
traron ser efectivos para leucemia aguda-LSA2L2,
BMF 1976-81 y APO son subptimos para el trata-
miento de linfoma Burkitt, y se aplican ms bien para
las otras variedades de linfoma en nios. Varios pro-
tocolos basados en la administracin de
Ciclofosfamida cclica acoplada a methotrexate en
alta dosis han mostrado ser altamente efectivos para
estos pacientes excepto los que tienen enfermedad
en mdula sea. El rgimen COMP del Children Cn-
cer Study Group es el rgimen de 4 drogas que de-
mostr los primeros resultados favorables:
COMP
Induccin
Ciclofosfamida 1200 mg/m2 IV da 1
Vincristina 1.4 mg/m2 IV das 3, 10, 17, 24
Methotrexate 300 mg/m2 (60% IV push; 40%
infusin IV 4 hs) da 15
Prednisona 60 mg/m2 PO das 1-37
Methotrexate 6.25 mg/m2 Intratecal das 5, 31,
34
Mantenimiento
Ciclofosfamida 1000 mg/m2 IV da 1
Vincristina 1.5 mg/m2 IV das 1, 4
Methotrexate 300 mg/m2 (60 mg IV push y 40%
infusin IV 4 hs) da 15
Prednisona 60 mg/m2 PO das 1-5
Methotrexate 6.25 mg/m2 Intratecal da 1
Ciclos de mantenimiento cada 28 das
Duracin total del tratamiento 18 meses
Anderson J. R., Wilson J. F., Jenkin J. D. , N.
Engl. Journal of Med. 1983;308:559-565
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Se ha sugerido que la respuesta a QT del Burkitt de Ciclofosfamida 300 mg/m2 IV

adultos no es igual a la de los nios. Esto no pare- Das 1-7: Prednisona 60 mg/m2 PO o IV
ca ser cierto en el Protocolo 77-04 del NCI:
1er curso: COPADM1
Protocolo 77-04 del Instituto Nacional de Cncer Da 1: HDMTX 3 g/m2 IV en 3 hs
Ciclo 1 Adriamicina 60 mg/m2
Ciclofosfamida 1200 mg/m2 IV da 1 Vincristina 2 mg/m2 (mx 2 mg)
Methotrexate 300 mg/m2 IV los primeros 60 min Das 2 y 6: MTX + HC intratecal
60mg/m2 IV en horas 2-42 (con Das 2, 3, 4: Ciclofosfamida 500 mg/m2 IV
rescate/Leucovorina) da 10 Das 1-7: Prednisona 60 mg/m2/d PO o IV
Profilaxis IME: ara-C 30mg/m2 IT das 1, 2, 3 y 7 (intervalo 2 a 3 semanas)
Methotrexate 12.5 mg/m2 IT da 10
2do curso: COPADM2
Ciclos 2, 3 Da1: HDMTX 3 g/m2 IV en 3 hs
Ciclofosfamida 1200 mg/m2 IV da 1 Adriamicina 60 mg/m2 IV
Vincristina 1.4 mg/m2 IV da 1 Dias 1 y 6: Vincristina 2 mg/m2 IV (mx 2 mg)
Doxorubicina 40 mg/m2 IV da 1 Das 2 y 6: MTX + HC Intratecal
Prednisolona 40 mg/m2 IV das 1-5 Das 2,3,4: Ciclofosfamida 1g/m2 IV (dividido en
Methotrexate 300 mg/m2 IV en los primeros 60 2 dosis)
min y 60 mg/m2 IC hs 2-42 Das 1-7: Prednisona 60 mg/m2 PO o IV
(con rescate/Leucovorina) da 10 (intervalo 2 a 3 semanas)
Profilaxis IME: ara-C 45 mg/m2 IT das 1, 2 y Me-
thotrexate 12.5 mg/m2 IT das 3, 10 3er curso: CYM 1
Da 1: HDMTX 3g/m2 IV 3 hs
Ciclos 4-6 Da 2: MTX + HC IT
Ciclofosfamida 1200 mg/m2 IV da 1 Das 2-7: ara-C 100 mg/m2 IC IV de 24 hs
Vincristina 1.4 mg/m2 IV da 1 Da 7: ara-C + HC IT
Doxorubicina 40 mg/m2 IV da 1
Prednisolona 40mg/m2 IV das 1-5 4to curso: CYM2
Methotrexate 300 mg/m2 IV en 60 min y 60 mg/m2 Da 1: HDMTX 3 g/m2 IV en 3 hs
IV hs 2-42 (con rescate LV) da 10 Da 2: MTX + HC IT
Profilaxis IME: ara-C 45 mg/m2 IT da 1 y Metho- Das 2-7: ara-C 100 mg/m2 IC IV
trexate 12.5 mg/m2 IT da 10 Da 7: ara-C + HC IT

Ciclos 7-15 MAINT 1

Ciclofosfamida 1200 mg/m2 IV da 1 Da 1: HDMTX 3 g/m2 IV 3 hs
Vincristina 1.4 mg/m2 IV da 1 Vincristina 2 mg
Doxorubicina 40 mg/m2 IV da 1 Das 1 y 2: Ciclofosfamida 1g/m2 IV
Prednisolona 40 mg/m2 IV da 1 Da 2: MTX + HC IT
Methotrexate 300 mg/m2 IV en los primeros 60 Das 1-6: Prednisona 60 mg/m2 PO o IV
minutos y 60 mg/m2 IV horas 2-42
(con recate con LV) da 13 Pacientes Grupo B reciben este protocolo.
Los ciclos comienzan tan pronto como los El Grupo A (enfermedad completamente resecada)
granulocitos son >1500/mm3 (o en el da 28) recibe 2 cursos de COPAD -sin AD de MTX.
El Grupo C (70% de blastos en MO) recibe COPADM
Magrath I., Janus C., Edwards B. et al. Blood -con MTX 8 g/m2, consolidacin CYVE con VP- 16 y
1984;63:102 4 ciclos de mantenimiento.

La edad promedio de los pacientes del protocolo MANTENIMIENTO

francs LMB-02 fue 8 aos: Cursos alternados de:
Mantenimiento 1
Protocolo LMB-89 de la SFOP (Sociedad Francesa Methotrexate 3 g/m2 IV en horas da 1
de Oncologa Peditrica) Leucovorina 15 mg cada 6 horas das 2, 3, 4
Prednisona 2 mg/kg /da PO das 1-5
Induccin COP Ciclofosfamida 0.5 g/m2 IV cada 12 das 1, 2
Da 1: Methotrexate + Hidrocortisona Intratecal Doxorubicina 60 mg/m2 IV da 2
Vincristina 1 mg/m2 IV Methotrexate intratecal 15 mg/m2 da 2

419
Aspectos Clnicos

Mantenimiento 2 (Blood 1985;66:848-858). Era una nueva entidad

6-Thioguanina 150 mg/m2/d das 1-4 caracterizada por grandes clulas pleomrficas
Aracytin 100 mg/m2/das das 1-4 fuertemente positivas al anticuerpo monoclonal Ki-
CCNU 60 mg/m2 da 1 1 (CD30) originalmente preparado contra las
L-Asparaginasa 1000 mg/m2 das 2, 3, 4, 5 clulas de Reed-Sternberg. De all que los LAG de
Ara-C intratecal 30 mg/m2 da 1 clulas B, fueron originalmente catalogados como
La duracin de este tratamiento es de un ao. sarcoma Hodgkin, histiocitosis maligna,
linfoadenopata reactiva, y hasta carcinoma
Patte C., Phillip T. et al. J. Clin. Oncol. 1991;9:123 indiferenciado. Actualmente se le incluye en los
LNH de alto grado y morfologa anaplsica de
BMF 86* clasificacin de Kiel, y como Linfomas Difusos de
Prefase: Clulas Grandes variedad Inmunoblstico de la
Ciclofosfamida 200 mg/m2/d IV das 1-5 Formulacin de Trabajo. El antgeno CD30 fue
Prednisona 30 mg/m2/d PO das 1-5 originalmente concebido como un antgeno
especfico de la enfermedad de Hodgkin y las
Bloque AA: clulas de Reed Sternberg, pero subsecuentemente
Ifosfamida 800 mg/m2 IV 60 min das 1-5 se encontr que era expresado por linfocitos
Prednisona 30 mg/m2/d PO x 2 o 3 dosis. activados y un subset de LNH.
Vincristina 1.5 mg/m2 IV da 1
Dexametasona 10 mg/m2/da PO das 1-5 El Linfoma de Alto Grado de clulas B, Ki-1+ se
Methotrexate 5 g/m2 IC IV de 24 horas da 1 presenta con adenopata perifrica en 80% de
(10% de la dosis en los primeros casos, y frecuente enfermedad extraganglionar (ms
30 min y el resto en infusin IV de del 40% de casos), en nios y adultos jvenes; la
23.5 hs) edad media es menor a 40 aos; en 20% de casos
Rescate con Leucovorina a la hora 36 75 mg/m2, ocurren lesiones de la piel. Otros sitios
15 mg/m2 cada 3 hs x 6 dosis y despus de 72 hs extraganglionares comunes son huesos, partes
de acuerdo al nivel plasmtico de Methotrexate. blandas, tracto gastrointestinal, pulmn y pleura.
VM-26 100 mg/m2 IV en 1 h das 4 y 5 El compromiso de MO es infrecuente. El
Aracytn 150 mg/m2 IV 60 min compromiso de piel fue el ms frecuente sitio
cada 12 hs das 4 y 5 extraganglionar en la serie de casos de LAG Ki-
1+ de la serie de linfoma peditrico del St. Jude.
Bloque BB: La mayora de casos de LAG Ki-1+ derivan de
Methotrexate 5 g/m2 IC IV de 24 hs da 1 clulas T y comprenden al 50% de los linfomas
Leucovorina rescate peditricos de clulas grandes y 10% de todos los
Ciclofosfamida 200 mg/m2 IV en 1 h das 1-5 LNH en nios.
Doxorubicina 25 mg/m2 IV das 4 y 5
Triple IT (MTX 6 mg, ara-C 15 mg, Debe anotarse que se ha identificado un espectro
Prednisona 5 mg) das 1 y 5 de desrdenes linfoproliferativos cutneos CD30+
con pronstico relativamente favorable. Conforman
*Despus de la prefase se administran 2 ciclos de este espectro la Papulosis Linfomatoide, la
AA y 2 ciclos de BB (pacientes con compromiso de Histiocitosis Atpica Regresiva, y el Linfoma
MO). Pacientes en otros estados reciben Anaplsico de Clulas Grandes. La Papulosis
Methotrexate dosis intermedia de 500 mg/m2. Linfomatoide es una paradjica erupcin
histolgicamente maligna pero clnicamente
Reiter A., Schrappe M. et al. J. Clin. Oncol. benigna con brotes de lesiones papulonodulares
1995;13:359 que regresionan espontneamente dejando solo
cicatriz o zona de pigmentacin. La Histiocitosis
Atpica Regresiva es una lesin grande regresiva de
Linfomas de Alto Grado de Clulas B (Linfoma de la piel que semeja histolgicamente a la
Clulas Grandes (Anaplsico) Ki-1/CD30+ histiocitosis maligna, pero que tiene curso clnico
benigno. El Linfoma Anaplsico de Clulas Grandes
El Linfoma de Clulas Grandes Anaplsico Ki-1 fue ha sido descrito en su clnica en prrafos
descrito por primera vez por Stein y cols. en 1985 anteriores.

420

7.5 Linfomas de Clulas T y NK
Leucemias y Linfomas de Clulas T
Pretmicas: Leucemia-linfoma Linfoblstico
Clulas T Perifricas:
Bajo Grado:
Leucemia Linftica Crnica.
Clulas pequeas cerebriformes (M.
Fungoides, Sndrome de Szary).
Linfoma Linfoepiteloide (Linfoma de Laennert).
Linfoma angioinmunoblstico.
T Zone.
Pleomrfico, de clulas pequeas (HTLV1+).
Alto Grado:
Pleomrfico,clulas medianas y cadas como LLA de clulas T.
grandes(HTLV1+)
Inmunoblstico (HTLV1+)
Anaplsico de clulas grandes (K1-1+)
Inclasificable
Neoplasias de Clulas T Precursoras
Leucemia/Linfoma Linfoblstico Precursor T
Linfoma Linfoblstico
Esta entidad fue reconocida por primera vez en
1905 por Sternberg como un linfoma de mediastino
que evolucionaba a leucemia. En 1932 Cooke revi-
s la literatura y agreg nuevos casos de lo que se
llamaba sarcoma de Sternberg. En 1973 Smith
reconoci que la clula del sarcoma de Sternberg
era una clula T y postul que el origen era el timo.
Lukes y Collins describieron la morfologa
convolutada del ncleo de estas clulas notando
la similaridad morfolgica con los linfoblastos de la
leucemia aguda, y al ao siguiente Nathwani y cols.
notaron que haba variedades celulares convolutada
y no-convolutada y propusieron el nombre linfoma
linfoblstico por su parecido morfolgico con la LLA
de clulas T. Posteriormente se advirti que esta no
era una enfermedad exclusiva de nios y que 50%
de pacientes eran mayores de 30 aos.
El Linfoma Linfoblstico es infrecuente y represen-
ta 4% de los casos de las series de la Formulacin
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
de Trabajo (linfoma de alto grado subtipo I); pero
en cambio representa la tercera parte o el 50% de
los linfoma peditricos -50% de los cuales ocurren
despus de los 10 aos de edad. La LLA a clulas
T y el L. Linfoblstico tienen considerable similari-
dad histolgica, inmunofenotpica, citogentica y
clnica, por lo que distinguirlos es ms bien arbitra-
rio. Se considera que el punto de quiebre est en
un porcentaje de linfoblastos entre 15 y 25% en
SP o MO para catalogar el caso como LLA.
Inmunofenotipo.- Aproximadamente 80% de
linfomas LBL son de origen clulas T, y 20% deri-
van de clulas precursoras B; 15%-25% de casos
de Leucemia Linftica Aguda de nios son clasifi-
Cuadro Clnico.- La edad media a la presentacin
fue 16 aos en la serie de la WF, pero la curva de
frecuencia por edades parece bimodal con un segun-
do pico de incidencia despus de los 40 aos. Fre-
cuentemente (10:1) el sexo es masculino, en su ter-
cera o cuarta dcada con una gran masa mediastinal
y/adenopata supradiafragmtica en regiones
supraclaviculares, cervicales o axilares. La masa es
usualmente superior a 10 cm y ocupa mediastino
anterior, 40-60% de casos tienen derrame pleural.
La masa mediastinal es frecuentemente sintomtica
a diferencia de otros linfomas con sntomas por
compresin mediastinal tales como SOVCS, obstruc-
cin traqueal y/o derrame pericrdico.
La localizacin abdominal o el compromiso abdo-
minal predominante es infrecuente (menor del 5%);
sin embargo el compromiso de hgado y bazo es
ms frecuente y ms de 90% de los casos presen-
tan estados III o IV de la enfermedad, y los snto-
mas B son comunes. La mdula sea puede pare-
cer libre al inicio pero la fase leucmica, indistin-
guible de LLA de clulas T, se desarrolla rpida-
mente; en 50% de casos la MO est comprometi-
da a la presentacin, representando un alto riesgo
de compromiso de SNC. Por eso el Linfoma
Linfoblstico tiene el ms alto ndice de compro-
miso del SNC entre todos los linfomas. Compro-
miso gonadal, de la piel y depsito en las mamas
han sido descritos.
421
Linfomas de Clulas T y NK

Tratamiento.- Histricamente los nios con Linfoma Prednisona 120 mg/m2/d das 1-5
Linfoblstico tenan menos de 10% de sobrevida 6-Mercaptopurina 225 mg/m2 PO das 1-5
despus de radioterapia a la masa mediastinal, *Despus de la dosis acumulativa de 450 mg/m2
porque todos desarrollaban cuadro leucmico. Los de Doxorubicina, se sustituye la DOX por
investigadores del St. Jude agregaron quimiotera- Methotrexate 7.5 mg/m2/da x 5 das IV el da 1, e
pia a la radioterapia y mejoraron el pronstico. As IM das 2-5.
la radioterapia y quimioterapia fueron el tratamiento Cada 3 semanas hasta completar 24 meses de
estndar para L.Lbl en estados tempranos con cu- tratamiento.
raciones de 80%. La morbilidad fue siendo des- Profilaxis de Infiltracin Meningoenceflica:
pus reducida, primero por los protocolos del CCG Methotrexate Intratrecal 12 mg/m2 (mximo 12 mg)
que demostraron que 6 meses de COMP daban Radioterapia craneal 2400 rads en 13 fraccio-
iguales resultados que 18 meses de tratamaiento nes en 17 das
(Meadows A. et al. J. Clin. Oncol. 1989;7:92), y
luego por un estudio del POG que demostr que la Weinstein H. D., Cassidy J. R., Levey R., J. of Clin.
omisin de radioterapia en el tratamiento de LNH Oncol. 1983;1:537-41
en nios no alteraba los resultados (Link M. P.,
Schuster J. J., Donaldson S. S. et al. N. Engl. J. LSA2L2
Med. 1997;337:1259). El rgimen de quimiote- Induccin:
rapia del POG consisti en 3 cursos de CHOP se- Ciclofosfamida 1200 mg/m2 IV da 1
guidos de 24 semanas de 6-Mercaptopurina y Vincristina 2.0 mg/m2 IV das 3, 10, 17 y 24
Methotrexate. Los tratamientos con CHOP o COMP Methotrexate 6.25 mg/m2 IV das 5, 31, 34
resultan en 65% de sobrevida libre para pacientes Daunomicina 60 mg/m2 IV das 12, 13
con L. Lbl localizado, pero la sobrevida es 90% con Prednisona 60 mg/m2 PO das 3-30
quimioterapia de rescate.
Consolidacin:
Sin embargo, menos de 40% de pacientes con Citarabina 100 mg/m2 IV/d x 5 (L a V x 2 se-
Linfoma Linfoblstico III, IV cura con estos esque- manas)
mas estndar. Los esquemas APO y LSA2L2 fueron ThioGuanina 50 mg/m2 a hs 8 y 12 despus de
los 2 primeros tratamientos exitosos para nios con cada dosis de ara-C
LLA de alto riesgo o Linfoma Linfoblstico en L-Asparaginasa 6000 UI/m2 IM x 14 das despus
estados avanzados. El LSA2L2 es un rgimen con de completar ara-C
10 drogas y el APO se basa en intensificacin con Methotrexate 6.25mg/m2 x 2 veces con interva-
doxorubicina y asparaginasa. lo de 3 das (despus de la ltima
dosis de asparaginasa)
APO
Induccin: Carmustine 60 mg/m2 IV x 1 despus de 3
Vincristina 1.5 mg/m2 IV da 1 dosis de Methotrexate
Doxorubicina 75 mg/m2 IV da 1
Prednisona 40 mg/m2 PO Mantenimiento:
das 1-29 1. ThioGuanina 300 mg/m2 PO das 1-4
Ciclofosfamida 600 mg/m2 IV da 5
Consolidacin: 2. Hidroxiurea 2.4 g/m2 PO das 1-4
Doxorubicina 30 mg/m2 IV da 1 Daunomicina 45mg/m2 IV da 5
Vincristina 2 mg/m2 IV da 1 3. Methotrexate 10 mg/m2 PO das 1-4
Prednisona 120 mg/m2 PO das 1-5 Carmustine 60 mg/m2 IV da 5
6-Mercaptopurina 225 mg/m2 PO das 1-5 4. Aracitin 150 mg/m2 IV das 1-4
L-Asparaginasa 56000 UI/m2 (nios menores Vincristina 2 mg/m2 IV da 5
de 6 aos de edad) 5. Methotrexate 6.25 mg/m2 intratecal x 2 dosis
28000 UI/m2 (mayores de 6 (Reciclar mantenimiento ciclos 1-5)
aos) IM o IV x 5 dosis
interdiarias. Wollner N., Exelby P. R., Lieberman P. H., Cancer
1979;44:1990-99
Mantenimiento (cursos de 5 das cada 3 sema-
nas): Estos regmenes han dado aproximadamente 65%
Doxorubicina* 30 mg/m2 IV da 1 de sobrevidas en linfoma linfoblstico avanzado de
Vincristina 2 mg/m2 IV da 1 nios. La quimioterapia profilctica del SNC admi-

422
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

nistrada tempranamente, sola o asociada a radio- Mantenimiento:

terapia, es crucial para el tratamiento de los Semanas 12 a 78
estados avanzados de la enfermedad.
1.- Thioguanina 300 mg/m2/d PO x 4 das
Las modernas estrategias de quimioterapia agresi- Ciclofosfamida 600 mg/m2 IV da 5
va, cclica y profilaxis de SNC han mejorado las Descanso 2 semanas
tasas de respuesta y la sobrevida libre de pacien- 2.- Hidroxiurea 1 g/m2 PO x 4 das
tes con L. Lbl. Uno de los primeros ensayos exitosos Doxorubicina 45 mg/m2 IV da 5
en L.Lbl de adultos fue reportado por Coleman y Descanso 2 semanas
cols. (Stanford): 3.- Methotrexate 10 mg/m2 PO x 4 das
CCNU 50 mg/m2/d PO da 5
Rgimen Stanford: Descanso 2 semanas
Induccin: 4.- Aracytin 150 mg/m2/d IV x 4 das
Ciclofosfamida 400 mg/m2/d PO das 1-3; 22-24 Vincristina 2 mg IV da 5
Doxorubicina 50 mg/m2/d IV das 1, 22 Descanso 2 semanas
Vincrisitina 2 mg IV das 1, 8, 15, 22, 29, 36 5.- Methotrexate 6 mg/m2 IT x 1 da
Prednisona 40 mg/m 2 /d P0 das 1-28 Descanso 1 semana
discontinuar gradualmente Reciclar
L-Asparaginasa 6000 U/m2 IM das 1, 8, 15, 22, 29
Methotrexate 12 mg IT das 29, 36, 43, 50, 57 J. W. Sweetenham, G. Santini et al. J. Clin.
Radioterapia 2400 cGys en 12 fracciones, em- Oncol. 2001;19:2927-36
pezando la 5ta sem de induccin
Consolidacin:
Ciclofosfamida 400 mg/m2/d PO das 1-3 Neoplasias de Clulas T y NK
Doxorubicina 50 mg/m2 IV da1 Perifricas
Vincristina 2 mg IV da 1
Prednisona 40mg/m2/d PO das 1-5 Los linfomas de clulas T perifricas son los
Repetir cada 21 das x 4 ciclos linfomas con inmunofenotipo ms maduro que los
linfomas T centrales o tmicos como el linfoma
Mantenimiento: linfoblstico. Estos linfomas de clulas T perifricas
6-Mercaptopurina 75 mg/m2 PO diario representan la gran mayora de los linfomas T del
Methotrexate 30 mg/m2 PO semanal adulto, y presentan un espectro clnico ms amplio
Iniciar despus de completar los 4 ciclos de con- y bizarro que los linfomas B. Para mencionar unos
solidacin y terminal al ao desde el inico de la cuantos de estos sndromes, los linfomas T pue-
induccin. den presentarse como un linfoma comn ganglionar
o extraganglionar, como sndrome hemofagoctico,
Coleman E. N., Picozzi V. J. Jr, Cox R. S., J. Clin. como un cuadro infiltrativo pulmonar, como un pro-
Oncol. 1986;4:1628-37 blema sinu-nasal, o como una enfermedad sist-
mica. Lo mismo ocurre con la histopatologa que
El esquema de 10 drogas, el LSA2-L2, diseado usa a menudo trminos como linfoadenopata
por N. Wollner del MSKCC para linfoma de nios angioinmunoblstica, granuloma letal de la lnea
ha sido modificado y aplicado en Linfoma media, granulomatosis linfomatoide, reticulosis
Linfoblstico de adultos: polimrfica, lesiones inmunoproliferativas angio-
cntricas, reticulosis medular histiocitaria y que en
LSA2L2 Modificado: realidad representan linfomas T perifricos.
Induccin:
Vincristina 1.4 mg/m2/s IV semanas 1, 2, 3, En una serie de 134 pacientes con linfoma T perif-
4, 5 rico, 17% eran LCP, 40% Mixtos, y 40% predominan-
Doxorubicina 30 mg/m2/s IV semanas 2, 3, 4 temente clulas grandes (Armitage J. O. et al. Cancer
Ciclofosfamida 750 mg/m2/s IV semanas 3, 4, 5 1989;63:158). En general, los linfomas T perifricos
Asparaginasa 6000 U/m2/d/x7 IV semana 2 no son fcilmente clasificables con las clasificacio-
Prednisona 40 mg/m2/d PO semanas 1, 2, 3, 4 nes morfolgicas comunes. Algunos subtipos
Daunorubicina 50 mg/m2/d x 3 semana 7 histolgicos son ms posibles de tener fenotipo de
linfoma de clulas T perifricas que otros. Por
Ara-C 200 mg/m2/dx7 IC IV semana 7 ejemplo,los linfomas mixtos e inmunoblsticos de la
Methotrexate 400 mg/m2 IV semana 10 WF tiene una bastante alta probabilidad de ser clasi-

423
Linfomas de Clulas T y NK
ficados como linfoma T, aunque es difcil predecir cua-
les tendrn inmunofenotipo de linfoma T (40% en la
serie de Omaha y 61% en la de NCI).
Inmunofenotipo.- El inmunofenotipo corresponde
al de una clula T madura con variaciones consi-
derables. La mayora tiene fenotipo de helper/
inducer y son CD4+; 10 a 30% son de fenotipo
citotxico/supresor (CD8+); el resto son CD3+ y
adems CD4+, o CD8+ o ni CD4 ni CD8.
Cuadro Clnico.- En el NHL Classification Project
(Annals of Oncology 2002;13140-149) se diagnos-
ticaron en total 129 casos de Linfoma T Perifrico
que representan el 9.4% de los 1,378 LNH del estu-
dio. Los subtipos de Linfomas de Clulas T Perifricos
(LCTP) fueron LCTP-no especificado 53 (55%), linfoma
nasal angiocntrico 19 (20%), Linfoma angioin-
munoblstico 17 (18%), Linfoma intestinal 5, Linfoma
Hepatoesplnico 1 y ATCL/L (adult T cell leukemia/
lymphoma) 1. La mayora se present con compro-
miso ganglionar y extraganglionar, especialmente MO
(44%) e hgado (21%).
El 30% de los casos era un Linfoma T extragan-
glionar, especialmente de fosa nasal, seguida de
primario en piel. Slo 13 pacientes (14%) tena
compromiso exclusivo de ganglios a ambos lados
del diafragma. La frecuencia relativa de los linfomas
T perifricos vara considerablemente. En el estu-
dio referido, el linfoma nasal angiocntrico fue ms
frecuente en Hong Kong. Posiblemente un fen-
meno parecido ocurra en Per, donde 150 de 1,530
linfomas de primario extraganglionar fueron linfomas
nasales; 11 de 13 casos con fenotipo demostra-
ron corresponder a linfoma T y en todos ellos estu-
vo presente el RNA del virus de Epstein Barr (Arber
D. A., Albujar P. F., Jaffe E. S., Am. J. Surg. Pathol.
1993;17:392-99).
El Linfoma Angioinmunoblstico de Clulas T
Es uno de los ms frecuentes linfomas T perifricos,
representando 20% de linfomas T y 4% de todos
los linfomas. Se presenta como una enfermedad
sistmica y un infiltrado polimorfo que comprome-
te los ganglios, con prominente arborizacin de
endotelio de vnulas, manchas de histiocitos epite-
lioides, numerosos eosinfilos y clulas plasmticas;
las clulas linfoides son una mezcla de linfocitos
pequeos, inmunoblastos B y clulas plasmticas.
Las clulas tumorales expresan CD4 y a menudo
muchas clulas CD8 estn presentes. Los pacien-
tes tienen adenopata generalizada, fiebre, adel-
gazamiento, rash cutneo y gammapata policlonal.
424
El curso es moderadamente agresivo con ocasio-
nales remisiones espontneas. La sobrevida va en
un rango de 15 a 24 meses y su curabilidad no
est bien establecida.
Linfoma de Clulas T tipo Enteropata
Es una neoplasia de linfocitos T intraepiteliales,
usualmente asociada con enteropata gluten-sen-
sitiva, originalmente descrita como Histiocitosis
Maligna del Intestino y caracterizada por la presen-
cia de mltiples ulceraciones del yeyuno que a ve-
ces llegan a la perforacin. El Inmunoofenotipo es
de clulas T expresando antgenos pan-T (CD3+,
CD7+), usualmente CD8+ y CD4-. Se presenta
en adultos, especialmente en reas en las que la
enteropata gluten-sensitiva es comn. Los pacien-
tes se presentan con dolor abdominal y a veces
perforacin. El compromiso de estmago y colon
es poco frecuente. El curso es agresivo y la muerte
se debe a mltiples perforaciones intestinales de
lceras malignas refractarias.
de clulas T
Linfoma Hepato-esplnico 
Es una neoplasia de clulas T  maduras con in-
filtracin sinusoidal del bazo, hgado y mdula sea.
Las clulas tumorales son CD2+, CD3+, CD5-,
CD4-, CD16+. Es una entidad rara, pero por el
hecho de haber sido tipificada recientemente se
desconoce su frecuencia real, siendo adems su
diagnstico difcil. Los pacientes tienen enferme-
dad multisistmica con hepato esplenomegalia. La
ausencia de adenopata y el patrn sinusoidal de
infiltracin de bazo, hgado y mdula sea dificulta
el diagnstico. Los casos descritos correspondie-
ron a adolecentes y adultos jvenes. Se han des-
crito localizaciones inusuales como piel, cavidad
nasal, TGI, pulmones y laringe. Es un tumor agresi-
vo y si bien pueden lograrse remisiones con qui-
mioterapia la mayora de pacientes recaen.
Linfoma T tipo Paniculitis Subcutnea
Es un linfoma T que se presenta como infiltrado
subcutneo, con clulas atpicas de variado tama-
o con necrosis y kariorrexis prominente. Clnica-
mente presentan uno o ms ndulos subcutneos
de evolucin indolente pero que inexorablemente
se tornar agresiva. Las respuestas a quimiotera-
pia y radioterapia son transitorias.
Leucemia/Linfoma de Clulas T del Adulto (ATL/L)
Es una agresiva neoplasia reconocida por
primera vez en 1977 en los nativos de las islas
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

del sur del Japn, y despus descrita en Jamaica Tabla N 223

y en el Per (W. Rodrguez, O. Misad, J. Garca
et al. Acta Cancerolgica 1994; N 3:7-11). Estudio Fenotpico de 45 casos de Linfoma
Difuso de Clulas Grandes del St. Jude
Hay una forma crnica asociada con la
infeccin por el retrovirus HTLV-1; 1% de los CD 30+ CD 30-
seropositivos desarrollan el sndrome caracterizado Sitio
Piel 5 0
por adenopata, compromiso de la piel,
Ganglios 16 17
hipercalcemia y pobre pronstico. Se han Hueso 5 13
descrito formas crnicas de la enfermedad. Las Mediastino 6 4
clulas son CD4+. Abdomen 4 11
Estado I-II 4 13
Linfoma Anaplsico de Clulas Grandes III-IV 14 14
Fenotipo Clulas-T 9 3
Estos son linfomas Ki-1, CD30+ que antiguamente Clulas-B 0 15
se denominaban histiocitosis maligna y que un Nulo 9 9
nmero importante de ellos corresponde a Linfoma C. Grandes Inmunoblstico 16 18
Difuso Clulas Grandes 2 5
T perifrico. Lo hemos descrito en el captulo de
Mixto Difuso 0 2
Neoplasias de Clulas B. Kadin report 6% de Folicular Clulas Grandes 0 2
linfomas Ki-1 entre 47 nios con linfoma non-
Hodgkin, y Toshiro encontr que 7% de una serie
de 161 pacientes -adultos y nios- con LNH de Los linfomas non-Hodgkin, a diferencia del linfoma
todas las histologas, expresaban CD30. En el Hodgkin comprometen con frecuencia territorios
estudio del POG, 42% de 69 casos de Linfoma extraganglionares; los sitios extraganglionares ms
Clulas Grandes fueron CD30+. En una serie de frecuentemente comprometidos son la mdula
45 nios con LNH variedad Difuso de Clulas sea y el tracto gastrointestinal (Tabla N 224).
Grandes que detallamos en la tabla (J. T. Sandlund,
C. H. Pui, V. M. Santana et al. J. Clin. Oncol.
1994;12:895-898), la expresin CD30 fue Tabla N 224
documentada en 18 casos (40%). La edad media
fue 13 aos y la relacin M:F= 13:5. Frecuencia de Compromiso Extraganglionar de
LNH
En la Tabla N 222 se comparan las caractersticas Subtipo M.O. (%) G.I. (%) Total Extrag.
clnicas a la presentacin, as como el Indice de Folicular 42 4 64
Pronstico de las formas ms comunes de linfomas L. Linfocitos Pequeos 72 3 80
non Hodgkin. MALT 14 50 98
Clulas del Manto 64 9 81
Clulas Grandes Difuso 16 18 71
El estudio del inmunofenotipo de los linfomas de
Burkitt 33 11 78
clulas grandes permite separarlos en dos grupos Linfoblstico 50 4 82
con implicancias en el pronstico y tratamiento, Clulas T Perifricas 36 15 82
los CD30+ y los CD30-, tal como se ve: Anaplsico C. Grandes 13 9 59

Tabla N 222

Neoplasias Comunes B y T: Caractersticas a la Presentacin

Neoplasia % Edad Mascu Estado Clnico B Extr. M.O. G.I. I.P.I.
I II III IV Gang. 0/1 2/3 4/5
Clulas Grandes 31 64 55 25 29 13 33 33 71 16 18 35 46 9
Mediastinal 2 37 34 10 56 3 31 38 56 3 0 52 37 11
Folicular 22 59 42 18 15 16 51 28 64 42 4 45 48 7
LCP/LLC 6 65 53 4 5 8 83 33 80 72 3 23 64 13
MALT 8 60 48 39 28 2 31 19 98 14 50 44 48 8
Clula del Manto 6 63 74 13 7 9 71 28 81 51 9 23 54 23
T Perifrico 7 61 55 8 12 15 65 50 82 36 15 17 52 31
C. Grandes Anaplsico 2 34 69 19 32 10 39 53 59 13 9 61 18 21

425
Linfomas de Clulas T y NK

Rgimen de quimioterapia desarrollado para Estados I-II (completamente resecados): V A B A

Linfomas Ki-1 por el BMF Estados II-III (no resecados): V A B AB AB
Estados IV: V AA BB CC AA BB CC
PREFASE V
Ciclofosfamida 200 mg/m2/d IV das 1-5 Linfoma Nasal y Linfomas Cutneos de Clulas T
Prednisona 30 mg/m2/d PO das 1-5 sern descritos en detalle con los Linfomas
Terapia Triple Intratecal da 1 Extraganglionares.

CURSO A Regmenes de Quimioterapia Intensiva para

Triple QT Intratecal da 1 Linfomas de Alto Riesgo
Methotrexate 500 mg/m2 IC 24 hs (10% de
la dosis IV bolus) CHOP Bisemanal con GCSF
Factor Citrovorum 12 mg/m2 IV a horas 48 y 54 Ciclofosfamida 750; 1200; 1500 mg/m2 IV da 1
Ifosfamida 800 mg/m2 IV das 1-5 Doxorubicina 50 mg/m2 IV bolus da 1
VP-16 100 mg/m2 IV 60 min das 4, 5 Vincristina 1.4 mg/m2 IV bolus da 1
Aracytn 150 mg/m2 IV 60 min cada 12 Prednisona 100 mg PO das 1-5
horas das 4, 5 Filgrastim* 2-3 g/kg/da SC das 3-13
Dexametasona 10 mg/m2/d PO das 1-5 5 g/kg/d das 3, 5, 7, 9, 11, 13
*Si la cuenta <3000 y neutrfilos <1500 se con-
CURSO B tina GCSF hasta alcanzar estos
Terapia Triple Intratecal da 1 valores y el prximo ciclo se pos-
Methotrexate 500 mg/m2 IC de 24 hs terga por un mximo de 7 das.
Factor Citrovorum 12 mg/m2 IV a horas 48 y 54
Ciclofosfamida 200 mg/m2/d IV das 1-5 Taanosaki R. et al. Cancer 1994;74:2939-44
Dexametasona 10 mg/m2/d PO das 1-5
Doxorubicina 25 mg/m2 IV das 4 y 5 CHOP semanal
Ciclofosfamida 250 mg/m2/d IV das 1, 8, 15
CURSO AA Doxorubicina 16.7 mg/m2 IV bolus das 1, 8, 15
VP-16 100 mg/m2 IV das 4, 5 Vincristina 0.67 mg IV bolus das 1, 8, 15
Aracytin 150 mg/m2 cada 12 hs IV das 4, 5 Prednisona 75 mg PO das 1-5
Vincristina 1.5 mg/m2 IV da 1
Triple intratecal das 1, 5 R. M. Meyer, G. P. Browman, M. L. Samosh et al.
Methotrexate 5 g/m2 IC de 24 hs (10% IV bolus) J. Clin. Oncol. 1995;13:2386-93
FCV: empezar rescate a la hora 36 con 15 mg/m2
IV seguido de 5 dosis de 15 mg/m2 IV/PO cada 6 hs CHOP-M
Ifosfamida 800 mg/m2 IV das 1-5 Doxorubicina 50 mg/m2 IV da 1
Dexametasona 10 mg/m2 PO das 1-5 Ciclofosfamida 1000 mg/m2 IV da 1
Vincristina 1.4 mg/m2 IV da 1
CURSO BB Prednisolona 100 mg PO das 1-5
Doxorubicina 25 mg/m2 IV das 4,5 Methotrexate 300 mg/m2 IV da 10
Vincristina 1.5 mg/m2 IV da 1 Leucovorina 15 mg cada 6 hs x 8 dosis da 11
Triple intratecal das 1 y 5 Methotrexate 12.5 mg Intratecal da 1
HDMTX/CFR 5 g/m2 IC de 24 hs (10% IV bolus) Cada 3 semanas
da 1
Ciclofosfamida 200 mg/m2/d IV das 1-5 H. S. Dhaliwal, A. Z. S. Rohatiner, W. Gregory et
Dexametasona 10 mg/m2/d PO das 1-5 al. Br. J. Cancer 1993;68:767-774

CURSO CC ACVB (HDCHOP)

Vindesina 3mg/m2 (Mx 5 mg) IV da 1 Doxorubicina 75 mg/m2 IV da1
Aracytin 2 g/m2 cada 12 horas x 4 dosis Ciclofosfamida 1200 mg/m2 IV da1
VP-16 150 mg/m2 IV 60 min das 3, 4, 5 Vindesina 3 mg/m2 IV das 1 y 5
Triple intratecal da 5 Bleomicina 15 mg IV das 1 y 5
Dexametasona 20 mg/m2/d PO x 5 das Prednisolona 60 mg/m2 PO das 1-5
MTX 10 mg intratecal da 3
A. Reiter, M. Schrappe, M. Tiemann et al. J. Clin. Aplicar cada 14 das o cuando los neutrfilos
Oncol. 1994;12:899-908 >1500 x 4 cursos

426
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Consolidacin secuencial empieza 4 semanas des- Cisplatino 60 mg/m2 IV da 10

pus del da 1 del ltimo ACVB: *Hidratacin y Mesna
1.- HDMTX 3000 mg/m2, IF 1500 mg/m2, Cada 3 semanas
VP-16 300 mg/m2,
ara-C 100 mg/m2/d x4 T. Hickish, A. Roldan, D. Cunningham et al. Br. J.
2.- 4 cursos de m-BACOD Cancer 1993;68:599-604
3.- CHOP seguido de VIM x 2
MIME
B. Coiffier, Ann. Oncol. 1995;6:211-217 Ifosfamida 1330 mg/m2 IV 60 min das 1-3
Mesna 1330 mg/m2 en 1h en la bolsa de
CHOP-DI IF; 266 mg/m2 IV 4 y 8 hs des-
Ciclofosfamida 1600 mg/m2 IV da 1 pus de IF
Doxorubicina 65 mg/m2 IV da 1 Mitoxantrone 8 mg/m2 IV en 15 min da 1
Vincristina 1.4 mg/m2 IV da 1 Etopsido 65 mg/m2/d en 60 min das 1-5
Prednisona 100 mg PO das 1-5 Cada 21 das
Filgrastim 5 g/kg SC x 10 das empezar el
da 2 de cada curso Cabanillas F., Rodrguez M. A., Swaan F. Jr.,
Semin. Oncol. 1990;17(Suppl.10):28-33
Blayney D. W., LeBlanc M. L., Grogan T. et al. J.
Clin. Oncol. 2003;21:2466-2473 ICE
Ifosfamida 1000 mg/m2 IV 60 min das 1, 2
En la Tabla N 225 se compara la intensidad de (hs 11-12)
dosis dosis semanal/m2 de los regmenes CHOP Carboplatino 200 mg/m2 IV en 1 h das 1, 2 (hs
y variantes: 12-24)
Etopsido 150 mg/m2 IV en 11 hs das 1, 2
(hs 12-24)
Tabla N 225 Mesna 33 mg/m2 IV 30 min antes de IF;
repetir 4 y 8 hs despus de cada
Comparacin de Regmenes con Dosis* dosis de IF
Incrementada o Intervalo Reducido Cada 28 das
Rgimen CHOP CHOP-DI ACVB CHOP-14
Ciclofosfamida 250 800 600 300 Fields K. K., Zorsky P. E., Kiemenz J. W. et al. J.
Doxorubicina 16.7 32.5 37.5 25 Clin. Oncol. 1994;12:544-552
Vincristina 0.47 0.7 0.07
Vindesina 2
Quimioterapia Mieloablativa y Transplante de
Bleomicina 10
stem cells Perifricas
Corticoesteroides 95 143 150 150
Dosis en mg/m2/semana
1.- Movilizacin de SCSP (stem cell de sangre
perifrica): GCSF 5-10 g/kg/d via SC o IV d.
Quimioterapia de Rescate para LNH Recurrente 2.- La recoleccin de SCSP empieza el da 5 y se
contina diariamente hasta alcanzar 10 x 108
ESHAP clulas mononucleares/kg. El nmero de afre-
Etopsido 40 mg/m2 IV en 2 hs das 1-4 sis requeridas promedia 6 (3 a 12).
Metilprednisolona 500 mg/m2 IV 15 min das 1-4
Cytarabina 2000 mg/m2 IV en 3 hs da 5 3.- Si la cuenta leucocitaria es >60000, se redu-
Cisplatino 25 mg/m2/d IC IV das 1-4 ce el GCSF a 50%.
Repetir cada 28 das por 6 ciclos
4.- Irradiacin fraccionada corporal total 12 Gy a
1.2 Gy x fraccin desde da -8 hasta da -5 +
Velsquez W. S., McLaughlin P., Tucker S. et al. J.
Etopsido 60mg/kg IV en 4 hs da -4 + CF 100
Clin. Oncol. 1994;12:1169-76
mg/kg IV en 2 hs da -2.
EPIC 5.- Los pacientes ya irradiados reciben BCNU 150
Etopsido 100 mg/m2 en 500 cc x 60 min mg/m2 IV en 24 horas das -6,-5 y -4.
das 1-4
Ifosfamida* 1000 mg/m2 IV bolus das 1-5 6.- El da 0 se retira la bolsa con SCSP del freezer
Prednisolona 100 mg PO das 1-5 y se lleva a la cama del paciente, se le atempera

427
Linfomas de Clulas T y NK

Tabla N 226

Estudios Aleatorios que demuestran beneficios sobre el rgimen CHOP y variantes

Autor CHOP Experimental N Pts S.L.E. Sobrev.%
Carde (1) CHVmP CHVmP-VB 141 29 vs. 53
Coiffier (2) CHOP CHOP rituximab 399 38 vs. 57 57 vs. 70
Gianni (3) MACOP-B HDT secuencial 98 49 vs. 76 55 vs. 81
Haioun (4) ACV+ consolidacin ACV+ CVB y transplante autlogo 236 39 vs. 55
Linch (5) CHOP PACEBOM 459 45 vs. 59
Pfreundshuh (6) CHOP CHOP-14 738 39 vs. 47 45 vs. 59
Pfreundshuh (7) CHOP CHOEP 762 63 vs. 73 81 vs. 86
Tilly (8) CHOP ACVB + consolidacin secuencial 635 29 vs. 39 38 vs. 46
Wolf (9) CHOP MACOP-B 236 30 vs. 42 41 vs. 54
(1) Ann. Oncol. 1991;6:431; (2) N.E.J.M. 2002;346:235; (3) NEJM 1997;336:1290; (4) J.C.O. 2000;18:3025; (5) Ann.
Oncol. 2000;11(Suppl.1) :87; (6) BLOOD 2002;100(Suppl.1):774; (7) BLOOD 2002;100:110a; (8) Ann. Oncol.
2002;13(Suppl.2):28; (9) Ann. Oncol. 1997;8:71-75
Bertrand Coiffier, J. Clin. Oncol. 2003;21:2457-2459

a 37C y se aplica va catter central en 5 a 10 En el Fall Educational Book 1999 de la ASCO, la

minutos. Dra. Sandra Horning de Standford University, pro-
7.- GCSF 5 g/kg/da IV empezando da + 1; conti- puso una clasificacin limitada a los Linfomas Di-
nuar hasta que la cuenta absoluta de granulo- fusos Agresivos, que reproducimos por su utilidad
citos sea >0.5 x 104/L en 3 das consecutivos. (Cuadro N 64).

Todas las transfusiones son irradiadas con 25 Gy;

las plaquetas son transfundidas para mantener una
cuenta plaquetaria >20x109/L.
A. Nademanee, I. Sniecinsk1, G. M. Schmidt et al.
City of Hope Medical Center. J. Clin. Oncol.
1994;12:2176-2186
Quimioterapia de Linfomas Agresivos
Como se ha mencionado la tasa de sobrevida de
este grupo de pacientes cuando son tratados con
el esquema CHOP no es satisfactoria (20% de
sobrevida a 5 y 10 aos aproximadamente). Mu-
chos ensayos con modificaciones del CHOP no ha-
ban logrado demostrar mejores resultados. Sin
embargo, en los ltimos aos varios estudios han
demostrado conseguir mejoras estadsticamente
significativas en la sobrevida libre y total con nue-
vas estrategias de tratamiento (Tabla N 226).
Cuadro N 64
Linfomas Difusos Agresivos
Clulas B
Linfoma Mediastinal (tmico) de Clulas Grandes B.
Linfoma Intravascular de Clulas Grandes B.
Linfoma primario de serosas con derrame.
Linfoma Difuso de Clulas Grandes B.
Variantes: centroblstico, inmunoblstico, Clulas T
o rico en histiocitos, anaplsico a clulas grandes B.
Clulas T
Linfoma de clulas T perifricas.
Natural Killer/linfoma de clulas T, nasal y tipo nasal.
Linfoma angioinmunoblstico de clulas T.
Linfoma/leucemia de clulas T del adulto (HTLV-1).
Linfoma anaplsico de clulas grandes (tipos T y
null).
Linfoma de clulas T tipo paniculitis subcutnea.
Linfoma de clulas T hepato-esplnico.

428
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

7.6 Linfomas Extraganglionares

Mientras que la enfermedad de Hodgkin es virtual- Testculo 525 2.04

mente una enfermedad del tejido linftico de los Senos paranasales 415 1.61
ganglios, los Linfomas non-Hodgkin comprometen Genital femenino 353 1.37
frecuentemente los territorios linfticos extraganglio- Hgado 330 1.28
nares ya sea como diseminacin de la enferme- Mama 255 0.99
dad primariamente ganglionar, o como enferme- Rin 245 0.95
dad primariamente extraganglionar. Linfomas pue- Fosa nasal 209 0.81
den originarse virtualmente en todas las partes del Mdula espinal 193 0.75
cuerpo humano. Sin embargo, algunos sitios son Vejiga 90 0.35
ms frecuentemente el asiento primario de un Prstata 81 0.31
linfoma, tal el caso del tracto gastrointestinal. Tam-
bin es cierto que hay considerables variaciones La localizacin en tracto gastrointestinal es la ms
geogrficas en la frecuencia de linfoma extraganglio- frecuente, pero se advierte que no se ha includo
nar. Los linfomas representan el 5% de los casos al anillo de Waldeyer. Los linfomas de la cabeza y
de cncer, con una tasa de incidencia corregida de el cuello, cuando se incluye el anillo linftico de
17 por 100,000 personas. De las estadsticas pu- Waldeyer, son la segunda localizacin extraganglio-
blicadas podemos extraer los siguientes datos: nar en frecuencia. En la serie de un registro hospi-
talario del INEN, Lima, los linfomas del anillo de
1.- Los linfomas extraganglionares constituyen la Waldeyer son el 26.8% del total, como se ve:
cuarta parte de los linfomas localizados del SEER
(Registro de Cncer de Connecticut, EEUU), y
el 50% de los LNH I y II del Hospital Princess Tabla N 227
Margaret de Canad.
Linfomas Extraganglionares en INEN
(1965-1993)
2.- Representan el 37% del total de linfomas del
Nmero Porcentaje
registro de Dinamarca, el 48% de los linfomas
de Italia y el 30% (1,508/3,396) de los linfomas Anillo de Waldeyer 405 26.8
de un hospital de cncer en Per. (Solidoro A., Intestino Delgado 237 15.7
Estmago 217 14.4
Misad O., Acta Cancerolgica 1988;XIX:15-26).
Fosa nasal 151 10.0
Tejidos blandos 123 8.1
3.- Los sitios de primario extraganglionar de 25,682 Piel 103 6.8
casos del National Cancer Data Base de EEUU Colon 76 5.0
(Glass A. G. et al. Cancer 1997;80:2311-20) Hueso 56 3.7
fueron: Ojo 32 2.1
Tiroides 17 1.1
Sitio: Nmero Porcentaje Mama 17 1.1
Estmago 4,411 17.17 Sistema nervioso central 12 0.8
Intestino Delgado 1,634 6.36 Testculo 11 0.8
Colon 841 3.27 Pulmn 8 0.5
Otros gastrointestinales 350 1.36 Otras 43 2.8
Cerebro 3,149 12.26 TOTAL 1,508 100.0
Piel 2,936 11.42
Huesos 2,236 8.70
Mdula sea 2,146 8.35 Linfomas Primarios del Tracto Gastrointestinal
Pulmones 1,159 4.51
Glndulas Salivales 1,019 3.96 El tracto gastrointestinal es la ms frecuente loca-
Tiroides 988 3.84 lizacin de linfomas extraganglionares. En las se-

429
Linfomas Malignos

ries publicadas representan entre el 4% y 20% de Clulas T

todos los linfomas, y 30% a 40 % de los linfomas Linfoma de clulas T asociado a enteropata
extraganglionares. En los pases de occidente las (EATCL).
localizaciones ms comunes son estmago (50% Otros tipos no asociado a enteropata.
a 60%), intestino delgado (30%) e intestino grueso
(10%). En el intestino delgado la presentacin Isaacson P., Spencer G., Lancet 1988:1148-1149
iliocecal es la ms comn. Estas proporciones di- Banks P. M., Am. J. Surg. Pathol. 1992;16:637-640
fieren en los territorios con poblaciones econmi-
camente deprimidas en las que el linfoma intesti-
nal es una patologa frecuente y de hecho clnica y Linfoma Gstrico
patolgicamente diferente del linfoma intestinal de
los pases econmicamente privilegiados (Solidoro Esta neoplasia ocupa un importante segmento del
A., Casanova L., Otero J. et al. Rev. Gastroent. Per total de tumores malignos del estmago, particu-
1993;13:148-159). larmente en los pases del tercer mundo. Isaacson
(Isaacson P. and Wright D. H. Cancer
1984;53:2515-24) (Isacson P. G. and Spencer J.,
Cuadro N 65 Malignant Lymphoma of the Muccosa Associated
Lymphoid Tissue in DB Jones and DH Wright eds.
Sitio Primario de Linfomas Gastrointestinales Lymphoproliferative Diseases Kluwer Academia
MSKCC Stanford Viena INEN Publishers Dordrecht/Boston/London 1990 pp
(1949-78) (1968-75) (1974-82) (1965-92) 123-143) desarroll el concepto de tejido linftico
Estmago 76 48 105 178 asociado a mucosa y su correspondiente linfoma
Intestino de mayor frecuencia en el estmago. Una teora
delgado 15 50 13 227 atractiva propone que el estmago es una vscera
Intestino carente de tejido linftico, el que se forma como
grueso 13 11 53 respuesta a injurias particularmente la infeccin por
Total 104 117 133 458 Helicobacter Pylori. El linfoma gstrico aparecera
1) Cancer 1982;49:1258-65
como consecuencia del dao gentico por la inju-
2) Cancer 1978;42:693-707
ria y la subsecuente aparicin de la clona maligna.
3) Cancer 1985;55:1060-73 Los linfomas MALT seran linfomas B de bajo grado
4) Re. Gastroent. 1993;13:148-159 con una historia natural indolente y que permane-
cen confinados a la vscera por largo tiempo. Inclu-
so se ha reportado que la erradicacin del
Los linfomas del tracto gastrointestinal compren- Helicobacter Pylori lleva a la curacin del linfoma.
den un nmero de entidades clnico patolgicas, Los investigadores del ILSG han puntualizado que
en correspondencia con la clasificacin histolgica el trmino linfoma MALT slo debera aplicarse a
de los linfomas ganglionares: los linfomas gstricos de clulas pequeas, de bajo
grado. Los linfomas primarios de estmago a C-
Clasificacin Histolgica de los LNH del Tracto lulas Grandes tienen anomalas genticas y biolo-
Gastrointestinal ga diferente. La presencia de clulas grandes debe
conducir al diagnstico de Linfoma Gstrico de
Clulas B Clulas Grandes (Harris N. L., Jaffe E. et al. J. Clin.
Tipo MALT (tejido linftico asociado a muco- Oncol. 1999;17:3835-49). Ilustramos la idea con
sa) dos estudios histolgicos de linfoma gstrico:
Bajo Grado.
Alto Grado con o sin componente de bajo
grado. Tabla N 228
Enfermedad Inmunoprolifrativa del intestino Linfoma Primario Gstrico
delgado (IPSID) (237 especmenes)
Bajo Grado. N %
Alto grado con o sin componente de bajo Linfoma MALT de Bajo Grado 98 41
grado. Linfoma MALT de Alto Grado 100 42
Clulas del manto (poliposis linfomatoide) Linfoma de Clulas B no-MALT 18 8
Burkitt y Burkitoide. Linfoma de Clulas T 14 6
Otros tipos equivalentes a patologa de Indeterminado 7 3
linfoma ganglionar. Nakamura S. et al. Cancer 1997;79:3-11

430
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Tabla N 229 En la serie de 178 casos de linfoma gstrico del

INEN (A. Solidoro, L. Casanova, J. Otero, S.
Linfoma Primario Gstrico Santillana, C. Carracedo, O. Misad, E. Ruiz, Rev.
124 casos
Gastroent. Per 1993;13:148-159) el 19.4% pre-
Kiel/MALT REAL N
MALT Bajo Grado MZL Extranodal 28 sent una lesin proliferante Borrman I; el 37%
MALT Alto Grado Clulas Grandes B 76 present una lesin proliferante ulcerada Borrman
Burkitt Burkitt 2 II; el 21.3% una lcera infiltrante Borrman III, y el
LNH Clulas T LNH Clulas T 3 10.6% infiltracin difusa Borrman IV.
Kioll A. D. et al. Cancer 1997;79:390-97
Por otra parte es nuestra experiencia que linfoma gs-
trico es un tumor quimiosensible y que la quimiotera-
Presentamos un cuadro que muestra los hallazgos pia puede ser aplicada con criterio adyuvante en los
macroscpicos en 233 casos de linfoma gstrico linfomas gstricos ganglio +, y como terapia de in-
(Nakamura S., Akasawa K. et al. Cancer duccin en los casos primariamente irresecables
1995;76:1313-24): (Solidoro A., Payet C., Snchez J., Montalbetti J. A.,
Sem. Surg. Oncol. 1990;6:218-225).
Cuadro N 66
Linfomas del Intestino Delgado
Linfoma Gstrico: Aspecto Macroscpico
Extensin superficial 96 41% Esta localizacin de linfoma se presenta en 4 va-
Formacin de masa 100 43% riedades clinicopatolgicas:
Infiltracin difusa 14 6%
Inclasificado 23 10%
Enfermedad Inmunoproliferativa del Intestino Del-
gado (IPSID).- Conocida tambin como enferme-
Los investigadores japoneses (Shimodaira M., dad de cadena pesada es una variante del linfoma
Yoshihisa T. et al. Cancer 1994;73:2709-15) han MALT de bajo grado caracterizada por un infiltrado
demostrado que el sistema de estadiaje TNM es difuso linfo-plamactico/plasmactico del intestino
aplicable a linfoma gstrico y que la enfermedad delgado proximal. Su sello caracterstico es la sn-
localizada es curable con tratamiento quirrgico. tesis de protena de cadena pesada y no cadena
ligera por la clula plasmtica. Esta protena abe-
El sistema de estadiaje recomendado en una re- rrante es secretada y detectable en el suero, orina,
unin de consenso (Rohatiner A., Ann. Oncol. saliva y lquido duodenal en dos tercios de los ca-
1994;5:397-400) se presenta en la tabla: sos; en el resto de los casos es demostrable por
inmunohistoqumica. La mayor parte de casos han
Tabla N 230 sido descritos en el Medio Este particularmente en
el rea Mediterrnea donde la enfermedad es en-
Sistema de Estadiaje para LNH del Tracto dmica afectando la poblacin de rabes adultos
Gastrointestinal jvenes y judos no-europeos. Una importante pro-
Estado I Tumor confinado al tracto gastrointestinal porcin de linfomas del intestino delgado en el Per
sin penetracin de la serosa son difusos y de localizacin en partes proximales
- Un solo sitio primario. del intestino delgado sugiriendo una identidad con
- Mltiples lesiones no contiguas.
IPSID (Solidoro A., Casanova L., Otero J. et al. Re.
Estado II El tumor se extiende al abdomen desde el
sitio primario Gastroenter. Per 1993;13:148-159). En la tabla
- Compromiso ganglionar N 231 se analiza el sitio y patrn de diseminacin
II1, Local (gstrico/mesentrico). de 222 casos de linfoma intestinal del Instituto de
II2, Distante (para artico/para-cavo). Enfermedades Neoplsicas Eduardo Cceres G:
Estado IIE Penetracin de la serosa hasta comprome-
ter estructuras adyacentes (debe mencio- Tabla N 231
narse el sitio:
IIE (pncreas). Linfoma del Intestino Delgado en el Per
IIE (colon). 222 casos
IIE (pared abdominal posterior). Nmero Porcentaje
Perforacin/peritonitis.
Compromiso Difuso 59 26.5
Estado IV Compromiso extraganglionar diseminado o Multifocal 32 14.4
lesin del tracto gastrointestinal con com- Duodeno 19 8.5
promiso ganglionar supradiafragmtico. Duodeno & Yeyuno 24 10.8
Rohatiner A., dAmore F., Coiffier B. et al. Annals. of Oncol. Yeyuno 37 16.6
1994;5:394-400 Ileon 51 30.0

431
Linfoma Gstrico e Intestinal
Clnicamente se presenta con compromiso difuso
del duodeno y yeyuno -a diferencia de los linfomas
intestinales occidentales que se presentan como
enfermedad localizada y confinada al ilion-. A me-
nudo se acompaa de malabsorcin y afecta a la
poblacin de adultos jvenes de un rea endmi-
ca. La historia natural de esta enfermedad es pro-
longada en varios aos e incluso es potencialmen-
te reversible (Larrea P., Len Bara R., Arch. Pe-
ruanos de Pat. Clin. 1963;XVII:223-252). La en-
fermedad no tratada sufre transformacin a Linfoma
de Clulas Grandes Inmunoblstico volvindose
agresiva. El tratamiento con antibiticos tetraciclina
o metronidazol y ampicilina puede lograr remisio-
nes duraderas. En las fases agresivas y avanzadas
la quimioterapia con regmenes tipo CHOP ofrece
mejores posibilidades de curacin (Santillana S. et
al. Acta Cancerolgica 1994;XXIV:21-26).
Linfoma de Clulas T Asociado a Enteropata
(EATCL).- Los pacientes con enfermedad celiaca
(enteropata por sensibilidad a gluten ) tienen ries-
go de linfoma intestinal, y la enfermedad celiaca
en s puede ser considerada una condicin pre-
maligna y hasta una forma de linfoma de bajo gra-
do. Se presenta en la sexta o stima dcada y es
ms comn entre los irlandeses. La clasificacin
REAL ha colocado al Linfoma Asociado a Enteropata
(EATCL) en el grupo de los Linfomas T perifricos.
Usualmente se presenta con histologa pleomrfica
de alto grado, y tiene un curso clnico muy desfavo-
rable. Los pacientes mueren por perforaciones
mltiples. Conviene advertir que esta condicin ha
sido a veces llamada histiocitosis maligna del in-
testino.
Poliposis Linfomatosa Mltiple.- Es un tipo pecu-
liar de linfoma que se presenta con plipos
linfomatosos y que en la mayora de los casos re-
presenta la forma intestinal del linfoma de las c-
lulas del manto cuya contraparte ganglionar ya he-
mos descrito. Su pronstico es bastante pobre.
Debe anotarse que otras variedades histolgicas
pueden, en raras ocasiones, presentarse como
poliposis mltiple.
Linfoma Burkitt.- Es un linfoma con las caracters-
ticas histolgicas y citogenticas e incluso su aso-
ciacin al virus Epstein-Barr, de la forma clsica
del linfoma endmico africano. En pases del me-
dio este como Argelia el linfoma Burkitt representa
50% de linfomas en nios y 60% de los casos son
de primario intestinal (frecuentemente de la regin
ilio-cecal); en los pases occidentales afluentes es
raro, pero esta no es necesariamente la realidad
de los pases pobres como el nuestro.
432
Linfomas B de Grado Intermedio/Alto de histologa
correspondiente a la de los linfoma ganglionares
se presentan como linfoma intestinal occidental,
localizado en ilion, a menudo son non-MALT de
clulas grandes y ocurren en la sexta dcada de la
vida.
La Enfermedad de Hodgkin del Intestino Delgado
es una condicin extremadamente rara. Un caso
ha sido descrito (J. Snchez, Solidoro A., Celis J.,
Acta Cancerolgica XXI:37-39) en el Instituto de
Enfermedades Neoplsicas ECG de Lima.
Linfomas de la Cabeza y el Cuello
Bajo este rubro se describen los LNH de los territo-
rios linfticos del anillo de Waldeyer, fosa nasal,
senos paranasales, cavidad oral y anexos. Como
referencia se presenta la distribucin de sitios de
LNH extraganglionar de Cabeza y Cuello del Hospi-
tal Princess Margaret (Tabla N 232).
Tabla N 232
Distribucin de LNH de la Cabeza y el Cuello
(204 pacientes)
Amgdala 35.0%
Nasofaringe 17.5%
Base de lengua 5.2%
Laringe e Hipofaringe 1.3%
Cavidad oral 16.0%
Glndula salival 9.6%
Senos paranasales 8.0%
Cavidad nasal 2.2%
Linfoma del Anillo de Waldeyer (amgdala, base de
lengua y nasofaringe)
Se presenta como una masa en el sitio primario y
adenopata regional. Disfagia y obstruccin de las
vas areas superiores son sntomas frecuentes. La
mitad de los linfomas del anillo de Waldeyer se pre-
sentan en la tonsila y el 20% de casos son bilatera-
les, el 30% tiene enfermedad avanzada, y la explo-
racin del tracto GI es mandatoria. La mayora de
los linfomas son difusos de clulas grandes y de
grado intermedio. Radioterapia y/o quimioterapia de
acuerdo al estado y carga tumoral es el tratamien-
to de eleccin. Un esquema de quimioterapia con
antraciclnicos seguido por radioterapia al primario
y a los ganglios es la estrategia ms favorecida. En
1985 Scott H. Saul y cols. publicaron el meta-an-
lisis de 10 series publicadas de linfomas del anillo
de Waldeyer que totalizaban 1,177 casos y que
reproducimos parcialmente para tener idea de la
distribucin de los linfomas en esa rea:
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Tabla N 233 Clnicamente estos linfomas angiocntricos de c-

lulas T/NK se presentan como una lesin destructiva
Linfomas del Anillo de Waldeyer nasal o de la lnea media facial en la que tumefac-
N Tonsila Naso Base Mltiple cin y edema suelen ser prominentes y que anti-
faringe lengua guamente se denominaba granuloma letal de la
Wang (1969) 75 40.0 31.0 16.0 0 lnea media. Aparentemente el fenotipo B es en-
Al Seleem (1970) 55 58.0 18.0 18.0 0 contrado en los linfomas de los senos paranasales,
Banfi (1970) 255 40.0 28.0 3.0 26 mientras que el fenotipo T est presente en el
Freeman (1972) 199 81.0 19.0 0.0 0
linfoma nasal. El compromiso de ganglios linfticos
Wong (1975) 83 33.0 33.0 19.0 16
Brugere (1975) 158 62.0 27.0 11.0 0 es infrecuente aunque la mayora de casos pre-
Brown (1975) 37 54.0 43.0 3.0 0 sentan enfermedad avanzada con necrosis de las
Fierstein (1978) 45 44.0 16.0 31.0 0 estructuras comprometidas. En el tratamiento de
Bajetta (1978) 202 72.0 36.0 15.0 14 estas lesiones ofrece ventajas la quimioterapia de
Saul (1985) 68 51.0 35.0 9.0 4 induccin seguida de radioterapia.
TOTAL 1,177 53.5 28.6 12.5 6
Cncer 1985;56:157-166 Linfoma de la rbita

Los linfomas constituyen el 10% de los tumores

Linfoma Nasal Angiocntrico y linfoma de senos
paranasales
Los LNH del tracto sinonasal son un grupo poco
comn de neoplasias (1.5% de LNH en EEUU), de
las que se ha reportado una mayor incidencia en
pases de Asia y Sudamrica (Misad O., Solidoro
A., Quiroz L., Olivares L., in: Magrath I. T., OConnor
G. T., Ramot B., eds. Pathogenesis of leukemias
and lymphomas: enviroment influences. N. Y. Raven
Press 1984:85-97). A diferencia de lo que ocurre
en EEUU, los linfomas nasales de Per son con
ms frecuencia linfomas de clulas T (Arber D. A.,
Weiss L. M., Albujar P., The Am. J. Surg. Path.
1993;17:392-399) y la secuencia del Virus Epstein
Barr,est presente en casi todos los casos.
del contenido de la rbita. Pueden asentar en la
conjuntiva, en los prpados, en la glndula lacri-
mal o en los tejidos retrobulbares. Los tumores su-
perficiales de la conjuntiva se presentan como una
masa rosado-salmn del frnix con gran epfora.
Los tumores retrobulbares presentan tumefaccin,
proptosis y parlisis de los movimientos oculares.
El compromiso de la piel es infrecuente, compro-
miso bilateral ocurre en 10% a 15% de casos. La
mayora son linfomas de clulas B, de linfocitos
pequeos de bajo grado y se les puede considerar
de origen MALT. Estos linfomas consiguen un ade-
cuado control con radioterapia a dosis moderada
para preservar la visin. Los casos de histologa de
clulas grandes pueden ser tributarios de quimio-
terapia.

Linfoma del Globo Ocular

En un estudio clinicopatolgico de 120 casos del
AFIP (Abbodanzo S. L., Wenig B. M., Cancer 1995;
El linfoma ocular en contraste con el linfoma de la
75:1281-91) se encontr la distribucin por pato-
rbita est comnmente asociado con linfoma pri-
loga e inmunofenotipo que se ve en la tabla:
mario del SNC. Alrededor de 20% de pacientes
con LPSNC tienen compromiso ocular, pero 60% a
Tabla N 234 80% de pacientes que inicialmente se presentan
con linfoma ocular desarrollan linfoma cerebral
Linfoma Non-Hodgkin del Tracto Senonasal (Peterson K., Gordon K. B. et al. Cancer 1993;
120 casos 72:843-9). El linfoma ocular es una entidad que
Nmero era infrecuente pero que se reconoce cada vez ms
Linfoma de clulas T 55 como resultado del aumento en la incidencia de
Mixto difuso. 41 LPSNC en poblaciones inmunocompetentes e
Clulas Grandes polimorfo. 13 inmunocomprometidas.
Clulas Grandes Anaplsico. 1
Linfoma de clulas B 65 El compromiso del globo ocular por linfoma tiene
Clulas pequeas. 6
dos patrones diferentes: linfoma con compromiso
Folicular C. Pequeas cleaved. 3
Folicular Clulas Grandes. 4 de nervio ptico, retina y vtreo est asociado a
Mixto Difuso. 3 compromiso del SNC, el linfoma del tracto uveal
Clulas Grandes Difuso. 29 (coroides, cuerpo ciciliar e iris) puede asociarse a
Inmunoblstico. 10 compromiso visceral. El compromiso bilateral es
Clulas Pequeas non-cleaved. 9 comn aunque el compromiso es sucesivo y el in-

433
Linfomas de Cabeza y Cuello
tervalo ms bien prolongado. Hay poca informa-
cin sobre tipos histolgicos; se ha reportado
fenotipo de clulas B y clulas T (Trudeau M.,
Shepherd S. et al. Am. J. Clin. Oncol. 1988; 11:126).
Glndula Salival
Afecta a mujeres ms que a hombres y ocurre en
mayores de 50 aos. La partida es el sitio de
ocurrencia en ms del 80% de casos, seguido de
la submaxilar. Antecedente de Sndrome de Sjgren
o enfermedad de colgeno es frecuente. Comn-
mente son a clulas B de bajo grado y se ubica en
el espectro de los linfomas del MALT.
Linfoma de Tiroides
Los linfomas de la glndula tiroides conforman en
2.5% a 3% de los linfomas extraganglionares y el
5% de las neoplasias de la tiroides. Las mujeres
son ms afectadas que los hombres y la moda de
la edad de presentacin est por encima de los
60. Se presenta como una masa tiroidea de rpi-
do crecimiento y a menudo acompaada de
adenopata, en la mayora de los casos en estado
I o II. La asociacin con la tiroiditis crnica linfocitaria
de Hashimoto est bien establecida.
Ms del 80% son de tipo difuso a clulas grandes
(grado intermedio). Las lesiones de clulas peque-
as son infrecuentes,pero la extirpe de clulas B
es lo tpico. Aunque los linfomas MALT se conside-
ran localizados en linfoma de tiroides los relapsos
a distancia son dos veces ms frecuentes que los
regionales y ms de 30% de casos de enfermedad
localizada sufrirn recurrencia a distancia cuando
son tratados localmente (Doria R., Jekel J. F., Cooper
D. L., Cancer 1994;73:200-206).
Linfoma del Sistema Nervioso Central
Los LPSNC eran una entidad poco frecuente: me-
nos de 5% de las neoplasias del SNC y 1% a 2%
de linfomas extraganglionares. Actualmente la po-
blacin de pacientes con LPSNC corresponde a dos
grupos diferentes: el de los pacientes con el virus
de inmunodeficiencia humana que es el mayor fac-
tor de riesgo, y el de los inmunocompetentes.Los
LPSNC ocurren tardamente en el curso de la en-
fermedad por HIV cuando los pacientes tienen una
cuenta promedio de CD4 por debajo de 50/mm3;
la incidencia de linfoma del SNC en pacientes con
HIV es de 2% a 6% y se ha incrementado dramti-
camente con el advenimiento de tratamientos
antiretrovirales ms efectivos (Maher E. A., Fine H.
A., Seminars in Oncology 1999;26:346-356).
434
Los estudios estadsticos ms recientes sugieren
un aumento en la incidencia tambin en los pa-
cientes inmunocompetentes. En el estudio del
SEER se encontr un incremento en la incidencia de
LPSNC de 2.5 casos por 10 millones de personas en
1973, a 30 casos por 10 millones en 1992 (Corn B.
W., Donahue B. R., Rosenstock J. G. et al. Can. J. Sc.
Am. 1997;3:52-56), proyectndose una inciden-
cia de 51 casos por 10 millones para el ao 2000.
La edad media de presentacin es 55 aos para
los inmunocompetentes y 31 para los pacientes con
SIDA. La historia es corta: ms del 50% tiene dficits
neurolgicos especficos, y el resto hipertensin
endocraneana, alteraciones mentales, convulsiones,
los ltimos ms frecuentes en los pacientes con SIDA
que en lo inmunocompetentes debido a que los
inmunocompetentes presentan masa localizada
con ms frecuencia mientras que los SIDA presen-
tan enfermedad ms difusa y encefaloptica. Vein-
ticinco a 30% de casos tiene linfoma en el LCR. El
60% de pacientes con SIDA tiene linfomas de alto
grado en el cerebro ya sea inmunoblstico o de
clulas pequeas de ncleo no-hendido, mientras que
slo 25% de los inmunocompetentes tiene similar
histologa. Virtualmente todos los pacientes con SIDA
expresan la protena del virus de Epstein-Barr, hallaz-
go que es raro en los inmunocompetentes.
La radioterapia ha sido el tratamiento central de
los linfomas del SNC. El uso de la quimioterapia
asociada a radioterapia fue iniciado a mediados
del 70. La quimioterapia con Methotrexate en al-
tas dosis con rescate con FCV produce respuestas
completas en alto porcentaje de pacientes; stos
pueden intentar curacin con radioterapia post-
quimioterapia. Debido al frecuente compromiso
lepto-menngeo se recomienda la aplicacin
intraraqudea como complemento de la la terapia
sistmica. Todo sugiere que HDMTX/CFR debe ser
parte del tratamiento estndar de pacientes con
linfoma del SNC cuyo pronstico es pobre con ta-
sas de sobrevida a 5 aos de 5-10% debido a la
alta recurrencia post-radioterapia.
Uno de los regmenes propuestos para tratamiento
de linfoma del SNC es el siguiente:
Thio TEPA 35 mg/m2 IV da 1
Vincristina 1.4 mg/m2 IV da 1
Methotrexate 1.5 g/m2 IV 60 min da 1
Methotrexate 300 mg/m2/h IC IV 23 hs da 2
Leucovorina 15 mg/m2 cada 3 hs x 9 dosis em-
pezando 12 hs despus de termi-
nar la infusin de MTX, y luego cada
6 hs hasta un nivel de MTX srico
<0.05 mMol /L
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Dexametasona 4 mg PO cada 4 hs x 21 das; reducir Leucovorina 25 mg cada 6 hs PO x 3 das pos-

4 mg diarios a partir del da 22 terior MTX IV
Dexametasona 6 mg cada 6 hs PO x 5 das (Fase II) 10 mg cada 6 horas PO x 2 das
Aracytn 50 mg Intratecal das 6, 13, 19 posterior MTX IT
Methotrexate 12 mg IT das 9, 16
Ciclos de 21 das K. Hoang-Xuan, L. Tailandier, O. Chinot et al. J.
Clin. Oncol. 2003;21:2726-2731
Sandor V., Stork-Vance V., Pearson D. et al. (NCI) J.
Clin. Oncol. 1998;16:3000-3006
Linfomas de la Piel
Los investigadores del MSKCC (L. E. Abrey , J.
Yahalom y L. M. DeAngelis, J. Clin. Oncol. 2000; La piel es el segundo sitio ms comn de compro-
18:3144-3150) emplearon el siguiente rgimen: miso extraganglionar despus del tracto gastrointes-
tinal, comprendiendo aproximadamente 10% de ca-
Methotrexate 3.5 g/m2 IV en 2 hs cada 2 sema- sos. Los conceptos modernos de linfoma han sido
nas recogidos por el grupo de estudio de linfomas cu-
Leucovorina rescate 10 mg cada 6 hs x dosis tneos de la EORTC en la clasificacin correspon-
Methotrexate Intratecal (Va Omaya pump) 10 mg diente (Kerl H., Cerroni L., Kluin P. H. M. et al. Ann.
cada 12 hs x 8 dosis + Leuco- Oncol. 1997;8(Suppl.2):529-532) que reproduci-
vorina 10 mg cada 12 hs x 8 dosis mos en el Cuadro N 67.
Vincristina 1.4 mg/m2 concomitante con cada
dosis de MTX sistmico
Procarbazina 100 mg/m2/d x 7 das con el 1, Cuadro N 67
3 y 5 curso de MTX
Clasificacin de los Linfomas Cutneos
Radioterapia crneo total 45 Gys
Clulas B
Citarabina 3 g/m2 IV en 3 hs cada 24 horas x
Indolentes
2 dosis, 3 semanas despus de - Linfoma Centrofolicular.
completar la Radioterapia. - Inmunocitoma (Linfoma Clulas B de la Zona
Marginal).
Los investigadores del grupo Pitie-Salpetriere de Pa- Grado Intermedio
rs han ensayado el rgimen de quimioterapia si- - Linfoma de clulas B Grandes de miembros in-
guiente: feriores.
Tipos Provisionales de Linfomas Cutneos Prima-
Primer ciclo (Quimioterapia de Induccin) rios de Clulas-B
Methotrexate 1 g/m2 IV das 1, 10, 20 - Linfoma Intravascular de Clulas Grandes B.
Lomustine 40 mg/m2 PO da 1 - Plasmocitoma.
Procarbazina 60 mg/m2 PO das 1-7 Clulas T
Metil-Prednisolona 120 mg/m2 interdiario das 1- Indolentes
- Micosis Fungoides.
20, 60 mg/m2 das 20-45
- Micosis fungoides-mucinosis folicular.
Methotrexate & Citarabina - Reticulosis Pagetoide.
15 /40 mg respectivamente IT - Linfoma de Clulas Grandes T, CD30+
das 1, 5, 10 y 15 Anaplsico.
Leucovorina 25 mg cada 6 hs PO x 3 das Inmunoblstico.
despus de MTX IV Pleomrfico.
10 mg cada 6 hs PO x 2 das - Papulosis Linfomatoide.
despus del MTX IT Comportamiento Agresivo
- Sndrome de Szary.
Mantenimiento da 45 (si hay RP o RC) 5 ciclos - Linfoma Clulas T Grandes, CD30-
Inmunoblstico.
cada 6 semanas
Pleomrfico.
Methotrexate 1 g/m2 IV da 1
Tipos Provisionales de Linfomas Cutneos de Clu-
Lomustine 40 mg/m2 PO da 1
las T
Procarbazina 60 mg/m2 PO das 1-7 - Enfermedad granulomatosa de slack skin
(piel floja?).
Methotrexate & Citarabina - Linfoma cutneo clulas T, pleomrfico tipo ce-
15/40 mg respectivamente IT lular pequeo/mediano.
da 1 - Linfoma Clulas T tipo paniculitis subcutnea.

435
Linfomas del SNC
Linfoma Cutneo de Clulas B
La incidencia anual de linfomas de la piel se en-
cuentra en 0.5 a 1 por 100,000 personas; se es-
tima que 65% son de tipo Clulas T, -Sndrome de
Szary y Micosis Fungoides-, mientras que 20 a
25% se originan en clulas B. Los Linfomas Cut-
neos Primarios de Clulas B fueron originalmente
confundidos con ese 6 a 10% de pacientes con
linfoma de clulas B sistmico que desarrollaban
compromiso de la piel. Recin en la dcada del 80
los LCPCB han sido reconocidos como una entidad
separada, con caractersticas clnicas y patolgicas
propias (Pandolfino T. L., Siegel R. S., Kuzel T. M.
et al. J. Clin. Oncol. 2000;18:2152-2168).
El LCPCB es ms frecuente en mujeres y la edad
promedio de inicio es 59 aos con amplio rango
de 22 a 92; los de bajo grado son ms frecuentes
y pueden estar presentes por aos antes del diag-
nstico definitivo. Estos linfomas se presentan
como ppula, placa o ndulo solitario de color ro-
jizo o violceo, a diferencia del LCPCT que progre-
sa lentamente de parche a placa o a tumor. Oca-
sionalmente se presenta como lesiones mltiples
o agrupadas en regiones localizadas de la piel. La
descamacin o ulceracin es rara. Subtipos espe-
cficos pueden tener predileccin por algunas reas
especficas del cuerpo, tales como tronco y cuero
cabelludo para linfoma centrofoliculares (FCC), y
las extremidades para Inmunocitomas. La
Hiperplasia Linfoide Reactiva tiene caractersticas
parecidas y debe ser el obligado diagnstico dife-
rencial.
Hay numerosos y diferentes sinnimos y clasifica-
ciones para los subtipos de linfomas cutneos de
clulas B. El esquema de clasificacin de la EORTC
es el esquema de clasificacin ms conciso y
clnicamente til (Cuadro N 68).
Hiperplasia Linfoide Reactiva es una proliferacin
linfoctica reactiva causada por una variedad de es-
Cuadro N 68
Clasificacin de Linfomas B Primarios de la Piel de la EORTC
Tipo
INDOLENTE Linfoma Centrofolicular
Inmunoocitoma/
Linfoma zona marginal
INTERMEDIO Linfoma clulas grandes B
de miembros inferiores
PROVISIONAL Plasmocitoma
Clulas grandes Intravascular
436
tmulos antignicos tales como picadura de insec-
tos, tatuajes, vacuna, acupuntura e inyecciones
para hiposensibilizacin alergnica. Las prolifera-
ciones reactivas de linfocitos B tenan multitud de
sinnimos incluyendo linfadenosis cutis benigna,
linfocitoma cutis, linfocitoma benigno. Pero los
ms conocidos son pseudolinfoma de la piel y
hiperplasia linfoide cutnea. El pronstico de esta
entidad es excelente, aunque hay reportes de HLR
que progres a Linfoma, no es posible afirmar que
estos casos no fueran originalmente linfomas.
Clnicamente se presenta como ppulas marrones-
eritematosas, o ndulos solitarios o agrupados ma-
yormente en la cabeza, el tronco, las extremidades
inferiores (tambin la nariz, el escroto, el pezn).
El tratamiento debe ser conservador, con cortico-
esteoides tpicos o antibiticos sistmicos, y ob-
viamente amerita vigilancia porque podra repre-
sentar una lesin precursora de linfoma cutneo.
Linfoma de Clulas Centrofoliculares es el tipo ms
comn de Linfoma Cutneo de Clulas B: 40% de
LCPCB y 15 a 17% de todos los linfomas de la
piel. Es el sinnimo de linfoma de clulas de n-
cleo hendido pequeas o grandes de la WF; tam-
bin lo es de Linfoma centroctico, centroblstico,
o linfoma centroblstico/centroctico de la clasifi-
cacin de Kiel y la REAL. Clnicamente las lesiones
se encuentran confinadas a un rea localizada, con
marcada predileccin por la cabeza y el cuello,
aunque a veces se les puede hallar en el tronco.
Se presentan como placas, ppulas o tumores ro-
jizas o violceas de 2.5 a 15 cm con o sin eritema
circundante, la superficie de las lesiones es gene-
ralmente lisa y brillante con raros casos de desca-
macin o ulceracin. Las lesiones pueden haber
estado presentes por meses o hasta 20 aos an-
tes del desarrollo de tumores de la piel de rpido
crecimiento, con un promedio de fase prediagns-
tico de 2.1 aos. La diseminacin sistmica es rara.
Inmunocitoma/Linfoma de la Zona Marginal es el
segundo linfoma cutneo B en frecuencia, es si-
Sitio de Predileccin Histopatologa
Cabeza y Cuello Centroblastos, Centrocitos.
Extremidades Clulas linfoplasmacitoides.
Clulas reactivas germinales.
Extremidades inferiores Inmunoblastos, Centroblastos.
Ninguno Clulas Plasmtica, Amiloide.
Tronco, extremidades inferiores Clulas N. Intravasculares.

nnimo de linfoma maligno tipo plasmacitoide de
la WF, tambin de linfoma de linfocitos pequeos y
linfoma de clulas B monocitoide. En la REAL,
linfoma de zona marginal es sinnimo de linfoma
del MALT. La clasificacin de la EORTC combina
inmunocitoma con linfoma de la zona marginal,
mientras que otras clasificaciones las separan so-
bre bases histolgicas. Fue reconocido como un
tipo diferente de linfoma maligno por Isaacson y
Wright en 1983; se piensa que es la contraparte
neoplsica de los linfocitos B pequeos de colora-
cin plida de las clulas de la zona marginal del
folculo linfoide en el bazo. Tienen curso indolente
y buen pronstico.
El inmunocitoma/linfoma de la zona marginal clni-
camente se presenta como un tumor o ppula so-
litaria, rojiza-marrn, o como un ndulo profundo.
Localiza predominantemente en las extremidades
superiores e inferiores; se le ha reportado tambin
en la cabeza y en el tronco.
Linfoma de Clulas B Grandes de la Pierna es si-
nnimo de linfoma maligno de clulas B de tipo
inmunoblstico de la WF, y linfoma de clulas B
grandes anaplsico y linfoma centroblstico de la
clasificacin de Kiel. Comprende al 5-10% de los
linfomas cutneos de clulas B. Estos linfomas han
sido encontrados predominantemente en mujeres
mayores de 70 aos. Clnicamente se presentan
como ndulos rojos o azulados o tumores en una o
ambas extremidades inferiores. Aunque responden
inicialmente a quimioterapia parece que tienen ten-
dencia a recurrir.
Plasmocitoma se encuentra tpicamente en aso-
ciacin con mieloma mltiple subyacente. El
plasmocitoma cutneo primario es una neoplasia
extremadamente rara de clulas plasmticas
monoclonales confinadas a la piel, sin compromso
de la mdula sea. Clnicamente se presenta como
un ndulo solitario o mltiple, liso, abombado de
predileccin por la localizacin en la cabeza. Se
parece al inmunocitoma y a veces tiene depsito
amiloide. Expresan slo cadenas ligeras lambda o
kappa o tiene depsito intracitoplasmtico de
inmunoglobulina (Patterson J. W., Parsons J. M. et
al. J. Am. Acad. Dermatol. 1988;19:879/90).
Linfoma Intravascular de Clulas B Grandes/
Angioendoteliomatosis Maligna, originalmente des-
crita como angioendoteliomatosis proliferans
diseminata, se le describe tambin como angioen-
doteliomatosis neoplsica, linfomatosis intravascu-
lar y linfoma angiotrpico. Se caracteriza por la acu-
mulacin de clulas grandes B neoplsicas dentro
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
de vasos sanguneos (Willenze R., Kerl H., Sterry
W. et al. Blood 1997;90:354/371). Clnicamente
se presenta como parches o placas violceas, do-
lorosas, induradas sugestivas de paniculitis o
prpura,localizadas en las extremidades inferiores
o el tronco. Se han descrito casos con compromi-
so del SNC con cefalea, depresin, compromiso
de la conciencia o accidentes cerebro-vasculares.
Desrdenes Linfoproliferativos CD30/K1-1 positi-
vos, este es un espectro de desrdenes linfoprolife-
rativos cutneos de relativo buen pronstico que
comprende a Papulosis linfomatoide, Histiocitosis
atpica regresiva y Linfoma anaplsico de Clulas
grandes. Todos estos desrdenes tienen en comn
clulas grandes atpicas, semejantes a las clulas
de Reed-Sternberg que expresan el antgeno CD30.
Originalmente el CD30 fue considerado un antgeno
caracterstico de la Enfermedad de Hodgkin y clu-
las RS, pero subsecuentemente se encontr que
el CD30 era expresado por linfocitos activados y
un subset de LNH de clulas grandes (Pauli M.,
Berti E., Rosso R. et al. J. Clin. Oncol. 1995;
1343-1354).
La Papulomatosis Linfomatoide es una erupcin
autoregresiva histolgicamente maligna pero
clnicamente benigna. Brotes recurrentes de lesio-
nes papulo-nodulares regresionan espontneamen-
te dejando una cicatriz o un rea de hiperpig-
mentacin.
La Histiocitosis Atpica Regresiva es un trmino usa-
do para describir lesiones drmicas nodulares gran-
des que histolgicamente semejan a la histiocitosis
maligna, pero que tienen un inesperado curso cl-
nico benigno.
El Linfoma Anaplsico de Clulas Grandes es un
linfoma que se presenta como uno o varios ndulos
que pueden regresionar temporalmente al inicio
pero que a menudo persisten y pueden asoociarse
con adenopata regional o diseminacin visceral.
Linfoma Cutneo de Clulas T
Son neoplasias poco frecuentes,con una inciden-
cia de 0.29 casos por 100,000, y que represen-
tan slo 2.2% de todos los linfomas. La Micosis
Fungoides fue descrita por primera vez por el der-
matlogo francs J. L. Alibert en 1806, en su car-
tero y paciente, en el que observ lesiones drmicas
que terminaron en brotes de ndulos parecidos a
hongos (de all el nombre). La enfermedad empie-
za como una lesin macular eritematosa usualmen-
te en el tronco que puede permanecer por meses
437
Linfoma Cutneo

o aos antes de convertirse en placas que aseme- de LN-0, LN-1, LN-2, LN-3, o LN-4 en la que LN-
jan psoriasis o dermatitis, y que si no se les trata 0 expresa no hay linfocitos atpicos, hasta el
se diseminan y progresan a la fase tumoral o a reeemplazo completo de la arquitectura ganglionar
eritrodermia generalizada con adenopata y com- por linfocitos atpicos para LN-3 (Bunn O. J., Lamberg
promiso visceral (Siegel R. S., Pandolfino T., Guitart S., Cancer Treat. Rep. 1979;63:725-28).
J. et al. J. Clin. Oncol. 2000;18:2908-2925).
Ulceracin e infeccin secundaria de los tumores Estadiaje y Pronstico.-
es frecuente. El Sndrome Szary es la variante El sistema estndar de estadiaje de la Micosis
eritrodrmica-leucmica de la micosis fungoide, y Fungoides es el sistema Tumor, Ganglio, Metsta-
corresponde al 5% de las nuevas presentaciones sis, Sangre (TNMB) del NCI y que se resea en la
del complejo MF/SS; se presenta con eritrodermia, Tabla N 235.
prurito y clulas malignas circulantes (clulas de
Szary). El nmero absoluto de clulas atpicas in-
ferior a 1000 o un porcentaje de 5% a 20% de la Tabla N 235
cuenta linfocitaria total tiene valor diagnstico.
Clasificacin TNMB de Micosis Fungoides
El riesgo de enfermedad extracutnea correlaciona T (piel)
T1 Placa/parche limitada (<10% de la superficie
con la extensin del compromiso de la piel: 8% de
total de la piel).
los casos con placa generalizada y 30% a 42% de T2 Placa/parche generalizado (>10% de la superfi-
aquellos con eritrodermia generalizada. Se mani- cie drmica).
fiesta inicialmente por linfoadenopata regional. El T3 Tumor.
compromiso visceral es subsecuente y los rganos T4 Eritrodermia generalizada.
ms frecuentemente afectados son pulmones, N (ganglio)
bazo, hgado y tracto gastrointestinal. N0 Ganglios negativos.
N1 Linfoadenomegalia; ganglios histolgicamente no
DIAGNSTICO.- La sospecha de diagnstico ocurre en comprometidos (incluye ganglios reactivos y
pacientes con dermatitis crnica, hallazgos dermatopticos).
N2 Ganglios clnicamente negativos pero
poikilodermatosos o eritrodermia generalizada. La
histolgicamente comprometidos.
biopsia es la herramienta ms til cuando la piel N3 Linfoadenomegalia, ganglios histolgicamente
presenta infiltrado atpico de clulas mononucleares comprometidos.
en epidermis (epidermotrofismo) y dermis supe- M (Vscera)
rior; estas clulas pueden formar microagregados M0 No hay compromiso visceral.
intraepidmicos conocidos como microabscesos de M1 Compromiso visceral.
Pautrier; basados en la severidad del compromiso B (Sangre)
epidrmico y drmico, se categoriza como diag- B0 No clulas atpicas (Szary) circulantes (<5%
nstico de, consistente con y sugestivo de... de linfocitos).
micosis fungoides. El inmunofenotipo soporta o B1 Clulas atpicas (Szary) circulantes (>5% de
confirma el diagnstico de la histologa de rutina. los linfocitos).
Los especmenes tpicos de MF son CD4+, con-
sistente con fenotipo de clula T helper.
Cuadro N 69
Los pacientes pueden presentar linfocitos atpicos
de ncleo cerebriforme, o clulas de Szary en Estados de la Micosis Fungoides
sangre perifrica. El criterio ms comnmente usado Estado T N M
para definir el compromiso de la sangre perifrica IA 1 0 0
es de por lo menos 20% de los linfocitos o una IB 2 0 0
IIA 1-2 1 0
cuenta absoluta de clulas de Szary de por lo
IIB 3 0-1 0
menos 1000/mm3. IIIA 4 0 0
IIIB 4 1 0
Los pacientes con extenso compromiso de la piel IVA 1-4 2-3 0
presentan a menudo linfoadenomegalia con carac- IVB 1-4 0-3 1
tersticas histolgicas de linfadenitis dermatoptica
con histiocitosis sinusal, abundancia de macrfagos
con pigmento y un pequeo nmero de linfocitos El tipo y extensin de la lesin cutnea,as como
atpicos. En la clasificacin del NCI se refleja el la presencia de enfermedad extracutnea tiene
grado de infiltracin por estas clulas atpicas des- valor pronstico. Los pacientes con placa limitada

438

(T1, estado IA) tienen excelente pronstico (Kim
Y., Jensen R., Watanabe G., Arch. Dermatol. 1996;
132:1309-13). La sobrevida media de 122 pa-
cientes con MF estado IA no se haba alcanzado
33 aos despus en un estudio retrospectivo en la
Universidad de Stanford y slo 9% de casos pro-
gresa a estados ms avanzados de la enferme-
dad.
Los pacientes con enfermedad placa/parche gene-
ralizada sin evidencia de compromiso extracutneo
(T2, estado IB o IIA) tienen sobrevida media mayor
de 11 aos y 24% de probabilidades de que la
enfermedad progrese. Los pacientes con lesin
drmica tipo tumor (T3, estado IIB) y aquellos
con eritrodermia generalizada (T4, estado III) pero
sin enfermedad extracutnea tienen una sobrevida
media de 3.2 y 4.6 aos respectivamente y la ma-
yora fallece por la enfermedad. El pronstico a lar-
go plazo de los pacientes con eritrodermia (T4) de-
pende de la edad (<65 o >65), del estado (III vs.
IV) y del compromiso de la sangre perifrica (B0 vs.
B1). La combinacin de estos 3 factores indepen-
dientes de pronstico separa 3 grupos con expec-
tativas de vida de 10.2, 3.7 y 1.5 aos.
Los pacientes con enfermedad extracutnea a la
presentacin (ganglios o vscera) tiene sobrevida
media menor de 1.5 aos. La presencia de un n-
mero significativo de clulas de Szary en SP (B1)
usualmente correlaciona con T 4 avanzado y con la
presencia de enfermedad extracutnea. Ellen C.
de Conninck, Kim Y. H., Vorghese A. y Hoppe R. T.
(J. Clin. Oncol. 2001;19:779-784) del Departamento
de Dermatologia de la Universidad de Stanford, han
analizado la clasificacin y distribucin por estados
clnicos de 468 pacientes con micosis fungoides.
Estos resultados son muy ilustrativos y se presen-
tan resumidos en las Tabla N 236.
Tabla N 236
Distribucin por Estados Clnicos de 468
pacientes
T N IA IB IIA IIB IIIA IIIB IVA IVB
1 130 116 - 14
2 170 - 115 52 3
3 92 - - - 80 10 2
4 76 - - - - 13 44 17 2 (carmustine 2mg/mL)
Total 468 116 115 66 80 13 44 30 4 Guardar en refrigeracin y usar como solucin
Tratamiento
Tratamiento del Estado IA (placa/parche limitada).-
El tratamiento primario es tpico consistente en la
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
aplicacin tpica de mecloretamina o carmustine
en locin o crema; fototerapia con UVB (ultravioleta
B) o Psoraln + ultravioleta A (PUVA); o radiotera-
pia localizada con electrones.
La MN tpica se aplica a una concentracin de 10
a 20 mg/dL, ya sea disuelto en agua o en base de
ungento; puede aplicarse a toda la piel una vez al
da; despus de varias semanas el tratamiento se
limita a la regin afectada. Se aplica diariamente
hasta RC, se recomienda mantenimiento por 6
meses. Los pacientes son instruidos para disolver
el HN2 a una concentracin de 10 a 20 mg en 100
cc de agua y aplicrselo a la piel con una gasa o
pincel. El ungento puede prepararse con una con-
centracin inicial de 10 a 20 mg en 100 g de
Aquaphor. La quimioterapia combinada con esque-
mas agresivos no resulta en mejor control de la
enfermedad ni sobrevida. La respuesta a HN2 tpi-
co es de 70% de RC (se requiere 6 a 8 meses para
el aclaramiento de la piel); 20 a 25% tiene una
respuesta completa por ms de 10 aos.
Mecloretamina Tpica
Mecloretamina 20 mg/dl
Aplicar diariamente a toda la superficie cutnea;
evitar zonas intertriginosas.
Vonderheid Eric C., International J. Dermatology
1980;19:182-188
Mecloretamina Ungento
Mecloretamina 90 mg
Alcohol absoluto 10 mL
Aquaphor q. s. 900 g
Rotular como Ungento de mecloretamina
10mg/100.
Aplicar a toda la superficie de la piel una vez al da.
Los pacientes con lesiones resistentes o placas pue-
den requerir aplicaciones 1 a 4 veces por da.
Norman M. Price et al. Cancer 1983;52:2214-19
Carmustine (BCNU) Tpico
Preparar una solucin con:
Carmustine 100 mg
Alcohol absoluto 50 cc
stock
Mezclar 5 cc de la solucin con 2 onzas de agua.
Aplicar diariamente a toda la piel por 6 a 8 sema-
nas (se recomienda usar brocha de nylon). La apli-
cacin sobre genitales, pliegues,surco submamario
439
Linfoma Cutneo
y otros pliegues debe ser muy superficial o
interdiaria.
Zackhaim H. S., Epstein E. H., Mc Nutt N. S. et
al. J. Am. Acad. Dermatol. 1983;9:363-374
Tratamiento del estado IB/IIA (parche/placa gene-
ralizada).- Inicialmente se emplean tratamientos
tpicos al igual que para la enfermedad limitada:
HN2 tpico,fototerapia PUVA o Electron Beam
Terapia total skin. La fototerapia UVB se reserva
para las lesiones tipo parche generalizado debido
a la poca penetracin de radiacin UVB. Los pa-
cientes con placas gruesas son candidatos a la irra-
diacin total de la piel con electrones. La dosis
total es generalmente de 36 Gy aplicados en un
perodo de 10 semanas, con un split de 1 semana
despus de 18 a 20 Gy; tratamiento adyuvante con
HN2 tpico est indicado y puede ser continuado
por un mnimo de 6 meses.
El porcentaje de RC usando HN2 tpico para las
lesiones parche/placa generalizada (T2) es de 50
a 70%, mientras que la tasa de RC de la terapia
con electrones/piel total es de 80 a 90%; sin em-
bargo, no parece que se haya establecido mayor
sobrevida. Los tratamientos de rescate pueden ha-
cerse combinando EBT con HN2 tpico o PUVA y
HN2 tpico; o PUVA o EBT con Interfern-alfa o
retinoides sistmicos.
Interfern-alfa se inicia a dosis bajas de 3 a 5 MU
diario o 3 veces por semana, incrementando de
acuerdo a respuesta y tolerancia. PUVA e IFN con-
currentes se aplican 3 veces por semana, y cuan-
do la piel se aclara completamente se reduce la
frecuencia de PUVA para la terapia de manteni-
miento. Se han reportado tasas de RC de 80%, y
en todo caso parece ser una excelente alternativa
para este estado de MF.
Los retinoides se usan en los casos de enferme-
dad refractaria o avanzada en tratamiento combi-
nado o como terapia adyuvante. Se administran
va oral como isotretinoin (Accutane),etretinate
(Tigason) y accitretin (Soriatane). El bexarotene
(Targretin) activa selectivamente los receptores X
de retinoides a diferencia de los RARs, se presenta
en cpsulas con 75 mg de bexarotene para admi-
nistrar a la dosis de 200 mg/m2 x da. La dosis
inicial de isotretinoin es de 1 mg/kg/da ajustando
a respuesta y efectos adversos, estos pueden ser
severos incluyendo fotosensibilidad, xerostoma,
mialgia, artralgia, cefalea y hepatotoxicidad,
hipercolesterolemia. Estudios Fase II sugieren que
Bexarotene gel 1.0% tpico aplicado 2 veces por
440
da es bien tolerado y efectivo (B. D. Smith y L. D.
Wilson, ONCOLOGY 2003; 17:1419- 1428).
Estado IIB (Tumor T3).- La mayor chance de con-
trol de la enfermedad en este estado la ofrece la
terapia con electrones piel-total; pero los pacien-
tes tienen un importante riesgo de recurrencia aun-
que hayan conseguido RC, por lo que se recomien-
da tratamiento adyuvante con HN2 tpico. Este tra-
tamiento con HN2 envase de ungento se inicia
inmediatamente despus de completada la radio-
terapia (Kim Y. K. y Hoppe R. T., Seminars in
Oncology 1999;26:276-289). Las tasas de RC para
los pacientes con estado IIB MF con Electron Beam
Therapy (EBT) tienen un rango de 44 a 74%. Cuan-
do el nmero de tumores es pequeo el paciente
puede ser tratado con HN2 tpico o PUVA combi-
nado con radioterapia a las lesiones individuales.
En los casos de relapso despus de EBT o cuando
no hay respuesta al tratamiento se recomienda el
uso de un tratamiento tpico combinado con tra-
tamiento sistmico. Las combinaciones recomen-
dadas son IFN-alfa con PUVA y RePUVA. En los
casos con enfermedad recalcitrante pueden com-
binarse tratamientos sistmicos (biolgico +qui-
mioterapia) aunque no hay evidencia de que una
quimioterapia sistmica agresiva resulte en mejo-
ra de la sobrevida.
Estado III (Eritrodermia, T4).- Si no hay invasin de
sangre perifrica el tratamiento puede iniciarse con
dosis baja de PUVA y muy baja y cautelosa dosis de
UVA para evitar reacciones fototxicas; PUVA pue-
de administrarse sola o con Interfern-alfa. Varios
estudios han reportado tasas de RC de 33 a 70%
usando PUVA sola, pero la mayora relapsa duran-
te la terapia de mantenimiento. PUVA + IFN com-
binados podran usarse despus de falla de PUVA
sola ya que con la combinacin se ha reportado
62% de RC y 25% de RP, aunque no est probado
que esto se traduzca en mejora en la sobrevida.
Retinoides sistmicos pueden ser usados solos o
ms a menudo combinados con PUVA (Re-PUVA) o
Interfern-alfa. Quimioterapia con agente nico pue-
de ser usada en pacientes sin enfermedad extracu-
tnea. El agente ms comnmente usado es el
Methotrexate a dosis de 5 a 50 mg por semana.
Estado IV (Enfermedad extracutnea).- El trata-
miento ms apropiado es la quimioterapia
sistmica, aunque la mayora de los regmenes re-
sultan slo paliativos.La quimioterapia puede ser
usada sola o combinada con tratamiento tpico
(radiacin) o biolgico (Interfern-alfa). Las respues-

tas ocurren en ms de 80% de casos pero la dura-
cin de la respuesta es menor de un ao.
Los regmenes de quimioterapia son las combina-
ciones de ciclofosfamida, vincristina, prednisona con
o sin doxorubicina (CVP,CHOP), o con etopsido
(CAVE) o con Methotrexate (COMP). El Interfern
se usa como adyuvante despus de la quimiotera-
pia. Los agentes nicos ms comnmente emplea-
dos son methotrexate, etopsido, bleomicina,
vinblastina o anlogos de la purina (fludarabina y
deoxycoformicina). Esta ltima parece tener un ele-
vado nivel de actividad en MF tal como lo hace en
hairy-cell leucemia y su tasa de respuesta estara
alrededor de 50%.
El Interfern alfa y los retinoides han sido usados
separados, juntos o en combinacin con terapia
local (PUVA) o quimioterapia sistmica (Bunn P. J.,
Hoffman S., Norris D. et al. Ann. Intern. Med.
1994;121:592-602).
Linfoma del Testculo
Es una rara condicin que constituye el 1 a 9% de
todas las neoplasias testiculares y el 1% de los
LNH. Pero si bien es raro en la poblacin menor de
30 aos en la que conforma 2.9% de los LNH, es
el tumor testicular ms frecuente en mayores de
60 aos en los que conforma el 45% de los tumo-
res del testculo. Al igual que los otros linfomas el
linfoma del testculo incrementa su incidencia en
la poblacin de inmunosuprimidos por VIH entre
los que comprende el 25% de los tumores del tes-
tculo. En esta poblacin ocurre a una edad media
de 37 aos y tiene histologa agresiva con 80-90%
inmunoblstico o de clulas pequeas de ncleo
no-hendido.
Se presenta como masa palpable generalmente
grande a veces dolorosa del testculo, invade con
frecuencia epiddimo y cordn, en 43% de casos
est asociado a hidrocele, y masas ganglionares
retroperitoneales pueden ser palpables. La inciden-
cia de compromiso bilateral es 19.5% y se ha re-
portado hasta 50% -mucho ms alta que la de los
tumores germinales del testculo (1% a 3%). Todos
los linfomas testiculares tienen arquitectura difu-
sa, y casi todos los casos reportados son de tipo
histolgico intermedio o de alto grado, siendo el
ms comn el de clulas grandes difuso.
La distribucin histolgica de una serie francesa (J.
L. Lagrange, A. Ramaioli, C. H. Theodore, Ann.
Oncol. 2001;12:1313-19) de 84 casos estudia-
dos retrospectivamente se reproduce en la tabla:
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Tabla N 237
Clasificacin REAL de 84 Casos de Linfoma
Testicular
Neoplasias de Clulas B Perifricas
Linfoma Difuso Clulas Grandes B 63 (75%)
Linfoma de Linfocitos Pequeos 1 (1.2%)
Linfoplasmacitoide 4 (4.8%)
Linfoma centrofolicular 1 (1.2%)
Linfoma Burkitt 1 (1.2%)
Linfoma B Alto Grado Burkitoide 2 (2.4%)
Inclasificado 11 (13%)
Neoplasias de Clulas T Perifricas 1 (1.2%)
El tratamiento inicial de los estados IE y IIE es la
orquidectoma, pero a pesar de que se logran
sobrevidas, la mayora presenta recurrencia a los 2
aos. La radioterapia de los ganglios retroperito-
neales, sin embargo, ha sido seguida de 70% de
recaidas en otros territorios ganglionares y extragan-
glionares, por lo que se ha considerado al linfoma
testicular como una enfermedad sistmica. Connor
y cols. (J. Clin. Oncol. 1988;6:776) observ un ele-
vado porcentaje de sobrevida libre de enfermedad
a 4 aos aplicando CHOP de induccin seguido de
radioterapia a los ganglios para-articos, lo que
refuerza la impresin de que esta condicin se com-
porta como enfermedad sistmica.
Linfoma de Hueso
Constituye 5% de las localizaciones extragangliona-
res de LNH. La edad media de presentacin es 46
aos, y los pacientes traen historia de dolor seo
local, tumoracin y tumefaccin de partes blan-
das, o fractura patolgica. En la serie de clnica
Mayo (Ostrowsky M. L., Unni K. K., Banks P. M. et
al. Cancer 1986;58:2646), 60% de pacientes tu-
vieron tumor confinado a hueso (dos tercios a un
solo hueso y un tercio a dos o ms huesos); 25%
tuvieron enfermedad en hueso y partes blandas, y
15% tuvieron compromiso secundario del hueso a
partir de tejidos blandos.
Los sitios de compromiso en 26 casos (Bacci G. et
al. J. Chemother 1991;3:189) fueron fmur (6),
tibia (6), columna(6), ilion (4),hmero (1), escpula
(2) y cbito (1). Los sitios de compromiso de 25
casos del Instituto Nacional de Enfermedades
Neoplsicas Eduardo Cceres G. (Garrido J. G.
Tesis Especialista, Enero 1988) fueron hmero (6),
fmur (5), iliaco (3), tibia (2), vrtebra (2), maxilar
superior (2), mandbula (2), escpula (1), costilla
(1), crneo (1).
El examen radiolgico puede dar imgenes
blsticas, lticas, o mixtas, lticas y esclerticas, con
441
Linfomas de Testculo, Hueso y Mama
cambios medulares y/o corticales; lesiones
periostales pueden ser aparentes. La RMN ha refi-
nado la evaluacin del linfoma seo precisando el
compromiso medular y cortical, y la extensin a
partes blandas. Despus del estadiaje total aproxi-
madamente 60% son IE; 1 de cada 5 tiene ganglios
linfticos regionales (IIE) y 40% son avanzados.
La vasta mayora de los casos son linfomas difusos
de clulas grandes B en adultos y linfoblsticos en
nios. Muy pocos casos de histologa de bajo gra-
do se han descrito y usualmente son de tipo
linfoplasmacitoide. Histricamente radioterapia ha
resultado en sobrevidas a 5 aos de 40-50%.
Sobrevidas significativamente mayores se han re-
portado con una modalidad de tratamiento combi-
nado con quimioterapia combinada con antraciclini-
cos como tratamiento de induccin seguida de ra-
dioterapia a todo el hueso con una dosis no menor
de 35 Gy (Baar J., Burkes R., Blackstein M. E. et
al. Cancer 1994;73:1194-99) (Ferreri A. J., Reni
M., Ceresoli G. L. et al. Cancer Invest. 1998;
16:554-61).
Linfoma de Mama
Es una condicin rara. Comprende el 2% de los
linfomas extraganglionares, y entre el 0.04 y el 0.5%
de todos los tumores malignos de la mama.Se pre-
senta en la sexta dcada de la vida pero Adair y
442
Herman (Surgery 1944;16:836) describieron un
patrn bimodal de presentacin. El linfoma de la
mama de las mujeres jvenes se asocia a gesta-
cin y lactancia, es un linfoma de alto grado, de
presentacin por lo comn bilateral y que compro-
mete difusamente ambas mamas. En contraste el
linfoma de las mujeres de ms edad se presenta
como masa discreta generalmente unilateral, pero
con un 13% de compromiso sincrnico y 7%
metacrnico hasta 10 aos despus del primario.
La enfermedad se presenta como una masa pal-
pable con o sin adenopata, y el de las mujeres
jvenes puede simular cncer inflamatorio de la
mama. La mamografa sugiere carcinoma pero por
lo general no se ven calcificaciones. El tipo
histolgico ms frecuente es el difuso de clulas
grandes B; pero en las mujeres jvenes los linfomas
son de alto grado inmunoblstico o indiferenciados
indistinguibles del linfoma Burkitt. Linfomas de bajo
grado son menos comunes, pero se han reportado
casos de linfoma MALT primario de la mama.
El tratamiento de la enfermedad localizada puede
ser quirrgico o con radioterapia. La ciruga conser-
vadora es posible. No hay informacin sobre el rol
de quimioterapia neoadyuvante o adyuvante, pero
la lgica suguiere que debe tener un rol importante
como parte del manejo multidisciplinario (Broggi E.
and Harris N. L., Seminars in Oncology 1999;
26:357-364).

7.7 Linfoma de Hodgkin
La enfermedad de Hodgkin es nica entre los
linfomas por el hecho que la clula maligna de esta
enfermedad, la clula de Reed-Sternberg, consti-
tuye la minora entre las clulas de la masa tumoral.
Siempre est acompaada de un cortejo o teln
de fondo inflamatorio rico que contiene linfocitos,
eosinfilos, neutrfilos, histiocitos y clulas
plasmticas en proporciones variables.
La clasificacin propuesta por el ILSG en una va-
riante que intenta perfeccionar la clasificacin
progenitora de Lukes y Butler y a su modificacin
de Rye:
Clasificacin de la Enfermedad de Hodgkin (ILSG)
Predominio linfocitario, nodular +/- difuso.
Enfermedad de Hodgkin clsica, rica en linfocitos.
Esclerosis nodular.
Celularidad mixta.
Deplecin linfocitaria.
La Enfermedad de Hodgkin variedad Esclerosis
Nodular
Es el subtipo ms comn de Enfermedad de
Hodgkin constituyendo aproximadamente el 75%
de casos en EEUU y el 65% de 1,000 casos del
Instituto de Enfermedades Neoplsicas Eduardo
Cceres Graziani; es ms frecuente en mujeres y
se presenta en adultos jvenes. Localiza ms co-
mnmente en mediastino anterior con subsecuen-
te compromiso de ganglios cervicales y
subclaviculares, ganglios del abdomen superior y
bazo. La mayora se presenta en estado II, pero
puede debutar con una masa mediastinal grosera,
signo de mal pronstico. La enfermedad puede in-
filtrar el pulmn.
El diagnstico histolgico de EN requiere:
a) Patrn de crecimiento nodular.
b) Presencia de anchas bandas de colgeno.
c) Una variedad caracterstica de la clula de
Reed-Sternberg conocida como clula lacunar.
Esta clula lacunar tiene citoplasma abundan-
te claro, con una membrana celular perfecta-
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
mente demarcada. Un artefacto producido por
la fijacin del formol retrae el citoplasma y deja
un espacio claro o lacunus que le da el nombre
a la clula. La clula lacunar puede ser
mononuclear, hiperlobulada o multinucleada. El
nucleolo de la clula lacunar es ms pequeo
que el de la clasica clula de RS. La EHEN tie-
ne una fase celular que se caracteriza por la
presencia de un patrn de crecimiento nodu-
lar con clulas lacunares, pero sin bandas
fibrosas o en mnima cantidad. Esta fase celu-
lar no se asocia a ninguna caracterstica clnica
especial.
La EH esclerosis nodular puede ser subclasificada
en base a la frecuencia de clulas malignas y a la
presencia de otras caractersticas histolgicas ta-
les como necrosis y proliferacin fibroblstica. La
variante depletada de linfocitos contiene nume-
rosas clulas malignas en manto a menudo rodean-
do reas de necrosis, y se asocia a un curso clnico
ms agresivo. La variante sincicial, que no pre-
senta necrosis, no est por lo general, asociada a
un pobre pronstico.
La Enfermedad de Hodgkin Celularidad Mixta
Es una categora que surge por exclusin, porque
no llena los criterios de ninguno de los otros 4
subtipos histolgicos. Se le asocia con una arqui-
tectura difusa, de borramiento de los ndulos,
aunque muchos casos tienen un patrn interfolicular
con folculos hiperplsicos residuales. La EH
celularidad mixta tiene un rico fondo inflamatorio,
con numerosos eosinfilos, clulas plasmticas e
histiocitos. Las clulas de Reed-Sternberg son del
tipo clsico con prominentes nucleolos tipo inclu-
sin. Las clulas lacunares no son destacables.
La EH celularidad mixta es ms frecuente en hom-
bres que en mujeres y, por lo general, se asocia con
enfermedad diseminada a la presentacin; sntomas
B son tambin comunes. Es la variedad en la que
estn presentes con ms frecuencia las secuencias
del ARN del virus Epstein Barr. Es junto con la EH
deplecin linfocitaria, la variante que se ve en los
casos de EH asociada a la infeccin por VIH.
443
Linfomas Malignos

Enfermedad de Hodgkin Deplecin Linfocitaria clnico de HD clsico ms que de predominio

linfocitario.
Representa menos de 5% de casos. Es ms fre-
cuente en hombres y la mayora de casos se pre-
senta con enfermedad avanzada y sntomas B. Manifestaciones Clnicas
Muchos casos de LNH eran antes diagnosticados
como EH deplecin linfocitaria, lo que ahora no La enfermedad de Hodgkin es una enfermedad de
ocurre gracias a la inmuno-histoqumica. A pesar adultos jvenes. En la serie de 2,424 pacientes de
de que es una forma agresiva de EH, se pueden la Universidad de Stanford, la edad mediana fue
lograr remisiones completas con el tratamiento. 27 aos. Hay que tener presente que una mayor
frecuencia de EH en la primera dcada de la vida
EH Predominio Linfocitario, Nodular y/o Difusa ha sido descrita en el Per y confirmada en pases
en vas de desarrollo (Solidoro A., Guzmn C.,
La mayora de casos tiene patrn de crecimiento Chang A., Cancer Research 1966;20:1204-1208).
nodular, conformando el paragranuloma nodular de En la Tabla N 238 se compara la distribucin
la clasificacin de Kiel. Las formas predominante- etrea de las series de Stanford y Lima:
mente difusas con idnticas caractersticas citolgi-
cas son menos frecuentes. Esta variedad tiene ca-
ractersticas histolgicas, inmunofenotipo y com- Tabla N 238
portamiento clnico diferente al de la EH clsica.
Enfermedad de Hodgkin; Distribucin por edades
Las clulas de Reed-Sternberg no se ven o son
Stanford: 2,424 casos Lima: 999 casos
extremadamente raras; las clulas neoplsicas son (1960-93) (1953-92)
las llamadas clulas L & H (linfo-histiocticas) o
Edad (aos) N % N %
clulas popcorn. Estas clulas tienen un contor-
0-9 76 3.05 393 39.3
no nuclear lobulado, cromatina dispersa y nucleolo 10 - 19 510 21.45 173 17.3
poco prominente; generalmente se agrupan den- 20 - 29 840 34.65 119 11.9
tro de los ndulos asociadas a linfocitos e 30 - 39 540 22.27 91 9.1
histiocitos. La clula neoplsica o popcorn son 40 - 49 210 8.66 64 6.4
CD20+ y generalmente CD15- o CD30 dbilmente 50 - 59 125 5.15 68 6.8
positivas. 60 - 69 80 3.30 62 6.2
>70 35 1.15 29 2.9
La EH Predominio Linfocitario es ms comn en
varones, se presenta en adultos jvenes con un En 90% de casos de Enfermedad de Hodgkin, la
pico de incidencia en la cuarta y quinta dcada. La primera manifestacin de la enfermedad es gan-
mayora presenta estado I de la enfermedad. Hay glio linftico aumentado de tamao, con la regin
una alta frecuencia de compromiso axilar, cervical, cervical como el sitio ms frecuente de presenta-
periparotdeo y de ganglio inguinales. La localiza- cin. Usualmente indoloro,a menudo ocupa la re-
cin mediastinal es rara. Tiene un curso indolente, gin supraclavicular o la parte media lateral del
pero paradjicamente una elevada tasa de relapso cuello o la axila, menos frecuentemente en la re-
que no necesariamente altera la sobrevida. Una gin ilioinguinofemoral. En una recoleccin de 235
pequea proporcin de casos progresa a fenotipo casos de EH estado I, de 4 series hospitalarias la
de linfoma de clulas grandes B, que se disemi- frecuencia de localizaciones fue como se ve en la
nan y tiene curso agresivo. Tabla N 239.

Enfermedad de Hodgkin Clsica Rica en Linfocitos

Corresponde a la categora predominio linfocitario Tabla N 239
de la clasificacin de Rye, y puede ser nodular o
Foco Primario en 235 casos de E. Hodgkin
difusa. Las clulas de Reed-Sternberg son infre-
Estado I
cuentes aunque con la morfologa e inmunofenotipo
N %
clsico de la clula RS. No se ven clulas popcorn,
Cervical izquierda 92 39.0
pero pueden estar presentes clulas lacunares. El
Cervical derecha 80 34.0
background contiene un predominio de linfocitos Axilar izquierda 16 6.8
pequeos. El nmero de eosinfilos y clulas plas- Axilar derecha 14 6.0
mticas es pequeo. En este subtipo de EH se in- Mediastinal 25 10.6
cluye la celularidad mixta con linfocitos predomi- Inguinal izquierda 3 1.3
nantes de Lennert, que tiene un comportamiento Inguinal derecha 5 2.12

444

La otra presentacin de la enfermedad es el des-
cubrimiento de una masa mediastinal en un exa-
men radiolgico de rutina. Pero la masa puede ser
grande y producir sntomas locales de compresin
mediastinal, disnea, tos, dolor subesternal; el
SOVCS es menos frecuente que en LNH. Una pro-
porcin de casos desarrolla manifestaciones
sistmicas antes de o al momento de descubrise
la adenopata. Los sntomas sistmicos tpicos de
la EH son fiebre, prurito, sudoracin nocturna, fati-
ga y prdida de peso. La fiebre es contnua,nocturna
y se acenta con el tiempo. La sudoracin noctur-
na puede presentarse sin fiebre asociada. El pruri-
to puede ser severo y a veces precede al diagns-
tico de la enfermedad por meses. Los ganglios son
usualmente indoloros,pero a veces son sensibles y
rara vez presentan dolor despertado por la ingesta
de alcohol, fenmeno hasta ahora inexplicado. Las
masas ganglionares retroperitoneales pueden dar
discomfort en los flancos que se acenta con la
posicin supina y las piernas extendidas. Muy rara
vez los pacientes se presentan con aumento de
volumen del abdomen por hepato-esplenomegalia
y hasta ascitis.
El estudio sistemtico de los pacientes por
linfangiografa, tomografa axial y laparotoma ex-
ploradora con esplenectoma y mltiples biopsias,
ha confirmado que la EH es por lo general de ori-
gen unicntrico y que progresa de una manera or-
denada y predecible. La tomografa axial y
laparotoma han demostrado que la enfermedad
abdominal se ubica de preferencia en regiones
celiaca, para-artica, hilio-esplnica, e ilioinguinal.
El compromiso de porta-hepatis y ganglios
mesentricos es muy raro. La enfermedad del t-
rax se ubica en mediastino anterior, a menudo en
el sitio del timo; cuando la enfermedad mediastinal
se extiende puede comprometer los otros sitios
linfticos intratorcicos, hiliar, subcarinal y
cardiofrnico, y puede extenderse a pericardio,
pleura y pulmn.
El bazo es uno de los sitios ms frecuentes de com-
promiso por la enfermedad de Hodgkin. Puede ser
obvio cuando la esplenomegalia es grosera, pero
ms a menudo es oculto e imposible de demostrar
clnicamente. La laparotoma con esplenectoma
permiten al patlogo demostrar enfermedad hasta
en 30% de pacientes sometidos al estadiaje qui-
rrgico en los que el bazo era clnicamente negati-
vo.
El compromiso de la mdula sea es tardo, de las
etapas de enfermedad avanzada, usualmente focal
y demostrable solamente con adecuadas mues-
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
tras por biopsia. El compromiso del hgado tam-
bin es difcil de demostrar clnicamente.
Estadiaje
El sistema de Estadiaje de Ann Arbor ha sido uni-
versalmente adoptado y se ha mantenido vigente
por ms de dos dcadas. Pero este sistema ha
debido ser refinado en vista de los avances tecno-
lgicos en el diagnstico de la enfermedad. Un
comit de expertos patlogos, radiologos, mdicos
y radioterapeutas onclogos han presentado la lla-
mada Modificacin de Costwolds (Lister T. A.,
Crowther D., Sutcliffe S. B. et al. J. Clin. Oncol.
1989;7:1630):
Modificacin Costwolds de la Clasificacin de Ann Arbor
Estado Definicin
I Compromiso de una sola regin ganglionar
o estructura linftica (bazo, timo, anillo de
Waldeyer).
II Compromiso de dos o ms regiones
ganglionares en el mismo lado del
diafragma (mediastino y ganglios del hilio
son sitios aparte; el compromiso de am-
bos corresponde a un estado II).
III Compromiso de regiones ganglionares o es-
tructuras linfoideas en ambos lados del
diafragma
III1 Compromiso subdiafragmtico limitado
a bazo, ganglios del hilio esplnico, gan-
glios celiacos o ganglios de la porta.
III2 Compromiso subdiafragmtico incluye
para-articos, iliacos, o mesentricos,
ms las estructuras de III1.
IV Compromiso de sitios extraganglionares
adems de los designados como E.
Ms de un depsito extraganglionar en cual-
quier localizacin.
Compromiso de hgado o mdula sea.
A No sntomas.
B Prdida inexplicada de ms del 10% de
peso corporal durante los 6 meses previos
al estadiaje.
Fiebre inexplicada,persistente o recurren-
te con temperaturas mayores a 38 duran-
te el mes previo.
Sudor nocturno recurrente, profuso, que
empapa la ropa durante el mes previo.
X Enfermedad grosera (bulky).
Masa ganglionar con una dimensin mxi-
ma 10 cm.
Masa mediastinal cuyo dimetro mximo
es por lo menos la tercera parte del di-
metro transverso del trax a nivel D5-D6.
445
Linfoma de Hodgkin
E Compromiso localizado, solitario, de tejido
extraganglionar, excluyendo hgado y MO .
Solo como el nico sitio de enfermedad
(IE).
Por extensin directa limitada de (a partir y
en continuidad) con un sitio ganglionar co-
nocido.
Sitio nico proximal a o cerca de un sitio
ganglionar regional comprometido.
Evaluacin del Pacientes con E. Hodgkin
Las siguientes son las recomendaciones para la
evaluacin diagnstica de los pacientes con Enfer-
medad de Hodgkin.
Procedimiento mandatorios:
Biopsia quirrgica interpretada por patlogo ca-
lificado.
Historia prolija y dirigida a investigar la presen-
cia de sntomas sistmicos.
Examen fsico dirigido a evaluacin de la
adenopata y organomegalia.
Pruebas de laboratorio:
Hematolgicos completos.
Eritrosedimentacin.
Fosfasa alcalina.
Pruebas de funcin renal y heptica.
Estudios radiolgicos:
Radiografa del trax posteroanterior y lateral.
Tomografa axial computarizada de abdomen
y pelvis.
Linfangiografa.
Aspirado y biopsia de mdula sea (bilateral).
Procedimientos contingentes complementarios
Tomografa computarizada de trax si la radio-
grafa muestra o sospecha compromiso
mediastinal , hiliar y/o mediastinal.
Laparotoma exploradora si los hallazgos van a
influir en las decisiones de manejo.
Biopsia heptica-percutnea o dirigida -si hay
signos clnicos o radiolgicos de compromiso
heptico o si hay evidencia de compromiso
esplnico.
Procedimentos auxiliares opcionales:
Gammagrafa con gallium-67 a doble dosis.
Gammagrafa sea.
Ecocardiografa.
Resonancia magntica.
Laparotoma exploradora es recomendable slo si
en los casos de enfermedad supradiafragmtica
I-II, la confirmacin patolgica de estado I-II (to-
das las biopsias abdominales son negativas) resul-
446
tar en una decisin de tratamiento con slo ra-
diaciones. Si existe la predeterminacin de usar
quimioterapia como tratamiento nico o como parte
del tratamiento, independientemente del estado
de la enfermedad infradiafragmtica, la laparotoma
exploradora no tiene indicacin.
El uso generalizado de la tomografa axial ha rele-
gado a la LAG en la evaluacin de la enfermedad
infradiafragmtica, a pesar de que LAG es el pro-
cedimiento ms exacto en el diagnstico y segui-
miento de la enfermedad retroperitoneal, con ven-
taja sobre el CT-Scan. La certeza diagnstica de
LAG anda por el 95% con 3% falsos positivos y
11% falsos negativos, mientras que la certeza de
la TAC fue de 87% con una tasa de 35% de falsos
negativos (Castellino R. A., Dunnick N. R., Goffinet
D. R. et al. J. Clin. Oncol. 1983:1:532). Sin em-
bargo, la LAG es insensible en la deteccin de en-
fermedad para-artica por encima de las venas re-
nales, y no puede detectar compromiso mesen-
trico o esplnico. La LAG y TAC son procedimien-
tos complementarios y ambos debieran practicarse
para el estadiaje de la EH.
Tratamiento
Esta enfermedad, que era uniformemente fatal, tie-
ne ahora alrededor de75% de posibilidades de cura-
cin en promedio. Pero el tratamiento requiere de un
estadiaje meticuloso y adecuada seleccin del pro-
grama de tratamiento. Los efectos colaterales ms
serios del tratamiento se han hecho evidentes en los
enfermos que han sobrevivido ms de 5 aos, y en
consecuencia el manejo de la enfermedad ha segui-
do evolucionando en los ltimos aos en busca de
igual o mayor efectividad y menor morbilidad. Es apro-
piado planificar el tratamiento con la concurrencia de
un onclogo, hematlogo y radioterapeuta, aunque
no se vaya a combinar tratamientos.
Por lo general el tratamiento depende del estado
de la enfermedad, y de algunas situaciones clni-
cas especiales en las cuales el tratamiento estndar
debe ser modificado.
Estados I y IIA
Supradiafragmtico.- Los pacientes con enferme-
dad limitada, sin sntomas sistmicos desfavora-
bles y sin enfermedad grosera (bulky) se tratan
con radioterapia de campo extendido,a dosis
plenas,sin quimioterapia. Los campos de irradiacin
para la enfermedad supradiafragmtica son usual-
mente el mantle y abdominal superior. Estos pa-
cientes deben haber sido sometidos a laparotoma

y esple-nectoma de estadiaje patolgico para es-
tar seguros de le extensin limitada de la enferme-
dad. Linfangiografa es fuertemente recomendada
para un adecuado estadiaje, aunque algunos cen-
tros se limitan a la TAC y el Gallium-scan.
Enfermedad bulky (grosera).- Los pacientes con
masas tumorales grandes, por lo general en el
mediastino, se tratan mejor con esquemas de te-
rapia combinada. La radioterapia puede controlar
hasta 50% de estos pacientes, pero la tasa de cu-
racin puede elevarse a 75-85% si se aplica qui-
mioterapia antes de la radioterapia. En la modifi-
cacin de Costwold una masa mediastinal es
bulky cuando la relacin del dimetro de la masa: laparotoma, pueden ser tratados con irradiacin
trax es mayor de 1:3.
Enfermedad infradiafragmtica.- Una presentacin
tpica infradiafragmtica es linfadenopata femoral-
inguinal-iliaca externa. Luego de un estadiaje exacto
con linfangiografa, laparotoma y esplenectoma,
estos pacientes tienen un excelente control de la
enfermedad con radioterapia sola. Algunos
pacientes tienen compromiso esplnico.
Usualmente estos pacientes tienen compromiso de
ganglios para-articos en la LAG. Los pacientes con
compromiso de los territorios linfticos abdominales
superiores deben recibir radioterapia a los sitios
supra-diafragmticos. Los casos raros IIA con
masivo compromiso esplnico, o de porta hepatis
o de ganglios mesentricos son tributarios de la
modalidad de tratamiento combinado quimio/
radioterapia.
Estados I y II B
A pesar de que hay controversia en la seleccin de
manejo ptimo,hay coincidencia en que si el
estadiaje patolgico es adecuado, con linfangio-
grafa y laparotoma, y se confirma que la enfer-
medad tiene extensin limitada, radioterapia sola
puede curar a 60-80% de casos. La localizacin
supradiafragmtica debe manejarse con irradiacin
ganglionar subtotal, y la infradiafragmtica con irra-
diacin ganglionar total.
Pero una proporcin significativa de pacientes con
estado clnico I-IIB, tiene enfermedad oculta en el
abdomen y compromiso esplnico, lo que es
frecuentemente confirmado en la laparotoma y
esplenectoma. Esta probabilidad es mayor si todas
las manifestaciones sistmicas estn presentes y
si estas son de grado severo. Por ello se justifica
que cierto grupo de estos pacientes sean tratados
primariamente con quimioterapia sola o en
programas de tratamiento combinado con
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
radioterapia, sobre una base de estadiaje
puramente clnico. Por regla, los expertos
recomiendan no presumir que un paciente tenga
estado I-IIB y tratarlo con radioterapia sola, sin
haber documentado la enfermedad limitada con
LAG y laparotoma.
Estado IIIA
El manejo de esta condicin es controversial.Los
pacientes cuya carga tumoral es pequea (enfer-
medad non-bulky), y en los cuales se ha verifica-
do que la enfermedad infradiafragmtica est li-
mitada al abdomen superior por medio de
ganglionar total solamente y tener un 60-80% de
probabilidades de control de la enfermedad. Igual-
mente buenos resultados pueden lograrse con qui-
mioterapia. Muchos centros han implementado pro-
gramas de tratamiento multidisciplinario de
quimio/radioterapia con excelentes resultados. ste
es el tratamiento de eleccin para aquellos casos
que se presentan con grosero compromiso del bazo
o con enfermedad ganglionar diseminada a las re-
giones retroperitoneales y plvicas.
Estado IIIB
Quimioterapia es el tratamiento primario de elec-
cin. Radioterapia complementaria est indicada
a los sitios donde hubo enfermedad grosera y/o a
los sitios con regresin incompleta.
Estado IV
Estos pacientes requieren quimioterapia combina-
da como tratamiento primario. Al igual que los
estados IIIB, puede haber situaciones especiales
en que la radioterapia deba tambin ser usada.
Quimioterapia
La historia de la quimioterapia de la EH empez
con el MOPP (DeVita V. T., Serpick A. A., Carbone P.
P., Ann. Intern. Med. 1970;73:881-895) hace 30
aos, y desde entonces ha evolucionado en todos
los sentidos, desde su reemplazo total por agentes
nuevos y diferentes, hasta la quimioterapia de alta
dosis con rescate por transplante de clulas stem,
pasando por los esquemas alternantes de MOPP
con otros regmenes, o los hbridos con medio ci-
clo de MOPP y medio ciclo de otro esquema activo,
y los esquemas alternos de aplicacin semanal de
diferentes drogas. El objetivo final es conseguir re-
sultados superiores a MOPP con menos efectos
txicos.
447
Linfoma de Hodgkin

La quimioterapia estndar para EH ha sido MOPP y Doxorubicina 50 mg/m2 da 8

sus variantes con sus resultados de curacin aproxi- Etopsido 200 mg/m2 da 8
mada de 50% de casos en estados IIIB o IV de la Repetir cada 28 das
enfermedad. Su principal problema, la toxicidad
aguda, mejor sustancialmente con la sustitucin Hancock B. W., Vaughan H. G. et al. Ann. Oncol.
de la MN del MOPP por clorambucil resultando en 1994;5(2):S117
ChlVPP o LOPP.
Los regmenes hbridos MOPP/ABV y LOPP/EVA, al
MOPP igual que los alternantes MOPP/ABVD y LOPP/EVAP
Mecloretamine 6 mg/m2 IV das 1, 8 han demostrado superioridad sobre los esquemas
Vincristina 1.4 mg/m2 mg/m2 IV das 1, 8 de alkilantes MOPP y ChlVPP; sin embargo, no se
Procarbazina 100 mg/m2 PO das 1-14 han comprobado que los alternantes sean supe-
Prednisona 40 mg/m2 PO das 1-14 riores a los hbridos, y tampoco parece que tienen
Repetir cada 28 das x 6 ventaja sobre ABVD.

Longo D. L., Young R. C., Wesley M. et al. J. Clin. Regmenes de Quimioterapia Combinada con
Oncol. 1986;4:1295 Agentes no-alquilantes

ChlVPP ABVD
Clorambucil 6 mg (dosis total) PO das 1-14 Doxorubicina 25mg/m2 IV das 1, 15
Vinblastina 6 mg (Mx. 10 mg) das 1, 8 Bleomicina 10 U das 1, 15
Procarbazina 100 mg/m2 PO das 1-14 Vinblastina 6 mg/m2 das 1, 15
Prednisona 40 mg/m2 PO das 1-14 Dacarbazina 375 mg/m2 das 1, 15
Repetir cada 28 das Repetir cada 14 das (intervalos de 13 das)

Int. ChlVPP Treatment Group. Ann. Oncol. Bonfante V., Santoro A., Viviani S. et al. Semin.
1995;6:167 Oncol. 1992(Suppl.5):38

LOPP EVA
Clorambucil 10 mg (dosis total) PO das 1-10 Etopsido 100 mg/m2 das 1, 2, 3
Vincristina 1.4 mg/m2 das 1, 8 Vinblastina 6 mg/m2 da 1
Procarbazina 100 mg/m2 PO das 1-10 Doxorubicina 50 mg/m2 1 cada 28 das
Prednisona 25 mg/m2 PO das 1-14
Repetir cada 28 das Canellos G. P., Petroni G. R., Barcos M. et al. J.
Clin. Oncol. 1995;13:2005
Hanckock B. W., Vaughan H. C., Vaughan H. C. et
al. J. Clin. Oncol. 1992;10:1252 EVAP
Etopsido 150 mg/m2 PO (200 mg Mx.) das 1-3
MOPP/ABV hbrido Vinblastina 6 mg/m2 (10 mg Mx.) das 1, 8
Mecloretamina 6 mg/m2 da 1 Doxorubicina 25 mg/m2 das 1, 8
Vincristina 1.4 mg/m2 da 2 Prednisona 25 mg/m2 das 1-8
Procarbazina 100 mg/m2 PO das 1-7
Prednisona 40 mg/m2 das 1-14 VEEP
Doxorubicina 35 mg/m2 IV da 8 Vincristina 1.4 mg/m2 (Mx. 2.0) das 1, 8
Bleomicina 10 mg/m2 IV da 8 Epirubicina 50 mg/m2 da 1 cada 21 das
Vinblastina 6 mg/m2 da 8 Etopsido 100 mg/m2 das 1-4
Repetir cada 28 das Prednisolona 100 mgm2 PO das 1-8

Klimo P., Connors J. M., Semin. Hematol. NOVPP

1988;25:34 Mitoxantrona 10 mg/m2 das 1
Vincristina 1.4 mg/m2 da 8 (cada 21 das)
LOPP/EVA hbrido Vinblastina 5 mg/m2 da 1
Vinblastina 10 mg IV (total) da 1 Prednisona 100 mg PO das 1-5
Clorambucil 10 mg PO (total) das 1-7 Cada 21 das
Procarbazina 50 mg/m2 das 1-7
Prednisosona 50 mg/m2 das 1-7 Hill M., Milan S., Cunningham D. et al. J. Clin.
Vincristina 2 mg/m2 da 8 Oncol. 1995;13:387

448
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

El rgimen MOPP/ABVD es un rgimen de Estimado de Sobrevida

quimioterapia que alterna 6 ciclos de MOPP con 6 Libre a 3 aos
ciclos de ABVD, que originalmente fue comparado Riesgo N %
contra 12 ciclos de MOPP(Bonadonna G., Relativo Factores
Valagussa P., Santoro A., Cancer Research Edad: >45 aos 1.39 0 859
1989;117:169) y cuyos resultados fueron 74% de Sexo: masculino 1.39
respuestas para MOPP y 89% para MOPP/ABVD (62 Linfocitos absoluta:
y 76% de sobrevida a 8 aos). Sin embargo, el <600/mm3 1.38 1 758
CALGB compar MOPP/ABVD por 12 ciclos contrra Estado III-IV 1.26
ABVD por 6 a 8 ciclos (Canellos G. P., Anderson J. >2 focos extraganglionares 2 7011
R., Propert K. J., et al. N. Engl. J. Med. Hemoglobina <10.5 g/dl 1.35
1992;327:1478) y las tasas de remisiones Leucocitos >15000/mm3 1.41 > 3 4314
completas fueron 82% para el grupo ABVD y 83% Albmina <4 g/dl 1.49
para el grupo MOPP/ABVD no habiendo diferencias Tamao de la masa mediastinal
tampoco en la sobrevida. Deshidrogenasa lctica elevada

El German Hodgkins Lymphoma Study Group (Diehl
V., Franklin J., Pfreundschuh M. et al. N. Eng. J.
Med. 2003;348:2386-95) ha demostrado que el
BEACOPP estndar y el BEACOPP a dosis incremen-
tadas podran representar el ms importante avance
de los ltimos 10 aos en lo que se refiere a la
Quimioterapia Primaria de pacientes con Enferme-
dad de Hodgkin avanzada.
En el Cuadro N 70 se comparan 3 esquemas de
Quimioterapia de ltima generacin para enferme-
dad de Hodgkin.
Factores de Pronstico Adverso
Los factores que hacen predecir un pobre resulta-
do en pacientes con enfermedad de Hodgkin avan-
zada son:
Ferme C., Bastio Y., Brice P. et al. Cancer
1997;80:1124-33
Hasenclever D., Diehl V., N. Engl. J. Med.
1998;339:1506-1514
En este grupo de enfermos la mayora de las series
tienen curas a largo plazo por debajo de 30%. Re-
gmenes de quimioterapia innovativa y/o intensiva
han sido propuestos para estos y para los pacientes
que han relapsado con quimioterapia convencional.
El German Hodgkins Study Group (Sieber M., Tesch
H., Pfistner B. et al. J. Clin Oncol. 2002;20:476-
484) acaba de publicar los resultados de un estu-
dio aleatorizado con 996 pacientes con enferme-
dad de Hodgkin estados I-II con factores de riesgo,
y estado IIIA. En ese estudio se compara el rgi-
men de 10 drogas de la secuencia COPP-ABVD-
IMEP/COPP-ABVD-IMEP cada 6 semanas contra la

Cuadro N 70 Resultados Comparativos con 3 Regmenes de Tercera Generacin

Droga COPP-ABVD* BEACOPP Standard + BEACOPP Incr. +
mg/m2 Das mg/m2 Das mg/m2 Das
Bleomicina 10 29, 43 10 8 10 8
Etoposido 100 1-3 200 1-3
Doxorubicina 25 29, 43 25 1 35 1
Ciclofosfamida 650 1, 8 650 1 1200 1
Vincristina 1.4 1, 8 14 8 1.4 8
Procarbazina 100 1-14 100 1-7 100 1-7
Prednisona 40 1-14 100 1-7 100 1-7
Vinblastina 6 29, 43
Dacarbazina 375 29, 43
* Se repite da 57
+ Se repite da 22
Diehl V,Franklin J,Hasenclever D et al. for the German Hodgkins Lymphoma Study Group J Clin Oncol 1998 ;16
:3810-3821.

449
Linfoma de Hodgkin

Regmenes de Dosis Intensa y Corta Duracin

VAPEC-B (slo para pacientes recurrentes)

Droga Dosis Va Das Semanas
Vincristina 1.4 mg/m2 IV 2, 4, 6, 8, 10
Doxorubicina 35 mg/m2 IV 1, 3, 5, 7, 9, 11
Prednisolona 50 mg/m2/d PO 1-6;
25 mg/m2 7-11
Etopsido 100 mg/m2 PO das 1-5 3, 7, 11
Ciclofosfamida 350 mg/m2 IV 1, 5, 9
Bleomicina 10 mg/m2 IV 2, 6, 10
Cotrimoxasol y ketoconazol/fluconazol profilctico
Radford y Crowther, U. Manchester, Christie Hospital. Ann. Oncol. 1991;2:505

Stanford V para Hodgkin III-IV, o mediastinal Bulky

Droga Dosis Va Das Semanas
Doxorubicina 25 mg/m2 IV 1, 3, 5, 7, 9, 11
Vincristina 1.4 mg/m2 IV 2, 4, 6, 8, 10, 12
Bleomicina 5 U/m2 IV 2, 4, 6, 8, 10, 12
Etopsido 60 mg/m2/d x 2 sem 3, 7, 11
Mostaza Nitrogenada 6 mg/m2 IV 1, 5, 7
Prednisona 40 mg/m2 PO diario 1-10; reducir sem 11, 12
Radioterapia 36 Gys a todo foco inical >5 cm; mantle modificado en enfermedad mediastinal bulky
(mediastino, hilios, cuello inferior; no axila ni cervical)
Cotrimoxasol, ketoconazol y aciclovir profilcticos
Horning S. J., Hoppe R. T., Breslin S. et al. J. Clin. Oncol. 2002;20:630-637
Bartlet N. L., Rosemberg S. A., Hoppe R. T., J. Clin. Oncol. 1995;13:1080

secuencia de COPP.ABVD/COPP-ABVD cada 8 se- Otros esquemas hbridos han sido experimentados:
manas. Radioterapia de campo extendido 30 Gys
4 a 8 semanas despus del ltimo ciclo de QT, y BEACOPP I BEACOPP II
boost a 4000 cGys para los focos >5 cm. Los au- Dosis
tores reportan 45 y 44% respectivamente de res- mg/m2 Da Dosis Da
puestas completas a los regmenes de quimiotera- Ciclofosfamida 650 1 650 1
pia, y 93% y 94% de respuestas completas des- Doxorubicina 40 1 25 1
pus de radioterapia. Se considera que la efectivi- Etopsido 50 PO 3-12 100 PO 1-7
dad es igual para ambos regmenes con una so- Procarbazina 100 1-7 100 1-7
brevida promedio de 88% a 7 aos. Prednisona 40 1-14 40 1-14
Vincristina 1.4 8 1.4 8
Bleomicina 10 8 10 8
COPP/ABVD COPP/ABVD/IMEP
Reciclar da 22
cada 8 sems cada 6 sems V. Diehl, M. Sieber, U. Ruffer et al. GHSG Ann.
mg/m2 Da mg/m2 Da Oncol. 1997;8:143-148
Ciclofosfamida 650 1,8 800 1
Vincristina 1.4 1,8 1.4 1 PACE-BOM
Procarbazina 100 1-14 100 1-10 mg/m2 Das
Prednisona 40 1-14 40 1-14 Doxorubicina 35 1, 15, 29, 43, 57, 71
Doxorubicina 25 29, 43 40 15 Ciclofosfamida 300 1, 15, 29, 43, 57, 71
Bleomicina 10 29, 43 10 15 Etopsido 150 IV 1,15,29,43,57,71
Bleomicina 10 8, 22, 36, 5, 64, 78
Vinblastina 6 29, 43 6 15
Vincristina 1.4 8, 22, 36, 50, 64, 78
Dacarbazina 375 29, 43 Methotrexate 50 8, 22, 36, 50, 64, 78
Ifosfamida 1000 29, 33 Prednisolona 50 mg PO diario por 4 semanas, y
Methotrexate 30 31 luego das alternos por 8 sem
Etopsido 100 29, 31 P. D. Simmonds, G. M. Mead, J. W. Sweetenham
Prednisona 40 29-35 et al. Ann. of Oncol. 1997;8:259-266

450
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

ChlVPP/EVA Los que tienen respuestas mayores reciben 20 Gys

mg/m2 Va Da a los sitios inicialmente comprometido. Si no hay
Clorambucil 6 PO 1-7 respuesta despus de 1 OPPA se aplica 40 Gys de
Vincristina 1.4 IV 1 radioterapia.
Procarbazina 90 PO 1-7
Etopsido 75-100 PO 1-5 VAMP & Radioterapia dosis bajas (Estados
Prednisolona 50 PO 1-7 tempranos de pronstico favorable)
Doxorubicina 50 IV 8
Vinblastina 6 IV 8 mg/m2 Va Da
Cada 28 das Vinblastina 6 IV 1 y 15
J. A. Radford, A. Z. S. Rohatiner et al. J. Clin. Doxorubicina 25 IV 1 y 15
Oncol. 2002;20:2988-2944 Methotrexate 20 IV 1 y 15
Prednisona 40 PO 1-14

Linfoma Hodgkin en Nios Radioterapia: iniciar dentro de las 2 semanas de

completar el segundo VAMP. Irradiar los sitios ini-
Las secuelas del tratamiento son ms severas en cialmente comprometidos 1.5 Gy 4 veces por se-
los nios. Nuevos esquemas de tratamiento dirigi- mana: 15 Gy p. RC y 25 Gy p. RP.
dos a evitar esas secuelas han sido propuestos. J Completar los 4 ciclos de VAMP aplicados cada 4
Landman-Parker y colaboradores (J. Clin. Oncol. semanas.
2000;18:1500-1507) trataron a 202 pacientes Donaldson S. S., Hudson M. M. et al. J. Clin.
con Enfermedad de Hodgkin localizada de acuerdo Oncol. 2002;20:3081-3087
a un protocolo en el que el tratamiento inicial con-
siste en la administracin de 4 cursos de VBVP:
171 pacientes tuvieron respuesta mayor de 70% y Tratamiento de la EH de Pronstico
completaron su tratamiento con radioterapia a la Desfavorable en Nios
dosis de 20 Gys. Veintisiete pacientes tuvieron res-
puesta menor de 70% y fueron rescatados con el VEPA & Radioterapia (bajas dosis, campo compro-
rgimen OPPA, 10 de estos pacientes tuvieron una metido)
respuesta mayor de 70% y completaron su trata- mg/m2 Va Da
miento con radioterapia a bajas dosis, los 9 pa- Vinblastina 6 IV 1,15
cientes cuya respuesta fue menor de 70% recibie- Etopsido 200 IV 1,15
ron cursos adicionales de OPPA y 3 pacientes lo- Prednisona 40 IV 1-14
graron respuesta mayor de 70% por lo que com- Doxorubicina 25 IV 1 , 15
plementaron su tratamiento con radioterapia. Los Los ciclos se repiten cada 4 semanas.
pacientes en los que no se logr respuesta mayor
de 70% recibieron radioterapia estndar a la dosis Los pacientes estado I, II y IIIA reciben 2 cursos de
de 40 Gys. quimioterapia, seguidos de radioterapia a los si-
tios bulky, y despus 2 ciclos adicionales de VEPA.
VBVP/OPPA Los sitios que no han remitido reciben radioterapia
mg/m2 Va Da adicional si fuera necesario, y completan con 2 ci-
Vinblastina 6 IV 1,8 clos de VEPA.
Bleomicina 10 IV 1
VP-16 100 IV 1-5 Los pacientes en estado IIIB y IV reciben 4 ciclos
Prednisona 40 PO 1-8 adicionales de VEPA, y despus, radioterapia a to-
dos los sitios comprometidos.
La dosis de radiotrerapia es de 25.5 Gy.
4 ciclos cada 3 semanas; los que tienen respuesta Friedman A. M. et al. J. Clin. Oncol.
>70% reciben 20 Gys a los sitios primariamente 2002;120:3088-94
comprometidos; los de pobre respuesta reciben 2
ciclos de OPPA Un Indice de Pronstico ha sido confeccionado por
los investigadores de la escuela de medicina de
Vincristina 1.5 IV 1, 8, 15 Stanford, St. Jude, Dana Farber y Massachusetts
Procarbazina 100 PO 1-15 General Hospital (Smith R. S., Hudson M. M., Link
Prednisona 60 PO 1-15 M. P. et al. J. Clin. Oncol. 2003;21:2026-2033).
Doxorubicina 40 IV 1 y 15 Del anlisis de 328 pacientes peditricos con

451
Linfoma de Hodgkin

Tabla N 240

Respuesta y Sobrevida a 5 Aos de Acuerdo al Score

Score N Pacientes Respuesta a la Quimioterapia Inicial Sobrevida Libre Sobrevida Total
Respuesta Completa Respuesta Parcial Progreso
0-1 163 - 50% 52 - 83% 111 - 42% 94% 2 99% 1
2 74 - 23% 10 - 16% 64 - 24% 85% 4 96% 2
3 54 - 16% 1 - 1% 52 - 20% 1 - 50% 71% 6 92% 2
4-5 37 - 11% 0 - 0% 36 - 14% 1 - 50% 49% 9 72% 8

Enfermedad de Hodgkin I-IV, tratados con quimio- Los regmenes mieloablativos con soporte de
terapia y baja dosis de radioterapia entre 1990 y stem cell perifricas o de MO, son los siguientes:
2000, se obtuvieron los siguientes factores de pro-
nstico de menor sobrevida libre: CVB
Dosis Va Da
Ciclofosfamida 1.5 g/m2 x 4 d IV -6 a -3
Cuadro N 71
Carmustine 300 mg/m2 IV -6
Factores de Pronstico en EH Infantil VP-16 150 mg/m2 bid IV -6 a -4
Factor Riesgo Relativo
Sexo masculino 1.99 Bierman P. J., Bagin R. G. et al. Ann. Oncol.
Estados IIB, IIIB, IV 2.00 1993;4:767
Enfermedad mediastinal masiva 2.01
Leucocitosis >13.5 x 103 /mm3 1.92
Hemoglobina <11.0 g/dL 2.08 BEAM
Dosis Va Da
BCNU 300 mg/m2 IV -6
Un Indice de Pronstico se confecciona asignando un Etopsido 200 mg/m2 bid IV -5 a -2
valor de 1 para cada factor. Aplicando el score a cada ara-C (citarabina) 200 mg/m2 bid IV -5 a -2
grupo se obtuvo el resultado de la Tabla N 240. Melfaln 140 mg/m2 IV -1

Chopra R., McMillan A. K., Linch D. C. et al.

Quimioterapia Mieloablativa Blood 1993;81:1137

Algunos pacientes con EH recurrente conservan al- T.B.I. (Irradiacin Corporal Total)
guna sensibilidad a algunos agentes. Es sobre la
base de esa suposicin que se plantea el trata- Dosis Va Da
miento con quimioterapia mieloablativa y rescate Radioterapia cuerpo total 1200 cGy (120 cGy x 10
con transplante de stem cells perifricas o de 200 cGy x 6 das -8 a -5)
mdula sea. La primera informacin sobre el im- seguido de:
pacto de esta modalidad de tratamiento apareci Etopsido 60 mg/kg IV -4
en 6 publicaciones entre 1993 y 1995 con un to- Ciclofosfamida 100 mg/kg IV -2
tal de 546 pacientes. La sobrevida libre de activi-
dad de la enfermedad variaba entre 64% a 4 aos Nademanee A., ODonnel M. R. et al. Blood
(Reece D. E., Connors J. M., Spinelli J. J. et al. 1995; 85:1381
Blood 1994;83:1193) despus de follow up de
28 meses con transplante autlogo de MO al pri- Una indicacin general para terapia mieloablativa
mer relapso, y 25% a 4 aos (Bierman P. J., Bagin con transplante de SC es la recurrencia temprana
R. G., Jagannath S. et al. Ann. of Oncol. 1993; o tarda con factores de mal pronstico. Los casos
4:767) con un tiempo de seguimiento medio de con recurrencias tardas y asintomticas son ms
77 meses. La tasa promedio de toxicidad letal fue bien tributarios de tratamiento convencional. Si no
de 11%. Todo esto y el estado clnico del paciente se logra una buena respuesta, habra que conside-
deben tomarse en cuenta a la hora de ofrecer esta rar el transplante. Dosis reducidas de un rgimen
opcin a un paciente. mieloablativo tienen tasas de respuesta elevadas:

452
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

miniBEAM Los investigadores ingleses estudiaron una cohorte

de 5,519 pacientes con enfermedad de Hodgkin tra-
Dosis Va Da
tados entre 1963 y 1993, con un seguimiento para
BCNU 60 mg/m2 IV 1
segunda malignidad y mortalidad de 97%. En este
Etopsido 75 mg/m2 IV 2-5
estudio notable, ocurrieron 322 segundas neoplasias
Citarabina 100 mg/m2 bid IV 2-5
en pacientes con enfermedad de Hodgkin. En la Ta-
Melphaln 30 mg/m2 IV 6
bla N 242 se hace una relacin de las diferentes
neoplasias por orden de frecuencia:
Colwill R., Crump M., Couture F. et al. J. Clin.
Oncol. 1995;13:396
Tabla N 242

Segunda Neoplasia en Personas Curadas de Anlisis de 322 Segundo Primario en 5,519

Casos de Enfermedad de Hodgkin
Enfermedad de Hodgkin
Primario N
Uno de los problemas que deben enfrentar los pa- Pulmn 78
Linfoma non Hodgkin 50
cientes sobrevivientes curados de la enfermedad de Leucemia 45
Hodgkin es la aparicin de una segunda neoplasia. Colon y recto 25
Los dos factores que determinan su incidencia son la Mama 19
longitud de la sobrevida y el tipo de tratamiento reci- Estmago 13
bido (radioterapia o quimioterapia o quimio/radiote- Crvix 7
SNC 7
rapia). La serie del Instituto de Cncer de Amsterdam Lengua, boca, faringe 6
con 1,253 pacientes con enfermedad de Hodgkin Esfago 5
controlados, es ilustrativa como se ve: Primario no especificado 13
Otros 27

Tabla N 241
Interesantemente, se ha podido determinar la re-
Segundo Cncer en Sobrevivientes de lacin entre la frecuencia de segundo primario y el
Enfermedad de Hodgkin tratamiento administrado. Mil cuatrocientos noventa
Total Casos pacientes haban sido tratados con radioterapia
Observados Esperados sola; 1822 casos con quimioterapia solamente, y
Total de 2da neoplasia maligna 137 19.4 2207 casos con radioterapia + quimioterapia. Un
Tumores slidos 106 17.4 segundo primario se present en 94/1822 (5.15%)
Boca y faringe 5 0.5 pacientes con antecedente de quimioterapia; 106/
Gastrointestinal 26 3.1
1490 (7.11%) de pacientes con antecedente de
Pulmn 13 1.9
Tejido conectivo 3 0.2 radioterapia sola presentaron segundo cncer, y
Melanoma 7 1.3 122/2207 (5.52%) pacientes tratados con radio-
Mama 27 5.2 terapia + quimioterapia presentaron segunda neo-
Urogenital 11 3.2 plasia (A. J. Swedlow, J. A. Barber, G. V. Hudson et
Tiroides 4 0.3 al. J. Clin. Oncol. 2000;18:498-509). En este es-
Linfoma non Hodgkin 16 0.7 tudio se confirma la observacin de que la edad a
Leucemia 18 0.5 la que se administra el tratamiento es el ms im-
Van Leuwen F., Klokman W. J., Vant Veer M. B. et al. J. Clin. portante factor de riesgo, siendo los nios el grupo
Oncol. 2000;18:487-497 vulnerable.

453
Linfoma de Hodgkin

454
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

8. Leucemia

8.1 Leucemias Linfticas

Leucemia Linftica Crnica
Hairy Cell Leucemia
Leucemia Prolinfoctica
Leucemia Crnica de Linfocitos T
8.2 Neoplasias de Clulas Plasmticas
Gammapatas Monoclonales
Mieloma Mltiple
Leucemia de Clulas Plasmticas
POEMS (Mieloma Osteoesclertico)
8.3 Desrdenes Linfoplasmacitarios
Macrobulemia de Waldestrm
Enfermedad de Cadena Pesada Amiloidosis Primaria
Gammapata Monoclonal de Significado Incierto
8.4 Leucemia Linftica Aguda
8.5 Leucemias Mieloides
Leucemia Mieloide Crnica
Sndromes Mielodisplsicos
Leucemia Mieloide Aguda

455
Leucemia
8.1 Leucemias Linfticas
1. Leucemia Linftica Crnica
La Leucemia Linftica Crnica de clulas B es una
neoplasia de individuos de edad avanzada. Con-
siste en la proliferacin clonal de linfocitos de apa-
riencia madura con marcadores de superficie y com-
portamiento slo compartida por una pequea
subpoblacin de linfocitos normales.
Debido a su apariencia histolgica tan similar se
ha asumido, por lo general, que la LLC es la contraparte
maligna de los linfocitos de la sangre perifrica.
Sin embargo, debe estarse advertido de las profundas
diferencias inmunolgicas que existen entre ambas
clulas. LLC es la forma ms comn de leucemia
para el mundo occidental desarrollado, y la razn
es bsicamente la distribucin etrea de las
poblaciones, ya que la incidencia de esta leucemia
es edad-dependiente. LLC es una enfermedad rara
antes de la cuarta dcada de la vida, pero aumenta
de 5.2 casos por 100,000 a los 50 aos, hasta
30.4 casos por 100.000 de poblacin a la edad
de 80. LLC parece ocurrir ms frecuentemente en
los judos de Rusia y en la poblacin con ancestro
de Europa oriental. En cambio es infrecuente en la
poblacin asitica y en el tercer mundo.
Patogenia e Inmunofenotipo
En su gran mayora la LLC deriva de la clula B
madura que inmunofenotpicamente asemeja a las
clulas B fetales, con una baja IgM, y con IgM/IgD
positiva. Los linfocitos de la LLC expresan los
antgenos pan-B (CD19, CD20 y CD24), as como
los antgenos de activacin (CD5, CD23, CD25,
CD71, B5, B7) pero carecen de los antgenos de
diferenciacin terminal que tienen las clulas
plasmticas. Esto indica que estas clulas pueden
ser activas y soporta la hiptesis de que la clula
B-LLC es un linfocito B activado. Una caracters-
tica de estas clulas es la expresin de CD5, con-
siderado como un antgeno exclusivo de clulas T.
Sin embargo, clulas B, CD5+ estn normalmen-
te presentes en los tejidos fetales y adultos, parti-
cularmente en la zona del manto de los ganglios
linfticos, e incluso pueden encontrarse en peque-
o nmero en la sangre perifrica. La LLC de clu-
456
las B es una neoplasia de una subpoblacin de
clulas B activadas CD5+, anrgicas, autoreactivas
con base en la zona del manto, y destinadas a la
produccin de anticuerpos naturales. La LLC es el
paradigma de la neoplasia que tiene primariamen-
te defectos en la induccin de la muerte celular
programada.
La fraccin de clulas en proliferacin activa es
baja, y ms de 95% de clulas neoplsicas estn
en el estado quiescente Go. Normalmente, los
mecanismos de muerte celular programada
contrabalancean la produccin celular por mitosis,
removiendo los tejidos para mantener la
autorenovacin. La falla de estos mecanismos
apoptticos contribuye a la expansin celular
neoplsica, por prolongacin anormal de la vida
media -que es de slo 5-7 das de la clula B nor-
mal. La apoptosis depende de una familia de
proteasas conocidas como caspasas. Las caspasas
existen en forma inactiva en el reino animal pero
se convierten en enzimas tetramricas activas por
mecanismos deconocidos que promueven o inhiben
la apoptosis.
Diagnstico
La masiva expansin de las clulas B-LLC se mani-
fiesta primero slo como linfocitosis de la sangre
perifrica y luego la infiltracin y aumento de ta-
mao de ganglios linfticos, el bazo y el hgado.
LLC debe sospecharse en el contexto de un au-
mento sostenido en el nmero de linfocitos pe-
queos de aspecto maduro (ms de 5,000/(l ) cir-
culando en la sangre perifrica, inexplicable por
otros desrdenes clnicos. La MO en LLC est infil-
trada por ms de 30% de linfocitos. Los casos que
tienen un nmero aumentado de clulas atpicas
son desrdenes que no deben ser catalogados como
LLC, sino alguna variante de desorden linfoprolife-
rativo. Caractersticas morfolgicas, citoqumicas e
inmunolgicas permiten separar LLC de otras con-
diciones (Cheson B. D. et al. Blood 1996;87:4990-
97) (Cuadro N 72, pgina siguiente).
Los criterios de Diagnstico de Leucemia Linftica
Crnica se ven en el Cuadro N 73 (pgina siguiente).
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Cuadro N 72

Inmunofenotipo de Leucemias Crnicas de Clulas B

L. Linftica Leucemia "Hairy Cell" Linfoma Leucemia L. esplenico L.Clulas
Crnica Prolinfoctica Leucemia Centrofolicular Intermedia L vellosos Plasmticas
SIg Dbil Fuerte Fuerte Fuerte Moderada Fuerte Negativa
CIg + +
CDS + + + +
CD 19, 20, 24 + + + + + + + + + + + +
HLA-Dr + + + + + + + + + + + +
C7, CD22 + + + + + + + +
CD10 +
CD25
CD38 + +

Cuadro N 73 Criterios de Pronstico y Estadiaje

Criterios Diagnsticos (NCI) de Leucemia
Linftica Crnica
Parmetro
Linfocitosis
Clulas atpicas (prolinfocitos) <55%
Duracin de la linfocitosis
Linfocitos en Mdula sea
Estadiaje
Eligilibidad para ensayos
La tercera parte de estos pacientes tiene enferme-
dad progresiva que requiere tratamiento al diag-
Valor nstico confirmatorio. En otro tercio de casos un
5 x 109/L curso indolente de la enfermedad es seguido por
Marcador B (CD19, 20, progreso de la enfermedad, y el tercio restante
23) + CD5 nunca requiere tratamiento y muere por causas no
relacionadas a LLC. La sobrevida media de estos
No requerida
pacientes es 10 aos, pero el pronstico individual
es extremadamente variable.
>30%
Rai modificado correla- Dos sistemas de estadiaje han sido usados para
ciona con Binet estimar la evolucin de estos pacientes (Tablas N
Enfermedad activa 243 y 244).

Tabla N 243 Sistema de Estadiaje de Rai

Riesgo Estadiaje Rai Sobrevida 5 aos Cuadro Clnico
Bajo 0 Aprox. 98% Solo linfocitosis en SP y MO
Intermedio I Aprox. 95% Linfocitosis y linfoadenopata
II Aprox. 88% Linfocitosis hepatomeg. y/o esplenomgalia
Alto III <5% Linfocitosis y anemia (Hb <11 g/dL)
IV 0% Linfocitosis y trombocitopenia (pl. <100,000/(L)
Kanti R. Rai, Sawitsky A., Cronkite E. P. et al. Blood 1975;46:219-234

Tabla N 244
Estado Sobrevida 5 aos
A Aprox. 90%
B Aprox. 63%
C Aprox. 40%
JL Binet, Leporrier M, Dighiero G et al. Cancer 1977;40:855-864
Sistema de Estadiaje de Binet
Hb. y Cta. Plaquetas Cuadro Clnico
Hemoglobina >10 g/dL <2 grupos ganglionares comprometidos
Plaquetas >100 x 109/L
Hemoglobina >10 g/dL >3 grupos ganglionares comprometidos
Plaquetas >100 x 109/L
Hb <10 g/dL y/o Cualquier nmero de reas ganglionares+
Plaquetas <100 x 109/L

457
Leucemias Linfticas
El sistema Binet correlaciona bien con el Rai, pero
estos sistemas no pueden predecir con exactitud
qu paciente va a tener un curso agresivo o el
momento en que se va a acelerar el progreso.
Tabla N 245
Alteraciones Cromosomales en Leucemia
Linftica Crnica
Alteracin Incidencia Efecto
Delecin 13q14 50% Inactivacin de gen su-
presor tumoral
Trisoma 12 35% Proto-oncogn putati-
vo
Traslocacin 18q21 1 a 4% Activacin BCL-2
Traslocacin 11q23 0 a 5% Activacin BCL-1
Alteraciones de 17p 5% Inactivacin de p53
El 50% de pacientes tiene cariotipo anormal. Los
pacientes con anomala 13q14 muestran muta-
cin somtica y tienen enfermedad benigna. La
trisoma 12 se asocia con genes VH sin
mutacin,morfologa celular atpica y enfermedad
progresiva (F. Caligaris-Cappio y T. J. Hamblin, J.
Clin. Oncol. 1999;17:399-408). El empleo de tc-
nicas modernas como FISH (fluososceine in situ
hybridization) permite ver alteraciones cromoso-
males en 4/5 de pacientes. La delecin de mate-
rial gentico en el brazo largo del cromosoma 13
en la banda 14 es la ms comn alteracin de la
clula B-LLC; aproximadamente 65-75% de estas
clulas exhiben esta alteracin visibles usando tc-
nicas actuales. El gen especficamente afectado
en esta regin no ha sido plenamente identificado,
pero se presume que es un gen supresor que codi-
fica una protena proapopttica, cuya prdida con-
fiere una ventaja de sobrevida a la clona de clulas
B-LLC (Bullrichh F., Veronese M. L., Kitada S. et al.
Blood 1996;88:3109-15). Tambin es cierto que
estos pacientes tienen pronstico favorable con una
sobrevida media de ms de 15 aos.
Trisoma 12, probablemente la segunda ms fre-
cuente alteracin gentica de la clula B-LLC, se pre-
senta en 16% de pacientes y tiene peor pronstico.
Se presume que el cromosoma 12 alberga un proto-
oncogn dominante que se activa en la clula B-LLC.
BCL2.- Las alteraciones cromosomales que com-
prometen al gen BCL2 en el cromosoma 18 banda
q21, ocurren en un pequeo porcentaje de clulas
B-LLC. El gen BCL2 fue descubierto en los LNH de
clulas B foliculares. El gen codifica un potente su-
presor de apoptosis, por lo que en este sentido los
linfomas foliculares y la LLC de clulas B compar-
ten muchas similaridades. Ambas neoplasias se
458
caracterizan por la gradual acumulacin de clulas
maduras que son linfocitos Go quiescentes no en
ciclo celular. Ambos tienen adems elevados nive-
les de la protena antiapopttica Bcl-2.
BCL1.-Traslocaciones cromosomales que comprome-
ten el gen BCL1 en el cromosoma 11 banda q14,
ocurren en 5% de LLC de clulas B. Esto podra signi-
ficar que se trata de variantes con un significativo
componente linfomatoso de la enfermedad, y algu-
nos investigadores piensan que los casos de LLC cu-
yas clulas tienen t(11;14) representan casos no diag-
nosticados de linfoma de clulas del manto.
P53.- La prdida del brazo corto del cromosoma
17 se ha sugerido condiciona la inactivacin del
gen supresor p53 que reside en 17p. Mutaciones
que inactivan p53 han sido reportadas en 12-20%
de casos de LLC de clulas B, usualmente en esta-
dos avanzados o en transformacin a la enferme-
dad agresiva, particularmente sndrome de Richter.
Sndrome de Richter
MN Richter describi en 1928 la ocurrencia simul-
tnea de sarcoma de clulas reticulares y
leucemia linftica crnica en un paciente de 46
aos (Am. J. Pathol. 1928;4:285-292). Aunque
el trmin fue restringido inicialmente al desarrollo
de linfomas de clulas grandes en el curso de la
LLC, el espectro de neoplasias malignas secunda-
rias complicando la evolucin de LLC se ha expan-
dido recientemente para incluir Leucemia
prolinfoctica, enfermedad de Hodgkin, Leucemia
aguda linfoblstica y Mieloma mltiple (John
Seymour y Janine Campbell in Bruce Cheeson eds.
Chronic Lymphoid Leucemias, M. Decker Inc. New
Cork, Basel 2001:459-463).
Las caractersticas clnicas de los pacientes con
Sndrome de Richter-linfoma de clulas grandes se
ven en la Tabla N 246.
Tabla N 246
Cuadro Clnico del Sndrome de Richter-Linfoma
de Clulas Grandes
Caracterstica Frecuencia relativa
Intervalo promedio desde el
diagnstico de LLC 24-48 meses
Fiebre Prdida de peso 50 - 65%
Linfoadenopata progresiva 50 - 65%
Masa abdominal 20 - 30%
Compromiso de territorios
extraganglionares 30 - 40%
Deshidrogenasa lctica elevada x 2N 80%
Sobrevida media 2 - 5%

La forma de sndrome Richter ms frecuente-
mente reportada es el Linfoma de Clulas grandes
que representa el 67% de los eventos de transfor-
macin.
Las primeras series de sndrome de Richter repor-
tadas sugeran una tasa de incidencia de 3 a 5.4%
de pacientes. Ms recientemente las tasas de in-
cidencia acumulativa reportadas estn en alrede-
dor de 8-10%. Tpicamente los pacientes presen-
tan incremento de la linfoadenopata, hepatoes-
plenomegalia, fiebre; anemia y plaquetopenia pro-
gresivas, con un rpido aumento de la cuenta de
linfocitos en SP. La biopsia de ganglio arroja histo-
loga de Linfoma de Clulas Grandes o Inmuno-
blstico. La respuesta al tratamiento es pobre, con
una sobrevida promedio de 4 a 5 meses.
Tratamiento
El tratamiento de la LLC no haba mejorado
significativamente hasta las ltimas dcadas. La
sobrevida a 5 aos en 1974-76 fue 67.8%, com-
parada con 68.1% de 1983 a 1989. Lo ms tras-
cendente es que las curvas de sobrevida no mues-
tran plateau, demostrando que los tratamientos no
son curativos.
Los tratamientos no solo no eran curativos sino que
tenan sustancial toxicidad. Por eso, cundo iniciar
un tratamiento era una decisin crucial. En un es-
tudio del French Cooperative Group on LLC (Blood
1990;75:1414) 612 pacientes estado A Binet fue-
ron aleatoriamente asignados a no tratamiento ini-
cial versus curso indefinido de clorambucil. El gru-
po tratado tuvo un perodo ms largo de enferme-
dad libre de progreso, pero la sobrevida de ambos
grupos fue igual. Esto sugiere que el tratamiento
de la LLC en estados tempranos no deba comen-
zarse sin indicaciones especficas, que son la pre-
sencia de los sntomas de la enfermedad como
fiebre, escalofros, prdida de peso, pronunciada
fatiga, aumento de la insuficiencia medular con
anemia, y/o plaquetopenia, anemia hemoltica
autoinmune, hepatoesplenomegalia masiva o pro-
gresiva, o linfoadenomegalia o infecciones recu-
rrentes. O un acelerado tiempo de duplicacin de
la cuenta linfocitaria (menos de 6 meses).
Quimioterapia con Agente nico
Las drogas activas en LLC son agentes alquilantes
y anlogos de los nuclesidos. Clorambucil es un
agente alquilante que ha sido el tratamiento
estndar por varias dcadas. Se administra a la
dosis de 4-8 mg/m2/d PO x 4 a 8 semanas, o en
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
pulsos de 15 a 30 mg/m2 cada 2 a 4 semanas. Se
esperan respuestas en 30% a 70% de pacientes
que no han sido tratados previamente. Unas pocas
de estas son respuestas completas. La
Ciclofosfamida parece tener similar actividad, pero
se le usa slo cuando el clorambucil ha fallado o
es poco tolerado. La mayor experiencia de ciclofos-
famida en LLC ha sido en regmenes de quimiote-
rapia combinada. Corticoesteroides son menos
activos que agentes alquilantes; dosis de 20-30
mg por da parecen ser tan efectivas como dosis
ms altas. El empleo de corticoides debe reservar-
se para el tratamiento de las complicaciones
autoinmunes.
Quimioterapia Combinada
Las combinaciones ms usadas son la de
Clorambucil & Prednisona, o el rgimen CVP o COP
(ciclofosfamida, vincristina y prednisona). Aunque
el porcentaje de respuestas, puede llegar a 80%,el
nmero de RC es raramente 20% (Montserrat E.,
Medical Oncology 2002;19:S11-S19). Las combi-
naciones con doxorubicina (CAP, CHOP, POACH) ob-
tienen RC en 20-40% de pacientes, con 56-83%
de respuestas (completas+parciales), y una
sobrevida media de 58 a 65 meses. Las tasas de
respuesta en pacientes recurrentes o refractarios
son significativamente ms bajas, y las RC son
infrecuentes.
Agentes nuevos
Tres nuevos anlogos de nuclesidos -fludarabina,
CDA y DCF- han mostrado impresionante actividad
sobre una variedad de neoplasias linfoides de c-
lulas B. Fludarabina parece ser la droga ms acti-
va para LLC. Las primeras experiencias con
fludarabina en LLC provienen de los investigadores
del MD Anderson (Keating M. J., OBrien S.,
Kantarjian H. et al. Blood 1993;81:2878) quienes
reportaron 74% de RC en pacientes no tratados y
un perodo libre de progreso de 32 meses con
sobrevida promedio de 66+ meses. El esquema
de administracin recomendado de fludarabina es
25 mg/m2/d x 5 das IV bolus por una vez al mes; el
tratamiento contina hasta el mximo de respues-
ta + dos cursos adicionales, no excediendo 1 ao
de tratamiento para evitar mielotoxicidad
acumulativa.
1.- Fludarabina tiene demostrada superioridad so-
bre los agentes alquilantes. El CALGB compar
fludarabina contra clorambucil en un ensayo en 339
pacientes (Rai K. R., Peterson B., Elias L. et al.
Blood 1996;88(suppl 1):141,Abst.552); el por-
459
Leucemias Linfticas

centaje de respuestas fue 70 contra 43, y las res- Ciclofosfamida 250 mg/m2 / d IV das 2, 3 y 4
puestas completas 27% para Fludara y 3% para *En los cursos subsecuentes se administra
clorambucil. En un estudio ampliado a 938 pa- Rituximab 500 mg/m2
cientes que fueron asignados aleatoriamente a re-
cibir fludarabina, CAP o CHOP, se confirmaron 73%, W. Wierda, S. OBrien, M. Albiter, H. Kantarjian et
60% y 73% de respuestas para fludara, CAP y CHOP al. 8th ICLM Abstr.008
respectivamente, y un porcentaje de respuestas
completas de 41, 14 y 30 (Leporrier M., Chevret FCR
S. et al. Blood 2001;98:2319-25). Rituximab* 375 mg/m2 da 1
Fludarabina 25 mg/m2 das 1, 2, 3
El esquema actualmente recomendado es un bolus Ciclofosfamida 250 mg/m2 das 1, 2, 3
IV de 25 mg/m2/d x 5 das consecutivos una vez al *En los cursos siguientes se administra rituximab a
mes; el tratamiento contina hasta la respuesta la dosis de 500 mg/m2
mxima, y se agregan dos cursos, pero se reco- Ciclos mensuales x 6
mienda no exceder un ao de tratamiento por el
riesgo de mielotoxicidad acumulativa. Michael Keating, NHL, Montecarlo, 2003

FCR apunta para tratamiento de primera lnea en

Fludarabina ha sido combinada con otros agentes: LLC. Hasta la fecha ms de 250 casos han sido
tratados y 95% han tenido respuestas, con 69%
Fludarabina + Ciclofosfamida de respuestas completas. Interesantemente 45%
Fludarabina 30 mg/m2 IV x 3 das de las RC tuvieron enfermedad mnima residual
Cada 4 semanas (CD5/CD19 <1% en MO).
Ciclofosfamida 500/350/300 mg/m2 IV x 3
Cada 4 semanas Fludarabina va oral ha sido recientemente
lanzada al mercado (tabletas de 10 mg) y su
OBrien S., Sem. Hematol.
actividad ha sido ya comprobada similar a la va
1998;35(Suppl.3):22-26
intravenosa.
Fludarabina + Doxorubicina
Fludarabina 25-30 mg/m2 IV x 3-4 ds Fludarabina 40 mg/m2/da das 1-5
Cada 4 semanas Cada 4 semanas
Doxorubicina 50 mg/m2 IV x 1
Cada 4 semanas M. A. Boogaerts et al. J. Clin. Oncol.
2001;19:4252-4258
Robertson L. E., OBrien S., Kantarjian H. et al.
Leukemia 1995;9:943-945 2.- Clorodeoxiadenosina combinada con
clorambucil o ciclofosfamida ha sido
Fludarabina-Ciclofosfamida & Filgrastim investigada en estudios de fase 2 para LLC
Fludarabina 20 mg/m2/d IV x 5 refractaria o recurrente despus de fludarabina.
Cada 4 semanas
En el MD Anderson se ha estudiado la 2 CdA a
Ciclofosfamida 600 mg/m2/d x 1 IV
la dosis de 4 mg/m2 IV das 1-3 y Ciclofosfamida
Cada 4 semanas
350 mg/m 2 IV das 1-3 y el promedio de
Figrastim 3-5mcg/kg v SC das 5-15
respuestas fue 33% (Montillo M., Tedeschi A., Di
I. W. Flinn, J. C. Byrd, C. Morrison et al. BLOOD Raimondo F. et al. Blood 1999;94(Suppl.1):127
2000;96:71 (Abst.559).

Fludarabina-Mitoxantrona-Dexametasona
Fludarabina 25 mg/m2/ d x 3
Mitoxantrona 10 mg/m2/d x 1 2. Hairy Cell Leucemia
Dexametasona 20 mg/m2/d x 5
Cada 4 semanas La leucemia de clulas velludas o reticuloen-
doteliosis leucmica es un raro desorden
Quimio/Rituximab linfoproliferativo crnico descrito por primera vez
Rituximab * 375 mg/m2 IV da 1 como una entidad clnico patolgica por la perua-
Fludarabina 25 mg/m2/d IV das 2, 3, 4 (1-3 na Bertha Bouroncle en 1958 (Blood 13:609-
en ciclos 2-6) 630). Se caracteriza por la presencia de linfocitos

460

B circulantes con proyecciones citoplasmticas pro-
minentes, y un patrn particular de infiltracin de
la mdula y el bazo. Es una enfermedad predomi-
nante de varones en la edad media (52 aos pro-
medio), con una relacin M:F de 4:1.
Patologa
El origen preciso de su pariente celular estaba en
debate. La clula es mononuclear, con ncleo central
o excntrico redondo, ovoide, reniforme, convolutado
indentado. El citoplasma azul grisceo, tiene
cantidades variables de bordes arrugados con
delgadas proyecciones citoplasmticas. La sangre
perifrica es pancitopnica, con leucopenia y severa
monocitopenia, pero la mitad de los pacientes no
son pancitopnicos al diagnstico, y la cuarta parte
puede tener uno o dos valores anormales en SP. El
porcentaje de hairy cells presente en SP es
variable, pero por lo general es bajo. Es inusual
una fase leucmica con leucocitosis y alto
porcentaje de HC, pero est descrito en 10-20%
de pacientes(Golomb H. M., Catovsky D., Golde D.
W., Ann. Intern. Med. 1978;89:677-683). El
aspirado de MO es pobre en espculas por la fibrosis
de la reticulina. En la biopsia del hueso se ven ms
clulas pero por lo general distribudas en parches.
El bazo pesa en promedio 1300 gramos. Las clu-
las velludas pueblan la pulpa roja. Los lagos de
clulas rojas son espacios llenos de sangre bor-
deados por hairy cells que han alterado la arqui-
tectura sinusal normal. El compromiso del hgado
es sinusal y portal. Los ganglios tienen infiltracin
sinusal e intersticial.
La presencia de dos enzimas tipifica las clulas de
esta leucemia: Fosfatasa cida Tartrato Resistente
(TRAP), y la Alfa naftil butirato estearasa. Aunque
90-95% de casos tienen reaccin positiva, el por-
centaje de clulas positivas de un paciente dado
vara de 5% a 95%.
Inmunofenotipo
Las clulas vellosas tienen fenotipo de clulas B
maduras y expresan tpicamente inmunoglobulinas
de cadena pesada con cadena ligera monotpica.
"Hairy Cell" Leucemia expresa los antgenos de c-
lulas pan-B CD19, CD20 y CD22. No expresan
CD21-un antgeno que se pierde en las etapas tar-
das de la ontogenia de las clulas B. HCL expresa
el receptor de IL2, CD25. LLC tambin expresa
CD25 al igual que otros trastornos linfoproliferativos
crnicos, pero la intensidad de la marca es 6 ve-
ces mayor en HCL. Lo mismo ocurre con el CD22,
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
anticuerpo con significativa mayor intensidad en HCL
que en las clulas B normales, o las clulas
leucmicas de otros trastornos linfoproliferativos
crnicos.
Subsets de HCL pueden mostrar una dbil expre-
sin del CD5 (aproximadamente 4% de casos), y
el antgeno CALLA- CD10 (en 26% de casos). Pero
en un estudio de 161 pacientes las clulas vello-
sas circulantes pudieron ser identificadas por sus
caractersticas fenotpicas en 92% de los casos,
an cuando tenan menos de 1% de linfocitos cir-
culantes (Robbins B. A., Ellison D. J., Spinosa J. C.
et al. Blood 1993;82:1277). Esto representa un
avance sobre el estudio morfolgico ya que alcan-
za a demostrar hairy cells en 80% de casos.
Cuadro Clnico
Como consecuencia de la alteracin hematolgica,
25% de pacientes consulta por fatiga y debilidad,
25% por infecciones y 25% es diagnosticado como
un hallazgo incidental de esplenomegalia o exa-
men de sangre anormal. Las descripciones ms
vvidas de este trastorno se hicieron en la dcada
del 70 (Turner A. et al. Medicine (Baltimore)
1978;57:477-499); (Golomb H. M., Catovsky D.,
Golde D. W., Ann. Intern. Med. 1978;89:677-683)
y de ellas puede extraerse el siguiente perfil de la
enfermedad:
Manifestaciones Clnicas
Frecuencia (%)
Esplenomegalia 90
Clulas velludas circulantes 90
Anemia 86
Trombocitopenia 84
Neutropenia 78
Hepatomegalia 35
Linfoadenopata 25
Susceptibilidad a infecciones
Aspirado seco de puncin medular
Diagnstico Diferencial.- La rareza de esta condicin
demanda con frecuencia el ejercicio de diagnstico
diferencial con las siguientes condiciones:
Variante de Hairy Cell Leucemia.
Leucemia Linftica Crnica.
Leucemia Prolinfoctica.
Linfoma Esplnico con Linfocitos Vellosos
Circulentes.
Linfoma non-Hodgkin de Bajo Grado.
Linfoma de Linfocitos Pequeos de ncleo-hen-
dido.
461
Leucemias Linfticas
Linfoma Linfoctico de Clulas Pequeas.
Linfoma Esplnico de Clulas Marginales.
Linfoma de Clulas B monocitoide.
Las herramientas para el diagnstico diferencial son,
adems de la morfologa, la histoqumica y el
inmunofenotipo.
Tratamiento
HCL es un desorden crnico de evolucin
particular; 10% de pacientes son ancianos con
moderada esplenomegalia como nica
manifestacin de la enfermedad y nunca requieren
tratamiento. La sobrevida actuarial fue 39% a 5
aos en la serie de Golomb, y la sobrevida
promedio fue de 5.2 aos en la de la Dra.
Bouroncle.
Las indicaciones primarias de tratamiento
son Hemoglobina <8-10 g/dL; plaquetas <50-100
x 109/L; cuenta absoluta de neutrfilos <0.5-1.0 x
109/L; leucocitosis con porcentaje elevado de clulas
velludas; infecciones; esplenomegalia sintomtica;
linfadenopata grosera; compromiso seo.
Esplenectoma
Ha sido la primera modalidad de tratamiento de
HCL. En la mayora de pacientes la esplenectoma
correga la citopenia, pero la mayora requera tra-
tamiento sistmico en un plazo promedio de 8.3
meses. Ha sido relegada a la condicin de manio-
bra de rescate en los pacientes que recurren o son
resistentes a tratamiento sistmico (Uri Mintz y H.
M. Golomb., Cancer Research 1979;39:2366-70)
(Jan Jansen et al. Cancer 1981;47:2066-76).
Interfern
Fue experimentado en la segunda mitad de la d-
cada del 80; 2 millones de U/m2/d por 12 meses
con 70% de respuestas y 5% de respuestas com-
pletas. Al discontinuar el IFN el promedio para el
relapso es 18 a 25 meses, y la reiniciacin de IFN
arroja una tasa de respuestas de 77%. El resulta-
do de 5 grandes estudios da una respuesta pro-
medio de 65%, de los cuales 10% son RC. El
estndar de tratamiento se ha establecido en
2MU/m2 3 veces por semana por 12 meses.
Quimioterapia
El Clorambucil administrado crnicamente a dosis
bajas (4mg/d PO por 6 meses),induce un nmero
significativo de respuestas hematolgicas
462
perifricas, pero la cuenta absoluta de neutrfilos
no siempre aumenta, lo que le resta valor.
2'-Deoxicoformicin, este anlogo de las purinas ha
sido usado en 5 grandes series a la dosis de 4 mg/m2
va intravenosa cada 2 semanas por 3 a 6 meses
hasta obtener la respuesta mxima. De un total de
264 pacientes hubo 64% de respuestas completas.
DCF es un potente inmunosupresor y es recomenda-
ble cautela por el riesgo de infecciones.
2-Clorodeoxiadenosina fue usada en el trata-
miento de HCL en 1990 (Piro L. D., Carrera C. J.,
Carson D. A. et al. N. Engl. J. Med. 1990;
322:1117-21); los autores usaron un curso nico
de tratamiento con 2CdA 0.1mg/kg/d por infusin
IV contnua de 7 das. Desde ese reporte ms de
300 pacientes han sido tratados en la Scripps
Clinic and Research Foundation (Proc. ASCO
1992;11:846). En ese y posteriores estudios
combinados los resultados dan un promedio de
respuestas de 94% con 82% de respuestas
completas. Estos resultados, y la buena tolerancia
a un tratamiento nico de 7 das con infusin IV
continua de 0.1mg/kg/d, hacen del 2-CdA el
tratamiento de eleccin para la Hairy Cell leucemia.
3. Leucemia Prolinfoctica
Esta forma de leucemia de linfocitos B puede ocu-
rrir de novo o por transformacin de LLC. Descrita
por Galton D. A. G., Goldman J. M., Witshaw E.,
Catovsky D. y colaboradores en 1974 (British
Journal of Haematology 1974;27:7-23) se presen-
ta a una mayor edad que la LLC; se caracteriza por
una elevada cuenta leucocitaria, caractersticas
morfolgicas muy especficas y marcada
esplenomegalia con adenopata discreta.
La clula predominante es el prolinfocito. Se ha
encontrado que 55% de prolinfocitos circulantes
es la mejor figura para distinguir entre LPL y LLC/PL.
El prolinfocito es una clula grande con un cito-
plasma relativamente ms abundante que el de la
clula de la LLC; el ncleo es redondo con un
nucleolo prominente vesicular y cromatina nuclear
moderadamente bien condensada.
El fenotipo inmunolgico de la LPL-B es diferente
del de la LLC-B. La IgSm es fuertemente positiva,
mientras que la MRFC (formacin de rosetas) y CD5
son dbiles y el anticuerpo monoclonal FMC7 ex-
presa fuertemente. En la tercera parte de casos el
inmunofenotipo es intermedio entre el fenotipo de
LLC y el de LPL (ver Cuadro N 73).

Los pacientes que presentan LPL de novo parecen
tener un curso clnico menos agresivo, comportndo-
se ms como los pacientes con LLC. La sobrevida
media de los pacientes con LLC es 8 aos y 3 aos
para los de LPL de novo, comparada con slo 9 me-
ses para los que han transformado la LLC a LPL. La
edad media de presentacin de la LPL es 70 versus
64 aos para LLC; as mismo presentan mayor
esplenomegalia y ms elevadas cuentas leucocitarias,
pero menor adenopata. Por lo general son
sintomticos y se presentan en un estado Rai III o IV.
Los pacientes con LPL responden pobremente al
tratamiento con agente nico o quimioterapia com-
binada (menos de 25% de RC). Fludarabina ha ex-
hibido ocasionales impresionantes resultados.
Deoxicoformicina puede tambin tener actividad en
esta enfermedad. Cladribine (Leustatin) ha conse-
guido buena respuesta en un pequeo grupo de
pacientes:
2-CdA, Cladribine (Leustatin)
Cladribine 0.1 mg/kg/d IC IV das 1-7, o
Cladribine 0.14mg/kg/d IV en 2 hs das 1-5
Cada 28-35 das
Alan Saven, Lee T., Schlutz M. et al. J. Clin.
Oncol. 1997;15:37-43
4. Leucemias Crnicas de Linfocitos T
Las leucemias crnicas de clulas T son un grupo
heterogneo de desrdenes relativamente
infrecuentes, inmunolgicamente, biolgicamente,
y morfolgicamente diferentes de la LLC-B. Estos
desrdenes proliferativos post-tmicos son:
Leucemia de Linfocitos Grandes Granulares.
Leucemia Prolinfoctica de linfocitos T.
Leucemia/Linfoma de Clulas T del Adulto (ATLL).
Sndrome Szary.
Leucemia de Linfocitos Grandes Granulares
Es la forma ms comn de Leucemia de clulas T.
Por lo general se le diagnostica como hallazgo inci-
dental de linfocitosis de linfocitos T con ms de
2,000 clulas T circulantes por L. La proliferacin
de estos LGG (linfocitos grandes granulares) puede
ser CD3+ (LLG-T) o CD3- (LLG-NK)(NK: Natural
Killer). Aproximadamente 95% son CD4-/CD8+
aunque algunos casos pueden ser CD4-/CD8-.
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
LLG-T es la ms frecuente de estas condiciones, y
ocurre ms a menudo en mujeres a una edad pro-
medio de 57 aos. En el examen fsico resalta la
esplenomegalia. Neutropenia es frecuente y pue-
de ser tan severa que 40% de pacientes tienen
infecciones recurrentes. Las clulas NK de sangre
perifrica estn disminudas en su nmero. La m-
dula sea est siempre comprometida.
Interesantemente hay un 30% de incidencia de
artritis reumatoide, a menudo con sndrome de Felty.
Hipergammaglobulinemia policlonal, factor
reumatoideo, anticuerpos antinucleares y complejos
inmunes circulantes estn presentes a menudo.
Se han reportado algunos casos de aplasia pura
de la serie roja. La enfermedad requiere
tratamiento eventualmente debido a las infecciones
recurrentes. Se han usado agentes alkilantes,
corticoesteroides, ciclosporina A; deoxicoformicina
y clorodeoxiadenosina han demostrado actividad.
Leucemia Prolinfoctica de Clulas T
La LPL-T, es segn algunos autores la forma ms
comn de leucemia con fenotipo maduro (post-
tmico) (Matutes E., Brito B. V., Worner I. et al. Nouv.
Rev. Fr. Hematol. 1988;30:347). Se presenta con
esplenomegalia masiva y linfoadenopata en 40%
de casos, e infiltracin de piel en 20%. La cuenta
leucocitaria a menudo est por encima de 100,000
por L. El fenotipo es generalmente CD3+, CD4+,
CD5+, CD7+, CD8-, CD25-, aunque algunos ca-
sos son CD4+, CD8+, o CD4-, CD8+. Las ca-
ractersticas clnicas halladas en una serie de 78
casos (Matutes E., V. Brito-Babapulle, J. Swansbury
et al. Blood 1991;78:3269-3274) se ven en el
cuadro siguiente:
Cuadro Clnico de LPL-T
Signo % Casos
Esplenomegalia 73
Linfoadenopata 53
Hepatomegalia 40
Lesiones drmicas 27
Derrames serosos 14
Leucocitos >100 x109/L 75
Hemoglobina <10 g/dL 36
Plaquetas <100 x 109/L 51
El pronstico de la LPL-T es pobre, con una sobrevida
media de 7 meses. El agente ms activo parece
ser la deoxicoformicina, que ha logrado remisiones
parciales en 30% de casos y RC en 0 a 10%.
463
Leucemias Linfticas

Leucemia/Linfoma de Clulas T eritrodermia. La presencia de clulas circulantes puede

ser un factor pronstico independiente negativo.
Esta entidad conocida como ATLL ha sido reporta-
da originalmente como endmica de las islas del El inmunofenotipo de las clulas de Szary tam-
sur de Japn (Uchiyama T., Yodoi J., Sagawa K. et bin se muestra en el Cuadro N 74.
al. Blood 1977;50:481), en el Caribe y tambin
en el Per (Rodrguez W., Solidoro A. et al. Acta
Cuadro N 74
Cancerolgica 1994 ;XXIV:7-19).
Inmunofenotipo de las Leucemias Crnicas de
Est usualmente asociada con infeccin por el Clulas- T
retrovirus HTLV-1, y exhibe un espectro clnico que Marcador LLC-T LPL-T ATLL S. Szary
va desde una condicin preleucmica, que progre- ERFC/CD2 + + + + + + + +
sa a ATLL sintomtica en la mayora de casos.La CD3 + + + + + + +
enfermedad es indolente en 3% de pacientes que CD5 - + + + + + +
CD7 - + + - -
no requieren tratamiento por varios aos, pero
CD4 - + + + + +
progresa hasta una enfermedad extremadamente CD8 + + -/+ - -
agresiva caracterizada por anemia, hipercalcemia, CD25 - - + + -
lesiones seas, esplenomegalia, lesiones drmicas,
compromiso del SNC,infecciones oportunistas,
clulas leucmicas circulantes y muy pobre Una clasificacin de neoplasias a linfocitos T pro-
pronstico. puesta por S. Nakamura y colaboradores (Cancer
1991; 67:2565-2578) se consigna en la siguien-
Las caractersticas inmunofenotpicas de las clu- te cuadro:
las malignas comprenden CD2+, CD3+, CD5+,
CD4+, CD8-, CD25+, CD56-57-. (ver Cuadro N
75). Se ha encontrado actividad contra ATLL en Cuadro N 75
Deoxicoformicina sobre todo en pacientes previa-
mente no tratados. Pero el pronstico sigue siendo Leucemias y Linfomas de Clulas T
malo con una sobrevida media de 6.5 meses. Pretmicas: Leucemia-linfoma Linfoblstico.
Clulas T Perifricas:
Bajo Grado:
Sndrome de Szary Leucemia Linftica Crnica.
Clulas pequeas cerebriformes (M. Fungoides,
S. Szary).
La tercera parte de los pacientes con Linfoma Cu- L. Linfoepiteloide (L de Laennert).
tneo de Clulas T (Micosis Fungoides) tienen c- Linfoma angioinmunoblstico.
lulas malignas circulantes al momento del diag- T Zone.
nstico. La frecuencia vara con el estado de la Pleomrfico, de clulas pequeas (HTLV1+).
enfermedad. Clulas linfoides cerebriformes circu- Alto Grado:
Pleomrfico, clulas medianas y grandes
lantes se encontrarn en 0-22% de pacientes con
(HTLV1+).
lesiones tipo parche, en 9-30% de aquellos con Inmunoblstico (HTLV1+).
lesiones tipo placa, en 27-50% de pacientes con tu- Anaplsico de clulas grandes (K1-1+).
mores en la piel, y en 90-96% de aquellos con Inclasificable.

464

8.2 Neoplasias de Clulas Plasmticas
1. Gammapatas Monoclonales
Las neoplasias de las clulas plasmticas
conforman un espectro de enfermedades que se
caracterizan por la proliferacin clonal y
acumulacin de clulas B terminalmente
diferenciadas productoras de inmunoglobulina. Se
considera que una neoplasia de clulas
plasmticas se origina en una clula B resultando
en la secrecin de una protena monoclonal que
caracteriza a su tipo. Por eso todos los desrdenes
inmunoproliferativos comparten caracteres
comunes como morfologa de clula plasmtica,
produccin de molculas de inmunoglobulina, y
disfuncin inmunolgica.
Clasificacin de Gammapatas Monoclonales
I. Gammapatas Monoclonales Malignas
A. Mieloma Mltiple (IgG, IgA, IgD, IgE y cade-
na ligera libre)
1. Mieloma Mltiple Smoldering.
2. Leucemia de Clulas Plasmticas.
3. Mieloma no-secretor.
4. Mieloma Osteoesclertico.
B. Plasmacitoma
1. Plasmacitoma solitario de hueso.
2. Plasmacitoma extramedular.
II. Macroglobulinemia de Waldestrm
III. Enfermedades de Cadena pesada (HCD)
A. -HCD.
B.  -HCD.
C. -HCD.
IV. Amiloidosis primaria
V. Gammapatas Monoclonales de Significado In-
determinado (MGUS)
A. Benignas (IgG, IgA, IgD, IgM y cadenas lige-
ras libres).
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
B. Gammapatas biclonales.
C. Proteinuria de Bence-Jones Idioptica.
Kyle RA: Clasification and Diagnosis of
monoclonal gammapaties. In Rose N. R., Friedman
H., Fahey J. L., eds. Manual of Clinical Laboratory
Inmunology. Am. Soc. Microbiology, Washington,
1986.
Las clulas-B y las clulas plasmticas
normales sintetizan cinco clases de
inmunoglobulinas. Las clulas plasmticas
disfuncionales segregan uno de estos tipos de
protena monoclonal. En algunos casos
producen slo protenas de cadena ligera o .
Ocasionalmente son mielomas no secretores,
pero tienen Ig citoplasmtica y secretan cantidades
no detectables de protena. La protena de tipo
IgM est predominantemente asociada con
macroglobulinemia de Waldestrm y leucemia
linftica crnica.
En la Tabla N 247 se muestra los Tipos de Prote-
na Monoclonal (Componente M) por su frecuencia
de presentacin.
Tabla N 247
Frecuencia de Tipos de Protena M
IgG 52%
IgA 21%
IgD 2%
IgE <0.01
Cadenas ligeras (Bence-Jones) y 11%
Cadenas pesadas <1%
Biclonal <1%
No paraprotena monoclonal 1
IgM (raro en mieloma) tpicamente
asociada con macroglobulinemia de
Waldestrm 12%
Datos de 1,827 pacientes con Mieloma Mltiple.
Pruzanski i Ogryslo,1970
465
Leucemia

Protena Nmero % El Mieloma Mltiple es una proliferacin maligna

IgG 496 57.0 de clulas plasmticas que produce una inmunoglo-
IgM 161 18.0
IgA 117 13.5
bulina monoclonal. El MM es una neoplasia dise-
Cadena ligera solamente 62 7.0 minada que a pesar de ser tratable sigue siendo
Biclonal 35 4.0 incurable y contribuye con el 2% de las muertes
IgD 4 0.5 por cncer. La enfermedad es asintomtica al diag-
Kyle R. A., In Bone R. eds. Current Medicine nstico en 20% de casos y en ellos el tratamiento
Philadelphia puede ser diferido, pero el mal eventualmente pro-
gresa y todos los pacientes requieren tratamiento
Las manifestaciones clnicas de las discrasias de sistmico.
clulas plasmacitarias van desde el paciente
asintomtico portador de MGUS (Gammapata
Monoclonal de Significado Incierto), hasta la for- Cuadro Clnico
macin de tumores, paraproteinemia, enfermedad
Los pacientes con MM pueden estar asintomticos
sea-desmineralizacin y lesiones osteolticas,
y ser diagnosticados en un examen de rutina, o
disfuncin hematopoitica e inmune e insuficien-
pueden presentar una clnica frondosa con
cia renal. sntomas hematolgicos, problemas esquelticos,
infecciones, problemas neurolgicos o tendencia
al sangrado. Estos sntomas son la consecuencia
2. Mieloma Mltiple del compromiso neoplsico de la mdula sea o
de la localizacin variada de plasmocitomas en el
Es una neoplasia de clulas B con morfologa de cuerpo o de las protenas producidas por las clulas
clulas plasmticas maduras. En la mayora de ca- y depositadas en varios rganos o la produccin de
sos estas clulas plasmticas son cIg+, CD38+ y citokinas por la clula tumoral, y por el efecto sobre
PCA-1+. La clula clonognica de MM es proba- el sistema inmune.
blemente una clula relativamente madura, ya com-
prometida a la produccin idioptica de inmuno- Las manifestaciones clnicas y las alteraciones de
globulinas, pero que a veces expresa marcadores las pruebas de laboratorio tienen una patofisiologa
aberrantes. que se resume en el Cuadro N 76.

Cuadro N 76

Patofisiologa de la Clnica del Mieloma Mltiple

Alteraciones esquelticas
Efectos de la osteolisis
Mieloma extraesqueltico
Sangre perifrica
Prooteinopata
Anormalidades renales
Lesiones osteolticas nicas o mltiples.
Osteoporosis difusa.
Hipercalcemia.
Hipercalciuria.
Prdida de peso.
Compromiso de partes blandas (rea de cabeza y cuello, nasofaringe; hgado, riones.
Anemia.
Coagulopata.
Leucopenia.
Trombocitopenia.
Leucemia de clulas plasmticas.
Linfocitos B monoclonales circulantes (precursores de clulas de mieloma).
Hiperproteinemia.
Hipervolemia.
Inmunoglobulina monoclonal: IgG, IgD, IgA, IgM, IgD, cadena ligera.
Amiloidosis.
Elevacin de 2-microglobulina.
Disminucin de seroalbmina.
Elevacin de Protena C reactiva.
Proteinuria, cilindruria sin leucocitos/eritrocitos.
Disfuncin tubular con acidosis.
Uremia (insuficiencia renal).

466

Cuadro N 77
Cuadro Clnico del Mieloma Mltiple
Sntomas
Dolor seo
Fatigabilidad
Poliuria
Nusea y vmito
Infecciones recurrentes
Paraplejia
Confusin, sntomas de comp. de SNC
Cuadro neurolgico
En el Cuadro N 77 se resume el cuadro clnico del
mieloma mltiple.
La anemia se debe a compromiso de la M0, es
normoctica normocrnica, y responde por la
fatigabilidad. El factor dilucional de los altos nive-
les de inmunoglobulina agrava la anemia. El efecto
de algunas citokinas y de la disfuncin renal contri-
buyen a la anemia.
Insuficiencia renal es una de las ms serias situa-
ciones adversas del MM. Se debe bsicamente al
depsito de cilindros tubulares de cadenas ligeras
que condicionan nefritis intersticial (rin de
mieloma). La presencia de protena de cadena li-
gera en la orina est ms frecuentemente aso-
ciada a rin de mieloma que la de cadena ligera
. La hipercalcemia con hipercalciuria es tambin
un factor importante de disfuncin renal.
Hipercalcemia y enfermedad sea.- La osteolisis
en MM se debe al desbalance de una actividad
osteoclsica aumentada y una actividad
osteoblstica paralizada. Esto se debe a un incre-
mento de los factores activadores osteoclsicos del
microambiente de la M0 y de la propia clula
plasmtica. Hipercalcemia se observa en aproxi-
madamente 25% de pacientes en algn momento
en la evolucin de la enfermedad.
Sntomas neurolgicos son producidos por el efec-
to de masa y compresin, por ejemplo de mdula
espinal y nervios craneanos o espinales. Los snto-
mas son generalmente motores y menos frecuen-
temente sensoriales. El depsito de material
amiloide paraneural o en vasa vasorum puede pro-
ducir polineuropatas.
Hiperviscosidad.- Los componentes M del mieloma
pueden producir hiperviscosidad. La viscosidad nor-
mal del suero es 1.4 a 1.8 centipoule (cp). El peso
molecular de la IgG y de la IgA es de 160,000 mien-
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Causa
Fractura patolgica
Anemia
Hipercalcemia
Uremia; hipercalcemia
Bajo nivel de Ig no comprometida; <CD4
Compresin medular
Hiperviscosidad o hipercalcemia
Compromiso nervioso, amiloidosis, POEMS
tras que el de la IgM es de 1 x 106; la viscosidad
promedio del suero es mayor para la IgM y signifi-
cativamente menor para IgG e IgA. El 80% de pa-
cientes con MM tiene la viscosidad srica elevada
por encima del rango normal, pero menos de 5%
de casos tiene viscosidad por encima del lmite cr-
tico de 4.0 cp. En cambio 40% de pacientes con
macroglobulinemia tienen viscosidad srica mayor
de 5.0 cp y muchos son sintomticos.
La hiperviscosidad clnicamente se manifiesta con
problemas circulatorios que comprometen SNC,
riones y funcin pulmonar; tambin puede haber
ditesis hemorrgica. La incidencia de hipervisco-
sidad en el mieloma IgA es de 25% de pacientes,
mientras que hiperviscosidad se observa en me-
nos de 10% de casos de IgG mieloma. La plasma-
feresis oportuna puede aliviar los sntomas y posi-
blemente el dao irreversible de algunos rganos.
Criterios Diagnsticos para Mieloma Mltiple,
variantes de Mieloma y Gammapata
Monoclonal de Significado incierto
Mieloma Mltiple
Criterios Mayores
I. Mieloma en la biopsia de tejido.
II. Plasmacitosis en M0 con menos de 30% de
clulas plamticas.
III. Pico de globulina monoclonal (electroforesis de
seroprotenas) menor a 3.5 g/dL para IgG
2g/dL para IgA, o 1 g/24 horas de cadena
ligera k o , en presencia de amiloidosis, deter-
minada por electroferesis en orina de 24 ho-
ras.
Criterios Menores
a. Plasmacitosis de 10-30% en la M0.
b. Pico de globulina monoclonal presente pero de
un nivel menor que el de II.
c. Lesiones osteolticas.
467
Neoplasias de Clulas Plasmticas

d. Supresin de inmunoglobulinas no comprome- paciente tenga proteinopata de cadena ligera o

tidas: Ig <50 mg/dL, IgA <100 mg/ dL, o IgG enfermedad no secretora. La distribucin de pro-
<600 mg/dL. tenas de cadena ligera o , en la mayora de
casos de mieloma es similar.
El diagnstico se confirma cuando cualquiera de
las siguientes caracteres se documenta en El Myeloma Trialists Collaborative Group hizo un
pacientes sintomticos con enfermedad meta-anlisis para evaluar los resultados del tra-
claramente progresiva. El diagnstico de mieloma tamiento de 6,633 casos procedentes de 27 en-
requiere de un criterio mayor y uno menor, o de sayos aleatorizados (Journal of Clinical Oncology
3 criterios menores que deben incluir a + b, es 1998;16:3832-3842). La informacin individual
decir: clnica de los pacientes fue alcanzada por 20 de
los ensayos que totalizaron 4,930 pacientes. El an-
I + b, I + c, I + d (I + a no es suficiente) lisis de esa informacin clnica se resume en la
II +b, II + c, II + d Tabla N 248.
III + a, III + c, III + d
a + b + c, a + b + d
Tabla N 248
Mieloma Indolente (igual que Mieloma excepto:)
No lesiones seas, o slo lesin sea limitada Cuadro Clnico de 4,930 pacientes con MM a la
(<3 lesiones lticas); no fracturas ni compre- Presentacin
sin. Caracterstica N % % sobrevida
Niveles componente M: (a) IgG <7 g/dL; (b) IgA a 5 aos
<5 g/dL. Edad en aos
Ni sintomatologa asociada a la clnica de la <50 526 11 31
enfermedad: 50-64 2,150 44 27
Performance >70%. 65-74 1,617 33 21
Hemoglobina >10 g/dL. 75+ 497 10 12
Calcio srico normal. Estado Durie-Salmon
Creatinina srica <2 mg/dL. I 315 6 42
No infecciones. II 805 16 36
III 2,479 50 19
Mieloma smoldering (igual que Mieloma Indolen- Hemoglobina, g/dL
te, excepto:) <7.5 531 11 13
7.5-10.5 1,682 34 18
No lesiones seas.
>10.5 1,895 38 33
Clulas plasmticas en MO <30%.
B2-microglobulina mg/L
<2 278 6 32
Gammapata Monoclonal de Significado Descono- 2.0-3.9 409 8 34
cido 4.0-8.0 512 10 21
Gammapata Monoclonal. >8.0 382 8 12
Nivel de Componente M. Protena M
IgG <3.5 g/dL. IgA 959 19 22
IgA <2.0 g/dL. IgG 2,357 48 27
Proteinuria de Bence Jones <1 g/24 horas. Otras 354 7 18
Clulas plamticas en MO <10%. Lesiones seas
No lesiones seas. Ninguna 1,098 22 28
No sntomas. Mnimas 1,257 25 25
Mltiples 1,355 27 22
Entre los pacientes con Mieloma Mltiple, 70% tie- Totales 4,930 100 24
nen IgG, mientras que 20% tienen subtipo IgA, y 5
a 10% tienen produccin de protenas de cadena
ligera solamente. Menos de 1% de pacientes pro- En este cuadro se advierte que casi 45% de pa-
ducen IgD, IgE, IgM monoclonal o son mielomas cientes est entre los 50 y 64 aos, y que la mitad
no secretores. La supresin de la inmunoglobulinas de pacientes se present en los estados avanza-
no comprometidas est presente en la mayora de dos de la enfermedad. Es igualmente llamativo el
pacientes. La supresin de las 3 clases de hecho de que 53% de pacientes no tenan enfer-
inmunoglobulina deben hacer sospechar que el medad sea o las lesiones eran mnimas.

468

Evaluacin radiolgica.- El survey radiolgico del es-
queleto muestra osteopenia en los estados
tempranos de la enfermedad, y con el aumento de
la carga tumoral aparicin de lesiones lticas en
sacabocado. Debido al predomio de la actividad
osteoltica y ninguna osteoblstica, la gamagrafa
sea es rara vez positiva, salvo que haya ocurrido
fractura. La densitometra sea es un buen mto-
do para evaluar evolucin de los mielomas que slo
tienen osteopenia. La resonancia magntica (del
raquis) proporciona mejor informacin de la carga
tumoral.
Pronstico.- El pronstico de MM es variable con
sobrevida menor de 1 ao cuando la enfermedad
es agresiva y ms de 10 aos con enfermedad in-
dolente. El curso de la enfermedad puede ser
predecible, y la conducta teraputica determinada
evaluando los factores de pronstico. Estos facto-
res de pronstico estn bsicamente relacionados
a la carga tumoral. Salmon y Durie (Cncer
1975;36:842) disearon un sistema de estadiaje
con valor pronstico para MM.
Sistema de Estadiaje para Mieloma Multiple
Criterio Masa celular
(clulas x1012/m2)
Estado I: todos los siguientes:
Hb >10g/dL.
Calcio srico normal (<12 mg/dL).
Survey esqueltico normal,
o plasmocitoma solitario
o osteoporosis solamente <0.6 (bajo)
Bajas tasas de produccin de
componentes M
IgG <5 g/dL.
IgA <3 g/dL.
Cadena ligera en electroforesis.
de la orina <4 g/24 hs.
Estado II
Los valores no tan mnimamente
anormales como en (intermedio)
el estado I, y ningn valor
anormal como en estado III 0.6-1.2
Estado III: uno o ms de los siguientes:
Hb <8.5 g/dL.
Calcio srico >12 mg/dL.
Lesiones osteolticas avanzadas
( 3 ms) (intermedio) >1.2
Altas tasas de produccin de componentes M
IgG > 7g/dL.
IgA > 5g/dL.
Cadena ligera en electroforesis
orina >12 g/24hs
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
La sobrevida promedio de los pacientes con Baja
Carga Tumoral (estado I) fue 49 meses; y la de los
pacientes con elevada carga tumoral (estado III)
25 meses.
Tratamiento del Mieloma Mltiple
Mieloma mltiple es todava una enfermedad casi
invariablemente fatal. Antes de la introduccin de
la quimioterapia la sobrevida no era mayor de 7
meses (Osgood E. E., Cancer Chemotherapy Reports
1960;9:1-10). La introduccin de los agentes
alkilantes hace 30 aos di lugar a respuestas cl-
nicas en ms del 50% de pacientes con prolonga-
cin de la sobrevida a 3 aos. El estndar de qui-
mioterapia de MM ha sido por dcadas cursos in-
termitentes de melphaln y prednisona. Muchas
otras combinaciones de drogas han sido probadas
incluyendo mltiples agentes alkilantes, vinca
alcaloides y antraciclnicos pero casi todos han fra-
casado en demostrar superioridad sobre la combi-
nacin MP. El rgimen VAD en pulsos produce rpi-
das respuestas y cuando es complementado con
terapia mieloablativa y transplante antlogo de
stem cells a pacientes con enfermedad tempra-
na ha dado como resultado modestas ganancias
para muchos pacientes. Sin embargo, la enferme-
dad eventualmente relapasa en todos los pacien-
tes ,se hace resistente al tratamiento y explica las
actuales sobrevidas promedio de 3 a 5 aos para
los pacientes sintomticos.
Regmenes con Melphaln y Prednisona.- El agen-
te alkilante ms comnmente usado es el
Melphaln que se administra usualmente por va
oral en combinacin con prednisona (MP) en cur-
sos de 4 das repetidos a intervalos de 4-6 sema-
nas (Alexanian R., Haut A., Khan A., JAMA
1969;208:1680-1685). La biodisponibilidad del
Melphaln despus de la administracin oral es,
sin embargo, incompleta con grandes variaciones
individuales. Por ello se ha sugerido que si no ocu-
rre leucopenia o trombocitopenia, se escale dosis;
sto ha sido cuestionado por otros autores
(Fernberg J. O., Johansson B., Lewensohn R. et al.
European J. of Cancer 1990;26:393-396).
La administracin intermitente de MP es bien tole-
rada, puede administrarse ambulatoriamente y tie-
ne pocos efectos colaterales. Una respuesta par-
cial-reduccin de 50% en la produccin de pro-
tena monoclonal se observa en 50-60% de pa-
cientes, y entre 3-5% de pacientes logran respuesta
completa. La duracin media de la respuesta es
18 meses y la sobrevida promedio 24 a 36 me-
ses.
469
Neoplasias de Clulas Plasmticas

MP Prednisona 1 mg/kg/d PO por 7 das; reducir

Melphaln 0.25 mg/kg/d PO das 1-4 gradualmente hasta da 21
Prednisona 100 mg/d PO das 1-4
Melphaln 9 mg/m2 PO das 1-4 Case D. C. Jr, Lee B. J. III, Clarkson B. D., Am. J.
Prednisona 100 mg/d PO das 1-4 Med. 1977;63:897-903

Alexanian R., Hart A., Khan A., JAMA

1969;208:1680-85 VMCP
Vincristina 1 mg/m2/d IV bolus da 1
Melphaln 9 mg/m2 PO das 1-4 Melphaln 6 mg/m2/d PO das 1-4
Prednisona 40 mg/m2 PO tid das 1-4 Ciclofosfamida 125 mg/m2/d PO das 1-4
Repetir cada 4 semanas Prednisona 60 mg/m2/d PO das 1-4

Durie BGM,Dixon B., Carter S., J. Clin. Oncol. VCAP o VBAP

1986;4:1127-1137 Vincristina 1 mg/m2 IV bolus da 1
Doxorubicina (A) 30 mg/m2 IV bolus da 1
Samuels B. L. y Bitran J. D. (J. Clin. Oncol. Prednisona 60 mg/m2/d PO das 1-4
1995;13:1786-1799) sugieren que un tratamiento Ciclofosfamida (C) 125 mg/m2/d PO das 1-4
efectivo para Mieloma Mltiple es: O BCNU (VBAP) 30 mg/m2 IV en 1 h da 1
VMCP es alternado cada 21 das con VCAP (VMCP/
Melphalan IV Alta dosis VBAP) por 6 a 12 meses

Melphaln 140-180 mg/m2 es capaz de alcanzar
respuestas en 50% de pacientes con MM
refractario; su actividad en pacientes con MM de
alto riesgo ha sido encontrada entre 75 y 84% con
respuestas completas en 28% a 46% (Lokhorst H.
M., Meuwissen O. J. A., Verdonik L. F. et al. J. Clin.
Oncol. 1992;10:47-51).
Regmenes de Quimioterapia Multiagentes
Varias combinaciones de vincristina, ciclofosfamida,
carmustine, melphaln, doxorubicina y prednisona
han sido investigadas. Las combinaciones ms co-
mnmente usadas son VBCMP o VMCP/VBAP. Los
estudios preliminares reportaron los mejores re-
sultados con el protocolo M2 (VBCMP) que tena
87% de respuestas y una sobrevida media de 4
aos. Sin embargo, los estudios aleatorizados no
han mostrado diferencia significativa en los resul-
tados (Pavlovsky S. , Corrado C., Santarelli M. T. et
al. Journal Clin. Oncol. 1988;6:769-775). Un meta-
anlisis reciente sobre 3,800 pacientes ha demos-
trado que la quimioterapia con multiagentes
alkilantes puede mejorar el pronstico de los pa-
cientes de alto riesgo, y en cambio MP es superior
en el grupo de los pacientes de buen pronstico
(Gregory V. M., Richards M. A., Malpas J. S., Journal
of Clinical Oncology 1992;10:334-342).
M2 (VBCMP)
Vincristina 0.03 mg/kg IV da 1
BCNU 0.5 mg/kg IV da 1
Ciclofosfamida 10 mg/kg IV da 1
Melphaln 0.25 mg/kg PO x 4 das 0.1 mg/
kg PO por 7 das
Salmon S. E., Haut A., Bonnet J. D. et al. J. Clin.
Oncol. 1983;1:453-461
Ciclofosfamida & Prednisona
Ciclofosfamida 150-250 mg/m2 (Mx 500) PO
semanal
Prednisona 100 mg PO das alternos
Wilson K., Shelley W., Bolch A. et al..Cancer
Treat Rep. 1987;71:981-982
Vincristina, Doxorubicina y Alta Dosis de
Dexametasona.- El rol de los corticoestroides en
altas dosis fue inicialmente observado en los pri-
meros aos sesentas. Los corticoesteroides regu-
lan la produccin de IL-6 e inducen apoptosis in
vitro. La combinacin VAD produce respuestas r-
pidas observadas en ms de 50% de pacientes
con mieloma refractario, y encima tiene la ventaja
de control de hipercalcemia, rpido alivio del dolor,
aplicabilidad en pacientes con insuficiencia renal y
no dao acumulativo de stem cells.
Dexametasona AD
Dexametasona 40 mg PO das 1-4; 9-12; 17-20
Repetir cada 28 das
Alexanian R., Barlogie B., Dixon D., Ann. Int.
Med. 1986;105:8-11
VAD
Vincristina 0.4 mg/da IC IV das 1-4
Adriamicina (doxorubicina) 9 mg/m2/da IC IV das
1-4

470
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Dexametasona 40 mg PO das 1-4; 9-12; 17-20 Quimioterapia en Alta Dosis

Repetir cada 28 das
Barlogie B., Smith L., Alexanian R., N. England J.
Med. 1984;310:1353-1356
El Myeloma Trialists Collaborative Group ha publi-
cado (J. Clin. Oncol. 1998;16:3832-3842) los re-
sultados de un meta-anlisis de 27 ensayos
aleatorizados en 6,633 pacientes con mieloma en
los que se compara los resultados de varios es-
quemas de quimioterapia combinada contra el cl-
sico Melphalan & Prednisona. Los investigadores
no encontraron diferencia en la mortalidad y con-
cluyeron en que ambas opciones teraputicas se
consideraban aproximadamente equivalentes.
Interfern
El rol de IFN en el tratamiento de MM permanece
controversial. Originalmente se demostr hasta
20% de respuestas en MM reactivados. El meta-
anlisis de 16 estudios que comprendieron
2,216 pacientes mostr una tasa de respuestas
de 45.9% con quimioterapia sola, versus 54.4%
para el grupo de quimioterapia combinada con IFN
(Gisslinger H., Leukemia 1997;11(Suppl.5):S52).
Como terapia de mantenimiento despus de
quimioterapia estndar parece aportar algn
beneficio.
La baja frecuencia de respuestas completas obte-
nidas con quimioterapia estndar para MM, lleva-
ron a evaluar el rol del escalamiento de dosis. La
Tabla N 249 muestra los resultados.
Los autores reportan respuestas completas en pa-
cientes refractarios, pero la mortalidad fue eleva-
da debido a mielotoxicidad. Los estudios posterio-
res usaron soporte de stem cells (MO o SP) y
GCSF, mejorando los resultados de mortalidad, y
una ulterior escalamiento de la dosis de Melphaln
de 200 mg/m2 con o sin irradiacin de cuerpo to-
tal, mejoraron los resultados (Tabla N 250).
La quimioterapia de Alta dosis con Transplante
Autlogo de Stem Cells Hematopoiticas en pa-
cientes recin diagnosticados ha sido evaluada en
un estudio de 231 casos nuevos de MM en la
Univerisdad de Arkansas (Barlogie B., Jagannath S.,
Desikan K. R. et al. Blood 1999;93:55). Intensiva
induccin de la remisin con regmenes sin resis-
tencia cruzada [(VAD, Ciclosfosfamida, AD, y EDAP
(etopsido, dexametasona, ara-C y Cisplatino)],
seguida de 2 ciclos de terapia mieloablativa con
Melphaln 200 mg/m2 con soporte de SCSP. Des-
pus del tratamiento de induccin, las tasas de RP
fue 69% y RC 14%; despus de la primera Alta
Dosis de Melphaln, la RP fue 82% y RC 30%, y

Tabla N 249

ADM (Alta Dosis de Melfaln) sin Soporte de MO en Mieloma Refractario

Autor N de Pts. Dosis: mg/m2 Toxicidad RC (%) RP(%) Sobrevida (mes)
Harroseau,1986 6 140 Mielosupresin 66 - 12+
Barlogie, 1988 16 80-100 Mielosupresin 75 - 3
Barlogie, 1990 23 100+GCSF Mielosupresin 39 10+
Harrousau, 1992 44 140 Mielosupresin 22 44 17
Vesole, 1994 47 90-100 Mielosupresin 6 - 7
Samuels B. L., Bitran J. D., J. Clin. Oncol. 1995;13:1786-1799

Tabla N 250

ADM y Transplante Autlogo en Mieloma Previamente Tratado

Autor N Pacientes Rgimen Soporte R.C. (%) Sobrevida (aos)
Cunningham, 1994 53 MEL, 200 TAMO** 75 6.7
Anderson, 1993 52 MEL, ICT* TAMO, purgado 40 4.2
Bensinger, 1993 63 BU-CF + ICT SCSP, TAMO 30 2.8
Bjorkstraud, 1995 207 MEL + ICT SCSP, TAMO 46 2.7
Fermand, 1995 63 ICT-BEMC SCSP*** 20 6.4
Harroseau, 1995 133 MEL-ICT SCSP, TAMO 37 3.8
Barlogie, 1986 231 MEL 200 x 2 SCSP 41 5.7
*Iradiacin de cuerpo total; **Transplante autlogo de MO; ***Stem cells de

471
Neoplasias de Clulas Plasmticas

despus del segundo transplante RP 95% y RC 48%. Talidomida y Dexametasona

Despus de 37 meses de seguimiento, la sobrevida
promedio ha sido 62 meses. En el Per los inves- Talidomida 100-200 mg PO al acostarse con
tigadores del hospital Edgardo Rebagliati (Carrasco incrementos semanales de
Y. A., Tesis Especialista Hematologa Clnica, 2003) 50-100 mg hasta una dosis mxi-
han iniciado un programa de tratamiento de ma de 400 mg
mieloma con QT en alta dosis con rescate con Dexametasona 20 mg/m2/d x 4 das empezando
transplante autlogo de stem cells perifricas. das 1, 9 y 17 (ciclos impares)
Dexametasona 40 mg/d das 1-4 los ciclos pares
Bifosfonatos El segundo y tercer ciclo de dexametasona empie-
za da 30
Los nuevos bifosfonatos -pamidronato y zoledronato-
reducen las complicaciones esquelticas y el dolor Weber B., Rankin K., Gavino M. et al. J. Clin.
seo del MM. Algunos estudios han concludo que Oncol. 2003;21:16-19
contribuye a dar ventaja en la sobrevida.
Talidomida 200 mg/da
Talidomida Dexametasona 40 mg/d das 1-4; 9-12 y 17-20
los ciclos impares y das 1-4 los
Shinghal S., Mehta J., Desikan R. y colaboradores ciclos pares
(N. England J. Med. 1999; 341:1565-1571) fueron
los primeros en encontrar la actividad de Talidomida Raykumar S. V. et al. Mayo Clinic. Blood
-un conocido agente antiangiognico- en pacientes 2000;96:168a.Oncology 2001;15:867-880
con MM avanzado y refractario. Con la administra-
cin de talidomida a dosis crecientes desde 200 hasta CED
Ciclofosfamida 400 mg/m2 IC IV das 1-4
800 mg observaron un promedio de 34% de res-
Etopsido 40 mg/m2 IC IV das 1-4
puestas en pacientes con recada despus de trata-
Dexametasona 40 mg/d das 1-4
miento con dosis mieloablativas y transplante.
Talidomida 400 mg/d
Cada 28 das
Su mecanismo de accin es antiangiognesis e
inmunomodulacin. Talidomida, es un conocido agen-
Moehler T. M., Neben K., Benner A., et al. Blood
te teragnico y su uso est absolutamente contrain-
2001;98:3846-3848
dicado en gestantes. Su toxicidad ms frecuente
es somnolencia por lo que debe ser tomado por la
DTPACE
noche. Constipacin es otro efecto colateral co- Dexametasona 40 mg PO diario por 4 das
mn, por lo que se recomienda la ingesta de lqui- Talidomida 400 mg PO por la noche
dos, ablandadores y laxantes. Sequedad de la piel Cisplatino 10 mg/m2 IC IV diario x 4 das
y prurito tambin son frecuentes y debe prevenirse Doxorubicina 10 mg/m2 IC IV diario x 4 das
usando lubricantes sin alcohol y evitando los ba- Ciclofosfamida 400 mg/m2 IC IV diario x 4 das
os con agua caliente; la aparicin de rash drmi- Etopsido 40 mg/m2 IC IV diario x 4 das
co obliga a interrumpir el tratamiento y reiniciarlo a Repetir cada 4 a 6 semanas sin ANC >1000/mm3
dosis bajas (se han reportado casos de sndrome de
Stevens-Johnson) sntomas neurolgicos y fatiga. Choon-Kee Lee, Bart Barlogie et al. J. Clin.
Oncol. 2003;21 :2732-2739
Talidomida 100-200 mg PO al acostarse con in-
crementos seriados de 50 a 100 mg Claritromicina
a intervalos semanales, a tolerancia
hasta un mximo de 600 mg Sola o asocida a Talidomida ha sido reportado tie-
ne actividad en mieloma refractario.
Barlogie B., Desikan R., Eddelmon P., et al. Blood
2001;98:492-494 BLT-D (Biaxin/Low dose Thalidomide/Dexameta-
sona)
Talidomida 200 mg PO diarios x 2 sem; incre- Claritromicina (Biaxin) 250-500 mg bid
mentar 200 mg/d cada 2 sem hasta Dexametasona 40 mg/d x 1 cada 14 das
alcanzar una dosis diaria mxima de Talidomida 50-200 mg/d
800 mg x d
Coleman M., Leonard J. P., Nahum K. et al.
Barlogie B., Proc. ASCO 2000;19:9a Blood 2000;96 :167(Abstr.)

472

Bortezomib (Velcade)
Un inhibidor de proteasoma (inhibe la actividad
proteoltica del proteasoma). La disrupcin de los
mecanismos homeostticos normales llevara a la
muerte celular. A la dosis de 1.3 mg/m2 va IV bolus
das 1, 4, 8 y 11 a repetir cada 21 das x 6 cursos
arroj una tasa de respuestas de 28% en una po-
blacin de pacientes intensamente tratados. Los
efectos adversos ms comunes fueron nasea,
malestar, fatiga, diarrea, constipacin, trombo-
citopenia, neuropata, fiebre.
3. Leucemia de Clulas Plasmticas
Se define por la presencia de ms de 20% de c-
lulas plasmticas en sangre perifrica y una cuen-
ta absoluta de ms de 2 x 109/L. Se presenta de
novo en 60% de casos y entonces se le clasifica
como Leucemia Primaria de Clulas Plasmticas;
la secundaria comprende 40% de casos y ocurre
cuando se produce la transformacin leucmica de
un MM pre-existente. Los pacientes con leucemia
primaria de clulas plasmticas son ms jvenes. que la protena monoclonal no es detectable. El
Organomegalia y linfoadenomegalia son ms fre-
cuentes, tienen menos lesiones seas y mayor cuen-
ta plaquetaria. La cantidad de protena M es me-
nor y la sobrevida mayor que la de la secundaria. El
tratamiento es insatisfactorio y la sobrevida corta.
La leucemia secundaria de clulas plasmticas
constituye el evento terminal en 1-2% de MM; rara
vez responde al tratamiento.
4. Mieloma Osteoesclertico
(Sndrome POEMS)
Es una rara condicin caracterizada por Polineuro-
pata, Organomegalia, Endocrinopata, presencia de
protena M, y cambios en (Skin) la piel (Sndrome
POEMS). La polineuropata es una enfermedad cr-
nica, desmielinizante con dficit motor predomi-
nante. Le acompaan lesiones osteoesclerticas.
Hiperpigmentacin de piel e hipertricosis pueden
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
ser predominantes. Puede haber ginecomastia,
atrofia testicular y dedos en palillo de tambor. Ede-
ma maleolar es comn, puede acompaarse de
derrame pleural y ascitis. A diferencia del MM la
Hb y plaquetas son normales. La MO contiene
menos de 5% de clulas plasmticas. La mayora
de pacientes tiene protena M ; IgA es frecuente.
5. Plasmacitoma
A. Plasmacitoma Solitario de Hueso
El plasmacitoma solitario representa menos del 5%
de los mielomas; adems de la evidencia de tu-
mor de clulas plasmticas, es indispensable un
survey esqueltico, preferentemente con RMN que
demuestre la ausencia de depsitos de tumor en
otros huesos. Su localizacin ms frecuente es en
cuerpos vertebrales (1/3 de pacientes), casos se
han descrito en escpula, costilla, pelvis, calota,
hmero, esternn y mandbula. Proteinopata
monoclonal mensurable se encuentra en 24 a 54%
de pacientes, y es mayor la proporcin de casos en
55% de pacientes evoluciona a Mieloma Multiple
declarado y nuevas lesiones o recurrencia local ocu-
rre en 10% de casos. La radioterapia a dosis de
4000 a 5000 cGys es curativa. La tercera parte de
casos tiene una prolongada sobrevida libre de ac-
tividad de la enfermedad.
B. Plasmacitoma Extramedular
Los plasmacitomas extramedulares son una con-
dicin extremadamente rara. Estos tumores locali-
zan en el tracto respiratorio alto-cavidad nasal,
senos paranasales, nasofaringe, laringe -en 80%
de casos, pero pueden ocurrir tambin en el pul-
mn (Solidoro A., Rubini C., Amorn E., Acta Mdi-
ca Peruana 1992;XVI:263-26), tracto gastrointes-
tinal, vejiga, tiroides, mama, testes. Se ha descrito
predominio de protena M de tipo IgA en los plas-
mocitomas extramedulares. El tratamiento es la ra-
dioterapia y el pronstico favorable.
473
Leucemia

8.3 Desrdenes Linfoplasmacitarios

1. Macroglobulinemia de Waldestrm Tabla N 251

Descrita por el Dr. Ian Waldestrm en 1944, Manifestaciones Clnicas de Macroglobulinemia

de Waldestrm
consiste en la proliferacin monoclonal de clulas
plasmticas y linfocitos B productores de IgM. Es Hallazgos Clnicos Frecuencia (%)
una rara enfermedad de adultos con edad Sntomas
Fatiga severa 85
promedio 63 aos. Se presenta comnmente con
Sangrado 60
debilidad, fatiga, sangrado, prdida de peso y Sntomas neurolgicos 17
disturbios visuales o neurolgicos. Muchas de Dolor seo 10
estas manifestacines resultan del Sndrome de Signos
Hiperviscosidad por los altos niveles de IgM, as Linfoadenopata 40
como la infiltracin linfoplasmocitaria de Hepatomegalia 30
varios rganos. Aproximadamente la tercera parte Esplenomegalia 30
de los pacientes tiene una viscosidad srica mayor Hepatoesplenomegalia 25
de 4 cp (centipoules) y la mayora de pacientes Waldestrm J. G., Haematologica 1986;71:437
tiene las manifestaciones clnicas de la
hiperviscosidad cuando el valor est por encima
de 4. Es ms, el gran tamao de la molcula de Laboratorio
IgM produce una viscosidad srica mayor que la
que se vera con niveles comparables de IgG o Casi todos los pacientes tienen anemia normoctica
IgA: rara vez hay hiperviscosidad con niveles de IgG normocrmica esprea debido a que el volumen
o IgA inferiores a 5 g/dL, mientras que niveles de plasmtico aumentado reduce estos valores;
IgM por encima de 3 g/dL pueden dar linfocitosis se ve en 30% de casos y trombocitopenia
manifestaciones clnicas de sndrome de moderada en 20%. El patrn electrofortico mues-
hiperviscosidad, tales como: tra un pico elevado y denso de mobilidad casi siem-
pre ; el 75% tiene una cadena ligera . Casi 80%
1.- Sangrado difuso: epistaxis, prpura y sufusin
de pacientes tiene una cadena ligera monoclonal
hemorrgica de mucosa oral.
en la orina. El aspirado de MO es a menudo hipoce-
2.- Disturbios visuales: visin borrosa, prdida de lular, pero la biopsia permite ver extensa infiltra-
la visin, hemorragias y exudados retinianos, y cin por linfocitos, clulas plasmticas y linfocitos
congestin venosa. plasmacitoides.
3.- Sntomas neurolgicos: mareo, cefalea, vrti-
Las clulas de la MW son fenotpicamente Ig
go, nistagmus, sordera, ataxia, parestesias, som-
citoplasmtico+ y expresan varios marcadores Pan-
nolencia y a veces coma paraprotreinmico.
B tales como CD 19, CD20, y CD 22; slo un pe-
4.- Desrdenes cardiovasculares: hipervolemia e in- queo nmero de pacientes expresa CD5 y CD23.
suficiencia cardaca. En el cuadro de la pgina siguiente se muestran
las diferencias inmunofenotpicas entre las clulas
Las manifestaciones clnicas relacionadas con de mieloma mltiple, macroglobulinemia de
la infiltracin tisular incluyen sntomas Waldestrm y clulas B normales:
pulmonares con tos y disnea; infiltracin
gastrointestinal con diarrea y sangrado; Tratamiento
placas cutneas y exoftalmos periorbital y
parlisis de nervios craneales. La frecuencia La enfermedad de curso asintomtico no requiere
de manifestaciones clnicas se ve en la Tabla N tratamiento citoreductivo inmediato. Si los niveles
251: de Hb y 2-Microglobulina son normales lo indica-

474
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Inmunofenotipo de las Clulas de MG de Waldestrm

Molcula de Clulas B de S. L. Macroglobl. Mieloma Mltiple
Superficie Perifrica Linftica Crnica de Waldestrm
sIg + + + + 0
cIg 0 0 + + +
CD5 0 + + + 0
CD10 0 0 + +
CD19 + + + + + 0/+
CD20 + + + + + 0/+
CD21 + + + + + 0
CD22 + + + + + 0
CD23 + + + + 0 0
CD38 0 0 + + +
PCA1 0 0 + + +
Dimopoulos M. A., Panayiotidis P., Moulopoulos L. et al. J. Clin. Oncol. 2000;18:214

do es la observacin. Si el paciente presenta sn- 2. Enfermedades de Cadena Pesada

tomas por IgM elevada, tales como hiperviscosidad,
anemia hemoltica, neuropata y crioglobulinemia
puede mejorar con plasmaferesis sin tratamiento
convencional.
Los pacientes con la sintomatologa y el cuadro del
perodo de estado de la enfermedad, o con
organomegalia marcada, citopenia y enfermedad
progresiva han sido tradicionalmente tratados con
quimioterapia con Agentes Alkilantes. Clorambucil
solo o combinado con corticoesteroides puede pro-
ducir respuestas parciales en 60% de casos y res-
puestas completas en 5% de pacientes; se cono-
ce que las respuestas son lentas y tardan 12 a 18
meses en lograrse, por lo cual es recomendable
mantener el tratamiento hasta conseguir el mxi-
mo de respuesta. La sobrevida media es mayor de
10 aos. Regmenes agresivos de quimioterapia
combinada reportan hasta 80% de respuestas, pero,
no mejora en la sobrevida. La administracin pro-
longada de agentes alkilantes ha conducido al de-
sarrollo de mielodisplasia y/o leucemia mieloide agu-
da hasta en 10% de casos.
Los Anlogos de la Purina Fludarabina (25 mg/m2
IV x 5 das cada 4 semanas) y Cladribine (0.1 mg/
kg/da infusin contnua IV x 7 das) han alcanzado
hasta 80% de respuestas con 10% de respuestas
completas en la poblacin de pacientes vrgenes
de tratamiento. La tasa de respuestas en pacien-
tes previamente tratados con enfermedad recurren-
te es alrededor de 30% .
Mabthera e Interfern son tratamientos con 30%
de respuestas, aunque con limitada experiencia.
Algunos pacientes refractarios se han beneficiado
de esquemas de alta dosis de dexametasona en
pulsos.
Estos son desrdenes proliferativos linfoplasma-
citarios caracterizados por la presencia de un pro-
tena M que consiste en una cadena pesada in-
completa. Hay tres tipos de enfermedades de ca-
dena pesada , , y .
Enfermedad de Cadena Pesada Gamma ( )
Se presenta como un desorden linfoproliferativo
crnico a una edad promedio de 60. El cuadro
consiste en debilidad, fatiga, y linfoadenopata,
adems de otras manifestaciones como
hinchazn de partidas, severa dolorabilidad de
la lengua, compromiso del anillo de Waldeyer
con edema de vula. 60% de pacientes
presenta hepatoespleno-megalia y linfoadenopata.
Se ha descrito infiltracin de piel y rpido
aumento de volumen de la tiroides. Algunos
casos presentan anemia y a veces el Coombs es
positivo. El patrn electrofortico es variable y a
veces no sugiere gammapata monoclonal; no
presentan proteinuria de Bence-Jones. La
concentracin urinaria de protena de cadena
pesada es de trazas a 20 gramos en 24 horas.
Los ganglios y la mdula sea revelan un
nmero aumentado de clulas plasmticas,
linfocitos y clulas linfoplasmacitoides. El
pronstico es variable por el curso a veces
indolente y otras rpidamente progresivo de la
enfermedad,con sobrevidas de 1 a 264 meses y
un promedio de 12 meses (Kyle R. A., Greipp P.
R., Banks P. M., Mayo Clin. Proc. 1981;56:439).
El tratamiento con CVP es adecuado pero
slo para pacientes sintomticos. Si no hay
respuesta est indicado un rgimen con
antraciclnicos.

475
Desrdenes Linfoplasmacitarios
Enfermedad de Cadena Pesada Alfa ( )
Esta es la ms frecuente de las enfermedades de
cadena pesada, con unos 200 casos descritos
(Seligman M., Danon F., Hurez D. et al. Science
1968;162:1396). Es un desorden que a diferen-
cia de las otras gammapatas, se presenta en la
segunda y tercera dcada de la vida. Su ms fre-
cuente presentacin clnica es el compromiso del
tracto gastrointestinal con malabsorcin, prdida
de peso, diarrea y esteatorrea, y menos frecuente-
mente con compromiso del tracto respiratorio. Los
pacientes con lesiones del intestino delgado co-
rresponden al cuadro descrito como IPSID o Enfer-
medad Inmunoproliferativa del Intestino Delgado.
El diagnstico se hace por determinacin de la pro-
tena monoclonal de cadena pesada alfa en suero
o jugo intestinal. La mdula sea es usualmente
normal. La enfermedad es por lo general progresi-
va, pero se ha demostrado que el tratamiento con
antibiticos puede alterar su curso ( R. Len Bara,
E. Machicado, R. Patrucco y S. Recavarren., Arq.
Gastroent. S. Paulo. 1979;16:200-202). Cuando
el compromiso de ganglios mesentricos es exten-
so se recomienda el empleo de quimioterapia com-
binada tipo CHOP.
Enfermedad de Cadena Pesada Mu (
()
Recin descrita en 1970 (Wahner-Roedler D. L.,
Kyle R. A., Am. J. Hematol. 1992;40:56); la ma-
yora de pacientes se present con un proceso
linfoproliferativo crnico, especialmente Leucemia
Linftica Crnica o Linfoma; 40% de pacientes pre-
senta pico monoclonal a la electroforesis, y dos
tercios tienen proteinuria de Bence-Jones cadena
ligera . En MO hay incremento de la poblacin de
linfocitos, clulas plasmticas y linfocitos
plasmacitoides. El curso de esta enfermedad es
ampliamente variable con sobrevidas que van de 1
mes a 11 aos (mediana 24 meses). Esta enfer-
medad no tiene tratamiento especfico por lo que
puede ser tratada como LLC o linfoma segn la
agresividad del cuadro.
3. Amiloidosis Primaria
La sustancia amiloide es una sustancia aparente-
mente homognea al microscopio de luz, pero cu-
yas fibrillas est formadas por protenas monoclo-
nales de cadena ligera, ms frecuentemente que
. Los pacientes con amiloidosis pueden tener una
sntesis aberrante de novo de cadenas ligeras o
una proteolisis anormal de cadenas ligeras (Kyle
476
R. A., J, Intern, Med, 1992;232:507). La enfer-
medad se presenta con debilidad, fatiga y prdida
de peso; disnea y edema por insuficiencia carda-
ca; parestesias, atolondramiento y sncope por com-
promiso neurolgico; ronquera y cambio de voz.
Hepatomegalia (20%); esplenomegalia (5%);
macroglosia (10%); prpura especialmente evidente
en los prpados. La tercera parte de casos debuta
con sndrome nefrtico. Otros sndromes asocia-
dos con amiloidosis son el sndrome del tnel carpal
y la insuficiencia cardaca congestiva.
Proteinuria est presente en 70% de casos y ele-
vacin de creatinina en 20%; hipoalbuminemia e
hipercolesterolemia se ven asociados al sndrome
nefrtico. La mitad de pacientes presenta pico de
protena monoclonal a la electroforesis; 25% tiene
hipogammaglobulinemia y el resto tiene proteino-
grama normal. La inmunoelectroforesis descubre
protena M en 2/3 de casos, y casi 20% tiene slo
proteinemia de Bence-Jones. (En 90% de casos
se encuentra protena M en suero u orina). La c-
lula plasmtica est ligeramente aumentada en MO
a un promedio de 6%; slo 15% de pacientes tu-
vieron menos de 20% de clulas plasmticas en
MO.
El diagnstico de amiloidosis se hace demostran-
do depsito de amiloide en los tejidos. El examen
de grasa aspirada de la pared abdominal es positi-
vo en 80% de casos de amiloidosis. En la biopsia
de MO se encuentra 50% de positividad; la biopsia
de mucosa y submucosa rectal es positiva en 80%
de casos. El tratamiento de la amiloidosis es insa-
tisfactorio, pero MP est indicado.
4. Gammapata Monoclonal de
Significado Desconocido
Esta es una condicin en la que est presente pro-
tena M, pero el paciente no tiene evidencia de
mieloma, macroglobulinemia, amiloidosis u otros
de estos trastornos inmunproliferativos. Por mu-
chos aos este proceso fue catalogado como be-
nigno, pero ahora hay evidencias de que un por-
centaje de casos evolucionar a gammapata
monoclonal sintomtica.
GMSD (MGUS en la literatura sajona) se encuentra
hasta en 3% de personas mayores de 70, depen-
diendo de la sensibilidad del mtodo usado para
investigarla. De all la importancia de saber si per-
manecer estable o evolucionar a un cuadro sin-
tomtico. En una serie de 241 casos (Kyle R. A.,
Mayo Clin. Proc. 1993;68:23) despus de un se-

guimiento promedio de 20 aos se obtuvo la infor-
macin sobre el curso del proceso que se resume
en la tabla a continuacin:
Evolucin de 241 Pacientes con Gammapata
Monoclonal de Significado Desconocido
Grupo 1 Benigna. No incremento
sustancial de protena M
en sangre/orina 46 19%
Grupo 2 Protena monoclonal
>3.0 g/dl, sin evidencia de
mieloma u otra enfermedad 23 10%
Grupo 3 Muertos por causa
no relacionada 113 47%
Grupo 4 Evolucin a mieloma, ma-
croglobulinemia, amiloidosis
o enfermedad relacionada 59 24%
TOTAL 241 100%
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
El riesgo de transformacin maligna fue de 17%
a 10 aos y 33% a 20 aos. El intervalo desde
el diagnstico de GMSD hasta la transformacin
fue 10 aos promedio (2-29 aos). En otra
serie de 128 pacientes el riesgo de transfor-
macin fue estimado en 8.5% a 5 aos y
19.2% a 10 aos (Blad J., Lpez-Guillermo A.,
Rozman C. et al. Br. J. Haematol. 1992;81:
391).
En un estudio de seguimiento de 1231 pacientes
Clara Cesana y colaboradores (J. Clin. Oncol.
2002;20:1625-1634) de julio 1975 a marzo
1998, la posibilidad acumulativa de transformacin
en 10 y 15 aos fue 14% y 30%. A los 65 meses
el 5.8% (43 casos) evolucionaron a mieloma, 12 a
macroglobulinemia, 6 a linfoma non-Hodgkin, y a
amiloidosis, plasmacitoma extramedular y leucemia
linftica crnica.
477
Leucemia

8.4 Leucemia Linftica Aguda

Introduccin mdula sea. Ahora se puede usar estudios

citoqumicos, inmunolgicos, citogenticos y
Histricamente el diagnstico de leucemia moleculares para subclasificar Leucemia Linftica
aguda se basaba exclusivamente en la Aguda y para distinguirla de la Leucemia Mieloide
morfologa de las clulas del aspirado de la Aguda.

Cuadro N 78

Clasificacin de la Leucemia Aguda

Subtipo (%) Morfologa Inmunofenotipo Genotipo Comentario
LLA-L1 Clulas pequeas con mnimo LinajeB: CD 10, 19, 20, t(9;22); t(4;11); Es el subtipo ms comn
(30% de LLA citoplasma; raros nucleolos, 22, 34, HLA-DR; t(1;9); hiperdiploide de Leucemia Linftica
en adultos) tdt + Ig citoplasmtic. Linaje T: Aguda en nios.
CD 2, 5, 7, 10, 34
LLA-L2 Clulas ms grandes, modera- Igual al de la Leucemia Igual al de la Leu- Es el subtipo ms comn
(65% de LLA do citoplasma; nucleolo pro- Linftica Aguda L1 cemia Linftica en adultos.
en adultos) minente; tdt + Aguda L1
LLA-L3 clula Clulas grandes, redondas, CD 10, 19, 20, 21, 22; t (8;14); t (2;8); Mal pronstico con regme-
B, tipo Burkitt con citop. basofl. y vacuol. Inmunoglobulina de t(8;22) nes estndar de Tx. de
(5% de LLA) superficie Leucemia Linftica Aguda.
LMA-M0, LM >30% blastos tipo I; CD 13, 33, 34; HLA-DR N/A El peor de los pronsticos.
Indiferenciada citoqumica negativa
(30% de LMA)
LMA-M1, LMA >90% blastos tipo II y II; CD 13, 14, 15, 33, 34; Ocasionalmente Inv (3) asociada con
con mnima sudn negro o peroxidasa +; HLA-DR inv (3) trombocitosis.
maduracin cuerpos de Auer ocasionales
(15% de LMA)
LMA-M2, LMA >30 y <90% de bl tipo I, II, CD 13, 15, 33, 34; t(8;21) en la mitad t(8;21) pronst. favorable;
con maduracin III; <20% c. monocticas; HLD-DR de los casos se ve en adulto joven;
(25% deLMA) SB, Peroxidasa CAE +++ compr. extramed. y
Cuerpos Auer+++ esplenomegalia.
LMA-M3, Leu- >30% blastos y promielocitos CD 13, 33, 15; menos t(15;17) El mejor pronstico; dife-
cemia Promie- anormales; cuerpos de Auer +; CD34 HLA-DR negativo renciacin con cido reti-
loctica (APL) granulacin +; citoq.+ noico; alto riesgo de CID;
(10% deLMA) se ve en adultos jvenes.
LMA-M4, Leu- C. de linaje monoct. >20 y CD13, 14, 15, 33, 34 N/A Evidencia de dif.
cemia mielo- <80%; >5000 monocitos/ HLA-DR positivo monocit. y gran.; puede
monoctica L; alfa-naftol + verse compro.
(25% de LMA) extramedular.
LMA-M5, Leu- Blast. grandes c. >80% de CD13, 14, 33, 34 11q23 anormal Pobre pronstico; adultos
cemia mono- clulas c. linaje monoctico HLA-DR mayores; frecuente comp.
ctica >80% monoblasts; extramed. (piel, encas,
(5% de LMA) alfa-naftol +++ SNC).
LMA-M6, >50% de c. nucleadas son CD 13, 33, 41, 71 Delecin 5 y 7 Pobre pronstico; a menu
eritroleucemia eritroides >30% de c. no eri- HLA-DR do precedido de SMD; se
(5% de LMA) trocticas son blastos; PAS+ presenta en viejos.
LMA-M7, >30% blast. de origen CD 41, 61 Ocasional inv (3); Pobre pronstico, MO fibro-
L LMA-M7 L megacarioctico; micromega- t(3;3); trisomia 21 sa, seca; puede verse en
Megacarioblast cario-blastos; peroxidasa neg., t(9;22); t(1;22) en Down; distinguir de trastor-
(10% de LMA) alfa-naftol y PAS + infantes nos mieloprolif. transitorios.

478
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Biologa de la Leucemia Linftica Aguda
El gran avance de los ltimos aos ha sido la ca-
racterizacin de las molculas de la superficie ce-
lular expresadas en las clulas linfoides y mieloides.
La generacin de anticuerpos monoclonales para
estas protenas de superficie, ha permitido desci-
frar la hemopoiesis normal y maligna. Hay un n-
mero enorme de estos MoAbs en el mercado, y en
una serie de talleres sobre Antgenos de Diferen-
ciacin de Leucocitos Humanos, se han reconoci-
do los CDs (cluster designations) o sea los grupos
de MoAbs que reconocen el mismo antgeno. La
reactividad de la clula leucmica a un set de anti-
cuerpos establece su patrn de expresin antig-
nica o inmunofenotipo que permite una determi-
nacin ms precisa del linaje y estado de madura-
cin, que la morfologa y citoqumica por s solas.
La LLA es en realidad una enfermedad heterognea
con varios subtipos que tienen distintas caracters-
ticas clnicas y biolgicas. Para empezar la LLA tie-
nen su origen en clulas progenitoras B o T, que
detienen su maduracin a diferentes niveles, y pro-
liferan como clona. Los estudios del inmunofeno-
tipo del desarrollo y maduracin del linfocito nor-
mal, han hecho posible categorizar a las leucemias
de ambos linajes B y T, basndose en su estado de
maduracin.
Antes del advenimiento de los anticuerpos contra
los antgenos de superficie de linaje restringido, la
subclasificacin de LLA era difcil. La LLA de clu-
las T se defina por la expresin de receptores de
eritrocitos de carnero (E rosette receptor) y la LLA
de clulas B por la demostracin de inmunoglobu-
lina (SIg) de superficie. Los casos restantes eran
clasificados como null-LLA, o LLA no-B, no-T. Una
cuarta categora inmunofenotpica era la LLA Co-
mn, definida por la reactividad de los linfoblastos
con el antisuero contra el Antgeno de la LLA Co-
mn (CALLA). Como ya se dijo, los anticuerpos han
sido extensamente caracterizados, y segregados en
grupos CD (cluster designation) (Cuadro N 80)
basados en su afinidad para reaccionar con simi-
lares antgenos de superficie celular, por ejemplo
CALLA, antes definido por un suero policlonal, es
ahora designado CD10.
Los anticuerpos monoclonales han permitido avanzar
en la sub-clasificacin del grupo null-LLA. As se
ha demostrado que la vasta mayora de casos de
LLA-null son de origen de clulas B. Por razones
histricas se les conoce como LLA de linaje B o de
Clulas B Precursoras. La aplicacin de esta
tecnologa ha sido llevada al refinamiento de
encontrar la co-expresin de antgenos mieloides
en LLA.
Algunos antgenos no asociados a linaje han sido
tiles en definir el fenotipo leucmico: CD34,
HLA-DR, CD45 y CD38. CD34 es expresado en
1-2% de clulas mononucleares de la MO. El com-
partimento CD34+ de la MO normal contiene early
stem cells y clulas progenitoras de todos los li-
najes linfohematopoiticos, incluyendo a todas las
clulas TdT positivas. La coexpresin de CD34, TdT
y CD10 define a una stem cell linfoide capaz de
diferenciarse en cualquiera de los dos linajes, B o
T. CD34 est presente en la mayor parte de LLA
null y comn, pero no est presente en la LLA de
clulas B o T maduras.

Cuadro N 79

Diagnstico y Clasificacin de Leucemia Aguda de Clulas Precursoras y de Linaje B

Cluster Anticuerpo Monoclonal Especificidad dentro del Linaje Hematopoitico
Designado
No agrupado OKIa, GRB1, HLA-Dr-, FMC4 Antgenos del MHC Clase II, HLA-Dr (Ia): -linfocitos B y progenitores de
linfocitos B; linfocitos T activados; un % pequeo de LLA clulas T, monocitos,
precursoras mieloides y LMA.
No agrupado anti -TdT LLA ;10-20% de LMA.
CD 34 My10 , 3C5 Linfoblastos linaje B,precursores T-cell,progenitores mieloides,mieloblastos.
CD 19 B4,Leu 12 Linfocitos B y precursores de linfocitos B ;LLA de linaje-B.
CD 22 To15 ,Leu 14, RFB 4 Linaje B:antgeno de superficie en linfocitos B,antgeno citoplasmtico en
los precursores de linfocitos B:14% y 98% de LLA, B.
CD 24 BA - 1 Linfocitos B y precursores,LLA de linaje B ,granulocitos.
CD 20 B1, OKB7, Leu 16 Linfocitos B,algunos precursores de linfocitos B,algunos casos de LLA de
linaje B.
CD 10 OKB-CALLA, BA-3,VILA-1 Antgeno comn(CALLA):un subset de c. progenit.;90% de LLA de Linaje
B; 15 a 20 de LLA de linaje T.

479
Leucemia Linftica Aguda

Los antgenos HLA-DR, conocidos tambin como
antgenos Ia, son parte del sistema antignico del
Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) Cla-
se II. HLA-DR est expresado en las clulas
progenitoras tempranas, pero se pierde con la ma-
duracin a clulas T, maduracin granuloctica y di-
ferenciacin terminal de clulas B. Tambin est
ausente desde la ms primitiva stem cell
hematopoitica identificada. Aunque la expresin
de HLA-DR en LLA favorece el diagnstico de linaje
B de la enfermedad, no es especfica. Clulas de
linaje T activadas o maduras y clulas mieloides
tambin pueden expresar este antgeno.
CD45, el antgeno comn de leucocitos, se expre-
sa en todas las clulas hematopoiticas normales
con expresin de plaquetas y eritrocitos. La inten-
sidad de la expresin de CD45 aumenta con la
madurez de clulas linfoides, y no todos los blastos
de LLA expresan este antgeno. En los nios la ex-
presin de CD45 es casi universal en la enferme-
dad de linaje T, pero se detecta en slo 84% de
LLA de linaje B.
CD38 puede ayudar a distinguir stem cells primi-
tivas de clulas ms maduras de linaje compro-
metido. Esta glicoprotena aparece en la superfiicie
de clulas B y linfocitos T activados, clulas NK
(Natural Killer), clulas mieloides y clulas
eritroides tempranas, pero -al igual que HLA-DR-
est ausente en la stem cell hematopoitica ms
primitiva.
La clasificacin inmunofenotpica de la LLA se basa
en la expresin de la combinacin de antgenos
asociados con linajes B, T o mieloide.
Leucemia Linftica Aguda de Clulas T
La mayora expresa CD7, CD2 y CD5. Representa
25% de LLA de adultos. Suele presentarse en adul-
tos jvenes, y clnicamente se parece a la de los ni-
os. Frecuentemente se presentan con una elevada
cuenta leucocitaria o masa mediastinal; linfoade-
nopata, esplenomegalia y curso agresivo de la enfer-
medad con compromiso del SNC, y relapso testicular.
Los adultos con inmunofenotipo pre-T tienen me-
nos frecuentemente masa mediastinal o
linfoadenopata. El subset de Leucemia Stem Cell-
T (T-SCL) se presenta en adultos mayores con
leucemia extramedular y frecuente morfologa L1.
Leucemia Linftica Aguda de Clulas B, SIg+
La Ig de superficie es usualmente IgM, representa
el 5% de LLA de adultos, y morfolgicamente son
tpicamente L3. Las clulas son TdT dbiles, y
fosfatasa cida negativas. Los adultos con esta
leucemia son mayores y se presentan con
organomegalia y compromiso del SNC, bajas cuentas
leucocitarias y pequeo porcentaje de blastos.
Leucemia Linftica Aguda de linaje B
(Leucemia B Precursora)
Son siempre CD19+, as como HLA-DR; 50-72% de
LLA de adultos tiene linaje B. Este grupo puede ser
subdividido en pre-B Temprano (pre-pre-B o LLA
null); LLA pre-B Comn, y LLA transicional-B,
en base a la expresin diferenciada de antgenos
de superficie que ocurren durante la ontogenia de
la clula B normal. La LLA pre-B temprana, es el
ms inmaduro de los subgrupos linaje-especficos.

Cuadro N 80

Diagnstico y Clasificacin de LLA de Linaje T

Cluster D Anticuerpo Monoclonal Especificidad en el Linaje Hematopoitico
CD 7 OKT 16, Leu 9, 3A1 Timocitos, la mayora de linfocitos T maduros, clulas NK. LLA de linaje T,
5-15% de LMA; alg. leuc. de clulas T maduras.
CD 5 OKT1, OKT 101, Leu 1, UCHT2 Timocitos comunes y tardos, algunos timocitos jvenes, linfocitos T, LLA
linaje T, un pequeo subset de linfocitos B.
CD 2 OKT 11, Leu 5 Timocitos comunes y tardos, linfocitos T maduros, 80% de LLA de linaje T,
leucemias de clulas T maduras.
CD 1 OKT 6, Leu 6 Timocitos comunes, algunas LLA de linaje T.
CD 4 OKT 4, Leu 3a Timocitos comunes (coexpresados con CD8), timocitos tardos, subset de
clulas T maduras,algunas leucemias de cel. T madur.
CD 8 OKT 8, Leu 2a Timocitos comunes (coexpresados con CD4), timocitos tardos, subset de
clulas T maduras, algunas leucem. de cel. T maduras.
CD 3 OKT 3, Leu 4 Ligado a receptores T: antgeno de membrana en timocitos tardos y linfocitos
T maduros; en 25% de LLA de linaje T, y leucemias T maduras y en casi
toda LLA de linaje T.

480
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Se define inmunofenotpicamente por la adicin Tabla N 253

de CD19, CD24 y CD22 al fenotipo progenitor CD34,
HLA-DR y TdT+.La LLA Comn expresa CD10 con Signos y Sntomas al Diagnstico de 938 Adultos
con LLA
o sin CD19. La LLA pre-B se identifica por la expre-
Signo o Sntoma % de
sin de Ig citoplasmtica de cadena pesada (c).
pacientes
Infecciones/fiebre 36
Citogentica Hemorragias 33
Linfoadenomegalia 57
Un nmero cada vez mayor de anomalas Esplenomegalia 56
cromosomales se van reconociendo en LLA: su aso- Hepatomegalia 47
ciacin con el cuadro clnico y morfolgico, respues- Masa mediastinal 14
Compromiso del SNC 7
ta al tratamiento y pronstico son motivo de inten- Compromiso pleura 2.9
so escrutinio. A modo de referencia citamos una Compromiso hueso 1.2
tabla de frecuencia de anormalidades citogenticas Compromiso pericardio 1
en 208 casos de LLA de Adulto: Compromiso retina 1
Compromiso otros (piel, tonsila, rin, testes) < 1
Tabla N 252
Anormalias Genticas en LLA de Adulto Factores de Pronstico
Anormalidad Citogentica %
T(9;22) (q34;q11) 26 La estrategia del tratamiento de esta enfermedad re-
Trisoma 21 10
T(4;11) (q21;q23) 7 quiere identificar grupos de pronstico. Los tratamien-
Trisoma 8 7 tos aplicados de acuerdo al grupo de riesgo han re-
Monosoma 7 6 percutido dramticamente en el tratamiento de la
T(8;14) (q24;q32) 6 LLA infantil. Algo similar se est haciendo en adultos.
Anomalas de 12p11-p13 5
Frankel S. R., Wuster-Hill D. H. et al. Blood
Los factores de riesgo que se han ido identificando
1992;Suppl.1:80:257a
aparecen en la Tabla N 254.

Leucemia Linftica Aguda del Adulto Tabla N 254

Factores de Pronstico Adverso en LLA de

Los signos y sntomas de la LLA se deben a la ex-
Adultos
pansin de la clona leucmica en MO y territorios
Posibilidad de Duracin de la
extramedulares. Los sntomas debidos a la ane- Respuesta Completa Respuesta y Sobrevida
mia son malestar, fatiga, debilidad, palidez, Edad mayor Edad mayor.
taquicardia o dolor torcico. La plaquetopenia con- Cuenta leucocitaria elevada Cuenta leucocitaria
diciona equmosis, epistaxis, petequias, gingivo- elevada.
rragia. La neutropenia da lugar a escalofros, fie- Fenotipo Clula B (IgS+) Anomalas citogenticas
bre, malestar y otros signos de infeccin. En la Ta- t(9;22) o BCR/ABL+.
bla N 253 se ven los signos y sntomas ms fre- Demora en la respuesta
cuentes presentados por 938 adultos de una serie >4-5 semanas.
Inmunofenotipo
multiinstitucional (Hoelzer D., in Hoffman R., Benz E. LLA-B (IgS+).
J., Shatil S. J., Furie B. Hematology: Basic Principles Fenotipo null?
& Practice. Churchill Livingstone, New York,1991). LLA My+?

Cuadro N 81

Caracteres Morfolgicos, Inmunolgico y Citogenticos de Leucemia Linftica Aguda de Clulas B

Categora/Cariotipo Marcadores Celulares FAB % LLA-
TdT Ia CD19 CD10 CyIg SmIg linaje B
Early B pre Cursora t(4;11) t(9;22) (Ph+) POS POS POS NEG NEG NEG L1 o L2 7-10
LLA Comn 6q- t o del (12p) t(9;22) (Ph +) POS POS POS POS NEG NEG L1 o L2 70
LLA pre-B t(1;19); t(9;22) (Ph pos);6q- POS POS POS POS POS NEG L1 o L2 20
Traslocaciones asociadas a Burkitt
LLA de clulas B Traslocaciones asociadas a Burkitt: NEG POS POS POS NEG POS L3 1-2
t(8;14); t(8;22); t(2;8) o NEG o POS

481
Leucemia Linftica Aguda

En un anlisis de factores de pronstico de CONSOLIDACIN DOS CURSOS

respuesta, los investigadores del MSKCC (Gaynor
J., Chapman D., Little C. et al. J. Clin. Oncol. Citarabina 75 mg/m2 SC das 1-4, 8-
1988;6:1014) identificaron 4 caractersticas 11
clnicas asociadas con fracaso para inducir Methotrexate 15 mg IT da 1
remisin: 6-Mercaptopurina 60 mg/m2 PO das 1-14
Asparaginasa 6000 U/m2 IM das 15, 18,
22, 25
Cuenta leucocitaria mayor de 10,000 por L
Vincristina 2 mg IV das 15, 22
Seroalbmina menor de 3 g/dL.
Prdida de peso previa al tratamiento mayor de
TRATAMIENTO DEL SNC:
5%.
Morfologa indiferenciada.
Radioterapia 2400 cGys en 12 fracciones
en 3 semanas
Methotrexate 15 mg IT das 1, 8, 15, 22, 29
Tratamiento 6-Mercaptopurina 60 mg/m2 PO das 1-7
Methotrexate 20 mg/m2 PO das 36, 43,
El tratamiento de la LLA del adulto se hace en 4 50, 57, 64
fases: TMP/SMZ 160/800 PO 3 veces por se-
mana hasta terminar
a) Induccin de la remisin. 2 semanas de descanso
b) Profilaxis del SNC.
c) Consolidacin post-remisin o Intensificacin. INTENSIFICACIN TARDA (2 FASES DE 4 SEMANAS):
d) Mantenimiento.
Fase I
Remisin Completa es la recuperacin de la Dexametasona 10 mg PO das 1-14
hemopoiesis normal y una mdula sea con ms Vincristina 2 mg IV das 1, 8, 15
de 20% de celularidad y menos de 5% de blastos. Doxorubicina 30 mg/m2 IV das 1, 8, 15
A pesar de la remisin completa debe asumirse Fase II
que puede persistir una poblacin residual de c- Ciclofosfamida1000 mg/m2 IV da 1
lulas leucmicas. Por eso el tratamiento post-re- Citarabina 75 mg/m2 SC das 1-4; 8-
misin incluye una fase de consolidacin de inten- 11
sidad similar o mayor que la de la induccin, para 6-Thioguanina 60 mg/m2 PO das 1-14
eliminar completamente y lo ms pronto posible la 2 semanas de descanso
poblacin leucmica y evitar la emergencia de
clonas resistentes. MANTENIMIENTO:

En las tablas siguientes se reproduce regmenes Por 102 semanas, ciclos de 28 das
representativos del tratamiento de la LLA del adul- 6-Mercaptopurina 60 mg/m2 PO diario
Methotrexate 20 mg/m2 PO semanal
to:
Prednisona 60 mg/m2 PO das 1-5
Vincristina 2 mg IV da 1
Rgimen del CALGB (Cncer y Leucemia Grupo B)
El mantenimiento se contina por un total de 2
aos
INDUCCIN:
Larson R. A., Burns C. P., Dodge R. P. et al.
Prednisona 60 mg/m2 PO das 1-21 BLOOD 1992;85:2025-2037
>60 aos das 1-7
Asparaginasa 6000 U/m2 IM das 4, 8, 11,
15, 18, 22 Protocolos del GMALL (grupo BMF alemn)
Vincristina 2 mg IV das 1, 8, 15, 22
Daunorubicina 45 mg/m2 IV das 1-3 FASE I INDUCCIN:
>60 aos 30 mg/m2
Ciclofosfamida 1200 mg/m2 IV da 1 Prednisona 60 mg/m2 PO das 1-28
>60 aos 800 mg/m2 L-Asparaginasa 5000 U/m2 IM das 1-28

482
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Vincristina 1.5 mg/m2 IV das 1, 8, 15, Dexametasona 10 mg/m 2 PO continuo por

22 todo el curso A
Daunorubicina 25 mg/m2 IV das 1,8 Leucovorina rescate30 mg/m2 IV a la hora 36
45 mg/m2 IV das 15, 22 30 mg/m2 PO a la hora 42
15 mg/m2 PO a la hora 48
FASE II INDUCCIN: 5 mg/m2 PO a horas 54, 68 y
78
Ciclofosfamida 650 mg/m2 IV das 1, 15, * Dosar el nivel de MTX a las 42 y 68 horas; si est
29 elevado, aumentar la dosis de leucovorina.
Citarabina 75 mg/m2 SC das 1-4; 8-
11; 15-19; 22-25 Terapia Triple Intratecal (das 1, 5)
Methotrexate 10 mg/m2 IT das 1, 8, 15,
22 Methotrexate 15 mg IT
6-Mercaptopurina 60 mg/m2 PO das 1-28 Ara-C 40 mg IT
Radioterapia SNC 2400 cGy Dexametasona 4 mg IT
2 semanas de descanso Radioterapia SNC 24 Gy si SNC es negativo; 30
Gy si SNC es positivo despus
MANTENIMIENTO: de completar los cursos A y B.

6-Mercaptopurina 60 mg/m2 PO diario por 8 Curso B

semanas Vincristina 2 mg IV da 1
Methotrexate 20 mg/m2 PO semanal Methotrexate 1500 mg/m2 IV en 24 hs
2 semanas de descanso Ciclofosfamida 200 mg/m2 IV das 1-5
Doxorubicina 25 mg/m2 IV das 4, 5 en 15 min
CONSOLIDACIN (REINDUCCIN) I & II (ADMINISTRADAS EN LAS
Dexametasona 10 mg/m2 PO continuo a tra-
vs del curso B
SEMANAS 12 & 16):
Leucovorina rescate30 mg/m2 IV a las 36 horas
30 mg/m2 PO a la hora 42
VM 26 60 mg/m2 IV das 1-5
15 mg/m2 PO a la hora 48
Citarabina 75 mg/m2 IV das 1-5
5 mg/m2 PO a las horas 54,
68 y 78
CONSOLIDACIN III & IV (ADMINISTRADA EN LAS SEMANAS 30 Y
T. Triple Intratecal Da 1
34):
** Alternar Curso A con Curso B cada 21 das por
VM 26 60 mg/m2 IV das 1-5
un total de 6 ciclos
Citarabina 75 mg/m2 IV das 1-5
Mantenimiento empieza en la semana 38 y con- Hoelzer D., Ludwig W. D., Thiel E., et al. Blood
tina hasta la semana 130. 1996;87:495-508
Hoelzer D., Thiel E., Ludwig W. D. et al. Leukemia
Suppl.2,7:S130,1993 Leucemia Linftica Aguda de Alto Riesgo
Semanas
Induccin
Leucemia Linftica Aguda Clulas B/L3 Parte 1 1-4
Parte 2 5-9
Induccin
Intensificacin 11 - 14
Ciclofosfamida 200 mg/m2 IV das 1-5
Prednisona 20 mg/m2 PO tid das 1-5 Profilaxis SNC 17 - 20

Curso A Consolidacin
Vincristina 2 mg IV da 1 Ciclo 1 21 - 24
Methotrexate 1500 mg/m2 IV en 24 hs Ciclo 2 25 - 28
Ifosfamida 800 mg/m2 IV das 1-5 Ciclo 3 29 - 33
VM 26 100 mg/m2 IV das 4, 5 Ciclo 4 37 - 38
Ara-C 150 mg/m2 IV cada 12 hs das Mantenimiento 39 - 98
4, 5 (4 dosis total) Duracin del tratamiento: 98 semanas

483
Leucemia Linftica Aguda

1.- Induccin

A.- Induccin Parte I

Semanas del 1 al 4
Forma: Hospitalizado
Ciclofosfamida 1 mg/m2 EV bolus da O
Daunomicina 25 mg/m2 EV bolus da 1, 8, 15 y 22
Vincristina 1.4 mg/m2 EV bolus da 1, 8, 15 y 22
Prednisona 60 mg/m2 VO diario
L-Asparaginasa 6000 U/m2 subcutneo das 16 al 25
Methotrexate 12.5 mg IT da 28
Aspirado de MO da 14 y 28

Nota: Los que debuten IME: Recibirn quimioterapia intratecal semanal

(Metotrexate 12 mg/m2, ara-C 30 mg/m2 e Hidrocortisona 60 mg/m2) hasta la negativizacin del LCR y recibirn RT
craneoespinal.
* El paciente que no haya alcanzado remisin completa en el da 28 de la induccin Parte 1, podr continuar con
la parte 2 de la induccin.

Leucemia Linftica Aguda del Adulto

INDUCCIN PARTE I
SEMANAS 1 - 4
DROGA
(DOSIS) -1 1 8 9 15 16 22 25 28
CICLO (1 g/m2 IV)
DAUNO (25 mg/m2 IV)
VCR (1.4 mg/m2)
PRED (60mg/m2) >
L-ASP (6000 U/m2)
MTX (12.5 mg it)
MDULA SEA

B.- Induccin Parte II

Semanas 5-9
Forma: Ambulatoria
Los glbulos blancos deben tener una cifra mayor de 3,000 y ms de 100,000 plaquetas
Ciclofosfamida 650 mg/m2 EV bolus (30 min) das 1, 15 y 29
Ara-C 75 mg/m2 EV bolus da 1-4; 8-11 y 15-18; 22-25
(de preferencia iniciar los das lunes)
6-MP 60 mg/m2 VO en una sola toma en la noche del da 1 al 28
Metotrexate 12.5 mg IT das 1, 8, 15 y 22 (de preferencia los das viernes)
Nota: Los que debuten con IME recibirn RT Craneoespinal. Deber enviarse LCR para estudio en cada aplicacin.

INDUCCIN PARTE 2
SEMANAS 5 -9 (GB>3000)
DROGA
(DOSIS) 1 4 8 11 15 18 22 25 28
CICLO (650mg/m2 IV)
Ara-C (75 mg/m2 IV)
6-MP (60 mg/m2 VO) >
MTX (12.5 mg It) (y LLA de estudio)
Debut con IME recibirn Rt craneoespinal
24 Gy Crneo + 12 Gy columna
MDULA SEA

484
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Leucemia Linftica Aguda de BAJO RIESGO

Continuarn con la siguiente fase:

A.- Profilaxis al Sistema Nervioso Central
Semanas 13 al 15
QT.IT. ara-C-c 50, g + Metotrexate 12.5mg + Hidrocortisona 50 mg bisemanal por 5 aplicaciones

LLA DE BAJO RIESGO

PROFILAXIS AL SNC
SEMANAS 13 - 15
TERAPIA SEMANAS
(DOSIS) 13 14 15
PL Estudio + QT triple
Ara-C 50 mg It
+
MTX 12 mg It
+
HC 50 mg It
MDULA SEA

B.- Consolidacin
Semanas 12 al 23
Forma: Ambulatoria
Se iniciar cuando el paciente esta en recuperacin hematolgica, glbulos blancos al menos de 3,000 y
plaquetas ms de 100,000
Vincristina 1.4 mg/m2 EV bolus das 1, 29 y 57
Prednisona 40 mg/m2 EV das 1-5, 29-33 y 51- 61
6-Mercaptopurina 60 mg/m2 VO durante toda la consolidacin
Metotexate 20 mg/m2 VO semanal (domingo) en una nica toma administrada en la noche
Aspirado de MO al iniciar y culminar la consolidacin

LLA DE BAJO RIESGO

CONSOLIDACIN
SEMANAS 12-23 (GB >3000 + PLAQ >100,000)
DROGA
DOSIS 12 16 20 23
VCR 1.4 g/m2 IV
PRED 40 mg/m2 VO
6-MP 60 mg/m2 VO (diario) >
MTX 20 mg/m2 VO (semana) >

C.- Mantenimiento
Semanas 24 al 108
Forma: Ambulatoria
Se inicia cuando el paciente se haya recuperado de la fase de Consolidacin, se requiere de un mnimo de
3,000 glbulos blancos y 100,000 plaquetas. Se realizarn estudios bioqumicos previos
Ciclofosfamida 400 mg/m2 EV bolus cada 3 meses
Doxorubicina 40 mg/m2 EV bolus cada 3 meses
Vincristina 1.4 mg/m2 EV bolus cada 3 meses
Dexametasona 12 mg/m2 EV en bolus

Antes de cada refuerzo trimestral el paciente deber tener un estudio de Mdula sea y PL de estudio y quimiote-
rapia intratecal triple ( ARA-C 50 mg + Metotrexate 12 mg + Hidrocortisona 50 mg)
Los pacientes deben recibir en forma continuada:
6-Mercaptopurina 60 mg/m2 VO de lunes a sbado
Metotrexate 20 mg/m2 VO los domingos

485
Leucemia Linftica Aguda

LLA DE BAJO RIESGO

MANTENIMIENTO
SEMANAS 24-108
DROGA
(DOSIS) 24 SEMANAS
2
* CICLO (400 mg/m IV)
* DOX (40 mg/m2 IV)
* VCR (1.4 mg/m2 IV)
* PRED (60 mg/m2 VO)
6-MP (60 mg/m2 VO) (diario) >
MTX (20 mg/m2 VO) (semanal) >
MDULA SEA
* PL ESTUDIO + QT Intretecal Triple
(Ara-C: 50 mg MTX: 12 mg HC: 50 mg)
Trimestrales (c/12 semanas)

Durante la fase de mantenimiento la cifra de leucocitos deber mantenerse entre 3,000 y 3,500 m3 y debern
hacerse las correcciones en las dosis de 6 MP y MTX para alcanzar dichas cifras. Los pacientes debern ser
controlados con hemograma completo cada 4 semanas por consultorio externo.

Al final del tratamiento el paciente deber tener una evaluacin completa:

- Anamnesis y examen clnico completo.
- Hemograma.
- Bioqumicos.
- Aspirado de Mdula sea.
- Estudios de LCR.
- Radiografa de Trax.
- Ecografa Abdominal y testicular si el paciente es varn.
- Gammagrafa sea.
- TAC de cerebro.
- Evaluacin por: Oftalmologa.
Endocrinologa.

2. Leucemia Linftica de ALTO RIESGO

Continuarn con el siguiente esquema de tratamiento:

A.- Intensificacin
Forma: Hospitalizado
Semanas del 12 al 16
Se iniciar una vez que el paciente tenga 3,000 leucocitos y 100,000 plaquetas.
Los requisitos para que ingrese el paciente a esta fase de tratamiento sern:
Zubrod 0 1.
No estar en antibiticos parenterales por infeccin.
Creatinina y depuracin de Creatinina: Normales.
Bilirrubinas: Normales.
Transaminasas: Normales.
Fraccin de Eyeccin Ventricular: Normal.
Metotrexate 3 g/m2 EV das 1, 8, 22 de la siguiente manera: en 10% de dosis en una hora y 90%
en una infusin de 23 horas en una solucin fisiolgica.

Instrucciones para la administracin del Metotrexate:

- Depuracin de Creatinina normal.
- No debe haber tercer espacio.
- La orina debe ser alcalinizada con bicarbonato de sodio, manteniendo un Ph urinario horario mayor de 7.5.
- Estricto control de diuresis.

486
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

- Forzar administracin de lquidos 3000 mL/m2.

- Determinar creatinina srica y nivel plasmtico de MTX 24 horas despus.
- Si la creatinina esta elevada >50%, aumentar LV a 100 mg. Cada 6 horas y continuar hasta que el MTX
plasmtico sea <10 M-8 M.
- Ajustar el rescate con LV de acuerdo al MTX plasmtico.

Nota: Se enviar muestra de sangre tomadas a las 72 horas de haber iniciado Metotrexate (48 horas de haber
iniciado rescate con Leucovorina. La muestra ser llevada al laboratorio a primera hora de la maana por el familiar
del paciente, previa coordinacin con el laboratorio. Por todo lo anterior idealmente el Metotrexate deber iniciarse
viernes o sbado.

Leucovorina 15 mg/m2 EC iniciar a las 36 hs iniciado Methotrexate, cada 6 hs pr 8 dosis

L-Asparraginasa 10,000 U/SC das 2, 9 y 23

LLA DE ALTO RIESGO

SEMANAS 12-16 (GB >3000 + PLAQ >100000)
INTENSIFICACIN
DROGA DAS
DOSIS 1 2 8 9 22 23
MTX 3 g/m2 IV (24 hs) 10% en 1 h,
90 % en 23 h
L-ASP 10,000 unidades SC
LCV 15 mg/m2 IV 36 hs post,
inicio de MTX x 8 dosis

B.- Profilaxis del Sistema Nervioso Central

Semanas del 17 al 20
Ara-C 50 IIT/mg semanales por 4 aplicaciones simultneo con RT
Radioterapia 18 Gy

LLA DE ALTO RIESGO-P9607

PROFILAXIS AL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
SEMANAS 17 AL 20
TERAPIA SEMANAS
(DOSIS) 17 18 19 20
Radiotrapia Crneo 24 64
18 Gy >
(12 fracciones en)
Ara-C 50 mg Intretecal
semanal 1 x 4 simultneo con Radioterapia
Quimioterapia Intretecal triple x 5 veces

C.- Consolidacin
Esta fase se compone de 4 ciclos que comprende desde la semana 21 hasta la 38. El ciclo 2 y 4 son iguales
y se intercalan con el ciclo 1 y 3. Se iniciar una vez que el paciente tenga 3,000 leucocitos y 100,000
plaquetas.

Ciclo 1
Semanas 21 a 24
Vincristina 1.4 mg/m2 EV das 1, 8, 15 y 22
Ara-C 75 mg/m2 EV bolus das 1 al 5
VP-16 100 mg/m2 EV bolus das 1 al 5
Dexametasona 10 mg/m2 VO das 1 al 28

487
Leucemia Linftica Aguda

LLA DE ALTO RIESGO

CONSOLIDACIN CICLO 1
SEMANAS 21 - 24 (GB >3,000 + PMN >1,000 + PLAQ >100,000)
DROGA 1 8 15 22 28
(DOSIS)
VDR (1.4 g/m2 IV)
Ara-C (75 mg/m2 IV)
VP-16 (100 mg/m2 IV)
DEX (10 mg/m2 VO) >

Ciclos 2 y 4
Semanas del 25 al 28 y de la 37 al 38
Ara-C 75 mg./m2 EV bolus das 1 al 5
VP-16 100 mg/m2 EV bolus das 1 al 5

LLA DE ALTO RIESGO

CONSOLIDACIN CICLO 2
SEMANAS 25 -28 (GB >3,000 + PMN >1000 + PLAQ >100,000)
DROGA DAS
(DOSIS) 1 8 15 22
Ara-C (75 mg/m2 IV)
VP-16 (100 mg/m2 IV)

Ciclo 3
Semanas del 21 a 36
Daunomicina 25 mg/m2 EV das 1, 8, 15 y 22
Ciclofosfamida 650 mg/m2 EV da 29
Ara-C 75 mg/m2 EV bolus das 31 al 34 y 38 al 41
Thioguanina 60 mg/m2 VO desde el da 29 hasta el 42
Dexametasona 10 mg/m2 VO das 1 al 28

LLA DE ALTO RIESGO

CONSOLIDACIN CICLO 3
SEMANAS 29-369 (GB >3,000 + PMN >1,000 + PLAQ >100,000)
DROGA DAS
(DOSIS) 1 8 15 22 29 31 34 38 41 42
DAUNO (25 mg/m2)
CICLO (650 mg/m2 IV)
Ara-C (75mg/m2 IV)
6-TG (60mg/m2 VO) >

LLA DE ALTO RIESGO

CONSOLIDACIN CICLO 4
SEMANAS 37 AL 38 (GB >3,000 +,PMN >1,000 + PLAQ >100,000)
DROGA
(DOSIS) 1 5 8 15
Ara-C (75 mg/m2 IV)
VP-16 (100 mg/m2)

488
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

D.-Mantenimiento
Se iniciar una vez que el paciente haya tenido recuperacin hematolgica, leucocitos 3,000 y plaquetas
100,000.
Semanas del 39 a la 98 en forma ambulatoria
Semanas 24 al 108
Forma: Ambulatoria
Se iniciar luego que el paciente se haya recuperado de la fase de consolidacin, se requiere de un mnimo
de 3,000 glbulos blancos y 100,000 plaquetas. Se realizarn estudios bioqumicos previos.
Ciclofosfamida 400 mg/m2 EV bolus cada 3 meses
Doxorubicina 40 mg/m2 EV bolus cada 3 meses
Vincristina 1.4 mg/m2 EV bolus cada 3 meses
Dexametasona 12 mg EV en bolus

* Antes de cada refuerzo trimestral el paciente deber tener un estudio de Mdula sea y PL de estudio y quimio-
terapia intratecal triple (Ara-C 50mg + Metotrexate 12.5 mg + Hidrocortisona 50 mg).

Los pacientes deben recibir en forma continuada :

6-Mercaptopurina 60 mg/m2 VO de lunes a sbado
Metotrexate 20 mg/m2 VO los domingos

Durante la fase de mantenimiento la cifra de leucocitos deber mantenerse entre 3,000 y 3,500 m3 y debern
hacerse las correcciones en las dosis de 6MP y MTX para alcanzar dichas cifras. Los pacientes debern ser
controlados con hemograma completo cada 4 semanas por consultorio externo.

LLA DE ALTO RIESGO

MANTENIMIENTO
SEMANAS 39 A 98
DROGA SEMANAS
DOSIS 39 51
6 MP (75 mg/m2 VO) (diarios) lunes a sbados >
MTX (20 mg/m2 VO) semanal >
*VCR (1.4 mg/m2 IV)
*PRED (60 mg/m2 V0)
PL estudio + QT Intretecal Triple
M. O. estudio
(* REFUERZOS TRIMESTRALES)

Los criterios para considerar recada de la enfermedad sern los mismos que los utilizados en BAJO RIESGO.
Previa aplicacin de estas ltimas drogas se deber realizar aspirado de mdula sea y puncin lumbar con estudio
de LCR.
Al culminar el tratamiento se deber solicitar los exmenes indicados al terminar el esquema de Bajo Riesgo.

Leucemia Linfoblstica Aguda en
Nios
Es la forma ms comn de cncer en nios en
EEUU, con el pico de incidencia en el grupo de 3 a
6 aos, con predominio del sexo masculino excepto
en los nios menores de 1 ao en los que
predominan las mujeres. La clasificacin Franco-
Amrica-Britnica (FAB) reconoce 3 subtipos
morfolgicos celulares de LLA (Cuadro N 83).
Leucemia es tambin la forma ms frecuente de
cncer de nios en el RCLM, en el que 310 de los
830 casos de cncer (37%) fueron leucemia. Una
figura parecida se present en el registro
hospitalario del Instituto de Enfermedaes
Neoplsicas Eduardo Cceres Graziani: entre
1985-1997 se presentaron 3,919 casos de cncer
en nios, de los cuales 1,440 (37.5%) fueron
leucemia aguda.
Inmunofenotipo
Los linfoblastos leucmicos expresan una variedad
de antgenos de superficie celular que correspon-
den a los estados de maduracin de clulas B y T.

489
Leucemia Linftica Aguda

Cuadro N 82

Clasificacin Morfolgica FAB de Leucemia Linftica Aguda

Caracteres citolgicos L1* L2 L3
Cantidad de Citoplasma Escaso Moderado, >20% de rea Moderado; >20% de rea
Vacuolizacin Variable Variable Prominente 3/ clula
Basofilia Ligera Ligera Profunda
Nucleolo 0-1, pequeo 1+/clula, prominente 1+/clula, prominente
Contorno membrana nuc Redonda /indentaciones Uniforme, convolutada, Redonda
Tamao celular Pequeo (<2 diam. g. rojo) Grande (>2 diam. G. Rojo) Grande
% de clulas L1 90-100% <90% <74%
*Las clulas L1 son pequeas, tienen citoplasma escaso, membrana nuclear redonda o rugosa y 0-1 nucleolos. Las clulas L2 son
grandes tienen citoplasma abundante, 1 ms nucleolos prominentes y contornos de membrana nuclear redondos o irregulares.

Aproximadamente 80% de casos de LLA infantil tie- Citogentica

nen linaje B y el resto derivan de la lnea celular T.
La mayora de los casos de LLA infantil expresan el Las anormalidades citogenticas son frecuentes en
antgeno comn de la LLA (CALLA), CD10. Aproxi- LLA infantil. Se han identificado una serie de
madamente 90% de casos carece de inmunoglo- traslocaciones incluyendo t(4;11), t(8;14), t(9;22)
bulina citoplasmtica, por lo cual son catalogados y t(1;19). Adems hay traslocaciones de
como early pre-B; los que contienen Ig citoplas- linfocitos B similares a las de linfoma Burkitt. La
mtica son pre-B. traslocacin t(8;14) generalmente significa linfoma
Burkitt, la traslocacin t(4;11) es de pronstico
adverso.
Tabla N 255
Factores de pronstico
Subtipos de Inmunofenotipo de LLA en 1,130
Casos
El pronstico de la LLA en nios depende de
Fenotipo N %
varios factores interrelacionados. La mayora
I T-cell pT+, CALLA - 118 10.4 han sido establecidos en base a estudios
II T-cell pT+, CALLA + 44 3.9
III Comn pT-, CALLA + 896 79.3 retrospectivos,aunque las razones para este
IV Null pT-, CALLA - 72 6.4 significado no son claras. De acuerdo a la
V Clulas B Sig+ 22 2.0 presencia o ausencia de estos factores se
B. L. Dowell et al. Cancer 1987;59:2020-2086 consideran gupos de bajo riesgo o buen riesgo o
riesgo estndar, y grupo de pobre riesgo o alto
riesgo; el riesgo intermedio es ms bien confuso.
CALLA=CD10; T=CD7, CD5, CD2 y CD3 (marca-
dores de linfocitos T) son positivos en la mayora La relacin de factores a considerar para
de linfocitos; CIg: inmunoglobulina citoplasmtica; determinar el riesgo del paciente se ven en el
SIg: inmunoglobulina de superficie; BA1: CD24 en Cuadro N 83.
la mayora de las clulas leucmicas; define clu-
las de linaje B.
Cuadro N 83
En la siguiente tabla se clasifica LLA por
inmunofenotipos:
Factores de Riesgo en LLA Infantil
Edad.
Tabla N 256 Cuenta leucocitaria.
ndice de ADN (ploidia).
Inmunofenotipos de Leucemia Linftica Aguda Citogentica.
Infantil Inmunofenotipo.
Inmunofenotipo Frecuencia (%) Presencia de masa mediastinal.
Pre-B temprana 57-66 Enfermedad en SNC.
Pre-B 19-26
Pre-B transicional <1% Respuesta temprana al tratamiento:
Clulas-B 1a2 Mdula en el da 7 14.
Clulas-T 13 a 15 Sangre en el da 7.

490
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Tabla N 257 Fenotipos y Cuadro Clnico

I (113 casos) II (44 casos) III (896 casos)
pT+, CALLA- pT+, CALLA + pT-, CALLA +
PAS 24% 20% 95%
E. Rosetas 55% 40% 3%
Sexo: porcentaje masculino 69% 59% 52%
Edad (aos) 6.6 7.6 4.6
Adenopata 53% 32% 23%
Esplenomegalia 21% 25% 10%
Masa mediastinal 47% 55% 1%
Leucocitosis 36.4 80.1 9.6
Hemoglobina 10.0 11.3 7.6
Porcentaje Respuesta completa 83% 95% 95%

La clasificacin por consenso (Smith M., Arthur D., Tratamiento

Camitta B. et al. J. Clin. Oncol. 1996;14:18-24) en
grupos de riesgo se presenta en la Cuadro N 84. Todos los protocolos de tratamiento actuales in-
cluyen tres componentes: Tratamiento de Induc-
Cuadro N 84 cin a la Remisin, Intensificacin y Continuacin,
y Tratamiento Preventivo de la Enfermedad
Grupos de Riesgo y Definicin Neurolgica.
Grupo Definicin % % S.L.E.
de Riesgo pacientes a 4 aos
Rgimen del P.O.G. para LLA (riesgo estndar)
Estndar 1 a 9 aos de edad, y 68 80.3
leucocitos <50,000/L
AltoEdad 10 aos, o 32 63.9
Induccin:
leucocitos >50,000/L VP
Vincristina 1.5 mg/m2 IV das 1, 8, 15, 22
(max. 2 mg/da)
Criterios ms puntuales para definir grupos de riesgo Prednisona 40 mg/m 2 PO diario das 1-29
se detallan en el Cuadro N 85. (Mx. 60 mg/da)
L-Asparaginasa 6000 UI/m2/da 3 semanal x 6
La rapidez de la respuesta tiene gran valor predictivo dosis
porque identifica clulas leucmicas que eventual-
mente se vuelven resistentes y ponen al nio en un Terapia SNC:
grupo de mejor o peor pronstico. El examen de
MO 7-14 das despus del tratamiento para Terapia Triple Intratecal das 0, 22; 29, 35 y luego
cuantificacin de linfoblastos indica un excelente en las semanas 9, 12, 15 y 18 y cada 8 semanas
pronstico si se encuentra menos de 25% de hasta la semana 105:
blastos. Por el contrario los casos que tienen ms Methotrexate 15 mg i.t.
de 25% de blastos 14 das despus del inicio del Hidrocortisona 50 mg i.t.
tratamiento, aunque tuvieran remisin completa Citarabina 50 mg i.t.
dentro de los 28 das, experimentarn recurrencia
de la leucemia dentro de los 4 aos del diagnsti- Consolidacin:
co (Reiter A., Schrappe M., Wolf-Dieter L. et al. (Terapia Triple Intratecal das 29 y 35)
Blood 1994;84:3122-33). 6-Mercaptopurina 75mg/m2 PO das 29-43

Cuadro N 85 Determinacin de Grupos de Riesgo para LLA

EDAD (Aos)
Cuenta Leucocitaria (x 109/L) 1.00-2.99 3.00-5.99 6.0-10.99 >11
<10 A A A B
10-99 B A B B
>100 B B B B
Hgado-bazo bajo el ombligo; L. extramedular B B B B
A= Bajo riesgo; B= Alto riesgo

491
Leucemia Linftica Aguda

Intensificacin HDMTX/ara-C (en el rgimen estndar 6MP/MTX empieza

Semanas 7, 10, 13, 16, 19, 22: 3 semanas despus y termina 2 semanas
Methotrexate 1000 mg/m2 IV en 24 hs en la antes, desde el 2 hasta el 6 curso de IDM/
semana 7; a las 12 hs de la infu- ara-C)
sin de MTX Vincristina 1.5 mg/m2 IV das 1 + 8 de
Citarabina 1000 mg/m2 IV en 24 hs sema- las semanas 8, 17, 25, 41,
nas 7, 10, 13, 16, 19 y 22 57, 73, 89, 105
Leucovorina 30 mg/m 2 a hs 24 y 36, y Prednisona 40 mg/m2 PO das 1-7 de las
leucovorina 3 mg/m2 a hs 48, 60, semanas 8, 17, 25, 41, 57,
y 72 despus de iniciar MTX 73, 89 y 105
(en el rgimen estndar IDM/ara-C con recate
leucovorina es administrado cada 12 semanas x 6 Todos reciben TIT quimioprofilaxis cada 8 semanas
cursos en las semanas 7, 19, 31, 43, 55 y 67) hasta cumplir 2 aos de tratamiento.
Todo el tratamiento se interrumpe a los 3 aos
Continuacin: (156 semanas) desde el diagnstico.
6-Mercaptopurina 75 mg/m2 PO diario
Methotrexate 20 mg/m2 IM semanal continuo Land V. J., Shuster J. J., Crist W. M. et al. J. Clin.
desde la semana 25 a la 156 Oncol. 1995;12:1939-1945

Tratamiento de Induccin (das 1-30)

Droga Dosis Va Calendario (das)
Vincristina 1.5 mg/m2 IV bolus 1, 8, 15, 22
L-Asparaginasa 6,000 UI/m2 IM 3 veces por semana (9 dosis)
Prednisona 60 mg/m2 PO Das 1-28, luego reducir
Daunorubicina 25 mg/m2 IV en 15 min
Das 1, 8, 15, 22
Methotrexate Basada en la edad, va Intratecal
Das 15, 28
Citarabina Basada en la edad* Da 1

*Methotrexate 6 mg (<1 ao); 8 mg (1-2 aos); 10 mg (2-3 aos); 12 mg(>3 aos). Los pacientes con enferme-
dad en el SNC al diagnstico reciben MTX IT adicional das 8,22.
Citarabina 20 mg (0-1 ao); 30 mg (1-2 aos); 50 mg (2-3 aos); 70 mg (>3 aos).

Quimioterapia de Consolidacin/Mantenimiento
Droga Dosis Va Calendario (das)
Ciclofosfamida 1000 mg/m 2 IV en 30 min 1, 15; 122
L-Asparaginasa 6000 UI/m2 IM 3 veces/semana das 97-122
Citarabina 75 mg/m2 IV/SC 4 das consecutivos, das 2, 9, 16, 23; 123, 130
Doxorubicina 25 mg/m2 IV en 15 min 94, 101, 108
6-Mercaptopurina 60 mg/m2/da PO 1-93; 143 hasta el final de Tx
Methotrexate 20 mg/m2 PO Semanal das 36-72; 143 al final
Prednisona 40 mg/m2/da PO 5 das consecutivos c/ mes desde el da 143 al final de QT
Thioguanina 60 mg/m2/da PO 122-135
Vincristina 1.5 mg/m2 IV bolus 94, 101, 108; luego mensual desde el da 143 hasta
el final
Methotrexate Intratecal basada en la edad 1, 8, 15, 22; 123, 130; luego cada 3 meses a partir
del da 143

El tratamiento se termina a los 2 aos a partir del da 36.

Radioterapia craneoespinal puede estar indicada en pacientes con enfermedad SNC persistente.

Gaynon P. S., Steinherz P. G., Bleyer W. A. et al. Childrens Cancer Group Study J. Clin. Oncol. 1993;11:2234-2242

492

8.5 Leucemias Mieloides
Clasificacin de la OMS
Enfermedades mieloproliferativas
Leucemia mieloide crnica, cromosoma
Phpositiva [t(9;22) (q34;q11) BCR/ABL].
Leucemia crnica neutroflica.
Leucemia crnica eosinoflica/sndrome
hipereosinoflico.
Mielofibrosis crnica idioptica.
Policitemia vera.
Trombocitemia esencial.
Enfermedad mieloproliferativa inclasificable.
Enfermedades mieloproliferativas/
mielodisplsicas
Leucemia mielomonoctica crnica.
Leucemia mieloide crnica atpica.
Leucemia mielomonoctica juvenil.
Sndromes mielodisplsicos
Anemia refractaria
Con sideroblastos en anillo.
Sin sideroblastos en anillo.
Citopenia refractaria (sndrome mielodisplsico)
con displasia multilinaje.
Anemia refractaria (sndrome mielodisplsico) con
exceso de blastos.
Sndrome 5q-.
Sndrome mielodisplsico inclasificable.
Leucemias mieloides agudas
I Leucemias mieloides agudas con traslocaciones
citogenticas recurrentes
LMA con t(8;21)(q22;q22) , LMA 1(CBF-alfa)/
ETO.
Leucemia promieloctica aguda [LMA con
t(15;17)(q22;q11-12) LPM/RAR - alfa].
LMA con eosinfilos anormales en mdula
sea [inv 16(p13;q22) o t(16;16) (p13;q1),
CBF(/MYH11X].
LMA con anormalidades 11q23 (LML).
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
II Leucemia mieloide aguda con displasia multilinaje
Con sndrome mielodisplsico previo.
Sin sndrome mielodisplsico previo.
III LMA y sndromes mielodisplsicos relacionados
a tratamiento
Relacionados a agentes alkilantes.
Relacionados a epipodofilotoxina (algunas
pueden ser linfticas).
Otros tipos.
IV LMA no categorizada.
LMA mnimamente diferenciada.
LMA sin maduracin.
LMA con maduracin.
Leucemia mielomonoctica aguda.
Leucemia monoctica aguda.
Leucemia eritroide aguda (eritroleucemia).
Leucemia megacarioctica aguda.
Leucemia basoflica aguda.
Panmielosis aguda con mielofibrosis.
Leucemias agudas bifenotpicas
La Clasificacin OMS de las neoplasias hema-
tolgicas estratifica primariamente de acuerdo a
linaje: mieloides, linfoides, histiocticas y de
mast-cells. Dentro de cada categora se definen
diferentes enfermedades de acuerdo a la
combinacin de caractersticas morfolgicas,
inmunofenotipo, caractersticas genticas y
sndromes clnicos. El objetivo de la clasificacin
es definir entidades clnico-patolgicas que puedan
ser reconocidas por los patlogos y que tengan
relevancia clnica.
En esta clasificacin se consideran 4 grandes gru-
pos de enfermedades de la serie mieloide: Enfer-
medades Mieloproliferativas; Enfermedades
Mielodisplsicas/Mieloproliferativas; Sndromes
Mielodisplsicos, Leucemias Mieloides Agudas.
Entre las Leucemias Mieloides Agudas se recono-
cen 4 grupos: LMA con traslocaciones citogenticas
recurrentes; LMA con caractersticas de mielodis-
plasia; LMA y MDS relacionada a tratamiento, y
LMA no categorizada.
493
Leucemias Mieloides
Las Enfermedades Mieloproliferativas son alteracio-
nes clonales de la stem cell caracterizados por
hematopoiesis efectiva que da como resultado ni-
veles elevados en la sangre perifrica de una o ms
lneas celulares, con hepato-esplenomegalia. Hay
hipercelularidad de la mdula sea con madura-
cin y sin displasia.
494
El prototipo de los desrdenes mieloproliferativos
es la Leucemia Mieloide Crnica cromosoma
Philadelphia (Ph1)+, [BCR/ABL+]. Las otras
entidades mieloproliferativas aceptadas son
Policitemia Vera, Mielofibrosis Idioptica, y
Trombocitemia Esencial.

Leucemia Mieloide Crnica
Es un desorden clonal de la clula madre
hematopoitica pluripotencial, caracterizado por la
proliferacin exagerada de los elementos celulares
de la serie granuloctica de la mdula sea,
megacariocitos, precursores eritroides y clulas
formadoras de tejido conjuntivo. Fue descrita en
1845 (Bennet J. H., Edinb. Med. Surg. J. 1845;
64:413), pero fue recin en 1960, con el descu-
brimiento del cromosoma Ph (Nowel P. H.,
Hungerford D. A., Science 1960;132:1497), que
su patogenia empez a ser dilucidada.
LMC representa 7-15% de las leucemias de adul-
tos, con una incidencia de 1.2 por 100,000 de la
poblacin. La edad de presentacin es 45-55 aos,
y la tercera parte de los casos son mayores de 60.
Es infrecuente en nios y adolescentes.
Patognesis
Ms de 90% de pacientes con LMC tienen
cromosoma Ph en 95 a 100% de metafases celu-
lares de la MO. Al producirse la traslocacin rec-
proca de material gentico entre los cromosomas
9 y 22, un gran segmento del gen ABL ubicado en
cromosoma 9q34, es fusionado con otro segmen-
to del gen BCR del cromosoma 22q11, creando el
gen hbrido BCR-ABL y en dos tercios de pacientes,
un gen recproco ABL-BCR en el cromosoma 9q+.
La fusin BCR-ABL mRNA se traduce en una pro-
tena quimrica de 210 kD conocida como p210.
Los estudios experimentales en animales han de-
mostrado que la expresin de BCR-ABL pueden
reproducir las manifestaciones clnicas de la
leucemia mieloide crnica.
Mientras que ABL codifica una Tirosina-kinasa
(p145) encargada de la regulacin del crecimiento
celular con una actividad rigurosamente controla-
da, la p210 (del hbrido BCR-ABL) tiene una activi-
dad kinasa incrementada e incontrolada. La acti-
vacin de las kinasas inicia una cascada en las
vas y seales que regulan la transcripcin de los
genes mediadores de la proliferacin y transfor-
macin de las clulas progenitoras de la MO en
leucemia mieloide crnica.
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
En LMC, es dominante la expansin de la pobla-
cin de clulas progenitoras de la MO en varios
estados de maduracin, as como su prematura
entrega a la circulacin, y su tendencia a deposi-
tarse en varios sitios extramedulares. La expansin
clonal puede tambin comprometer a las series
eritroide y megacarioctica.
Manifestaciones Clnicas
LMC es una enfermedad indolente que en la ma-
yora de casos progresa de una Fase Inicial crnica
a una Fase Acelerada, y a una Fase Blstica. Los
sntomas a la presentacin reflejan el incremento
de la masa y recambio de las clulas hematopoi-
ticas progenitoras. La poblacin total de neutrfilos
en MO normal ha sido estimada en 7.70 1.20 x
109 clulas/kg; el pool post-mittico (metamielo-
citos, abastonados y segmentados) fue de 5.59
0.90, y el pool mittico (promielocitos + mielocitos)
2.11 0.36. Las clulas de la MO estn entre las
ms rpidamente proliferantes: tienen 6 billones
de divisiones celulares por hora, y toda la mdula
se renueva en 5 das.
El tiempo de trnsito calculado por el intervalo de
aparicin de neutrfilos perifricos circulantes mar-
cados con H-timidina fue de 6.600.03 das. De
all se calcula que la produccin diaria de neutrfilos
por la MO es de 5.590.90x10 9 /6.600.03
das= 0.85 x 109 clulas/kg por da (Dancey J. D.,
Deubelbeiss K. A., Harker L. A. y Finch C. A., Journal
of Clinical Investigation 1976;58:705-715). El ta-
mao del TBGP (pool total de granulocitos) de los
pacientes con Leucemia Mieloide Crnica se esti-
ma que tiene un incremento de 10 a 150 veces el
tamao normal (Athens J. W., Raab S. O., Haab O.
P. et al. J. Clin. Inv. 1965;44:765-777).
En alrededor de 20 a 40 por ciento de casos, el
diagnstico se hace en un examen fsico o anlisis
de sangre de rutina en ausencia de sntomas. Los
signos y sntomas se desarrollan lentamente y es-
tn en relacin con la leucocitosis, esplenomegalia,
o trombocitosis. Los pacientes suelen quejarse de
letargo, debilidad, sudoracin nocturna y prdida
de peso. Aumento de volumen del abdomen y
495
Leucemias Mieloides
discomfort abdominal por la esplenomegalia. Me-
nos frecuentemente prpura y fcil sangrado por
disfuncin plaquetaria.
La fase crnica usualmente dura 3 a 4 aos con el
tratamiento convencional. Pero hay un 25% de po-
sibilidades de transformacin blstica por cada ao
de fase crnica. Aunque en 20 a 30 por ciento de
casos la crisis blstica se desarrolla sin un antece-
dente de fase acelerada. Cinco a 10 por ciento de
casos se presentan en fase acelerada o blstica.
La esplenomegalia, que es el ms frecuente signo
clnico de la enfermedad, se presenta en ms de
50% de casos. Adenopata generalizada y fiebre
son raras en la fase crnica y pueden indicar una
enfermedad acelerada en curso. Las grandes esple-
nomegalias que ocupaban ms de la mitad del
abdomen, ya parece que son cosa del pasado como
consecuencia de un diagnstico ms temprano.
Sangre Perifrica y MO.- La cuenta leucocitaria tpi-
camente se aproxima a 200 x 109/L, con clulas
mieloides en todos los estados de diferenciacin
con predominio de mielocitos y neutrfilos madu-
ros. Blastos pueden estar presentes en un nmero
proporcional a la cuenta leucocitaria. Hay un incre-
mento de la cuenta absoluta de eosinfilos y
basfilos. La cuenta plaquetaria es usualmente
400 x 109/L o mayor. Es frecuente un discreto gra-
do de anemia normoctica y normocrmica. Una
caracterstica saltante es la reduccin de la activi-
dad de fosfatasa alcalina leucocitaria. La vitamina
B12 est elevada por aumento del tamao de la
cuenta leucocitaria. La MO es hipercelular y caren-
te de grasa con un marcado incremento en la rela-
cin mieloide-eritroide.
Anlisis Citogentico.- Es el ms valioso estndar
de diagnstico de LMA; la traslocacin 9;22 puede
ser demostrada en 90% de casos. El anlisis mo-
lecular sirve para el diagnstico y para evaluar la
respuesta al tratamiento. Reaccin en cadena de
polimerasa (PCR), Southern y Northern blot e inmu-
no precipitacin pueden detectar la quimera gen-
tica BCR-ABL. El anlisis FISH (Fluoroscense In
Vitro Hybridization) permite el estudio de clulas
en metafase y fuera de ciclo (interfase) y es til
para evaluar las respuestas citogenticas al trata-
miento.
Historia Natural
La LMC es una enfermedad indolente y en la ma-
yora de los casos progresiva de una Fase Crnica
496
inicial a fases Acelerada y Blstica. La fase crnica
dura 3 a 4 aos con tratamiento convencional,
aunque la duracin de la fase crnica parece ser
ahora mayor. Hay un 25% de probabilidades de
transformacin blstica por cada ao de fase cr-
nica. Las caracterstricas de las 3 fases pueden
verse en la siguiente Tabla N 258.
Tabla N 258
Fases Clnicas de Leucemia Mieloide Crnica
Fase Crnica
<15% de blastos en sangre perifrica o mdula sea.
Fase Acelerada
Evolucin Clonal Citogentica.
Sangre perifrica con 15% de blastos, o 30% de
blastos + promielocitos.
Trombocitopenia <100 x 103/l no relacionada a
terapia.
Basofilia 20%.
Fase Blstica
30% de blastos en MO o SP.
Compromiso extramedular con blastos localizados.
La fase acelerada se acompaa de progresiva re-
sistencia al tratamiento y evoluciona a la
plaquetopenia severa, basofilia, incremento de
blastos, y aparicin de anomalas citogenticas dis-
tintas al cromosoma Ph. A medida que la enfer-
medad progresa ocurren varios grados de fibrosis
en MO. La Fase Blstica se define por la presencia
de 30% o ms blastos en sangre perifrica o m-
dula sea, o depsitos de blastos extramedulares
(cloromas) y, por lo general, se acompaa de seve-
ros sntomas constitucionales como fiebre, fatiga,
sudoracin, prdida de peso, dolor seo. En esta
fase la muerte se produce por infeccin, hemorra-
gias o trombosis del SNC.
La llamada evolucin clonal de la crisis blstica con-
siste en la ocurrencia de anomalas cromosomales
adicionales durante la crisis blstica como doble Ph,
trisoma 8, e isocromosoma 17. Una observacin in-
teresante y poco comprendida es la variabilidad en el
tipo celular predominante. La clula blstica en 50-
60% de casos es el mieloblasto, pero megacario-
blastos son la clula predominante en 10-15% de
casos; variantes mielomonocticas y monocticas; ca-
sos raros de crisis blstica basoflica e incluso trans-
formacin eritroblstica se han descrito.
La crisis blstica linfoide fue observada y descrita
por Canellos y colaboradores (Blood 1971;38:671-
679), quienes notaron que la tercera parte de pa-
cientes con crisis blstica respondan al tratamien-
to con vincristina y prednisona.
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Pronstico y Grupos de Riesgo El modelo de Sokal (Blood 1984;63:789) basado

La sobrevida de los pacientes con LMC sola ser de
3 aos y menos de 20% estaban vivos 5 aos des-
pus del diagnstico. Actualmente los pacientes
en fase crnica tienen expectativas de vida de 5 a
7 aos, y los de buen pronstico hasta 9 aos; la
sobrevida a 5 aos es 60-70% y a 10 aos 30-40%.
El diagnstico ms temprano, los tratamientos ms
eficientes y el mejor tratamiento de soporte han
contribudo a este cambio.
en el clculo de riesgo relativo, considera 3 gru-
pos:
Bajo riesgo (<0.8) con sobrevida media de
6 aos.
Riesgo intermedio (0.8-1.2), sobrevida me-
dia 3 a 4 aos.
Alto riesgo (1.2) con sobrevida media de 2
aos recibiendo tratamiento convencional.

El grupo de investigadores del MD Anderson anali- Tratamiento convencional

z lo factores determinantes del pronstico en un
grupo de 257 pacientes consecutivos. La sobrevida
promedio para todo el grupo fue 43 meses. En el
Cuadro N 86 se sealan estos factores.
Cuadro N 86
Determinantes pronsticos
Edad 60 aos.
Tiempo de evolucin >3 aos.
Performance >1.
Bazo cm 10 bajo el reborde costal.
Blastos 3% en sangre o mdula sea.
Basfilos 7% en sangre.
Plaquetas 700 x 103 /(L.
A cada uno de los factores se le asigna un valor de
1. La suma de los factores de riesgo presentes
define el grupo o estado de la enfermedad:
1: 0-1 criterios de pobre pronstico.
2: 2 criterios de pobre pronstico.
3: 3 criterios de pobre pronstico.
4: criterio de fase acelerada (independiente del
nmero de factores de pobre pronstico).
Busulfn se convirti en el tratamiento estndar
de LMC desde los primeros aos de la dcada del
50. Se trataba de un medicamento barato, de f-
cil manejo y eficiente, que permita largos perodos
de control hematolgico de la enfermedad. Pero
estaba asociado a mielosupresin prolongada e
impredecible, y fibrosis pulmonar (pulmn de
busulfn). Sigue siendo una til medicacin en
los pases de recursos limitados, en pacientes que
no pueden tener seguimiento frecuente y en ma-
yores de 50 que no son candidatos a transplante
de MO.
Hidroxiurea reemplaz a busulfn en los aos 70,
por su mejor tolerancia y porque permite un rpido
control y su costo accesible, siendo la droga de
eleccin para los pacientes candidatos a trans-
plante de MO. Se usa en esquemas intermitentes
para mantener la cuenta leucocitaria entre 10 y
50 x 103/L o en administracin continua para
controlar la cuenta leucocitaria en un rango de 2 a
5 x 103/L, es decir, a un mnimo de carga tumoral.
En la Tabla N 260 se presenta el esquema de
administracin de busulfn e hidroxiurea:

La sobrevida de 229 pacientes de acuerdo al score Tabla N 260

de factores se muestra en la Tabla N 259.
Dosificacin de Busulfn e Hidroxurea en el
Manejo de LMC
Tabla N 259 BUSULFN: 0.1 mg/kg PO diario hasta que la cuenta
leucocitaria se reduzca 50%; reducir en-
Sobrevida por Factores de Pronstico en LMC tonces la dosis en 50% y mantener la cuen-
Nmero de Nmero de Sobrevida ta leucocitaria entre 20-50 x 109/L.
Factores Desf pacientes mediana (m) HIDROXIUREA
0 74 71 Cuenta leucocitaria (x 109/L) Hidroxiurea (g)
>100 5-7
1 88 49
80-100 4-5
2 50 26 50-80 3-4
3, 4 19 19 30-50 2-3
Rodrguez J., Cortez G., Smith T., et al. J. Clin. Oncol. 20-30 1.5-2
1998;16:3782-3787 10-20 1.0-1.5
Kantarjian H. M., Deisseroth A., Kurzrock R. et al. Blood 5-10 0.5-1.0
1993;82:691-703 Mantener la cuenta leucocitaria entre 2 y 10 x 109/L.

497
Leucemias Mieloides
Ambos agentes producen remisiones hematolgicas
en 70 a 80% de pacientes en fase crnica de LMC.
Remisiones citogenticas ocurren, pero son raras,
y ninguno de estos agentes tiene impacto en el
curso natural de la enfermedad. Un estudio
compar los resultados de Busulfn vs. Hidroxiurea
y encontr ventaja para Hidroxiurea: sobrevida media
de 56 vs. 44 meses, y duracin de la fase crnica
de 47 vs. 37 meses (Hehlman R., Heimpel H.,
Hasford J. et al. Blood 1993;82:398). La
trombocitosis incontrolada que puede verse en el
tratamiento con HU puede responder al Anagrelide,
a la adicin de Interfern- , o a la terapia
intermitente con Thio-Tepa 75 mg/m2 IV cada 2 a
4 semanas.
Otros agentes han sido usados para LMC:
dibromomanitol, melphaln, 6-mercaptopurina, 6-
thioguanina, ciclofosfamida, clorambucil. A todos
ellos se les ha asociado con peores resultados.
Interfern
Los interferones son protenas producidas por c-
lulas eucariticas en respuesta a varios estmulos.
Los IFNs tienen accin biolgica pleiotrpica como
inhibicin de la proliferacin celular, regulacin de
la expresin de citoquinas y modulacin del siste-
ma inmune. Tres grupos son conocidos: IFN-,
IFN- e IFN-. El IFN- e IFN- son cido esta-
bles, se ligan al mismo receptor, y son producidos
por leucocitos y fibroblastos respectivamente. El IFN-
 es cido-lbil, tiene molcula estructuralmente
distinta con un receptor diferente y es producido
por linfocitos-T.
IFN- ha sido ms comnmente empleado en el
tratamiento de tumores slidos y neoplasias
hematolgicas; su mecanismo de accin incluye
su efecto antiproliferativo, inmunomodulacin y
efecto antiangiognico. Los estudios originales del
MD Anderson Cancer Center (Kantarjian H., Smith
T., OBrien S. et al. Ann. Intern. Med. 1995;
122:254) usaron IFN- a la dosis de 5 millones
de U/m2 o una dosis menor pero mximamente
tolerada. Las tasas de Respuesta Hematolgica
Completa fueron 80% y Respuesta Citogentica
58%, el estimado de sobrevida media fue 89 me-
ses. Los pacientes que tuvieron respuesta
citogentica completa despus de 12 meses de
tratamiento tuvieron 90% de sobrevida a 5 aos , y
los que tuvieron respuesta citogentica parcial o
menor, 88% y 76% respectivamente. Otros estu-
dios confirmaron estos resultados, pero reportaron
que estas respuestas hematolgicas y citogenticas
eran dosis-dependiente.
498
La toxicidad es frecuente con IFN-. Casi todos los
pacientes presentan sntomas constitucionales, y
ms de la mitad de pacientes requieren reduccin
de dosis. Interrupcin de tratamiento es necesaria
hasta en 20% de casos. Los primeros efectos
secundarios son parecidos a influenza, con fiebre,
escalofro, secrecin nasal y anorexia -que no son
dosis limitante y pueden ser manejados
sintomticamente-. Los efectos crnicos son fatiga,
depresin, insomnio, prdida de peso, alopecia.
disminucin de la libido e impotencia. Anemia
hemoltica autoinmune, trombocitopenia,
fenmeno de Raynaud, desrdenes vasculares,
hipotiroidismo y sndrome nefrtico son menos
frecuentes.
Interfern en combinacin con Hidroxiurea
Es atractivo en la prctica clnica porque es de fcil
administracin, permite un rpido control de la en-
fermedad, una mejor tasa de respuestas hematol-
gicas completas y un control ms prolongado de la
enfermedad.
La combinacin de IFN con Arabinsido de citosina
IFN & ara-C a la dosis baja de 10 mg diarios SC,
o intermitente x 7 das cada mes han producido
mayor proporcin de respuestas completas
hematolgicas y citogenticas (Ghilot F., Chastang
C., Michalet M. et al. N. Engl. J. Med. 1997;
337:223).
IFN en LMC: Pautas
INICIO DEL TRATAMIENTO.- Iniciar citoreduccin con HU
(1-5 g/d) para reducir la cuenta leucocitaria a
10-20 x 109/L antes de iniciar IFN.
Iniciar interfern-alfa a la dosis de 3 MU/d por 3-7
das, y luego 5 MU/d por 3-7 das, y luego 5 MU/m2
o la dosis mximamente tolerada.
Los pacientes de mayor edad son ms sensibles a
los efectos colaterales del IFN-alfa y pueden no
tolerar las dosis completas.
Premedicar con acetaminofn para disminuir fie-
bre y escalofros.
Aplicar la dosis a la hora de acostarse.
Los efectos colaterales crnicos son la triada fati-
ga-depresin-insomnio. Dosis pequeas de anti-
depresivos tricclicos (amitriptilina 12.5-50 mg al
acostarse) pueden ser tiles.

REAJUSTE DE DOSIS.- Reducir la dosis de interfern-alfa
slo si la cuenta leucocitaria es <2 x 10 9/L o
plaquetas <50 x 109/L.
Si la toxicidad es grado 3 4, suspender la dosis y
reiniciar al 50%. Si la toxicidad es grado 2 persis-
tente, reducir la dosis en 25%.
Suspender la administracin de IFN durante los pro-
cesos intercurrentes agudos moderados.
MONITOREO.- Monitorear con cuentas leucocitarias
completas semanales hasta estabilizar y luego cada
2 semanas.
Tener como objetivo una cuenta leucocitaria entre
2 y 4 x 109/L y cuenta plaquetaria >50 x 109/L.
Monitorear respuesta citogentica en aspirados de
MO cada 3 meses durante el primer ao, y luego
cada 4 a 6 meses.
Practicar i-FISH (interphase fluorescense in situ
hybridization) en muestras de sangre perifrica cada
3 meses hasta que las clulas Ph+ sean <10%.
Practicar h-FISH (Hipermetafase fluorescense in situ
hybridization) en mdula sea cuando las clulas
Ph+ <10%.
Kantarjian H. M., Giles F. J., OBrien S. M. et al.
Hematol. Oncol. Clin. North Am. 1998;12:31-80
Transplante Alognico de Stem Cells
Logra tasas promedio de sobrevida a largo plazo
de 40-80% y tasas de sobrevida libre de enferme-
dad de 30-70%; las recadas estn entre 15% y
30%. A los 5 aos post-transplante las recadas
terminan en plateau, pero puede haber relapsos
tardos hasta 9 aos despus del transplante. Este
tratamiento est grandemente limitado por la dis-
ponibilidad de hermanos compatibles histolgica-
mente y por restricciones de edad. Slo 30% de
pacientes de candidatos llega a recibir transplante
de MO de donante hermano compatible.
La mortalidad del procedimiento va de 10-40%,
pero puede ser tan alta como 68% en pacientes
que reciben MO de donantes deficientemente
compatibilizados o no emparentados. Varios fac-
tores influyen en el resultado del transplante de
MO. Primero la edad: los menores de 50 aos van
mejor, con sobrevida libre de enfermedad de
60-70%, mortalidad de 10% y riesgo de relapso
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
de 20%; la disminucin de la sobrevida de los
mayores de 50 aos se debe a un incremento en
la mortalidad por transplante. El segundo factor es
la Fase de la Enfermedad: la sobrevida libre de
enfermedad disminuye de 40-60% en la fase cr-
nica a menos de 15% en la fase blstica, el
transplante en las fases de transformacin de LMC
se acompaa de aumento en la tasa de relapso y
en la mortalidad por tratamiento. El tercero es el
tratamiento recibido antes del transplante: la
sobrevida a 5 aos es mayor en los tratados con
HU (61%) que en los tratados con busulfn (45%).
No hay consenso para el mejor rgimen de prepa-
racin para el transplante. Todos los esquemas
producen efectos txicos, siendo lo ms comn la
severa mucositis del tracto gastrointestinal. La com-
binacin de busulfn con ciclofosfamida parece tan
efectiva como la combinacin de ciclofosfamida con
irradiacin corporal total, excepto por el perfil de
toxicidad ms favorable del segundo.
Enfermedad de Rechazo.- El fenmeno de injerto
vs. husped, o enfermedad de injerto versus hus-
ped (GVHD) agudo ocurre en 8% a 63% de pacien-
tes y es causal de muerte hasta en 13% de casos.
El uso de Methotrexate con Ciclosporina es la com-
binacin que ha dado mejores resultados para con-
trolar el rechazo. La deplecin pre-transplante de
clulas T mejora la tolerancia y reduce la mortali-
dad por tratamiento, pero conlleva incremento en
el % de relapso de leucemia, confirmando la im-
portancia de los efectos mediados por la inmuni-
dad como el mismo injerto-versus-leucemia,en el
mantenimiento de la remisin.
Inhibidores de Tirosina kinasa
El compuesto STI571 (mesilato de imatinib) inhibe
la Tirosina-kinasa-ABL, y la proliferacin de lneas
celulares que expresan BCR-ABL y, por consiguien-
te, inhibe la formacin de colonias de las lneas
celulares hematopoiticas BCR-ABL-positivas. Los
pacientes con leucemia mieloide crnica en fase
crnica tienen una tasa de respuestas hematol-
gicas completas al Gleevec de 96% y 33% de
respuesta citogentica (Drucker B. J., Talpaz M.,
Resta D. et al. Blood 1999;94-368) con este
inhibidor de Tirosina-kinasa.
Gleevec se administra por va oral, con la presen-
tacin en cpsulas de gelatina dura de 50 y
100mg. La dosificacin recomendada es de 400
mg/da para los pacientes con LMC en fase crnica
y 600mg/da para los pacientes en fase acelera-
499
Leucemias Mieloides
da o crisis blstica. Se administra en dosis nica
diaria con alimento. Se recomienda interrumpir la
dosis cuando la cifra absoluta de neutrfilos caiga
por debajo de 1 x 109/L y/o las plaquetas por de-
bajo de 50 x 109/L (Mauro M. J., Drucker B. J., The
Oncologist 2001;6:233-238). La respuesta
hematolgica en la fase crnica de la LMC ha sido
encontrada en 88% de casos y lo que es ms sig-
nificativo en 30% de casos hubo respuesta
citogentica completa.
Respuesta Citogentica.- La traslocacin
(q;22)(q34;q11) se observa en el 100% de las
clulas en metafase al momento del diagnstico y
a estas clulas se les cataloga como Ph+. El por-
centaje de estas clulas Ph+ disminuye con el tra-
tamiento. La respuesta es catalogada de acuerdo
al porcentaje de clulas Ph+ residuales:
1.- No respuesta citogentica cuando el paciente
tiene >90% de clulas Ph+ despus del trata-
miento.
2.- Respuesta citogentica menor: 35 a 90% de
clulas Ph+ positivas residuales.
3.- Respuesta Citogtica Mayor: 1 a 35% de clu-
las Ph+ residuales.
4.- Respuesta Citogentica Completa: 0 clulas
Ph+.
500
El FISH permite una rpida deteccin de los
rerarreglos cromosomales, an en clulas en
interfase, evitando de esta manera el requerimiento
de clulas en metafase (Steven Le Goill et al. J.
Clin. Oncol. 2000;18:1533-1538).
Manejo de las Fases Acelerada y Blstica
Los resultados del tratamiento de la LMC transfor-
mada son insatisfactorios. La sobrevida libre de en-
fermedad post transplante, en series selecciona-
das, es <15%. El IFN no afecta el curso de la en-
fermedad. Control de las leucocitosis elevadas pue-
de lograrse incrementando la dosis de HU en com-
binacin con otros agentes como 6-MP. Esple-
nectoma puede estar indicada en esplenomegalia
sintomtica. Anemia y plaquetopenia suelen reque-
rir transfusiones. En la tercera parte de casos la
fase blstica tiene fenotipo linfoide expresando mar-
cadores como TdT, CD19, CD20 o CALLA (CD10);
estos pacientes responden a VCR-PRDN con una
tasa de respuestas completas de 60% y una dura-
cin de la remisin de 9 a 12 meses. Los pacien-
tes con fase blstica mieloide pueden responder a
HD ara-C o a inhibidores de BCR-ABL Tirosina-
kinasa y de hecho se reportan respuestas en alre-
dedor de 25% de casos.
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Sndromes Mielodisplsicos

Son un grupo heterogneo de desrdenes Tabla N 261

clonales de la clula stem hematopoitica que
comparten la presencia de cambios displsicos en Sndromes Mielodisplsicos
una o varias lneas hematopoiticas. Displasia Categora Porcentaje
significa maduracin ncleo-citoplasmtica Edad >60 64
anormal o discordante, que es la expresin Esplenomegalia 11
morfolgica de apoptosis. En realidad la Hemoglobina <10 g 58
Plaquetas (x 109/L) <50 43
mielodisplasia est asociada con apoptosis y
Granulocitos (x 109/L) <0.5 23
excesiva proliferacin que resultan en el cuadro Fatiga 61
paradjico de citopenia perifrica y mdula Infecciones 21
hipercelular. Sangrado 6
Hagop M. Kantarjian y Elihu Estey. Mielodisplastic
Sndromes. In VT De Vita, S. Hellman, S. A. Rosemberg.
Cuadro Clnico CANCER Principles & Practice,2001 by LIPPINCOTT
WILLIAMS & WILKINS,Philadelphia.
La edad promedio de los pacientes con
mielodisplasia es 65 a 75 aos. Los sntomas se
deben a los problemas derivados de la citopenia Clasificacin y Grupos de Riesgo
incluyendo fatiga,palidez, infecciones y sangrado.
Menos de 10-20% de pacientes tienen adenopata El sistema de clasificacin FAB categoriza a los pa-
y organomegalia. Anemia es el hallazgo ms cientes con SMD en base al porcentaje de blastos
frecuente, seguida de neutropenia y en SP y MO,y a la monocitosis y presencia de bas-
trombocitopenia. Los extendidos de MO muestran tones de Auer. Se consideran las siguientes cate-
displasia de grado variable en una o varias lneas goras:
celulares (mieloide, eritroide, megacarioctica). Los a) Anemia Refractaria.
blastos son de origen mieloide (mieloperoxidasa b) Anemia Refractaria con Sideroblastos en Anillo.
positivos) (CD13, CD14, CD33 positivos). El c) Anemia Refractaria con Exceso de Blastos.
aspirado es usualmente hipercelular pero puede d) Anemia Refractaria con Exceso de Blastos en
ser normo o hipocelular; en 20% de casos la Transformacin.
celularidad puede ser <20%. La clnica de 1358
pacientes del MD Anderson (1980-99) se ve en La Leucemia Mielomonoctica Crnica es un
la Tabla N 261. desorden hbrido de excesiva proliferacin mieloide,

Cuadro N 87

Clasificacin FAB de los Sndromes Mielodisplsicos

Sndrome % blastos MO % blastos Otros % Sndromes % transform L.M.A.
perifricos Mielodisplsticos
Anemia refractaria <5 1 10-40 10-20
A. Refractaria con Sideroblastos en anillo <5 1 >15% sidero- 10-20 10-35
blast. en anillo
A. Refractaria con exceso blst. 5-20 5 25-30 50 +
AR con exceso blst. en transfr. 21-29 5 Bastones. Auer 10-30 60-100
Leucemia Mielomonoctica crnica 20 <5 Monocitos >109/L 10-20 40+

501
Leucemias Mieloides

Tabla N 262

Sistema Internacional de Scores de Riesgo

Variable 0 0.5 1.0 1.5 2.0
% Blastos en MO <5 5-10 11-20 21-30
Kariotipo* Bueno Intermedio Pobre
Citopenia** 0-1 2-3
Grupo de Riesgo del IPSS Score Sobrevida Media/% Sobrevida 5 aos % de Transformacin a
Leucemia Mieloide Aguda en 5 aos
Bajo 0 5.7/55 15
Intermedio-1 0.5-1.0 3.5/35 30
Intermedio-2 1.5-2.0 1.2/7 65
Alto 2.5 0.4/0 100
*Bueno=normal, del (5q), del (20q); pobre= complejo (>3 anormalidades), anomalas cromosoma 7; intermedio=otras
**Citopenias:hemoglobina <10 g/dL, granulocitos <1.5 x 109/L, plaquetas <100 x 109/L
Greemberg P., Cox C., Le Beau M. et al. Blood 1997;89:2079

monocitosis y cambios displsicos en las series El tratamiento de soporte incluye transfusiones de

eritroide y megacarioctica,es considerada la quinta
categora de mielodisplasia o un desorden
separado.
El IPSS (International Prognostic Scoring System) es
un sistema de puntaje para varios factores que sepa-
ra pacientes en grupos de riesgo Bajo, Intermedio-1,
Intermedio-2, y Alto Riesgo con sobrevidas medias
de 5.7, 3.5, 1.2 y 0.4 aos respectivamente (Tabla
N 262).
Tratamiento
glbulos rojos y/o plaquetas, y el uso de factores
de crecimiento hematopoitico. Un pequeo por-
centaje de respuestas ha sido atribudo al uso de
dosis bajas -10-20 mg/m2 de ara-C diario por 3
semanas.
Los regmenes de quimioterapia para leucemia
mieloide aguda han sido aplicados a grupos
selecccionados por edad, cariotipo y diagnstico
FAB, con remisiones completas en 70-80% de pa-
cientes con cariotipo favorable y 40-50% de aque-
llos con cariotipo desfavorable.

Aunque el tratamiento estndar aceptado son las
medidas de soporte, la marcada heterogeneidad
del SMD, el curso indolente de algunos grupos de
Bajo Riesgo y Riesgo Intermedio como AR y ARRS
versus el curso agresivo de pacientes con expecta-
tivas de vida menores de 1 ao, hacen mandatoria
la individualizacin del tratamiento de acuerdo al
cuadro y condicin clnica del paciente.
Topotecan slo o combinado con ara-C ha sido re-
portado con importante porcentaje de respuestas
(Beran M., Kantarjian H., OBrien S. et al. Blood
1996;88:2473). El citoprotector Amifostine es un
thiofosfonato que estimula hemopoiesis in vitro,
ha sido usado a la dosis 200-400 mg/m2 IV 3 ve-
ces por semana por 3 semanas habindose obser-
vado respuestas en ms del 30% de casos.

502

Leucemia Mieloide Aguda
Las leucemias son proliferaciones neoplsicas,
clonales de clulas inmaduras del sistema
hematopoitico, que se caracterizan por una
detencin en la diferenciacin o una maduracin
aberrante. Las clulas leucmicas se acumulan en
la cavidad de la mdula sea y terminan por
desplazar a las clulas hematopoiticas
normales. As se produce la insuficiencia medular
con los sntomas y signos de la enfermedad:
anemia, hemorragia, infeccin. Las clulas
leucmicas circulan en la sangre y otros tejidos del
cuerpo, con los patrones caractersticos del tipo
particular de leucemia caracterizndose por un
curso clnico rpido que requiere tratamiento
inmediato.
Incidencia
La leucemia aguda representa slo 3% de los casos
de cncer, pero en EEUU es la primera causa de
muerte por cncer en menores de 35 aos. La
incidencia de LMA es aproximadamente 2.5 por
100,000 en comparacin con LLA que es
aproximadamente 1.5:100,000. La edad promedio
de LMA es 65 aos; es rara por debajo de los 40,
pero su incidencia se incrementa con la edad de 1
por 100,000 a la edad de 40, a ms de 15 por
100,000 a la edad de 75. A diferencia de la LLA
que tiene su pico de incidencia antes de los 10
aos de edad.
Factores etiolgicos
Se han reconocido factores que predisponen al
desarrrollo de LMA, esencialmente por dao a la
molcula de ADN. En el Cuadro N 88 se descri-
ben estos agentes.
Presentacin Clnica
A pesar de que los sntomas de LMA no son espe-
cficos, el diagnstico puede hacerse fcilmente
con la historia de la enfermedad, el examen clnico
y el estudio de un frotis de sangre perifrica y aspi-
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
rado de mdula sea. El examen tpicamente mues-
tra palidez por anemia y hemorragia (gingivorragia,
epistaxis, melena, petequias, equmosis). Menos
frecuentemente adenopata y organomegalia. Fie-
bre e infeccin por lo general son de origen respi-
ratorio.
Cuadro N 88
Etiologa de la Leucemia Mieloide Aguda
Agentes Quimioterpicos:
Agentes alkilantes: Ciclofosfamida, PAM,
Nitrosoureas, Clorambucil.
Epipodofilotoxinas: Etopsido, Tenipsido.
Radiacin:
Militar e industrial.
Diagnstica.
Teraputica.
Agentes qumicos:
Benceno.
Tabaco.
Anomalas cromosomales congnitas:
Sndrome de Bloom.
Anemia de Fanconi.
Sndrome de Down.
Enfermedad previa de la mdula sea:
Hemoglobinuria paroxstica nocturna.
Sndrome mielodisplsico.
Desrdenes mieloproliferativos.
Anemia aplsica ?
El laboratorio revela anemia y trombocitopenia en
la mayora de casos, con plaquetopenia severa
(<50,000) en ms de la mitad de los pacientes.
La cuenta leucocitaria puede ser normal,
disminuda o elevada. Menos de 20% de pacien-
tes tienen ms de 100,000 leucocitos/L y un n-
mero igual tienen menos de 5,000. Clnicamente
la LMA no se diferencia de la LLA. El examen de los
blastos, su morfologa, citoqumica, inmunofenotipo
permiten la diferenciacin.
Clasificacin
El aspirado de MO con coloracin de Wright puede
sugerir un diagnstico de Leucemia Mieloide Agu-
503
Leucemias Mieloides

Tabla N 263

Clasificacin FAB de Leucemia Mieloide Aguda

FAB Nombre Caracterstica Citogentica
MO Leucemia Mieloide Aguda (Citoq. Neg) Antgeno mieloide +
M1 Leucemia Mieloide Aguda Peroxidasa positiva
M2 LMA con maduracin Peroxidasa +; >30% de C. maduras ms all de promielocito t (8;21)
M3 Leucemia Aguda Promieloctica Peroxidasa +++; CID; respuesta al A.Retinoico t (15;17)
M4 Leucemia Aguda Mielomonoctica Peroxidasa +; esterasa N.E. + inv 16
M5 Leucemia Aguda Monoctica Esterasa no especfica +; leucemia extramedular t (9;11)
M6 Eritroleucemia aguda PAS +; >50% eritroblastos -7, 5q-
M7 Leucemia Aguda Megacarioblstica PAS positivo; antgeno plaquetario +; fibrosis medular

da: los mieloblastos tienden a tener una forma irre- Tabla N 264
gular, citoplasma azul plido, ncleo excntrico con
nucleolo prominente y cromatina nuclear compac- Distribucin por grupo FAB de 614 Casos de LMA
ta gruesa; el 50% de casos tienen cuerpos de Auer. Tipo FAB Nmero de Pacientes Porcentaje
Tres coloraciones histoqumicas son tiles para LMA M0 20 3.3
confirmar el diagnstico: LMA M1 117 19.1
LMA M2 198 32.2
LMA M3 30 4.9
(1) Peroxidasa,Sudn black o esterasa coloacetato
LMA M4 104 16.9
(esterasa especfica) permiten identificar los LMA M5 74 12.1
grnulos mieloides y resaltar los cuerpos de LMA M6 20 3.3
Auer. LMA M7 2 100.0
(2) -naftil acetato esterasa (esterasa no especfi- Haferlach T., Schoch C., Lffler H. et al. J. Clin. Oncol.
2003;21:253-265
ca) que reacciona con los grnulos de los
monoblastos o mielomonoblastos.
(3) Coloracin PAS que es a menudo positiva en Cariotipo
Leucemia Linftica Aguda. Generalmente es no
reactiva en tos de LMA-excepto en los blastos El cariotipo es un indicador independiente
de eritroleucemia o leucemia aguda megacario- de respuesta. Los pacientes cuyos blastos
blstica. tienen las anomalas cromosomales t(15;17),
t(8;21) o inv 16 tienen una probabilidad mayor de
El sistema de Clasificacin FAB se usa conseguir sobrevidas prolongadas que aquellos
para categorizar el subtipo histolgico de los que tienen un cariotipo normal. Por el contrario
pacientes con LMA (Tabla N 264); el diagnstico aquellos con deleciones del cromosoma 5 7 o
de los subtipos M1 a M5 se basa en la morfologa rearreglos en el brazo largo del cromosoma 11,
e histoqumica. El diagnstico de la M6 tienen muy pocas probabilidades de sobrevivir ms
(eritroleucemia) requiere que los pacientes de un ao.
tengan ms de 50% de eritroblastos en MO y
tambin un 30% o ms de infiltracin de
mieloblastos entre las clulas no-eritroides. El Inmunofenotipo
diagnstico de Leucemia Aguda Megacarioblstica
(M7) requiere evidencia inmnofenotpica o Aproximadamente 160 grupos antignicos o CDs
ultraestructural de grnulos plaquetarios; este (cluster designation) han sido identificados en la
diagnstico se ve a veces dificultado por la dificultad superficie de las clulas hematopoiticas por me-
para obtener muestras adecuadas de la MO por la dio de los anticuerpos monoclonales. Estos
presencia de fibrosis. antgenos son glicoprotenas de superficie celular.
Las leucemias mieloides agudas expresan CD13,
En un anlisis prospectivo de 614 pacientes con CD15, CD33 y ms a menudo, si es monocitoide,
Leucemia Mieloide Aguda de novo el Grupo CD14 ; CD 34 puede ser expresado por los blastos
Cooperativo Alemn de LMA encontr la siguiente de todos los linajes sobre todo si las clulas son
frecuencia de grupos FAB: primitivas.

504
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

CD34 est asociado a la clula stem multipotente; nocida como 7 + 3 se ha convertido en el trata-
el mieloblasto es CD33, CD15 y CD13 +, as como miento de induccin estndar:
Ia; el monoblasto CD33, CD15, CD13, y CD14,
CD11b; el promielocito es CD33, CD15 y CD13+, 7+3
y el mielocito CD33, CD15, CD13 y CD11b. Daunorubicina 45-50 mg/m2 IV das 1-3
Citarabina 100-200 mg/m2 IC IV por 7 das

Tratamiento Preisler H., David R. B., Krishner J. et al. CLGB

Los pacientes con LMA albergan aproximadamen-
te 10 12 clulas leucmicas (1 kilo de tejido
neoplsico). El objetivo inicial del tratamiento -in-
duccin de la remisin- es reducir la carga tumoral
a un nivel en que la leucemia no sea detectable ni
en SP ni en MO ni en ningn otro tejido. Esta remi-
sin completa requiere adems que haya un n-
mero normal de granulocitos perifricos, eritrocitos
y plaquetas, una reduccin de blastos en la MO a
<5%, y la maduracin normal de todos los ele-
mentos de la MO. Cuando se alcanza la remisin
completa, sin embargo, todava existe un nmero
significativo pero indetectable de clulas leucmicas
capaces de proliferar y que deben ser erradicadas
con tratamiento adicional si es que se va a curar a
un paciente.
Induccin de la Remisin
Blood 1987;69:1441-1449
En 8 estudios con esta combinacin en 2,618 pa-
cientes, el promedio de la RC es 64% (Tabla N
265). La duracin de la remisin fue 8 a 12 me-
ses, y la sobrevida media 9 a 16 meses.
La combinacin de 3 drogas por la adicin de
6-Thioguanina (DAT o TAD) ha sido usada exten-
samente por el ECOG, el British Medical Research
Council y el Grupo Alemn de LMA. El porcentaje de
respuestas que se obtenan variaba de 50% a 82%.
Pero cuando se le compar con el rgimen de 2 dro-
gas (Dauno-ara-C) en estudios aleatorizados re-
sult ser equivalente (Preisler David R. B., Krishner
J. et al. CLGB Blood 1987;69:1441-1449). Debe
tenerse presente que el potencial de una RC en
LMA est inversamente relacionado a la edad del
paciente,como puede inferirse de la Tabla N 266.

El tratamiento estndar para induccin de la remi- TAD

sin sigue siendo la combinacin de un antracicl-
nico con citarabina con o sin 6-thiogunaina, desde
hace ms de 20 aos. El porcentaje de respuestas
ha mejorado a >60% gracias al apoyo de
antibiticos potentes y eficiente transfusin de
plaquetas. La combinacin de estas dos drogas co-
Aracytin 100 mg/m2 IV cada 12 hs das 1-7
6-Thioguanina 100 mg/m2 PO cada 12 hs das 1-7
Daunorubicina 60 mg/m2 IV das 5, 6, 7
Gale R. P., Foon K. A., Cline M. J. et al. Ann.
Intern. Med. 1981;94:753-757

Tabla N 265 Respuesta a la Induccin de la remisin con el esquema 7+3

Investigador Referencia N de Pacientes % RC
Rai K. R., Holland J. F. Blood 1981;58:1203-1212 104 56
Yates J., Glidwell O. Blood 1982;60:454-462 226 60
Omura G., Vogler W. Cancer 1982;49:1530-1536 187 52
Sauter C., Berchtold W. Lancet 1984;1:379-382 162 72
Vogler W. R., Winton E. F. Blood 1984;63:1039-1045 568 66
Preisler H., David R. B. Blood 1987;69:1441-1449 211 53
Bishop J. F., Lowenthal R. Blood 1990;75:1-6 132 56
Mayer R. J., Davis R. B. N E. J. M. 1994;3331;896-03 1,088 64
TOTAL 8 ensayos:1981-1994 2,618 64

Tabla N 266 Rol de la Edad en Remisin Completa de Leucemia Mieloide Aguda

Grupo Rgimen RC en Menores de 60 aos RC en Mayores de 60 aos
CALGB 3+7 530/742 (71%) 163/346 (47%)
Med. Res. Council DAT 501/688 (73%) 146/305 (48%)
Stone R. M., Mayer R. J., Hematol. Oncol. Clin. North Amer. 1993;7:65

505
Leucemias Mieloides
Doxorubicina, Mitoxantrona e Idarubicina, as como
Etopsido han sido tambin estudiadas para la in-
duccin de la remisin de LMA. Doxorubicina y
Mitoxantrona combinadas con ara-C a dosis
estndar produjeron resultados comparables con
el esquema 7+3. Pero doxorubicina causaba ma-
yor estomatitis y toxicidad gastrointestinal.
Mitoxantrona en cambio, pareca ms tolerable.
Mitoxantrona con dosis intermedias o altas de
aracytin se ha venido haciendo ms popular y
exitosa como tratamiento de rescate para pacien-
tes en recada despus de la primera RC, sobre
todo por su menor perfil de cardiotoxicidad.
Mitoxantrona + Citarabina
Mitoxantrona 8 mg/m2 IV das 1-3
Citarabina 100 mg/m2 IC IV das 1-7
Como induccin y consolidacin seguida por ara-C
a dosis bajas
Citarabina 10 mg/m2 SC bid das 1-12
Repetir cada 6 semanas (x 8)
Lwemberg et al. J. Clin. Oncol. 1998;16:872-881
HAM
Aracytin 3 g/m2 IV cada 12 hs das 1-4
Mitoxantrona 12 mg/m2 IV das 3, 4, 5
Hiddeman W. et al. Blood 1987;69:744-749
Kern et al. Cancer 1997;79:59-68
Idarubicina es una molcula variante del compuesto
original daunorubicina que le confiere ventajas en
la captacin celular y tiempo de trnsito intracelular
ms prolongado. Los ensayos comparativos han de-
mostrado que tiene una mayor actividad antileuc-
mica con similar perfil de toxicidad.
IDA/ara-C
Idarubicina 12 mg/m2 IV das 1-3
Aracytin 100 mg/m2 IC IV das 1-7
Aracytin* 200 mg/m2 IC IV das 1-5
Wiernik P. H. et al. Seminars in Oncology
1989;16,1,2:25-29
Vogler W. R. e t al. Seminars in Oncology
1089;16,1,2:21-24
Berman E, et al. Seminars in Oncology
1989;16,1,2:30-34
Berman E., Heller G., Santorsa J. et al. Blood
1991;77:1666-1674
Un rgimen de quimioterapia combinada secuencial
en base a etopsido ha sido desarrollado por los
investigadores del grupo francs:
506
TAD
Induccin
Mitoxantrona 12 mg/m2/div das 1-3
Aracytin 500 mg/m2 IC IV das 1-3
(Intervalo de descanso de 4 das)
II secuencia
Etopsido 200 mg/m2 IC IV das 8 al 10
Aracytin 500 mg/m2 IC IV das 8 al 10
Induccin segundo curso (si no se ha logrado RC)
Quimioterapia post-induccin:
a) Un segundo curso de quimioterapia igual a la
induccin.
b) 6 cursos mensuales de Mantenimiento:
Mitoxantrona 12 mg/m2 IV da 1
Etopsido 200 mg/m2 IV da 1
ara-C 80 mg/m2 SC das 1-5
Los pacientes con donante HLAS idntico pueden
recibir transplante alognico.
Archimbaud E., Thomas X., Lebland V. et al. J.
Clin. Oncol. 1995;13 :11-18
Mylotarg (Gentuzumbab)
Se le indica en pacientes mayores de 60 aos,
con LMA CD33+ en primer relapso.
9 mg/m2 IV en 2 horas cada 14 das x 2 dosis
Eric L. Sievers et al. Fred Hutchinson Res. Ca. J.
Clin. Oncol. 2001;19:3244-3254
Tratamiento post-remisin
La seleccin del tratamiento post-remisin es es
un tema controversial. La Dra. Bloomfield (J. Clin.
Oncol. 1985;3:1570) describi las estrategias de
manejo post-remisin comunmente usadas:
1.- Terapia de mantenimiento es un tratamiento
menos mielosupresivo que el usado en la in-
duccin de la remisin y que es administrado
por perodos prolongados.
2.- El tratamento de consolidacin se refiere a la
repeticin del rgimen de induccin despus de
haber conseguido la remisin.
3.- La intensificacin es una quimioterapia emplea-
da a dosis ms mielosupresivas que la admi-
nistrada durante la induccin.
Todos los tratamientos post-remisin buscan una
mayor reduccin en el nmero residual de clulas
leucmicas. La quimioterapia citotxica puede ser
administrada en esquemas que producen mielosu-
presin significativa e incluso mielolablacin. En

estos casos se requiere de rescate con clulas
stem autlogas o el reemplazo de la poblacin
de clulas stem del paciente por medio de un
transplante alognico.
La terapia post-remisin parece prolongar tanto la
remisin como la sobrevida, pero un rgimen de
mantenimiento prolongado de 36 meses no pare-
ce ser superior a cursos de 8 meses de tratamien-
to. Los esquemas HiDAC (>1 g/m2) tiene mayor
actividad que los esquemas convencionales de
100mg/m2, esto se ha demostrado en ensayos
que han logrado 40% de remisiones completas con
HiDAC en pacientes que eran resistentes a las do-
sis convencionales de ara-C. Pero el tratamiento
con HiDAC es txico y caro, sobre todo por el 5 a 8
por ciento reportado de ataxia cerebelosa. Se ha
descubierto que el riesgo es significativo en la po-
blacin de pacientes mayores de 40, con niveles
de creatinina >1.2mg/dL y con fosfatasa alcalina
>3N.
Tanto los ensayos del CALGB como los del ECOG
han encontrado que los pacientes en primera re-
misin con el esquema 7+3 tratados con 1-4 cur-
sos de HiDAC (3 g/m2 en 60 min bid x 6 dosis)
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
tenan 30-40% de probabilidades de tener RC
contnua de 4 aos, si los pacientes eran menores
de 60 aos (Mayer R. J., Davis R. B., Schiffer C. A.
et al. N. Eng. J. Med. 1994;331:896) (Cassileth P.
A., Lynch E., Hynes J. D. et al. Blood 1992;79:1924).
Transplante alognico de Mdula.- Tanto la
evidencia acumulada de que LMA es una
enfermedad clonal de la stem cell, como los
porcentajes desalentadores de sobrevida a
largo plazo con la quimioterapia de alta dosis,
han llevado a un tratamiento de reemplazo del
pool de clulas stem durante la remisin
mediante el transplante de mdula sea
alognica de un hermano histocompatible. La
experiencia del registro internacional de transplante
de MO le asigna un 52-58% de probabilidades de
sobrevida libre de leucemia si el transplante se
practica en plena primera remisin y en pacientes
menores de 40 aos de edad (Bortin M. M.,
Horowitz M. M., Rowlings P. A., Bone Marrow
Transplant 1993;12:97). Pero se ha estimado que
solo 16% de pacientes con LMA llenan los
requerimientos para transplante y que slo la mitad
de esa selecta cohorte (8%) llega a beneficiarse
del transplante.
507
Histiocitosis

508
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

9. Histiocitosis

9.1 Enfermedades por Atesoramiento que comprometen

Macrfagos
9.2 Enfermedades Proliferativas Benignas del Macrfago
Histiocitosis Hemofagocticas de no-clulas de Langerhans
Histiocitosis Sinusal con Linfoadenopata Masiva de Rosai y
Dorfman
9.3 Enfermedades Malignas de Monocitos y Macrfagos
Leucemias Monocticas Agudas
Histiocitosis Maligna
9.4 Histiocitosis de Clulas de Langerhans
Granuloma Eosinfilo
Enfermedad de Hand-Schller-Christian
Histiocitosis Recurrente de Clulas de Langerhans
Histiocitosis Maligna Progresiva de Clulas de
Langerhans (Abt-Letterer-Siwe)
9.5 Linfomas Malignos de Clulas de Langerhans y Clulas
Dendrticas
9.6 Linfomas Malignos de Histiocitos Verdaderos

509
Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
El ao 1883 el doctor Alfred Hand, residente de
Pediatra del Childrens Hospital de Philadelphia,
describi un caso de lo que l pens era poliuria
asociada con tuberculosis (Arch. Pediatr. 1883;
10:673-675) y ahora se conoce como
Histiocitosis de Clulas de Langerhans. Casos
similares fueron descritos por el radilogo A.
Schller en 1915, y por el internista H. A. Christian
(Med. Clin. N. Amer. 1920;3:849), y 20 aos ms
tarde el mismo doctor Hand especulaba sobre si
esta condicin con defectos en huesos
membranosos, exoftalmos y poliurea en nios
(Am. J. Med. Sci. 1921;162:509) tendra un
origen infeccioso. Para ese momento el sndrome
Hand-Schller-Christian era ya una entidad
distinta pero de naturaleza desconocida.
En la siguiente dcada los mdicos alemanes
Letterer E. (1924), y Siwe S. A. (1933) publicaron
la descripcin de casos de Reticulosis Aleucmica
y Reticuloendoteliosis con hepatoesplenomegalia.
Revisando estos casos Abt A. F. y Deneholz E. J.
(Am. J. Dis. Child 1936;51:499) acuaron el
trmino enfermedad de Letterer-Siwe haciendo
una distincin entre esta enfermedad y el sndrome
Hand-Schller-Christian. Recin en 1940 se
reportaron los casos con las lesiones ms simples,
o sea con lesiones seas solitarias (Farber S., Am.
J Pathol. 1941;17:625); el Dr. Sidney Farber,
patlogo y pediatra, advirti la similitud de cuadros
y sobreposicin de hechos y desafi por primera
vez la nocin de que HSC, ALS y Granuloma
Eosinfilo fueran enfermedades diferentes. Todo
lo cual culmin en 1958 cuando el patlogo
Lichtenstein resumi todas estas consideraciones
en la hiptesis que todos estos sndromes eran
en realidad una isomorfia con cuadro clnico
agudo/subagudo/crnico y localizado de una
enfermedad llamada Histiocitosis X.
En 1985 se fund la Histiocyte Society. El doctor
Christian Nezelof, primer presidente de la sociedad,
hizo los estudios ultraestructurales de las clulas
lesionales que lo llevaron a un estudio olvidado (Virch
Archiv. fr Anat. 1868;44:325-337) en el que el
estudiante de medicina Paul Langerhans publicaba
la descripcin de una misteriosa clula de la capa
de Malpighi de la epidermis que tea con sales de
oro. La denominacin Histiocitosis de Clulas de
Langerhans incluye a todos los epnimos que
Lichtenstein puso bajo el nombre de histiocitosis X
(Diane M. Komp, Seminars in Oncology 1991;
18:18-23) (Nezelof C.,Basset F., Rousseau M. F.,
Histiocytosis X Histogenetic arguments for a
Langerhans cell origin. Biomedicine 1973;18:365-
371).
510
Ontogenia
Los histiocitos derivan de clulas que tienen su ori-
gen en la mdula sea. Se les puede considerar
como clulas de por lo menos dos tipos bsicos:
a) Histiocitos ordinarios,componentes del sistema
fagoctico mononuclear.
b) Clulas dendrticas cuya exacta naturaleza est
entre ser clulas especializadas del sistema
monocito-macrfago, o clulas de un linaje se-
parado.
Los histiocitos tienen una enorme capacidad para
sufrir cambios morfolgicos y/o funcionales, para
la secrecin de citoquinas y para la interaccin con
otros histiocitos y otras clulas. Los histiocitos, in-
cluyendo las clulas dendrticas, estn sujetos a la
accin de activadores que las hace liberar algunas
citoquinas y/o dejar de secretar otras; transformar-
se, proliferar, fagocitar, etc. El Interfern  es el
tpico activador de histiocitos, pero la IL2 puede
ser el ms importante. La activacin est asociada
con la produccin de inhibidores de citoquinas com-
plicando ms an el fenmeno que comprende a
la red de citoquinas. Algunas clulas de la histioci-
tosis de clulas de Langerhans tienen caractersti-
cas de clulas dendrticas activadas.
La capacidad de metamorfosis de los histiocitos
es enorme. Los histiocitos pueden presentarse
como prosaicas clulas mononucleares, clulas es-
pumosas, macrfagos fagocticos, clulas
plasmacitoides y clulas gigantes mononucleadas
de varios tipos. Clulas de Langerhans,
osteoclastos, clulas gigantes osteoclastoides de
la HCL, clulas gigantes a cuerpo extrao, y clulas
gigantes de Touton, son ejemplos de esta
reprogramacin celular (Blaise E. Favara, Seminars
in Oncology, 1991;18:3-7).
La Histiocitosis de Clulas de Langerhans es la for-
ma preeminente de las histiocitosis de clulas
dendrticas y como ya se ha dicho abarca varios
epnimos y sinnimos:
Histiocitosis X.
Granuloma eosinfilo.
Enfermedad de Letterer-Siwe.
Enfermedad de Hand-Schller-Christian.
Sndrome Hashimoto-Pritzker.
Reticulohistiocitosis regresiva.
Reticulohistiocitoma.
Histiocitosis X cutnea pura.
Granulomatosis de clulas de Langerhans.
Histiocitosis tipo II.
Reticuloendoteliosis no-lipoidea.
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Clasificacin de los Sndromes Histiocticos

Enfermedad Clula Patologa Curso Clnico

Histiocitosis Reactivas de Macrfagos
M1 Enfermedad por Atesoramiento MF
a) E. de Gaucher.
b) E. de Nieman-Pick.
c) Def. esfingomielinasa.
M2 Enf. Proliferativa benigna MF
Xantoma diseminata;
Reticulohistiocitosis multicntrica
Xantogranuloma juvenil
M3 E. Hemofagoctica no-maligna MF
a) S. Hemofagoctico fulminante.
b) Histiocitosis con linfo adeno-
pata masiva de Rosai-Dorfman.
Enfermedades Malignas del Macrfago
M4 Leucemia Monoctica Aguda. MNBL
M5 Leucemia mielomonoctica MNBL
crnica.
M6 Histiocitosis Maligna 5q35. MF
Histiocitosis Reactivas de Clulas de Langerhans
L1 Histiocitosis Benignas C. L.
a) Granuloma eosinfilo CL
(Enf. Hand Schller Christian).
b) Histiocitosis Recurrente CL
de clulas de Langerhans.
c) Histiocitosis de regresin CL
espontnea.
Histiocitosis posiblemente malignas de Clulas de Langerhans
L2 Histiocitosis Progresiva de CL
clulas de Langerhans
(E. Letterer-Siwe).
L3 Linfoma de C. Langerhans. CL
L4 Linfoma de Clulas Dendrticas. CD
MF: macrfago; CL: clula de Langerhans; CD: clula dendrtica
Almacenamiento de material
intracelular en los macrfagos.
Macrfagos con citoplasma
espumoso y sin partculas
de fagocitosis.
a) Macrfagos fagocitando
clulas sanguneas.
b) Linfocitofagocitosis.
Proliferacin de clulas hema-
topoiticas primitivas en la MO.
Proliferacin de clulas hema-
topoiticas primitivas en la MO.
Macrfagos proliferantes sin
fagocitosis celular.
Infiltracin con clulas de
Langerhans con grnulos
de Birbeck caractersticos.
Infiltracin con clulas de
Langerhans con grnulos
de Birbeck.
Reemplazo por clulas con
proceso interdigitante complejo.
Crnico.
infiltracin y disfuncin de
rganos.
Ndulos cutneos
articulaciones vsceras.
Autolimitados; a veces
recurrentes.
a) De curso benigno hasta agre-
sivo en nios. A menudo fatal.
b) Benigno a fatal; linfoadeno-
pata, enfermedad visceral.
Agresivo; generalmente fatal.
Agresivo: usualmente fatal.
Citopenias; infiltracin de tejidos
blandos y hueso.
Vara de benigna a agresiva;
compromete huesos pulmones
y pituitaria.
Compromiso de piel; benigno.
Fatal. Infiltracin de piel, mdula
sea y vsceras.
Linfoma agresivo; generalmente
limitado a ganglios.

Martin J., Cline. Blood 1994;84:2840-53

Las Enfermedades por Atesoramiento los fagocitos. Son en realidad errores congnitos
que comprometen a Macrfagos del metabolismo antes que desrdenes histiocticos.

Histiocitosis Reactivas de Macrfagos Tipo M1, son Las Enfermedades Proliferativas

un grupo de desrdenes metablicos herediatarios
que tienen en comn la caracterstica de poseer
macrfagos llenos de material orgnico no digeri-
ble. Casi todas se deben a un defecto enzimtico
en la va catablica de degradacin normal que con-
duce a la acumulacin intracelular de material en
Benignas del Macrfago
Comprenden una gama de condiciones que tienen
en comn la presencia de ndulos cutneos con
infiltracin por macrfagos. En estas condiciones
-Xantogranuloma Juvenil, Xantoma diseminata y

511
Histiocitosis
Reticulohistiocitosis multicntrica- la clula predo-
minante corresponde sin ninguna duda al macrfago
(evidenciado por ausencia de grnulos de Birbeck,
y reaccin a suero antimacrofgico Mac 387). En
el Xantogranuloma juvenil son caractersticas las
clulas gigantes multinucleadas de Touton (Malone
M., Histopathol. 1991;19:105); la fagocitosis no
es prominente en estas clulas.
El curso clnico de estos desrdenes vara de una
enfermedad autolimitante a una enfermedad agre-
siva con complicaciones de enfermedad tisular e
infeccin. En el xantogranuloma juvenil y el xantoma
diseminado, los ndulos estn diseminados en piel
y membranas mucosas. Los ndulos miden 0.5 a
1 cm de dimetro, son de color amarillo a rojo y
son prominentes en cara y cuero cabelludo, pero
tambin ocurren en mesenterio y vsceras. Las le-
siones aparecen en la infancia, pero pueden estar
presentes al nacimiento o tardar en aparecer has-
ta la edad adulta. Por lo general involucionan es-
pontneamente. La histiocitosis multicntrica es
rara y se caracteriza por compromiso articular en
forma de sinovio-artritis destructiva as como com-
promiso visceral y muscular. Es enfermedad de adul-
tos a menudo asociada a neoplasia, la clula com-
prometida ha sido descrita como dendrocito
dermal pero el tema de su linaje solo puede ser
resuelto por microsocopa electrnica (Perrin C.,
Lacour J. P., Michiels J. F., Am. J. Dermatopathol.
1992;14:418).
Histiocitosis Hemofagocticas no-Clulas de
Langerhans
La Histiocitosis Hemofagoctica Fulminante usual-
mente implica eritrofagocitosis. Antiguamente se
confunda con la Reticulosis Medular Histiocitaria
de Scott y Robb-Smith que era considerada como
una histiocitosis maligna. Pero una observacin
seminal (Risdall R. J., McKenna R. W., Nesbit M.
E. et al. Cancer 1979;44:993-1002) estableci
que infecciones virales producan enfermedad aguda
a veces fatal con histiocitosis eritrofagoctica en MO,
ganglios, bazo e hgado. Las clulas eran benig-
nas, tenan alteraciones mnimas y a veces el n-
cleo era difcil de ver por el citoplasma tan disten-
dido con eritrocitos. Los ganglios no estn compro-
metidos, pero la hepatoesplenomegalia puede ser
dramtica.
Despus se hizo aparente que varias infecciones
no virales podran complicarse con un sndrome
eritrofagoctico. Hay adems reportes de
eritrofagotosis familiar (Spritz R. A., Pediatr.
Pathol. 1985;3:43-57). El comn denominador de
512
estos desrdenes es la injuria mayor de
linfocitos, y alteraciones en el reconocimiento de
ciertos antgenos, incluyendo los antgenos de
superficie de eritrocitos. Ocurre entonces expansin
de fagocitos y eventualmente sndrome
eritrofagoctico.
Histiocitosis Sinusal con Linfoadenopata
Masiva (Enfermedad de Rosai y Dorfman)
Es un sndrome clinicopatolgico con predileccin
por nios de alrededor de 10 aos de edad, pero
se presenta en todas las edades (Rosai J., Dorfman
R. F., Cancer 1972;30:1174) (Foucar E., Rosai J.,
Dorfman R. F., Arch Dermatol 1988;124:1211-
14). Su etiologa permanece oscura al igual que la
histiocitosis de clulas de Langerhans. El proble-
ma no est confinado a ganglios, 30% de casos
tienen manifestaciones extraganglionares especial-
mente en regiones de cabeza y cuello (fosa nasal,
senos paranasales, rbita, prpados) y menos co-
mnmente en piel, huesos, tiroides, SNC, hgado y
testculo. Tiene un curso clnico progresivo lento, y
regresin.
Los ganglios comprometidos estn aumentados de
tamao y adems entrelazados por bandas grue-
sas de tejido conectivo con apariencia de esclero-
sis nodular similar la de la enfermedad de Hodgkin.
El patrn caracterstico del compromiso ganglionar
es la distensin de los sinusoides subcapsulares e
interfoliculares por histiocitos de coloracin plida
acompaada por linfocitos pequeos y clulas
plasmticas maduras. En el citoplasma de los
histiocitos se encuentran linfocitos intactos a tra-
vs de un proceso conocido como emperipolesis.
Estos histiocitos tiene caracteres ultraestructrurales
de macrfagos y citoplasma desprovisto de grnu-
los de Birbeck.
Enfermedades Malignas de Monocitos
& Macrfagos (Desrdenes Histiocticos
Malignos)
Las neoplasias de la lnea monocito-macrfago son
extremadamente raras excepto las:
Leucemias Monocticas Agudas
Leucemia Aguda Monoblstica ocurre en nios, y
de hecho en pacientes muy jvenes en el primer
ao de la vida. Su presentacin inicial puede ser
una lesin extramedular en piel, cavidad oral, gan-
glio o hueso. La clula leucmica suele ser com-
pacta, uniforme, mitticamente activa. Inmuno-

fenotpicamente estas clulas expresan CD-11C
(Leu-M5), CD-21, CD-14, CD13 y CD-33. En el
diagnstico diferencial entran el sarcoma
granuloctico (mieloblstico y mielomonoctico) y
leucemia aguda megacarioblstica.
Histiocitosis Maligna 5q35 (Linfoma Ki-1 o linfoma
de clulas grandes sinusoidales)
Es un tumor con predileccin por los nios. Mu-
chas de sus manifestaciones de presentacin como
fiebre, anemia, prdida de peso son similares a
las reportadas para histiocitosis maligna.
Histolgicamente la arquitectura del ganglio ha sido
parcial o totalmente desfigurada por grandes clu-
las histiocticas muy atpicas de distribucin
subcapsular, parafolicular e interfolicular.
Nezelof y colaboradores describieron 20 casos de
nios con un cuadro de fiebre,pancitopenia e infil-
tracin de ganglios, piel y tejidos blandos por
histiocitos fosfatasa cida positivos y que reac-
cionaban tambin a la a-naftil acetato esterasa,
CD25, CD30 y CD68 (Nezelof C., Barbey S.,
Gogusev J. et al. Semin. Diagn. Pathol. 1992:9:75).
El mismo grupo haba descrito la lnea celular DEL
aislada del derrame pleural de uno de estos casos
de histiocitosis maligna. Estas clulas eran fuer-
temente positivas para CD30 (Ki1), CD25 y CD45,
y adems presentaban la alteracin cromosomal
t(5,6)(q35,p21) o rearreglo cromosomal q35
(Barbey S., Gogusev J., Mouly H. et al. Int. J. Cancer
1990;45:546). En resumen se trataba de una
clona de clulas leucmicas con caractersticas de
macrfagos. Todo esto corrobora la existencia de
proceso malignos del sistema monocito-macrfago,
adems de las leucemias monocticas.
Histiocitosis de Clulas de
Langerhans
Como ya se ha dicho, bajo esta terminologa se da
cobertura a las condiciones que conformaban la
Histiocitosis X y que inclua Granuloma Eosinfilo,
Enfermedad de Hand-Schller-Christian y
Enfermedad de Abt Letterer-Siwe. Por razones de
conveniencia clnica se consideran dos categoras
de HCL:
a) los desrdenes no-malignos, caracterizados por
su cronicidad y su naturaleza granulomatosa, y
b) las lesiones neoplsicas y progresivas que son
clnicamente agudas y con lesiones con prolife-
racin celular prominente.
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Los primeros estn conformados por las muchas
variantes del Granuloma Eosinfilo unifocal y
multifocal, y la Histiocitosis de Clulas de
Langerhans recurrente. Las lesiones presumi-
blemente malignas incluye las variantes infantil y
adulta de lo que se llam originalmente E. de
Letterer Siwe, y la variante de clulas Langerhans /
dendrtica del Linfoma Histioctico Verdadero.
El Granuloma Eosinfilo
Caracteriza varios desrdenes de hueso y/o tejidos
blandos que no son infrecuentes. El trmino muy
difundido de granuloma eosinfilo lleva a confu-
sin porque las lesiones son histolgicamente
polimorfas, con una mixtura variable de clulas de
Langerhans, linfocitos, macrfagos espumosos,
fibroblastos y eosinfilos. Si bien los macrfagos
estn presentes, la clula predominante es clara-
mente la clula de Langerhans. El componente
granulomatoso se piensa que sea parte de una
reaccin inmunolgica a un estmulo desconocido.
La enfermedad se presenta en la infancia o ado-
lescencia como una lesin solitaria de hueso. Esta
lesin es curable por curetaje,biopsia excisin o ra-
dioterapia y tiene excelente pronstico. Sin embargo,
a menos que la lesin solitaria sea curada, la enfer-
medad se disemina y contina creciendo y decre-
ciendo a lo largo de la vida. Algunas veces las lesio-
nes multifocales ocurren tempranamente. En su for-
ma ms benigna la enfermedad permanece confi-
nada al hueso. Sin embargo la pituitaria es infiltrada
en 50% de casos y se presenta diabetes inspida.
La Enfermedad de Hand-Schller-Christian
Es otra condicin no maligna de clulas de
Langerhans. Su diferencia con el granuloma eosinfilo
es a menudo tenue. Clnicamente se presenta tam-
bin con lesiones polimorfas en hueso y tejidos
blandos,con diabetes inspida y exoftalmus (Louis P.
Dehner, Seminars in Oncology 1991;18:817).
Histiocitosis Recurrente de Clulas de
Langerhans
Es la forma ms agresiva de la HCL. En esta pre-
sentacin ocurren granulomas diseminados en la
piel, membranas mucosas de la boca y tracto ge-
nital femenino, y en pulmones, hueso, bazo y
ganglios linfticos. A veces hay compromiso visceral;
el SNC permanece indemne a pesar del compro-
miso pituitario. La enfermedad se inicia en la adoles-
cencia pero contina a lo largo de la vida. Puede
ser desfigurante, y el compromiso de los pulmones
513
Histiocitosis
puede amenazar la vida. Como su nombre lo indi-
ca la enfermedad tiene un curso marcado por re-
cadas y remisiones. Se ha descrito una pobre co-
rrelacin entre el aspecto histolgico de las clulas
de Langerhans y el comportamiento clnico de la
enfermedad. A pesar de que la enfermedad puede
ser muy agresiva y que a menudo se tenga que
recurrir a quimioterapia antineoplsica, no hay nin-
guna evidencia de que la clula sea maligna.
Histiocitosis (Maligna) Progresiva de Clulas
de Langerhans
Es la forma aguda de la HCL, ms comn en nios,
tambin puede presentarse en adultos. El cuadro
ms comn de presentacin con compromiso de
sangre, mdula sea y vsceras as como de la piel
era denominado enfermedad de Letterer-Siwe, pero
Histiocitosis Progresiva de clulas de Langerhans
parece ms apropiado. Se le considera la forma
maligna de la enfermedad, pero su naturaleza
neoplsica es incierta. As mismo los lmites que
separan a la Histiocitosis de Clulas de Langerhans
Recurrente de la HCL Progresiva no existen.
La Histiocitosis de Clulas de Langerhans Progresi-
va es a menudo aguda y frecuentemente fatal con
compromiso visceral y de tejido hematopoitico.
Las lesiones cutneas son prominentes en el dor-
so, glteos y reas retroauriculares y se parecen a
la dermatitis seborreica. Las lesiones osteolticas
tienen predileccin por el crneo y es frecuente la
proptosis por compromiso de la rbita. La linfoade-
nopata puede ser masiva. Los pulmones tiene as-
pecto de panal de abejas en la radiografa; la pitui-
taria est frecuentemente comprometida. Las c-
lulas proliferantes tienen caractersticas morfolgicas
y fenotpicas de clulas de Langerhans y el hallazgo
de grnulos de Birbeck confirma el diagnstico.
Varias drogas han sido usadas para tratar esta
histiocitosis incluyendo vinka-alcaloides,
corticoesteroides, etopsido, doxorubicina e
interferones con resultados ms bien pobres. En
cambio los pacientes de buen pronstico respon-
den al tratamiento con agente nico con alto por-
centaje de respuestas completas.
Linfomas Malignos de Clulas de
Langerhans y Clulas Dendrticas
Linfoma de Clulas de Langerhans
Una forma localizada de Histiocitosis de Clulas
Malignas de Langerhans podra razonablemente ca-
514
lificar para Linfoma de Clulas de Langerhans. En
esta neoplasia clnicamente agresiva con compro-
miso de rganos, la clula tumoral tena mitosis
prominente, grnulos de Birbeck y marcadores para
clulas de Langerhans como adenosina trifosfatasa.
Tambin marcadores para macrfagos incluyendo
KP-1 y estearasa no especfica. Al igual que otras
histiocitosis malignas de clulas de Langerhans fue-
ron CD30 negativas (Delabie J., et al. J. Pathol.
1991;163:217).
Linfomas de Clulas Dendrticas
Se han descrito 13 casos de neoplasias de clulas
dendrticas interdigitantes (Rousselet M. C.,
Franccois S., Croue A. et al. Arch. Pathol. Lab. Med.
1994;118:183), las clulas han sido identifica-
das por anlisis ultraestructural. Carecen de mar-
cadores para macrfagos y reaccionan al anticuer-
po CR4/23 que se dice es especfico para clulas
dendrticas.
Linfoma Histioctico Verdadero
Es una rara variedad de linfoma non-Hodgkin com-
puesta por clulas malignas con caractersticas
enzimticas e inmunolgicas de histiocitos
fagocticos. Su diagnstico ha sido difcil por la fal-
ta de mtodos para identificar consistentemente a
las neoplasias del sistema monocito-macrfago.
El tema se ha ido haciendo confuso por la rareza
de esta patologa y por la terminologa variada que
se us para caracterizar estos procesos. Scott y
Robb-Smith describieron, en 1939, 4 casos de en-
fermedad de Hodgkin atpica que fueron fatales y
a los que denominaron reticulosis medular
histiocitaria (Scott R. B. and Robb-Smith A. H. T.,
Lancet 1939;2:194). Rappaport acu el trmino
Histiocitosis Maligna en 1966 (Tumor of the
Hematopoietic System in Atlas of Tumor Pathology.
Washington DC Armed Forces Institute of Pathology
1966;pp49-63).
Los pacientes afectados se presentaban con
enfermedad sistmica agresiva y sobrevidas
limitadas a meses. La mayora presentaba fiebre,
adelgazamiento, sudor nocturno, adenopata
generalizada y organomegalia; anemia,leucopenia
y trombocitopenia. Es imposible saber si estos
casos entran en el espectro de neoplasias
malignas de clulas histiocticas y reticulo/
dendrticas porque los ganglios del Linfoma
Histioctico Verdadero se presentan con morfologa
que rara vez es diagnstica sino ms bien
sugestiva.

Pileri S., Mazza P., Rivano M. T. y colaboradores
(Histopathology 1985;9:905) describieron 25
casos de Italia, los pacientes tenan 16-76 aos
(promedio 41); fiebre y adenopata fueron signos
comunes de presentacin; hepatoesplenomegalia
fueron prominentes a medida del progreso de la
enfermedad; la sobrevida promedio fue 9 meses.
En la serie de 20 casos de van der Valk
(Histopathology 1984;8:105) diagnosticados
por inmunohistoqumica la edad promedio fue 52
aos, 11 pacientes tuvieron linfadenopata
prominente y 9 enfermedad extraganglionar ms
comnmente gastrointestinal, tejidos blandos o piel,
y la sobrevida fue 24+ meses. En la serie de 29
casos de van Heerde y colaboradores (Hemathol.
Oncol. 1984;2:13-32) la mitad de casos se
presentaron con fiebre o sntomas B, y 76% tena
linfoadenopata prominente; infiltracin de piel se
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
present en 48% de casos a la evolucin y de MO
en 24%.
Es posible que un nmero importante de casos de
Linfoma Histiocitico Verdadero continen en la
confusin diagnstica a menos que se incorporen
los marcadores citoqumicos e inmunolgicos en
el panel de estudios para su diagnstico. Con la
posible excepcin de la infiltracin de piel, el cuadro
clnico es muy semejante al de los linfomas de
grado intermedio. Ms comnmente es el cuadro
histopatolgico el que sugiere la naturaleza histio-
ctica del proceso, pero esto no es suficiente por
que slo la deteccin de marcadores histiocticos
especficos establecern que un linfoma es
histioctico verdadero (Levine E. G., Hanson C. A.,
Jaszcz W. et al. Seminars in Oncology 1991;18:39-
49).
515
Histiocitosis

516
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

10. Sarcomas de Tejidos Blandos

Clasificacin y Nomenclatura
Tumores de Origen Fibroso
Tumores Fibrohistiocticos
Tumores del Tejido Adiposo
Tumores del Msculo Liso
Tumores del Msculo Esqueltico
Tumores Vasculares
Tumores Perivasculares
Tumores del Tejido Sinovial
Tumores de los Nervios Perifricos
Tumores seos y Cartilaginosos Extraesquelticos
Tumores de Histiognesis Incierta
Diagnstico
Tratamiento

517
Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Comprende un grupo relativamente raro de
neoplasias, pero de gran diversidad histopatolgica,
sitio anatmico de presentacin y comportamiento
biolgico. Estos tumores pueden presentarse en
cualquier parte del cuerpo, casi 50% de ellos apa-
rece en las extremidades (32% en miembros infe-
riores) y 30% intrabdominalmente distribudas por
igual entre retroperitoneales y viscerales, 11% en
el tronco y 5% en el territorio de la cabeza y el
cuello.
En el RCLM aparecen en lugar 20 de frecuencia
con 142 casos de tumores del tejido conjuntivo,
y en Registro Hospitalario del Instituto Eduardo
Cceres se reportan 1,474 tumores del tejido
conjuntivo entre los aos 1985-1997, en el n-
mero 12 del ranking de frecuencia. Migoto W.,
Len Rivera M., Len Atoche L., Vigil C., Velarde R.
(Acta Cancerolgica 2000;XXX:37-43) estudiaron
343 casos de sarcoma de tejidos blandos de la
misma institucin (enero 1994-diciembre 1997) y
encontraron la siguiente distribucin histolgica en
orden de frecuencia: Fibrohistiocitoma maligno
(26%); Liposarcoma (20.7%); Schwannoma Ma-
ligno (13.7%), Rabdomiosarcoma (13.1%), Sarco-
ma NOS (7.8%), Leiomiosarcoma (7.5%), y
Fibrosarcoma (5.8%).
Caractersticas Clnico-patolgicas
Tumores de Origen Fibroso
Hay una gran variedad de condiciones tumorales
que deben distinguirse del fibrosarcoma, muchas
de las cuales son procesos reparativos o reactivos.
Fasceitis Nodular
Es una lesin benigna, pseudosarcomatosa, de cre-
cimiento rpido, de 1 a 2 cm, rara vez 5 cm, de
Tabla N 267
Distribucin por Sitios Anatmicos & Tipos Histolgicos
Variedad Cabeza & Cuello Retroperitoneo
Histolgica (5%) (14%)
Liposarcoma 41%
Leiomiosarcoma 11% 29%
Fibrohistiocitoma 18% 5%
Fibrosarcoma 19% 6%
Sarcoma Sinovial 11%
Rabdomiosarcoma Emb. 18%
T. Nervio Perif. 4 7%
Otros 23% 15%
518
crecimiento autolimitado. El sitio ms comn es la
extremidad superior, especialmente lado palmar del
antebrazo. Se origina en la fascia subcutnea o en
la porcin superficial de la fascia profunda. Se pre-
sentan como masas no encapsuladas de
fibroblastos inmaduros arreglados en fascculos irre-
gulares.
Fibroma
Son lesiones benignas pobremente definidas de la
piel o tejidos blandos. Algunas veces aparecen
fibromas en la vaina de los tendones de las manos
o de los pies.
Elastofibroma
Es un raro tumor localizado en la parte inferior
de la escpula y la regin torcida de las personas
de edad con cierta relacin ocupacional. Miden
5-10 cm, pero su naturaleza es benigna.
Fibromatosis superficial es un tumor de la
aponeurosis palmar (contractura de Dupuytren) o
plantar (enfermedad de Ledderhose) ambas
en personas de edad y de naturaleza benigna. La
fibromatosis penil se conoce como enfermedad de
Peyronie. Tumor Desmoide es un tumor que debe
ser tomado como un Fibrosarcoma de Bajo Grado
porque no da metstasis pero tiene tendencia a
recurrir: 39% de casos en la serie del MSKCC
(Posner N., Shiu M., Newsome J. et al. Arch. Surg.
1989;124:191). Los tumores desmoides pueden
ser de la pared abdominal, retroperitoneales y
extrabdominales. En la serie del MSKCC 12% se
originaron en la pared abdominal, 15%
retroperitoneal, 12% de la pared abdominal, 10%
de pared torcica y 50% tuvo su origen en las
extremidades. Fibrosarcoma puede presentarse a
cualquier edad pero es ms frecuente entre los 30
y 55 aos. No tiene caractersticas clnicas. El
diagnstico es patolgico.
Visceral M. Superior M. Inferiores
(13%) (15%) (38%)
5% 14% 30%
64% 7% 7%
26% 22%
4% 18% 7%
11% 14%
9%
18% 13% 20%
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Tumores Fibrohistiocticos vez ms cuestionada. Fletcher C. DM y colabora-

dores (J. Clin. Oncol. 2001;19:3045-3050) del De-
Son tumores que por su aspecto, inicialmente se partamento de Patologa del Brigham & Womens
pens que originaban en histiocitos que tenan Hospital de la Escuela de Medicina de Harvard
potencial fibroblstico. Pero lo ms probable es reclasificaron 100 tumores de extremidades y tron-
que sean de origen fibroblstico. El trmino co primariamente diagnosticados como Fibrohistio-
fibrohistioctico es meramente descriptivo de su citoma Maligno. Ac los resultados:
apariencia.
Mixofibrosarcoma. 29
Fibro histiocitoma Sarcoma miognico 30
Leiomiosarcoma de alto grado. 20
Es un tumor benigno que se presenta como un n- Sarcoma miognico de alto grado. 9
dulo solitario de crecimiento lento -aunque en la Rabdomiosarcoma pleomrfico. 1
tercera parte de casos la lesin es mltiple. Cuan- Liposarcoma. 4
do ocurren en la piel se les llama dermatofibromas Tumor maligno de vainas de nervio
o hemangiomas esclerosantes. Las lesiones ms perifrico. 2
profundas deben ser manejadas quirrgicamente Sarcoma osteognico extraseo. 3
con resecciones ms amplias. Mesenquimoma maligno. 2
Sarcoma miofibroblstico. 11
Xantoma Dermatofibrosarcoma protuberante. 1
Sarcoma fibromixoide de bajo grado. 1
Es una coleccin de histiocitos cargados de lpidos Sarcoma de alto grado sin especificar
que suele verse en condiciones asociadas a lnea de diferenciacin 16
lipidemia. Por lo general su localizacin es cutnea Pleomrfico. 12
o subcutnea pero puede comprometer tejidos Fusiforme. 2
blandos ms profundos. Fusiforme mixoide. 1
Carcinoma sarcomatoide. 1
Dermatofibrosarcoma Protuberans

Es un sarcoma de bajo grado que puede presen-
tarse en cualquier parte del cuerpo (40% en el tron-
co, 20% en la cabeza y el cuello y 40% en las
extremidades). Se presenta como una masa
nodular cutnea que crece y se hace protuberante
en aos. Histolgicamente similar al fibrohis-
tiocitoma benigno, tiene capacidad para hacer
recurrencia y aunque raramente dar metstasis
pulmonar o ganglionar.
Fibrohistiocitoma Maligno
El trmino fue introducido en 1963 para describir
tumores de partes blandas de apariencia histolgica
fibrohistioctica. Desde entonces es la entidad ms
diagnosticada entre los sarcomas de partes blan-
das de las extremidades. Aunque puede presen-
tarse en adultos jvenes, su pico de incidencia est
en la 7 dcada. Se presenta como una masa in-
dolora en extremidades inferiores seguida en fre-
cuencia por las extremidades superiores y el
retroperitoneo.
Tumores del Tejido Adiposo
Lipomas
Son los tumores benignos ms frecuentes y se pre-
sentan en cualquier parte en que la grasa est nor-
malmente presente. Cuando localizan profunda-
mente en retroperitoneo o mediastino, pueden to-
mar dimensiones gigantescas. Ocasionalmente se
ve un patrn de lipomatosis mltiple familiar; el
trmino lipomatosis se reserva ms bien para el
crecimiento poco circunscrito ms bien infiltrante
del tejido graso.
Angiomiolipoma
Es un tumor benigno renal compuesto por tejido
adiposo, muscular liso y vasos sanguneos. Son ms
frecuentes en mujeres y se les ve en asociacin
con esclerosis tuberosa.
Hibernoma

La mayor parte de los fibrohistiocitomas puede Es una raro tumor de grasa glandular marrn que
ser subclasificado en tipos especficos de sarcoma se ve en los animales en hibernacin. Se han re-
de tejidos blandos , y por eso la verdadera natura- portado lesiones en el tronco, retroperitoneo o ex-
leza y la validez de este diagnstico ha sido cada tremidades.

519
Sarcomas de Tejidos Blandos
Lipoblastoma
Son variantes de lipoma que se presenta exclusi-
vamente en la infancia. Se caracteriza por su in-
madurez celular y por su semejanza con la forma
mixoide de liposarcoma.
Liposarcoma
Es un tumor de adultos con pico entre 50 y 65. Es
el sarcoma de tejidos blandos ms frecuente en
adultos, despus de fibrohistiocitoma. La localiza-
cin ms frecuente es el muslo y retroperitoneo.
Liposarcoma bien diferenciado es una lesin no
metastatizante. Liposarcoma esclerosante es tam-
bin una lesin de bajo grado que ocurre tpica-
mente en el retroperitoneo.
Liposarcoma mixoide constituye 40-50% de todos
los liposarcomas, la cantidad y distribucin de la
matriz mixoide vara ampliamente. Se le considera
una entidad benigna, pero esta variante mixoide
puede verse en lipomas de alto grado. Liposarcoma
fibroblstico tiene un grado de malignidad superior
a liposarcoma mixoide. El liposarcoma pleomrfico
es una lesin altamente maligna.
En una serie de 720 casos de liposarcoma (Linehan
D. C., Lewis J. J., Leung D. y Brenna M. F., J. Clin.
Oncol 2000;18:1637-1643) la distribucin ana-
tmica fue: extremidades superiores 9%;
extremidades inferiores 46%; retroperitoneo 33%;
tronco 7%, y otras 5%. Los resultados de 460
resecciones quirrgicas completas se presentan en
la Tabla N 268.
Tabla N 268
Liposarcoma con Reseccin Quirrgica Completa:
460 casos
Nmero Porcentaje Sobrevida 5 aos
EDAD < 5 0 165 36
>50 295 64
GRADO Bajo 252 55 93 %
Alto 208 45 73%
SITIO RP/V 159 35 54%
E/T 301 65 84%
Tumores del Msculo Liso
Leiomioma
Es un tumor benigno del tero y del intestino, rara
vez aparece en los msculos piloerectores de la
piel. Las superficies extensoras de las extremida-
520
des son las ms comnmente afectadas y los
ndulos pueden seguir una distribucin
dermatomal. El angiomioma es una forma solitaria
de leiomioma de las extremidades. Leiomiomatosis
intravenosa es una rara condicin de los msculos
de las venas del miometrio.
Leiomiosarcoma
Puede tener cualquier localizacin, pero es ms
frecuente en retroperitoneo y abdomen donde pue-
de alcanzar grandes dimensiones. La mayora de
sarcomas viscerales son leiomiosarcomas. Los
leiomiosarcomas profundos de las extremidades
son ms frecuentes en el muslo y tienen relacin
con venas. Puede tener su origen en las estructu-
ras de los grandes vasos, aunque no es frecuente.
Los antgenos musculares desmina y la actina de
msculo liso, son probatorios para el diagnstico.
Tumores del Msculo Esqueltico
Casi todos son variedades de rabdomiosarcoma.
Rabdomiosarcoma embrionario
El rabdomiosarcoma embrionario es un tumor de
clulas pequeas de la rbita o del tracto genitouri-
nario de los nios. El tipo botrioide de rabdomiosar-
coma embrionario en los rganos recubiertos de
mucosa tales como vagina y vejiga crece como un
tumor polipoide. Son tumores con gran capacidad
de diseminacin, pero al mismo tiempo sensibles
a la quimioterapia y radioterapia.
Rabdomiosarcoma alveolar
Es tumor de las extremidades de adolescentes y
adultos jvenes, tiene peor pronstico que el em-
brionario en nios, pero no en adultos.
Rabdomiosarcoma pleomrfico es la forma ms
comn de rabdomiosarcoma en adultos. Este sar-
coma de alto grado no es clnicamente distinguible
de otros sarcomas de alto grado en adultos.
Tumores vasculares
Hemangiomas
Estn ente los tumores ms comunes de tejidos
blandos. La mayora son congnitos y regresionan
espontneamente. A veces tiene rpido crecimiento
y cuando localizan en estructuras vitales pueden
amenazar la vida. El uso de Interfern intralesional

puede ser providencial. La hemangiomatosis
pulmonar es una rara condicin de proliferacin
microvascular difusa en los pulmones, tambin ha
sido tratada efectivamente con Ifn sistmico. El
hemangioma cavernoso es una lesin benigna con-
formada por grandes vasos sanguneos dilatados
con endotelio aplanado.
Linfangioleiomiomatosis
Es una enfermedad de mujeres parturientas. Las
pacientes presentan tos, hemoptisis, disnea y los
pulmones llenos de lesiones qusticas pequeas
por proliferacin del msculo liso normal de las
vas areas y vasos sanguneos y linfticos. El
tamoxifn no parece ser til, pero se han visto res-
puestas a progestgenos.
Hemangioendotelioma epitelioide
Es un tumor vascular de apariencia endotelial que
puede aparecer como una masa solitaria ligera-
mente dolorosa en tejidos blandos superficiales o
profundos. Se han reportado casos con metsta-
sis en pulmones, ganglios regionales, hgado y hue-
so. Otro patrn es el infiltrado difuso
bronquioalveolar o mltiples pequeos ndulos pul-
monares o IBVAT (intravascular, bronquiolar, y
alveolar tumor of the lung). Tambin puede pre-
sentarse en el hgado como mltiples ndulos usual-
mente de curso indolente.
Sarcoma de Kaposi
El Sarcoma de Kaposi clsico es un sarcoma
vascular de la piel de las extremidades inferiores
en personas de ascendencia juda o mediterrnea;
la enfermedad es usualmente indolente aunque
puede diseminarse a pulmones o tracto
gastrointestinal. La primera descripcin de esta
neoplasia inusual apareci publicada en 1872 por
el hngaro Moricz Kaposi (Arch. Dermatol. Syph.
1872;4:265-272) Diez aos despus De Amicis
hizo una descripcin completa y mencion la in-
usual predisposicin de italianos y descendientes
judos de Europa oriental a lo que ahora se consi-
dera el Kaposi clsico.
En los aos 50 se describi una forma endmica
de sarcoma de Kaposi que presentan los hombres
Bantu en frica ecuatorial. Esta forrma puede pre-
sentarse en nios (4% de los casos africanos) con
curso ms agresivo. El Sarcoma Epidmico de
Kaposi fue descubierto principalmente en Estados
Unidos, en una poblacin bien definida de alto ries-
go, en 1981 en asociacin con un Sndrome de
Inmunodeficiencia Adquirida (Friedman-Kien A. E.,
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Laubenstein L., Rubinstein P. et al. Ann. Intern. Med.
1982;96:693-700). La relacin entre el sarcoma
de Kaposi y la inmunosupresin de los transplanta-
dos ya haba sido descrita en 1976 (Hardy M. A. et
al. Cancer 1976;38:144-148).
El Sarcoma de Kaposi (SK) es una neoplasia opor-
tunista que tpicamente se presenta como ndulos
cutneos rojizos o prpura en las extremidades in-
feriores. Varios patrones de la enfermedad han sido
descritos: el tipo nodular se caracteriza por un cur-
so indolente de ndulos o placas cutneas
reminiscente de Sarcoma de Kaposi clsico, las
formas florida e infiltrativa son lesiones localmen-
te agresivas que pueden comprometer partes blan-
das y hueso, y la forma linfadenoptica es la forma
diseminada que compromete ganglios linfticos,
mucosa del tracto gastrointestinal y pulmones. El
SK de pacientes inmuno-comprometidos y la
forrma epidmica descrita por primera vez en los
homosexuales se presenta como una combinacin
de la forma nodular y linfadenoptica. SK es la
primera manifestacin de SIDA en 30% de casos.
La sobrevida promedio de estos pacientes es 18
meses. Se presenta como una neoplasia
multicntrica que se presenta con mculas, ppulas
o ndulos rosados, rojos o violeta. Localizan en tron-
co, brazos, cuello, cabeza (la punta de la nariz!),
compromiso de mucosas, tracto gastrointestinal y
ganglios es tambin caracterstico de este SK epi-
dmico-oportunista. El desarrollo puede ser lento
o fulminante.
Recientemente Chang y Moore (N. Engl. J. Med.
1995;332:1181-1185) han identificado un
herpes virus al que han llamado herpes virus aso-
ciado a SK (KSHV).
El tratamiento de esta heterognea condicin debe
ser individualizado. La experiencia de la era pre-
AIDS pona nfasis en la radioterapia por tratarse
de un tumor focal radiosensible a diferencia de los
reportes actuales en los que domina la informa-
cin sobre el manejo del SK relacionado a SIDA.
Los agentes recomendados son:
Vinblastina 3-8 mg IV semanal
Vincristina 2 mg IV cada 1-2 semanas
Etopsido 150 mg/m2 IV x 3 das cada 4 se-
manas
Bleomicina 5 mg IM cada 2-3 semanas, o
6 mg/m2/d IC IV x 4 das cada 4
semanas, o
20 mg/m2 IC IV x 3 das cada 4
semanas
Doxorubicina 15 mg/m2 IV semanal, o
20 mg/m2 cada 2 semanas
521
Sarcomas de Tejidos Blandos
Los esquemas de quimioterapia combinada suge-
ridos son:
Doxorubicina 40 mg/m2 IV da1
Vinblastina 6 mg/m2 IV da 1
Bleomicina 15 UI IV das 1 y 15
Cada 4 semanas
Angiosarcoma
Puede tener origen en vasos sanguneos o linfticos.
Linfangiosarcoma cutneo puede desarrollarse en
extremidades crnicamente linfoedematosas,
como el sndrome Stewart-Treves que es el
linfangiosarcoma del linfoedema crnico del brazo
de las mujeres mastectomizadas. Angiosarcomas
multicntricos pueden presentarse en cuero ca-
belludo y cara de personas de edad. El
angiosarcoma de la mama es usualmente una le-
sin agresiva y potencialmente metastatizante, se
han descrito casos de angiosarcoma en la pelvis
de mujeres irradiadas por cncer de cuello uteri-
no. Angiosarcoma de partes blandas puede pre-
sentarse en las extremidades o en el abdomen.
Tumores perivasculares
El Tumor del Glmico
Es un tumor del msculo liso del glomus, una for-
ma especial de anastomosis arteriovenosa locali-
zada en la piel y que participa en la regulacin tr-
mica. Se presenta como un ndulo azul rojizo en el
tejido subcutneo o en la regin subungueal de los
dedos de la mano. Producen a menudo dolor pa-
roxstico que se irradia a distancia del tumor.
Hemangiopericitoma
Es el tumor de las clulas que se alinean a lo largo
de capilares y vnulas; es un tumor raro de las
extremidades inferiores de los adultos. Muchos tie-
nen curso indolente, pero algunos se comportan
como sarcomas de alto grado.
Tumores del Tejido Sinovial
Tenosinovitis Nodular
O tumor sinovial de clulas gigantes es un tumor
de manos, tobillos, rodillas, de crecimiento lento
como masas lobuladas. La recurrencia ocurre en
10-20% tras la excisin quirrgica. Se ha recono-
cido una variedad maligna de tumor a clulas gi-
gantes de la vaina tendinosa.
522
Sarcoma sinovial
Es un tumor de adultos jvenes, el sitio ms co-
mn es alrededor de la rodilla. Es doloroso a dife-
rencia de los otros sarcomas de partes blandas,
30% de tumores tienen calcificacin sin osifica-
cin. Las clulas fusiformes dan positivo para
keratina y antgenos de membrana epitelial, vimentin
es positivo en las clulas fusiformes ms no en las
epiteliales. En la revisin de una serie de 155 pa-
cientes del Royal Marsden Hospital (Spillane A. J.,
AHern R., Judson I. A. et al. J. Clin. Oncol.
2000;18:3794-3803) la edad mediana fue 30
aos, los sitios del tumor primario se muestran en
la Tabla N 269. Se reporta una inusitada sensibi-
lidad a la quimioterapia con doxorubicina/
ifosfamida.
Tabla N 269
Sitio de Sarcoma Sinovial Primario
Extremidad inferior proximal 43 28.7%
Extremidad inferior distal 30 20.0%
Extremidad superior proximal 12 8.0%
Extremidad superior distal 22 14.7%
Glteos 5 3.3%
Tronco-abdomen 14 9.3%
Tronco-trax 10 6.7%
Retroperitoneal 5 3.3%
Cabeza y cuello 9 6.0%
Total 150
Gerald Rosen y colaboradores (Cancer 1994;
73:2506-11) describen la inusualmente elevada
tasa de respuestas del sarcoma sinovial metast-
sico al tratamiento con altas dosis de Ifosfamida
(14-18 g/m2) administrada as:
Ifosfamida
Ifosfamida 2 g/m2 IV en 4 hs, seguida de
Ifosfamida 2 g/m2 IC IV de 24 hs x 6 dosis ms,
para totalizar 14 g/m2
Mesna es administrada IV bolus y luego en infu-
sin IV junto con la IF a dosis equimolar.
Electrlitos son monitorizados diariamente y
hidratacin IV es administrada diariamente a 300
cc/hora x 4 horas, ms 180 mEq de bicarbonato
de sodio; el primer da del a IF bolus los pacientes
reciben 8 horas de hidratacin IV, y despus de la
ltima dosis de IF reciben una dosis adicional de
Mesna en IC IV x 12 horas.
GCSF 489 g/da v SC diariamente por 7
das
El tratamiento se repite cada 3 a 4 semanas.

Tumores de los Nervios Perifricos
Neurofibroma
Los neurofibromas solitarios se presentan como
ndulos cutneos o subcutneos de lento creci-
miento usualmente en la tercera dcada de la vida.
La neurofibromatosis tipo 1 o enfermedad de von
Recklinhausen es un desorden gentico que pre-
senta adems mculas drmicas caf con leche y pacientes con neurofibromatosis tipo 1 desarro-
hamartomas pigmentados (ndulos de Lisch) del
iris y neurofibromas de varios tipos. Los neurofibro-
mas cutneos son crecimientos blandos, carnosos
de pocos milmetros a varios centmetros y unos
cuantos a cientos de ellos. Los neurofibromas sub-
cutneos son firmes, nodulares y dolorosos.
NF1 es una de las ms comunes enfermedades
autosmicas dominantes; el gen NF1 ha sido ubi-
cado en el cromosoma 17q11.2. Esta poblacin
tiene riesgo aumentado de desarrollar glioma o
schwannoma maligno, leucemia mieloide y
rabdomiosarcoma.
NF1 se diagnostica cuando una persona presenta
dos o ms de los siguientes signos:
1.- >6 manchas caf de 5 mm en la prepubertad,
y de >15 mm en la postpubertad.
2.- >2 neurofibromas.
3.- Eflides o pecas en axilas o ingles.
4.- Glioma ptico.
5.- 2 ndulos de Lisch (hamartomas del iris).
6.- Lesin sea.
7.- Parentesco en primer grado con portador de NF1.
Schwannoma benigno
O neurilemoma es una lesin benigna que se pre-
senta en personas de 20 a 50 aos de edad. Los
sitios frecuentes son cabeza y cuello, y superficies
de flexin de las extremidades. Es un tumor
encapsulado, de crecimiento lento, de la vaina de
los nervios.
Schwannoma celular
Es un tumor que generalmente se presenta en la
stima dcada de la vida como una masa
paravertebral indolora.
Tumor de clulas granulares o mioblastoma de
clulas granulares
Es un raro tumor de probable origen neural, de curso
benigno, que se presenta como ndulo subcut-
neo pequeo pobremente circunscrito.
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Tumores Malignos de la Vaina de los Nervios
Perifricos o Schwannoma Maligno o
Neurofibrosarcoma o Sarcoma Neurognico
Son neoplasias malignas caracterizadas porque son
S-100 positivas. Los sitios ms comunes son miem-
bros inferiores y retroperitoneo, pero pueden pre-
sentarse en cualquier lugar. Se originan en la vaina
y no en el nervio mismo. Aproximadamente 5% de
llan neurofibrosarcoma. El Tumor Tritn es un tu-
mor de nervio perifrico con elementos de
rabdomiosarcoma.
Tumor de Nervios Autonmicos Gastrointestinales,
GANT o Plexosarcoma
Posiblemente tiene su origen en el plexo entrico
del tracto gastrointestinal. Clnicamente y
microscpicamente se asemeja a leiomiosarcoma,
pero su inmunohistoqumica es negativa para
marcadores de diferenciacin miognica. La
microscopa electrnica permite ver neurofila-
mentos. Se le considera como un subset del
GIST o Tumor Estromal Gastrointestinal, y
caractersticamente, expresa el oncogen c-kit
(CD117).
Tumores seos y Cartilaginosos
Extraesquelticos
Miositis Osificante
Es una condicin benigna autolimitante por lo
general asociada a trauma, a despecho del
nombre, no es una lesin necesariamente
relacionada al msculo ni tampoco inflamatoria.
Se presenta en adultos jvenes como una masa
sensible de los tejidos blandos, que en pocas
semanas se endurece hasta la consistencia ptrea,
y radiolgicamente presenta calcificacin.
Histolgicamente se trata de tejido finbroblstico
con actividad mittica prominente. Pero el
proceso es benigno y puede ser manejado
conservadoramente. Obviamente, previo descarte
de sarcoma, especialmente sarcoma osteognico
extraseo.
Condrosarcoma Extraesqueltico
O Condrosarcoma mixoide tambin llamado sar-
coma cordoide se presente frecuentemente (2/3
partes) en extremidades. Aunque su crecimiento
es lento, recurrencia tarda y metstasis son co-
munes.
523
Sarcomas de Tejidos Blandos
Sarcoma Osteognico Extraesqueltico
Es un tumor raro, de alto grado de malignidad ca-
racterizado por la produccin de tejido osteoide
maligno y hueso. A diferencia del sarcoma
osteognico tpico de hueso la mayora de pacien-
tes tienen ms de 50 y rara vez menos de 20 aos
de edad. La mayora aparece en las extremidades;
se han reportado casos en mama, retroperitoneo,
vejiga y otras vsceras. Su aspecto histolgico es
heterogneo y a veces es difcil diferenciarlo del
fibrohistiocitoma maligno, ms an, el sarcoma
osteognico extraseo se semeja al fibrohistiocitoma
maligno en trminos de edad, localizacin y com-
portamiento clnico.
Tumores de Histognesis Incierta
Mixoma
El mixoma intramuscular es un tumor raro que se
presenta en adultos, usualmente en los msculos
largos de las extremidades. Se componen de abun-
dante material mixoide con pocas clulas. Alcan-
zan dimensiones de 5-10 cm y su comportamien-
to es generalmente benigno. Angiomixoma agresi-
vo es un tumor que se presenta en mujeres como
una masa en el rea perineal o plvica. La
recurrencia local es el problema que condiciona
morbilidad considerable por su localizacin, pero
metstasis a distancia no suelen verse.
Mesenquimoma maligno
Es un tumor que presenta por lo menos 2 tipos de
diferenciacin mesenquimal maligna en adicin a
un elemento fibrosarcomatoso pobremente dife-
renciado. Son tumores raros que se comportan de
acuerdo al componente histolgico predominante,
aunque segn algunos reportes no es tan agresivo
como podra esperarse.
Tumor Alveolar de Partes Blandas
Es un raro tumor cuya mayor incidencia es en
personas de 15 a 35 aos de edad. Localizan en
las extremidades inferiores como una masa
indolora de lento crecimiento, pobremente
circunscritos. Su histiognesis es controversial
habindose sugerido origen neural y miognico.
Aunque tiene crecimiento lento, en definitiva el
pronstico es bastante malo y metastatiza a
pulmones, hueso y cerebro. Sin embargo -an con
metstasis- los pacientes pueden permanecer
asintomticos por aos.
524
Sarcoma Epitelioide
Es tambin un tumor de adolescentes y adultos
jvenes. Se presenta como un ndulo pequeo,
firme, en el tejido subcutneo de las extremidades
distales. Se caracteriza por su evolucin con mlti-
ples recurrencias a lo largo de tendones y planos
aponeurticos. Metstasis ganglionares son fre-
cuentes a diferencia de otros sarcomas; el sitio
ms comn de metstasis a distancia es el pulmn.
Sarcoma de Clulas Claras (Melanoma Maligno de
Tejidos Blandos)
Tambin se le conoce como sarcoma de clulas
claras de tendones y aponeurosis. Tambin se pre-
senta como una masa en tejidos blandos. Debido
a su contenido de melanina intracelular y a su ten-
dencia dar metstasis ganglionares regionales se
ha sugerido que esta entidad debe ser ms bien
considerada como melanoma que como sarcoma
de tejidos blandos. Interesantemente, este tumor
tiene una alteracin cromosomal distintiva que es
t(12;22) (q13;q13). El factor pronstico ms im-
portante es el tamao.
Tumor Desmoplstico de Clulas Pequeas
Es una entidad recientemente reconocida que se pre-
senta como tumor de adolescentes y adultos jve-
nes. Usualmente se presenta en el abdomen como
implantes peritoneales difusos, imposibles de rese-
car quirrgicamente. Se reportan respuestas con
regmenes de quimioterapia para sarcoma de Ewing.
Sarcoma Folicular de Clulas Dendrticas
Es una rara condicin que se piensa tiene origen
en tejido linftico. Usualmente se presenta en el
cuello, pero ha sido descrito en otras localizaciones.
Diagnstico
La mayora de casos se presenta con una masa
indolora, aunque dolor es referido por la tercera
parte de casos. El tamao, la movilidad de la masa
y su relacin a planos profundos ayudan cuando el
tumor es palpable. La masa era mayor de 5 cm en
36% de casos y mayor de 10 cm en 32% de casos
de la serie del MSKCC; en 32% de casos fue me-
nor de 5 cm. Los tumores intrabdominales o
retroperitoneales pueden producir discomfort, pero
la demora en el diagnstico es comn. Como regla
todo tumor de tejidos blandos en un adulto, sinto-
mtico, que crece o mide ms de 5 cm que persis-
te por 4-6 semanas debe ser biopsiado. Los estu-
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

dios de imgenes son particularmente tiles, ya sos. El estudio retrospectivo de 1,215 casos de
sea tomografa axial o resonancia magntica, para 13 instituciones encontr que el grado histolgico
evaluar el primario y descartar metstasis. del tumor era un determinante crtico de la evolu-
cin. La gradacin histolgica del tumor se basa
en la interpretacin subjetiva por el patlogo de
Tabla N 270
varios criterios histopatolgicos como celularidad,
Frecuencia Relativa de Sitio Primario en pleomorfismo celular, actividad mittica y necrosis.
Sarcomas de Tejido Blandos en Adultos vs. Nios El nuevo concepto del significado clnico del grado
Frecuencia Relativa del histolgico fue incorporado a la clasificacin del
Sitio del Tumor Primario (%) AJCC, en esta modificacin del TNM conocida como
Sarcoma de Tejidos Blandos sistema GTNM (Tabla N 271).
de Adultos Peditricos
Extremidades 55 20
Tronco 15 10
Se puede ver que los criterios ganglio (N) y metsta-
Abdominal/retroperitoneal 20 10 sis (M) no son contributorios, por cuya razn se han
Tracto Genitourinario <5 20 propuesto alternativas como las usadas por el
Vejiga/prstasta <1 12 MSKCC:
Paratesticular <1 6
Cabeza y Cuello 9 40
rbita <1 10
Parameningeo <1 20 Cuadro N 89
Torosian M. H., Friedrich C., Goldbold J. et al. Seminars in
Sugical Oncology 1988;4:13-19 Factores de Pronstico de Sarcomas (MSKCC)
Factores

Estadiaje Favorables Adversos

Tamao del tumor <5 cm >5 cm
El estadiaje por el sistema TNM clsico no refleja Localizacin Superficial Profunda
exactamente el pronstico de muchos de estos ca- Grado histolgico Bajo Alto

Tabla N 271

Sistema de Estadiaje para Sarcomas

Grado Tumor
GX El grado histolgico no puede determinarse.
G1 Bien diferenciado.
G2 Moderadamente diferenciado.
G3 Pobremente diferenciado.
G4 Indiferenciado.
Tamao del Tumor
TX El tamao del tumor no pudo determinarse.
T0 No hay evidencia de tumor.
T1 Tamao del tumor <5 cm.
T2 Tamao del tumor >5 cm.
Ganglios regionales
NX El estado de los g. Regionales no fue determinado.
N0 No hay ganglios metastsicos.
N1 Ganglios regionales metastsicos.
Metstasis a Distancia
MX Metstasis a distancia no pueden determinarse.
M0 No hay metstasis a distancia.
M1 Metstasis a distancia.
ESTADO G T N M
IA G1 T1 N0 M0
IB G1 T2 N0 M0
IIA G2 T1 N0 M0
IIB G2 T2 N0 M0
IIIA G3, G4 T1 N0 M0
IIIB G3, G4 T2 N0 M0
IVA Cualquier G Cualquier T N1 M0
IVB Cualquier G Cualquier T Cualquier N M1

525
Sarcomas de Tejidos Blandos

Cuadro N 90 Los sarcomas de tejidos blandos tienen la tenden-

cia a expandirse infiltrando planos tisulares forman-
Sistema de Estadiaje para Sarcomas del MSKCC do una pseudocpssula compuesta por tejido nor-
Nmero de Factores Adversos Estado mal y tumor imbricados. La ciruga conservadora
0 0 tipo excisin intracapsular o excisin marginal se
1 I asocian con tasas de recurrencia tan altas como
2 II 33 a 63%. Las reseciones ms extensas como
3 III
excisin de grupos musculares o excisiones
Metstasis IV
compartamentales o amputacin son necesarias.
Las reseccciones amplias han reducido las tasas
de recurrencia local a 17 a 30%. Un estudio hist-
Los pacientes Estado I (bajo grado, <5 cm, super-
ficiales) tienen sobrevidas libres de recurrencia al- rico del NCI (Rosemberg S. A., Tepper J., Glatstein
rededor de 80% y sobrevida total 98%. Los pa- et al. Ann. Surg. 1982;196:305-315) estableci
cientes Estado II (Bajo grado, >5 cm, o alto grado que la ciruga conservadora de miembro combina-
<5 cm) tiene sobrevida libre de recurrencia local da con quimioterapia y/o radioterapia adyuvante,
de 75% y sobrevida total a 5 aos de 80%, mien- daba un resultado comparable a la amputacin.
tras que los pacientes con sarcoma estado III (alto
grado y >5 cm), si bien tienen sobrevida libre de Pero hay que poner nfasis en la importancia de
recurrencia de 75%, su sobrevida total est alre- la biopsia preoperatoria y determinacin del grado
dedor de 50%. histolgico del tumor. El grado tiene impacto tanto
en las opciones de ciruga inicial como en el
tratamiento adyuvante. En las lesiones de bajo
Tabla N 272 grado operadas con conservacin de miembro el
riesgo de recurrencia sistmica es tan bajo como
Subtipos Histolgicos y Grado de Malignidad en 2-4%. Los pacientes con lesiones de alto grado
508 Adultos con STB de Extremidades y Tronco deben ser advertidos de la necesidad de
Tipo Histolgico Pacientes con Tumores radioterapia adyuvante para reducir el riesgo de
Alto Grado recurrencia.
N (%) N (%)
Fibrohistiocitoma Maligno 209 (41) 186 (89) Radioterapia
Leiomiosarcoma 66 (13) 58 (88)
Liposarcoma 53 (10) 25 (47) Ha sido empleada como tratamiento primario de
Sarcoma sinovial 36 (7) 33 (92) sarcomas de tejidos blandos, pero los ensayos han
Schwannona maligno 23 (5) 17 (74)
demostrado que se requieren dosis tan altas como
Hemangiopericitoma 21 (4) 8 (38)
Fibrosarcoma 16 (3) 11 (69)
6,500 cGYs para lograr tasas de control de 30 a
Rabdomiosarcoma 15 (3) 15 (100) 60%, y que hay una relacin inversa entre el tama-
Otros tipos 40 (8) 34 (85) o del tumor y la tasa de control. En una serie de
Inclasificable 29 (6) 24 (83) casos tratados con RT primaria, los tumores infe-
Todos los tipos 508 411 (81) riores a 5 cm tuvieron 88% de control; los de 5 a
Gustafson P., Acta Ortopdica Scandinavica 10 cm, 53% y los mayores de 10 cm 33% (Tepper
1994;65(Suppl.259):1-31 J., Suit H. D., Cancer 1985;56:475-479). La ra-
dioterapia como tratamiento primario debe reser-
varse para los pacientes que mdicamente no son
elegibles para ciruga o que tienen tumores tcni-
Tratamiento camente irresecables, o que rehusan ser opera-
dos.
Ciruga
La radioterapia preoperatoria tiene la ventaja te-
Es el tratamiento de la enfermedad localizada. Hace rica de un campo reducido de radiacin, esteriliza-
20 aos casi todo paciente con sarcoma de teji- cin del tumor impidiendo su siembra operatoria, y
dos blandos de las extremidades era sometido a disminucin del volumen incrementando la
amputacin, con 30 a 50% de posibilidades de resecabilidad. En cambio tendra efectos adversos
sobrevida a 5 aos. El desarrollo de tratamiento en la cicatrizacin de la herida. En las series repor-
adyuvante efectivo y las estrategias de terapia tadas se ha encontrado 5-17% de recurrencia lo-
multidisciplinaria han permitido conservar el miem- cal, comparable a los resultados de la RT adyuvante
bro sin comprometer la sobrevida. postoperatoria.

526
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Quimioterapia adyuvante Quimioterapia Adyuvante

Epirubicina 60 mg/m2 IV das 1, 2
A pesar del excelente control local de la Ifosfamida 1.8 g/m2 das 1-5
enfermedad con ciruga y radioterapia, 50% de Mesna, 3 dosis de 20% de la dosis de IF: antes, y
pacientes desarrollan metstasis a distancia 4 y 8 horas despus de IF.
(pulmones o hgado). Con la esperanza de que la 5 ciclos total.
quimioterapia pudiera reducir la frecuencia de Frustaci S. et al. J. Clin. Oncol. 2001;19:1238-47
metstasis a distancia se han realizado ms de
15 estudios aleatorizados de terapia adyuvante Quimioterapia Paliativa de la Enfermedad Disemi-
para sarcoma de tejidos blandos. Siendo los nada.- La actividad individual de los agentes co-
antraciclnicos los agentes ms activos para la mercialmente disponibles en pacientes con sarco-
enfermedad metastsica de estos tumores, ellos ma de tejidos blandos se resumen en la Tabla N
han sido empleados en casi todos los ensayos 273.
como agente nico y en esquemas de QT
combinada.
Tabla N 273
Doxorubicina Agente nico.- El G.O.G. estudi el Actvidad de Agentes Quimioterpicos en Sarcoma
rol de doxorubicina adyuvante en 225 casos de sar- de Tejidos Blandos
coma uterino estados I-II operados (Omura G. A., Droga N de Total %
Blessing J. A., Major F. et al. J. Clin. Oncol. 1985; Estudios pacientes Respuestas
3:1240), la sobrevida fue 73.7 meses en el grupo Ifosfamida dosis 12 188 35
tratado contra 55 meses en el brazo de control, la convencional 7 354 18
diferencia no era estadsticamente significativa. Es- Ifosfamida alta dosis 4 99 40
tudios similares en el Dana Farber Cancer Institute Doxorubicina 9 793 26
(Antman K., Suit H., Amato D. et al. J. Clin. Oncol. Actinomicina D 1 30 17
1984;2:601), ECOG (Lerner H. J., Amato D. A. et Dacarbazina 1 109 16
al. J. Clin. Oncol. 1987;5:613), el Intergroup Sar- MTX dosis convencional 2 49 18
coma Study Group (Adjuvant Therapy of Cancer, VI, MTX alta dosis 7 44 10
Philadelphia: WB Saunders 1990:529), y el Ciclofosfamida 2 15 13
Scandinavian Sarcoma Group (Alvegard T. A., 1 67 8
Sigurdson H. et al. J. Clin. Oncol. 1989;7:1504) Cisplatino 4 178 12
con sarcoma de tejidos blandos tampoco encon- Etopsido 2 41 7
traron diferencia ni en la sobrevida libre ni en la Topotecan 29 10
sobrevida promedio de pacientes a los que se apli- Paclitaxel 48 12
c quimioterapia adyuvante con antraciclnico agen- Docetaxel 29 17
te nico.

Quimioterapia Combinada.- Esquemas con
Doxorubicina/Ifosfamida, Doxorubicina/Dacarba-
zina, MAID (doxorubicina, Ifosfamida-mesna,
dacarbazina), MAP (mitomicina, doxorubicina
cisplatino), CyVADIC (ciclofosfamida, vincristina,
doxorubicina dacarbazina ) han sido aplicados a
grupos ms bien pequeos y heterogneos de pa-
cientes que no permiten sacar conclusiones vli-
das. El ms riguroso meta-anlisis fue publicado
en 1997 (Sarcoma Meta-analisys Collaboration,
Lancet 1997;350:1647) comprendiendo 14 estu-
dios y 1,568 pacientes. La sobrevida libre de en-
fermedad a 10 aos mejor de 45% a 55% con
significado estadstico, pero la sobrevida total a 10
aos aunque mejor de 50 a 54% no fue
estadsticamente significativa. Sin embargo, el
subgrupo de 886 pacientes con sarcoma de las
extremidades present incremento de la sobrevida
absoluta de 7%.
Cuando se revisan los estudios de Fase II se nota
que las tasas de respuesta, incluso para el mismo
agente con el mismo rgimen, varan considera-
blemente de un estudio a otro. Esto puede deber-
se a la heterogeneidad de las poblaciones de pa-
cientes includos en cada estudio. Doxorubicina y
Ifosfamida son los agentes con la mayor tasa de
respuesta (15-35%) para sarcoma de tejidos blan-
dos.
Los agentes ms frecuentemente usados en reg-
menes de QT combinada incluyen doxorubicina,
ifosfamida, ciclofosfamida, DTIC, actinomicina D y
vincristina. El SWOG estudi el valor de la adicin
de otros agentes a los esquemas con doxorubicina
sola, en una secuencia lgica de estudios y report
las tasas de respuesta para doxorubicina sola, ADIC
(doxorubicina + DTIC), CyVADIC (ADIC + ciclofos-
famida y vincristina) es de 31, 42 y 50% respecti-

527
Sarcomas de Tejidos Blandos

Tabla N 274 Resultados de Estudios de Aleatorizados de Quimioterapia en Sarcomas de Tejidos Blandos

Estudio N Brazo de Estudio N de Casos % Respuesta Sobrevida media (semanas)
62861 G 191 34 44
H 121 15 42
62801 A 106 25 41
D 104 18 46
62842 B 203 34 58
62851 A 295 23 49
B 297 28 57
I 157 27 51
62883 C 111 46 54
62901 A 112 13 50
E 111 16 48
F 111 17 45
62903 B 157 23 55
C 157 26 49
TOTAL 2,233 26 51

vamente. Pero estudios subsecuentes dieron ta- En la serie de 1,992 pacientes evaluables
sas de respuesta solamente de 20-30% a 35-50% para respuesta se encontr una tasa de respuesta
para CyVADIC (Pinedo H. M., Bramwell V. H. C., de 26%; hubo amplia variacin de un estudio a
Mouridsen M. D. et al. Cancer 1984;53:1825- otro, no encontrndose una diferencia
1832). Ms an, el EORTC no encontr que estadsticamente significativa para un grupo
CYVADIV sea superior a doxorubicina sola (Santoro (Tabla N 274).
A., Rouesse J., Steward W. et al. Proc. ASCO
1990;9:309(Abst.1196). VAC pulso
Vincristina 2 mg/m2 IV semanal x 7 dosis y
Un anlisis de 2,185 pacientes con STB tratados luego cada 3 semanas
con regmenes con antraciclinas en la EORTC, utili- Actinomicina D 1.25 mg/m2 IV cada 3 semanas
z los siguientes esquemas: (M. Van Glabbeke, A. Ciclofosfamida 750 mg/m2 IV cada 3 semanas
T. van Oosterom, J. W. Oosterhuis et al. J. Clin.
Oncol. 1999;17:150-157).
VAC-Adria
Vincristina 2 mg/m2 IV semanal x 7 dosis y
A.- Doxorubicina 75 mg/m2 cada 3 semanas
luego cada 3 semanas
B.- Doxorubicina 50 mg/m2 cada 3 semanas
Adriamicina 90 mg/m2 IV cada 3 semanas x 3
C.- Doxorubicina 75 mg/m2 cada 3 semanas
y luego
Ifosfamida 5 g/m2
GMCSF 60 mg/m2 IV cada 3 semanas x 2
D.-Epirubicina 75 mg/m2 cada 3 semanas Actinomicina D 1.25 mg/m2 IV cada 3 semanas
E.- Epirubicina 150 mg/m2 cada 3 semanas (reemplaza a la adriamicina)
F.- Epirubicina 50 mg/m2 das 1-3 cada 3 Ciclofosfamida 1000 mg/m2 IV cada 3 semanas
semanas x 3 y luego
G.- Doxorubicina 50 mg/m2 cada 4 semanas 750 mg/m2 cada 3 semanas x 14
Dacarbazina 250 mg/m2 das 1-5
Ciclofosfamida 500 mg/m2 Dana Farber, Cancer Inst. Cancer
Vincristina 1.5 mg/m2 1989;63:1600-1606
H.- Doxorubicina 50 mg/m2 cada 8 semanas
Dacarbazina 250 mg/m2 das 1-5 ADIC
Ciclofosfamida 50 mg/m2 da 29 Doxorubicina 90 mg/m2 IC IV en 96 horas
Vincristina 1.5 mg/m2 da 29 Dacarbazina 900 mg/m2 IC IV en 96 horas
I.- Doxorubicina 50 mg/m2 cada 3 semanas Repetir cada 21 das
Dacarbazina 750 mg/m2
Ciclofosfamida 500 mg/m2 Zalupiski M., Metch B., Balcerzak S. et al. J.
Vincristina 1.5 mg/m2 Natl. Cancer Inst 1991;83:920

528
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Dox-DTIC Ifosfamida 2 g/m2 infusin IV de 2 hs cada

Doxorubicina 20-30 mg/m2 cIV/d das 1-3 12 hs x 7 dosis. Ciclos de 21 das
Dacarbazina 300-330 mg/m2 cIV/d das 1-3
Le Cesne A. et al. J. Clin. Oncol. 1995;13:1600
Antman K ., Crowley J., Balcerzak S. P. et al. J.
Clin. Oncol. 1993;11:1276 Ifosfamida 4 g/m2 IC IV diario por 3 das cada
28 das
AI
Patel S. R. et al. J. Clin. Oncol. 1997;15:2378
Doxorubicina 50 mg/m2 IV da 1
Ifosfamida 5 g/m2 IC IV x 24 hs da 1
Ifosfamida & GCSF 2 g/m2 IC IV/da x 7
Mesna 600 mg/m2 IV antes de If, luego
GCSF 480 mcg vSC x 7 das
2.5 g/m2 en 3 litros de lquido para
Cada 4 semanas (Sarcoma Sinovial)
pasar junto con If, y 1.25 g/m2 en
2L de lquido para pasar 12 horas Rosen G., Forscher C., Loweenbraun S. et al.
despus de Ifosfamida Cancer 1994;73:2506-11
Repetir cada 3 semanas
MAID
Santoro A., Tursz T., Mouridsen H. et al. EORTC J. Mesna 2500 mg/m2/d IV das 1-4
Clin. Oncol. 1995;13:1537 Doxorubicina 20 mg/m2/d IV das 1-3
Ifosfamida 2500 mg/m2/d IV das 1-3
Epi/DTIC/IF DTIC 300 mg/m2/d IV das 1-3
Epidoxorubicina 100 mg/m2 IV da 1 Repetir cada 21 das
DTIC 500 mg/m2 IV das 1 y 2
Ifosfamida 6000 mg/m2 IC 24 hs IV das 1-5 Elias A. B., Ryan L., Sulkes A., J. Clin. Oncol.
Cada 4 semanas 1989:7:1208
Antman K. et al. J. Clin. Oncol. 1993;11:1276
Herstric A. et al. Ann. Oncol. 1992;3:487-488
En un anlisis de 7 ensayos clnicos en un total de
2,185 casos de sarcoma de partes blandas avan-
CyVADIC
zado el porcentaje promedio de respuestas fue 26%
Ciclofosfamida 500 mg/m2 IV da 1
(RC+RP) y la sobrevida promedio fue 51 sema-
Vincristina 1.4 mg/m2 IV da 1
nas. En ese mismo anlisis se identificaron como
Doxorubicina 50 mg/m2 IV da 1
factores favorables de sobrevida a la Performan-
Dacarbazina 400 mg/m2/d IV das 1-3
ce, ausencia de metstasis heptica, bajo grado
Repetir cada 21 das
histolgico y menor edad, y como factores favora-
bles de respuesta a la menor edad, la ausencia de
Bramwell V., Rousse J., Steward W. et al. J. Clin.
metstasis heptica, el grado histolgico alto y el
Oncol. 1994;12:1137
subtipo liposarcoma. Se encontr que los subtipos
con mejor sobrevida fueron liposarcoma y sarcoma
Ifosfamida sinovial y el subgrupo con menor sobrevida al
Ifosfamida en alta dosis como agente nico ha sido fibrohistiocitoma. As mismo el subgrupo de mejor
ensayada, con o sin GCSF, consiguiendo 33% de respuesta fue liposarcoma y el de menor respues-
RP. ta leiomiosarcoma.

529
Sarcomas de Tejidos Blandos

530
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

11. Tumores de los Huesos

Tumores seos Benignos

Osteocondroma
Exostosis Cartilaginosa Mltiple
Encondroma Solitario
Condroma Yuxtacortical (periosteal)
Encondromatosis Mltiple (Enfermedad de Ollier)
Enfermedad de Maffucci
Condroblastoma
Osteoblastoma
Osteoma Osteoide
Aneurisma Qustico
Histiocitosis

Diagnstico Diferencial de Lesiones seas

Tumores seos Malignos
Sarcoma Osteognico
Condrosarcoma
Tumor de Clulas Gigantes
Fibrohistiocitoma Maligno
Fibrosarcoma seo
Hemangioendotelioma seo
Cordoma
Linfoma
Metstasis sea

531
Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Los tumores malignos del sistema esqueltico son
raros, ocupando una proporcin de slo 0.2% de
los casos nuevos de cncer. Sarcoma osteognico
y sarcoma de Ewing son los tumores ms
frecuentes de los huesos, y ambos ocurren en la
infancia y adolescencia. Los tumores
mesenquimales del esqueleto ocurren despus que
el tejido seo ha madurado y son menos frecuentes:
fibrosarcoma, condrosarcoma y fibrohistiocitoma
maligno.
Clasificacin
(2) reabsorcin de hueso por osteoclastos reactivos,
y
(3) destruccin directa de tejido normal.
Los tumores benignos crecen y se expanden por
los primeros dos mecanismos, mientras que la des-
truccin directa del tejido es la caracterstica de
los tumores malignos. Los sarcomas seos crecen
por el camino de la menor resistencia y respetan
las barreras naturales y son mayormente
unicompartamentales, cuando destruyen la corte-
za invaden los tejidos blandos y se hacen
bicompartamentales.

Todas las clasificaciones se basan en la propuesta
por Lichtenstein (Cancer, 1951;4:335-341) con la
referencia obligada del anlisis de 6,221 casos de
la clnica Mayo publicada por Dahlin D. C. (Bone
Tumors. 3rd ed. Springfield Il: Charles C. Thomas
Publisher, 1978).
Historia Natural
Los tumores seos tienen 3 mecanismos de creci-
miento y expansin:
(1) compresin del tejido normal;
Los tumores de huesos han sido divididos en 5
categoras de acuerdo a su historia natural (Enneking
W. F., Spanier S. S., Goodman M. A., Clin. Orthop.
1980;153:106):
1.- Benignos/latentes: lesiones que crecen lenta-
mente con el crecimiento normal del individuo
y se detienen con tendencia a curar espont-
neamente. Nunca se malignizan, curan rpida-
mente con un curetaje. Ciruga no est indica-
da a menos que se vuelvan sintomticos.
2.- Benigno/activo: su historia natural es el
desarrrollo progresivo. El curetaje deja tejido re-

Clasificacin
Tipo Histolgico Benigno Maligno
Hematopoitico (41.4%) Mieloma (Plasmacitoma).
Linfoma seo.
Condrognico (20.9%) Osteocondroma Condrosarcoma primario.
Condroma Condrosarcoma secundario.
Condroblastoma Condrosarcoma desdiferenciado.
Fibroma condromixoide Condrosarcoma mesenquimal.
Osteognico (19.3%) Sarcoma Osteoide Sarcoma Osteognico.
Osteoblastoma benigno Sarcoma Osteognico Parosteal.
Origen desconocido (9.8%) Tumor de Clulas Gigantes Sarcoma de Ewing.
Histiocitoma fibroso Tumor Clulas Gigantes Maligno.
Adamantinoma
Fibrohistiocitoma
Fibrognico (3.8%) Fibroma Fibrosarcoma.
Fibroma desmoplstico
Notocordal (3.1%) Cordoma.
Vascular (1.6%) Hemangioma Hemangioendotelioma.
Hemangiopericitoma
Lipognico (<0.5%) Lipoma
Neurognico (<0.5%) Neurilemoma

532

sidual activo y est asociado a alta tasa de
recurrencia. La excisin amplia a travs de teji-
do sano logra el control local de 95% de casos.
3.- Benigno/agresivo: lesiones localmente agresi-
vas pero que no metastatizan. El tumor se ex-
tiende a travs de la cpsula en la zona reactiva.
El control local se obtiene slo si se extirpa la
lesin con un margen de hueso normal ms
all de la zona reactiva.
4.- Maligno/bajo grado: lesiones con bajo poten-
cial de dar metstasis; presentan pseudocpsula
ms que cpsula. Existen ndulos tumorales
dentro de la zona reactiva, pero raramente ms
all. El control local puede conseguirse slo ex-
tirpando todo el tumor y el tejido reactivo con
un margen de hueso sano. Estas lesiones pue-
den tratarse exitosamente con ciruga como tra-
tamiento nico.
5.- Maligno/alto grado: su historia natural es cre-
cer rpidamente y metastatizar tempranamen-
te. Presentan a menudo ndulos tumorales
dentro y ms all de la zona reactiva y a alguna
distancia en el tejido normal. La ciruga es ne-
cesaria para el control local y la terapia
sistmica est indicada para prevenir las me-
tstasis.
Estadiaje
Tabla N 275
Estadiaje Quirrgico de la Sociedad de Tumores
Msculo-Esquelticos
Estado Grado Sitio
IA Bajo (G1) Intracompartamental (T1)
IB Bajo (G1) Extracompartamental (T2)
IIA Alto (G2) Intracompartamental (T1)
IIB Alto (G2) Extracompartamental (T2)
III Cualquier (G) Cualquier (T)
Metstasis regional o a distancia (M1)
Compartimento es una estructura anatmica o es-
pacio limitado por las barreras naturales o exten-
sin del tumor. Las lesiones T1 (intracomparta-
mentales) tienen mejor chance de una extirpacin
adecuada sin llegar a la amputacin. En general
los sarcomas seos de bajo grado son intracompar-
tamentales (T1), mientras que las de alto grado
son extracompartamentales (T2). La extensin
linftica es signo de diseminacin amplia. El com-
promiso linftico regional equivale a metstasis a
distancia (M1).
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Tumores seos Benignos
Osteocondroma (Exostosis osteocartilaginosa
solitaria)
Es el tumor seo ms frecuente (50% de los be-
nignos y 10-15% de todos los tumores seos).
Usualmente asintomtico, se le descubre por
tumoracin palpable en el hueso, dolor es infre-
cuente. Generalmente se les descubre en la niez
o adolescencia. Se presenta en huesos largos ad-
yacente a la corteza cerca del cartlago epfisiario.
El sitio ms comn de ocurrencia es la metfisis
distal del fmur y la proximal de la tibia, tambin la
extremidad proximal del hmero y la distal del ra-
dio, tibia y peron. Radiolgicamente parecen una
excrecencia sea pegada a la corteza adyacente
normal de bordes bien demarcados. 1-2% de los
osteocondromas solitarios sufren transformacin
maligna y el riesgo es mayor en pacientes con
exostosis mltiple hereditaria.
Exostosis Osteocartilaginosa Mltiple
(exostosis mltiple hereditaria)
Descrita en 1814 por Boyer tiene un patrn here-
ditario definido por un gen autosmico dominante
en la cual la mitad de la progenie de un padre
afectado es portador del gen y expresa la tara. Los
que no expresan la tara no transmiten la anorma-
lidad a su descendencia. Esta condicin se expre-
sa en la infancia como un bulto en la superficie de
uno y despus de varios huesos. Eventualmente se
desarrollan anormalidades esquelticas como baja
estatura o desarrollo dispar de los huesos de las
extremidades, curvatura o acortamiento de las fa-
langes comprometidas. La exostosis debe ser dis-
tinguida del encondroma, la confusin proviene del
epnimo enfermedad de Ollier que ha sido usa-
do para designar ambas condiciones. Se estima
que condrosarcoma secundario se desarrolla en 5
a 25% de pacientes con exostosis mltiple heredi-
taria; esta situacin debe ser sospechada si el tu-
mor es grande o ha incrementado su tamao o hay
aumento del grado de calcificacin de la cubierta
cartilaginosa.
Encondroma Solitario
Conocido tambin como condroma central es un
crecimiento benigno de cartlago hialino que
desarrolla dentro de la cavidad medular de un
hueso. Puede presentarse a cualquier edad, pero
533
Tumores de los Huesos
el promedio es 34 aos. Dolor y sensibilidad a
menudo desencadenados por trauma son
sntomas de presentacin. Pueden estar localizados
al centro del hueso (encondroma) o pueden
estar debajo del periosteo (condroma periosteal o
yuxtacortical). El 35% de estas lesiones ocurren en
los pequeos huesos tubulares de las manos;
fmur, hmero y costillas albergan, cada uno de
ellos, 13% de encondromas. Las lesiones de
huesos largos tubulares tienen la mayor propensin
a transformarse en condrosarcomas en la edad
adulta -ms frecuentemente en hombros y cintura
pelviana-. Se presentan como reas de rarefaccin
bien circunscritas que expanden y pueden
deformar el hueso. Pueden tener diferentes
grados de calcificacin: las lesiones se presentan
como reas radiolucentes con mrgenes
esclerticos que pueden parecer lesiones
qusticas (diagnstico diferencial con tumor de
clulas gigantes). Los encondromas calcificados
deben diferenciarse de los infartos seos.
El tratamiento quirrgico es claramente de
eleccin.
Condroma Yuxtacortical (periosteal)
Es un crecimiento cartilaginoso benigno que se
forma por debajo del periostio y externo a la
corteza del hueso. Puede erosionar la corteza sin
penetrar la medular. Es muy raro y localiza con la
mayor frecuencia en los huesos de la mano y el
pie. Afecta al adulto joven y mide 3 a 4 cm. Se
presentan como protrusiones seas duras y
dolorosas; radiolgicamente la lesin radiolucente
yuxtacortical muestra erosin del hueso en su
base y esclerosis secundaria de cortical adyacente.
Su localizacin perifrica permite la excisin incluye encondroma o condrosarcoma central;
quirrgica en block con un borde intacto de hueso
esclertico.
Encondromatosis Mltiple (Enfermedad de
Ollier)
Es ms bien una displasia cartilaginosa del hueso
que representa una anomala congnita del
desarrollo del esqueleto. Los sitios ms
frecuentemente comprometidos son los huesos de
las manos (falanges y metacarpo), fmur y tibia
son los huesos largos de extremidades ms
comprometidos particularmente los huesos de la
rodilla, la pelvis es el hueso plano ms
frecuentemente afectado. Puede afectar
severamente el desarrollo de un hueso, produciendo
por ejemplo alteracin de la forma y longitud de
534
los dedos con eventual braquidactilia. Se han
descrito casos de condrosarcoma en
encondromatosis mltiple, especialmente en
huesos de la pelvis y el hombro. Sarcoma
osteognico tambin se ha descrito complicando
la encondromatosis mltiple.
Enfermedad de Maffucci
Consiste en la asociacin de hemangiomas
de tejidos blandos y encondromatosis descrita
por A. Maffucci en 1881. Es una rara
condicin, ms rara que la encondromatosis. La
distribucin de las anormalidades seas y
hemagiomas no siempre comprometen la misma
regin del cuerpo. La incidencia de transformacin
maligna ha sido estimada en 15-18% para el
Maffucci.
Condroblastoma
Es un raro, usualmente benigno, tumor seo de
clulas cartilaginosas inmaduras que se
presenta con ms frecuencia en la segunda
dcada de la vida pero puede hacerlo en
cualquier edad. Su cuadro de presentacin es
dolor y tumefaccin en el rea respectiva, que
puede durar meses o aos. Localiza en la
regin epifisiaria de los huesos largos con
ocasional extensin a la metfisis adyacente; los
sitios ms frecuentes son fmur, hmero, tibia, y
huesos del tarso. Las lesiones tiene aspecto
ltico, redondas y ovoideas de 1 a 6 cm,
localizada en la epfisis o cerca de la metfisis
de un hueso largo. El diagnstico diferencial
tuberculosis puede simular condroblastoma
radiolgicamente. El curetaje con injerto de
virutas de hueso tiene bajo porcentaje de
recurrencia.
Osteoblastoma
En forma similar al condroblastoma se
caracteriza por la produccin de clulas
inmaduras pero benignas de tejido osteoide.
Es igualmente una lesin agresiva, benigna con
una elevada tasa de recurrencia despus de
un curetaje simple. El curetaje combinado con
la criociruga ha reducido la tasa de recurrencias
y ha obviado la reseccin primaria y la
reconstruccin laboriosa que requieren algunos
pacientes.
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Diagnstico Diferencial de Lesiones seas

Lesin Edad Localizacin Radiologia A. Macroscpico

Tumor de clulas 3 y 4 dcada Epfisis Radiolucencia excn- Tejido blando carnoso
Gigantes trica expansiva
Fibroma no osificante Primera dcada Metfisis Defectos ovales Tejido blando carnoso
excntricos
Quiste aneurismtico 1 y 2 dcada Vrtebras; metfisis Burbujas excntricas Tejido carnoso o espa
de huesos largos cios qusticos
Condroblastoma 2 dcada Epfisis Radiolucencia Tejido firme o carnoso
con opacidades
Fibroma osificante 2 y 3 dcadas Maxilar y mandbula Radio-opacidad Tejido seo duro
Sarcoma Osteognico 2 y 3 dcadas Metfisis Radiolucente Blando o duro
Fibroma condromixoide 2 y 3 dcadas Metfisis Expansivo, excntrico Blando a firme
Osteoblastoma 2 y 3 dcadas Columna vertebral Radiolucente o denso Blando a firme

Osteoma Osteoide osteoide se trata con excisin quirrgica simple.

Es una lesin osteoblstica benigna caracterizada
por la presencia de un ncleo (nidus) bien
demarcado menor de 1 cm y por un halo de
formacin reactiva de hueso. Es una lesin
dolorosa que pesenta adems calor y
sudoracin en la zona afectada. Se presenta en
individuos de 10 a 25 aos de edad y es rara
despus de los 30. Por lo general localiza en la
cortical y raramente es subperiosteal o exosttica.
Puede ocurrir en cualquier hueso pero tiene
predileccin por los huesos largos de las
extremidades inferiores. La radiologa es
caracterstica y su diagnstico diferencial incluye
osteomielitis (absceso de Brodie). El osteoma
Algunos casos han curado despus de
antiinflamatorios no esteroideos. La mayora de
radioonclogos no cree que la radiacin tenga un
rol en el manejo de estas condiciones.
Aneurisma Qustico
Son tumores benignos de la infancia que aparecen
antes de la maduracin del esqueleto, en la
aneurismticoe aparece como una lesin ltica de
mrgenes mal definidos con elevacin periostica
en la mitad de los casos. Este cuadro se asemeja
al del sarcoma de Ewing o la osteomielitis. Las le-
siones monostticas se tratan por curetaje.

535
Tumores de los Huesos
Tumores seos Malignos
Osteosarcoma (Sarcoma Osteognico)
Es un tumor de alto grado de malignidad en el que
el estroma de clulas fusiformes produce clulas
tumorales osteoides o de hueso inmaduro. Su nom-
bre Sarcoma Osteognico tiene la doble connota-
cin de ser de origen seo y de ser formador de
tejido seo. Es el tumor seo maligno ms fre-
cuente despus de mieloma de clulas plasmticas;
es dos veces ms frecuente que condrosarcoma y
3 veces ms que sarcoma de Ewing.
Edad
Es un tumor de la segunda dcada de la vida (45%
de casos) pero puede presentarse a cualquier edad.
La edad promedio es 27 aos y la mediana est
en los 18, el sarcoma osteognico de los mayores
de 40 usualmente est asociado a condiciones pre-
existentes como enfermedad de Paget, radiacin,
exostosis mltiple hereditaria o displasia fibrosa
politosttica.
Cuadro clnico
Los huesos de la articulacin de la rodilla (50%) y
el hmero proximal (25%) son los sitios ms fre-
cuentes de sarcoma Osteognico, 80-90% ocurren
en huesos largos tubulares, el esqueleto axial es
raramente comprometido. La velocidad de creci-
miento del tumor, el grado de osteolisis y la severi-
dad de los sntomas varan ampliamente. Un inicio
ms bien sbito de sntomas severos es la presen-
tacin ms frecuente, pero dolor que se acenta
lentamente tambin puede observarse. El dolor fi-
nalmente se convierte en una experiencia incesan-
te, pulstil, excruciante. La tumefaccin es mni-
ma al inicio pero a medida que transcurre el tiem-
po se hace prominente en forma de tumoracin
excntrica, fusiforme del hueso subyacente.
Cuadro radiolgico
La imagen radiolgica tpica es una radiodensidad
intramedular incrementada, un rea de radiolu-
cencia, un patrn de permeacin destructiva con
bordes pobremente definidos, destruccin cortical,
elevacin periosteal, y extensin extrasea con osi-
ficacin de tejidos blandos. Esta combinacin de
caractersticas no se ve en ninguna otra lesin. El
536
sarcoma Osteognico puede tener poca, modera-
da o gran osificacin. Esta ltima facilita el diag-
nstico. La apariencia radiolgica del osteosarcoma
es el resultado de 3 aspectos: destruccin de hue-
so cortical o medular, calcificacin y formacin de
hueso y formacin de neo-hueso periosteal.
Historia natural
Aproximadamente 10 a 20% de pacientes se
presentan con enfermedad metastsica. La mayora
de estas lesiones son pulmonares aunque una
minora tiene metstasis sea sin enfermedad
pulmonar. Ms an, la gran mayora de pacientes
que se presentan sin evidencia de metstasis y que
son tratados con ciruga (generalmente amputacin)
del tumor primario finalmente desarrollan
metstasis. El 50% tiene metstasis pulmonar a
los 6 meses y 80% desarrolla finalmente
enfermedad recurrente. Once estudios conducidos
entre 1946 y 1976 encontraron que de 1,286
pacientes tratados quirrgicamente (amputacin de
miembros) solo 253 (19.7%) sobrevivieron 5 aos
(Carter S. K., Cancer Clin. Trials 1980;3:29-36).La
aparicin de metstasis fue un signo ominoso en
las series histricas porque pocos pacientes
sobrevivieron ms de un ao. La conclusin
ineludible de la revisin de todas las series histricas
ha confirmado que 80% de pacientes que
aparentemente no presentaban metstasis tenan
en realidad enfermedad microscpica subclnica
metastsica.
Factores de Pronstico de Osteosarcoma de
Alto Grado
El Cooperative German-Austrian-Swiss Osteosar-
coma Study Group (Bielack S. S., Kempf-Bielack
B., Delling G et al. J. Clin. Oncol. 2002; 20:
776-790) ha analizado los factores de pronstico
de 1,702 pacientes con osteosarcoma de alto grado
manejados con un protocolo de quimioterapia
neoadyuvante (Tabla N 276). El protocolo COSS in-
cluye MTX/CFR 12 g/m2 con la adicin de doxorubicina
60-90 mg/m 2 , cisplatino 90.150 mg/m 2 ,
Ifosfamida 6-10 g/m2, y bleomicina, ciclofosfamida
y actinomicina en variadas combinaciones.
Variantes del Osteosarcoma Clsico
Dahlin y colaboradores han identificado 11 varian-
tes del sarcoma osteognico clsico (Am. J. Sur.
Pathol 1977;1:61) que conforman el 28% (268
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Anlisis de Sobrevida de 1,702 pacientes tratados con Quimioterapia Neoadyuvante

Tabla N 276

Resultados de Sobrevida en 1,702 pacientes con Quimioterapia neo-adyuvante

Sobrevida (porcentaje)
N pacientes Porcentaje 5 aos 10 aos
Total 1,702 65.3 59.8
Extremidades. 1,595 93.7 67.3 61.7
Tronco . 107 6.3 34.2 29.2
Tamao Tumor
<1/3 extremidad. 1,037 66.5 72.1 66.7
>1/3 extremidad. 523 33.5 58.4 52.5
Tratamiento Local
Ciruga Ablativa. 720 42.3 66.0 59.5
Ciruga Reseccin. 881 51.8 69.5 65.1
Radioterapia. 26 1.5 39.4 31.5
Respuesta
Buena. 734 55.6 77.8 73.4
Pobre. 586 44.4 55.5 47.2
Rem. Patolgic
Completa. 1510 88.7 70.9 64.8
E. Micr. Residual. 180 15.7 14.6

de 1021 casos) de la casustica de la Clnica Mayo. Tratamiento

La variante ms comn es el osteosarcoma de la
mandbula, un tumor bien diferenciado con bajo
potencial metastsico. Los sarcomas osteognicos
yuxtacorticales son los que nacen de la superficie
del hueso. Los 3 tipos de osteosarcoma de super-
ficie son el osteosarcoma parosteal, el osteosarco-
ma periosteal y el osteosarcoma de superficie de
alto grado. De los 518 sarcomas osteognicos de
superficie estudiados en la Clnica Mayo el 67.4%
(335) fueron parosteales; 26% (137) periosteales
y 8.9% (46) osteosarcomas de superficie de alto
grado. Los 518 osteosarcomas de superficie co-
rresponden al 12% del total de 4,365 sarcomas
osteognicos vistos entre 1926 y 1996 en esa cl-
nica.
El sarcoma de Paget es un sarcoma primario de
hueso con enfermedad de Paget; aproximadamente
1% de los enfermos de Paget desarrollan osteosar-
coma. El sarcoma osteognico de clulas pequeas
es una rara variante que se parece histolgica-
mente al sarcoma de Ewing. El osteosarcoma
inducido por radiacin tiene una prevalencia de
0.1% y un perodo de latencia promedio de 13 aos
(rango 3 a 34 aos). El riesgo a 20 aos de
desarrollar osteosarcoma entre los sobrevivientes
de retinoblastoma fue de 7.2% y en sarcoma de
Ewing 5.4%.
El control completo de la lesin primaria puede
conseguirse por medio de la amputacin inmedia-
ta o por la quimioterapia preoperatoria y post-
operatoria con la reseccin en bloc del tumor pri-
mario. La quimioterapia de alta dosis puede con-
trolar clnicamente la enfermedad micrometastsica
no detectable y puede procurar regresin de me-
tstasis clnicamente comprobables especialmente
en el pulmn. La reseccin quirrgica de las me-
tstasis pulmonares ha probado ser eficiente para
prolongar sobrevida e incluso lograr curaciones a
largo plazo en poblaciones seleccionadas de pa-
cientes.
La amputacin de miembro es an el tratamiento
definitivo del sarcoma osteognico primario; hay
nuevas opciones que podran cambiar esta situa-
cin. En las lesiones pequeas de fmur proximal
o tibia distal puede resecarse totalmente el hueso
donde se origina el tumor en bloc con la articula-
cin de la rodilla que es reemplazada por una pr-
tesis.
Quimioterapia
El sarcoma osteognico es notoriamente quimiore-
sistente. Antes de 1970 ninguna droga haba produ-

537
Tumores de los Huesos

cido respuestas en ms de 15% de pacientes (Ta- Instrucciones y precauciones: Paciente hospitaliza-

bla N 277). do. Tener a la mano kit de anafilaxis. Monitorizar
funcin cardaca con ECG y fraccin de eyeccin.
Mejores resultados empezaron a verse en la Discontinuar toda medicacin que interfiera con
dcada del 70 y primeros aos de la dcada aclaramiento renal de MTX. Cautelar condiciones
del 80 con el empleo de doxorubicina, de vejiga y rin que reduzcan el aclaramiento del
HDMTX/CFR (methotrexate alta dosis con MTX. No dar MTX si hay lquido en tercer espacio.
leucovorina), cisplatino e ifosfamida en el Interrumpir el tratamiento si los pacientes desarro-
tema tratamiento adyuvante de osteosarcoma llan insuficiencia cardaca (el riesgo de cardiomio-
operado. Considerando que tan pequeo pata aumenta con dosis total acumulativa de
nmero de drogas tenan actividad en >450mg/m2 de doxorubicina). Hiperhidratar con
osteosarcoma enfermedad macroscpica, los soluciones salinas o manitol para forzar diuresis.
resultados del tratamiento adyuvante fueron Monitorizar las cuentas leucocitarias y plaquetarias
notables. Efectivamente un nmero grande de semanalmente. Estudiar funcin renal y heptica
autores reportaba sobrevidas a 5 aos que antes del tratamiento; vigilar diariamente la fun-
iban de 35 a 61%. El mayor impacto se vio cin renal. Posponer quimioterapia cuando los
leucocitos estn <3,000 y las plaquetas
con regmenes agresivos de alta dosis con
<100,000. Reducir doxorubicina si se altera la fun-
intervalos de tratamiento acortados. Estos
cin del hgado. Rgimen de antiemesis para QT
regmenes usualmente incluyen methotrexate a
altamente emetognica. Considerar el empleo de
dosis de 8-12 g/m 2 a intervalos semanales,
GCSF para soporte de neutropenia.
combinados con Cisplatino 90-150 mg/m 2 y
doxorubicina 60-90 mg/m2 por curso.
DOX/DDP
Doxorubicina 30 mg/m2 IV das 1, 2, 3
Cisplatino 100 mg/m2 IV/4 hs da 22
Tabla N 277 Cisplatino 60 mg/m2 IC IV das 22-23
Respuesta a Quimioterapia con Agente nico
Cada 42 das x 6 ciclos
Agente Respuestas/
Bramwell V. H.C., Burgers M., Sneath R. et al. J.
N pacientes % RC + RP
Clin. Oncol. 1992;110:1579-91
Ciclofosfamida 4/28 15
Melphalan 5/32 15 Doxorubicina 25 mg/m2 IV das 1, 2, 3
Mitomicina C 3/23 13 Cisplatino 100 mg/m2 IC IV da 1
Vincristina/Vinblastina 0/21 0
Cada 21 das x 6 ciclos
Uracil mostaza 0/10 0
Hidroxiurea 0/10 0
Eiber F. R., Rosen G., Semin. Oncol.
Procarbazina 0/10 0
1989;12:312-323
Dacarbazina 2/14 14
5-Fluouracilo 5/11 0
El EOI (European Osteosarcoma Intergroup) aplic
Methotrexate 0/14 0
este rgimen a 198 pacientes y encontr un satis-
factorio 57% de sobrevida a 5 aos, incluso com-
parable al del T1.
T-10
Methotrexate 8-12 g/m2 IV das 1, 8, 15, 22, Rgimen del Instituto Rizzoli
64, 71, 99 y 106 Quimioterapia preoperatoria
Leucovorina 10-15 mg PO cada 6 hs x 10 do- Methotrexate 8 g/m2 IV 6 hs das 1, 28
sis empezando 24 hs despus de (rescate con FCV 9 mg/m2 cada 6 hs x 12 dosis
cada dosis de methotrexate. empezando en hora 6)
Bleomicina 15 mg/m2 IV das 43, 44 Cisplatino 40 mg/m2 infusin intrarterial/24
Ciclofosfamida 600 mg/m2 IV das 43, 44 hs das 7-9, 24-36
Actinomicina D 600 mcg/m2 IV das 43, 44 Doxorubicina 60 mg/m2 IV 8 hs das 9, 36
Doxorubicina 30 mg/m2 IV das 78, 79, 80
(Este es un rgimen altamente efectivo, pero com- CIRUGA se practica 3 semanas despus de com-
plicado y txico) pletar QT preoperatoria.

Rosen G., Caparros B., Huvos A. G. et al. Cancer Quimioterapia postoperatoria (2 semanas despus
1982;49:1221.1230 de ciruga).

538

Rgimen A (Buena respuesta a QT preoperatoria)
Doxorubicina 45 mg/m2 das 1, 2; 42, 43; 96,
97; 144, 145
Methotrexate igual que QT induccin das 21,
69, 117
Cisplatino igual que induccin das 25, 75,
123
Rgimen B (Respuesta 90% a QT preoperatoria)
Doxorubicina 45 mg/m2 IV das 1, 2; 69, 70;
138, 139; 207, 208
Ifosfamida+Mesna 2 g/m2 IV 90 min x 5 das das
21, 91, 159
HDMTX/CFR das 42, 11, 180
Bacci G., Picci P., Ferraris E. et al. Inst.
Ortopdico Rizzoli, Bologna Cancer
1993;72:3227-3238
Este rgimen ha sido actualizado segn la versin
aparecida en J. Clin. Oncol. 2000;18:4016-4027
(Gaetano Bacci et al.).
I. Quimioterapia preoperatoria:
Methotrexate 8 g/m2 IV 6 hs/CFR das 1 y 28
Cisplatino 120 mg/m2 infusin intrarterial
contnua x 72 hs das 7, 8, 9;
34, 35, 36
Doxorubicina 60 mg/m2 infusin IV de 8 hs
empezando 48 hs despus de
iniciado el CDDP (das 9 y 36)
II. Ciruga es programada para 3 semanas des-
pus de completar quimioterapia (d. 54-60)
preoperatorio.
El tipo de ciruga (amputacin, rotacin-plasta El 50% se presenta en mayores de 40 aos, me-
o salvamiento del miembro) as como la recons-
truccin (prtesis; barra de Kntschner o placa
y cemento; aloinjerto o autoinjerto) fue escogi-
do dependiendo de la localizacin y extensin
del tumor.
La respuesta patolgica a la quimioterapia fue
calificada como buena (>90% de necrosis
tumoral) o pobre (<90% de necrosis tumoral).
III. La Quimioterapia postoperatoria fue iniciada
3-5 das despus de ciruga en pacientes
amputados y 10-21 das en pacientes tratados
con preservacin de miembros.
A.- Los pacientes con buena respuesta reciben
ciclos de DOX-MTX-P de acuerdo al siguien-
te calendario:
Doxorubicina 45 mg/m2/d IV infusin de 4
hs das 1, 2; 48, 49; 96, 97; 144
Methotrexate igual que QT preoperatoria das
21; 69; 117
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Cisplatino igual que QT preoperatoria das
27, 75, 123
B.- Los pacientes de pobre respuesta reciben
tratamiento ms prolongado que incluye
Ifosfamida y Etopsido.
Doxorubicina 45 mg/m 2 /d IV infusin de
4 hs x 2 d da 1
Ifosfamida 2 g/m2 IV en 90 min (+Mesna)
das 21-25
Methotrexate8 g/m2 con CFR da 42
Cisplatino 120 mg/m2 IV da 48
Etopsido 120 mg/m2/d IV 60 das 48-
50 (3 das)
Totalizar 4 ciclos de 7 semanas con 3 se-
manas de descanso.
Condrosarcoma
Es un grupo heterogneo de tumores cuyo tejido
neoplsico es bsicamente cartilaginoso sin evi-
dencia de formacin osteoide. Es el segundo en
frecuencia despus de osteosarcoma. Los 5 tipos
de condrosarcoma son: central, perifrico,
mesenquimal, diferenciado y de clulas claras. Los
condrosarcomas clsicos son centrales (se origi-
nan dentro del hueso) o perifricos (de la superfi-
cie del hueso). Las otras 3 variantes tienen carac-
tersticas histolgicas y clnicas distintas. El 76%
de los condrosarcomas son centrales.
Cuadro clnico
nos de 5% ocurre en menores de 20 aos. Los
sitios ms comunes son la pelvis (31%), fmur
(21%) y hombro (13%). Los condrosarcomas son
los tumores malignos ms comunes del esternn y
de la escpula. Los condrosarcomas perifricos cre-
cen sin causar dolor, los de la pelvis son muy gran-
des y producen dolor por irritacin del territorio
citico o del plexo sacro, o molestias vesicales o
edema o masa pelviana.
Cuadro radiolgico
Los condrosarcomas centrales pueden presentar-
se como una pequea lesin ltica bien definida,
una zona de transicin y esclerosis, de aspecto
benigno. En la otra presentacin no se ve borde
esclertico y ambos son difciles de diagnosticar. El
condrosarcoma perifrico es reconocible fcilmen-
te como una gran masa calcificada que emerge
539
Tumores de los Huesos
de un hueso y que hay que distinguir de un gran
osteocondroma benigno, sarcoma osteognico
parosteal o miositis osificante yuxtacortical.
Pronstico
El potencial metastsico de condrosarcoma
correlaciona con el grado histolgico de las lesio-
nes: 48, 38 y 15% de sobrevida para lesiones gra-
do I, II, III respectivamente segn Marcove (J. Bone,
Joint Surg. Am. 1972;54:501). La sobrevida a 10
aos de 125 casos del Instituto Rizzolli (Gitellis S.,
Bertoni F., Chietti P. P. et al. J. Bone Joint Srg. Am.
1981;63:1248) fue 78% para los adecuadamente
tratados y de 61% para los inadecuadamente tra-
tados. Los condrosarcomas perifricos tienen ms
bajo grado y mejor pronstico que los condrosarco-
mas centrales.
Tratamiento
Es quirrgico. No se han publicado estudios de qui-
mioterapia adyuvante efectiva. La radioterapia pue-
de controlar y en algunos curar condrosarcoma-es-
pecialmente de huesos de la cara y crneo.
Tumor de Clulas Gigantes
Es un tumor agresivo, localmente recurrente con
bajo potencial metastsico, tiene clulas fusiformes
y ovoides mezcladas con clulas gigantes
multinucleadas. El Sarcoma de Clulas Gigantes
es un tumor de clulas gigantes que es maligno de
novo, y no de la transformacin de un tumor a c-
lulas gigantes que fue considerado benigno al ini-
cio.
Cuadro clnico
Se presenta con dolor y dolorabilidad local. El 80%
de los tumores de clulas gigantes de los huesos
largos se presentan en el hueso maduro y 75% de
ellos en la articulacin de la rodilla. Ocasionalmente
ocurre en el sacro (10%) y vrtebras (2%). Fractu-
ra, necrosis y hemorragia pueden estar presentes.
Raramente se presenta como maligno de novo (2-
8%); pueden sufrir transformacin mostrando su
potencial despus de mltiples recurrencias: entre
8% y 22% se vuelven malignos despus de la
recurrencia. La recurrencia est ms en funcin de
la ciruga adecuada que de la malignidad histolgica.
Radiolgicamente son lesiones lticas excntricas
540
sin produccin de matriz sea, sus bordes son poco
definidos y tienen una ancha rea de transicin.
Su localizacin es yuxtaepifiseal con componente
metafiseal. La corteza es expandida y parece
destruda aunque generalmente se le encuentra
atenuada pero intacta.
Tratamiento
La reseccin quirrgica es curativa en 90% de ca-
sos mientras que el curetaje tiene 40-75% de
recurrencias; el riesgo promedio es 40% a 5 aos
(ODonnel R. J., Springfield D. S., Motwani H. K. et
al. J. Bone Joint Surg. Am. 1994;76:1827). La re-
seccin en bloc solo es recomendable para radio
proximal y tibia o huesos largos de mano y pie, por
la morbilidad de la reseccin de una articulacin.
El curetaje a travs de una amplia ventana de hue-
so (curetaje/reseccin) tal como se practica ahora
ha reducido la tasa de recurrencias.
La criociruga ha sido usada exitosamente y reduce
el riesgo de recurrencia de tumor a clulas gigan-
tes despus de curetaje a menos de 10% (Malawer
M., Bickers J., Meller I. et al. Clin. Orthop.
1999;359:176).
La radioterapia est indicada en lesiones
inoperables o incompletamente resecadas y en le-
siones con recurrencia despus de ciruga. No est
comprobado que la transformacin maligna ocurra
ms frecuentemente despus de radioterapia.
Fibrohistiocitoma Maligno
Es un tumor de alto grado de histologa similar a su
contraparte sarcoma de tejidos blandos y tambin
tumor de adultos. Localiza de preferencia en las
metfisis de huesos largos particularmente de la
rodilla siendo frecuente la fractura patolgica. Se
disemina con frecuencia a pulmones y ganglios.
Se presenta como lesin osteoltica con marcada
disrupcin cortical y mnima reaccin peristica y
se asocia con infarto del hueso. Responde a qui-
mioterapia de induccin de osteosarcoma y puede
intentarse ciruga con preservacin de miembros.
Fibrosarcoma de Hueso
Es un tumor maligno fibroblstico caracterizado por
produccin de colgeno y por su ninguna tenden-
cia a la formacin de hueso o cartlago. Pueden
ser intramedulares o periosteales. Pueden ser

primarios o secundarios a condiciones benignas
como displasia fibrosa, Paget, quiste seo o infar-
to y osteomielitis. Pueden ser inducidos por radia-
cin. Estos antecedentes pueden descubrirse en
la tercera parte de casos. Es uno de los tumores
de hueso menos comunes (5%) junto con linfomas
primarios de hueso.
Las lesiones medulares debutan con dolor y las
perifricas con tumor con o sin dolor. La edad pro-
medio es 38 aos (4-83). La imagen radiolgica
es radiolcida con mnima reaccin periosteal y
cortical. Fractura patolgica es frecuente. El trata-
miento es quirrgico y la radioterapia se reserva
para las lesiones inoperables.
Hemangioendotelioma de Hueso
Es un raro tumor (tambin conocido como
angiosarcoma, angioma maligno, hemangioblas-
toma, hemangioendoteliosarcoma y otros) que
constituye 0.5 a 1% de los tumores malignos de
hueso. La mayora localiza en huesos largos
tubulares, especialmente de extremidades inferio-
res. Lesiones multicntricas son frecuentes. Se pre-
senta a cualquier edad. Su tratamiento es quirr-
gico a menudo combinado con radioterapia.
Cordoma
Es un raro tumor que localiza anteriormente en el
cuerpo de la vrtebra. La notocorda es un tejido
nico que alcanza su madurez cuando el embrin
tiene apenas 11 mm (en el segundo mes de la
gestacin, el tejido notocordal est literalmente
obliterado). A medida que emerge la vrtebra en
desarrollo, los nidos de tejido notocordal son
desplazados perifricamente y caudalmente,
dejando atrs focos microscpicos de tejido
notocordal adyacentes a los cuerpos vertebrales y
distalmente en el cuerpo del sacro y cccix. El
cordoma maligno nace de estos nidos de tejido
aberrante en las regiones esfeno-occipitales y
sacrococcgeas.
La edad predominante para los cordomas esfeno-
occipitales est entre la 2 y 5 dcada, en contraste
con los cordomas sacrococcgeos cuya edad
promedio fue 56 aos. Los estudios por tomografa
axial y RMN son esenciales para el diagnstico. En
la radiografa se vi slo una lesin ltica vertebral
y una masa presacra. El tratamiento es quirrgico
pero la recurrencia es comn. La radioterapia
postoperatoria prolonga el tiempo de control.
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Linfoma de Hueso
El linfoma primario de hueso es una rara condi-
cin. La mayora de las lesiones que se presentan
como linfoma primario de hueso son en realidad
extensin de enfermedad sistmica. El tratamien-
to se basa en la extensin o estado de la enfer-
medad (ver Linfomas non-Hodgkin).
Metstasis sea
El esqueleto es el tercer sitio en frecuencia de me-
tstasis despus de pulmones e hgado. Se esti-
ma que entre un 30% y 70% de todos los casos de
cncer desarrollarn metstasis sea. Las mets-
tasis seas de cncer de mama, pulmn, prsta-
ta, rin y tiroides son las ms frecuentes, y posi-
blemente constituyen ms del 80% de las mets-
tasis seas en total. Cncer de mama y cncer de
prstata se diseminan a hueso con ms frecuen-
cia, la metstasis sea es la segunda en frecuen-
cia para cncer de mama. En un estudio de 587
pacientes muertas por cncer de mama 69% de
ellas tenan evidencia radiolgica de metstasis
sea. En este mismo estudio de seguimiento a 10
aos de 2,240 pacientes con cncer de mama,
681 (30%) hicieron relapso a un seguimiento pro-
medio de 5 aos, y en 395 (58%) de estos casos
el relapso fue metastsico a distancia. Este primer
relapso fue en hueso en 184 casos (47% de las
metstasis a distancia y 24% del total de relapsos).
La sobrevida media despus de un primer relapso
en huesos fue de 20 meses comparado con solo 3
meses cuando el primer relapso fue en hgado. Los
pacientes con cncer de prstata pueden tener un
curso prolongado igualmente con un prospecto de
vida de 17 meses despus de la aparicin de me-
tstasis sea (Clain A., Br, J. Cancer 1965;19:15)
En la Tabla N 278 se ve la incidencia y pronstico
de las metstasis seas.
Cuadro Clnico
Dolor es el principal y ms frecuente sntoma de
presentacin. Tiene doble mecanismo: biolgico por
liberacin local de citokinas que irritan el periosteo
y estimulan nervios intraseos, y mecnico relacio-
nado a la actividad fsica y debido a la prdida de
fortaleza de la estructura sea.
Fractura patolgica puede ser signo de presenta-
cin de la metstasis sea y ocurren ms frecuen-
temente en lesiones osteolticas. Su incidencia es
8% (53% en cncer de mama; 11% en rin, 8%
541
Tumores de los Huesos

Tabla N 278 Incidencia y Pronstico de Metstasis seas

Incidencia (%) Sobrevida mediana (meses) (%) Sobrevida (5 aos)
Mediana Rango
Mama 73 47-85 24 20
Prstata 68 33-85 40 25
Pulmn 36 30-55 <6 <5
Rin 35 33-40 6 10
Tiroides 42 28-60 48 40
Melanoma 14-45 <6 <5
Coleman R. E., Cancer 1997;80:1588-94
Galasko C. S. B. In Weiss L., Gilbert A. H. eds. Bone Metastases. G. K. Hall, Boston 1981

en pulmn, 5% en tiroides y slo 3% en metsta- Tratamiento

sis sea de cncer de prstata).
Hipercalcemia ocurre en 5% a 10% de pacientes con
metstasis sea y se ve predominantemente en cn-
cer de mama, mieloma mltiple y cncer de pulmn.
Compresin Medular puede presentarse cuando hay
metstasis vertebrales, y tiene el mayor impacto
en la calidad de vida.
Radioterapia externa, manipulacin hormonal,
quimioterapia y radioistopos son todos
importantes, adems de la intervencin
ortopdica. El rol dominante del osteoclasto en la
osteolisis tumoral es la base para el uso de
inhibidores de la actividad osteoclstica
(bifosfonatos) para el tratamiento de las metstasis
sea.

Las caractersticas radiolgicas segn el tumor pri-
mario se presentan en el Cuadro N 91.
Las metstasis desarrollan en las reas ms
vascularizadas del esqueleto, particularmente en
la mdula roja del esqueleto axial y epfisis
proximales de huesos largos y el crneo. Ocasio-
nalmente las lesiones ocurren en las zonas distales
del esqueleto apendicular, ms frecuentemente en
pacientes con melanoma o cncer de rin.
Hace ms de 25 aos que se sabe que los
bifosfonatos tienen accin en los trastornos con
incremento de la actividad osteoclstica. La FDA
aprob su empleo en mieloma y en enfermedad
osteoltica por cncer mamario en 1996 y ahora
son extensamente usados. Los bifosfonatos reducen
hasta en 50% los eventos esquelticos de la
enfermedad metastsica porque no slo reducen
la actividad osteoltica de la enfermedad sino
tambin la carga tumoral.

Cuadro N 91 Caractersticas Radiolgicas de Lesiones seas Metastsicas

Comnmente Lticas Comnmente Blsticas Comnmente Mixtas
Pulmn Prstata Mama
Rin Vejiga-prstata Pulmn
Tiroides Carcinoide bronquial Ovario
Suprarenales Testculo
tero Crvix

542
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

12. Cncer de la Piel

Etiopatogenia
Queratosis Actnica
Carcinoma Basocelular de la Piel
Cncer de Clulas Escamosas
Tumor de Clulas de Merckel
Cncer Anexial Microqustico
Carcinoma Sebceo
Fibroxantoma Atpico
Dermatofibrosarcoma Protuberans
Sarcoma de Kaposi

543
Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
El cncer de la piel constituye ms de la tercera
parte de todas las neoplasias. Un milln de casos
nuevos se registra cada ao en EEUU. El carcino-
ma basocelular y el escamoso tiene su origen en el
keratinocito y ambos son causados por la exposi-
cin al sol. La regin ultravioleta B (UBV) penetra la
capa de ozono y la capa crnea de la piel y es
absorbida por el ADN. El primer paso en la
carcinogenesis de piel es la induccin de
fotoproductos de ADN por los fotones de UVB, lo
que lleva a una anormal estructura del ADN con
mutaciones que son patognomnicas de la radia-
cin UV. Los sistemas de reparacin del ADN pre-
vienen las mutaciones en la piel normal, los indivi-
duos con Xeroderma Pigmentoso carecen de estos
sistemas, tienen sensibilidad aguda y 2,000 veces
mayor riesgo de cncer de la piel.
Los genes que normalmente previenen cncer de
piel son el PTCH, que sufre mutacin en el 90% de
casos de carcinoma basocelular. El gen P53 que
codifica apoptosis tiene mutacin en la mitad de
casos de CBC y 90% de carcinomas de clulas
escamosas.
Queratosis Actnica
La queratosis actnica es considerada por algunos
dermatopatlogos como un carcinoma escamoce-
lular in situ. Es producida por la exposicin a rayos
ultravioletas B (UVB) y puede progresar a carcino-
ma escamoso con un riesgo de 1 por 1,000 por
ao. Se presentan como lesiones rosadas o ma-
rrones escamosas en la calva, la frente, la cara y el
dorso de las manos. Tiene variedades hiperplsica,
atrfica, acantoltica y pigmentada. Es preferible
siempre tratarlas por su potencial maligno.
Criociruga, Fluoruracilo tpico (Efudix), cauteriza-
cin con cido tricloroactico o excisin quirrgica escamosas, la eritroplasia de Queyrat es un Bowen
pueden usarse.
Carcinoma Basocelular
Es una neoplasia no queratinizante que se origina
en la capa basocelular de la epidermis. Es de lejos
la neoplasia ms frecuente. Caractersticamente
desarrolla en reas expuestas al sol en personas
de piel clara, el 30% ocurren en la nariz. Se rela-
ciona con la exposicin a RUV, particularmente los
del espectro UVB (290-320 nm) que produce la
mutacin de los genes supresores.
El CBC tiene un extremadamente bajo potencial
metastsico, pero s invade localmente. Se
544
presenta con variantes nodular como ppula o
ndulo translcido con telangiesctasia; superficial
que se presenta como una mcula eritematosa
erosiva del tronco. El tipo morfea es plano sin
bordes definidos que es agresivo y de tamao mayor
que los otros. La pigmentada es una variante del
nodular y es difcil de distinguir de melanoma.
Las lesiones circunscritas no infiltrantes se curan
con ciruga, la mayora son superficiales y
circunscritos y biolgicamente benignos. Pero
algunos son agresivos y requieren un manejo ms
radical. La ciruga microgrfica de Mohs permite la
extirpacin de enfermedad residual por un mapeo
preciso de la lesin.
La radioterapia es una buena opcin cuando la
ciruga no est indicada. Tambin est indicada
postoperatoriamente si los mrgenes son
ambguos. Criociruga tambin ha sido usada.
Carcinoma de Clulas Escamosas
Carcinoma epidermoide de la piel es una neoplasia
de clulas queratinizantes con caractersticas
malignas que incluyen anaplasia, rpido
crecimiento, invasin local y potencial metastsico.
El riesgo de recurrencia es paralelo a la
profundidad de la neoplasia, las lesiones de
mucosa (labio, genitales) y las que aparecen en
sitios de injuria como cicatrices o lceras (Majorlin)
tienen una incidencia superior (10-30%) de
metstasis.
Clnicamente la lesin se presenta como una
mcula o ppula hiperqueratsica ligeramente
elevada en la piel expuesta al sol. La enfermedad
de Bowen es un carcinoma in situ de clulas
en la mucosa del pene. La papulosis bowenoide
se presenta como una ppula verrucosa marrn
rojiza que ha sido asociada a infeccin por el HPV-
16.
El tratamiento es elegido de acuerdo al tamao y
localizacin de la lesin, la profundidad de la
lesin, el grado de diferenciacin celular y la historia
de tratamiento previo. Bsicamente las opciones
son 3:
(1) destruccin por curetaje y electrodiseccin o
criociruga;
(2) excisin quirrgica, y
(3) radioterapia.

Carcinoma de Clulas de Merckel
Las clulas de Merckel son clulas redondas no-
dendrticas, no queratinocticas, con escaso cito-
plasma anfoflico, ncleo vesicular, y mltiples pe- D.I.
queos nucleolos -que se encuentran en la capa
basal de la epidermis-. Funcionan como neurore-
ceptores cutneos autnomos mediadores del sen-
tido del tacto y movimiento direccional del cabello.
Una neoplasia primaria de las clulas de Merckel
fue descrita por primera vez por Toker en 1972,
como carcinoma de clulas trabeculares. Las le-
siones primarias ocurren dentro del dermis
trabecular y papilar y a menudo invaden el tejido
subcutneo y estructuras subyacentes.
El tumor de Merckel es un tumor de origen
neuroendocrino. Es bsicamente un tumor de la
cabeza y el cuello (ms de 50% y 36% en la cara)
y 35% en las extremidades. Su mayor frecuencia
es entre la stima y novena dcada. El 20% pre-
senta metstasis ganglionar al diagnstico y 50%
en algn momento de su evolucin. Es altamente
agresivo y potencialmente letal. Se ha reportado
sin embargo, regresin espontnea. El 30% tiene
metstasis a distancia en el debut y los sitios de
metstasis son piel, ganglios, pulmones, hgado,
cerebro, intestino, vejiga y pared abdominal.
Cuadro Clnico
Se presenta como una placa o ndulo rojo o rosa-
do que puede estar ulcerado en forma de cpula,
pero a menudo con mrgenes difusos,con
tendencia formar ndulos satlites, de lento creci-
miento pero con alta capacidad metastatizante. Su
aspecto evoca diagnstico diferencial con leucemia
cutis, melanoma amelantico, carcinoma metas-
tsico, granuloma pigeno y carcinoma
epidermoide. Hay cierta predileccin por el com-
promiso de la cabeza y el cuello y una alta inciden-
cia de compromiso de ganglios regionales (45-91%)
y metstasis a distancia (18-52%) (S. J. Knox y D.
S. Kapp, Stanford U. Cancer 1988;62:1479-1486)
(George Tik et al. Cancer 1985;56:1034-1038).
Tratamiento
Demanda una evaluacin completa y survey
metastsico con descarte de otros focos en piel y
ganglios, y eventualmente estudios por tomografa
axial. El manejo incluye ciruga del primario y de los
ganglios y radioterapia adyuvante si estuviera indi-
cada. La enfermedad metastsica es sensible a
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
drogas como ciclofosfamida, doxorubicina y vincris-
tina; cisplatino y etopsido (CAV, CEV, EP) (Patricia
T. H. Tai et al. J. Clin. Oncol. 2000;18:2493-99).
Doxorubicina 50 mg/m2 IV bolus da 1
Ifosfamida 5 g/m2 IC IV
Mesna (proteccin)
LY Dirix et al. Cancer 1991;67:2207-2210
Carcinoma Anexial Microqustico
Es un raro y recientemente descrito (Goldstein D.
J., Barr R. J., Santa Cruz D. J., Cancer 1982;50:566)
tumor que se origina en las clulas pluripotenciales
de los anexos de la piel capaces de diferenciacin
ecrina y folicular. Se le conoce tambin como car-
cinoma esclerosante de los conductos sudorparos
y tumor mixto de los anexos de la piel. Una propor-
cin de casos exhibe antecedentes de exposicin
a radiacin. Es localmente agresivo con bajo po-
tencial metastsico. Se presenta como una placa
esclertica o indurada con epidermis intacta y de
tinte amarillento. Localiza en la cara y labio, pero
se le ha descrito en prpados, cuero cabelludo y
cejas. El tratamiento es quirrgico, pero la
recurrencia es frecuente. El tumor no es
radiosensible.
Carcinoma Sebceo
Es un tumor maligno de los anexos de la piel que
localiza en prpados, ms especficamente en gln-
dulas de Meibomio y Zeis. Los prpados superio-
res estn frecuentemente comprometidos. Se les
asocia con adenoma sebceo, radiacin, enferme-
dad de Bowen y sndrome Muir-Torre (condicin he-
reditaria autosmica dominante) en que el CS se
asocia con neoplasia de colon o urogenital. Se tra-
ta con ciruga excisional.
Fibroxantoma Atpico
Es un tumor de clulas fusiformes que localiza en
cabeza y cuello de indivduos expuestos al sol (8
dcada), as como en el tronco y extremidades de
gente joven (4 dcada). Se ha descrito antece-
dente de radiacin ionizante, tambin inmunosu-
presin de transplantados y leucemia linftica cr-
nica null. Se presenta como ppula o ndulo
asintomtico, puede tener hiperpigmentacin o
ulceracin. No tiene aspecto caracterstico y pue-
545
Tumores de los Huesos
de confundirse con granuloma pigeno, carcinoma
escamoso o CBC. Es localmente agresivo con po-
tencial metastsico pero rara vez lo hace. Se han
reportado metstasis a ganglios, partida, pulmo-
nes. El tratamiento es quirrgico.
Dermatofibrosarcoma Protuberans
Es un sarcoma cutneo de bajo grado que se
presenta como placa en el tronco y menos
frecuentemente en extremidades de adultos en
edad media. Tiene tendencia a recurrir
localmente pero las metstasis son raras. Hay
546
una variante fibrosarcomatosa que es rara y
francamente maligna. Clsicamente se presenta
como una placa en el tronco y menos
frecuentemente en extremidades. Puede ser difcil
de diferenciar de un dermatofibroma o un
queloide. El tratamiento es quirrgico.
Sarcoma de Kaposi
Es un tumor vascular indolente en su variante cl-
sica. Su variante endmica africana y epidmica
asociada a VIH han sido descritas como sarcoma
de tejidos blandos (pgina 485).
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

13. Melanoma

13.1 Lesiones Pigmentadas de la Piel

Lunares Congnitos
Lunares Adquiridos
Nevus de la unin dermoepidrmica
Nevus compuesto
Nevus intradrmico
Nevus gigante progresivo
Nevus de Spitz o melanoma benigno juvenil
Nevus azul
Nevus displsico (atpico)

13.2 Melanoma Maligno

13.3 Melanoma de Propagacin Superficial

Melanoma Nodular
Melanoma Lentigo Maligna
Melanoma Lentiginoso Acral
Estadiaje y Pronstico
Historia Natural
Tratamiento

13.4 Melanoma Intraocular

547
Melanoma
13.1 Lesiones Pigmentadas de la Piel
Los lunares o nevus melanocticos han estado
desde siempre ligados a la gnesis y al diagnstico
del melanoma. Es indispensable hacer una relacin
de la nomenclatura y descripcin clnica de estas
condiciones.
Nevi (Lunares) Congnitos
El nevus congnito es un lunar que est presente
al nacimiento o que es advertido poco despus del
nacimiento. Su incidencia se estima en 1%; todos
los seres humanos, excepto los albinos, tienen
lunares en su cuerpo en un nmero que G. T. Pack
report promediar 15 por individuo en EEUU, y
Romero y Cceres, 13 en Per. La importancia
clnica de estos lunares es que la mayora de
melanomas se originan en estas lesiones
aparentemente inocuas. Riesgo 3 veces mayor de
melanoma se asocia a la presencia de 5 lunares
>5 mm de dimetro o de 50 lunares >2 mm de
dimetro.
Los lunares congnitos pueden tener gran
tamao lo que les confiere un incremento
significativo en el riesgo de desarrollar melanoma.
Varios reportes categorizan a estos lunares por
tamao, y estratifican el riesgo: los nevi
congnitos de pequeo tamao (<1.5 cm) no
conllevan riesgo de melanoma, mientras que los
de gran tamao (>19 cm) se asocian con un
aumento importante de riesgo (Kopf A. W., Bart
R. S., Hennessey P., J. Am. Acad. Dermatol.
1979;1:123-30).
Las lesiones se presentan al nacimiento como
mculas o parches que acentan su pigmentacin
con la edad; adicionalmente los lunares congnitos
pueden sufrir cambios de superficie y convertirse
en ppulas, ndulos y placas verrucosas. Los
lunares congnitos a menudo tienen vello
prominente. La localizacin ms frecuente es el
tronco, y los lunares grandes se presentan en
forma de prenda de vestir.
548
Lunares Adquiridos
Estos lunares empiezan a aparecer en los primeros
meses de la vida, en los primeros aos de la
infancia y hacen un nuevo pico en la pubertad
hasta ser un adulto joven. No es frecuente su
aparicin despus de los 40, por lo que nuevas
lesiones pigmentadas a esa edad deben ser
miradas con sospecha. Estos lunares adquiridos
sufren un progresivo proceso de maduracin que
tiene su expresin tanto clnica como histolgica
de una lesin plana junctional (del rea de unin
dermoepidrmica) a una lesin papular intradermal
(Harry S. Goldsmith. CA Cancer Journal for
Clinicians, 1979;29:194-215).
Nevus (Juntional) de la Unin
Dermoepidrmica
Son lunares planos, bien circunscritos, de tamao
variable de unos pocos milmetros de 1 a 2 cm.
El color va del rosado al negro, ms
frecuentemente el color es oscuro, los bordes son
regulares. Son lesiones de la infancia y
adolescencia siendo cada vez menos frecuente su
aparicin en la edad adulta. Histolgicamente los
nidos de melanocitos proliferantes estn
confinados a la juntura dermoepidrmica y tienen
aspecto epitelioide sin atipia. El nevus juntional
es el ms propenso a degenerar en melanoma,
pero esto ocurre rara vez antes de la pubertad.
Nevus Compuesto
El nevus de la unin evoluciona a nevus compuesto
cuando los nidos de melanocitos proliferantes se
extienden ms all de la membrana basal, y
envueltos en material de la membrana basal
descienden entre la dermis. Los nevi compuestos
son tambin ms frecuentes en la infancia y
adolescencia. Rara vez se convierten en
melanoma. Usualmente su tamao es inferior a
1 cm y el color de marrn a negro, la superficie
es elevada y lisa o finamente granular. Pueden
tener vellos y ocasionalmente desarrollan un anillo

o halo despigmentado. El nevus compuesto
tiene melanocitos tanto en la interfase
dermoepidrmica como en las capas ms
profundas de la dermis.
Nevus Intradrmico
Se origina en un nevus compuesto cuando las
clulas nvicas de la zona junctional
(dermoepidrmica) cesan de ser activas y
eventualmente desaparecen, dejando clulas
nvicas solo en la capa dermal. El nevus
intradrmico tiene una ligera propensin a
convertirse en melanoma. El nevus intradrmico
es pequeo, usualmente menor de 1 cm,
con bordes regulares y superficie variable de
lisa a papilar. Pequeos mechones de pelo
estn presentes a menudo, pero no siempre.
El color vara desde un tono igual a la piel
normal hasta ligeramente marrn, pero
ocasionalmente estos nevi adquieren pigmentacin
intensa.
El Nevus Gigante Progresivo (nevus en ropa
de bao)
Es una rara condicin que tiene patrn histolgico
de nevus intradrmico o nevus compuesto. Esta
lesin puede ser muy extensa, pero lo ms
importante es que estas lesiones pueden sufrir
transformacin maligna hasta en 10 por ciento de
casos. Estos pacientes deben tener cuidadoso
seguimiento a lo largo de su vida. Dado que no
es posible la excisin de una regin pigmentada
muy extensa, cualquier rea dentro de la lesin
que muestra cambio -aunque sea sutil- requiere
biopsia.
Nevus de Spitz o Melanoma Benigno Juvenil
Es una raro lunar descrito por Spitz en 1948
(Am. J. Pathol. 1948;24:591) que se presenta
en la prepubertad; sin embargo en una serie de
262 casos (Allen A. C., Arch. Derm. 1960;82:325-
335) 15% de casos eran adolescentes y
adultos. Estos, por lo general, son nevi de 1 a 2
cm de tamao con un espectro de colores que
van del rosado a marrn y negro, de forma
variable y bordes regulares, de localizacin
variable y generalmente desprovistas de
vello. Su importancia reside en la dificultad
para distinguirlo de melanoma; histolgicamente
es una variante del nevus compuesto, pero
tiene semejanzas con el melanoma por que
muestra marcada actividad celular en rea
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
junctional con clulas gigantes con uno o
varios nucleolos. Los parmetros que sugieren
malignidad son edad mayor a 10 aos,
presencia de ulceracin, dimetro superior a 10
mm y compromiso de grasa subcutnea.
Toda lesin diagnosticada melanoma de Spitz
debe ser revisada por un patlogo experi-
mentado.
Nevus Azul
Es una lesin solitaria negro-azulada en forma de
mcula, ppula o ndulo mayor de 10 mm del
dorso de las manos o de los pies; hay una forma
celular ms grande, de las nalgas o regin
sacrocccigea. Son lunares adquiridos que se
presentan ms comnmente en personas de
piel oscura y ms frecuentemenre en mujeres
que en hombre. Adquiere el color azul por la
refraccin de la luz de las fibras colgenas
superficial a la melanina en las clulas profundas
pigmentadas.
Nevus Atpico/Nevus Displsico
El nevus atpico es un trmino clnico que define
a una lesin ms grande que un lunar comn
6-12 mm con pigmentacin jaspeada que va del
tostado al marrn oscuro a veces con un
componente rosado, maculares o elevadas
(granular, papular, nodular o placa) de contorno
irregular asimtrico y bordes difusos a veces se
pierden imperceptiblemente en la piel sana, que
se presentan en reas del tronco y extremidades
expuestas al sol. Un adulto joven tiene en
promedio 25 nevi melanocticos comunes,
mientras que una persona con nevi displsicos
puede tener ms de 100 lesiones. Los nevi
melanocticos comunes usualmente no desarrollan
despus de los 40 aos, mientras que los nevi
displsicos generalmente empiezan en la
adolescencia y continan apareciendo a lo largo
de la vida. Ocurren en 2% a 7% de la poblacin
de piel blanca y pueden identificarse en 20% a
40% de pacientes con melanoma. El nevi atpico
tiene un riesgo significativo de desarrollarse en
melanoma; su presencia indica inestabilidad
general en el crecimiento melanoctico. El riesgo
de melanoma en una sola lesin nevi atpico en
un individuo se ha estimado en 27 veces el de
la poblacin general; cuando las lesiones son
presentadas por varios miembros de una familia
o cuando hay historia de melanoma en algn
miembro de la familia el riesgo se incrementa a
148 veces el riesgo de la poblacin general.
549
Lesiones Pigmentadas de la Piel

Lamentablemente hay que reconocer que la
identificacin de un nevus atpico, an por los
ms calificados clnicos y patlogos, es
problemtica (John Seykora and D. Elder,
Seminars in Oncology 1996:23:682-687). En el
Cuadro N 92 se resumen las caractersticas que
diferencian los nevi melanocticos comunes de los
nevi displsicos.
El trmino nevus displsico se refiere a lesiones
definidas histolgicamente, con arquitectura
especfica y caractersticas citolgicas.
Histolgicamente el nevus de Clark es usualmente
un nevus compuesto con nidos de melanocitos
de tamao, forma, orientacin variable y
pleomorfismo celular y actividad mittica
caractersticas.

Cuadro N 92

Comparacin de Nevi Melanocticos Comunes y Nevi Displsicos

Caracterstica Nevi comunes Nevi displsicos
COLOR Uniformemente tostado o marrn Mixturas variables de tostado, marrn, negro o rosa-rojo en
la misma lesin. Los nevi tienen aspectos muy diferentes
entre ellos.
FORMA Redonda; bordes ntidos entre el nevus y Bordes irregulares; el pigmento se atena en los bordes;
la piel; pueden ser planos o elevados. siempre tiene una parte plana a ras de piel en el borde.
TAMAO Usualmente <6 mm Mayor de 6 mm, puede ser >10 mm, a veces <6 mm.
NMERO 10 a 40 repartidos en todo cuerpo de un Ms de 100 a menudo, algunas personas pueden no tener
adulto tpico un nmero inusual de Nevi displsicos.
LOCALIZACIN reas de piel expuesta al sol por encima reas expuestas al sol; el dorso es el sitio ms comn,
de la cintura; cuero cabelludo, mamas y pero tambin pueden verse en cuero cabelludo, mamas y
nalgas rara vez estn comprometida. nalgas.
Robert J. Friedman, Rigeel D. S., Kopf A. W. CA-A Cancer J. Clin. 1985;35:130

550

13.2 Melanoma Maligno
El melanoma es una neoplasia maligna de las c-
lulas productoras de melanina en la capa basal de
la epidermis. Se ha descrito que su incidencia au-
menta en forma exponencial (se ha triplicado en
los ltimos 50 aos) y que en 1999 hubo 44,000
casos nuevos registrados en EEUU. Debe anotarse
que melanoma es la forma ms comn de cncer en
la poblacin de los adultos jvenes en el quinque-
nio 25-29, y que est en segundo lugar, despus
de cncer de mama en las mujeres de 30-34 aos.
Sin embargo, hay que dejar constancia de que a
pesar de estas cifras alarmantes su mortalidad ha
cado de 40% en los aos 50s a 20% en los 90s
presumiblemente debido a la deteccin ms tem-
prana y a que ahora se tratan lesiones superficia-
les que no tienen o no han adquirido potencial
metastsico. En el RCLM ocupa el lugar 23 con
349 casos registrados entre 1990 y 1993. En
INEN, 1985-1997, se registraron 902 casos de
melanoma, lo que representa 1.1% del total y le
asigna el 20 lugar.
Factores de Riesgo, Prevencin y Despistaje
La mayora de melanomas pasan por una etapa de
crecimiento radial que puede persistir por meses o
aos, ofreciendo una amplia oportunidad para su
deteccin temprana e identificacin y extirpacin
apropiada, antes de que inicie la invasin progresi-
va vertical del tumor. Los melanomas de menos de
0.76 mm de profundidad tiene una tasa de sobrevida
a 10 aos inferior a 95%. Por eso el objetivo de la
deteccin es identificar lesiones antes de la etapa
de desarrollo vertical asociada a peor pronstico.
Tabla N 279
Factores Riesgo para Desarrollo de Melanoma
Nevi congnitos en >5% de la superficie corporal.
Melanoma previo.
Historia familiar.
Sndrome nevi displsico.
Nevi displsico.
5 nevi >5 mm de dimetro.
50 nevi >2 mm de dimetro.
Quemaduras solares durante la infancia.
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Poca capacidad para broncear la piel.
Raza blanca.
Cabello rojo.
Cabello rubio.
Ojos azules.
Pecas.
Bronceado de saln.
Vivir en latitudes ecuatoriales.
Filtros solares con psoralen.
Xeroderma pigmentoso.
Las caractersticas de una lesin sospechosa de
melanoma se tienen presentes en la memoria con
ayuda de mnemnica ABCDE donde A=asimetra;
B=bordes irregulares o difusos ; C=color jaspeado;
D= dimetro >5 mm y E=evolutivo, progresivo. San-
grado y ulceracin ocurre en 10% de melanomas
localizados y es hallazgo de mal pronstico.
Morfotipos
Se reconocen 4 subtipos clnico-patolgicos de
melanoma primario cutneo: Melanoma de Pro-
pagacin Superficial, Melanoma Nodular,
Melanoma-Lentigo Maligno y Melanoma Lentigino-
so Acral.
Melanoma de Propagacin Superficial
Es la forma ms comn (70% de casos). Ocurre
con ms frecuencia en el dorso y extremidades.
Los pacientes tpicamente describen el cambio de
un lunar preexistente incluyendo variacin en el ta-
mao, color, forma o textura, o el inicio de sangra-
do, o formacin de costra o prurito o dolor.
Clnicamente la lesin es plana o ligeramente ele-
vada, con bordes irregulares, asimtricos, pigmen-
tacin jaspeada con una caleidoscpica variacin
de colores del negro-tostado, marrn, azul pizarra
a rosa violceo y de un dimetro que va de 0.5 a
3.0 cm. En el 25% de estas lesiones se observa
regresin tumoral que se manifiesta como reas
de hipopigmentacin o depigmentacin en la fase
de crecimiento radial. Queratosis seborreica y car-
cinoma basocelular pigmentado plantean diagns-
tico diferencial.
551
Melanoma
Melanoma Nodular
Es el segundo morfotipo, ocurre en 15% a 30% de
casos y tiene un inicio un tanto ms rpido. Se
presenta como una lesin uniforme de tonos
azulados: negro-azulado, azul grisceo, azul rojizo;
la forma no pigmentada o amelantica puede ser
extremadamente difcil de diagnosticar, aunque
ocasionalmente presentan pequeo moteado
oscuro en la base de la lesin. Localizan con ms
frecuencia en el tronco o en la cabeza y cuello.
Puede desarrollar en un nevus preexistente o
aparecer de novo. Pero lo que caracteriza a un
melanoma nodular es la ausencia de diseminacin
lateral, y en cambio una pronta invasin vertical
del dermis, con un crecimiento tan rpido del ndulo
que da lugar a ulceracin de la superficie.
Melanoma en Lentigo Maligna
Es la forma menos frecuente pues ocurre en 10%
de casos. El MLM se presenta en la lesin conoci-
da como lentigo o peca maligna. La lentigo maligna o
peca de Hutchinson es una lesin extensa irregu-
larmente pigmentada en reas de piel daada por
el sol, que se presentan en la cabeza y cuello, la
cara dorsal de antebrazos y manos de indivduos
de piel poco pigmentada. Evidencia actualizada su-
giere que 5% a 8% de LM evolucionan a MLM
(Richard B. Sagebiel, Seminars in Oncology 1996;23:
703-708). La transformacin maligna puede tomar
aos, 9 en promedio. Se especula si LM es una
displasia melanoctica o un melanoma in situ tem-
prano; en todo caso la lesin debe ser curada por
una excisin simple con mrgenes de 3 a 5 mm. La
lentigo maligna tiene por lo general una superficie
muy lisa, sin elevaciones, y cuando se desarrolla el
Melanoma en la Lentigo se hace evidente un engro-
samiento o un ndulo dentro de la lesin lentiginosa.
Melanoma Lentiginoso Acral
Representa 1-5% de melanomas: tpicamente
ocurren en la palma de las manos, planta de los
Tabla N 280 Clasificacin de Melanoma Cutneo
Nivel Clark Invasin
1 Melanoma in situ
2 Invasin dermis papilar
3 Invasin Interfase papilar-reticular
4 Invasin del dermis reticular
5 Invasin Tejido Subcutneo
552
pies y subungueales. Los melanomas de la palma
de las manos y de la planta de los pies
representan 70% de los melanomas de los
afroamericanos, y hasta 46% en asiticos (Langley
R., Sober A. J., Hematol. Oncol. Clin. North. Am.
2000;12:699). Los melanomas subungueales
constituyen 1-3% de todos los melanomas. El 70%
localiza en el dedo gordo del pie o en el pulgar,
son confundidos con muchas lesiones benignas de
las uas, por lo que se les diagnostica tardamente.
Por eso se recomienda que si una lesin
pigmentada del lecho ungueal no ha cambiado
significativamente en 4-6 semanas, debe
practicarse biopsia acompaada con extirpacin de
la ua. Las lesiones en mayores de 50 aos de
edad, con dimetro superior de 3 mm, de bordes
difusos, con extensin de pigmento al borde lateral
o proximal de la ua, en personas de ascendencia
africana, asitica o indoamericana, son ms
sospechosas.
Estadiaje y Pronstico de Melanoma
El estado clnico de MM se establece despus de
la excisin de la lesin primaria (incluyendo
microestadiaje) y con la informacin de las mets-
tasis ganglionares y a distancia. El microestadiaje
de un melanoma primario se determina por la es-
timacin patolgica del espesor del tumor (Breslow),
el nivel de invasin (Clark) y la presencia de
ulceracin en epidermis.
El grosor vertical y el nivel de invasin es el factor
patolgico de pronstico ms importante del
melanoma cutneo primario. Clark W. H. y
colaboradores (Cancer Research 1969;29:705-
726) cre una clasificacin de melanoma
basada en el nivel de invasin de las capas de la
piel, y Breslow A. (Ann. Surg. 1970;172:902-908)
fue el primero en calificar cuantitativamente
este factor. Finalmente Morton D. L., Davtyan D.
G., Wanek L. A. y colaboradores (Cancer
1993;71:3737-743) en un estudio de ms de
3,000 pacientes confirm la relacin inversa entre
la sobrevida a 5 aos y el espesor del primario
(Tabla N 280).
Sobrevida 5 aos Sobrevida 10 aos
>95%
95% 91%
81% 73%
68% 57%
47% 37%
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Definicin de TNM M1 Metstasis a distancia.

M1a Metstasis a piel, tejido subcutneo o ganglios
Tumor Primario (T) distantes.
M1b Metstasis pulmonar.
TX Tumor primario no establecido (biopsia por ras- M1c Metstasis a otras vsceras o metstasis a
pado, o melanoma en regresin). distancia asociada a elevacin de LDH.
T0 No hay evidencia de tumor primario.
Tis Melanoma in situ
Clasificacin por Estados Patolgicos
T1 Melanoma <1 mm. de espesor, con o sin
ulceracin.
T1a Melanoma <1 mm. de espesor y nivel II o III, 0 Tis N0 M0
sin ulceracin. IA T1A N0 M0
T1b Melanoma <1 mm. de espesor y nivel IV o V IB T1b N0 M0
o con ulceracin. T2a N0 M0
T2 Melanoma 1.01-2.0 mm. de espesor, con o IIA T2b N0 M0
sin ulceracin. T3a N0 M0
T2a Melanoma 1.01-2.0 mm. de espesor, sin IIB T3b N0 M0
ulceracin. T4a N0 M0
T2b Melanoma 1.01-2.0 mm. de espesor, con IIC T4b N0 M0
ulceracin. IIIA T1-4a N1a M0
T3 Melanoma 2.01-4.0 mm. de espesor, con o T1-4a N2a M0
sin ulceracin. IIIB T1-4b N1a M0
T3a Melanoma 2.01-4.0 mm. de espesor, sin T1-4b N2a M0
ulceracin. T1-4a N1b M0
T3b Melanoma 2.01-4.0 mm. de espesor, con T1-4a N2b M0
ulceracin. T1-4a/b N2c M0
T4 Melanoma >4.0 mm. de espesor, con o sin IIIC T1-4b N1b M0
ulceracin. T1-4b N2b M0
T4a Melanoma >4.0 mm. de espesor, sin Cualquier T N3 M0
ulceracin.
IV Cualquier T Cualquier N M1
T4b Melanoma >4.0 mm. de espesor, con
ulceracin.
Balch C. M., Buzaaid A. C., Soong S. J. et al. J.
Clin. Oncol. 2001;19:3635-3648
Ganglios Regionales

NX Ganglios regionales no pueden ser evaluados.
N0 No hay metstasis en ganglios regionales.
N1 Metstasis en 1 ganglio linftico.
N1a Metstasis ganglionar (microscpica)
clnicamente oculta.
N1b Metstasis ganglionar (macroscpica)
clnicamente aparente.
N2 Metstasis en 2 3 ganglios regionales o me-
tstasis intralinftica sin metstasis ganglionar.
N2a Metstasis (microscpica) clnicamente oculta.
N2b Metstasis (macroscpica) clnicamente apa-
rente.
N2c Metstasis satlite o en trnsito sin metsta-
sis ganglionar.
N3 Metstasis en 4 o ms ganglios, o conglome-
rado ganglionar, o metstasis en trnsito o
satlites con metstasis ganglionar.
Metstasis a Distancia
MX No se puede determinar metstasis a distancia.
M0 No hay metstasis a distancia.
La Base de Datos para melanoma del AJCC con-
sisti de un total de 30,450 pacientes de los cua-
les 17,600 tenan informacin y seguimiento com-
pleto que permitieron hacer anlisis de sobrevida y
categoras de estadiaje (Tabla N 281).
Los pacientes con melanoma de ms de 4 mm de
espesor tienen aproximadamente 50% de riesgo
de recurrencia, mientras que aquellos con com-
promiso ganglionar tienen un 50 a 85% de riesgo
de metstasis dependiendo del nmero de ganglios
comprometidos.
Melanoma Estado I
Las variables ms importantes en este grupo de
pacientes sin metstasis ganglionar son el
microestadiaje o espesor Breslow y la presencia o
ausencia de ulceracin. Este grupo de melanomas
sin compromiso ganglionar es el ms grande, su
divisin en estados I y II es un tanto arbitraria y es
ms bien un esfuerzo por establecer un grupo de

553
Melanoma Maligno

Tabla N 281

Anlisis de Sobrevida y Categoras de Estadiaje de MM

Estado TNM Breslow Ulceracin Gang + Tamao Metstasis N Pts. % Sobrevida en aos
(mm) a2 a 5 a 10
IA T1a 1 mm No 0 4150 99 95 87.9
IB T1b 1 mm S 0 1380 98.7 90.9 83.1
T2a 1.01-2.0 No 0 3285 97.2 89 79.2
IIA T2b 1.01-2.0 S 0 958 92.9 77.4 64.4
T3a 2.01-4.0 No 0 1717 94.3 78.7 63.8
IIB T3b 2.01-4.0 S 0 1523 84.8 63.0 50.8
T4a >4.0 No 0 563 88.6 67.4 53.9
IIC T4b >4.0 S 0 978 70.7 45.1 32.3
IIIA N1a Cualquier No 1 Micro 252 88.2 69.5 63.0
N2a Cualquier No 2-3 Micro 130 82.7 63.3 56.9
IIIB N1a Cualquier S 1 Micro 217 75.0 52.8 37.8
N2a Cualquier S 2-3 Micro 111 81.0 49.6 35.9
N1b Cualquier No 1 Macro 122 78.5 59.0 47.7
N2b Cualquier No 2-3 Macro 93 65.6 46.3 39.2
IIIC N1b Cualquier S 1 Macro 98 54.2 29.0 24.4
N2b Cualquier S 2-3 Macro 109 44.1 24.0 15.0
N3 Cualquier Cualquier 4 Mic/Mac 396 49.8 26.7 18.4
IV M1a Cualquier Cualquier Cualquier Cualquier Piel, subc 179 36.7 18.8 15.7
M1b Cualquier Cualquier Cualquier Cualquier Pulmn 186 23.1 6.7 2.5
M1c Cualquier Cualquier Cualquier Cualquier Otra vscera 793 23.6 9.5 6.0

bajo riesgo y otro de riesgo intermedio. El mayor
peso del pronstico reposa en el Breslow. El nivel
Clark es usado en el anlisis multivariado de las
lesiones que tienen un espesor Breslow menor de
1 mm. Los pacientes con lesiones T1 cuyo estado
es Clark IV o ms, tienen 10% de probabilidades
de tener metstasis ganglionar contra un riesgo de
solo 2% en aquellos con lesiones T1 con un Clark
menor de IV (las lesiones T1 con nivel Clark IV o V
son designadas como T1b).
El Breslow es el factor pronstico de la enferme-
dad localizada estados I-II. El riesgo de recurrencia
y muerte por melanoma se incrementa con cada
milmetro de Breslow y la relacin entre el espesor
Breslow y la tasa de recurrencia es linear entre 1 y
6 mm. El espesor Breslow es una escala continua-
da, sin puntos de quiebre, por lo cual hay que ad-
mitir que la dicotoma de los estados I y II, y en
subestados A y B es arbitraria. La experiencia ha
demostrado que las antiguas divisiones que toma-
ron como punto de referencia 0.76 mm y 1.50
mm no tienen sustento.
La ulceracin est presente en 20-60% de
melanomas localizados. La presencia de ulceracin
reduce en un tercio la probabilidad de sobrevida
libre de eventos. Si bien la ulceracin es ms fre-
cuente en los tumores profundos (el Breslow pro-
medio de los melanomas no ulcerados es 0.8 mm
versus 2.6 mm de los melanomas ulcerados) cual-
quier melanoma puede presentarse ulcerado. El
riesgo de compromiso de ganglios regionales se
incrementa en 10% por el factor ulceracin.
Melanoma Estado II
Comprende a los melanomas IIA (T3) entre 1.5 y
4.0 mm de profundidad y los IIB (T4) melanomas
de ms de 4 mm de profundidad. Este grupo
tiene un riesgo promedio de recurrencia entre 10 y
40% directamente proporcional al espesor de
Breslow. El otro factor pronstico potente es la
presencia o ausencia de ulceracin: este factor
est significativamente asociado a un incremento del
riesgo de metstasis ganglionar, y reduce en 10%
la probabilidad de sobrevida libre de enfermedad
de cualquiera de los Breslows.
La diseccin ganglionar electiva efectuada en gran-
des series, ha permitido demostrar la presencia de
compromiso ganglionar en 20% de pacientes con
lesiones de profundidad mayor de 1 mm. En pa-
cientes en los que no es posible hacer mapeo de

554
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

ganglio centinela, es justificable hacer uso de fac- Tabla N 282

tores de riesgo y algoritmos establecidos.
Melanoma Metastsico: Factores de Pronstico
de 1,362 Pacientes (18-93)
Estado III
Nmero Porcentaje Sobrevida
(meses)
Son los pacientes con enfermedad ganglionar. Tres
Edad >55 aos 703 52 6.6/6.3
factores independientes hacen el pronstico:
Sexo femenino 547 40 7.0/6.1
a) el nmero de ganglios comprometidos; Prdida de peso:
b) la presencia de ulceracin en el primario; y Ninguna 925 73 7.4
<5% 174 14 5.0
c) si el depsito de enfermedad ganglionar es mi- 5-10% 109 9 3.8
croscpico o macroscpico. Los pacientes con >10 % 59 5 3.2
enfermedad ganglionar macroscpica, con ms Performance ECOG:
de un ganglio linftico comprometido y con una 0 639 47 8.5
lesin primaria ulcerada tienen una expectativa 1 580 43 5.7
de vida a 5 aos de slo 16%. Los pacientes 2 111 8 2.4
que tienen un solo ganglio microscpicamente 3 28 2 1.5
positivo y sin ulceracin en el tumor primario Sitio de la metstasis
tienen una expectativa de vida a 5 aos (71%). Hueso 191 15 4.8/6.7
Tracto G. I. 90 7 3.5/6.7
Cerebro 60 5 3.9/6.7
Ganglio Centinela Hgado 416 31 3.9/7.7
Pulmn 664 49 6.3/6.8
El mapeo del ganglio centinela y la linfadenectoma Ganglios 454 34 6.0/6.6
selectivamente dirigida por linfografa puede iden- Pleura 82 9 4.2/6.7
tificar metstasis ganglionar con ms precisin y Nmero de Sitios
menos morbilidad clnica y econmica. En un estu- 1 430 32 9.4
dio de 580 pacientes cuyos ganglios centinela fue- 2 415 31 6.2
ron patolgicamente negativos (Gershenwalld J. E., 3 268 30 5.6
Thompson W., Mansfield P. F. et al. J. Clin. Oncol. 4 127 9 3.9
1999;17:976) se ha demostrado que el status del >5 70 5 3.1
ganglio centinela es el ms fuerte factor de pro- DHL anormal 148 48 6.6/12.4
nstico despus del Breslow. F. Alcalina Anormal 105 32 6.1/10.4

El nmero de ganglios comprometidos correlaciona

con la sobrevida de los pacientes en estado III de
la enfermedad. La satelitosis confiere un pronsti-
co igual al que da el compromiso de los ganglios,lo
mismo ocurre con la enfermedad en trnsito que
han sido asignados a la categora IIC.
Estado IV: M1
Esta categora representa una pequea fraccin
de pacientes con melanoma a la presentacin,
pero en cambio un alto porcentaje de los
pacientes que mueren por melanoma. La sobrevida
media de estos pacientes es de 6 a 8 meses. En
un meta-anlisis de melanoma metastsico que
incluy 83 estudios y 6322 pacientes la sobrevida
media fue 8.9 meses; la tasa de sobrevida a 2, 3
y 5 aos fue 13%, 9.7%, y 2.3% respectivamente.
En la Tabla N 282 se analizan factores pronstico
para 1,362 pacientes con melanoma IV de la serie
del ECOG:
La mediana sobrevida de 1,362 pacientes anali-
zados fue 6.4 meses (95% IC 6.1 a 6.9 meses).
Los factores que significaron incremento en el riesgo
de muerte fueron:
1) nmero de sitios metastsicos,
2) PS >1;
3) metstasis en TGI, Hgado, Pleura, Pulmn, en
ese orden (Manola J., Atkins M., Ibrahim J. y
Kirkwood, J. Clin. Oncol. 2000;18:3782-3793).
Historia Natural
El melanoma puede permanecer clnicamente ador-
mecido por aos, y los pacientes pueden presen-
tar metstasis a distancia dcadas despus del
diagnstico. Este potencial para la metstasis tar-
da obliga a ser cauteloso a la hora de considerar
que un paciente est curado. Los investigadores
de la Universidad de Duke (Craig L. Slingluff, R. K.
Dodge, W. E. Stanley y H. F. Seigler, Cancer 1992;

555
Melanoma Maligno

70:1917-1927) revisaron la evolucin de 5,838 do es clnicamente evidente, la enfermedad per-

pacientes con melanoma. Las caractersticas de
esta poblacin se presentan en la Tabla N 283.
Tabla N 283
sistente debe ser prontamente reintervenida, aun-
que la fase de crecimiento in situ o radial de la
enfermedad residual parezca no tener un poten-
cial inmediato para metastatizar.

Caractersticas de una Poblacin de 5,838 Casos La longitud de los mrgenes quirrgicos ha sufrido
de Melanoma sustancial revisin conceptual hacindose cada vez
Total de Pcts. antes menores. En la Conferencia de Consenso sobre
pacientes de metstasis diagnstico y tratamiento de Melanoma Temprano
Nmero de pacientes 5,838 4,509 en 1992, ste fue redefinido como Melanoma in
Masculino/Femenino 54%/46% 53%/47% situ y lesiones invasivas superficiales de menos de
Edad promedio 48 48 1 mm de profundidad. El objetivo primario de la
Breslow <0.76 976 - 17% 807 - 18% ciruga es la excisin adecuada de tumor a nivel de
0.76-1.5 1940 - 33% 1607 - 36% fascia, y as conseguir mrgenes quirrgicos libres y
1.5-4.0 2206 - 38% 1614 - 36%
>4.0 716 - 12% 481 - 11%
poca probabilidad de recurrencia local o enfermedad
persistente. Esto puede lograrse con un margen
Lentigo maligna 242 - (4%) 199 - (4%)
de 0.5 cm alrededor de un melanoma in situ y
Diseminacin superficial 4045 - (69%) 3218 - (71%)
de 1 cm para un melanoma de hasta 1 mm de
Nodular 1017 - (17%) 714 - (16%)
profundidad. La excisin completa confiere ms
Lentiginoso acral 202 - (3%) 151 - (3%)
del 95% de sobrevida a 8 aos para melanoma
Sitio de primera metstasis
temprano invasivo y cura para melanoma in situ.
Piel local 372 - (15) 148 - (13%)
Ganglios 1592 - (65%) 619 - (55%)
Los tumores Breslow mayores de 4 mm tienen ma-
Pulmn 167 - (7%) 134 - (12%)
yor riesgo de recurrencia y metstasis (lo mismo
Hgado 32 - (1%) 22 - (2%)
los de localizacin en manos, pies, cabeza y cue-
Hueso 29 - (1%) 26 - (2%)
llo, y los ulcerados). El Melanoma Group de la OMS
SNC 73 - (3%) 64 - (6%)
recomienda mrgenes de 2.0 cm para los
TGI 18 - (1%) 9 - (1%)
melanomas de Breslow 1.0-4.0 mm, y mrgenes
Muertos por enfermedad 1441 - (25%) 818 - (18%)
de 3.0 cm para melanomas >4 mm Breslow.

En esta serie el riesgo de recurrencia a 5 aos fue
de 44% en el momento del diagnstico y de 21%
despus de 6 aos. El riesgo de muerte fue de 26%
despus de un ao y de 26% despus de 9 aos.
Tratamiento
Ciruga
La excisin quirrgica sigue siendo el principal
tratamiento del melanoma localizado (estados I y
II). Las excisiones amplias con mrgenes superior
a 5 cm eran el estndar hasta los aos 60s. Pero
en 1966 Olsen demostr que no haba relacin
entre el tamao del margen quirrgico y la sobrevida
de 4,576 pacientes operados por melanoma (Olsen
G., Acta Chir. Scand.Suppl.1966;365:1), lo que fue
confirmado por Breslow en 1977 (Surg. Gynecol.
Obstet. 1977;145:691). Los mrgenes quirrgicos
estrechos (<1.5 cm) puedan dar una tasa ms
alta de recurrencia (enfermedad persistente) para
los melanomas con mayor Breslow, pero no afec-
tan el potencial metastsico o la sobrevida. Cuan-
Diseccin Ganglionar Electiva en Melanoma
estados I y II ha sido controversial por dcadas.
La DGE para un melanoma primario de bajo riesgo
(<1 mm de profundidad) no se recomienda por
su bajo potencial metastsico. Del mismo modo,
la DGE no se recomienda para melanoma de alto
riesgo (>4 mm) por la elevada probabilidad de
enfermedad metastsica ganglionar y sistmica.
Antiguamente se pensaba que la extirpacin
profilctica de ganglios no palpables reduca el
riesgo de melanoma metastsico en los casos de
grosor intermedio (1.0 a 4.0 mm); estudios
aleatorizados subsecuentes han probado que la
DGE no beneficia a los casos de melanoma de
extremidades. El mapeo linftico intraoperatorio y
la identificacin del ganglio centinela permiten
ubicar a aquellos pacientes de melanoma de riesgo
intermedio con mayores probabilidades de tener
micrometstasis y as evitar la morbilidad de una
linfadenectoma innecesaria.
Diseccin Ganglionar Teraputica
La presencia de ganglios clnicamente patolgicos
requiere DGT. El beneficio paliativo es indiscutible;

556

los ganglios no tratados pueden ulcerarse o
infiltrar y causar dolor en pacientes cuya
expectativa de vida es mayor de 1 ao. La
sobrevida a 5 aos despus de DGT est en el
rango de 19 a 38%.
Radioterapia
Puede ser til en el manejo de ganglios regionales
metastsicos no resecables e incluso como trata-
miento adyuvante de una DGT. El ECOG estudia en
un protocolo todava activo, el rol de la radiotera-
pia adyuvante de los ganglios regionales.
Terapia Adyuvante
Los pacientes con enfermedad de alto riesgo, aque-
llos en los que el riesgo de mortalidad o recurrencia
es mayor de 50% a 5 aos han sido enrolados en
estudios de terapia adyuvante. Esto comprende a
pacientes con melanoma ganglio regional positivo,
quirrgicamente curables, de alto riesgo (IIB y III) y
de riesgo intermedio (IIA).
Los interferones han sido extensamente estudia-
dos en ensayos clnicos controlados y han arrojado
resultados positivos y negativos usando dosis altas
y bajas de IFN-2b. El protocolo 1684 del ECOG
admiti 4 categoras de pacientes:
(1) Melanomas con Breslow >4 mm (T4 N0 M0).
(2) Melanomas de cualquier T, con ganglios N1 de-
tectados por DGE (cualquier T, N1, M0).
(3) Compromiso ganglionar regional clnico N1, con
melanoma primario T1-4 (cualquier T, N1, M0).
(4) Melanomas con recurrencia ganglionar regional
que se present despus de adecuada ciruga
por melanoma de cualquier T (TxrN1M0).
Los pacientes fueron asignados a recibir el siguiente
tratamiento:
Induccin:
Interfern alfa-2b 20 x 106 U/m2 IV x 5/7 das cada
semana x 4 semanas.
Consolidacin/Mantenimiento:
Interfern alfa-2b 10 x 106 U/m2 SC 3 x semana
por 48 semanas.
Despus de un seguimiento promedio de 6.9 aos
los autores (Kirkwood J. M., Strawderman M.H., Ernstoff
M. S. et al. J. Clin. Oncol. 1996;14:7-17) encontraron
una significativa prolongacin de la sobrevida libre
de relapso y prolongacin de la sobrevida prome-
dio en el grupo de pacientes tratados con IFN-2b.
Este tratamiento, sin embargo, tiene sustancial
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
toxicidad. 50% de pacientes requirieron reduccin
de dosis o postergacin del tratamiento.
Otros estudios evalan actualmente el rol de dosis
bajas o intermedias de interfern y duracin inter-
media. El mismo ECOG estudia una fase de induc-
cin modificada con IFN 10 MU subcutneo 5 ve-
ces por semana seguido de 10 MU SC 3 veces por
semana x 1 ao o 5 MU va SC 3 veces por sema-
na por 2 aos.
Tratamiento Adyuvante para Melanoma de Riesgo
Intermedio
Los pacientes con melanoma T3 (Breslow 1.5 a
4.0 mm), estado IIA son en realidad un grupo
heterogneo que tiene sobrevidas a 5 aos en
>72% de casos, y representa un tercio de casos de
melanoma. Tratamiento adyuvante con dosis bajas
de IFN- por perodos de 12 a 18 meses ha sido
probado en pacientes con melanoma estado II
clnico (no quirrgico), lo que hace difcil de evaluar
los resultados a falta de un estadiaje preciso por
patologa del ganglio centinela. El French Cooperative
Group on Melanoma estudi 499 pacientes con
melanoma estado II y IFN-2a 3MU va subcutnea
3 veces por semana por 18 meses, versus observacin
encontrando mejor sobrevida libre aunque no
incremento en la sobrevida promedio. Debe tenerse
presente que los estudios de linfadenectoma de
ganglio centinela sugieren que 20% de los T3 y 28%
de los T4 son ganglio positivo (Grob J. J., Dreno B.
et al. Lancet 1998;351:1905). Adems, hay que
advertir que el efecto teraputico sobre el intervalo
libre de relapso se pierde al interrumpir el
tratamiento, lo que sugerira que se requiere de
una duracin indefinida para tener un beneficio
duradero con el IFN-2a.
Ganglio Centinela
El ganglio centinela es el ganglio con ms
probabilidades de contener enfermedad
metastsica. Si la biopsia de ganglio centinela
es negativa debiera entenderse que no ha
ocurrido diseminacin de la enfermedad ms
all de la corriente linftica, si el centinela es
positivo existe la probabilidad de que otros
ganglios de la misma regin estn comprometidos.
El status del ganglio centinela es el factor
pronstico ms importante en melanoma estados
I y II. Cuando la positividad del ganglio centinela
es determinada intraoperatoriamente se
acostumbra practicar la diseccin ganglionar
complementaria o sea completar la diseccin
ganglionar.
557
Melanoma Maligno

La positividad del ganglio centinela correlaciona con mos estados de la enfermedad. El manejo debe
el T (Breslow o espesor del melanoma). Son raros los ser igual.
casos con lesiones primarias no ulceradas <1 mm
(T1) y de niveles inferiores a Clark IV, que tengan Radioterapia de la Enfermedad Locoregional
ganglio centinela positivo. No se han reportado ca- puede ser til para enfermedad irresecable,
sos centinela positivos en lesiones <0.73 mm por y posiblemente como tratamiento adyuvante de
lo que obviamente la investigacin del centinela no la enfermedad recurrente reintervenida
juega ningn rol en este grupo de pacientes. Los dos quirrgicamente. El rol de radioterapia adyuvante
factores de riesgo de tener centinela + con estas est siendo investigado por un estudio del ECOG
lesiones primarias delgadas son la presencia de en el que se aplica 30 Gys en 5 fracciones de 6-
ulceracin un nivel de Clark igual o mayor de IV. Gy bisemanal, despus de la exxperiencia favorable
reportada por Ang K. K., Peters L.J., Weber R. S.
Las lesiones T1b tienen un riesgo de enfermedad y colaboradores (Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.
ganglionar <10%; el riesgo es semejante para las 1994;30:795).
lesiones T2a. Interesantemente en una serie de
254 casos ningn paciente con lesiones T1 y cen-
tinela positivo present ganglios positivos en la MELANOMA ESTADO IV
linfadenectoma complementaria (Gershenwald J.
E., Thompson W., Mansfield P. E. et al. J. Clin. Oncol. El melanoma metastsico tiene una mediana de
1999;17:976). sobrevida de 6 a 9 meses y la terapia sistmica
disponible puede inducir respuestas durables en
solo una minora de pacientes. El 13.6% (442/3258)
MELANOMA ESTADO III de casos de melanoma de Teubingen, Alemania
vistos entre 1976-1996, desarrol metstasis a
El desarrollo de ganglios regionales clnicamente
distancia y tuvo una sobrevida media de 7 meses
palpables plantea la necesidad de Diseccin
(Cancer 1997;79:2345-2353). El melanoma pue-
Ganglionar Teraputica para tener control local de
de tener metstasis en la presentacin inicial. Los
la enfermedad. Una proporcin importante de
sitios ms comunes de presentacin con metsta-
estos pacientes, 19 a 38% en series retrospectivas
sis son piel, pulmones, hgado, cerebro y hueso.
(Cohen M. H., Ketcham A. S., Flix E. L. et al. Ann.
Agentes quimioterpicos y agentes biolgicos so-
Surg. 1977;186:635) tiene sobrevidas a 5 aos y
los y en combinaciones, y ciruga han sido emplea-
ms an el beneficio paliativo de la DGT es
dos en el tratamiento de estos pacientes.
considerable.
Quimioterapia Citotxica
El melanoma en trnsito es el melanoma drmico
o subcutneo del drenaje linftico del primario y
Los agentes quimioterpicos ms usados en mela-
encontrado a ms de 5 cm del tumor original. Ocu-
noma son la dacarbazina, los anlogos de platino,
rre en 2 a 10% de pacientes con melanoma espe-
nitrosoureas y toxinas microtubulares (Tabla N
cialmente de extremidades inferiores. Quimiotera-
284).
pia regional por perfusin de melphaln es el
estndar de manejo para estos pacientes.
Tabla N 284
El Melanoma de Sitio Primario Desconocido es el
melanoma que se presenta con metstasis regio- Agentes con Actividad para Melanoma
nal ganglionar o a distancia sin un sitio primario Tasa de
evidente y que puede deberse a un tumor primario Agente N Casos Respuesta (%)
que ha sufrido regresin espontnea completa; en Dacarbazina 1,868 20
una serie de 84,000 pacientes con melanoma Carmustine 122 13
2.2% se presentaron sin evidencia de primario Lomustine 270 16
(Chang A. E., Karnell L. H., Menck H. R., The Semustine 347 16
National Cancer Data Base Report. Cancer 1998; Fotemustine 226 25
83:1664); en 43% de casos la metstasis estaba Cisplatino/carboplatino 137 15
localizada a una regin y en 57% las metstasis Vinka-alcaloides 114 13
eran mltiples. El sitio ganglionar ms comn fue Paclitaxel 71 17
la axila. El curso clnico de estos pacientes es igual Interfern-(2 o 2b) 332 15.4
al de su contraparte cuando se comparan los mis- Interleukina-2 283 17

558
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Dacarbazina (DTIC) Dacarbazina & Tamoxifn

Dacarbazina 800 mg/m2 IV da 1, Dacarbazina 850-1000 mg/m2 IV da 1
250 mg/m2 IV das 1-5, Tamoxifn 20 mg PO diario
2-4.5 mg/kg IV das 1-10
Cocconi G., Bella M., Calabresi F., Proc. ASCO
Falkson et al. J. Clin. Oncol. 1998;16:1743-1751 1990;9:278
Legha et al. Semin. Oncol. 1989;16(Suppl.1):33-44
CVD
Interfern Vinblastina 1.6 mg/m2/d IV das 1-5
Interfern- 3 x 106 UI SC 3 veces x sem 18- Dacarbazina 800 mg/m2 IV da 1
36 meses, o Cisplatino 20 mg/m2 IV das 2-5
20 x 106 UI/m2/d IV Cada 21-28 das
10 x 106 UI/m2 SC 4 semanas se-
Legha S. S., Ring S., Papadopolous N. et al.
guido de 3 veces x sem x 48 sem
Cancer 1989;64:2024-29
Grob et al. Lancet 1998;351:1905-1910 CVD + IL2 & IFN
Kirkwood J. M. et al. J. Clin. Oncol. 1996;14:7-17 Cisplatino 20 mg/m2 IV das 1-4; 22-25
Vinblastina 1.5 mg/m2 IV das 1-4; 22-25
Interleukina-2 IL2 (Proleukin) 9 MU/m2 IC IV das 5-8;17-20;
Interleukina 2 600,000 a 720,000 UI/Kg/IV das 28-29
1-5 y 15-19. IL-2 puede adminis- Interfern alfa 5 MU/m2 SC das 5-9; 17-21, 26-
trarse en altas dosis cada 8 hs x 30
15 dosis. Dosis menores,
9-16 MU/m2 IC IV de 5 das cada O. Etan et al. MD Anderson Cancer Center. Proc.
2 semanas x 3 o SC diario x 5 ds ASCO 2000;19:552 (Abst.2174)
a la semana por 6 semanas cada
8 semanas DBD (Darmouth)
Dacarbazina 220 mg/m2 IV das 1-3
Balzer Haas N. S., in Weiner L. M. The Cancer BCNU (Carmustine) 150 mg/m2 IV da 1 (cada 2
Protocol Guide, Lippincott Williams & Wilkins ciclos)
Temozolamida DDP (Cisplatino) 25 mg/m2/d IV das 1-3
Temodal 150 mg/m2 oral das 1-5
Cada 21 das
Repetir cada 21 a 28 das
Middleton M. R., Grob J. J. et al. J. Clin. Oncol. Del Prete et al. Cancer Treat. Reports
2000;18:158-66 1984;68:1403-1405

559
Melanoma
13.3 Melanoma Intraocular
El melanoma es el ms frecuente tumor intraocular
de los adultos. Se origina en los melanocitos uveales
(del estroma uveal). Un subset de estos melanomas
es causado por predisposicin hereditaria. La
melanocitosis ocular predispone al desarrollo de
melanomas uveales.
Clasificacin Histolgica
De acuerdo a la caracterizacin citolgica, hay 3
clases de melanoma de coroides (Collaborative
Ocular Melanoma Study Group (Am. J. Ophtalmol.
1998;125:745):
Melanoma fusiforme tipo A. Compuesto por c-
lulas fusiformes elongadas o pequeas y redon-
das, dependiendo del plano de seccin. El 30%
de melanomas tiene tipo celular A o B o am-
bos.
Melanoma fusiforme tipo B est compuesto
por clulas en huso pero rechonchas o redon-
das segn el plano de seccin.
Melanoma de celularidad mixta, cuando me-
nos de la mitad de las secciones examinadas
est compuesta por clulas epitelioides.
Melanoma de Clulas Epitelioides son clulas
ms grandes, pleomrficas, a menudo
poligonales.
Los melanomas de clulas fusiformes tienen me-
jor pronstico que los de clulas epitelioides; tam-
bin ha sido reportado que los tumores ms gran-
des tienen ms clulas epitelioides que los tumo-
res pequeos. En el mismo reporte del COMS se
menciona que la sobrevida a 15 aos post-enu-
cleacin fue 85% para los fusiformes A, 80% para
los fusiformes B, 46% para los mixtos y 34% para
los epitelioides.
Historia Natural
Este tumor tiene una curva gompertziana
(exponencial) de crecimiento, el tiempo de dupli-
cacin puede varias de 2 meses a varios aos. Se
ha descrito regresin espontnea. Los pequeos
560
melanomas crecen de un tumor discoide hasta to-
mar forma hemiesfrica. En su progreso obliteran
los coriocapilares y desplazan la retina hacia aden-
tro; el tumor crece en el espacio subretinal toman-
do una configuracin fungiforme. La retina es fre-
cuentemente desprendida y a veces infiltrada por
el tumor por clulas que terminan sembrando el
vitreo. Los tumores de localizacin anterior com-
prometen los lentes y la cmara posterior. La ex-
pansin extraocular ocurre en grandes tumores, ha
sido observada en 13% de 1842 melanomas (Starr
H. J., Zimmerman L. A., Int. Ophtalmol. Clin.
1962;2:369).
No se ha demostrado diseminacin linftica. Pero
la diseminacin hermatgena al hgado es una for-
ma frecuente de diseminacin hematgena, de all
el antiguo aforismo hgado palpable, y ojo de vi-
drio... melanoma maligno. Metstasis pulmonar,
a tracto gastrointestinal, pncreas, SNC, huesos,
bazo, adrenales, rin, ovario, tiroides -generalmen-
te se presentan en asociacin con metstasis he-
ptica. En un survey de metstasis en melanoma
tratado con haz de protones (Gragoudas E. S., Egan
K. M., Seddon J. M. et al. Ophtalmology
1991;98:383), el compromiso heptico fue docu-
mentado en casi todos los pacientes (136 de 145)
y la sobrevida a 12 meses fue 13%.La mayora de
las muertes por metstasis ocurren en los prime-
ros 5 aos despus de la enucleacin, con un pico
de mortalidad en el segundo y tercer ao (aproxi-
madamente 8% por ao).
Manejo
El diagnstico del melanoma intraocular tiene un
alto grado de certeza. La piedra angular del diag-
nstico sigue siendo el examen clnico por
oftalmoscopa indirecta va pupila midritica. La
angiografa con fluoresceina tiene valor para des-
cartar hemorragia y angioma, y finalmente el exa-
men ultrasonogrfico tiene enorme valor en la con-
firmacin del diagnstico del melanoma uveal.
El tamao del tumor es el ms importante
parmetro pronstico y til para la seleccin del
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

tratamiento. La mayora de expertos clasifica el ta- Numerosas figuras mitticas (promedio 40 por
mao del melanoma tomando en cuenta el espe- campo).
sor y el dimetro basal, como se ve en la Tabla N La edad del paciente es mayor de 56 aos.
285.
Presencia de infiltracin linfocitaria del tumor.
Sexo masculino.
Tabla N 285 El tumor est compuesto por clulas epitelioides.
El borde anterior del tumor es anterior a la lnea
Clasificacin del Melanoma Ocular por Tamao de ecuatorial.
Acuerdo su Delimitacin El tumor se extiende a la superficie de la
Tipo Altura apical Mayor dimetro basal esclera.
Pequeo 1.0-2.5 mm 5 mm
Mediano 2.5-10.0 mm 5-16 mm
Grande 10 mm 16 mm Tratamiento
Collaborative Ocular Melanoma Study Group. Arch.
Los melanomas pequeos pueden ser manejados
Ophtalmol. 1997;115:886
por:

(1) Observacin cada 3 meses si el tumor es

Todos los estudios demuestran que el pronstico asintomtico y de apariencia no-evolutiva.
de los pacientes con melanoma ocular es (2) Tratamiento local conservador: radioterapia,
afectado adversamente por los siguientes fotoradiacin, crioterapia.
factores: (3) Enucleacin.

Patrn vascular con bucles, redes, o paralelo con Los melanomas de tamao grande son tributarios
enlaces cruzados. de enucleacin. Pero el manejo de los tumores de
El dimetro mayor supera los 10 mm. tamao mediano es controversial.

561
Melanoma Intraocular

562
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

14. Tumores del Sistema Nervioso Central

14.1 Gliomas de Bajo Grado

Astrocitoma Piloctico
Astrocitoma de Bajo Grado
Oligodendroglioma y Oligoastrocitoma

14.2 Gliomas de Alto Grado

Oligodendroglioma Anaplsico
Astrocitoma Anaplsico
Glioblastoma Multiforme

14.3 Meduloblastoma

563
Tumores del Sistema Nervioso Central

Los tumores del SNC ocupan el segundo lugar en La clasificacin de los tumores del SNC se basa en
frecuencia entre las neoplasias en nios. De acuer- el tipo celular primario, y despus en el grado de
do al registro americano de cncer SEER, la inci- malignidad del tumor que es la que ha causado
dencia de tumores intracraneales y del eje espinal controversia. Las ms importantes clasificaciones
est entre 2 y 19:100,000 por ao dependiendo como la de Kernohan se basaban en la morfologa
de la edad. La curva de incidencia tiene un pico celular desde el grado I, el tumor de ms lento
temprano de 3.1:100,000 entre los 0-4 aos, un crecimiento hasta el grado IV, el glioblastoma mul-
nadir de 1.8:100,000 entre los 15 y 24 aos, y tiforme altamente maligno. La clasificacin de
luego un aumento sostenido que alcanza su Daumas-Duport (Cancer 1988;62:2152) correla-
plateau de 18.7:100,000 entre los 65 y 79 aos ciona bastante bien con el pronstico en base a la
de edad. En el Registro de Cncer de Lima 1990- presencia o ausencia de atipia nuclear, mitosis, pro-
1993 hubo 713 tumores de encfalo con una tasa liferacin endotelial y necrosis; en el grado 1, nin-
estandarizada por edad de 3.29:100,000; 112 de gn factor est presente, y en el grado 4, 3 4
310 casos de cncer en la niez fueron tumores factores estn presentes. El problema reside en la
del SNC y mdula espinal con una incidencia de heterogeneidad de los astrocitomas que requiere
14.4%. de un adecuado muestreo para que la patologa
sea representiva.
Los tumores del SNC son los tumores slidos ms
frecuentes y la segunda causa de muerte por cn- La Organizacin Mundial de la Salud clasifica a los
cer en menores de 15 aos, y la tercera causa de tumores del SNC en 9 diferentes categoras en base
muerte entre adolescentes y adultos entre los 15 y a la que se presume es la clula de origen (Tabla
34 aos de edad. Sin embargo, la mayora de tu- N 287).
mores intracraneanos ocurre en personas mayo-
res de 45. El glioblastoma es raro en menores de
15 aos, pero aumenta dramticamente despus Tabla N 287
de los 45. Los tumores de la mdula espinal cons-
tituyen el 15% de los tumores del SNC. Categoras de Tumores Primarios del SNC segn
la Organizacin Mundial de la Salud
Tipo de Tumor Frecuencia (%)
Clasificacin de los Tumores del SNC Astrocitoma Infiltrante 42.4
Glioblastoma Multiforme 40.6
Hay 15 tipos celulares que pueden dar lugar a es- Meduloblastoma 3.6
tos tumores (Tabla N 286) Oligodendroglioma 3.5
Ependimoma 3.0
Tabla N 286 Meningioma 2.0
Oligoastrocitoma Mixto 1.7
Tipos de Tumores Intracraneales Astrocitoma Piloctico 1.5
Tumores Neutoectodrmicos Otros 1.7
Astrocitoma Astrocitoma piloctico juvenil.
Polednack A. P., Flannery J. T. Cancer 1995;75:330-
Astrocitoma anaplsico.
337(suppl)
Glioblastoma multiforme.
Varios sistemas de grados de malig-
nidad derivados del Kernohan I a IV
se han propuesto. Tabla N 288
Tumor infiltrante de malignidad va-
riada. Tumores Intracraneales en el Instituto de
Oligodendroglioma. Enfermedes Neoplsicas
Glioblastoma multiforme.
(719 casos)
Meduloblastoma.
Ependimoma. Tipo Histolgico Nmero
Tumores Mesodermales Astrocitoma Anaplsico 70
Meningioma. Glioblastoma Multiforme 67
Linfoma primario del SNC. Astrocitomas de Bajo Grado 49
Tumores Pineales Meduloblastoma 41
Germinomas, tumores embrionarios.
Ependimoma 29
Pineocitoma (raro).
Tumores de las Vainas Nerviosas Meningioma 97
Neurilemoma del acstico. Oligodendroglioma 29
Neurilemoma del trigmino. Neurilemoma 29
Neurofibroma. Tumores metastsicos 46
Tumores Metastsicos. Linfoma 6

564
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

En un reporte de 719 procesos expansivos En la Universidad de Minnesota se analizaron

intracraneales operados en el Instituto de Enfer-
medades Neoplsicas entre 1984 y 1993, (Orrego
E., Heinicke H., Landa R., Acta Cancerolgica 1994;
XXIV:27-30) los tumores histolgicamente ms fre-
cuentes se ven en la Tabla N 188 (pg. anterior).
Tambin existe un sistema de grados de maligni-
dad para oligodendroglioma que permitira separar
a los tumores malignos que son relativamente ra-
ros, de las formas de crecimiento ms lento. Los
astrocitomas de nios tambin presentan proble-
mas, especialmente el astrocitoma piloctico juve-
nil que aparece maligno en las imgenes
radiolgicas pero tiene un comportamiento indo-
lente.
Metstasis Cerebrales
Las metstasis al SNC son ms frecuentes que los
tumores primarios (Cancer Facts and Figures ACS,
Atlanta 1994). Las formas ms frecuentes de cn-
cer con metstasis cerebral se muestra en la Tabla
N 289.
1208,000 casos nuevos de cncer, y se
encontr una frecuencia de 100,000 pacientes
que desarrollaron metstasis cerebral. Se
acepta que la incidencia de metstasis
cerebral tiene un rango de 20-40% dependiendo
de si la informacin revisada corresponde a
material de autopsia, o quirrgico o radiolgico. En
el estudio de la referencia (Nussbaum E. S.,
Djalilian D. R., et al. Cancer 1996;78,1781-
1788) se analizan 729 casos de metstasis
cerebral que se presentaron entre los aos 1973-
1993, informacin que reproducimos en la Tabla
N 290.
Manifestaciones Clnicas de los Tumores
Intracraneales
Los tumores del parnquima cerebral
producen sntomas por 3 mecanismos:
infiltracin de fibras y clulas nerviosas;
desplazamiento del tejido nervioso por efecto de
masa e infiltracin con destruccin de tejido
nervioso.

Los sntomas del tumor intracraneal dependen

Tabla N 289
del tamao, localizacin y velocidad de
Metstasis Cerebral: crecimiento del tumor. Los sntomas pueden
Frecuencia por Primario de Origen ser generales como cefalea, alteraciones
Sitio primario Porcentaje mentales, hipertensin endocraneana o
Pulmn 49.0 convulsiones. Estos sntomas se deben al
Mama 16.4 efecto de masa del tumor, al edema vasognico
Gastrointestinal 9.5 y/o a la obstruccin de las vas de circulacin
Genitourinario 7.8 de lquido cefaloraqudeo. O focales como
Sitio no especificado 15.1 prdida de fuerza o movimiento, trastornos del
Otros 2.2 lenguaje o trastornos visuales que generalmente
Walker A. E., Robins M., Weinfeld F. D., Neurology ocurren por efecto directo del tumor sobre el tejido
1985;35:219 nervioso.

Tabla N 290 Anlisis de 729 casos de metstasis cerebral

Nmero Porcentaje T. Primario nica (%) Mltiple (%)
178 24 CPCNP (Pulmn) 50 50
121 17 Mama 49 51
110 15 CPCP (Pulmn) 43 56
80 11 Melanoma 49 51
45 6 CA Gastrointestinal 67 33
38 5 tero/vulvar 53 47
33 5 Prim. desconocido 70 30
14 2 Ovario 57 43
14 2 Vejiga 64 36
11 2 Prstata 82 18
11 2 Testicular 55 45
29 4 Miscelneo 65 35

565
Tumores del Sistema Nervioso Central

Alteraciones mentales Cefalea

Son frecuentes pero sutiles e inadvertidas por el La cefalea es el sntoma ms comn de la pobla-
paciente, el comportamiento desusado llama la cin general. Sin embargo, cefalea se presenta en
atencin de familiares y amigos. El ms comn es 50% de pacientes con tumor cerebral, por lo que
el retardo psicomotor. Son tpicos la prdida de la tarea del mdico es identificar a los pacientes
inters en las tareas de rutina, labilidad emocio- cuya cefalea tiene etiologa seria, dentro del uni-
nal, inercia, falta de perspicacia y retencin, indi- verso de personas que aquejan este sntoma. La
ferencia a las prcticas sociales, disminucin de la cefalea es prominente y de aparicin temprana
iniciativa y espontaneidad. Es obvio que ninguno cuando hay hipertensin endocraneana. As mis-
de estos sntomas es especfico para tumores ce- mo la cefalea es ms frecuente en tumores de
rebrales. El listado de estos sntomas (Cuadro N rpido crecimiento como metstasis o glioblastoma
93) puede servir de referente para el clnico acu- multiforme. La tpica cefalea por tumor cerebral es
cioso: muy severa, se acenta por las maanas y se acom-
paa de nusea y vmito. Pero lo ms frecuente
es que los pacientes con tumor cerebral tengan
Cuadro N 93 cefalea parecida a la cefalea tensional. El dolor
de cabeza por tumor cerebral es intermitente, pro-
Sntomas Mentales que pueden acompaar a fundo y de tipo presin que aumenta con los cam-
Tumor Cerebral bios de posicin.
Retardo Psicomotor
Desinters en las tareas de rutina.
Inercia.
Convulsiones
Reduccin del rango de actividad mental.
Disminucin de la iniciativa y espontaneidad. Aunque la epilepsia es ms frecuentemente
Prdida de aficiones. idioptica, las convulsiones que se presentan
Trastornos del Sueo sbitamente en un adulto se deben ms
Insomnio. probablemente a enfermedad focal cerebral,
Despertar temprano. especialmente neoplasias. Los tumores
Somnolencia en el da. intracraneanos pueden producir tanto convulsiones
Disturbios Cognocitivos generalizadas como convulsiones focales en varias
Olvidos. formas. Convulsiones ocurren en 35% de pacientes
Falta de concentracin. con tumores cerebrales. Acompaan ms
Trastornos del lenguaje. frecuentemente a tumores de lento crecimiento que
Prdida de la capacidad de sntesis. a los de rpido desarrollo(Hughes J. R., Zak S. M.,
Pobre perspicacia. Arch. Neurol. 1987;44:540). En un estudio de
Demencia franca. 236 pacientes con tumor intracraneal del
Disturbios Sociales Instituto de Enfermedades Neoplsicas de Lima
Apariencia desgreada. (Arbaiza D., Landa R., Heinicke H. y Orrego E., Acta
Comportamiento inadecuado. Cancerolgica 1994;XXIV: 27-31), 59 pacientes
Prdida de inhibiciones. (24%) presentaron epilepsia como sntoma
Indiferencia a las prcticas sociales. inicial. El 41% de los 130 tumores de localizacin
Sntomas de la esfera psicolgica.
Depresin.
en hemisferio cerebral tuvo el sndrome, 80% eran
Hipomana. oligodendrogliomas y el pronstico del grupo fue
Euforia. mejor que el del grupo que no present
Labilidad emocional. convulsiones.

TablaN 291 Incidencia de Convulsiones en Diferentes Tumores Primarios

Tipo de Tumor Porcentaje de Ocurrencia de Convulsiones % a la presentacin
Promedio Rango
Oligodendroglioma 71 60 - 92 46
Astrocitoma 59 45 - 70 56
Glioblastoma 29 8.5 - 72 18
Meningioma 37 18 - 67 20
Ketz E., in Vinken P., Bruyn G. E. eds. Handbook of Clinical Neurology. Amsterdam 1974

566
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Convulsiones fueron la primera manifestacin de
la enfermedad en 50% de pacientes con
astrocitoma anaplsico y slo en 27% de pacien-
tes con glioblastoma multiforme. Astrocitomas de
bajo grado y oligodendrogliomas pueden debutar
con convulsiones ms frecuentemente que otros
tumores. Sin embargo, la localizacin del tumor y
sus propiedades infiltrativas o expansivas son ms
importantes para producir epilepsia que su tipo
histolgico. Los tumores de la sustancia blanca pro-
funda y los infratentoriales producen menos con-
vulsiones que los tumores de las regiones cortical y
subcortical de los hemisferios cerebrales. Los tu-
mores metastsicos producen convulsiones con
menos frecuencia que los primarios, la incidencia
de convulsiones en tumores metastsicos se esti-
ma en 20%.
Hipertensin endocraneana y edema de papila
falia subsecuente. As los tumores del tlamo, quis-
tes del tercer ventrculo, tumores de la regin pineal
y fosa posterior (meduloblastomas, astrocitomas
del cerebelo, hemangioblastomas y tumores del
ngulo pontocerebeloso) son los que producen
edema de papila con ms frecuencia que los tu-
mores supratentoriales.
Vmito
Se presenta por estimulacin del centro
emetognico de la mdula, acompaa a menudo
a hipertensin endocraneana y ocurre ms frecuen-
temente con el desplazamiento del tronco cerebral
secundario a herniacin, hemorragia en LCR, o
acompaando a tumores de fosa posterior. Los pa-
cientes con gliomas del tronco cerebral,
meduloblastomas y metstasis cerebelosa experi-
mentan frecuentemente nusea y vmito.

El edema de papila como expresin de la Manifestaciones Focales del Tumor

hipertensin endocraneana ha reducido su frecuen-
cia de ms de 50% en la antigua literatura a 20%
en la actualidad debido al diagnstico temprano y
a la instalacin precoz de los corticoesteroides. Es
ms frecuente en tumores infratentoriales por su
interferencia en la circulacin de LCR y la hidroce-
Intracraneano
Las manifestaciones focales del tumor intracra-
neano se deben al compromiso focal de regiones
del sistema nervioso, y varan con la localizacin
del proceso, tal como se ve en la Tabla N 292.

Tabla N 292

Signos y Sntomas Focales de los Tumores Cerebrales por Localizacin

Sntomas y Signos
Convulsiones focales
Jacksonianas
Parciales (psicomotoras)
Disturbios visuales
Disminucin de agudeza visual
Hemianopsia o cuadrantonopia
Campo bitemporal
Diplopia
Alteraciones del lenguaje y la palabra
Afasia o disfasia
Disartria
Alteraciones auditivas: sordera
Disturbios motores
Prdida de fuerza
Incoordinacin (dismetra, torpeza)
Disturbios sensoriales
Disestesia
Propiocepcin
Adormecimiento
Discriminacin cortical
Disturbios en la marcha
Debilidad o problemas sensoriales
Ataxia
Apraxia de marcha
Disturbios urinarios: incontinencia
Localizacin
Corteza centroparietal.
Corteza de lbulo temporal.
Nervio ptico.
Geniculado lateral, tracto ptico.
Quiasma ptico (tumor pituitaria).
Nervios oculomotores.
Centro de lenguaje (Lbulo frontal, temporoparietal).
Cerebelo, tronco enceflico.
VIII par; ngulo ponto-cerebeloso.
Tracto corticoespinal de lado opuesto del hemisferio; pednculo cerebral; tronco
enceflico.
Fosa posterior especialmente cerebelo.
Espinotalmico.
Tracto espinal posterior; tlamo; tlamo-parietales.
Tlamo.
Corteza parietal.
Vas corticoespinales o sensoriales.
Fosa posterior.
Bifrontal.
Lbulos frontales medios.

567
Tumores del Sistema Nervioso Central
Gliomas de Bajo Grado
Los gliomas de bajo grado conforman 10% a 20%
de todos los tumores cerebrales en adultos. La
mayora son astrocitomas, aproximadamente 5%
son oligodendrogliomas. (David R. Macdonald,
Seminars in Oncology 1994;21:236-248). Los
astrocitomas de bajo grado son ms frecuentes en
nios que en adultos.
Los gliomas de bajo grado son tumores gliales bien
diferenciados, de celularidad leve a moderada y
discreta atipia celular. Los astrocitomas pilocticos
son clasificados en el grado I del sistema de la
OMS, la mayora de los astrocitomas de bajo grado
caen en el grado II de la OMS o en el grado 1 2
de la St. Anne-Mayo.
Los gliomas de bajo grado en nios tpicamente
comprometen cerebelo y regiones de la va ptica-
hipotalmica, en adultos los hemisferios cerebra-
les son generalmente afectados. La presentacin
tpica en adultos es con cuadro convulsivo, o con
sndrome neurolgico lentamente progresivo que
incluye cefalea, vmito, prdida de fuerza, cam-
bios en el comportamiento, prdida de la visin y
trastornos de lenguaje. Los sntomas pueden ha-
ber estado presentes por meses y a veces aos
antes que se haga el diagnstico.
La mayora de gliomas de bajo grado son difusos,
infiltrantes, con imgenes de lesiones de masa de
baja densidad que no realzan con gadolinio en la
tomografa axial y RMN. Orrego y colaboradores
(Orrego E., Yepez R. V., Heinicke Y. H., Landa C. R.,
Acta Cancerolgica 1996;XXIV:25-34) presentaron
20 casos de astrocitoma de bajo grado de locali-
zacin en el cerebelo en pacientes con edad pro-
medio 12.5 aos (rango 2-33) que fueron trata-
dos con ciruga y/o radioterapia, 16 de los cuales
estaban libres de enfermedad (seguimiento de 6
meses a 11 aos).
Astrocitoma piloctico
Los astrocitomas pilocticos son ms frecuentes en
nios y adultos jvenes. Comprometen cerebelo,
regin hipotalmica-tercer ventrculo o va ptica; La radioterapia postoperatoria para tumores
en adultos puede estar afectado cualquier nivel del
neuroaxis. Se demarcan bien radiolgicamente y
son frecuentemente qusticos, el patrn clsico es
un gran quiste con un ndulo mural resaltado. Pue-
de haber calcificacin.
La mayora se presenta como tumor bien circuns-
crito, que desplaza sin infiltrar el parnquima cere-
568
bral, y es pasible de remocin quirrgica completa.
Su pronstico es excelente con sobrevidas a 5 aos
de 85% (Forsyth P. A., Shaw E. G., Scheithauer B. W.,
Cancer 1993;72:1335-1342), porque la reseccin
quirrgica completa es curativa. El rol de la radiotera-
pia en el tratamiento del astrocitoma piloctico
incompletamente resecado no es claro. La quimio-
terapia no ha sido sistemticamente evaluada.
Astrocitomas de Bajo Grado
Los estudios experimentales sugieren dos linajes
gliales para los astrocitos, una clula precursora
bipotencial se puede diferenciar en astrocitos tipo
2 y oligodendrocitos. Otra clula precursora se di-
ferenciara en astrocito tipo 1. Los astrocitomas
pueden originarse en astrocitos tipo 1 precursores,
o de la clula precursora 02A (la clula bipotencial
que se diferencia en astrocitos tipo 2 y
oligodendrocitos). Los astrocitomas difusos de bajo
grado pueden ser fibrilares, protoplsmicos o
gemistocticos. Los astrocitomas fibrilares son tu-
mores infiltrantes de lento crecimiento que com-
prometen la sustancia blanca, mientras que los
astrocitomas protoplsmicos son ms propensos
a comprometer la corteza cerebral.
La mayora de astrocitomas difusos de bajo grado
son tumores grandes, difusamente infiltrantes del
hemisferio cerebral al diagnstico. El manejo de
estos tumores es controversial. Los tumores gran-
des, sintomticos y progresivos deben ser tratados
al diagnstico. La ciruga permite confirmar el diag-
nstico clnico de neoplasia glial de bajo grado,
establecer un diagnstico histolgico definitivo, re-
secar tanto tejido neoplsico como sea posible sin
aumentar el dficit neurolgico y extirpar el foco
epileptognico si lo hubiera. Los tumores que se
presentan con cuadro convulsivo bien controlado y
con lesiones relativamente pequeas, asintom-
ticas e indolentes, pueden ser manejados con ob-
servacin y monitoreo y demorar la intervencin para
cuando el tumor progrese, cambie su aspecto
radiolgico o desarrolle nuevos o incontrolables sn-
tomas (Recht L. D., Lew R., Smith T. W., Ann.
Neurol. 1992;31:431-436).
incompletamente resecados es tambin tema
controversial por falta de ensayos clnicos
prospectivos, aleatorios controlados. Una serie de
estudios retrospectivos sugieren ventaja en la
sobrevida para la adicin de radioterapia a la ciru-
ga de glioma de bajo grado, pero ninguno es un
ensayo controlado o aleatorio y adolecen de
inequidad en los factores de pronstico que pue-

den haber falseado los resultados (Macdonald D.,
Seminars in Oncology 1994;21:236-248). Los pa-
cientes con grandes tumores, progresivos,
sintomticos, irresecables o incompletamente re-
secados, especialmente aquellos con un alto po-
tencial proliferativo, deben ser considerados can-
didatos para radioterapia focal -despus de discu-
tir los riesgos y beneficios de la radioterapia precoz
versus radioterapia postergada.
El rol de la quimioterapia para los astrocitomas de
bajo grado no ha sido an establecido. Algunos
gliomas de bajo grado en nios, particularmente
los astrocitomas pilocticos de la va ptica o del
hipotlamo pueden responder a la quimioterapia.
Pero los astrocitomas de bajo grado comunes son
algo menos sensibles. En un estudio controlado
(Eyre H. J., Crowley J. J., Townsend J. J. et al. A.
SWOGS. J. Neurosurg. 1993;78:909-914) no se
encontr beneficio con la adicin de CCNU a la
radioterapia estndar en gliomas de bajo grado en
adultos incompletamente resecados. La sobrevida
media para ambos grupos fue 4.45 aos.
La respuesta debe ser evaluada as como los efec-
tos colaterales tardos. Los pacientes deben ser
monitoreados por posible recurrencia. La sobrevida
promedio a 5 aos es de 50 a 60% y de 30 a 40%
a 10 aos. Los pacientes que presentan recurrencia
deben ser considerados para reintervencin quirrgi-
ca si son potencialmente resecables. Rara vez es re-
comendable repetir la radioterapia. Sin embargo,
braquiterapia o radiociruga pueden ser opciones para
algunos pacientes.
Oligodendroglioma y Oligoastrocitoma Mixto
Constituyen slo 5% de los tumores primarios del
cerebro. El oligodendroglioma tpico es un tumor
de clulas pequeas, uniformes, de ncleo central
y aspecto de huevo frito. No tiene marcadores
inmunohistoqumicos. La mayora son tumores de
lento crecimiento, hipodensos, a veces calcificados.
Son ms propensos a hacer hemorragia o a calci-
ficar que los otros gliomas de bajo grado. Ocasio-
nalmente se comportan agresivamente. La mayo-
ra localiza en lbulo frontal o temporal y se pre-
senta con convulsiones, cefalea, y dficits
neurolgicos focales.
El rol de la ciruga y radioterapia es controversial
como en el caso de los astrocitomas de bajo gra-
do. Los factores de pronstico favorables son la
edad (menor), la reseccin quirrgica completa y
la histologa de bajo grado. Se ha reportado (Shaw
E. G., Scheithauer B. W., OFallon J. R. et al. The
Mayo Clinic Experience, J. Neurosurg. 1992;
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
76:428-434) tiempos de sobrevida mediana de
de 12.6 aos, 74% a 5 aos y 59% a 10 aos
para pacientes que tuvieron reseccin completa del
tumor, comparada con una mediana de sobrevida
de 4.9 aos, 46% a 5 aos y 23% a 10 aos para
los que tuvieron una reseccin incompleta.
Las recomendaciones para el tratamiento del
oligodendroglioma son, en trminos generales, si-
milares a las que se hicieron para los astrocitomas
de bajo grado.
Glioma de Alto Grado
Oligodendroglioma Anaplsico
Son tumores histolgicamente malignos y de com-
portamiento clnico agresivo. Pueden evolucionar a
partir de un oligodendroglioma de bajo grado o
aparecer de novo. Histolgicamente son oligoden-
drogliomas con caractersticas de anaplasia: alta
celularidad, pleomorfismo nuclear, proliferacin
endotelial, figuras mitticas y necrosis. Su com-
portamiento es ms agresivo que el de los
oligodendrogliomas de bajo grado.
Los pacientes con oligodendrogliomas anaplsicos
viven ms que los pacientes con glioblastoma,
astrocitoma anaplsico o gliomas mixtos
anaplsicos. En una serie reportada (Winger M. J.,
Macdonald D. R., Cairncross J. G., J. Neurosurg.
1989;71:487-493) las sobrevidas medias fueron
32 semanas para glioblastoma, astrocitoma
anaplsico 63 semanas, glioma mixto anaplsico
(oligoastrocitoma) 57 semanas; y oligodendroglio-
ma anaplsico 278 semanas.
Los oligodendrogliomas anaplsicos son tumores
quimiosensibles. La combinacin PCV desarrolla-
da por Levin ha sido particularmente efectiva:
PCV Standard
CCNU 110 mg/m2 PO da 1 (cada 8 sem)
Procarbazina 60 mg/m2/d PO das 8-21
Vincristina 1.4 mg/m2 IV das 8 y 29
PCV Intensivo
CCNU 130 mg/m2 PO da 1 (cada 6 sem)
Procarbazina 75 mg/m2/d PO das 8-21
Vincristina 1.4 mg/m2 IV das 8 y 29
Levin V. A., Edwards M. S., Wright D. C. et al.
Cancer Treat. Rep. 1980;64:237-241
Cairncross J. G., Macdonald D. R., Ludwin S. et
al. J. Clin. Oncol. 1994;12:2013-21
569
Tumores del Sistema Nervioso Central
En la evaluacin preliminar del PCV intensivo se ha
reportado 75% de respuestas (38% completas y
38% parciales). El tiempo de duracin de la res-
puesta fue de 20 meses para los pacientes con
RC. Pero el tratamiento estndar de este raro tu-
mor debe incluir la reseccin quirrgica mxima se-
guida de radioterapia focal. A pesar de que estos
son tumores quimiosensibles el beneficio de la qui-
mioterapia adyuvante no ha sido comprobado. El
RTOG coordina un estudio para evaluar quimiote-
rapia neoadyuvante intensiva con PCV seguida de
radioterapia para oligodendroglioma anaplsico.
Astrocitoma Maligno
Este es un grupo heterogneo de tumores con di-
ferentes manifestaciones clnicas y expectativa de
sobrevida. Comprende al Astrocitoma anaplsico y
al Glioblastoma Multiforme.
Astrocitoma Anaplsico
Los pacientes con astrocitoma anaplsico tienen
una edad promedio de 30 a 40 aos; el cuadro
clnico y las manifestaciones radiolgicas son muy
similares a las de Glioblastoma Multiforme. Sin
embargo, tienen un pronstico diferente, con ex-
pectativas de sobrevida a 4 5 aos.
El aspecto macroscpico de los AA es parecido al
de los tumores de bajo grado pero su consistencia
es ms blanda debido a la falta de fibrilaridad ex-
trema. Igualmente hay infiltracin difusa, pero sin
evidencia de necrosis en el tumor. Histolgicamente
conservan las caractersticas de los astrocitomas
de bajo grado, pero la celularidad es mucho mayor
y el pleomorfismo celular y nuclear son exagera-
dos. Un componente de astrocitoma gemistoctico
ocurre en forma focal, la presencia de ms de 20%
de gemistocitos en una neoplasia glial es un signo
de pobre pronstico. La proliferacin microvascular
(hiperplasia vascular endotelial) en el tumor es diag-
nstico de anaplasia en astrocitomas.
Glioblastoma Multiforme
Es el glioma de ms alto grado de malignidad. Re-
presenta 15% a 23 % de los tumores intracra-
neanos y aproximadamente 50% de astrocitomas;
glioblastoma es el astrocitoma ms frecuente.
Usualmente se presentan a una edad media de
54 y ms frecuentemente como una gran masa,
nica, supratentorial, con una imagen que toma
fuertemente el contraste en la RMN. Los estudios
de autopsia y las biopsias seriadas han demostra-
do que algunos astrocitomas progresan a travs
570
de los grados de malignidad transformndose de
astrocitomas de bajo grado de malignidad a
astrocitoma anaplsico y a glioblastoma multifor-
me. Sin embargo, se piensa que en algunos casos
esta variedad de glioblastoma puede tambin for-
marse directamente por transformacin maligna de
astrocitos sin pasar por los grados bajos de malig-
nidad.
La necrosis tumoral es la caracterstica
macroscpica que diferencia al glioblastoma
del AA. Los GBL pueden mostrar evidencia de
hemorragia reciente y su celularidad es
extremadamente alta. Las clulas pueden ser
pequeas con una elevada relacin ncleo/
citoplasmtica, o pueden ser muy grandes y bizarras
con abundante citoplasma eosinfilo. Proliferacin
microvascular y actividad mittica se ven
usualmente como en AA. La morfologa histolgica
del GBL puede ser altamente variable justificando
su apelativo de multiforme. La distribucin
regional de los GBL es similar a la de los otros
astrocitomas.
Tratamiento de los Astrocitomas Malignos
La mayora de pacientes son susceptibles de trata-
miento quirrgico y radioterapia. El objeto de la ci-
ruga es hacer un diagnstico especfico, aliviar los
sntomas y reducir la masa tumoral en su mxima
extensin posible.
Los estudios del Brain Tumor Cooperative Group
demostraron una clara ventaja para los pacientes
que recibieron radioterapia adyuvante (14 vs. 36
semanas de sobrevida promedio) (Walker M. D.,
Alexander F., Hunt W. E., J. Neurosurg. 1978;
49:333). El 25 % de pacientes con glioblastoma y
el 50% de astrocitomas anaplsicos exhibieron una
importante respuesta radiolgica, pero slo 5% tuvo
respuesta completa. La radioterapia de los gliomas
malignos se hace a travs de campos limitados
por la extensin del tumor en las imgenes
radiolgicas (un margen de 2 a 3 cm rodeando el
permetro de la imagen contrastada de la lesin en
la RMN).
El tiempo mediano de sobrevida para los pacien-
tes con AA es 36 meses y la sobrevida a 3 aos
aproximadamente 55%. Por el contrario el tiempo
de sobrevida media para los pacientes con GBL
multiforme es 10 meses y la tasa de sobrevida a 3
aos de slo 6%. La bsqueda de programas ms
efectivos de radioterapia incluye el uso de modifi-
cadores qumicos de la respuesta, modificacin de
los esquemas de fraccionamiento, escalamiento

de dosis con braquiterapia intersticial, radiociruga
y radioterapia conformal tridimensional, y el uso
de irradiacin con partculas pesadas.
La combinacin del misonidazol -como radiosensibi-
lizador por hipoxia- y radioterapia fue probada en
10 diferentes estudios, y no se observ mejora de
la sobrevida. Tampoco con las halopirimidinas BUdR
y IUdR.
Quimioterapia de los Astrocitomas de Alto
Grado
El pronstico de AAG es pobre. La sobrevida media
despus de reseccin quirrgica y radioterapia
adyuvante es de 9 meses para estos pacientes.
Slo 10% de pacientes con Glioblastoma
Multiforme y 44% de astrocitomas anaplsicos
sobrevivirn ms de 2 aos despus del Walker M. D., Green S. B., Byar D. P. et al. N.
diagnstico.La adicin de quimioterapia ha
mejorado modestamente estos resultados. Un
meta-anlisis (Fine H. A., Dear K. B. G., Loeffler J.
F. et al. Cancer 1993;71:2585-97) de 16 ensayos
aleatorios ha encontrado un modesto (10%) pero
estadsticamente significativo incremento en la
sobrevida de los pacientes que recibieron
quimioterapia.
Los ensayos clnicos han demostrado la eficacia
de varias drogas combinadas con radioterapia
como tratamiento adyuvante tanto para pacientes
con glioblastoma multiforme como astrocitoma
anaplsico. Los resultados son ms bien
desalentadores para glioblastoma, ya que no
hay evidencia definida de mejora en la sobrevida.
La quimioterapia parece beneficiar modestamente
a los pacientes que estn en el percentil 25%
de sobrevidas. Esto se explica porque los
ensayos de sensibilidad a drogas sugieren que
aproximadamente 60% de pacientes con
glioblastoma exhibieron resistencia a las drogas
antineoplsicas. Los esquemas de quimioterapia
combinada con nitrosoureas como droga base
parecen superiores con una sobrevida del 25%
casos de 91 a 120 semanas, mientras que la
sobrevida comparable con agente nico fue de 71
semanas.
Los resultados parecen ser mejores para
astrocitoma anaplsico y otros gliomas anaplsicos.
El primer ensayo que demostr los beneficios de la
quimioterapia (Jeremic D., Jovanovic D., Djuric L.
J. et al. J. Chemother. 1992;4:123) demostr
adems que la sobrevida media de los pacientes
que recibieron la combinacin PCV fue 157
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
semanas comparada con slo 82 semanas para
los pacientes tratados con BCNU agente nico. La
sobrevida del percentil 25% fue an mejor: ms
de 7.7 aos para los pacientes con PCV
comparada con 4.1 aos para los pacientes del
brazo BCNU.
BCNU
Esta nitrosourea tiene indicacin en la terapia
adyuvante y tratamiento paliativo de los tumores
cerebrales. Se recomienda iniciar la quimioterapia
7-14 das despus del inicio de la radioterapia.
Rgimen: BCNU 80 mg/m2 disueltos en 500 cc de
D5AD en una infusin de 1 a 2 horas los das 1, 2
y 3.
El ciclo se repite cada 6 a 8 semanas.
Engl. J. Med. 1980;03:1323-1329
Gliadel
El gliadel es un wafer impregnado con carmustine
que se implanta como adyuvante de ciruga de
glioblastoma multiforme recurrente.
Rgimen: implantar 8 wafers de 7.7 mg en el tu-
mor despus de la reseccin.
Brem H., Piantaddossi S., Burger P. C. et al.
Lancet 1995;345:1008-12
PCV
Ver PCV en la pgina 523
Temozolomida
150 mg/m2/da PO das 1-5
200 mg/m2/da* PO das 1-5
*Pacientes sin quimioterapia previa
Repetir cada 4 semanas.
Yung W. K. et al. J. Clin. Oncol. 1999;17:2762-71
Meduloblastoma
El meduloblastoma es para muchos autores un tipo
de tumor primitivo neuroectodermal (PNET) y dife-
rente de los gliomas. Es probable que su origen
sean las clulas neuroepiteliales germinales en el
techo del cuarto ventrculo. Consistentemente con
su origen embrionario la mayor incidencia est en
la primera dcada de la vida (50-60% de
meduloblastomas) con un pico entre los 5 y 9 aos;
un segundo pico, pero algo menor ocurre entre los
20 y 30 aos.
571
Tumores del Sistema Nervioso Central

Histolgicamente la WHO define a este tumor de 3 aos, sin enfermedad metstasica y que
clulas redondas, pequea, azules de ncleo han tenido una reseccin total o casi total del
hiercromtico como neoplasia grado 4 (Pathology tumor (<1.5 cm 2 en la imagen de la RMN
of Tumor of CNS, IARC, Lyon 2000). Sin embargo, postoperatoria).
la variante desmoplstica tiene un comportamiento
El Grupo de Alto Riesgo est formado por los pa-
menos agresivo (Chatty EM et al. Cancer
cientes que no llenan este criterio.
1971;28:977-983) y, en cambio, el
meduloblastoma anaplsico de clulas grandes
La sobrevida libre de enfermedad de los
tiene connotaciones de pobre pronstico
pacientes de alto riesgo tratados por
(Gianspero F. et al. Am. J. Surg. Pathol. 1992;687-
radioterapia crneo-axial es de aproximadamente
693) confirmado por un estudio retrospectivo en
20 a 30%; los pacientes con bajo riesgo por
330 casos del POG en que el 24% de pacientes
otro lado, tienen sobrevidas a 5 aos de 66 a 70%
con anaplasia moderada o severa tuvo menos
(Tait D. M., Thornto-Jones H., Bloom H. J. G. et al.
sobrevida (Eberhart C. G. et al. Cancer
(SIOP) Eur. J. Cancer 1990;26:464). El sitio de
2002;94:552-560).
primera recurrencia es la fosa posterior en
ms del 50% de pacientes, lbulo frontal en 20%,
Localiza tpicamente en el cerebelo especialmente
hueso en 10-15% y otros sitios supraselares en
en la lnea media y vermis posterior, muchos inva-
10 a 15%.
den la cisterna magna y el cuarto ventrculo. El
meduloblastoma en adolescentes y adultos tiene
tendencia a ubicarse lateralmente en los hemisfe-
Tratamiento
rios cerebelosos. Tiene elevada tendencia a
metastatizar dentro del eje cerebroespinal; 30%
Ciruga
de pacientes tienen citologa positiva en LCR o evi-
dencia de depsitos en la mdula espinal a la pre-
El meduloblastoma obstruye el IV ventrculo, y la
sentacin. Menos frecuentes (5%) son las mets-
hidrocefalia con aumento de la presin
tasis extra-SNC y la mayora de las metstasis se
intracraneana son frecuentes. Aunque la coloca-
presentan en huesos largos.
cin de shunt en LCR, es efectiva, la mayora pre-
fiere manejar la hipertensin intracraneana con
Pronstico
corticoesteroides y hacer la reseccin agresiva del
tumor ya que sto aliviar el hidrocfalo en la ma-
El promedio de la sobrevida a 5 aos para
yora de casos. La reseccin completa
meduloblastoma es de aproximadamente 50%.
macroscpica del tumor va asociada a un mejor
Pero los factores de riesgo, especialmente la ex-
pronstico. La prctica del shunt postperatorio para
tensin de la enfermedad, pueden alterar dram-
hidrocfalo es necesaria en 30 a 40% de pacien-
ticamente la expectativa de sobrevida. Estos facto-
tes.
res de riesgo ms frecuentemente considerados
son:
Radioterapia
Reseccin <75% (probablemente >1 cc de tu-
mor residual). Dirigida a todo el eje cerebroespinal por la elevada
Invasin del tronco cerebral. frecuencia de diseminacin va LCR. Se recomien-
da dosis de 54 a 55 Gys al sitio del tumor primario
Metstasis en mdula espinal, cerebro y y 35 a 36 Gys al resto del eje crneoespinal. Estas
leptomeninges o siembra en el cerebelo. dosis se reducen en 10 Gys para los nios meno-
Citologa de LCR positiva 2 semanas despus de res de 2 a 3 aos de edad.
ciruga.
Quimioterapia
Edad del paciente menor de 4 aos. Este factor
est ms bien asociado a la restriccin para la
La quimioterapia fue un avance en tratamiento de
irradiacin del SNC en desarrollo.
neuroblastoma. En la dcada del 80 la pobre
sobrevida de los pacientes incompletamente
Actualmente se consideran dos grupos de riesgo
resecados y las secuelas de la radioterapia
para los nios con meduloblastoma:
crneoaxial llevaron a la SIOP, el CCG y el POG a
El Grupo de Riesgo Promedio comprende a los iniciar una serie de estudios cooperativos
pacientes diagnosticados cuando son mayores de aleatorizados que buscaban introducir la

572
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

quimioterapia para mejorar la sobrevida y VCP

reducir la dosis de radiacin. En la dcada del 90
los pacientes de 3 a 10 aos, sin tumor residual o
metstasis redujo la dosis de radiacin
crneoespinal a 23.4 Gy, seguida por 8 cursos de
quimioterapia con lomustine, cisplatino y
vincristina, consiguiendo una sobrevida libre de
enfermedad a 5 aos de 78% (Packer R. J.,
Goldwein J., Nicholson H. S. et al. J. Clin. Oncol.
1999;17:2127-2136).
Vincristina 1.5 mg/m2 IV das 1, 8 y 15
CCNU 100 mg/m2 PO da 1
Prednisona 40 mg/m2 PO das 1-14
Cada 6 semanas.Ocho cursos precedidos por un
perodo de induccin de 8 dosis de vincristina 1.5
mg/m2 semanal durante la radioterapia.
Zeltzer et al. J. Clin. Oncol. 1999;17:832-845
Toxicidad Dosis Limitante de la Quimioterapia

Los meduloblastomas responden a VCR, Leucopenia/neutrop

nitrosoreas, procarbazina, ciclofosfamida, Otras
methotrexate y compuestos de platino. Pot. Emetognico
Ciclofosfamida, methotrexate, doxorubicina y Consecuencias
vincristina pueden ser ms activas que nitrosoureas B.C.N.U.
y procarbazina para la enfermedad metastsica Grado 3 4%
extra SNC. Grado 4 3%
Trombocitopenia 21%; Ny V 5%
Rgimen 8 en 1 Da 1: nivel 4
Metil-prednisolona 300 mg/m2
P.C.V.
Vincristina 1.5 mg/m2
Grado 3 15%
CCNU 75 mg/m2
Grado 4 8%
Procarbazina 75 mg/m2 Trombocitopenia 26%;N y V 11%
Hidroxiurea 1500 mg/m2 D 1:nivel 5 ;Ds 8-21 :nivel 4
Cisplatino 60 mg/m2
Citarabina 300 mg/m2 Temozolamide
Ciclofosfamida 300 mg/m2 Neutropenia 2%
Repetir cada 2-4 semanas. Leucopenia 2%
Tromb. 6% ; N y V10%;Cefalea 6%
Geyer et al. J. Clin. Oncol. 1994;12:1607-1615 Das 1-5 :nivel 1

573
Tumores del Sistema Nervioso Central

574
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

15. Tumores del Sistema Endocrino

Tumores de la Corteza Suprarenal

Feocromocitoma
Tumores Endocrinos Enteropancreticos
Gastrinoma
Insulinoma y Glucogonoma
Glucagonoma
VIPomas

575
Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
CARCINOMA DE LA CORTEZA
SUPRARENAL
Es una rara condicin neoplsica. Su incidencia est
en 1 por cada 2 millones de habitantes y repre-
senta el 0.02% de las neoplasias. Puede ser
funcionantes y no funcionantes. Su pico de inci-
dencia est en la 4 y 5 dcada (Naguib A. Saman
y R. C. Hickey. Seminars in Oncology 1987;
14:292-296). En la Tabla N 293 se ven los
sndromes hormonales producidos por el cncer de
las suprarenales:
Tabla N 293
Sndromes Clnicos en Cncer de Suprarenales
Sndrome Frecuencia (%)
Virilizacin y Sndrome de Cushing 50
Virilizacin 25
Sndrome de Cushing 20
Feminizacin <5
Pubertad precoz <5
Alcalosis hipokalmica <5
Hipoglicemia <5
Macdonald J., Haller D. H., Weigeel R. J. en Abeloff MD,
Armitage J. O., Lichter A. S., Niederhuber J. E. eds. Clinical
Oncology Churchill Livingstone Inc 1995 pag 1055
El Sndrome de Cushing se debe a un aumento del
11-deoxicortisol plasmtico y su metabolito urina-
rio. La virilizacin asociada al Sndrome de Cushing
casi siempre indica cncer de las suprarenales.
Virilizacin es causada por la testosterona que es
sintetizada perifricamente a partir de la
androstenediona y dihidroepiandrosterona adrenal.
Ocasionalmente el hirsutismo es la nica manifes-
tacin de los tumores virilizantes.
Feminizacin es rara en carcinoma suprarenal. La
androstenediona plasmtica puede ser convertida
perifricamente a estrgeno, fenmeno que resul-
ta en ginecomastia.
Pubertad precoz o virilizacin puede ser un snto-
ma importante toda vez que los andrgenos son
los productos predominantes de la secresin del
cncer de la suprarenal.
Hiperaldosteronismo (retencin de sodio y alcalosis
hipokalmica) es rara vez presentacin de cncer
de suprarenales. La mayora de pacientes con este
sndrome de Conn tienen Hiperaldosteronismo
idioptico o Adenoma productor de aldosterona.
Son raros los carcinomas de suprarenal que segre-
gan aldosterona, aunque el exceso de deoxi-
576
corticosterona puede producir un sndrome
minerocorticoide.
Tratamiento
Tratamiento primario
El tratamiento del carcinoma de la suprarenal para
todos los estados de la enfermedad incluyendo el
estado III localmente agresivo, es la reseccin qui-
rrgica en block que puede incluir el rin. La ciru-
ga curativa se intenta solamente en pacientes que
tienen tumores relativamente limitados que se con-
sideren potencialmente resecables. El cncer de
suprarenales es altamente letal con sobrevida a 5
aos de 20 a 30 por ciento. Cincuenta por ciento
de pacientes tienen metstasis al diagnstico.
Los pacientes con cncer de suprarenales incura-
ble, con sntomas debidos a la masa tumoral o a
la produccin excesiva de hormonas, pueden be-
neficiarse con mejora sintomtica por la reseccin
parcial del tumor. El curso puede ser indolente en
una minora de casos desarrollando metstasis en
un perodo de 5 a 10 aos. Las metstasis locali-
zan en ganglios linfticos (68%), pulmones (71%),
hgado (42%) y huesos (26%).
Tratamiento de la enfermedad metastsica
El tratamiento anti-hormonal puede ser til en el
manejo de los pacientes con cncer de suprarenales
con sntomas debidos al exceso de produccin de
hormonas. Aminogluthetimide es un anticonvul-
sivante que causa insuficiencia suprarenal y ha sido
usado en el tratamiento paliativo del sndrome de
Cushing , por su potencial para producir una rpida
y sostenida supresin de la sntesis de corticoeste-
roides. La dosis clnica recomendada est en el
rango de 1 a 2 gramos por da. Los efectos adver-
sos incluyen anorexia, dermatitis, somnolencia,
ataxia y disminucin de la funcin tiroidea.
Quimioterapia
Mitotane (o,p-DDD) es el tratamiento usual de la
enfermedad metastsica, a la dosis de 2-6 gra-
mos diarios en dosis divididas. Las reacciones ad-
versas incluyen toxicidad gastrointestinal (anorexia,
nusea, vmito y diarrea), toxicidad neuromuscular
(depresin, mareo, tremor, cefalea, confusin y de-
bilidad ) y rash cutneo. Se recomienda medir los
niveles sricos de o,p-DDD y alcanzar niveles su-
periores a 14(g/mL porque est demostrado que
las respuestas y sobrevidas son mejores (Van
Slooten H., Moolenaar A. J., Van Seters A. P. et al.
Eur. J. Clin. Oncol. 1984;20:47).
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

La combinacin de Cisplatino y Etopsido ha sido Diagnstico

experimentada con resultados positivos por varios
investigadores. Otros regmenes activos incluyen Los pacientes pueden presentar desde hipertensin
5-fluoruracilo, doxorubicina y cisplatino, y etopsido- lbil discreta hasta muerte sbita por crisis
doxorubicina-cisplatino: hipertensiva, infarto de miocardio o ACV. El pacien-
te clsico describe crisis de cefalea paroxstica, pa-
Cisplatino & Etopsido lidez, palpitaciones, hipertensin y diaforesis. La
Cisplatino 40 mg/m2 IV das 1, 2 y 3 hipertensin es intermitente en 50% de pacientes
Etopsido 100 mg/m2 IV das 1, 2 y 3 y sostenida en el resto. El diagnstico se basa en
Repetir ciclos cada 3-4 semanas la determinacin de catecolaminas o sus
metabolitos en la orina. El mejor estudio es la
Johnson D. H., Greco F. A., Cancer medicin de catecolaminas, metanefrina o cido
1986;58:2198-2202 vanilmandlico en orina de 24 horas. Los niveles
Zidan J., Shpendler M., Robinsson E., Am. J. de AVM y norepinefrina en orina de 24 horas tie-
Clin. Oncol. 1996;19:229 nen la mayor sensibilidad (97%), mientras que los
niveles de cido Vanil Mandlico (AVM) tuvieron la
FU-DOX-CDDP mayor especificidad (91%) (Hanson M. V., Feldman
5-Fluoruracilo 500 mg/m2 IV das 1, 2 y 3 J. M., Beam C. A., Arch. Intern. Med. 1991;
Doxorubicina 60 mg/m2 IV da 2 151:1397).
Cisplatino 120 mg/m2 IV da 2
Cada 4 semanas Tanto la Tomografa Axial Computarizada como la
Resonancia Magntica Nuclear son procedimien-
Schlumberger M., Brugieres L., Gicquel C., tos no invasivos muy sensibles capaces de detec-
Cancer 1991;67:2997 tar tumores hasta de 1 cm. Otra tcnica importan-
te para la localizacin de feocromocitomas es la
Mitotane-Etopsido-DOX-Cisplatino gammagrafa despus de la administracin de MIBG
Mitotane 2-4 g/d oral diario (metaiodobenzilguanidina) marcada. Este compues-
Etopsido 100 mg/m2/d IV das 5-7 to es similar a la norepinefrina y es captado y con-
Doxorubicina 20 mg/m2 IV das 1 y 8 centrado en el tejido adrenrgico. En un estudio
Cisplatino 40 mg/m2 IV das 1 y 9 con MIBG-I131 en 400 pacientes para localizar
Cada 4 semanas feocromocima, la sensibilidad fue 78% en feocro-
mocitoma espordico, 91% en feocromocitoma
Berruti A., Terzolo M., Pia A. et al. Cancer maligno, y 94% en feocromocitoma familiar
1998;83:2194 (Shapiro B., Copp J. E., Sisson J. C., et al. J. Nuc.
Med. 1985;25:576). La incidencia de falsos ne-
gativos es 13 a 20% aproximadamente.
FEOCROMOCITOMA
Tratamiento
Es un raro tumor de las clulas cromafines de
la mdula suprarenal. Los feocromocitomas Los pacientes que van a ser sometidos a la excisin
pueden ser malignos, la incidencia de malignidad quirrgica de feocromocitoma deben ser adecua-
ha sido reportada tan baja como 5% y tan damente preparados con agentes bloqueadores de
elevada como 50%. Los feocromocitomas los adrenoreceptores-. La droga debe empezarse
bilaterales son parte de los sndromes MEN 2A 2 a 3 semanas antes de la ciruga para permitir la
y MEN 2B, ocurren en 25% de pacientes con expansin del volumen sanguneo contrado. Los
el sndrome von Hippel-Lindau y en menos bloqueadores de los adrenoreceptores- son agre-
del 1% de casos de enfermedad de von gados si se presenta arritmia o se desarrolla
Recklinhausen. taquicardia como efecto colateral de la
fenoxibenzamina.
Los feocromocitomas son productores de
catecolaminas responsables del cuadro clnico de El monitoreo estricto es mandatorio durante el
ataques de ansiedad, hipertensin arterial postoperatorio inmediato. El manejo de los vol-
episdica o sostenida. Hipertensin severa, menes tiene extrema importancia: la presin venosa
sintomtica paroxstica es la forma de presenta- central y los volmenes urinarios son los indicadores
cin ms comn de feocromocitoma (Mann S..J., ms sensibles. Un porcentaje tan alto como 25%
Arch. Intern. Med. 1999;159:670). de pacientes permanecen hipertensos postopera-

577
Tumores del Sistema Endocrino

toriamente sin evidencia de tumor residual,
presumiblemente sobre la base de hipertensin
esencial o dao renovascular.
Los tumores irresecables pueden ser tratados con
dosis teraputicas de MIBG-I131 o radioterapia ex-
terna. Los sitios comunes de metstasis son hga-
do, ganglios linfticos, pulmones y huesos. Las
metstasis pueden ser quirrgicamente resecadas
o irradiadas.
La quimioterapia se usa en los casos de enferme-
dad ms bien diseminada, los agentes empleados
como agente nico o en combinacin son estrepto-
zotocina, ciclofosfamida, vincristina, BCNU, DTIC.
CVD
Ciclofosfamida 750 mg/m2 IV bolus da 1
Vincristina 1.4 mg/m2 IV bolus da 1
Dacarbazina 600 mg/m2 IV bolus das 1 + 2
Averbuch et al. Ann. Intern. Med.
1988;109:267-273
MIBG-I131 + CVD
MIBG-I131
Ciclofosfamida 750 mg/m2 IV bolus da 1
Vincristina 1.4 mg/m2 IV bolus da 1
Dacarbazina 600 mg/m2 IV bolus da 1
Sisson J. C., Shapiro B., Shulkin B. V. et al. Am.
J. Clin. Oncol. 1999;22:364
TUMORES ENDOCRINOS
ENTEROPANCRETICOS
Son raras neoplasias. Se considera que los tumo-
res pancreticos endocrinos funcionantes tienen
una prevalencia de 1 en 10 millones. Los estudios
de prevalencia en autopsia han dado un resultado
de 0.5 a 1.5%, siendo funcionales menos de 1 en
1000. Los insulinomas son generalmente benig-
nos mientras que los gastrinomas son habitualmen-
te malignos (Cuadro N 94) (H.R. Alexander Y R.J.
Jensen, in Cancer. Principles y Practice, V.T. De Vita,
S. Hellman, S. Rosemberg-Lippinis H. Williams.
Philadelphia, 1993; pag. 1789).
Gastrinoma
Los tumores de clulas G del pncreas o de la pa-
red duodenal condicionan un desorden caracteri-
zado por la hipersecrecin de gastrina. Zollinger R.
M. y Ellison E. H. (Ann. Surg. 1955;142:709-728)
describieron los primeros casos de tumores de c-
lulas non- de los islotes pancreticos que produ-
can un potente secretagogo gstrico. Los pacien-
tes portadores de gastrinoma producan hasta 35
veces ms gastrina que las personas normales, y
ahora se estima que 0.1% de pacientes con enfer-
medad pptica tienen sndrome Zollinger-Ellison.
El sndrome gastrinoma se caracteriza por lcera
pptica recurrente; diarrea intermitente a menudo
con esteatorrea puede estar presente. La edad pro-
medio es 50 aos y 20% de pacientes tienen MEN
1. Dolor abdominal se presenta en 26% a 58%,
diarrea es el sntoma inicial de 37% a 73% de ca-
sos y en 15-18% es el nico sntoma. Sntomas
esofgicos o anormalidades esofgicas estn pre-
sentes en 61% de pacientes. Entre 38% y 68% de
pacientes tienen lcera pptica. Pero 14-28% no
se presentan con lcera (Robert M. Zollinger,
Seminars in Oncology 1987;14:247-252). Las lo-
calizaciones extrapancreticas de gastrinoma inclu-
yen duodeno, estmago y ganglios retroperito-
neales. Ms de tercera parte de la serie de Ohio
State University tuvo mltiples tumores, y 20% tuvo
enfermedad metastsica en hgado (Ellison E. C.,
Carey L. C.,Sparks J. et al. Am. J. Med. 1987;82:17).

Cuadro N 94

Tumores Endocrinos Enteropancreticos

Tumor Sndrome Hormona Malignos (%) Sitio
Ppoma Ppoma Polipptido Pancreatico >60% Pncreas
Gastrinoma S. Zollinger-Ellison Gastrina 60-90% Pncreas (30-60%)
Duodeno (30-43%)
Otros 10 -20%
Insulinoma Insulinoma Insulina 10-15% Pncreas 99%
VIPoma Clera pancretico Pptido Intestinal. Vasoactivo 80% Pncreas 90%
Suprarenal 10%
Glucagonoma S. Glucagonoma Glucagn 60% Pncreas 99%
Somatostinoma Somatostinoma Somatostatina 71% Pncreas 56%. Intestino Delgado Alto 44%

578

El diagnstico de S. Zollinger-Ellison se basa en la
demostracin de un nivel de gastrina por encima
de 200 pg/mL. Aunque en 32% de pacientes con
SZE tienen un nivel de gastrina de por lo menos
1000 pg/mL, la mayora no alcanza ese nivel. El rol
de la ciruga ha cambiado en los ltimos 20 aos
como consecuencia de la tecnologa para dosaje
de gastrina y la introduccin de los antagonistas de
receptores de histamina H-2 con lo que se ha re-
ducido la necesidad de hacer gastrectoma. Por otra
parte los gastrinomas tienen menos probabilida-
des de presentarse como tumor nico, aislado,
benigno o completamente resecable. En una serie
recolectada de 457 pacientes quirrgicos, slo 69
(15%) se consideraron haber tenido ciruga con in-
tencin curativa (Am. J. Med. 1987;82:17).
El tratamiento mdico de gastrinoma se dirige al
control de la hipersecresin gstrica. Antes de la
introduccin de los antagonistas de los receptores
de histamina H2, la nica manera prctica de con-
trolar las lceras recurrentes duodenales y yeyunales
era la gastrectoma total. Desde la introduccion de
la cimetidina, mejor la evolucin postoperatoria,
la ciruga se hizo menos complicada y se pudo ob-
viar la ciruga en algunos pacientes. Los antagonis-
tas de los receptores de histamina H2 de segunda
y tercera generacin (ranitidina, famotidina) y el
inhibidor de la bomba de iones (omeprazol) tienen
mayor actividad antisecretoria y por consiguiente
menos fallas.
Insulinoma y Glucagonoma
Los islotes de Langerhans son poblaciones de c-
lulas endocrinas distribudas por todo el pncreas
exocrino: representan no ms del 1 por ciento de
su masa. Los islotes, a su vez, tienen 4 tipos de
clulas distinguibles por el contenido de las hor-
monas en sus respectivos grnulos:
1.- Clulas secretoras de glucagn y que dan ori-
gen a los glucagonomas,
2.- Clulas secretoras de insulina en las que origi-
nan los insulinomas,
3.- Clulas secretoras de somatostatina, de las que
surgen los somatostinomas, y
4.- Clulas secretoras de polipptidos pancreticos,
cuyo tumor es el PPoma.
Muy poco despus del descubrimiento de la insulina
(Banting F. G., Best C. H., J. Lab. Clin. Med.
1922;7:251-256), Campbell y Fletcher (JAMA
1923;80:1641-1642) describieron el cuadro de
hipoglucemia producido por el exceso de insulina.
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
El desarrollo del radioinmunoensayo por Berson y
Yalow (J. Clin. Invest. 1959;38:1996-2016) me-
jor sustancialmente el diagnstico de tumores
secretantes de insulina.
La incidencia de insulinoma se ha estimado en
1/1.25 x 106 personas. Puede presentarse a cual-
quier edad pero el pico de incidencia est entre los
40 y 60 aos. Si bien hipoglicemia es casi
patognomnico de insulinoma, los criterios comn-
mente aceptados para el diagnstico de muestran
en el Cuadro N 95:
Cuadro N 95
Criterios Diagnsticos para Insulinoma
Sntomas de hipoglicemia: cefalea, delirio, confusin,
sopor, convulsiones.
Sntomas de exceso de catecolaminas: tremor, palpi-
taciones.
Hipoglicemia durante el ayuno monitorizado:
<50 mg/dL.
Elevacin de los niveles de insulina srica:
>5-10 U/mL.
Incremento >25% de proinsulina.
Sulfonilurea plasmtica normal.
Alivio de los sntomas despus de comer o tomar glucosa.
Aproximadamente slo 10% de insulinomas son
malignos, con invasin de vasos, ganglios y mets-
tasis distancia. Las metstasis ocurren primaria-
mente en hgado pero pueden presentarse en cual-
quier parte del cuerpo. Existe una buena correla-
cin entre el tamao del tumor y la malignidad: los
carcinomas son usualmente tamao mayor que los
adenomas benignos y miden >2.5 cm (Guenther
Boden, Seminars in Oncology 1987;14:253-262).
Tratamiento
El tratamiento de eleccin es la excisin quirrgi-
ca, se recomienda el examen prolijo de todo el
rgano por la posibilidad de adenomas mltiples
en 10% de casos. La Ultrasonografa Intraoperatoria
es importante en la ciruga de insulinoma, evitan-
do la pancreatectoma ciega distal ya que el uso
de la USIO las lesiones ocultas no identificadas en
la operacin se han reducido a <5% (Brown C. K.,
Bartlett D. L., Doppman J. L. et al. Surgery
1997;122:1189). Si no se identifica tumor en la
exploracin es habitual que se practique reseccin
empezando por la cola del pncreas y progresando
hasta que 70-80% del pncreas es resecado.
Hipoglucemia recurrente por nesidioblastosis o
hiperplasia puede requerir pancreatectoma total.
579
Cncer de la Orofaringe
Si la ciruga est contraindicada, la mayora de pa-
cientes puede ser manejados adecuadamente por
aos con la administracin de diazoxide (Proglycem)
150-800 mg diarios. Diazoxide es una benzotiodiazida
que eleva la glucemia por inhibicin directa de la
liberacin de insulina va estimulacin  -
adrenrgica y por acentuacin de la glucogenolisis
va inhibicin de la adenosina monofosfato (AMP)
diesterasa. El Octreotido controla los sntomas y la
hipoglucemia en 40-60% de pacientes, aunque por
disminuir los niveles de glucagn y la secresin de
hormona de crecimiento puede agravar la
hipoglucemia de algunos pacientes.
La quimioterapia ms usada de insulinoma es la
streptozotocina (500 mg/m2/da x 5 das) en com-
binacin con 5-Fluoruracilo. El tratamiento de pri-
mera lnea es actualmente la combinacin de
estreptozotocina y doxorubicina (Moertel C. G.,
Lefkopoulo M., Lipsitz S. et al. N. Engl. J. Med.
1992;326:519).
Glucagonoma
El primer caso de tumor de los islotes del pncreas
secretor de glucagn fue descrito por McGavran y
colaboradores en 1966 (N. Engl. J. Med.
1966;274:1408-1413) en un paciente que pre-
sentaba glucagn elevado en plasma y en el tumor
pancretico, diabetes mellitus, rash cutneo y tu-
mor pancretico.
Es una rara condicin de la que se han descrito un
poco ms de 100 casos en el mundo, pero posi-
blemente hay subdiagnstico. Un rash cutneo es
tpico y consiste en eritema necroltico migratorio,
ocurren en 64-90% de pacientes, y puede prece-
der por aos al diagnstico. La diabetes o intole-
rancia a glucosa en 83% a 90%; prdidas de peso
presentan 56 a 90% y diarrea 15%; el fenmeno
tromboemblico se ve en 24% de casos. En el
Cuadro N 96 se resumen los sntomas del sndro-
me glucagonoma:
Cuadro N 96
Sndrome Glucagonoma
Tumor pancretico que secreta cantidades exce-
sivas de glucagn.
Dermatitis (eritema necroltico migratorio), es-
tomatitis.
Panhypoaminoacidemia.
Intolerancias a glucosa o diabetes mellitus.
Fenmeno tromboemblico.
Anemia.
Eritrosedimentacin elevada.
Desrdenes psiquitricos.
580
Los glucagonomas suelen ser tumores grandes,
solitarios (5 a 10 cm), localizados en la cola o cuerpo
de pncreas. El 60-80% son malignos. El diagns-
tico se confirma por la elevacin de glucagn en
plasma. La mayora de laboratorios da un nivel de
glucagn plasmtico en ayunas en un lmite supe-
rior normal de 150 a 200 pg/mL. En una casustica
importante de glucagonoma slo 2 pacientes tu-
vieron un nivel de glucagn plasmtico de 200 a
500 pg/mL, 4 pacientes tuvieron 500-1000 y 52
pacientes tuvieron un nivel en exceso de
1000pg/mL (Guillauseas P. J. in Mignon M., Jensen
R. T. eds. Endocrine tumors of the pncreas. Basel:
S. Karger 1995:183).
VIPomas
Fueron descritos por Verner y Morrison (Am. J. Med.
1958;29:529) y por su parecido a la diarrea del
clera se le ha llamado clera pancretico. La edad
promedio es 50 aos con un rango que va de 32 a
81 aos. El 80% localiza en pncreas, otros casos
corresponden al carcinoide intestinal. Usualmente
son grandes tumores solitarios, 50 a 75% han sido
reportados con localizacin en la cola del pncreas.
Uno o dos tercios de estos pacientes tienen ya me-
tstasis al diagnstico o a la ciruga.
Los niveles de Vasoactive Intestinal Peptide (VIP)
estn consistentemente elevados en los pacientes
con el sndrome cuya caracterstica principal es la
diarrea secretoria, copiosa (>3 L por da) con do-
lor clico en 35-65% de pacientes. Un elevado por-
centaje de pacientes presenta hipokalemia,
hipoclorhidria e hipercalcemia.
El diagnstico de Vipoma requiere demostracin
de elevacin de niveles plasmticos de VIP
(0-170pg/mL) en la mayora de laboratorios; el
valor promedio en una serie fue 965 pg/mL y el
menor 225 pg/mL. Los efectos del VIP y los snto-
mas de clera pancretico se confrontan en la Ta-
bla N 294 (Hagop S. Mekhjian y T. M. ODorisio,
Seminars in Oncology 1987;14:282-291).
Tabla N 294
Efectos del VIP y Signos y Sntomas de Clera
Pancretico
Signo/Sntoma Incidencia (%)
Diarrea secretoria 100
Hipokalemia (K promedio= 2.2 mEq/L) 100
Hipoclorhidria 70
Hiperglucemia 20-50
Hipercalcemia 25-75
Flushing (vasodilatacin) 20
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

16. Tumores en los Nios

16.1 Tumores del Sistema Nervioso

16.2 Rabdomiosarcoma
16.3 Retinoblastoma
16.4 Tumor de Wilms
16.5 Sarcoma de Ewing y Tumores
Neuroectodermales Primitivos
16.6 Neuroblastoma

581
Tumores en los Nios

El espectro de tumores de la infancia es muy dife-
rente del que se observa en adultos. La distribu-
cin por frecuencia de los tumores infantiles en
EEUU de Amrica se ve en la Tabla N 295.
El Registro de Cncer de Lima colect 1,903 ca-
sos de cncer en nios en el perodo 1990-1997
lo que representa una TEE por milln de 109.9. La
distribucin por variedad se consigna en la Tabla
N 296.

Tabla N 295
Tabla N 296
Neoplasias Malignas en Nios en EEUU
Tumor Porcentaje Neoplasias Malignas en Nios en Lima
Leucemia Aguda Linfoblstica 23.6 1990-1997
Astrocitoma 12.8 Tumor Nmero Porcentaje
Neuroblastoma 7.3 Leucemia 700 36.8
Linfoma non-Hodgkin 6.5 Tumores del SNC 301 15.8
Tumor de Wilms 5.9 Linfoma 288 15.1
Enfermedad de Hodgkin 7.3
Retinoblastoma 114 6.0
T. Neuroectodermal Primitivo 4.9
Leucemia Mieloide Aguda 4.2 Sarcoma de Tejidos Blandos 92 4.8
Rabdomiosarcoma 3.4 Tumores seos 90 4.7
Retinoblastoma 2.8 Tumor de Wilms 72 3.8
Sarcoma Osteognico 2.4 Tumores Germinales Gonadales 61 3.2
Sarcoma de Ewing 2.4 Hepatoblastoma 53 2.7
Total 100.0 Total 1,903 100.0

582

16.1 Tumores del Sistema Nervioso
Tumores Cerebrales
Meduloblastoma, astrocitoma y glioma del tronco
enceflico conforman dos terceras partes de los
tumores peditricos del SNC. La edad promedio
de un nio con tumor cerebral es 5 aos y el 15%
de estos tumores ocurren en nios de menores de
2 aos.
Chang C. A., Heinicke H., Orrego E. y Snchez J.
(Acta Cancerolgica XXX;2000:29-37) han estudia-
do una serie de 187 casos de tumores del SNC en
nios atendidos en el Instituto de Enfermedades
Neoplsicas entre los aos 1987-1997 y que re-
presentan el 27.5% del total de tumores cerebra-
les. En esa serie, 68 casos fueron astrocitomas,
56 meduloblastomas, 18 crneofaringiomas, 9
sarcomas, 3 oligodendrogliomas, 2 tumores
neuroectodermales, 2 neuroblastomas 6 tumores
miscelneos.
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
El Astrocitoma se origina en las clulas gliales y
representa la mitad de los tumores cerebrales de
los nios. La localizacin supratentorial es ms fre-
cuente que la infratentorial. La reseccin completa
quirrgica de estos tumores es posible y es curati-
va en ms de 80% de casos. Los astrocitomas
hipotalmicos y del quiasma ptico pueden mejo-
rar su sobrevida con radiacin.
Gliomas del tronco enceflico son tumores de alto
grado tpicamente infiltrantes. En la mayora de ca-
sos slo es posible radioterapia.
Meduloblastoma es un tumor de las clulas de la
capa granular externa del cerebelo. Representa 20%
de los tumores peditricos del SNC. La radiotera-
pia crneoaxial postoperatoria es curativa en la mi-
tad de estos nios. Meduloblastoma es sensible a
agentes como vincristina, ciclofosfamida, platinos,
procrabazina.
583
Tumores en los Nios
16.2 Rabdomiosarcoma
El rabdomiosarcoma representa ms de 60% de
los casos de sarcoma de tejidos blandos en nios.
Se piensa que tiene su origen en las clulas
progenitoras del msculo estriado distribudas por
todo el cuerpo. Se encuentra en el quinto o sexto
lugar en frecuencia entre los tumores peditricos.
Patologa
El diagnstico histopatolgico de rabdomiosarcoma
puede ser difcil. La caracterstica presencia de
estriaciones que recuerdan al msculo estriado es
a menudo de poca utilidad porque son a menudo
inaparentes y requieren el uso de coloraciones es-
peciales o microscopa electrnica para demostrar
diferenciacin sarcomrica (Pappo A. S., Shapiro
D. N., Crist W. W. N., Journal of Clinical Oncology
1995;13:2123-2139). Mediante las tcnicas de
inmunohistoqumica se ha probado la utilidad como
marcadores de protenas asociadas a msculo ta-
les como mioglobina, desmina y actina msculo
especfica.
En base a los resultados de un estudio colaborativo
internacional se ha propuesto una clasificacin
histolgica de rabdomiosarcoma en 6 subtipos:
Rabdomiosarcoma Botrioide.
RMS de clulas fusiformes.
RMS Embrionario.
RMS Alvelolar.
RMS Indiferenciado.
RMS con rasgos rabdoides.
(Newton W. A., Gehan E. A., Webber B. L. et al.
Cancer 1995;76:1073).
Este sistema tiene gran reproducibilidad y permite
separar grupos de pronstico de pacientes.
Clnica
El RMS puede localizar en cualquier parte del
cuerpo,aunque la regin ms frecuentemente com-
prometida es el rea de la cabeza y el cuello (35%
de todos los casos). Los sitios primarios ms co-
munes son la rbita que abarca 29% de los RMS
584
de cabeza y cuello y 13% de todos los RMS de
nios. El resto de los primarios de la cabeza y el
cuello se divide en localizaciones parameningeas y
no-parameningeas. Los sitios parameningeos son:
nasofaringe, senos paranasales, odo medio,
mastoides, fosa pterigoplatina y fosa infratemporal
que en total hacen el 40% de los RMS que se
originan en la cabeza y el cuello. Los otros sitios
primarios de RMS de cabeza y cuello incluyen cue-
ro cabelludo, cavidad oral, orofaringe, laringe,
partida y cuello.
Los tumores de la rbita producen proptosis y oca-
sionalmente oftalmoplejia. Los tumores parame-
ningeos usualmente producen obstruccin
nasal,aural o sinusal, a menudo con secresin
purulenta o sanguinolenta. Parlisis de los nervios
craneanos a menudo afectando varios nervios son
indicadores de extensin directa a la meninges.
Cefalea, vmito e hipertensin pueden resultar de
la extensin intracraneal por erosin de los huesos
de la base del crneo.
Las segundas localizaciones en frecuencia son ab-
domen y tracto genitourinario que representan 29%
de los sitios primarios. Estos sarcomas originan en
tejidos paratesticulares. Otros primarios incluyen ve-
jiga, prstata, vagina, tero, cuello uterino y con-
ductos biliares. Los RMS del tracto genitourinario,
particularmente la variante botrioide vaginal se pre-
sentan comnmente en la infancia. Los tumores
de la vejiga crecen intraluminalmente, usualmente
en el rea del trgono y pueden presentarse como
una masa polipoide al examen endoscpico.
Hematuria y/o retencin de orina pueden ser sig-
nos de presentacin. Los tumores de la prstata
usualmente producen grandes masas pelvianas;
puede haber estreimiento; la diseminacin (a
pulmones) es frecuente y precoz.
El tercer grupo de RMS origina en los tejidos blan-
dos del tronco y extremidades. El ms comn es el
de las extremidades inferiores (22% en muslo e
ingle). Los RMS de las extremidades se presentan
ms frecuentemente en la segunda dcada de la
vida, la mitad de estos tumores contienen elemen-
tos alveolares que se asocian a una biologa tumoral
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

ms agresiva. Se presentan con aumento de volu- Ms de 25% de casos diagnosticados de RMS son
men de la zona afectada. Puede haber dolor, erite- metastsicos a la presentacin inicial. Los sitios
ma e hipersensibilidad. Tienen propensin a dise- ms comunes de diseminacin son pulmn, m-
minacin ganglionar. dula sea, hueso y ganglios. La Tabla N 297

Tabla N 297 Subtipos Patolgicos de Rabdomiosarcoma

Histologa Sitio primario Porcentaje Edad (aos)
Embrionario Cabeza y cuello; tracto GU. 57 3-12
Botrioide Vejiga, vagina; nasofaringe. 6 0-3; 4-8
Alveolar Extremidades; tronco. 19 6-21
Indiferenciado Extremidades; tronco. 10 6-21
Otros Extremidades; tronco. 8 6-21

Tabla N 298
Estadiaje TNM para Rabdomiosarcoma
Estado Sitios T Tamao N M
1 rbita T1 o T2 aob N0, N1 o N2 M0
Cabeza y cuello (excl. paramening)
Genitourinario (no vejiga/prstata)
2 Vejiga/prstata T1 o T2 a N0 o Nx M0
Extremidades
Crneo parameningeo
3 Vejiga/prstata T1 o T2 a N1 M0
Extremidades b N0 , N1 o Nx M0
Crneo parameningeo
4 Todas T1 o T2 aob N0 o N1 M1

Las decisiones de opciones de tratamiento se basan en el estadiaje TNM y el grupo clnico del Sistema del
Intergroup Rabdomiosarcoma Study Group (Cuadro N 97).

Cuadro N 97
Clasificacin por Grupos de Rabdomiosarcoma del I.R.S.G.
Grupo Descripcin
Grupo I Enfermedad localizada, completamente resecada. Los ganglios regionales no estn comprometidos; se requie-
re biopsia o diseccin de ganglios linfticos excepto en lesiones de cabeza y cuello.
A Confinada al msculo u rgano de origen.
B Compromiso contguo; infiltracin por fuera del msculo u rgano de origen a travs de los planos de la fascia.
Esto incluye tanto la inspeccin macroscpica como la confirmacin microscpica de reseccin completa.
Cualquier ganglio linftico inadvertidamente resecado con el especimen debe ser negativo. Si los ganglios son
microscpicamente positivos,los pacientes son catalogados como IIb o IIc.
Grupo II Reseccin macroscpica completa con evidencia de diseminacin regional.
A Reseccin completa del tumor con enfermedad residual microscpica. El cirujano cree que todo el tumor ha
sido extirpado, pero el patlogo encuentra tumor en el margen de reseccin y no es posible ampliar la resec-
cin. No hay evidencia de compromiso ganglionar regional. Una vez que la radioterapia o quimioterapia ha sido
iniciada, la re-exploracin y reseccin del rea residual microscpica no cambia el grupo.
B
C Enfermedad regional con compromiso de ganglios linfticos completamente resecada sin enfermedad residual
microscpica.
Grupo III Enfermedad regional con compromiso de ganglios linfticos, groseramente resecados, pero con evidencia
histolgica de compromiso del ganglio linftico regional ms distal (del sitio primario) en la diseccin.
A
B
Grupo IV Reseccin incompleta con enfermedad residual grosera. Despus de slo biopsia. Despus de reseccin parcial
(menos de 50%) del tumor primario. Enfermedad metastsica presente desde el inicio (pulmones, hgado,
huesos, mdula sea, cerebro y ganglios).

585
Rabdiosarcoma
muestra la relacin clnicopatologica de los subtipos
de RMS.
Estadiaje
El estadiaje y la estratificacin por grupos de riesgo
del RMS de nios es complicado por los muchos
sitios potenciales de primario del tumor, as como
la histologa y resecabilidad. El Sistema TNM defi-
ne la extensin de la enfermedad antes del trata-
miento:
T= Tumor primario
T1 Tumor confinado al sitio anatmico de origen
T1a: tumor menor de 5 cm de dimetro.
T1b: tumor de >5 cm de dimetro.
T2 Tumor con extensin y/o fijacin a tejidos ad-
yacentes
T1a: tumor de menos de 5 cm de dimetro.
T1b: tumor de ms de 5 cm de dimetro.
N= Ganglios linfticos regionales
N0 Ganglios linfticos regionales no comprome-
tidos clnicamente.
N1 Ganglios linfticos regionales clnicamente
comprometidos.
Nx Se desconoce el estado clnico de los ganglios
linfticos regionales.
M= Metstasis
M0 No hay metstasis a distancia
M1 Metstasis estn presentes
Tratamiento
Despus de la evaluacin y estadiaje es recomen-
dable la excisin quirrgica completa con la con-
servacin de estructuras vitales, esto es particular-
mente efectivo para la preservacin de la vejiga
funcional en pacientes seleccionados con tumores
del tracto genitourinario y de la pelvis. Si despus
de la intervencin inicial se determina que hay en-
fermedad residual microscpica, puede ser acon-
sejable considerar la reintervencin quirrgica para
ampliar la reseccin.
La radioterapia est indicada para todos los pa-
cientes excepto aquellos que han tenido reseccin
completa y mrgenes tumorales libres. Los pacien-
tes de alto riesgo reciben radioterapia inmediata
concurrente con la quimioterapia inicial. La dosis
586
ptima est en los 4,000 a 5,000 cGy aplicados
en un perodo de 4 a 6 semanas.
El valor de la quimioterapia adyuvante ha
quedado firmemente establecido en ensayos
clnicos aleatorizados. Respuestas completas y
parciales han sido documentadas con varios
agentes incluyendo vincristina, ciclofosfamida,
ifosfamida, doxorubicina, actinomicina D, cisplatino
y etopsido.
Los regmenes de quimioterapia combinada con
vincristina, actinomicina, ciclofosfamida y
doxorubicina han demostrado utilidad en el trata-
miento de RMS de nios.Los pacientes de bajo
riesgo reciben:
VA
Vincristina 1.5 mg/m2/d IV bolus semanal
Actinomicina D 0.015 mg/kg/d IV bolus das 1-5
Cada 4 semanas
Crist W., Gehan E. A., Abdelsalam H. et al. (The
third IGRS)J. Clin. Oncol. 1995;13:610.630
Los pacientes riesgo estndar reciben
VAC pulsos
Vincristina 2 mg/m2 IV bolus semanal x 12
Actinomicina D 0.075 mg/m2 IV bolus das 1-5,
semanas 1, 13, 26, 39 y 52
Ciclofosfamida 10 mg/kg IV o PO das 1-7 sema-
na 1 y cada 6 semanas
Repetir cada 3 meses por 2 aos
Wilbur J. R. et al. Cancer 1975;36:765
Vincristina 2 mg/m2 IV bolus semanal x 12
Actinomicina 0.015 mg/kg/d IV das 1-5. Repe-
tir 4 veces en 54 semanas
Ciclofosfamida 10 mg/kg/d IV das 1-5
10 mg/kg/d PO das 84-90
2.5 mg/kg/d PO das 140-730
Mauer H. M. et al. Pediat. Ann. 1979;8:35
IVA
Ifosfamida 3000 mg/m2 IV das 1 + 2
Actinomicina D 1.5 mg/m2 IV da 1
Vincristina 1.5 mg/m2 IV das 1, 8, 15
Pacientes con enfermedad completamente rese-
cada reciben 3 cursos de IVA. Pacientes con enfer-
medad incompletamente resecada reciben 6-10
cursos de IVA (y/o Doxorubicina + Cisplatino con o
sin radioterapia) de acuerdo al estado.
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Doxorubicina 60 mg/m2 IV da 1 Vincristina 1.5 mg/m2/ IV semanal x 9; luego

Cisplatino 100 mg/m2 IV da 1 sem 9, 10, 11, 12 y 16
Radioterapia semanas 9-16
Flamant et al. (estudio SIOP). Eur. J. Cancer Repetir IF, Etop y VCR cada 3 semanas x 2
1998;34:1050-1062 semanas 20-29
Repetir Etop y VCR (ciclo de 3 semanas) cada 9
VAdriaC semanas x 4 ciclos
Vincristina 1.5 mg/m2 semanal los 2 prime-
ros ciclos Arndt C., Tefft M., Gehan E. et al. J. Pediat.
Doxorubicina 60 a 75 mg/m2 IC IV 48 hs Hematol. Oncol. 1997;19:124-129
Ciclofosfamida 600 mg/m2 IV (+Mesna) das 1 y 2
Despus de 3 semanas: Uno de los informes recientes del del Intergroup
Ifosfamida 1800 mg/m2/da (con Mesna) x 5 Rhabdomiosarcoma Study ha evaluado la activi-
das dad del topotecan en rabdomiosarcoma embrio-
Etopsido 100 mg/m2/das x 5 das nario metasttico:
Los ciclos de QT son alternados x 39 semanas
Topotecan & VAC *
Topotecan 2 mg/m2 IV en 30 min das 1-5
Los pacientes con enfermedad metastsica inicial Aplicar dos cursos con intervalo de 3 semanas
o histologa desfavorable reciben: Documentar la respuesta a los 2 cursos de topotecan

Adria-VAC A.- Si se obtiene respuesta (RP o RC) el paciente

Vincristina 2 mg/m2 IV semanal x7 dosis y lue- recibir:
go cada 3 semanas VAC (VCR 1, 5, ACT 1, 5 y CF 2, 2 g/m2)
Adriamicina 90 mg/m2 IV cada 3 semanas x 3, Alternando con:
y luego: VTC: Vincristina 1.5 mg/m2 IV
60 mg/m2 IV cada 3 semanas x 2 Topotecan 0.75 mg/m2 IV das 1-5
Actinomicina D 1.25 mg/m2 IV cada 3 semanas x Ciclofosfamida 250 mg/m2 IV das 1-5
3 (reemplaza Adria)
Ciclofosfamida 1000 mg/m2 IV cada 3 semanas B.- Si no hay respuesta, el paciente contina reci-
x 3 y despus biendo VAC estndar
750 mg/m2 IV cada 3 semanas x
14 *El tratamiento tiene una duracin de 38 sema-
nas. Se debe usar Mesna para uroproteccin
IRS-IV (450mg/m2 15 min antes y cada 3 hs x 3 dosis).
Ifosfamida 1.8 g/m2/d IV das 1-5 cada 3 se- GCSF 24 horas despus de la ltima dosis de VAC
manas x 3; repetir semanas 9, o VTC hasta que los neutrfilos sean >1000/mm3
12 y 16
Etopsido 100 mg/m2/d IV das 1-5; cada 3 Pappo A. S., Lyden E., Brebeman J., et al. J. Clin.
semanas x 3 Oncol. 2001;19:213-219

587
Tumores en los Nios
16.3 Retinoblastoma
El retinoblastoma es un tumor maligno neurobls-
tico de las capas nucleadas de la retina. Ocurre
exclusivamente en la primera infancia a una edad
promedio de 2 aos. A menudo est presente al
nacimiento. En 25 % de casos el RBL es bilateral;
el RBL bilateral es usualmente multifocal, a dife-
rencia del unilateral que es unifocal, y tpicamente
se ve en nios menores de 12 meses.
Knudson (Proc. Natl. Acad. Sci. EEUU 1971;
68:820-823) propuso la teora que RBL era inicia-
do por tan slo 2 eventos genticos que podran
ser las mutaciones de los 2 alelos del gen RB1. En
40% de casos el nio presenta solo 1 alelo del
RB1 mutante en la lnea germinal; una sola muta-
cin en cualquier clula retinal puede inactivar al
alelo remanente normal, y por eso hay una eleva-
da probabilidad de que se desarrollen mltiple tu-
mores. Esto ocurre en 40% de casos que se pre-
sentan con mltiples focos de RBL en ambos ojos.
Aproximadamente 70-75% de casos es unilateral.
Entre los nios con enfermedad unilateral, 10% a
15% tienen delecciones hereditarias de la lnea
germinal en el cromosoma 13, banda 14, que con-
tiene el gen supresor tumoral RB1. Las mutacio-
nes 13q14 afectan a 25-30% de nios con RBL
bilateral. La mayora de los casos de RBL se origi-
nan espontneamente por nuevas mutaciones
genticas, pero una significativa proporcin de los
casos es hereditario. El tipo hereditario revela una
herencia autosomal dominante con alta penetranza.
El patrn familiar puede mostrar transmisin di-
recta de padre a hijo o la presencia de dos o ms
descendientes afectados, de padres sanos que tie-
nen parientes en primer grado afectados. Un an-
lisis de la descendencia de pacientes con
retinoblastoma bilateral espordico mostr que
49.2% de hijos desarroll la enfermedad; aproxi-
madamente 5.5% de los descendientes de pacien-
tes con RBL unilateral espordico, desarrollaron la
enfermedad.
Cuadro Clnico
La mayora de pacientes son llevados a la consulta
por presentar leucocoria (pupila blanca). Estrabismo,
588
congestin de la conjuntiva o disminucin de la agu-
deza visual son otros sntomas comunes de pre-
sentacin. El tumor puede ser diagnosticado en un
examen de rutina o por antecedente familiar.
Fibroplasia retrolental e infestacin por Toxocara
canis son diagnsticos diferenciales comunes. El
examen revela un reflejo pupilar blanco; el examen
de fondo de ojo permite ver fcilmente los tumo-
res localizados cerca de la mcula. El globo ocular
puede ser doloroso por uveitis por necrosis tumoral,
o por glaucoma.
La ultrasonografa de la rbita y la tomografa axial
definen la extensin del tumor intraocular as como
la presencia y extensin de la enfermedad
extraocular. RBL puede dar metstasis a SNC,
mdula sea y hueso; el riesgo de diseminacin es
proporcional al tamao del primario. Todo pacien-
te con compromiso de coroides, ora serrata, o c-
mara anterior, as como estructuras extraoculares,
debe tener puncin lumbar y estudio de lquido
cefaloraqudeo.
Estadiaje
El primer sistema de estadiaje fue propuesto por
Martin y Reese en 1942. Subsecuentemente se
incorporaron factores que determinan pronstico y
tratamiento, y un sistema ms detallado fue pro-
puesto por Reese y Ellsworth (Trans. Am. Academ.
Ophtalmol. Otolaryngol. 1963;67:164).
Cuadro N 98
Sistema de Reese y Ellsworth para Estadiaje de
Retinoblastoma
Grupo Descripcin
Grupo I
A Tumor solitario de <4 discos de dimetro en
o detrs del ecuador.
B Tumores mltiples de 4 a 10 discos de di-
metro en o detrs del ecuador.
Grupo II
A Tumor solitario de 4 a 10 discos de dimetro
en o detrs del ecuador.
B Tumores mltiples, de 4 a 10 discos de di-
metro, detrs del ecuador.

Grupo Descripcin
Grupo III
A Cualquier lesin anterior al ecuador.
B Tumor solitario >10 discos de dimetro de-
trs del ecuador.
Grupo IV
A Tumores mltiples, algunos >de 10 discos de
dimetro.
B Cualquier lesin que se extienda anteriormente
a la ora serrata.
Grupo V
A Tumor masivo que compromete ms de la mi-
tad de la retina.
B Siembra en el vtreo.
El sistema adoptado por el St. Jude Childrens
Research Hospital ha incorporado la mayora de
estos factores:
Tabla N 299
Sistema para Estadiaje de Retinoblastoma del St
Jude
Estado Caractersticas
Estado I Tumor (unifocal o multifocal) confinado a
retina.
A Ocupa 1 cuadrante o menos.
B Ocupa 2 cuadrantes o menos.
C Ocupa ms de 50% de la superficie de la
retina.
Estado II Tumor (unifocal o multifocal) confinado al
globo.
A Con siembra en el vtreo.
B Con extensin a la cabeza del nervio ptico.
C Con extensin a la coroides.
D Extensin a la coroides y al nervio ptico.
E Extensin a venas emisarias.
Estado III Extensin extraocular del tumor
A Extensin ms all de la superficie de sec-
cin del nervio ptico (incluyendo extensin
subaracnoidea).
B Extensin a travs de la esclera en la cavi-
dad orbitaria.
C Extensin a coroides y nervio ptico (inclu-
yendo extensin subaracnoidea).
D Extensin a travs de la esclertica en el
contenido orbitario y nervio ptico incluyen-
do extensin subaracnoidea.
Estado IV Metstasis a distancia
A Extensin al cerebro por el nervio ptico.
B Metstasis hematgenas a tejidos blandos y
huesos.
C Metstasis a mdula sea.
Pratt CB,Fontanesi J, Lu X et al.Oncologist 1997;2:1
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Tratamiento
Indicaciones para Enucleacin
Enucleacin quirrgica debe ser considerada en las
siguientes situaciones:
Retinoblastoma unilateral que llena completa-
mente el globo o que ha producido dao tan
extenso en la retina que no es posible restau-
racin de la visin.
Retinoblastoma bilateral en el cual la condicin
previamente mencionada existe en uno de los
ojos.
Tumor presente en la cmara anterior.
Glaucoma doloroso con prdida de la visin
Retinoblastoma bilateral extenso sin posibilidad
de recuperacin de visin til.
Retinoblastoma que no responde a otras for-
mas de tratamiento local.
Casos con prdida visual permanente en los que
se sospecha tumor intraocular.
La sobrevida de los pacientes tratados por enu-
cleacin ha sido reportada en 86% para enfermedad
unilateral y 97% para los casos con enfermedad
bilateral.
Radioterapia, Crioterapia o Fotocoagulacin
Usando lser de argn es til para el tratamiento
de los tumores primarios pequeos, as como para
los tumores que aparecen despus de radiotera-
pia. El retinoblastoma es radiosensible. Radiotera-
pia est indicada para tumores grandes no apa-
rentes para modalidades ms localizadas de trata-
miento. Las nuevas tcnicas de radioterapia exter-
na con megavoltaje son capaces de controlar el
tumor en 90% de casos con enfermedad tempra-
na o intermedia y en 60% de casos con enferme-
dad avanzada.La visin es conservada en la mitad
de los casos;el riesgo de catarata y de injuria
vascular retinal est relacionada a la tcnica y do-
sificacin de RT.
Quimioterapia
Tiene un rol an no definido. La combinacin
Ciclofosfamida & Vincristina usada con criterio
adyuvante (Wolff J. A., Boesel C.P., Dyment P. G. et
al. Pediatric Oncology. Amsterdam Excerpta
Medica,1982:364) en un ensayo aleatorizado no
mostr diferencia estadsticamente significativa. Las
combinaciones de etopsido, carboplatino en com-
binacin con vincristina, doxorubicina y ciclofosfa-
589
Retinoblastoma

mida se han recomendado para el retinoblastoma Carboplatino 160 mg/m2 IV(infusin 60 min)
con compromiso orbitario. das 1-5
Repetir cada 3 o 4 semanas

CADO Doz et al. J. Clin. Oncol. 1995;13:902-909

Ciclofosfamida 20-40* mg/kg IV (infusin 60 min)
da 1 o
Doxorubicina 0.67 mg/kg IV (infusin 60 min)
das 1-3** Etopsido 150 mg/m2 IV das 1-3
Vincristina 0.05 mg/kg IV bolus da 1 Carboplatino 200 mg/m2 IV das 1-3
Repetir cada 3-4 semanas
* la semana 0= 40 mg/kg
las semanas 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21= 20 mg/kg
Nenadov Beck et al. J. Clin. Oncol.
las semanas 24, 27, 30, 33, 36, 39, 42, 45, 48,
2000;18:2881-2887
51, 54, 57= 30 mg/kg
** Interrumpir despus de la semana 21 VEC
Carboplatino 560 mg/m2 IV (infusin 60 min) da 1
Schvartzman et al. J. Clin. Oncol. Etopsido 150 mg/m2 IV (infusin 1 h) das
1996;14:1532-1536 1 + 2
Vincristina 1.5 mg/m2 IV bolus da 1
Etopsido + Carboplatino Repetir cada 4 semanas x 6 ciclos
Etopsido 100 mg/m2 IV (infusin 60 min)
das 1-5 Friedman et al. J. Clin. Oncol. 2000;18:12-17

590

16.4 Tumor de Wilms (Nefroblastoma)
El tumor de Wilms es el ms frecuente tumor pri-
mario del rin de los nios, tambin es el ms hemihipertrofia son extremadamente raras en la
frecuente tumor retroperitoneal infantil. Muchos tr-
minos han sido usados para describirlo, hasta 85
sinnimos han parecido en la literatura. Pero
nefroblastoma y tumor de Wilms son ahora de
uso universal. Aunque relativamente raro, su inci-
dencia es de 7.8 casos por milln de nios meno-
res de 15 aos o sea que uno de cada 10,000
nios desarrollar tumor de Wilms. La edad pro-
medio de 3,442 casos de nefroblastoma del
NWTSG fue 36 meses para los nios y 43 meses
para las nias. Aproximadamente 5% de casos com-
promete ambos riones ya sea a la presentacin
inicial o subsecuente al diagnstico y 7% son tu-
mores multicntricos unilaterales
El tumor de Wilms ocurre en forma espordica, pero
hay reportes de enfermedad familiar, y en prome-
dio se piensa que 15% a 20% de casos de tumor
de Wilms son no-espordicos. Los casos familia-
res son heredados con un patrn autosmico do-
minante pero con variable penetranza, en aproxi-
madamente 1.5% de casos del NWTSG hubo uno
o ms familiares con la enfermedad. La tasa de
bilateralidad sincrnica y metacrnica es
significativamente mayor en los casos de Wilms
familiar.
Tabla N 300
Anomalas Congnitas presentes en 3,442
pacientes con Tumor de Wilms
Anomala Nmero Prevalencia
de casos (por 1,000)
Aniridia 26 7.6
Hemihipertrofia 112 32.6
Criptorquidia 53 32.7
Hipospadias 37 22.8
Otras (genitales) 24 7.0
Breslow N. E., Beckwith J. B., J. Natl. Cancer Inst.
1982;68:429-436
Los nios con tumor de Wilms pueden presentar
anomalas congnitas asociadas, tal como puede
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
verse en la Tabla N 300. Como tanto aniridia como
poblacin general los nios que presentan estas
condiciones deben ser cuidadosamente evaluados
para descartar Wilms.
Patologa
Uno de los mayores avances en el tratamiento del
tumor de Wilms ha sido el reconocimiento de la
importancia de la histopatologa para predecir su
comportamiento y biologa. La caracterstica ms
saltante de la histologa de este tumor es su diver-
sidad estructural : el patrn clsico es trifsico por
comprender clulas blastemales, epiteliales y
estromales, recapitulando los estados de la
embriogenesis renal normal. Sin embargo, no to-
dos los especmenes son trifsicos, pues algunos
tienen predominantemente o exclusivamente un
tipo celular.
Tumor de Wilms de Histologa Favorable
El tumor de Wilms bien diferenciado es la forma
histolgica ms frecuente y se asocia con el mejor
pronstico. Debe anotarse, sin embargo, que a me-
dida que las tasas de curacin han ido mejorando,
al patlogo le ha sido cada vez ms difcil discrimi-
nar las variantes ms favorables quedando como
un subgrupo distintivo el de las variantes desfavo-
rables.
Anaplasia
El anlisis de los resultados del NWTSG demostr
que los tumores de Wilms en los cuales las clulas
tumorales presentaban atipia nuclear extrema
(anaplasia) estaban asociados a una elevada tasa
de recurrencia y muerte (Beckwith J. B., Palmer N.
F., Cancer 1978;41:1937-1948). Con la sola ex-
cepcin del Wilms anaplsico estado I, que tiene
igual pronstico que su contraparte de histologa
favorable. Anaplasia estuvo presente en 4.5% de
casos del NWTS-3 y estuvo relacionado a la edad:
es rara en los 2 primeros aos de la vida y luego
aumenta a 13% en los mayor de 5. El tumor de
Wilms anaplsico se asocia con enfermedad
591
Tumores en los Nios
avanzada al diagnstico, recurrencia local, mets-
tasis pulmonar y pobre pronstico. Aunque este tipo
histolgico se presenta en 10% de casos solamente,
es responsable del 25% de las fallas del trata-
miento y 40% de las muertes.
Sarcoma de Clulas Claras del rin
Es un tumor primario de rin, no relacionado al
tumor de Wilms, pero con igual sitio de origen y
distribucin por edades y asociado a una tasa de
mortalidad superior al Wilms de histologa favora-
ble. As mismo despliega una caracterstica eleva-
da tasa de metstasis esquelticas.
Tumor Rabdoide del Rin
Es un tumor altamente maligno identificado en
1978 por los patlogos del NWTSG. Aunque re-
cuerda a los mioblastos por su citoplasma
acidoflico, carece de los marcadores
ultraestructurales para msculo. Se presenta ca-
ractersticamente en infantes muy jvenes, prome-
dio 13 meses (rango 2 meses a 5 aos). Es una
de las neoplasias ms malignas de los nios con
tasas de relapso y muerte superiores a 80%.
Cuadro Clnico
El tumor de Wilms se presenta como una masa del
abdomen superior, asintomtica, que protruye el
flanco; la masa es lisa, firme, fija, y a veces cruza
la lnea media del abdomen. Dolor abdominal, fie-
bre y hematuria pueden estar presentes. El 25%
de casos presenta hipertensin. Varicocele secun-
dario a obstruccin de la vena espermtica puede
estar asociado a trombo neoplsico de la vena re-
nal.
Los exmenes radiolgicos se dirigen a determinar
la presencia de una lesin que ocupa espacio en
el parnquima renal. La ultrasonografa y la
tomografa axial se dirigen adems a identificar
enfermedad en el rin contralateral, y trombo de
la vena renal. Se requiere adems una radiografa
del trax para detectar metstasis.
Estadiaje
El sistema de estadiaje clinicopatolgico del
National Wilms Tumor Study Group es el sistema
ms ampliamente difundido y aplicado. Este siste-
ma se basa fundamentalmente en la determina-
cin intraoperatoria de la extensin intrabdominal
del tumor.
592
Tabla N 301
Sistema de Estadiaje para Tumores Renales del
NWTSG
Estado Descripcin
I El tumor estuvo limitado al rin y fue comple-
tamente extirpado.La cpsula renal tiene una su-
perficie externa intacta.El tumor no fue roto ni
biopsiado antes de la extirpacin (aspiracin con
aguja fina excluda de la restriccin).Los vasos
de los senos renales no estn comprometidos.
No hay evidencia de tumor en los mrgenes de
reseccin.
II El tumor se extiende ms all del rin, pero ha
sido completamente extirpado. Puede haber ex-
tensin regional del tumor (penetracin de la cp-
sula o invasin extensa del seno renal).Los vasos
sanguneos fuera del parnquima renal, inclu-
yendo los del seno renal, pueden contener tu-
mor. El tumor fue biopsiado (excepto biopsia as-
piracin con aguja fina), o hubo siembra del tu-
mor antes o durante la ciruga pero que estuvo
confinado al flanco y no compromete la superfi-
cie peritoneal. No debe haber evidencia de tu-
mor en o fuera de los mrgenes de reseccin.
III Tumor residual no-hematgeno presente, confi-
nado al abdomen. Puede presentarse cualquiera
de las siguientes situaciones:
1. Ganglios linfticos (hilio renal, para-articos)
del abdomen o pelvis comprometidos por tu-
mor.
2. El tumor ha penetrado a travs de la superfi-
cie peritoneal.
3. Hay implantes tumorales en la superficie
peritoneal.
4. Hay tumor residual macroscpico o micros-
cpico post-operatoriamente.
5. El tumor no es completamente resecable de-
bido a la infiltracin local de estructuras vita-
les.
6. Siembra tumoral no confinada al flanco ocu-
rrida antes o durante la ciruga.
IV Metstasis hematgena (pulmn, hgado, hue-
so, cerebro) o a ganglios linfticos en trax u
otros sitios extra-abdominales.
V Enfermedad renal bilateral presente al diagns-
tico. Debe intentarse hacer un estadiaje por se-
parado de acuerdo al criterio previamente men-
cionado sobre la base de la extensin de la en-
fermedad antes de la biopsia o tratamiento.
Tratamiento
El rol de la Ciruga en el manejo del tumor de Wilms
es la extirpacin del tumor sin romper la cpsula,
as como la confirmacin de la extensin de la en-
fermedad intrabdominal. Si hay sospecha de

ndulos en el rin contralateral debe biopsiarse
para descartar enfermedad bilateral. La vena renal
debe ser ligada, si es posible antes de la moviliza-
cin del rin comprometido. Debe tomarse pre-
cauciones para evitar ruptura de la cpsula y siem-
bra tumoral que resulta en aumento de la
recurrencia.
Si la enfermedad abdominal es extensa no se
necesita hacer esfuerzos heroicos quirrgicos
para extirpar todo el tumor. La quimioterapia
adyuvante y la radioterapia postoperatoria son
efectivas para eliminar tumor residual. El muestreo
representativo de los ganglios es indispensable para
descartar su compromiso, la diseccin ganglionar
retroperitoneal completa carece de valor teraputico
y est asociada a considerable morbilidad. Basta
marcar el sitio con clips para guiar la RT
postoperatoria.
Los investigadores europeos han favorecido el tra-
tamiento neoadyuvante para reducir al mnimo el
riesgo de siembra peritoneal quirrgica. La escuela
americana ha preferido dar importancia al estadiaje
quirrgico como base del tratamiento. Cuando el
tumor es irresecable la quimioterapia despus de
la biopsia diagnstica, seguida de ciruga de second
look es un procedimiento efectivo que tiene muy
poco riesgo para el paciente.
Los ensayos sucesivos del grupo americano NWTS
y el SIOP (International Society of Pediatric Oncology)
europeo han sentado las bases del manejo apro-
piado del tumor de Wilms:
Los pacientes estados I-II, resecados completa-
mente, con histologa de pronstico favorable, no
requieren radiacin al lecho tumoral con el uso li-
mitado de quimioterapia.
La quimioterapia combinada VCR & ACT es sufi-
ciente para las siguientes situaciones:
Tumores completamente resecados con
histologa favorable(estado I).
Tumores localizados.
Tumores completamente resecados con
anaplasia (estado I, histologa desfavorable).
Enfermedad residual microscpica con
histologa favorable (estado II).
La adicin de doxorubicina mejora los resultados
del tratamiento de los pacientes con enfermedad
residual macroscpica (estado III), tumores de
Wilms anaplsicos (estados II a IV) y sarcoma de
clulas claras del rin en cualquier estado.
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
Tabla N 302
Rgimen de Quimioterapia del NWTS-3
Histologa Favorable:
Estado I Actinomicina D antes del 6 da
postoperatorio y en las semanas 5,
13 y 24.
Vincristina semanal empezando el da
7; luego en los das 1 y 5 de los cur-
sos de actinomicina. No radioterapia.
Estado II Igual que para estado I por las pri-
meras 10 semanas; luego
Actinomicina en las semanas 13, 22,
31, 40, 49, y 58 + Vincristina 1 vez
por semana en las semanas 15, 24,
33, 42, 51 y 60. No radioterapia.
Estados III y IV Actinomicina D antes del da 6 y en
las semanas 13, 26, 39, 52 y 65.
Vincristina 1 vez por semana el da 7
y continuando los das 1 y 5 de los
cursos de Actinomicina D. Doxorubi-
cina en las semanas 6, 19, 22, 45 y
58. Radioterapia postoperatoria.
Histologa Desfavorable (anaplsica):
Estado I Igual que en el estado I histologa
favorable.
Estados II-IV Igual que estados III y IV histologa
favorable; el estado II recibe
adicionalmente Radioterapia.
Sarcoma de Clulas Claras
Estados I-IV Igual que para los estados III y IV de
histologa favorable.
Actinomicina D: 15 microgramos/kg/
d x 5 das
Vincristina: 1.5 mg/m2 IV
Doxorubicina: 20 mg/m2/d x 3 das.
DAngio Giulio J., Breslow N., Beckwwith B. et al. Cancer
1989;64:349-360
Aproximadamente 12 por ciento de nios con tu-
mor de Wilms tienen metstasis pulmonar en el
momento del diagnstico (estado IV). Estos nios
reciben quimioterapia y radioterapia como similar
a estado III pero requieren adems irradiacin
pulmonar total con una dosis de 1200 cGys. Los
ndulos pulmonares pueden ser resecados
quirrgicamente si esto es posible.
A pesar de los buenos resultados del tratamiento
multidisciplinario del tumor de Wilms, aproxima-
damente la cuarta parte de pacientes con estado
IV histologa favorable y la mitad de pacientes con
histologa desfavorable estados II-IV, experimen-
tan progreso primario o recurrencia del tumor. Mu-
chos de estos pacientes pueden salvarse con una
agresiva terapia de multiagentes. Ciclofosfamida,
Ifosfamida, Cisplatino y Etopsido parecen ser efec-
tivos en un buen porcentaje de estos pacientes.
593
Tumor de Wilms (Nefroblastoma)

Rgimen J del NWTS AV

Actinomicina D 15 g/kg IV das 1-5; 71-75
Anaplsico II-IV Vincristina 1.5 mg/m2 IV/sem semanas:
Vincristina 1.5 mg/m2 IV semanas: 1-10; 13, 1-18
14; 19, 20; 26, 27; 32, 33; 39, Estado II N0, II N1 y III:
40; 45, 46; 52, 53; 58, 59; 65, AVE
66 Actinomicina D 15 g/kg/da x 5 semanas: 2,
Actinomicina D 15 g/kg/d IV x 5 semanas: 0; 13; 7 y 12
26; 39; 52; 65 Doxorubicina 50 mg/m2 IV semanas: 4, 8 y 14
Doxorubicina 20 mg/m2/d IV x 3 semanas: 6; Vincristina 1.5 mg/m2 IV /sem semanas:
19; 32; 45; 52; 65 1-28
Ciclofosfamida 10 mg/kg/d IV x 3 semanas: 6; 13; Radioterapia 15 Gy para los II N1 III
19; 26; 32; 39; 45; 52; 58; 65
Radioterapia al abdomen semana 0 III.-Estados II y III anaplsico, I-III Sarcoma Clulas
Claras:
Green D. M., Breslow N. E., Beckwith J. B. et al. J. DEVI
Clin. Oncol. 1994;12:2126-2131 Doxorubicina 50 mg/m2 semanas 1 y 10
Ifosfamida(+ Mesna) 3000 mg/m2 IV sema-
nas 3 y 12
Protocolo SIOP 9 (Sociedad International de Actinomicina D 30 g/kg IV x 1 semanas: 5 y 14
Oncologa Peditrica) Vincristina 1.5 mg/m2 IV semanas: 1 - 37

Quimioterapia Preoperatoria Un rgimen socorrido para el tratamiento del tu-

Actinomicina D 15 g/kg IV das 1, 2, 3; 21, 22, mor de Wilms relapsado o de alto riesgo es el
23 esquema:
Vincristina 1.5 mg/m2 IV/sem semanas: 1 a 8
Nefrectoma ICE
Ifosfamida 1800 mg/m 2 IV das 1-5 (con
Quimioterapia postoperatoria uroproteccin con Mesna)
I.- Histologa favorable Carboplatino 400 mg/m2 IV das 1+2
Estado I: No ms tratamiento Etopsido 100 mg/m2 IV das 1-5
Repetir cada 3 semanas
II.- Histologa Standard
Estado I y Anaplsico I: Abu-Ghosh et al. Ann. Oncol. 2002;13:460-469

594

16.5 Sarcoma de Ewing y Tumores
Neuroectodermales Primitivos
El sarcoma de Ewing es el segundo tumor seo
maligno en frecuencia de nios y adolescentes. La
mayora ocurre en la segunda dcada de la vida. El
PNET (tumor neuroectodermal primitivo perifri-
co) puede aparecer en huesos o tejidos blandos y
su diagnstico es ms frecuente con el constante
refinamiento en el diagnstico de este grupo de
neoplasias. El PNET se presenta de preferencia en
la pared torcia, pelvis y extremidades y tpicamente
ocurre en la segunda dcada de la vida, tambin
se le conoce como tumor de Askin o neuroblastoma
perifrico o neuroblastoma del adulto.
La histogenesis del sarcoma de Ewing ha sido tema
de controversia desde su primera descripcin en
1921. La mayora de expertos piensa que el sar-
coma de Ewing y el Tumor Neuroectodermal Primi-
tivo Perifrico constituyen un solo grupo de
neoplasias, en las cuales el sarcoma de Ewing es
la menos diferenciada y el PNET el ms diferencia-
do. Estas neoplasias tendran un origen comn en
las clulas germinales neuroepiteliales. Tambin es
tema de discusin si el PNET tiene peor pronstico
que el sarcoma de Ewing.
El sarcoma de Ewing es uno de los tumores de
clulas pequeas azules de la infancia. Este grupo
incluye al neuroblastoma, rabdomiosarcoma y al-
gunos linfomas.
Cuadro Clnico
El sitio primario ms frecuente del Ewing es el f-
mur con el 20-25% de los casos. Tambin puede
localizar en tibia, peron o huesos del pie. El se-
gundo sitio primario en frecuencia es la pelvis que
constituye un 20% adicional de casos, otro 12 a
16% de casos localiza en las extremidades supe-
riores (la mayora en el hmero). El resto de casos
se origina en vrtebras, costillas, clavcula, crneo.
Dolor es la manifestacin ms conspcua del tu-
mor de Ewing, llega a ser tan intolerable e intenso
como para no dejar dormir al paciente. El paciente
advierte a menudo cierta hinchazn local especial-
mente en la localizacin en extremidades. Fiebre
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
est presente en 28% de casos y plantea la posi-
bilidad de osteomielitis. El 26% de casos presenta
metstasis en el momento del diagnstico, espe-
cialmente en pulmones y otros huesos.
El cuadro radiolgico tpico es el de una lesin mix-
ta ltica y blstica, con una reaccin periosteal
formadora de hueso en lminas como hojas de
cebolla, o en espculas radiadas, y una gran masa
de partes blandas. Estudios con TAC o RMN son
muy contributorios para precisar la real extensin
del tumor. El compromiso de mdula sea es tan
frecuente que amerita su estudio por biopsia.
PNET
Las caractersticas clnicas de 139 pacientes con
PNET se presentan en el Cuadro N 99.
Cuadro N 99
Caractersticas Clnicas de 139 pacientes con
PNET
Edad promedio 14-18 aos (1 mes a 81 aos)
Localizado 43; metastsico 11 (B. H. Kushner,
Cancer 1991;67:1825-1829)
Sitio primario: Pared torcica 61
Abdomen/pelvis 39
Extremidades 20
Paraespinal 7
Retroperitoneo 6
Cabeza y cuello 5
Otros 1
Jurgens H., Bier V., Harms D. et al.Cancer 61;1988:349-
357
Miser J. S., Kinsella T. J., Triche T. J. et al. J. Clin. Oncol.
1987;5:1752-1758
Tratamiento
El control local de la enfermedad correlaciona con
el tamao del tumor. Las lesiones mayores a 8 cm
o con un volumen superior a 100 cc se consideran
avanzadas. En el German Cooperative Ewing Study
Group (J. Cancer Research Clin Oncol 1987;
113:187) la sobrevida libre de recurrencia para los
595
Sarcoma de Ewing

tumores menores a 100 mL fue 78% comparada I/E

con 17% para pacientes con volumen tumoral su- Ifosfamida 1800 mg/m2 IV das 1-5
perior a 100 mL. Etopsido 100 mg/m2 IV das 1-5
Mesna uroproteccin
El control local puede lograrse con ciruga o radio- Los ciclos de VAdCA y IE se repiten cada 3 sema-
terapia. La seleccin de la modalidad ms apro- nas alternadamente
piada depende de la morbilidad a largo plazo pro-
ducida por el mtodo, tambin de la viabilidad: le- Grier H., Krailo M., Link M. et al. CCG y POG
siones centrales plvicas o espinales son tratadas report. Proc. ASCO 1994;13:A1443
con radioterapia. Las lesiones de las extremidades Burgert E. O., Nesbit M. E., Garnsey L. A. et al.
con chance de preservar miembro son tratadas con Intergroup Study IESS-II, J. Clin. Oncol.
ciruga despus de 12 a 15 semanas de quimiote- 1990;8:1514
rapia de induccin.
En el Instituto Rizzoli de Bologna se ha hecho expe-
Quimioterapia Preoperatoria riencia con un rgimen de quimioterapia para PNET

Puede reducir el tamao del tumor, as como Induccin:

vascularidad y friabilidad, facilitando la reseccin. Vincristina 1.5 mg/m2 IV semanas: 0, 1; 3,
En el estado actual del conocimiento la quimiote- 4; 6, 7, 9, 10
rapia de induccin es prctica estndar antes del Doxorubicina 40 mg/m2 en 4 hs x 2 das sema-
tratamiento local cualesquiera sea el tamao, lo- nas: 0, 6
calizacin o estado del tumor. El Intergroup Ewings Actinomicina D 1.25 mg/m2 IV push semana 3
Sarcoma Study (IESS) empez en 1973 una serie Ciclofosfamida 1200 mg/m2 IV 30 min semanas:
de ensayos que probaron que la quimioterapia com- 0y6
binada de 5 drogas (vincristina, doxorubicina y Ifosfamida 1800 mg/m2 IV 60 min/d x 5 se-
ciclofosfamida alternando con la dupla ifosfamida mana 3
y etopsido) por un total de 48 semanas tena el
mejor porcentaje de sobrevida libre. En el IESS-II Ciruga o Radioterapia semanas 9, 10
se comprob la eficacia de una alta dosis de
ciclofosfamida (1400 mg/m2) cada 6 semanas com- Mantenimiento:
parada con ciclofosfamida 500 mg/m2 semanal x Vincristina 1.5 mg/m2 IV semanas: 11, 14,
6 semanas -rgimen que incluye una dosis ms 17, 20, 23; 29, 35
alta (75 mg/m2) de doxorubicina. Doxorubicina 40 mg/m2 IV en 2 hs x 2 das se-
manas: 11, 17, 23
VAdCA ciclos alternos con I/E Actinomicina D 1.25 mg/m2 IV push semanas: 14,
20, 29, 35
VAdCA Etopsido 100 mg/m2 IV 60 min x 5 das se-
Vincristina 1.5 mg/m2 da 1 manas: 26, 32, 38
Doxorubicina 75 mg/m2 IV da 1 Ciclofosfamida 1200 mg IV en 30 min semanas:
(al llegar a 375 mg/m2 dosis acumulativa, interrum- 11, 17, 23, 29, 35
pir y reemplazar por Actinomicina) Ifosfamida 1800 mg/m2 en 60 min x 5 das
Actinomicina 1.25 mg/m2 da 1 despus de la semanas: 14, 20, 26, 32, 38
dosis mxima de DOX
Ciclofosfamida 1200 mg/m2 IV da 1 Bacci G., Ferrari S., Bertoni F. et al. J. Clin.
Mesna uroproteccin Oncol. 2000;18:885-892

596

16.6 Neuroblastoma
Es el ms frecuente tumor slido extracraneal de
la infancia, representa 8-10% de los casos de
cncer en nios. La edad media al diagnstico
es 2 aos y el 85% de casos se presentan
antes de los 5, es muy raro por encima de los 10.
Este tumor se origina en las clulas de la
cresta neural del sistema nervioso simptico,
y secretan una variedad de sustancias
neurognicamente derivadas como las
catecolaminas epinefrina y norepinefrina
producidas por el tejido nervioso simptico
normal. Entre 75 y 90% de pacientes con
neuroblastoma tienen una excrecin urinaria
incrementada de los metabolitos cido
vanilmandlico, cido homovanlico,
dihidrofenilalanina, dopamina y norepinefrina.
Patologa
El neuroblastoma es uno de los tumores de
clulas azules pequeas redondas de la infancia.
Se reconocen 3 subgrupos patolgicos:
neuroblastoma, ganglio-neuroblastoma y
ganglioneuroma. Estos estados histolgicos
parecen recapitular la historia de la diferenciacin
o maduracin normal de las clulas de la cresta
neural. El neuroblastoma se caracteriza por
el crecimiento difuso de nidos de clulas
neuroblsticas indiferenciadas, el ganglioneuroma
benigno est formado por clulas ganglionares
maduras en un estroma de elementos perineurales
y endoneurales.
Cuadro Clnico
Manifestaciones constitucionales no especficas
como fiebre, malestar general y dolor no son
infrecuentes. El tumor primario localiza ms
frecuentemente en el abdomen (en la glndula
adrenal o en los ganglios paraespinales), o en el
trax, usualmente en el mediastino posterior. Tres
cuartas partes de los casos presentan enfermedad
metastsica en el momento del diagnstico,
siendo los sitios metastsicos ms frecuentes
ganglios, mdula sea, hgado, piel, rbita y
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer
hueso. Casi el 50% de casos presenta enfermedad
sea poliosttica al diagnstico, siendo los huesos
de crneo y rbita frecuentemente comprometidos
(proptosis, equmosis palpebral y tumores del cuero
cabelludo son hallazgos frecuentes).
Estadiaje
El estado de la enfermedad al diagnstico es el
factor pronstico ms importante. En general la
extensin de la enfermedad al diagnstico es
inversamente proporcional a la curacin. En el
Cuadro N 100 se presenta el sistema
internacional de estadiaje ms aceptado:
Cuadro N 100
Sistema Internacional de Estadiaje para
Neuroblastoma
Estado Descripcin
1 Tumor localizado confinado al rea de origen;
excisin grosera completa, con o sin enferme-
dad residual microscpica; ganglios linfticos
microscpicamente negativos.
2a Tumor unilateral con reseccin incompleta
macroscpicamente; ganglios linfticos
microscpicamente negativos.
2b Tumor unilateral con reseccin completa o
incompleta; ganglios linfticos ipsolaterales
positivos; ganglios contralaterales microsc-
picamente negativos.
3 Tumor unilateral irresecable, cruza la lnea me-
dia con o sin compromiso de ganglios linfticos;
o tumor unilateral con compromiso de ganglio
linftico contralateral; o tumor de la lnea me-
dia con compromiso ganglionar linftico bilalteral.
4 Tumor metastsico con compromiso de ganglios
linfticos a distancia, hueso, mdula, hgado y/o
otros rganos (excepto los del estado 4S).
4S Tumor primario localizado como en los estados
1 y 2, con diseminacin limitada al hgado, piel
y/o mdula sea (pero no hueso); limitado a in-
fantes menores de 1 ao.
597
Neuroblastoma

Tratamiento CDEC
Cisplatino 60 mg/m2 infusin IV 6 hs da 0
Ciruga Doxorubicina 30 mg/m2 IV da 2
Etopsido 100 mg/m2 infusin IV 60 min das
Tiene rol importante en el tratamiento de los 2 + 5
estados tempranos de la enfermedad. La mayora Ciclofosfamida 900 mg/m2 IV das 3 + 4
de lesiones plvicas y abdominales que no cruzan
la lnea media son resecables, igualmente ,en las Matthay K. K. et al. J. Clin. Oncol.
lesiones cervicales y torcicas estados I-II, la ciru- 1998;16:1256-1264
ga es curativa. Incluso la reseccin subtotal de le-
siones de caractersticas biolgicas favorables tie- El estudio de la GPOH (German Society of Pediatric
ne resultados satisfactorios. Los pacientes con en- Oncology and Hematology) N 97 alterna 2 esque-
fermedad IVS aparentemente no se ven favoreci-
mas de 3 agentes cada uno:
dos por la reseccin del primario (Guglielmi M.,
DeBernardi B., Rizo A. et al. J. Clin. Oncol.
Block N 5
1996;14:1537).
Cisplatino 40 mg/m2 IV 60 das 1-4
Etopsido 100 mg/m2 IC IV de 96 hs das 1-
Radioterapia
4
La radioterapia beneficia a pacientes con enferme- Vindesina 3 mg/m2 IV 60 min da 1
dad residual postciruga o quimioterapia. Sin embar- Con soporte GCSF a partir del da 8
go, existe la impresin de que la indicacin de radio-
terapia en neuroblastoma requiere refinamiento. Block N 6
Vincristina 1.5 mg/m2 IV 60 min das 1 + 8
Quimioterapia Dacarbazina 200 mg/m2 IV 60 min das 1-5
Ifosfamida 1500 mg/m2 IC IV 120 hs das 1-5
La respuesta del neuroblastoma metastsico a (con uroproteccin)
esquemas muy agresivos de quimioterapia no ha Doxorubicina 30 mg/m2 IV en 4 hs das 6+7
sido alentadora. Esto ha estimulado el ensayo de Con soporte de GCSF a partir del da 9
programas agresivos con rescate con transplante
autlogo de stem cells. Uno de los esquemas Alternar 3 blocks de N5 con 3 blocks de N 6
ensayados por el Childrens Cancer Group Study (cada 3 semanas)
combina ciclofosfamida, doxorubicina, etopsido y
ciclofosfamida: Berthold y Hero, Drugs 2000;59:1261-1277

598
 Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

Captulo IV
Captulo IV
Problemas Mdicos en Cncer

1. Dolor
2. Sndrome de Obstruccin de Vena Cava Superior
3. Hipercalcemia
4. Sndrome de Lisis Tumoral Aguda
5. Compresin Medular
6. Enfermedad Venosa Tromboemblica
7. Sndromes Paraneoplsicos
7.1 Sndromes endocrinometablicos
7.2 Hipercalcemia
7.3 Secrecin Inapropiada de Hormona Antidiurtica
7.4 Hipoglucemia
7.5 Sndromes Mucocutneos
7.6 Sndromes Hematolgicos
7.7 Sndromes Neurolgicos
7.8 Enfermedades Reumticas y del Tejido Conectivo
7.9 Fiebre
8. Problemas Psicolgicos

599
Problemas Mdicos en Cncer

La enfermedad neoplsica genera en su evolucin

una serie de sntomas, sndromes y complicacio-
nes que ameritan su discusin. Muchas de estas
condiciones pasan en algn momento al primer
plano en el cuadro clnico del paciente, y la mayo-
ra demandan una atencin prioritaria. En este ca-
ptulo discutiremos a la mayora de estos cuadros
bajo el rubro de problemas mdicos.

600

1. Dolor
El 70-80% de los pacientes con cncer experimen-
tan dolor en algn momento en la evolucin de la
enfermedad. Muchos de estos pacientes, la ma-
yora tal vez, le temen ms al dolor severo e intra-
table, que a la propia muerte. Por eso resulta cier-
to que el mdico debiera ser capaz de curar algu-
nas veces y prolongar la vida frecuentemente, pero
adems, aliviar el dolor y el sufrimiento siempre.
Sndromes Dolorosos Comunes en Cncer
Los pacientes con cncer pueden experimentar dolor
agudo o crnico. El dolor agudo es breve y protectivo
como cuando se toca una plancha caliente. El do-
lor crnico es persistente y destructivo como cuan-
do un tumor crece en un espacio restringido como
la metstasis sea.
La Metstasis sea
Localiza ms comnmente en vrtebras, pelvis,
fmur y crneo y el sntoma ms frecuente es el
dolor. El dolor se debe al compromiso tumoral del
hueso por activacin de nociceptores locales, o por
compresin de nervios o estructuras adyacentes.
Este dolor se describe como sordo y continuo,
localiza en el rea de la metstasis y aumenta con
los movimientos. La metstasis en la columna
puede afectar races nerviosas y producir dolor
radicular.
La Metstasis Epidural
Es una grave complicacin de la metstasis en la
columna vertebral, produce dolor en la lnea media
pero el compromiso radicular produce dolor pun-
zante y agudo de distribucin radicular. Este dolor
se intensifica y precede en varias semanas a la
instalacin de la compresin medular.
Plexopatas
Los plexos cervical, braquial y lumbosacro pueden
producir dolor intratable; el dolor se produce cuan-
do estas estructuras son infiltradas por tumor o
comprimidas por fibrosis post-radioterapia. La
plexopata braquial es una complicacin frecuente
Captulo IV - Problemas Mdicos en Cncer
del cncer de mama, pulmones o linfoma. Cuando
las ramas superiores son comprometidas el dolor
comienza en el hombro y se asocia a una sensa-
cin punzante o elctrica en los dedos pulgar e
ndice. Cuando son comprometidas las ramas in-
feriores el dolor se irradia a codo,brazo,regin me-
dia del antebrazo y los dedos 4 y 5.
El 50% de los casos de tumor de Pancoast tienen
invasin epidural, lo mismo que cuando el plexo
est tomado en su totalidad. La aparicin del sn-
drome Horner indica prolongacin tumoral medial
y espinal. El plexo lumbosacro puede ser invadido
por tumores abdominales y plvicos. El cncer
colorectal,endometrial y renal, y sarcomas y
linfomas pueden invadir el plexo por extensin. Pero
el 25% de las plexopatas lumbosacras son
metastsicas. El dolor se presenta en abdomen
inferior, nalgas y piernas. La infiltracin del plexo
sacro puede producir dolor perineal y perirectal que
se exacerba al sentarse y acostarse boca abajo.
Neuropatas Perifricas
Los nervios perifricos pueden ser infiltrados o com-
primidos por el tumor o por la fibrosis post-radio-
terapia, tambin pueden ser afectados por quimio-
terapia neurotxica. La neuropata sensomotora se
caracteriza por parestesias distales, prdida de la
sensibilidad, debilidad y atrofia muscular y puede
ocasionalmente ascender de modo parecido al sn-
drome de Guillain-Barr.
Dolor Abdominal
Los tumores abdominales producen dolor clico que
empeora despus de comer y se asocia con nu-
sea, puede irradiar a hombro,cuello y dorso. Las
causas ms comunes de dolor abdominal en estos
pacientes son:
Obstruccin de intestino.
Oclusin de flujo sanguneo a rganos como ri-
n, intestino, hgado.
Trombosis de vena esplnica o renal.
Metstasis en omento.
Vlvulos.
601
Dolor
Peritonitis infeciosa o qumica.
Metstasis o distensin heptica linfomatosa.
Tipos Comunes de Dolor por Cncer
El dolor es una experiencia sensorial y emocional
desagradable asociada a dao tisular actual o po-
tencial, o descrita en trminos de ese dao. Esta
exquisita definicin ha sido resumida por algunos
expertos en trminos de el dolor es lo que el pa-
ciente dice que siente.... El cncer es un dolor y la
suma de todos los dolores, por lo que amerita
definir algunos tipos de dolor en el paciente con
cncer.
Dolor Agudo
Es el dolor que normalmente aparece despus de
una injuria en el cuerpo y desaparece cuando sta
se cura; tiene un inicio y un final. Este dolor se acom-
paa de signos fsicos de actividad del sistema ner-
vioso autonmico (hipertensin, taquicardia, midriasis,
diaforesis y palidez). Se recomienda identificar la cau-
sa del dolor y corregirla tan pronto sea posible. El
tratamento sintomtico se empieza con analgsi-
co no-opioides adyuvantes opioides aplican-
do los lineamientos de alivio del dolor de la OMS.
Dolor Crnico Benigno
Es el dolor crnico no dependiente de la maligni-
dad y que contina ms all del tiempo normal de
la curacin y que puede persistir por meses. Este
dolor carece de utilidad o fin biolgico y responde
pobremente a los tratamientos estndar. Nunca se
acompaa de signos de actividad del sistema ner-
vioso autonmico y no es raro que el mdico inex-
perto piense que el paciente no parece que estu-
viera con dolor. Casi siempre el paciente desarrolla
cambios en su comportamiento particularmente an-
siedad y depresin.
En esta situacin debe investigarse la existencia
tanto de factores ambientales y afectivos asocia-
dos, as como la presencia de dao tisular, y corre-
girlos si es posible. Hay que proporcionar todo el
soporte que requiera el paciente para mantener
sus actividades personales favoritas. Iniciar trata-
miento sintomtico con no-opioides adyuvantes
opioides (an controversial).
Dolor Crnico Maligno
El dolor crnico por cncer puede ser al mismo
tiempo agudo, crnico o intermitente y, a menudo,
602
mantiene una etiologa ostensible relacionada a la
recurrencia del tumor y al tratamiento. Siempre es
recomendable identificar el sitio de dao tisular y
corregir o tratar las causas que tienen que ver con
el tumor. Instalar tratamiento con analgsicos no-
opioides adyuvantes opioides aplicando los
lineamientos para el alivio del dolor recomenda-
dos por la OMS.
Dolor Somtico
Es usualmente un dolor bien localizado, constante,
terebrante, relevante. Resulta de la activacin
actual de los nociceptores perifricos (receptores
que son activados por estmulos que causan dao
tisular). Este dolor generalmente resulta de dao
a la piel, hueso y estructuras musculares, y
generalmente responde bien a los analgsicos.
El tratamiento gira alrededor del uso de
analgsicos no-opioides adyuvantes opioides
aplicando los lineamientos de alivio del dolor de
la OMS.
Dolor Visceral
El dolor visceral es un dolor pobremente focalizado,
constante, intenso y comnmente referido a zonas
cutneas. El dolor visceral resulta de la injuria a
rganos con inervacin del sistema simptico.El tra-
tamiento consiste en la administracin de
analgsicos no-opioides adyuvantes opioides
usando las recomendaciones de la OMS para el
alivio del dolor.
Dolor Referido
Es un dolor e hiperalgesia de tejidos profundos o
superficiales y que a menudo se encuentran dis-
tantes de la patologa de origen. Se piensa que su
mecanismo sera la convergencia central de impul-
sos aferentes.
Dolor Neuroptico
Este dolor generalmente sigue la ruta del nervio
daado y se le describe como sensacin de pre-
sin, quemazn o pinchazos lancinantes. Es cau-
sado por la injuria a estructuras neurales centrales
o perifricas que resultan en procesos somatosen-
soriales aberrantes en esos sitios. Estas injurias
pueden ser inducidas por la presin mecnica ejer-
cida sobre el nervio, o transeccin quirrgica, ra-
dioterapia o algunos agentes quimioterpicos. Se
recomienda el uso de la terapia adyuvante con
antidepresivos tricclicos, anticonvulsivantes y po-
siblemente analgsicos opioides.
 Captulo IV - Problemas Mdicos en Cncer

Manejo del dolor Por va oral.

Manejo Inicial
Lo primero es aliviar el dolor hasta donde sea posi-
ble con los analgsicos aplicados con el esquema
de la escalera o cascada analgsica. Pero al mis-
mo tiempo hay que aplicar las siguientes provisio-
nes:
1.- Lo primero es tratar el cncer de acuerdo a la
necesidad de radioterapia, ciruga o terapia
quimio-hormonal.
2.- Si el dolor es abdominal y se debe a obstruc-
cin, debe considerarse la ciruga paliativa como
primera opcin.
3.- Si hay dolor despertado por el movimiento de
una parte del cuerpo, se requiere inmoviliza-
cin externa o ciruga ortopdica.
4.- Si hay dolor neuroptico este puede aliviarse
por anticonvulsivantes plus bloqueo sim-
ptico.
5.- En caso de dolor por compresin nerviosa se
debe usar esteroides y/o practicar decompresin
quirrgica.
6.- Fisioterapia debe ser considerada para el dolor
por espasmo muscular o la rigidez generalizada
por el reposo en cama.
La Escalera Analgsica de la OMS
Es una estrategia comprobadamente efectiva. Cin-
co conceptos son la base de esta estrategia de
tratamiento farmacolgico para el dolor.
Por horario.
Escalonada.
De manera individual.
Con atencin al detalle.
El primer peldao de la terapia para el dolor leve a
moderado es el uso de acetaminofn, aspirina u
otro AINE. Se pueden usar adyuvantes para au-
mentar la eficacia analgsica o bien para tratar sn-
tomas asociados que excerban el dolor y propor-
cionar una actividad analgsica adicional en los di-
ferentes tipos de dolor. Esto se complementa con
la Clinical Practice Guide line N 9 de la Agency for
Health Care and Research (March 1994:39-41)
que da una lista de recomendaciones para el ma-
nejo del dolor por cncer.
Recomendacciones de AHCPR (Agency Health
Care Policy & Research) para el Manejo del Dolor
por Cncer
1.- El manejo del dolor debe ser individualizado
para cada paciente.
2.- Inicie el tratamiento con las dosificaciones
ms simples y las modalidades menos
invasivas de manejo del dolor.
3.- El dolor perifrico leve o moderado (injuria
sea o tisular) debe ser farmacolgicamente
manejado con acetaminofn o un AINES.
Tramadol tambin puede ser usado en com-
binacin con el AINES y acetaminofn para
los dolores leves o moderados o severos. As
mismo los AINES pueden ser usados en cual-

Tercer Escaln
Segundo Escaln Dolor de gran intensidad
Primer Escaln Dolor de intensidad moderada a severa
Dolor leve-moderado Estos medicamentos se pueden
Agonistas-antagonistas: administrar solos o en combinacin
Antinflamatorios no esteroideos: Buprenorfina con un analgsico del primer grupo
Naproxeno Nalbufina
Ibuprofeno Butorfanol Morfina
Diclofenaco Tramadol Fentanyl
Ketarolaco
Inhibidores de COX-2:
Rofecoxib
Celecoxib
Valdecoxib Coadyuvantes
Acetaminofn Anticonvulsivantes
Aspirina Antidepresivos trifc.

603
Dolor

quiera de los 3 escalones de la escalera de
la OMS. Los nuevos inhibidores de la COX-2
pueden sustituir a los AINES.
4.- Si el dolor persiste o se incrementa debe
agregarse un opioide.
5.- Los opioides deben ser incrementados en po-
tencia o dosis para un dolor moderado o se-
vero persistente.
6.- La medicacin para el dolor por cncer per-
sistente debe programarse al reloj con dosis
adicionales cuando sean necesarias para con-
seguir un control permanente del dolor y pre-
venir las recurrencias .
7.- Meperidina no debe ser usada en tratamien-
tos prolongados.
8.- Se espera que la terapia opiode prolongada
produzca tolerancia y dependencia fsica que
no debe ser confundida con adiccin.
9.- La va oral debe ser usada siempre que sea
posible. La va transdrmica y rectal deben
ser consideradas cuando el paciente no pre-
fiere o no puede recibir medicacin oral.
10.- La va intramuscular debe ser evitada porque
produce dolor y porque la absorcin puede
ser espordica.
11.- Los sistemas analgsicos epidurales slo de-
ben usarse cuando dosis mximas de opioides
y coanalgsicos han fallado.
12.- Los potenciales efectos colaterales deben ser
monitorizados y si es posible prevenidos.
13.- Los placebos no deben usarse en el trata-
miento del dolor por cncer.
14.- Los pacientes deben recibir el plan de trata-
miento por escrito.
Manejo del Dolor Severo
El tratamiento apropiado del dolor en cncer es
una tarea difcil. En principio los pacientes son to-
dos casos complicados y difciles de manejar tra-
tndose de una enfermedad crnica con una serie
de connotaciones negativas. La disposicin del pro-
fesional para escuchar y atender y creerle al pa-
ciente son indispensables. El dolor ha sido esta-
blecido como el quinto signo vital despus de tem-
peratura, pulso, respiracin y presin a fin de que
se logre un apropiado manejo del paciente con cn-
cer.
Probablemente la barrera ms frecuente es el te-
mor a la adiccin, tanto de parte del paciente como
del mdico tratante. Sin embargo, un estudio mostr
que en una poblacin de 10,000 pacientes reci-
biendo opioides no se report ni un solo caso de
adiccin.

Tabla N 303

Analgsicos no-opioides
AGENTE Dosis Inicial Dosis Mxima Da Vida Media Duracin
Aspirina 325-600 mg cada 4 hs 3900 mg 6-12 hs 2-4
Diflunisal 500 mg cada 12 hs 1500 mg 8-12 hs
Salsalate 1000 mg cada 12 hs 4000 mg 8-12 hs
Acetaminofn 325-650 mg cada 4 hs 4000 mg 1-3 hs
Ibuprofeno 300-800 mg tid 3200 mg 1.8-2.5 4-6
Ketoprofeno 75 mg tid 300 mg 2-4 hs
Flurbiprofeno 50-100 mg tid 300 mg 5.7 hs
Naproxeno 275-550 mg bid 1375 mg 12-13 Hasta 7
Diclofenaco 25-75mg bid, tid 200 mg 1-2 hs
Indometacina 25 mg bid, tid 200 mg 4.5 hs 4-6
Tolmentin 400 mg tid 1800 mg 1.0-1.5
Sulindac 150-200 mg bid 400 mg 16.4 hs
Ketorolaco 30-60 mg IM 120 mg 2.4-8.6 Hasta 6
Ketorolaco 10 mg PO quid 40 mg 2.0 hs
Diclofenac 25 mg cada 8 hs 200 mg
Piroxicam 20 mg x da 20 mg 30-86 48-72
Tenoxicam 20 mg x da 20 mg
Ac. Mefenmico 500 mg tid 1000 mg 2-4 hs
Fenilbutazona 100 mg cada 8 hs 400 mg 50-100 hs
Celecoxib 100-200 mg x da 400 mg
Valdecoxib 20-40 mg cada 12 hs 40 mg
Etoricoxib 60-120 mg x da 120 mg
Tramadol 50-100 mg tid 400 mg 6 hs

604
 Captulo IV - Problemas Mdicos en Cncer

Un rgimen farmacolgico para el manejo del do-
lor severo debe considerar por lo menos:
1.- Determinacin de localizacin y tipo (perifrico,
central, neuroptico) del dolor; uso de la Escala
Analgica Visual para registrar la intensidad
del dolor. El dolor debe ser re-evaluado
constantemente y ms con cada cambio de
terapia.
2.- El dolor perifrico debe ser tratado con
analgsicos no-opioides al mximo y programa-
dos al reloj. El tramadol y los inhibidores de la
COX-2 pueden agregarse al acetaminofn a este
nivel.
3.- Si hay dolor neuroptico debe programarse
medicacin adyuvante (tricclicos o anticonvulsi-
vantes) tambin al reloj .
4.- Morfina, oxidona (de liberacin prolongada si
es posible), parches de fentanyl o equivalentes
deben ser programados tambin a horario, y a
intervalos segn la duracin de la analgesia del
opioide.
5.- Morfina de accin rpida o el opioide equiva-
lente debe ser adems indicado en opcional en
caso necesario a dosis e intervalo apropiado
para manejar el dolor intercurrente.
6.- Debe usarse la va oral dentro de lo posible.
Slo en caso que esto no sea posible se consi-
derar la va parenteral, transdermal, sublingual,
intranasal, rectal o epidural.
7.- La dosis debe ser titulada desde el inicio hasta
que el paciente se sienta confortable.
8.- Una escala visual analgica debe ser usada para
la determinacin inicial de la intensidad del
dolor y para monitorizar la mejora o falla del
tratamiento.
9.- La comunicacin entre el mdico, farmacuti-
co, enfermera, paciente y miembros estratgi-
cos de la familia es indispensable. El paciente
debe ser informado del plan de tratamiento y
de las dosis condicionales.
Analgsicos Opioides
Los analgsicos opioides son aquellos analgsicos
que tienen efectos similares a la morfina. Ejercen
sus efectos y reacciones secundarias por interaccin
con los receptores de opioides del cerebro y la m-
dula espinal. Estos receptores normalmente
interactan con los opioides endgenos endorfinas
y encefalinas.
Los opioides dbiles son opioides para dolores leve
a moderado y correponden al nivel 2 de la Escalera
Analgsica de la OMS. La codena es el prototipo
de opiode dbil, la oxicodona o el tramadol son
alternativas. La morfina es el prototipo de opioide
potente, la metadona o la hidromorfona son alter-
nativas para pacientes que no toleran la morfina.
El opioide agonista se une al receptor y produce el
efecto fisiolgico, el prototipo de agonista es la mor-
fina que se une al receptor mu y produce analge-
sia. Un medicamento antagonista se une a un re-
ceptor sin producir efecto fisiolgico, incluso pue-
de evitar la unin de un agonista a su receptor o
puede desplazarlo. El prototipo del antagonista es
la naloxona que previene o revierte el efecto de la
morfina en el receptor mu. El agonista parcial tie-
ne menor actividad intrnseca en el sitio del recep-
tor que el agonista completo, la buprenorfina es el
agonista parcial utilizado en la prctica clnica.

Cuadro N 101 Clasificacin de los Medicamentos Opioides

Potencia Origen Accin
Dbil Alcaloides naturales Agonista
Codena Codena Codena
Dextropropoxifeno Morfina Dextropropoxifeno
Dihidrocodeina Semisintticos Dihidrocodeina
Oxicodona Buprenorfina Fentanil
Tramadol Dihidrocodeina Hidromorfona
Potente Oxicodona Metadona
Buprenorfina Sintticos Morfina
Fentanil Dextropropoxifeno Oxicodona
Hidromorfona Fentanil Petidina
Metadona Hidromorfona Tramadol
Morfina Metadona Agonista parcial
Nalbufina Pentazocina Buprenorfina
Pentazocina Petidina Mixta (Agonista-antagonista)
Petidina Tramadol Pentazocina

605
Dolor

Tabla N 304 Cuadro N 102

Dosis Equianalgsicas de Analgsicos Opioides Efectos Secundarios de la Morfina
Parenteral Oral Central Sedacin, somnolencia, confu-
Morfina 10 mg 30 mg sin. Narcosis, coma.
Buprenorfina 0.3 mg 0.4 mg Disforia y efectos psicomimticos:
(sublingual) Miedo, agitacin, pnico.
Codena 120 mg 240 mg Sensacin de irrealidad,
Hidromorfona 1.5 mg 7.5 mg
despersonalizacin.
Metadona 10 mg 20 mg
Meperidina (Petidina) 75 mg 300 mg Ensoaciones vvidas, pesa-
Levorfanol 2 mg 4 mg dillas, alucinaciones.
Fentanil transdermico 25 - 75 g Desorientacin, delirio, psico-
Oxicodona 30 mg sis.
Pentazocina 60 mg 180 mg Mioclonus.
Tramadol 80 mg 120 mg Miosis.
Propoxifeno HCl 50 mg 100 mg Digestivo Nusea y vmito.
Vaciamiento gstrico retardado.
Estreimiento.
Morfina Boca seca.
Clico biliar.
Es el opiode de eleccin para el manejo del dolor Respiratorio Depresin respiratoria.
moderado o intenso del paciente con cncer. Tie- Supresin del reflejo de la tos.
ne amplio margen de dosificacin. Es eficaz por Cardiovascular Hipotensin postural.
muchas vas de administracin, es confiable, est Urinario Urgencia,retencin.
disponible y tiene un bajo costo. Lamentablemen- Piel Rubor, sudoracin, prurito.
te las barreras son la falta de informacin del m- Tolerancia.
dico y las restricciones burocrticas que limitan las Dependencia fsica.
cuotas de importacin a los pases. Dependencia psicolgica.

La vida media plasmtica de la morfina es de 2 a

3 horas, la duracin efectiva de la analgesia es de
4 horas. Se metaboliza en la orina hacia compues-
tos glucornicos que son excretados en la orina. La
morfina acta sobre los receptores opioides en
cerebro y mdula espinal para producir analgesia.
DOSIS.- El efecto analgsico de la morfina es do-
sis-dependiente y ampliamente variable, al pare-
cer no hay efecto tope para la analgesia. La dosis
til est limitada por los efectos adversos. No exis-
te una dosis estndar de morfina para el trata-
miento del dolor crnico por cncer. La dosis re-
querida depender de la intensidad y tipo de dolor,
de las variaciones farmacocinticas individuales, del
desarrollo de tolerancia, as como de los efectos
psicosociales que afectan la percepcin del dolor.
La dosis adecuada de morfina es la que controla el
dolor y causa menos efectos secundarios. La dosis
tiene que ser individualizada.
La morfina debe administrarse con cautela en pa-
cientes con dao renal, insuficiencia heptica, en-
fermedad respiratoria -incluyendo asma bronquial-
aguda o grave, y con depresin del SNC de cual-
quier causa incluyendo frmacos.
EFECTOS SECUNDARIOS.- Los efectos secundarios de
la morfina se muestran en el Cuadro N 102.
ADMINISTRACIN DE LA MORFINA.- La morfina se puede
administrar eficientemente por diferentes vas. En
los pacientes con cncer se prefiere la va oral o
subcutnea.
1.- La morfina oral de liberacin rpida es la forma
de eleccin para controlar dolor moderado o
intenso. La morfina se absorbe bien y su
biodisponibilidad es aproximadamente de 30%
o sea que 30 mg PO equivalen a 10 mg IM. Las
tabletas de sulfato de morfina se presentan en
diferentes concentraciones. Las preparaciones
de sulfato de morfina estn disponibles en con-
centraciones entre 1 y 20 mg/mL (su lmite
solubilidad es 30 mg/mL); estas preparaciones
permiten jugar con las dosis y han desplazado
al clsico cocktail de Brompton que tiene ade-
ms cocana. La dosis inicial para pacientes que
previamente no han recibido opioides es 10 mg
PO cada 4 horas, estrictamente; esta dosis
debe administrarse toda la noche, a menos que
el paciente duerma y no despierte con dolor
difcil de controlar.
2.- La morfina de liberacin prolongada es ideal
despus que se han determinado los requeri-
mientos de dosis general, existen productos
para administrar 1 vez al da o cada 12 horas.

606

Los mayores problemas con estas preparacio-
nes son primero establecer la dosis inicial y luego
hacer el ajuste dosis, y tratar el dolor
intercurrente. La dosis inicial de morfina de li-
beracin lenta se puede calcular a partir de la
cantidad de opioides que el paciente toma en
24 horas. Para pacientes que no estn toman-
do opioides, el mejor mtodo es estabilizar al
paciente con preparados de morfina oral de li-
beracin rpida durante uno o ms das.
3.- La morfina subcutnea est indicada para pa-
cientes incapacitados para tomar o retener me-
dicamentos por va oral. Se puede administrar
por inyecciones cada 4 horas o por infusin
contnua con aguja mariposa subcutnea (se
puede usar un impulsor de jeringa porttil o
bomba a batera). La dosis se calcula sobre la
base de la equivalencia de la dosis oral, se re-
Captulo IV - Problemas Mdicos en Cncer
comienda inciar la va subcutnea cada 4 ho-
ras y una vez establecido el control del dolor
pasar a la subcutnea contnua de 24 horas.
4.- Morfina intravenosa es el mtodo ms eficien-
te para controlar el dolor intenso o agudo, la
dosis depende del contacto previo con opioides.
Si la inyeccin inicial no controla el dolor se
pueden agregar dosis en intervalos de 15-20
minutos. Se pueden administrar infusiones
intravenosas contnuas si existe una va previa-
mente instalada.
5.- La va intramuscular o rectal por supositorios
son vas opcionales. La morfina raqudea pro-
porciona un mejor control del dolor en algunos
pacientes seleccionados, pero sus indicaciones
y la manera correcta de administracin no es-
tn definidas.
607
Problemas Mdicos en Cncer

608
 Captulo IV - Problemas Mdicos en Cncer

2. Obstruccin de la Vena Cava Superior

Este cuadro se presenta cuando este vaso venoso de casos. En una serie de 915 casos de LNH trata-
de paredes delgadas es comprimido, invadido o dos en el MD Anderson Hospital (Perez-Soler R.,
trombosado por proceso del mediastino superior. McLaughlin P., Velsquez S. et al. J. Clin. Oncol.
Antiguamente los aneurismas sifilticos y la 1984;2:260) se identificaron 36 casos (4%) de
mediastinitis tuberculosa respondan por la mayo- SOVCS. Los otros tumores mediastinales causan-
ra de casos de SOVCS. Ahora cncer de pulmn tes de SOVCS son timoma y tumores germinales
es responsable de 70% de casos. extragonadales. Cncer de mama es el tumor
metasttico que con ms frecuencia produjo
El cuadro clnico es bastante sugestivo con signos y SOVCS.
sntomas tpicos (Tabla N 305).
Las causas no malignas no son infrecuentes si se
mira desde la ptica de los hospitales generales.
Tabla N 305 Un promedio de 22% es aceptado y los mecanis-
mos son fibrosis mediastinal, y trombosis compli-
Signos y Sntomas frecuentes del SOVCS cando los catteres de va venosa central, y
Sntomas % Pctes. Signos fsicos % marcapasos.
Disnea 63 Ingurgitacin yugular 66
Llenura de cabeza 50 Circulacin 50 La flebografa por tomografa computarizada pro-
y cara venosa torcica porcionada detallada informacin del SOVCS que
Tos 24 Edema facial 46 permite saber si la vena est obstruda o compri-
mida extrnsecamente. Un estudio por venografa
Hinchazn del brazo 18 Cianosis 20
contrastada revel que 41% de casos tena la vena
Dolor torcico 15 Congestin facial 19
cava patente y slo estaba extrnsecamente com-
Disfagia 9 Edema de 14 primida. Es importante tener presente que en un
miembros superiores porcentaje elevado de casos, el SOVCS se desa-
Armstrong B. A., Perez C. A., Simpson J. R. et al. Int. J. rrolla antes que el diagnstico del primario haya
Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1987;13:531 sido establecido.

El tratamiento de este cuadro es el tratamiento de

Cncer es la causa de 75% + de los casos de la enfermedad causante de la complicacin. El
SOVCS. Entre las neoplasias capaces de complicar stenting intravascular y el tratamiento tromboltico
su evolucin con SOVC el pulmn lidera con 65% son componentes importantes del manejo integral
de casos y linfoma mediastinal fue la causa en 8% del sndrome.

609
Problemas Mdicos en Cncer

610

3. Hipercalcemia
Es el ms comn de los sndromes metablicos
potencialmente fatales del paciente con cncer.
Hipercalcemia est asociada a variada patologa
(Cuadro N 103).
Cuadro N 103
Enfermedades Asociadas con Hipercalcemia
Trastornos endocrinos y metablicos
Hiperparatiroidismo primario.
Hipertiroiodismo.
Feocromocitoma.
Osteoporosis.
Hipercalcemia familiar.
Cncer
Enfermedades infecciosas
Tuberculosis.
Coccidiodomicosis.
Infeccin por virus de inmunodeficiencia.
Insuficiencia renal
Enfermedades granulomatosas
Sarcoidosis.
Beriliosis.
Enfermedades alimentarias y debidas a drogas
Intoxicacin por vitamina D.
Intoxicacin por vitamina A y retinoides.
Suplementos de calcio.
Litio.
Sndrome leche & alcalinos.
Hipercalcemia es una complicacin comn en cn-
cer, ocurre en 10 a 20% de todos los pacientes en
algn momento en la evolucin de la enfermedad.
El cncer es la primera causa de hipercalcemia de
los pacientes hospitalizados, mientras que el
hiperparatiroidismo primario es la causa ms co-
mn en pacientes ambulatorios y asintomticos.Los
tumores ms frecuentemente asociados a
hipercalcemia se muestran en la Tabla N 306
(Odell W. D., Seminars in Oncology 1997;24:299-
317).
Captulo IV - Problemas Mdicos en Cncer
Tabla N 306
Hipercalcemia en Enfermedades Malignas
Tipo de Cncer Porcentaje
Carcinomas
Mama*. 48
Pulmn. 22
Rin. 15
Ovario. 5
Miscelneos**. <1
Neoplasias hematolgicas
Mieloma mltiple. -5
Linfomas de clulas T. -1
Otras. -<1
* La mayora de pacientes con hipercalcemia tienen
enfermedad metastsica.
** Cualquier carcinoma puede producir hipercalcemia:
pncreas, vejiga, colon, prstata, partida, testes,
hgado, estmago.
Cuadro Clnico
La hipercalcemia se presenta con sntomas
inespecficos tipo fatiga, anorexia, nusea, consti-
pacin, poliurea y polidipsia; el cuadro neurolgico
incluye debilidad muscular, letargo, y apata que
puede progresar a convulsiones y coma si la
hipercalcemia es severa. El cuadro evoluciona en
funcin al grado de hipercalcemia y a la velocidad
en que sta se desarrolla. La hipercalcemia leve
puede ser bien tolerada crnicamente. Los pacien-
tes con hipercalcemia aguda y evolutiva tienen r-
pido compromiso del sensorio. Estos ltimos lle-
van a una rpida deshidratacin iniciando un crcu-
lo vicioso de agravamiento del cuadro clnico y de
la hipercalcemia.
La manifestacin renal ms importante de la
hipercalcemia aguda es la diabetes inspida
nefrognica, seguida de la insuficiencia renal agu-
da y crnica. La hipercalcemia de larga evolucin
puede producir nefrolitiasis. El defecto en la capa-
cidad de concentrar conduce a la poliuria y polidip-
sia. La poliuria y la prdida de solutos por la inca-
pacidad de conservar el sodio produce deplecin
de volumen, adicionando de esta manera un com-
ponente prerenal al dao parenquimal renal pro-
611
Hipercalcemia

ducido por la hipercalcemia. La funcin renal me-
jora despus de la replecin del volumen y correc-
cin de la hipercalcemia.
Patogenia
La hipercalcemia del cncer se debe al aumento
en la movilizacin del calcio de los huesos, y en
menor grado a un incremento en la reabsorcin
del calcio por el tbuli renal.Esto se produce por 3
mecanismos:
A.- La hipercalcemia en los tumores no-
metastsicos es mediada por una protena re-
lacionada a la Hormona Paratiroidea. Esta con-
dicin es conocida como la hipercalcemia hu-
moral de la malignidad (HHM). En estos pa-
cientes los niveles plasmticos de hormona
paratiroidea estn tpicamente disminudos. La
PTHrP es homloga de la PTH-lo que explica la
reabsorcin sea incrementada, la reabsorcin
renal de calcio, y la fosfaturia. Es debido a
este efecto renal que puede persistir una leve
hipercalcemia aunque la reabsorcin sea est
completamente inhibida por bifosfonatos. Los
pacientes con cncer avanzado tienen niveles
ms elevados de PTHrP y mala respuesta de la
hipercalcemia a los bifosfonatos.
B.- Otro mecanismo mayor de hipercalcemia en los
pacientes con cncer es la induccin de la
osteolisis local por una variedad de mediado-
res como la PTHrP (protena relacionada a la
hormona paratiroidea) liberados por las clulas
tumorales. Esta es la hipercalcemia de la en-
fermedad tarda y de la enfermedad osteoltica
poliosttica.
C.- La produccin de calcitriol, un derivado de la
vitamina D, parece ser el mecanismo respon-
sable de la hipercalcemia de los linfomas y de
las enfermedades granulomatosas. Esta
hipercalcemia responde usualmente al trata-
miento con corticoesteroides.
Tratamiento de la Hipercalcemia por Cncer
El tratamiento de la hipercalcemia busca disminuir
el nivel de calcio srico incrementando la excre-
cin urinaria de calcio, o disminuir la reabsorcin
sea inhibiendo la funcin del osteoclasto. Las me-
didas generales incluyen evitar la inmovilizacin
dentro de lo posible y evitar el uso de drogas que
inhiben la reabsorcin urinaria de calcio como las
tiazidas, y los agentes que pueden disminuir el flu-
jo renal sanguneo como los AINES y los antagonis-
tas de los receptores H2.
La hidratacin intravenosa vigorosa es la primera
medida a tomar porque los pacientes
hipercalcmicos presentan deshidratacin -por
el vmito y la calciuresis, la repleccin hdrica
con soluciones salinas isotnicas producen
expansin del volumen y natriuresis que pueden
aumentar el flujo sanguneo renal y favorecer la
eliminacin de calcio por el rin. Los pacientes
severamente deshidratados reciben 300-400 mL/
hora por 3 a 4 horas, las intensivas super-
hidrataciones y diuresis forzada del pasado
causaban frecuentemente sobrehidratacin y
ocasionalmente edema pulmonar. La natriuresis
producidas por furosemida tericamente
incrementa la excrecin urinaria de calcio, sin
embargo, la furosemida aumenta el riesgo de
hipovolemia y la disminucin de la filtracin
glomerular resultante podra estimular la
reabsorcin de calcio por el rin.
Bifosfonatos
Son las drogas ms usadas para el tratamiento de
la hipercalcemia. Los bifosfonatos adsorben a la
superficie de los cristales de hidroxiapatita e inhiben
la liberacin del calcio del hueso interfiriendo con
la actividad metablica de los osteoclastos. Hay
numerosos bifosfonatos algunos ya disponibles y
otros en estudio incluyendo etidronato, clodronato,
pamidronato, zoledronato, alendronato, tiludronato,
ibandronato, y risedronato. Los bifosfonatos tienen

Tabla N 307 Agentes para Tratamiento de Hipercalcemia por Cncer

Agente Dosis Inicio accin Potencia (%)
Alendronato 4-8 mg IV en 30 min. 24-48 hs 90%
Pamidronato 60-90 IV en 24 hs 24-48 hs 60-75%
Gallium 100-200 mg/m2/d IC x 5d 24-48 hs 75-80
Calcitonina 2-8 U/kg SC cada 6-8 hs 1-4 hs 30
Plicamicina 25 g /kg IV 24-48 hs 5
NaCl 0.9% 200-400 (+) mL/h 12-24 hs 20
Fsforo oral 1-3 g/d PO 24-48 hs 30
Prednisona 40-100 mg/d 3-5 das 0-40

612

muy baja biodisponibilidad oral (<1%) y ninguno
es recomendado para terapia oral de hipercalcemia.
Pamidronato intravenoso ha devenido en la ms
usada medicacin para hipercalcemia. Es bien to-
lerada y sus efectos colaterales son irritacin local,
fiebre y sntomas tipo influenza que ocurren des-
pus de la primera infusin en 20% de pacientes.
La dosificacin ms difundida es de 60 a 90 mg
en infusin IV de 2 horas. Similar dosificacin ha
sido usada para reducir la morbilidad esqueltica
de las metstasis seas. Existe informacin que
indica que la respuesta a pamidronato es inferior
en pacientes cuya hipercalcemia es mediada por
PTHrP-que es la causa ms comn de hipercalcemia
por cncer.
Alendronato intravenoso 10 a 15 mg IV en 2 horas
tambin ha sido usado pero esta formulacin no
est disponible. El alendronato oral en cambio es
ampliamente usado en el tratamiento de la
osteoporosis postmenopusica. Etidronato y
clodronato no parecen ser tan efectivos como
pamidronato en tratamiento de hipercalcemia
(Gucalp R., J. Clin. Oncol. 1992;10:134).
Zoledronato es ms potente miligramo a miligramo;
varios ensayos aleatorizados sugieren mayor
actividad del zoledronato en el control de la
hipercalcemia maligna (P. Major, A. Lortholary, J.
Han et al. J Clin Oncol. 2001; 19:558-567).
Galium nitrato
Es un potente inhibidor de la reabsorcin sea. Se
le asigna una superior actividad a otros agentes
hipocalcemiantes. La infusin intravenosa contnua
de 200 mg/m2/d en 24 horas por hasta 5 das
Captulo IV - Problemas Mdicos en Cncer
induce normocalcemia en 70-90% de pacientes.
El mximo efecto hipocalcmico ocurre varios das
despus de que la droga ha sido discontinuada,
por eso se recomienda que se interrumpa la droga
una vez que se ha logrado la normocalcemia. La
droga se debe administrar despus que el pacien-
te ha sido hidratado y tiene un volumen urinario
inferior a 2000 cc que debe ser mantenido duran-
te la administracin del gallium.
Calcitonina
Reduce el calcio srico incrementando la excre-
cin renal de calcio e inhibiendo la reabsorcin sea.
La principal ventaja de la calcitonina es su rapidez
de accin (2 a 4 horas) y la carencia de toxicidad
salvo las reacciones de hipersensibilidad. Pero el
efecto hipocalcemiante de la calcitonina es relati-
vamente dbil, el pico de respuesta aguda se pre-
senta las 48 horas y luego disminuye a pesar del
tratamiento mantenido. Menos de 30% de pacien-
tes hipercalcmicos alcanzan niveles normales de
calcio con calcitonina. Se recomiendan dosis altas
(6-8 UI/kg cada 6 horas) preferentemente por va
IM. La va nasal no parece ser aparente. La combi-
nacin de calcitonina con drogas antireabsortivas
potentes como el gallium y pamidronato junto con
hidratacin vigorosa es un excelente tratamiento
para los casos de severa hipercalcemia aguda.
Corticoesteroides
Tienen su mayor aplicacin en el manejo de la
hipercalcemia producida por neoplasias que res-
ponden a su accin citosttica como mieloma,
linfoma, leucemia y ocasionalmente cncer de
mama.
613
Problemas Mdicos en Cncer

614

4. Sndrome de Lisis Tumoral Aguda
El SLTA consiste en las complicaciones metablicas
que ocurren como consecuencia del efecto
citoltico del tratamiento de ciertas neoplasias
hematolgicas, aunque tambin ha sido
observado en el tratamiento de algunos tumores
slidos. El SLTA se caracteriza por la rpida
presentacin de hiperuricemia, hiperkalemia,
hiperfosfatemia, hipocalcemia y uremia.
Ocasionalmente ocurre abrupta insuficiencia
renal aguda. Estas alteraciones pueden
presentarse individual o colectivamente, siendo
lo ms comn la brusca elevacin de la rea en
sangre y de los niveles de fsforo srico, asociado
con hipocalcemia y aumento de deshidrogenasa
lctica.
Este cuadro bioqumico es consecuencia de la
liberacin aguda de productos intracelulares a la
circulacin, como resultado de la lisis de
clulas de rpida proliferacin. La hipocalcemia se
debe a la precipitacin de fosfato de calcio en
los tejidos blandos debido al desarrollo agudo
de hiperfosfatemia. La insuficiencia renal aguda
es el resultado de la precipitacin de cido rico
y/o de cristales de fosfato de calcio en los
tbulis renales. Con la introduccin del uso de
allopurinol profilctico antes de la quimioterapia
se ha reducido la incidencia de insuficiencia
renal por precipitacin de cido rico en los
tbulis. Ahora la hiperfosfastemia es el factor
precipitante de insuficiencia renal post-
quimioterapia.
Tumores ms frecuentemente asociados al
Sndrome de Lisis Tumoral Aguda
Se ven en el Cuadro N 104. Las neoplasias
hematolgicas especialmente los linfomas de alto
grado y entre ellos particularmente el linfoma de
Burkitt y las leucemias agudas y crnicas con
elevadas cuentas leucocitarias, son las neoplasias
de alto riesgo para SLTA.
Captulo IV - Problemas Mdicos en Cncer
Los factores de riesgo predisponentes son la
extensin de la enfermedad, la presencia de
grandes masas y los niveles elevados de
deshidrogenada lctica. Tambin la preexis-
tencia de dficit en la funcin renal y la instalacin
de insuficiencia renal aguda despus del
tratamiento.
El aclaramiento renal es la va de excrecin de cido
rico, potasio y fsforo por lo que las alteraciones
metablicas son ms probables en pacientes con
depuracin deficiente. Tambin una pobre
respuesta a la hidratacin y oliguria resistente a
diurticos es factor de riesgo para posterior
insuficiencia renal aguda.
Cuadro N 104
Riesgo de Lisis Tumoral Aguda
Tipo de tumor
Linfoma de Burkitt.
Linfoma linfoblstico.
Linfoma indiferenciado.
Linfoma difuso de clulas grandes.
Leucemias.
Extensin de la Enfermedad
Grandes tumores retroperitoneales o
intrabdominales; masa mediastinal.
Deshidrogenasas lctica elevada.
Cuenta leucocitaria elevada.
Funcin renal
Insuficiencia renal preexistente.
Oliguria.
Insuficiencia renal aguda post-tratamiento.
Carlos D. Flombaum, Seminars in Oncology 2000;27:322-
334
Prevencin y Manejo de las complicaciones
metablicas del SLTA
Los pacientes con alto riesgo de SLTA deben ser
tratados con allopurinol y vigorosa hidratacin por
615
Sndrome de Lisis Tumoral
Aguda
Tabla N 309 Manejo Farmacolgico del Sndrome de Lisis Tumoral Aguda
HIPERPOTASEMIA
Sulfonato sdico poliestireno
Gluconato de calcio 10%
Furosemida
Dextrosa 50% + Insulina
Bicarbonato de sodio
HIPERURICEMIA
Allopurinol
Acetazolamida
HIPERFOSFATEMIA
Hidrxido de aluminio
HIPERCALCEMIA
Suplemento de calcio
lo menos 24-48 horas antes de la terapia
citotxica. Algunos pacientes ya presentan
hiperuricemia antes del tratamiento, lo que es f-
cilmente controlado con alopurinol.
Allopurinol a la dosis elevadas de 300 mg 3 veces
por da por 2 a 3 das deben administrarse al ini-
cio, con reduccin y mantenimiento en 100 a 300
mg diarios para mantener el nivel de cido rico
por debajo de 10 mg/dL es recomendable.
Alcalinizacin de la orina se logra agregando bicar-
bonato de sodio a los sueros intravenosos, el pH
de la orina debe mantenerse por encima de 7.0.
Acetazolamida por va oral o IV puede tambin usar-
se para alcalinizar la orina, especialmente en pa-
cientes con alcalosis metablica y/o disminucin
de la funcin renal. El bicarbonato puede precipi-
tar sales de fosfato de calcio en tbulis renales,
por lo que debe ser interumpido apenas se norma-
lice el cido rico.
La hidratacin parenteral debe iniciarse 24-48 ho-
ras antes del inicio de quimioterapia con 4-5 litros
por da (3-5 L/m2/d en nios) para lograr un volu-
men urinario de 3 a 4 litros antes y durante la qui-
mioterapia. Furosemida 20-100 mg IV por infu-
sin continua de 10-20 mg/hora puede inducir y
mantener un flujo urinario evitando retencin de
lquidos en pacientes oligricos o con retencin de
lquido.
Los niveles sanguneos de rea, electrlitos, fsfo-
ro, calcio, magnesio, cido rico y creatinina de-
ben ser medidos 2 veces al da y la intervencin
del nefrlogo es indispensable.
616
15 g (60 mL) 1-4 veces da 3-50 g en 100mL rectal cada 6 horas
1-3 amps IV
20-80 mg IV/PO cada 6-12 hs
0.5-1 mL/kg + 1 U/5 g dx
50 mEq IV bolus; 50-150 mEq en 1L de D5A
200-300 mg/m2; empezar 24-48 hs antes de quimioterapia
5 mg/kg PO 2-3 veces en 24 hs
500-1800 mg 3-6 veces x da
500-2000 mg en dosis divididas
Tabla N 308
Prevencin y Manejo del Sndrome de Lisis
Tumoral Aguda
Control de hiperuricemia
Alopurinol 600-900 mg/d y reducir a la mitad
despus de 3-4 das.
Alcalinizacin de la orina
Mantener pH urinario >7 agregando 50-100 mEq
de NaHCO3 a cada litro de suero.
Acetazolamida 250-500 mgIV diario si no basta
el NaHCO3.
Discontinuar la alcalinizacin urinaria una vez
que la hiperuricemia est corregida (a. rico
<10mg/dL).
Diuresis forzada
Mantener el flujo urinario >150-200 mL/h con
la infusin de dextrosa 5%, 1/2 n. salina a 200
mL/h.
Iniciar diurticos en pacientes con evidencia de
retencin pre-existente de lquido. No insertar
Foley a menos que haya retencin de orina.
Balance hidrosalino
Evitar sobrecarga hdrica: administrar furosemida
IV (20-100 mg cada 4-8 horas) si el flujo de
orina es menor que el ingreso de lquidos. Pesar
diariamente. Registrar ingresos y prdidas.
Monitoreo de Bioqumica de la sangre.
Dosaje de electrlitos, rea, creatinina, cido rico,
calcio, fsforo y magnesio cada 6 a 8 horas durante
las primeras 72 horas post-quimioterapia.
Hiperpotasemia aguda
Dextrosa hipertnica con insulina en infusin.
Kayexalate.
Hiperfosfatemia
Glucosa hipertnica con insulina en infusin y
anticidos orales.
Flombaum C. in Groeguer J. S. eds. Critical Care of the
Cancer Patient (ed2). St Louis, MO, Moby Year
Book,1991;140-164

5. Compresin de Mdula Espinal
La compresin medular es la ms frecuente
complicacin neurolgica del cncer metastsico
despus de la metstasis cerebral. Aunque la
mdula espinal termina a la altura de L1, L2 la
compresin de la cola de caballo se incluye en el
trmino de la compresin medular. La compresin
medular se produce comnmente por extensin
directa de la metstasis de un cuerpo vertebral en
el canal espinal o por la invasin del espacio por
un tumor paraespinal a travs de la formina
neural. Entre los aos 1972 y 1993, 105
pacientes recibieron radioterapia por compresin
medular en el Instituto de Enfermedades
Neoplsicas de Lima (Barriga T. L., Echegaray A.,
Zaharia B. M., Acta Cancerolgica 1994;XXIV:16-
20). Los diagnsticos del tumor primario fueron
linfoma en 23, cncer de mama 18, mieloma
mltiple 13, primario desconocido en 19, cncer
de prstata en 9, cncer de pulmn en 7 y otros
en 25.
El compromiso vertebral es frecuente en la
enfermedad metastsica, y cncer de mama,
pulmn y prstata producen compresin
medular por este mecanismo. Linfomas de
localizacin paraespinal, y cncer de colon, rin y
de cabeza y cuello pueden invadir el canal espinal
va la formina sin destruccin de hueso. La
localizacin ms frecuente de la compresin es la
dorsal, seguida de la lumbar y de la cervical
(Quinn J. A., DeAngelis L.M., Seminars in Oncology
2000;27:311-321).
Cuadro Clnico
Dolor de la espalda es el primer sntoma de com-
presin medular en ms de 90% de casos. Puede
ser local o radicular con irradiacin al brazo, tron-
co o piernas; puede aumentar con el decbito a
diferencia del dolor de la hernia discal. Se exacer-
ba con la tos, el esfuerzo y la flexin del cuello.
Puede durar horas o meses (promedio 7 semanas)
antes de que se desarrollen otros sntomas
neurolgicos.
Debilidad, disminucin de la fuerza es el segundo
signo en frecuencia, por lo general sigue al dolor
Captulo IV - Problemas Mdicos en Cncer
en semanas o meses. Es ms evidente en
los msculos proximales de extremidades
inferiores por lo que los pacientes tienen dificultad
para incorporarse de la silla o el toilette. Esta
debilidad se comprueba haciendo al paciente
caminar sobre sus talones o en punta de pies. Con
el progreso la debilidad es distal y compromete la
marcha y puede conducir a la paraplejia la que
puede presentarse abruptamente sin previos signos
clnicos.
Disfuncin de Vejiga y Recto es ms tarda, pero
cuando el sitio de compresin es el cono medular
(vrtebras D10-L1) la retencin de orina puede ser
el primer y nico sntoma.
Trastornos sensoriales incluye adormecimientos y
parestesias y hasta prdida de la sensibilidad. Ocu-
rren menos frecuentemente que la debilidad, pero
son comunes. Debe ubicarse un nivel sensorial con
la punta del alfiler.
Diagnstico
La Resonancia Magntica Nuclear es el mejor m-
todo de diagnstico de la causa de la compresin
medular porque no es invasivo y proporciona infor-
macin del estado de la vrtebra y estructuras ad-
yacentes. La mielografa puede ser til en pacien-
tes con impedimentos para RMN como escoliosis
severa o implantes ferromagnticos, o claustrofo-
bia invencible. Se recomienda examinar todo el
raquis por la alta incidencia de enfermedad a va-
rios niveles.
Tratamiento
La compresin medular est usualmente
asociada a pobre control de la neoplasia, por lo
que el objetivo del tratamiento es paliativo:
conservar la deambulacin, reducir la masa
tumoral y aliviar el dolor. Los pacientes con cncer
avanzado y una pobre performance son
tratados conservadoramente. En otros pacientes
el diagnstico y tratamiento expeditivo deben
mejorar o por lo menos conservar la funcin
neurolgica.
617
Problemas Mdicos en Cncer
Corticoesteroides
Son el tratamiento inicial de la compresin
medular hasta que se instituye el tratamiento
definitivo (ciruga o radioterapia). Los corticoides
alivian el dolor y tienen efecto antiinflamatorio,
oncoltico y antiedema. Hay acuerdo en que
dexametasona es el corticoide de eleccin, pero
no tanto en la dosis usada que vara ampliamente
desde rangos moderados (10 mg bolus seguido de
16 mg/d) hasta rangos elevados (100 mg IV bolus
y luego 96 mg/d). La eleccin es arbitraria pero la
evidencia favorece el uso de dosis elevadas.
Radioterapia
Es el tratamiento de eleccin para la mayora de
pacientes con compresin medular. La dosis
estndar es 3,000 cGys en 10 fracciones a
travs de un campo con un margen de 1 a 2 cuer-
pos vertebrales por encima y por debajo del sitio
de la compresin. Pero hay variaciones desde
618
2,500 a 4,000 cGys en 10 a 20 fracciones en 2 a
4 semanas.
Ciruga
Consiste en laminectoma y reseccin de cuerpo
vertebral. La minectoma fue el tratamiento estndar
de la compresin medular en dcadas pasadas,
pero actualmente el rol de la ciruga permanece
indefinido (Maakris A., Kunkler J. H., Clin. Oncol.
1995;7:77-81). La laminectoma descompresiva
puede desestabilizar la columna y es una pobre va
de acceso en 85% de tumores localizados ante-
riormente. La reseccin anterior de cuerpo verte-
bral seguida de estabilizacin ha surgido como al-
ternativa, pero falta confirmar las ventajas de este
tratamiento sobre la radioterapia. La reseccin
agresiva puede ser beneficiosa para algunos pa-
cientes pero conlleva un riesgo de mortalidad tan
alto como 10% y se han reportado complicaciones
hasta en 48% de casos (Schiff D., Batchelor T.,
Wen P. Y., Neurol. Clin. 1998;16:449-483).

6. Enfermedad Venosa Tromboemblica
Desde la descripcin de trombosis venosa profun-
da migratoria y cncer de pncreas por Trousseau
en 1865, se ha seguido acumulando evidencia de
la asociacin entre trombosis y cncer. Ahora el
tema es particularmente importante porque:
1.- Las neoplasias condicionan un estado de
hipercoagulabilidad.
2.- El tratamiento del cncer puede causar coagu-
lacin.
3.- La fisiologa del sistema de coagulacin puede
relacionarse con la diseminacin de una neo-
plasia particular.
Incidencia
La verdadera magnitud de la tromboembolia en
cncer ha sido subestimada. La incidencia de
tromboembolismo clnico en pacientes con cncer
ha sido reportada en aproximadamente 15%
(Luzzatto G, Schafer AI., Semin. Oncol. 1990;
17:147-159), cifra muy baja en comparacin con
el 50% encontrado en las series de autopsia.
Los tumores que presentan tromboembolismo ve-
noso con ms frecuencia son los mucino-
secretantes. Tambin los tumores intracraneales,la
leucemia promieloctica y los trastornos
mieloproliferativos. La tasa de enfermedad venosa
tromboemblica en el postoperatorio de los pa-
cientes con cncer es el doble de la de los pacien-
tes que no tienen cncer. Las neoplasias malignas
ms comunes con trombosis venosa en hombres
fueron pulmn, pncreas, prstata, colon y cere-
bro. Cncer ginecolgico, colon, pncreas, mama
en mujeres. Tambin se ha descrito que los pa-
cientes con trombosis venosa profunda idioptica
tienen ms riesgo de malignidad (Goldberg R. J.,
Seneff M., Gore J.M. et al. Arch. Intern. Med.
1987;147:251-253).
Trombosis venosa profunda ocurre en 1% de muje-
res con cncer de mama I-II que reciben Tamoxifn,
esta tasa se incrementa a 5-13% en mujeres con
Captulo IV - Problemas Mdicos en Cncer
cncer de mama II que reciben quimioterapia. La
adicin de Tamoxifn a quimioterapia incrementa
el riesgo de trombosis en mujeres premenopusicas
de 0.8 a 2.8% y en las postmenopusicas de 2.3%
a 8%. Las mujeres con cncer de ovario que reci-
ben quimioterapia tienen una tasa de trombosis
de 10.6%.
La quimioterapia tambin ha sido asociada con
embolia pulmonar, trombosis venosa profunda,
trombosis de la vena heptica, prpura trombtica
trombocitopnica. Ciclofosfamida, cisplatino,
methotrexate, 5-fluoruracilo y tamoxifn se aso-
cian a una incidencia de 5-7% de trombosis venosa
profunda (Durica SS., Current Opinin Hematol
1997;4:306-311).
El cncer de rin, los tumores germinales,
hepatocarcinoma, cncer gstrico, pulmones y cn-
cer de las glndulas suprarenales son proclives a
la invasin vascular y a las causas mecnicas para
trombosis venosa. El uso de catteres venosos cen-
trales en pacientes con cncer se estima que est
asociado con 17-35% de incidencia de trombosis
de la vena canulada.
Manifestaciones clnicas de la enfermedad
tromboemblica en cncer
Las formas ms comunes de la enfermedad
tromblica en cncer es la trombosis venosa pro-
funda de las extremidades inferiores y la embolia
pulmonar. Pero se han descrito otras formas me-
nos comunes asociadas a ciertas formas de cn-
cer que es conveniente mencionar:
1.- La tromboflebitis migratoria superficial (sndro-
me de Trousseau) es la tromboflebitis recurren-
te en ausencia de factores condicionantes como
vrices y reposo en cama. El cncer de pncreas
y otras neoplasias GI estn asociadas a este
problema. Este sndrome compromete sitios su-
perficiales e inusuales como brazos, antebra-
zos, trax con un patrn migratorio con fuerte
tendencia a repetir. El cuadro puede resolverse
espontneamente en pocos das.
619
Problemas Mdicos en Cncer
2.- La endocarditis trombtica no-bacteriana se ve
ms frecuentemente en pacientes con
adenocarcinomas productores de mucina. Con-
siste en la aparicin de vegetaciones intralumi-
nales aspticas cardacas que tpicamente ocu-
rren en vlvulas daadas (por ejemplo por en-
fermedad reumtica). Clnicamente se manifies-
ta por embolizacin cerebrovascular, del
miocardio y insuficiencia vascular de rganos
perifricos.
3.- Trombosis de la Vena Heptica (Sndrome Budd-
Chiari) y de la Vena Porta est asociada a
trastonos mieloproliferativos como policitemia
vera. Tambin hepatoma, cncer de rin y la lisis de fibrina mediada por plasmina. Se reco-
suprarenales.
4.- Trombosis de la microvasculatora cerebral y
perifrica es caracterstica de la trombocitemia
y policitemia vera. La isquemia digital empieza
por dolor excruciante y acaba en gangrena.
Mareo, vrtigo y cefalea son las manifestacio-
nes de la trombosis de la microvasculatura ce-
rebral.
5.- Coagulacin Intravascular Diseminada. Los pa-
cientes con tumores slidos pueden presentar
un proceso consumitivo que es una forma de
CID. Se presenta con trombocitopenia,
hipofibrinogenemia, productos de degradacin
del fibringeno y anemia hemoltica microan-
gioptica. Clnicamente hay sangrado despro-
porcionado a la trombocitopenia, anemia
hemoltica microangioptica y endocarditis no
bacteriana. El cncer de prstata puede pre-
sentar hemorragia por produccin de
activadores de la fibrinolisis. La heparina
estabiliza el cuadro de presentacin trombtica,
la warfarina y drogas antiplaquetarias son por
lo general inefectivos.
Diagnstico
La venografa sigue siendo el estndar para el diag-
nstico de la trombosis venosa profunda de extre-
midades usando como criterio la existencia de un
620
defecto de llenado intraluminal. La opacificacin
adecuada de grandes venas centrales como iliaca
y braquiceflica requiere un acceso venoso cen-
tral.
La ultrasonografa es un procedimiento no invasivo
con ciertas ventajas, pero con limitaciones para el
estudio de las venas proximales y profundas. La
venografa contrastada por Tomografa Axial y Re-
sonancia Magntica tienen resultados similares al
ultrasonido y limitaciones de disponibilidad y cos-
tos.
El Dmero-D es un producto de la degradacin de
noce que tiene valor predictivo negativo en pacien-
tes ambulatorios con sospecha de tromboembo-
lismo. En general los ensayos de Dmero-D son
excelentes para screening de tromboembolismo
venoso en pacientes con cncer. Sin embargo, se
han reportado falsos negativos en pacientes con
cncer y tromboembolismo pulmonar.
El diagnstico del tromboembolismo pulmonar es
ms elaborado y requiere de angiografa pulmonar,
gammagrafa con ventilacin/perfusin con xenon
133, tomografa helicoidal o angiografa por RMN
(Gomes M. P.V., Deitcher S. R., ONCOLOGY 2003;
17:126-144).
Tratamiento
En el tratamiento de la trombosis en pacientes con
cncer se usa heparina (no-fraccionada, y de bajo
peso molecular) a dosis teraputica y transicin a
warfarna por un mnimo de 3 meses. El problema
es la alta tasa de recurrencias, en estos casos se
recomienda que despus de la heparina full dosis
sea seguida de warfarina para mantener el INR entre
3.0 y 4.5. En pacientes que continan presentan-
do trombosis con warfarina se recomienda el uso
de heparina por tiempo prolongado. Informacin
reciente sugiere que los pacientes con cncer que
han tenido trombosis deben ser mantenidos en te-
rapia anticoagulante por largos plazos (Yale S. Arkel,
Seminars in Oncology 2000; 27:362-374).

7. Sndromes Paraneoplsicos
Los sndromes paraneoplsicos son desrdenes fun-
cionales de algn rgano, tejido o sistema del hus-
ped, alejados del tumor primario o de la metsta-
sis. Originalmente descritos como raros fenme-
nos causados por un grupo especfico de tumores
primarios, ahora hay una larga lista de trastornos
asociados a tumores especficos, y que ocasional-
mente pueden ocurrir con cualquier clase de tu-
mor.
Los sndromes paraneoplsicos pueden deberse a:
1) Produccin por el tumor de sustancias que di-
recta o indirectamente causan los sntomas.
2) Deplecin de sustancias normales.
3) Respuesta del husped.
Captulo IV - Problemas Mdicos en Cncer
SNDROMES ENDOCRINO/
METABLICOS
Estos sndromes son causados por la produccin
de hormonas, precursores de hormonas, o
citoquinas, as como por la activacin de
esteroides por el tumor. En la Tabla N 310 se
dispone un listado de protenas hormonales y
precursores que se ha reportado son producidos
por neoplasias.
Tabla N 310
Protenas Hormonales y Precursoras producidas
por Neoplasias
Propiomelanocortina.
Hormona liberadora de corticotrofina.
Subunidades de la gonadotropina corinica.
Vasopresina.
Citoquinas factores de crecimiento (TGF-, EGF,
IGF II).
Protena relacionada con la hormona paratiroidea.
Parathormona.
Eritropoietina.
Eosinofilopoietina.
Hormona de crecimiento.
Hormona liberadora de la hormona de creci-
miento.
Prolactina.
Gastrina.
Glucagn.
Calcitonina.
Renina, prorenina.
Pptido intestinal vasoactivo.
Somatostatina.
Sndrome de Cushing: Produccin Ectpica de
ACTH
Este sndrome fue descrito por primera vez por
Brown en 1928 en una paciente con cncer de
clulas pequeas de pulmn e hirsutismo,
diabetes mellitus, e hipertensin con hiperplasia
suprarenal. El sndrome fue caracterizado en 1965
con la descripcin de 88 casos de sndrome
621
Problemas Mdicos en Cncer
Cushing y cncer acundose el trmino
produccin ectpica de ACTH (Liddel G. W.,
Island D. P., Ney R. L. et al. Arch. Intern. Med.
1963;11:471). Subsecuentemente se descri-
bieron la propiomelanocortina, precursora de ACTH,
y hormona estimulante de melanocitos, beta-
lipoprotena, endorfinas, y encefalinas. Los
tumores producen Propiomelanocortina
(precursora de ACTH) y en algunos casos llegan a
convertirla en ACTH produciendo el sndrome de
Cushing.
Un aproximado de la frecuencia de neoplasias aso-
ciadas con Cushing ectpico se muestra en la Ta-
bla N 311.
Tabla N 311
Tumores Asociados con Sndrome Cushing
Ectpico
Neoplasias Porcentaje
aproximado
Cncer de pulmn (CICP) 50
Carcinoma del timo 10
Tumores del pncreas 10
Feocromocitoma, neuroblastoma 5 estn tpicamente reducidos en estos
Carcinoma medular de tiroides 5 pacientes. Por el contrario es comn encontrar
Adenoma bronquial y carcinoide 2 niveles elevados de PTHrP en pacientes con
Miscelneos (ovario, prstata, mama,
rion, estmago) 18
Odell WD, in Holland J. F., Frei E. III, Bost R. C. et al. eds.
Cancer Medicine, Lea & Febiger 1993;pp 896-904
Clnicamente el sndrome ACTH ectpico puede dis-
tinguirse de la enfermedad de Cushing dependien-
te de pituitaria por los siguientes hechos:
1.- Las concentraciones sricas y urinarias de
cortisol estn marcadamente elevadas en el
Cushing por cncer, mientras que en la enfer-
medad de Cushing estn en el rango alto nor-
mal o moderadamente elevadas.
2.- Los niveles de ACTH plasmticos por lo general
estn muy aumentados en el Cushing por cn-
cer y en lmite alto normal o ligeramente
incrementado en la enfermedad de Cushing.
3.- La hipopotasemia es comn en el Cushing
paraneoplsico, e infrecuente en la enferme-
dad de Cushing.
4.- ACTH y cortisol no son suprimidos por dosis ele-
vadas de dexametasona, y son fuertemente su-
primidos en la enfermedad de Cushing.
622
HIPERCALCEMIA
Es un problema relativamente comn en el
paciente con cncer. Los tumores ms
comnmente asociados a hipercalcemia se
vieron en la Tabla N 306 (pag. 585). El cncer
de la mama es probablemente la ms comn
causa de hipercalcemia. En una evaluacin de
1,311 pacientes con cncer de mama (Hickey R.
C., Samaan N. A., Jackson G. L., Arc. Surgery
1982;116:545-552) se encontr que 19%
tena niveles elevados de calcio. En una
revisin de 200 casos consecutivos de cncer
de pulmn (Bender R. A., Hansen H., Ann. Intern.
Med. 1974;80:205-208) 12.5 % tuvieron
hipercalcemia. La hipercalcemia del cncer
se debe a un incremento en la movilizacin
del calcio del hueso y esto ocurre por 3
mecanismos:
1.- La protena relacionada a la parathormona
(PTHrP) es el ms comn mediador de la
hipercalcemia de los pacientes con tumores
no-metastsicos. Los niveles de parathormona
tumores slidos e hipercalcemia. Estos
pacientes por lo general tienen cncer
avanzado, mal pronstico y pobre respuesta a
bifosfonatos.
2.- Otro de los mecanismos de hipercalcemia es
la induccin de osteolisis local por varios
mediadores liberados por las clulas tumorales
y otras clulas presentes en el sitio de la
metstasis. Varias citoquinas producidas por
leucocitos estimulan la reabsorcin sea,
incluyendo linfotoxina, y un factor de necrosis
tumoral. Las clulas de mieloma
empaquetadas en la mdula del hueso pueden
producir hipercalcemia por liberacin de estas
citoquinas que actuaran localmente en los
osteoclastos adyacentes incrementando la
reabsorcin sea.
3.- El incremento en la produccin de 1.25
(OH) 2 -vitamina D3 (calcitrol) por clulas
tumorales parece ser el mecanismo de
hipercalcemia asociada a linfomas T y
algunos otros LNH. Este aumento de la 1.25
OHD ha sido reportada en enfermedad de
Hodgkin y leiomioblastoma.

SECRESIN INAPROPIADA DE
HORMONA ANTIDIURTICA
El sndrome SIHAD se presenta con intoxicacin
por agua e hiponatremia, conjuntamente con
disminucin de la osmolaridad del suero; elevacin
inapropiada de la osmolaridad de la orina con
sodio >20 Meq/Lt, euvolemia (ausencia de
hipovolemia), funcin renal normal, funcin adrenal
normal y funcin tiroidea normal. Los sntomas de
la hiponatremia son primariamente neurolgicos
inducidos por edema cerebral. Anorexia, nusea
y malestar son las primeras manifestaciones que
pueden ser seguidas de cefalea, confusin,
letargo, obnubilacin, convulsiones y coma.
Finalmente los pacientes desarrollan convulsiones
refractarias, coma y excepcionalmente muerte. La
mayora de pacientes son asintomticos y tiene un
cuadro muy leve y el sndrome es descubierto
cuando se advierte hiponatremia. Los pacientes
con hiponatremia crnica pueden tener niveles de
115 a 120 mEq/L y pocos sntomas. Los sntomas
severos se ven cuando los niveles de sodio caen
por debajo de 105 mEq/L.
Etiologa
SIHAD puede ser inducida por una variedad de
tumores, por alteraciones del SNC, enfermedad
pulmonar o drogas. El carcinoma de clulas
pequeas de pulmn es la neoplasia ms
comnmente asociada a SIHAD aunque tambin se
Captulo IV - Problemas Mdicos en Cncer
ha descrito en otras formas de cncer como cncer
de pulmn no-clulas pequeas, cncer de cabeza
y cuello. Pero 75% de los casos de SIHAD estn
asociados a cncer de clulas pequeas de pulmn.
Hiponatremia por aumento de la liberacin de
hormona antidiurtica puede tambin ocurrir con
mediaciones como la morfina, carbamacepina,
inhibidores selectivos de serotonina y una variedad
de otras medicaciones. Entre las drogas que
impiden la excrecin renal de agua estn
ciclofosfamida, vincristina, vinblastina y melphaln.
Estas complicaciones fueron descritas prima-
riamente con las altas dosis de ciclofosfamida
usadas en la terapia mieloablativa para transplante
de mdula sea.
Tratamiento
La restriccin de la ingestin de agua es la medida
central del manejo de SIHAD y de la hiponatremia
asintomtica. Cuando la hiponatremia es severa
y el cuadro clnico es florido se requiere a menudo
la administracin de soluciones salinas
hipertnicas con o sin furosemida. El manejo
ambulatorio puede hacerse con furosemida sola
o conjuntamente con tabletas de sal. Los pacientes
con el sndrome crnico que no se controla con
las medidas anteriores pueden ser tratados con
demeclociclina 300-600 mg 2 veces por da-que
crea un estado de diabetes inspida nefrognica
inducida por drogas.
623
Sndromes Paraneoplsicos
HIPOGLICEMIA
La hipoglicemia que se ve usualmente asociada
a tumores es la hipoglicemia de los insulinomas.
Pero la hipoglicemia asociada a tumores que
no son tumores de los islotes, es un raro
sndrome paraneoplsico. Ms an, dos tercios
de los casos reportados de hipoglicemia
corresponden a tumores mesenquimales y
hepatocarcinoma (Solidoro A. et al. Acta
Cancerolgica 1960; I:113-120) como se ve en
la Tabla N 312.
Tabla N 312
Tumores Asociados a Hipoglicemia
Porcentaje
Tumores mesenquimales
(fibrosarcomas, mesoteliomas,
neurofibrosarcomas, rabdomio
y leiomiosarcomas). 45
Hepatocarcinoma. 23
Carcinoma de glndulas suprarenales. 10
Carcinomas gastrointestinales
(colangioma, cncer gstrico, de colon,
de pncreas y tumor carcinoide). 8 Hypoderma gangrenoso.
Neoplasias hematolgicas. 6 Fenmenso de Raynaud.
Miscelneos. 8 Sndrome de Trousseau.
Odell W. D., Seminars in Oncology 1997;24:299-317
Tpicamente estos son grandes tumores
retroperitoneales o del parnquima heptico de evo-
lucin crnica que a veces hacen su debut con el
cuadro metablico. Es posible que en los pases
en vas de desarrollo el hepatoma, por su marcada
prevalencia, sea una causa importante de
hipoglicemia.
Estos tumores pueden causar hipoglicemia
por varios mecanismos incluyendo la produccin
de IGF-1 y 2 (factores de crecimiento insulin-
like), hipermetabolismo de glucosa, produccin
de sustancias estimulantes de la liberacin
de insulina ectpica; infiltracin masiva del
hgado; produccin de inhibidores de la
glucosa heptica; proliferacin de receptores de
insulina y ms raramente produccin de insulina
ectpica.
624
SNDROMES PARANEOPLSICOS
MUCOCUTNEOS
Estos sndromes comprenden una larga lista de
dermatosis de morfologa, patologa y etiologa variada:
Cuadro N 105
Sndromes Paraneoplsicos Mucocutneos
Acantosis nigricans.
Ictiosis adquirida.
Tilosis adquirida.
Amiloidosis.
Sndrome de Bazex.
Dermatitis herpetiforme.
Dermatomiositis.
Dedos hipocrticos.
Eritema anular centrfugo.
Eritema giratum repens.
Eritrodermia y dermatitis exfoliativa.
Eritromelagia.
Paget extramamario.
Papilomatosis cutnea florida.
Hipertricosis lanuginosa.
Osteoartropata hipertrfica pulmonar.
Reticulohistiocitosis multicntrica.
Eritema necroltico migratorio.
Sndrome fascitis/artritis palmar.
Pnfigo.
Pitiriasis rotunda.
Prurito.
Sndrome Sweet.
Vasculitis (vasculitis leucoclstica y poliarteritis
nodosa).
Estas lesiones pueden preceder o presentarse
concurrentemente o despus de la deteccin de
una neoplasia maligna. Estos cuadros pueden pues
ser la presentacin inicial de una neoplasia previa-
mente asintomtica o puede ser la primera mani-
festacin de recurrencia en un paciente oncolgico.
La patognesis de la mayora de estas condiciones
permanece por establecerse, por lo que una clasi-
ficacin basada en la alteracin patolgica predo-
minante es vlida.
Lesiones Pigmentadas y Queratsicas
Acantosis nigricans
Es una lesin tipo placa hiperpigmentada, de color
marrn grisceo, aterciopelada, simtrica, que
afecta a menudo cuello, axila, reas de flexin y
regin anogenital. Existen 4 variedades: maligna,
hereditaria, endocrina e idioptica. La forma ma-
ligna es parecida a la benigna pero progresa rpi-
damente y se acompaa de prurito, puede preceder,

aparecer simultneamente o presentarse despus
del tumor. Se le asocia tpicamente al cncer del tracto
gastrointestinal especialmente al de estmago, pero
puede acompaar tambin a cncer de pulmn,
mama, ovario. Su patognesis permanece incierta.
Melanosis
Es la pigmentacin difusa marrn griscea por el
depsito de melanina en la piel. Puede aparecer
antes o despus de que un melanoma primario
sea detectado y es ms acentuada en las reas
expuestas a la luz del sol. Tambin puede presen-
tarse con los tumores productores de ACTH. La
hemocromatosis debido a depsitos de fierro
produce una melanosis similar.
El signo de Leser-Trelat
Es la sbita aparicin de queratosis seborreica en
pacientes de edad avanzada, coincidiendo con la
aparicin de adenocacinoma de estmago, linfoma,
cncer de mama.
La Acroqueratosis Paraneoplsica
O sndrome de Bazex es una hiperqueratosis
psoriasiforme simtrica acral. Se le asocia a cn-
cer de esfago, cabeza y cuello y pulmones. Gene-
ralmente preceden al cncer pero pueden ocurrir
paralelamente.
Paget extramamario
Es una dermatitis eritematosa exudativa, de la vul-
va, genitales masculinos o regin perianal. Se asocia
a neoplasia en 50% de casos, en orden decreciente
mama, tero, recto, vejiga, vagina y prstata.
Dermatosis neutroflicas
Estas son lesiones caracterizadas por la infiltracin
drmica por neutrfilos maduros. Incluye a dos con-
diciones: pioderma gangrenoso y sndrome de Sweet.
Pioderma gangrenoso
Se presenta como lesiones populares dolorosas que
subsecuentemente se ulceran y presentan bordes
violceos irregulares y un exudado purulento
hemorrgico con base necrtica. Se asocia a
carcinomas de piel basocelulares y escamosos, as
como a linfoma cutneo de clulas T.
Sndrome de Sweet
Originalmente descrito en 1964 por Robert Douglas
Sweet es una dermatosis aguda, febril, caracteri-
zada por:
Captulo IV - Problemas Mdicos en Cncer
1.- Fiebre.
2.- Neutrofilia.
3.- Placas cutneas eritematosas dolorosas localiza-
das en extremidades superiores, cabeza y cuello.
4.- Respuesta al tratamiento corticoesteroide. Neo-
plasia maligna hematolgica se asocia hasta
en 20% de pacientes con Sndrome de Sweet;
la ms comn es leucemia mieloide aguda y
menos frecuentemente tumores slidos
(genitourinario, mama y gastrointestinal).
Eritemas reactivos
Es el grupo de reacciones cutneas caracterizadas
por enrojecimiento de la piel. Las lesiones pueden
presentarse ya sea como mculas o parches rojos
aplanados, lesiones eritematosas anulares
expansivas y/o eritema con marcada descamacin.
Eritemia gyratum repens
Es una rara lesin eritematosa descamativa que tie-
ne un aspecto caracterstico como el de las vetas
de la madera debido a su progreso en ondas; se
acompaa de prurito severo, y se localiza en tron-
co y extremidades superiores. Precede o acompaa
ms frecuentemente a cncer de pulmn, genitouri-
nario, tracto gastrointestrinal superior y mama.
Eritema necroltico migratorio
Es uno se los sntomas mucocutneos del sndro-
me glucagonoma. Es una erupcin cclica ,circinada
de la piel del perin, glteos y abdomen; se pre-
sentan como parches eritematosos que progresan
a placas con ampolla central. Las ampollas se rom-
pen y aparecen nuevas lesiones que se expanden
de manera anular, las lesiones antguas cicatrizan
con hiperpigmentacin. En el sndrome glucagonoma
hay adems de hiperglicemia,anemia, adelgaza-
miento y disminucin de aminocidos en sangre.
Hay adems glositis y estomatitis dolorosa con o
sin queilitis angular.
Eritema anular centrfugo
Es una erupcin anular migratoria de tronco y ex-
tremidades proximales. Se presenta como una o
ms lesiones papulares que rpidamente forman
figuras en anillo. Se les ha asociado a carcinoide
bronquial, linfomas y cncer de prstata.
Lesiones Vesculo-bulosas
El pnfigo paraneoplsico se ve en linfomas de
clulas B, leucemia linftica crnica, enfermedad
de Castleman, timoma y macroglobulinemia. El
compromiso de rganos internos es frecuente y el
riesgo de muerte alrededor de 30%.
625
Sndromes Paraneoplsicos
SNDROMES HEMATOLGICOS
PARANEOPLSICOS
La neoplasia interacta con frecuencia tanto con
los elementos corpusculares de la sangre como con
el sistema hemosttico, lo que da lugar a toda una
gama de sndromes hematolgicos paraneopl-
sicos. Estos sndromes paraneoplsicos pueden ser
la primera manifestacin del cncer.
Anemia
La anemia del cncer es el ms comn de los
sndromes paraneoplsicos. Hay muchos
mecanismos por los cuales el cncer puede
producir anemia, empezando por el sangrado y
terminando en la mieloptisis. Pero estos tipos
comunes de anemia deben diferenciarse de la
anemia del cncer, el ms comn de los
sndromes paraneoplsicos.
Anemia normoctica normocrmica
Se caracteriza por un nivel hierro srico bajo,
ferritina normal, reservas normales de fierro y un
bajo nivel de eritropoietina. Se especula que IL1,
TNF y transformacin de factor de crecimiento-
producidos por los tumores condicionan la dismi-
nucin de la respuesta de eritropoietina.
Aplasia pura de la serie roja
Es una rara forma de anemia descrita en asocia-
cin con timoma e hipogammaglobulinemia. Tam-
bin ha sido descrita con leucemia linftica crni-
ca.
Anemia hemoltica autoinmune
Se presenta tpicamente asociada a leucemia
linftica crnica y algunos linfomas, y se debe a
anomalas inmunoregulatorias que acompaan
a estas enfermedades. Son caractersticas de
esta anemia un test antiglobulina directo positivo,
elevado porcentaje de reticulocitos, disminucin
de haptoglobulina y DHL elevada. La anemia
hemoltica con anticuerpos calientes se presenta
en linfomas, LLC y adenocarcinomas productores
de mucina. La enfermedad por aglutininas al fro
es ms comn en macroglobulinemia de
Waldestrm y linfomas.
Anemia hemoltica microangioptica
Usualmente con trombocitopenia y uremia es otro
fenmeno paraneoplsico de patogenia oscura. Se
626
le asocia con cncer gstrico y otros adenocar-
cinomas mucinosos y a veces consecutivo a la qui-
mioterapia con Mitomicina C. En forma parecida a
la prpura trombtica trombocitopnica, el dep-
sito de fibrina y la agregacin de plaquetas en la
microcirculacin parecen mediar el sndrome.
Eritrocitosis
La eritrocitosis est asociada a una variedad de
tumores. El cncer de rin es el que ms fre-
cuentemente se presenta con eritrocitosis, la que
a menudo est asociada a niveles elevados de
eritropoietina srica. Lesiones renales benignas
como rin poliqustico tambin pueden causar
eritrocitosis.
El hepatocarcinoma es el segundo tumor en fre-
cuencia que se acompaa de eritrocitosis y tam-
bin debido a elevacin de eritropoietina.
Hemangioblastomas cerebrales, fibroma uterino,
tumores de suprarenales y feocromocitoma tam-
bin se asocian a eritrocitosis. La determinacin
del nivel de eritropoietina en sangre permite confir-
mar que la eritocitosis se debe a su sobreproduc-
cin por un tumor.
Leucocitosis
Granulocitosis con elevaciones por encima de
15x109/L sin infeccin o leucemia son frecuen-
tes en neoplasia. Tambin se ha descrito
monocitosis asociada o aislada. Las neoplasias que
producen granulocitosis con ms frecuencia son
LHN, enfermedad de Hodgkin y varios tumores s-
lidos como cncer de estmago y pulmn, pncreas
y cerebro, y melanoma maligno.
Los granulocitos de la reaccin leucemoide
paraneoplsica son neutrfilos maduros
diferentes de los trastornos mieloproliferativos
que se presentan con formas jvenes, basofilia,
bajo score de fosfatasa alcalina, elevacin de
vitamina B 12 y presencia de cromosoma
Philadelphia. El mecanismo de la granulocitosis
asociada a tumor es la produccin de factores de
crecimiento incluyendo GCSF, GMCSF, IL-3, IL-1,
y varios otros.
Trombocitosis
Es relativamente frecuente en los pacientes con
cncer y se le puede encontrar en enfermedad de
Hodgkin, LNH y una variedad de carcinomas. La
trombocitosis secundaria a neoplasia puede de-
berse a la sobreproduccin de eritropoietina.

SNDROMES PARANEOPLSICOS del
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Estos sndromes, claramente definidos se presen-
tan en menos de 1% de pacientes con cncer.
Encefalomielitis
Es una entidad descrita en 1965 (Henson R. A.
et al. Brain 1965;88:449-464) para describir un
desorden inflamatorio que afecta varios niveles del
sistema nervioso con una sintomatologa clnica
variable: Sistema lmbico (demencia amnsica),
cerebelo (degeneracin cerebelar), tronco
enceflico (opsoclonus, vrtigo, sordera, parlisis
ocular), mdula espinal (mielopata transversa,
neuropata motora), races/ganglio dorsal
(neuropata sensorial), msculo (miositis). Se ignora
la razn por la cual reas especficas del SNC son
afectadas en determinados individuos. Ocurre
especialmente en pacientes con cncer de clulas
pequeas de pulmn.
LEMS: Sndrome Miastnico de Lambert-Eaton
Es un desorden de la placa mioneural que
resulta en debilidad muscular proximal. El 60%
de estos pacientes tienen neoplasia subyacente,
y aproximadamente en dos tercios de estos
casos se trata de carcinoma de clulas
pequeas de pulmn. El cuadro se caracteriza por
debilidad y fatiga. En la mayora el primer sntoma
es debilidad de miembros inferiores a veces
asociado a dolor y rigidez muscular. Tambin
refieren disfuncin autonmica, boca seca,
impotencia, constipacin y visin borrosa. LEMS
responde a plasmaferesis, inmunoglobulina
intravenosa e inmunosupresin. El tratamiento de
la neoplasia produce mejora clnica del cuadro
neurolgico.
Neuropata perifrica
Puede presentarse en el paciente con cncer por
causas variadas. La neuropata perifrica
paraneoplsica puede ser de 4 tipos:
Captulo IV - Problemas Mdicos en Cncer
1.- Neuropatas motoras
Agudas o crnicas, progresivas o remitentes,
desmielinisantes, axonales o neuronales. Incluye
el sndrome Guillain-Barr que se ve ms fre-
cuentemente en pacientes con enfermedad de
Hodgkin, una neuropata subaguda motora se
presenta en algunos pacientes con linfoma con
progresiva debilidad de miembros inferiores sin
compromiso sensorial.
2.- Neuropatas sensoriales
Que en 20% de casos se asocian a neoplasia.
La polineuropata sensorial es un desorden se-
vero en que el paciente pierde toda modalidad
de sensacin en las extremidades. La causa ge-
neralmente es el cncer de clulas pequeas
de pulmn.
3.- Neuropatas autonmicas
Usualmente desarrolla en asociacin con
encefalomielitis. Los pacientes tienen prdida
de peso, estreimiento refractario y distensin
abdominal; dismotilidad esofgica difusa y
gastroparesia pueden estar presente. Sntomas
adicionales de disfuncin autonmica incluyen
hipotensin postural, retencin urinaria,
impotencia, boca seca y anormalidades
pupilares.
4.- Neuropata sensorio-motor (mixta)
Es comn en cncer. Causada por quimiotera-
pia, malnutricin, trastornos metablicos. Sin
embargo, se ha descrito una rara condicin
paraneoplsica generalmentre asociada a cn-
cer de pulmn.
Degeneracin cerebelosa
Es el sndrome neurolgico paraneoplsico ms co-
mn del SNC, aunque slo afecta a 1% de pacien-
tes con cncer. En la mayora de casos el cuadro
cerebeloso antecede a la evidencia del cncer por
meses o aos. El inicio de los sntomas es usual-
mente abrupto con ataxia simtrica de brazos y pier-
nas progresando en semanas o meses, asociada a
disartria y nistagmus. Las neoplasias comnmen-
te asociadas son cncer de mama, ovario, pulmn
y enfermedad de Hodgkin.
627
Sndromes Paraneoplsicos
ENFERMEDADES REUMTICAS y del
TEJIDO CONECTIVO
La asociacin entre neoplasias y enfermedades reu-
mticas ha intrigado a los clnicos desde siempre.
La enfermedad neoplsica puede debutar con los
clsicos sntomas y signos musculoesquelticos
como es el caso de la artropata leucmica. Pero
en otros casos la asociacin entre las enfermeda-
des reumticas y ciertos tipos de cncer no es tan
obvia.
Artritis reumatoide
A lo largo de los aos la relacin entre AR y cncer
ha sido causa de polmica. Hay estudios que han
encontrado que las poblaciones de pacientes con
AR tienen riesgo elevado 3.4 a 4 veces de desarro-
llar mieloma o linfoma (Tennis P., Andrews E.,
Bombardier C. et al. J. Clin. Epidemiol. 1993;
46:685-695). El sndrome de Felty es una compli-
cacin de la AR caracterizado por neutropenia y
esplenomegalia, y ulceraciones de la piel en extre-
midades inferiores; con un fondo patognico de
inmunodisregulacin que incluye aumento de gran-
des linfocitos granulares CD16+. Gridley y colabo-
radores (Ann. Int. Med. 1994;120:35-39). Estu-
diaron 906 casos de un hospital de veteranos, y
observaron un incremento de incidencia total de
cncer al doble, y un riesgo 12.8 veces mayor para
linfoma non-Hodgkin. La etiologa de la neoplasia
en AR es poco comprendida, se presume que re-
fleja la desregulacin y la activacin crnica del
sistema inmune. El uso de drogas inmunosu-
presoras confiere un incremento en el riesgo para
ciertas neoplasias especficas.
Sndrome de Sjgren
Aproximadamente 20% de pacientes con artritis
reumatoide presentan Sjgren, desorden
autoinmune mediado por la infiltracin de linfocitos
(predominantemente clulas T, CD4+) en tejido
glandular exocrino resultando en xerostoma y
xeroftalma. Una proporcin igual de personas son
afectadas por el sndrome de Sjgren primario en
el cual esta exocrinopata inmune se presenta en
ausencia de enfermedad del tejido conectivo esta-
blecida. Existe una reconocida, antigua y remarcable
asociacin entre el sndrome de Sjgren y el desa-
rrollo de neoplasias linfoproliferativas. Los pacien-
tes con sndrome de Sjgren tienen un riesgo 44
veces mayor de desarrollar linfoma non Hodgkin
(Kassan S. S., Thomas T., Moutsopoulos H. et al.
628
Ann. Int. Med. 1978;89:888-892). Se especula
que el exceso crnico de estimulacin de las clu-
las B eventualmente resultara en una transicin a
una malignidad clonal.
Osteoartropata Hipertrfica
Este sndrome clnico est en la literatura mdica
desde la antiguedad. Hace 25 siglos que Hipcrates
se refiri a l y nos leg el signo de los dedos
hipocrticos. En el pasado se le denominaba
osteoartropata hipertrfica pulmonar, pero con
la aclaracin reciente de otras causas, ahora se le
acepta como osteoartropata hipertrfica.
Se ha establecido consenso de criterios para el
diagnstico de la OAH: la deformacin digital en
palillo de tambor (clubbing) y periostosis deben
estar presentes. El aumento prominente, bulboso,
de la extremidad distal de los dedos se debe al
incremento de los tejidos vascular y conectivo sub-
yacentes. La periostosis est representada por la
proliferacin periosteal en huesos tubulares parti-
cularmente tibia y fmur.
Este sndrome est ms frecuentemente asociado
a sndromes pulmonares incluyendo cncer de c-
lulas pequeas, metstasis, fibrosis qustica,
fibrosis pulmonar y bronquiectasia crnica. Cirrosis,
hepatocarcinoma. Enfermedades inflamatorias del
intestino incluyendo enfermedad de Crohn y colitis
ulcerativa. Cncer de esfago, timoma y acalasia
estan menos frecuentemente asociadas a OAH.
Vasculitis
El trmino engloba un grupo heterogneo de
desrdenes multisistmicos caracterizados por la
inflamacin de los vasos que produce disfuncin
orgnica. En la vasculitis asociada a malignidad un
antgeno tumoral participa en la formacin de un
complejo inmune y/o activacin de clulas T. Se
ha demostrado la asociacin de vasculitis y cncer
(Greer J. M. et al. Medicine 1988;67:220-30)
(Kurzrock R. et al. Clin. Dermatol. 1993;11:175-
187): cncer ha sido encontrado en
aproximadamente 5% de pacientes con vasculitis.
La co-ocurrencia de cncer y arteritis temporal ha
sido estimada entre 3.5% y 16%. Cincuenta por
ciento de casos de AT tienen polimialgia reumti-
ca, pero 4 5 veces ms pacientes tienen PMR
sin AT, y ocasionalmente el inicio de la PMR coinci-
de con el diagnstico de neoplasia.

El mayor nmero de neoplasias malignas asocia-
das a vasculitis ha sido observado en Hairy Cell
Leucemia. Hasler P., Kistler H., Gerber H. Semin.
Arthritis Rheum. 1995; 25:134-142) describen 42
casos, 17 de los cuales tenan poliarteritis nodosa.
Es necesario anotar que mientras poliarteritis
nodosa generalmente ocurre despus del diagns-
tico de leucemia de clulas vellosas, vasculitis cu-
tnea por hipersensibilidad a menudo precede el
diagnstico de HCL.
Granulomatosis linfomatoide
Es un proceso caracterizado por infiltracin
angiotrpica de tejidos y vasos sanguneos por c-
lulas linfocitoides atpicas. Este proceso afecta pri-
Captulo IV - Problemas Mdicos en Cncer
mariamente el pulmn. Sin embargo, 50% de pa-
cientes tienen compromiso renal y cutneo. Trece
por ciento de pacientes con GL eventualmente evo-
luciona a linfoma maligno.
Dermatomiositis y polimiositis
Son miopatas inflamatorias que se caracterizan
por el inicio subagudo de un cuadro de debilidad
muscular proximal, con o sin dolor o sensibilidad
muscular. Ambas condiciones se asocian a cncer
en 10% de casos. El cuadro muscular usualmente
precede al cuadro clnico del cncer subyacente.
Cuando el cuadro se presenta en varones mayores
de 40 aos, hay una probabilidad mucho mayor de
cncer oculto especialmente pulmn y mama.
629
Sndromes Paraneoplsicos
SNDROME FEBRIL
El concepto de que la fiebre es mediada por
molculas producidas endognicamente es muy
antiguo. Originalmente y por muchos aos se
asuma que estos pirgenos endgenos eran
producidos por los granulocitos. Pero en 1967
Bodel y Atkins (N. Engl. J. Med. 1967;276:1002-
1013) reportaron que los monocitos de pacientes
con leucemia mieloide aguda producan pirgenos.
Posteriormente cuando la denominacin pirgeno
endgeno fue cambiada a interleukina-1 (IL-1),
otros estudios relacionaron la severidad de la fiebre
a la presencia de IL-1 en las clulas de pacientes
con enfermedad de Hodgkin (Ree H. J., Crowley
J. P., Dinarello C. A., Cancer 1987;59:1717-
1720).
Pero la IL-1 no es la nica citokina pirognica. La
segunda citokina que se demostr que causaba
fiebre fue el factor de necrosis tumoral (TNF)
cuyos efectos biolgicos son muy similares a los
de la IL-1. Las citokinas pirognicas que producen
fiebre por accin directa en el hipotlamo son: IL-
1, IL-1, TNF, TNF, IFN, y IL-6.
Treinta por ciento de pacientes con cncer
desarrolla fiebre en algn momento de la
630
evolucin de la enfermedad, la mayora por
infeccin. El mayor elemento de juicio para
determinar si la fiebre del paciente con cncer se
debe a infeccin o no, es la presencia de
neutropenia. En pacientes con neutropenia, una
infeccin es responsable por la fiebre en dos
terceras partes de casos. La proporcin de
infecciones con cuenta leucocitaria normal es
mucho menor. Veinte por ciento de episodios
febriles en pacientes no neutropnicos se debe
a infeccin, mientras que 45% de casos
permanece inexplicada despus de una rigurosa
evaluacin.
En ausencia de infeccin se piensa que las clulas
neoplsicas pueden producir citokinas causantes
de la fiebre. Carcinoma de clulas renales es la
neoplasia ms comnmente asociada a fiebre en
una proporcin de hasta 50% de casos, mientras
que hepatocarcinoma desarrolla fiebre en la
tercera parte de las veces. La fiebre de Pel-Ebstein
es un importante factor de pronstico de la
enfermedad de Hodgkin; los linfomas non-Hodgkin
tambin pueden producir fiebre. Menos
frecuentemente se ha reportado fiebre en otras
neoplasias como leucemia aguda, sarcoma
osteognico, mixoma auricular, cncer de
suprarenales, feocromocitoma.

8. Problemas Psicolgicos
El cncer tiene muchas caractersticas que hacen
de sta una enfermedad nica. La principal es que
est ligada a una alta tasa de mortalidad. Los re-
portes de frecuentes descubrimientos en biologa
molecular de cncer, y de novedosos tratamientos,
no deben hacernos perder de vista el hecho de
que ms del 50% de pacientes con cncer mueren
por la enfermedad. Por eso cncer es, en la mente
del pblico, sinnimo de muerte o algo estrecha-
mente ligado al sentimiento de muerte inminente.
Pocas enfermedades afectan tantas partes del cuer-
po, se presentan a cualquier edad y comprometen
todos los aspectos de la vida. Los pacientes con
cncer tienen experiencias mdicas de tremenda
novedad e intensidad. En su feroz y prolongada lu-
cha por sobrevivir, los pacientes se ven obligados a
aceptar secuelas jams imaginadas producidas por
los tratamientos. La prdida de un miembro, la am-
putacin de un seno, el vaciamiento de un ojo, la
cada del cabello daan permanentemente la ima-
gen de integridad corporal y producen discapacidad.
Discapacidad y Desfiguracin no son las nicas ma-
nifestaciones de la morbilidad del cncer. Dolor,
acaso el ms temible de los sntomas , es casi una
constante del cuadro clnico de esta enfermedad.
Por su importancia, y por la gravedad del proble-
ma, es preocupacin de la Organizacin Mundial
de la Salud, que distribuye el boletn Cancer Pain
desde hace varios aos .Tambin son importantes
los problemas que tienen que ver con de qu ma-
nera sobrevive el paciente: la Disrupcin de las re-
laciones humanas. Este es el punto de cmo el
cncer sigue siendo el tema tab de las reuniones
sociales, de cmo el paciente no habla de su cn-
cer con la ligereza con que el cardipata habla de
su infarto, y de cmo el haber padecido o pade-
cer cncer afecta las relaciones laborales, para no
hablar de las relaciones de la pareja. Y una quinta
D: Dependencia, tener que depender de la familia
como acompaante, o como garante, o como so-
porte econmico para una enfermedad que ade-
ms es econmicamente devastadora.
Pocas enfermedades, pues, tienen tantas y tan ne-
gativas connotaciones: dolor, discapacidad, desfi-
Captulo IV - Problemas Mdicos en Cncer
guracin, disrupcin de las relaciones ,dependen-
cia... Las reacciones psicolgicas de un paciente
con cncer son mltiples y variadas. Muchas de
ellas se corresponden con el significado que tiene
el cncer para la sociedad: el cncer es una enfer-
medad estigmatizada por un temor atvico en el
que el mito reemplaza muchas veces a la realidad.
En otras se refleja el recuerdo, la experiencia fami-
liar o personal con la enfermedad. Se trata en rea-
lidad de una sucesin de reacciones que presenta
el paciente desde que sospecha el diagnstico
hasta que es informado de la realidad de su pro-
blema, y luego viene la puesta en funcin de los
mecanismos de ajuste emocional a medida que
se desarrolla la historia natural de su enfermedad.
Reacciones ante el Diagnstico
Saber que uno tiene cncer o que un familiar cer-
cano tiene cncer, es un evento catastrfico. La
mente procesa esta informacin como un desas-
tre personal, como si un ser querido hubiera muerto
sbitamente. Este es un perodo de crisis predecible
y absolutamente normal, es una catstrofe emo-
cional que el clnico est obligado a reconocer y
comprender.
El temor es la reaccin inicial de una persona a la
que se le informa que tiene cncer; miedo a la
muerte, al futuro incierto, a las posibles alteracio-
nes fsicas y al impacto en los otros. La mente del
paciente se encuentra afligida por temores en con-
flicto: miedo a la enfermedad y la muerte por un
lado, y miedo a la mutilacin y desfiguracin por el
tratamiento por el otro. Y, ms frecuentemente de
lo que uno cree, un sentimiento de sospecha y
desconfianza puede estarse desarrollando en la
mente del enfermo. Es la duda de si el doctor o el
familiar cercano pueden estar ocultando la verdad,
de all la importancia para las relaciones futuras
mdico-paciente de ser absoluta y transparente-
mente honestos.
La mayor parte de pacientes reacciona con nega-
cin e incredulidad, a menudo tratan de demostrar
que el diagnstico no es correcto. Es comn que la
persona en este perodo se sienta ida, y que parez-
631
Problemas Mdicos en Cncer
ca no comprender plenamente la situacin. Unos
pocos pacientes reaccionan con desesperacin , y
otros menos con desesperanza y abandono. La ne-
gacin es un mecanismo de defensa en el cual se
niega la existencia de realidades desagradables y
se les mantiene fuera del alcance de la concien-
cia. Frecuentemente el mdico, inadvertidamente
o no, se colude con el paciente para fomentar la
negacin mediante el uso de un lenguaje y un con-
texto de afirmaciones e interrogantes.
Cuando se ha establecido y reconocido la presen-
cia de negacin, el siguiente paso es qu hacer si
es que hay algo que hacer. Es importante deter-
minar la influencia familiar, porque si la enferme-
dad ha abrumado a los miembros de la familia y
sobrepasado su capacidad ,ellos van a estimular o
reforzar la actitud de negacin del paciente. Ms
an debe reconocerse que el desacuerdo con el
plan de tratamiento puede ser una velada demos-
tracin de autonoma y control y tal vez hasta pre-
ocupacin por su calidad de vida que en todo caso,
hay que respetar.
Una segunda etapa, de disturbio emocional y dis-
foria, en la que la realidad es lentamente recono-
cida, ocurre en una o dos semanas. El paciente
con frecuencia est ansioso, deprimido y tiene poca
concentracin; ha perdido el apetito, no puede
dormir y no es capaz de conservar su rutina diaria.La
tormenta empieza a disiparse cuando se inicia el
tratamiento y el paciente reconoce que no todo
est perdido. Una alianza con el doc favorece el
retorno del optimismo a travs de la colaboracin y
participacin del plan de tratamiento. Algunos pa-
cientes, a veces por presin familiar, buscan otras
opiniones hasta encontrar la que tiene ms coinci-
dencias con sus conceptos.
Adaptacin al Tratamiento Activo
Esta es la fase de mayor duracin, en la cual el
paciente acepta el diagnstico y se ajusta al trata-
miento, encuentra razones para un optimismo cau-
teloso y regresa a sus rutinas normales. Como es
lgico suponer, la calidad del ajuste depende del
nivel previo de equilibrio y madurez emocional. Tam-
bin la manera de enfrentar el tema es personal, y
tanto la familia como los amigos y el mdico harn
bien en tomar nota. El respeto por la manera cmo
el enfermo se adapta al problema es crticamente
importante.
Los pacientes que estn recibiendo un tratamiento
activo cuyo objetivo es la curacin estn motivados
para soportar los efectos colaterales de la quimio-
632
terapia y la radiacin, y se adaptan mejor a los
procedimientos que conllevan prdida de miem-
bros u rganos pero que son indispensables para
alcanzar el control del cncer. La evidencia de re-
gresin tumoral es un gran booster moral que
ayuda a sobrellevar el problema.
En este momento son necesarios el soporte y con-
trol de los sntomas: control de la ansiedad, de la
depresin o delirio, de la nusea y el vmito, as
como la valerosa adherencia al tratamiento. La
conversacin, los grupos de autoayuda y los
psicofrmacos son herramientas tiles.
Adaptacin al Tratamiento Paliativo
Cuando la enfermedad se hace recurrente, es de-
cir, cuando el paciente advierte la recada y se da
cuenta de que los intentos de curacin han fraca-
sado, un sentimiento de soledad hace presa de l,
un sentimiento que consiste al mismo tiempo en
aislamiento y autosegregacin de la comunidad
(G.W. Milton, British Medical Journal 1973;4:221-
223). Este sentimiento de soledad es variable.
Durante el da, cuando tiene compaa y algo en
qu ocupar la mente, el paciente es capaz de su-
primirlo, pero en la noche, particularmente si l
tiene dolor y el resto de la casa duerme, el senti-
miento de soledad es abrumador.
El estado mental de un paciente con cncer es a
menudo seriamente afectado cuando la enferme-
dad parece haberse curado y l est optimista, y
sobreviene el relapso y un nuevo intento de cura-
cin seguido por otra recada. Estos episodios
alternos de esperanza y desesperacin demandan
gran comprensin por parte de su mdico y de la
familia. El miedo, la preocupacin y la tristeza son
previsibles y normales, usualmente son transito-
rios y se disipan a medida que la crisis pasa. Pero
pueden volverse persistentes, penetrantes e inc-
modos volviendose un factor negativo para el tra-
tamiento. La preocupacin y la tristeza que sobre-
pasan lo normal, pueden ser identificadas como
ansiedad y depresin.
ANSIEDAD Y DEPRESIN.- Es importante detectar el mo-
mento en que la preocupacin se convierte en an-
siedad y la tristeza en depresin, y requieren trata-
miento especializado. Las formas ms comunes
de distress emocional del paciente con cncer son
primero la ansiedad y luego la depresin, y a me-
nudo se presentan juntas.
La ansiedad es un sntoma que existe como un
continuum, yendo desde el temor normal a la

ansiedad situacional y finalmente a un desorden
ansioso incapacitante. La depresin se inicia
como tristeza, se convierte en depresin reactiva y
puede llegar a su forma ms severa de depresin
mayor.
En un estudio de prevalencia de desrdenes
psiquitricos en pacientes con cncer, se
encontr que 53% manejaba adecuadamente su
problema a pesar del stress en que se
encontraba. Pero 47% tena niveles de distress
que cumplan criterios diagnsticos de desorden
psiquitrico. En ese 47% de pacientes con
desorden psiquitrico:32% presentaban cuadro
mixto de depresin reactiva y ansiedad, 6%
tuvieron depresin mayor, 4% desrdenes
mentales orgnicos, 3% desrdenes de la
personalidad y/o abuso de alcohol y 2% ansiedad
(Derogatis L. R., Morrow G. R., Fetting D. et al.
JAMA 1983;249:751).
El inicio del fin de la Vida
La transicin de un rgimen curativo a un
tratamaiento paliativo crea una situacin extrema-
damente difcil para el paciente, la familia y el
mdico. Para el mdico, que ha trabajado
empeosamente durante meses para curar, esto
es tcitamente una admisin de fracaso. Es tener
que aceptar que su paciente va a morir. Y su ima-
gen de profesional entrenado para salvar vidas se
ver seriamente mellada. Y tambin pondr en
marcha mecanismos de defensa: el caso era dif-
cil, no haba nada que hacer, me consultaron y compasin, tiene adems el deber de transmitir
muy tarde. Aunque en el fondo est negando su
propia terminalidad.
Pero este nuevo perodo de distress es transitorio,
y es seguido por la transicin a una nueva realidad
y a un nuevo objetivo del tratamiento. El paciente
que siente el compromiso de su mdico con un
cuidado contnuo, que ste no lo ha abandonado y
que est preocupado por darle la mejor calidad de
vida, se adapta ms fcilmente a la nueva situa-
cin. Es recomendable que las decisiones para
optimizar el cuidado sean conversadas y en todo
caso asesorar a la familia a la hora de tomar deci-
siones sobre la conveniencia del manejo en el do-
micilio, o de la consulta con otro especialista. A
veces el tema a confrontar en una consulta es si
efectivamente se pasa a un rgimen de sostn y
confort en lugar de curacin, esto es particularmen-
te difcil por que se acompaa de una carga emo-
cional de desesperanza y confrontacin con la muer-
te.
Captulo IV - Problemas Mdicos en Cncer
La muerte y el morir
Cuando el paciente acepta la inminencia de su
muerte se produce un cambio dramtico en su
patrn de comunicacin. Como no tiene futuro,
no est interesado en discutir nada que tenga
implicancias futuras; no le queda nada de qu ha-
blar y todas las conversaciones carecen de signifi-
cado para l. El mdico puede experimentar una
sensacin de embarazo y hasta puede sentirse ri-
dculo en medio de esta escena. Pero la presencia
del mdico, sin palabras, puede ser tan til a sus
pacientes, como cuando conversaban y se escu-
chaban (Solidoro A., Diagnstico 1999;38:36-42).
La muerte, episodio final de la vida, es un evento
tan natural y frecuente como el nacimiento. Pero
se le discute tan poco que hasta parece un tema
tab. El profesional de la salud suele estar tan
impreparado para manejarlo, que su actuacin
puede ser negativa, cuando no abandona discreta-
mente el escenario y a su paciente. Pero no es un
hecho aislado que el mdico vea que a pesar de
todos sus esfuerzos el balance final inclina a su
paciente hacia la muerte. La muerte emerge a ve-
ces como el episodio final de un evento fulminan-
te, pero otras veces el mdico tiene que ver con
pesar que su paciente agoniza, que sus esfuerzos
son vanos y que el final inevitable se acerca.
Morir puede ser difcil y a veces doloroso, lo es
ms cuando el paciente se niega a admitir y acep-
tar que est prximo a morir. El mdico deber
aprender a afrontar esta contingencia con filosofa
tranquilidad al moribundo y a su familia angustia-
da. Es imposible para otra persona compartir los
pensamientos y sentimientos de un moribundo. Que
cada mdico respete la gravedad de la muerte,
aunque sea porque es el destino final de nuestra
carne, aunque sea porque es cuestin de tiem-
po... aunque sea porque es una constante ilustra-
cin de la limitacin de su ciencia (Uwadia F. E.,
Management of Medical Emergencias, Bombay
1973).
El moribundo pasa por un severo stress psicolgico
en el que pueden identificarse primero actitudes
de negacin y clera. La negacin es comn entre
los moribundos y sus familiares cuando los aspec-
tos mundanos de la vida se ven sbitamente
ensombrecidos por la perspectiva de la expectativa
de vida limitada. En un estudio en un hospicio en
Londres (Vachon MLS , Oxford Textbook of Palliative
Medicine 1998.pp883-907), 26% de pacientes
encuestados supriman parcialmente su percepcin
633
Problemas Psicolgicos
de muerte inminente, mientras que 8% lo nega-
ban abiertamente en cada una de las 8 ltimas
semanas de su vida. La gente no est ms prepa-
rada para morir por una enfermedad incurable per
se, de lo que est a morir por vejez.
El mdico est entrenado para curar y siempre
presuponiendo que podr salvar a sus pacientes,
enfrenta ahora un evento que no puede evitar ni
manipular. El paciente terminal representa un
fracaso profesional para el mdico y un trabajo
intil y deprimente para la enfemera y el resto del
personal. Cuando el mdico est mal equipado
para manejar un moribundo, cuando por un
momento se permite pensar como un semidios y
establece una relacin de trato o dependencia con
el paciente, corre el riesgo de enredarse en una
maraa de represiones, ansiedades y desilusiones
de invulnerabilidad. Mientras tanto el paciente
moribundo sufre el aislamiento. Residentes y
enfermeras los sacan de su rol mental de
preocupacin profesional y en secreto abrigan la
esperanza de que el paciente muera
tranquilamente, a una hora conveniente y sin que
la familia haga una escena.
La actuacin del mdico, para que su paciente pue-
da morir con dignidad pasa por un proceso de
toma de decisiones que empieza por aceptar que
el paciente se est muriendo. Para evitar que la
natural ignominia de la muerte dae a su pacien-
te, el mdico debe tomar las decisiones dirigidas a
evitar sufrimiento al enfermo e informarlo acerca
de las medidas que puedan afectar su bienestar y
solicitar su consentimiento antes de proceder.
Cuidado del final de la vida
El cuidado ptimo del paciente terminal requiere
-de acuerdo a la ASCO- superar 3 barreras como
634
requisito esencial (ASCO Cancer Care during the
Last Phase of Life,1998):
Deficiente comunicacin acerca del pronstico.
Oferta de opciones teraputicas y expectativas
no realistas.
Desconocimiento del cuidado paliativo ptimo.
La OMS (Donnelly S., Walsh T. D., J. Palliative Care
1995;11:27-32) ha propuesto 7 puntos en el cui-
dado paliativo:
1.- Cuidado activo y total.
2.- Manejo multidisciplinario de la calidad de vida.
3.- Control de los sntomas.
4.- Mantenimiento de la funcin.
5.- Soporte psicosocial y espiritual.
6.- Soporte espiritual de la familia.
7.- Atencin integral del fin de la vida.
Se ha propuesto que la actuacin del mdico fren-
te al paciente moribundo se enmarque en 5 pun-
tos:
1.- Discontinuar la administracin de medicamen-
tos intiles.
2.- No pedir exmenes o estudios innecesarios.
3.- Interrumpir toda medicacin que no est dirigi-
da al alivio de los sntomas.
4.- Instituir medidas paliativas para la disnea, do-
lor, agitacin y distress respiratorio.
5.- Indicaciones especficas de que la medicacin
sintomtica no debe ser discontinuada aunque
se observen cambios en la respiracin, seda-
cin o presin arterial (hipotensin).
La puesta en prctica de estos principios, y un
profundo sentido humanitario, son los ingredientes
que permiten un manejo adecuado del enfermo
terminal.

Escala de Performance
ECOG
0 Completamente activo, performance
sin restricciones como en pre-enferme-
dad.
1 Actividad fsica agotadora restringida,
pero ambulatorio y capaz de trabajos
ligeros y sedentarios.
2 Ambulatorio y capaz de cuidarse pero
incapaz de trabajar, ms de 50% del
da despierto y fuera de cama.
3 Limitada capacidad de cuidarse, con-
finado a la cama o silla ms del 50%
de las horas de vigilia.
4 Completamente incapacitado, incapaz
de cuidarse, totalmente confinado a la
cama o silla.
5 Paciente fallecido.
Oken M. M., Creech R. H., Tomey D. C. et al. A. J. Clin. Oncol. 5:649-655;1982
Karnofsky D. A., Abelman W. H., Craver l. J. et al. Cancer 1:634-656;1948
Apndice
KARNOFSKY
100% Normal, asintomtico, no evidencia de
enfermedad.
90% Capaz de desarrollar actividad normal,
sntomas menores de enfermedad.
80% Actividad normal con esfuerzo, signos
o sntomas menores.
70% Capaz de cuidarse, incapaz de activi-
dad normal o trabajo activo.
60% Requiere ocasional asistencia pero ma-
yormente capaz de cuidarse.
50% Requiere considerable asistencia y fre-
cuente cuidado mdico.
40% Incapacitado, requiere cuidado espe-
cial y asistencia.
30% Severamente incapacitado, hospitali-
zacin est indicada, la muerte no es
inminente.
20% Muy enfermo, hospitalizacin y trata-
miento activo de soporte son necesa-
rios.
10% Moribundo, fatalidad progresa rpida-
mente.
0% Paciente fallecido.
635
 Bibliografa

FUENTES BIBLIOGRFICAS

CANCER Principles & Practice of Oncology, Vincent T. De Vita, Jr., Samuel Hellman, Steven Rosemberg. 6th
edition 2001 by Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia, PA 19106 EEUU.
Cancer Medicine edited by James F. Holland, Emil Frei III, Robert C. Bast, Jr, Donald W. Kufe, Donald L. Morton,
Ralph R. Weichselbaum. Third edition. Lea & Feiberger. Philadelphia, London 1993.
Clinical Oncology edited by Martin D. Abeloff, James O. Armitage, Allen S. Lichter, John E. Niederhuber. Churchill
Livingstone New York, Londm, Tokyo 1995.
Oncologia, Andrs Solidoro, Eduardo Cceres, Jorge de la Flor, Juan Antonio Montalbetti, Luis Ernesto Salem,
editores. Ausonia Talleres Grficos, 1975.
AJCC Cancer Staging Handbook, editors Frederick L. Greene, David L. Page, Irvin D. Fleming, April G. Fritz, Charles
M. Balch, Daniel G. Haller, Monica Morrow. Springer New York, Berlin, Heidelberg, 2002.
National Comprehensive Cancer Network, Oncology Practice Guidelines, Editor Rodger J. Winn. NCCN
Proceedings. November 1999. Oncology.
Diseases of the Breast, edited by Jay R. Harris, Marc E. Lippman, Monica Morrow, Samuel Hellman. 1996 by
Lippincott-Raven Publishers
Textbook of Breast Cancer, Edited by Gianni Bonadonna, Gabriel N. Hortobagyi, A. Massimo Gianni. Martin Dunitz
Ltd. 1997
Cncer de Mama, Gerardo Hernandez Muoz, Edgardo T.L. Bernardello, Jos Aristodemo Pinotti. McGraw-Hill.
Interamericana, Venezuela 1998.
Breast Cancer Management, Jean-Marc Nabholtz, Katia Tonkin, Matti S. Aapro, Aman U. Buzdar. Martin Dunitz
Ltd. 2000.
Endocrine Therapy in Breast Cancer, edited by William R. Miller, James N. Ingle. 2002 by Marcel Dekker, Inc.
Atlas of Breast Cancer, editor Daniel F. Hayes. 2000 Mosby International
Manual of Oncologic Terapeutics, 1991/1992. Edited by Robert E. Wittes, J. B. Lippincott Company, Philadelphia.
Oncology for the House Officer, Joseph F. ODonnell, Christopher T. Coughlin, Paul J. LeMarbre. Williams &
Wilkins, Baltimore 1992.
Principios y Teraputica Quirrgica, Eduardo Barboza Besada, Lima 1999.
Aspectos Generales del Cncer de Pulmn, Carlos Rubini Drago, Edgard Amorn Kajatt, Vctor Rojas Gonzales.
Lima,1999.
Ginecologa y Obstetricia, Abraham Ludmir G., Ren Cervantes, Carlos Castellano. Editores Concytec 1996.
Chemotherapy of Gynecologic Cancers, Stephen C. Rubin. 1996 by Lippincott-Raven.
Tratado de Urologa Oncolgica, Julio M. Pow-Sang G., Julio E. Pow-Sang Y. Imprenta Pirmide S.A., Lima-Per
1997.
Manual de Diagnstico y Tratamiento del Cncer Urolgico, V. Benavente, C.Morante, M. Pow Sang, L. Meza.
Tecni Graf. 2001.
The Lymphomas, George P. Canellos, T. Andrew Lister, Jeffrey L. Sklar. WB Saunders Company. Philadelphia,
London, Toronto.
The Non-Hodgkins Lymphomas, edited by Ian Magrath. Williams & Wilkins. Baltimore, 1990.
Non-Hodgkins Lymphomas, P. Solal-Celigny, N. Brousse, F. Reyes, C. Gisselbrecht, B. Coiffier. Manson Publishing.
Frison-Roche, Paris, 1993.
Malignant Lymphoma: Nodal and Extranodal Diseases, Yeu-Tsu N. Lee, John S. Spratt, Jr. 1974 by Grune &
Stratton, New York and London.
Lymphoid Neoplasias, edited by G. Math, M. Seligmann, M. Tubiana. By Springer-Verlag Berln-Heildelberg 1978.
Lymphoid Malignancies, edited by Franco Cavalli, James Armitage, Dan L. Longo. Martin Dunitz Ltd. 2001.

637
Fuentes Bibliogrficas
Neuroblastoma

Lymphoproliferative Diseases, Edited by DB Jones and DH Wright. 1990 by Kluwer Academic Publishers. Dordrecht-
Boston-London.
Hodgkins Disease, Henry S. Kaplan. Harvard University Press, Cambridge 1972.
Burkitts Lymphoma, G. Lenoir, G. OConor & CLM Olweny. IARC Cientific Publication. Lyon 1985.
Leukaemia Diagnosis, Barbara J. Bain. JB Lippincott Co. 1990.
Mieloma Mltiple, por Jan Waldestrm. Editorial Cientfico Mdica, 1973, Barcelona.
Chronic Lymphoid Leukemias, edited by Bruce D. Cheeson. Marcel Dekker Inc. New York-Basel 2001.
Essential Drugs and Regimens in Hemattological Oncology, Aaron Polliack, 1991 by Harwood Academic Publishers.
Bone Tumors, Diagnosis, Treatment and Prognosis, Andrew G. Huvos. WB Saunders Co. Philadelphia, London,
1979.
Bone Tumors, David C. Dahlin. Charles C. Thomas. Springfield Illinois 1967.
Clinical Pediatric Oncology, Wataro W. Sutow, Donald J. Fernbach, Teresa J. Vietti. The CV Mosby Co. St Louis
1984.
Cancer in the Elderly, edited by K. Redmond and MS Aapro. 1997 Elsevier Science B.V.
Manifestaciones Neurolgicas del Cncer Sistmico, Rodolfo Landa Cannon. Concytec 1994.
Cancer Chemotherapy & Biotherapy, Bruce A. Chabner, Dan L. Longo. 1990, 1996, 2001 by Lippincott Williams
& Wilkins.
The Chemotherapy Source Book, Michael C. Perry. 1992, Williams & Wilkins.
Current Cancer Therapeutics, John M. Kirkwood, Michael T. Lotze, Joyce M. Yasko. Churchill Livingstone, 1996.
Handbook of Chemotherapy in Clinical Oncology, E. Cvitkovic, JP Droz, JP Armand, S. Khouri. Scientific Comunication
International Ltd. 1993.
Quimioterapia del Cncer, Andrs Solidoro. CONCYTEC, 1994. Lima
The Cancer Chemotherapy Handbook, David S. Fischer/M. Tish Knobf, Henry J. Durivage. M. Mosby-Year Book,
Inc. 1993.
Handbook of Cancer Chemotherapy, Roland T. Skeek. 1999 by Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia.
Cancer Chemotherapy Pocket Guide, Robert J. Ignoffo, Carol S. Viele, Lloyd E. Damon, Alan Venook. 1998 by
Lippincott-Raven Publishers. Philadelphia.
Handbook of Commonly Used Chemotherapy Regimens, F. Anthony Greco, William K. Evans, Frankie Ann Holmes,
Dan L. Longo, John S. Macdonald, James T. Thigpen. 1996 by Precept Press.
The Cancer Protocol Guide, Louis M. Weiner. 2000 by Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia.
Therapeutics in Terminal Cancer, Robert G. Twycross, Sylvia A. Lack. Churchill Livingstone, Edinburgh, London and
New York, 1990.
Management of Cancer, Pain. Jacox A., Carr DB, Payne R. et al. AHCPR Publication No 94-0592, 1994.
CANCER, Interdisciplinary International Journal of the American Cancer Society, by John Wiley & Sons, Inc.
CA A Cancer Journal for Clinicians, published for the American Cancer Society by Lippincott Williams & Wilkins.
Journal of Clinical Oncology, Official Journal of the American Society of Clinical Oncology.
Annals of Oncology, Official Journal of the European Society for Medical Oncology. Oxford University Press.
Seminars in Oncology, editors John W. Yarbro, Michael Mastrangelo. WB Saunders Company.
Acta Cancerolgica, rgano Oficial de la Sociedad Peruana de Cancerologa y del Instituto de Enfermedades
Neoplsicas Eduardo Cceres Graziani
ONCOLOGY, Cara H. Glynn Editorial Director. Oncology PRR, Inc. Melville, NY 11747.
Contemporary Oncology, twice monthly publication for continuing medical education in Oncology. By Lippincott
Williams & Wilkins.
Cancer Control, Journal of the Moffit Cancer Center. John Horton editor.
The Oncologist, AlphaMed Press. Ann Murphy, managing editor and director.

638
Captulo III - Nosografa Bsica y Manejo del Cncer

639
Apuntes de CANCEROLOGA

- dicin e impresin
ditorial HOZLO S.R.L.
Psje. Santa Rosa 191-501
Lima - Per
Telefax: 428-4071
e-mail: GUZLOP@terra.com.pe

Esta edicin consta de 02000 ejemplares.

Lima, junio 2005

640