Tema: Intoxicacin Medicamentosa, etiologa, mecanismo de accin, dosis
toxicas, efectos txicos.
Analgsicos: Acetaminofen, ASA
PARACETAMOL: El paracetamol o acetaminofen es un derivado de la fenacetina, de
bajo peso molecular (151 dalton) que se comporta como un cido dbil. Se encuentra comercializado en forma de cpsulas o comprimidos, conteniendo cada uno 500, 650 hasta 1000 mg. Existen tambin presentaciones en gotas (100 mg /ml). Hay preparados con codena en distintas proporciones y otros, en general antigripales, que adems de paracetamol, contienen diversos frmacos (antihistamnicos, cafena, efedrina, ascrbico, analgsicos, etc.). Su toxicidad deriva habitualmente de la presencia de paracetamol aunque debe siempre valorarse la accin narctica de la codena. En la actualidad es el analgsico-antipirtico de mayor uso, especialmente en pediatra para evitar la asociacin saliclicos-sndrome de Reye. Esta mayor accesibilidad ha condicionado un incremento en el nmero de intoxicaciones agudas por paracetamol hasta convertirse en la primera causa de intoxicacin medicamentosa en pediatra y adultos tras las benzodiacepinas y los antidepresivos. Cintica: El paracetamol se absorbe por va digestiva de forma rpida alcanzando un pico plasmtico a los 40-60 minutos (30 minutos en preparados lquidos). En sobredosis la mayor parte de paracetamol se absorbe en 2 horas pero no alcanza el pico plasmtico hasta las 4 horas, aunque puede ser a las 6 ms horas. Ello acontece con mayor frecuencia si hay ingesta simultnea de opiceos (codena) o anticolinrgicos, o si hay presencia de comida en cavidad gstrica, especialmente rica en carbohidratos. La biodisponibilidad es alta (60-95%). La unin a protenas es de 10- 30 % pudiendo alcanzar el 50% en sobredosis. La va principal de eliminacin (ms del 90% de la cantidad) es la biotransformacin heptica a travs de tres mecanismos metablicos: la glucoroconjugacin (40-67%) por accin de la glucoroniltrasferasa, la sulfoconjugacin (20-46%, ms en nios) mediada por la sulfotransferasa y una va menor oxidativa, (usualmente entre el 5-15%). En sobredosis, al saturarse las vas metablicas principales, una mayor proporcin de paracetamol se biotransforma a travs del sistema oxidativo generndose una mayor cantidad de metabolito txico (n- acetil-benzo-quinoneimina o NAPQI). Esta mayor produccin de NAPQI excede la capacidad desintoxicante del glutation. Se cree que el NAPQI no neutralizado es el mximo responsable de la accin txica heptica y renal. Mecanismo de accin: El paracetamol no es txico. Su toxicidad es debida a la accin del metabolito intermedio (NAPQI) generado al biotrasnformarse a travs de la va oxidativa heptica. A dosis teraputicas, el NAPQI generado se une al glutation intracelular y a otros compuestos tilicos. En sobredosis, cuando la cantidad de paracetamol supera una dosis crtica (generalmente 150 mg/kg), las vas de glucuro y sulfoconjugacin se saturan incrementndose la proporcin de paracetamol que seguir la va oxidativa. La necrosis inicialmente se concentra en la zona III centrolobulillar ya que es aqu donde hay un mayor metabolismo oxidativo extendindose al restante parnquima heptico en los casos ms severos. Un mecanismo de accin similar (formacin de NAPQI a travs del P450 renal) produce la necrosis tubular. Aparte del mecanismo oxidativo, se producen dao heptico y extraheptico, formacin de radicales libres, cambios isqumicos en la microcirculacin, trastornos de la homeostasis clcica, inhibicin de la cadena respiratoria mitocondrial. Manifestaciones clnicas: El rgano diana es el hgado, la clnica inicial (primeras 12-24 h) es, en general, asintomtica o leve incluso en los casos que desarrollarn despus una alta toxicidad muy grave e incluso letal. Clsicamente el cuadro clnico cursa en tres perodos bien definidos pudiendo aadirse un cuarto perodo resolutivo en los casos en que se logra la curacin. Perodo inicial (0-24 h): En general, el paciente est asintomtico aunque puede cursar con nuseas, vmitos, epigastralgia, malestar, palidez y diaforesis. La concentracin de aspartato aminotransferasa (AST o GOT ms sensible que la ALT o GPT) se mantiene generalmente normal durante la mayor parte de este perodo, aunque se puede observar con frecuencia en el ltimo tercio de estas 24 horas iniciales una citolisis incipiente. Aunque muy inusual pueden haber GOT elevadas al cabo de 8-h en caso de sobredosis muy copiosas. Ocasionalmente tambin puede observarse hiperglicemia. Excepcionalmente, se han descrito casos de acidosis metablica y coma que aparecen a las 4-6 horas (hasta 12 h) despus de ingestas masivas (75 o ms g de paracetamol con niveles sricos de 800 g / ml) en ausencia de hepatotoxicidad. Perodo segundo o intermedio (24- 72 h): Clnicamente el enfermo puede seguir asintomtico (lo ms frecuente), presentar una sintomatologa leve, similar a la del primer perodo y/o iniciar un dolor en hipocondrio derecho. La alteracin caracterstica de este perodo es el aumento de los enzimas hepticos (GOT y GPT) que puede iniciarse a las 24 h post-ingesta, siendo ms habitual y casi general (en los pacientes que han evolucionado a este perodo) a las 36 h, alcanzando su nivel mximo a los 3-4 das. Esta elevacin enzimtica puede acompaarse de una sintomatologa de hepatitis infecciosa. En este perodo tambin pueden alterarse otros parmetros (bilirrubina, antitrombina III) segn sea la gravedad de la intoxicacin. Bsicamente este estadio expresa el grado de lesin-necrosis heptica pudiendo evolucionar hacia la normalidad en muy pocos das o bien entrar en la fase siguiente de fracaso de la funcin heptica. Aparte de la hepatotoxicidad, de forma inusual pueden afectarse otros rganos: rin, miocardio, pncreas y excepcionalmente sistema vascular (hipotensin, shock) y sistema hematolgico (trombocitopenia, pancitopenia, nunca metahemoglobinemia a pesar de ser el paracetamol un derivado fenacetnico). Perodo tercero (72h- 5 das): Es el perodo de la mxima expresin de hepatotoxicidad pudiendo evolucionar a fallo heptico agudo. La clnica puede variar desde ser poco expresiva a desarrollar encefalopata, coma y/o trastornos de coagulacin segn el grado de disfuncin heptica. Las GOT-GPT alcanzan valores mximos, la evolucin puede ser an favorable con tratamiento (terapia de soporte, N-acetilcistena, transplante) o incluso sin l. Perodo ltimo o curativo (5-7 das hasta 2 semanas): Si la insuficiencia heptica aguda no acaba en exitus, la reversibilidad es total, regenerndose por completo todo el tejido heptico.
Tratamiento: Ante una intoxicacin aguda por paracetamol debern evaluarse la
puesta en prctica de los siguientes aspectos teraputicos: Descontaminacin digestiva, Antdoto especfico (N-acetilcistena o NAC), Terapia de soporte Descontaminacin digestiva: La dosis ptima de carbn activado puede utilizarse la pauta habitualmente aceptada: 25 a 100 g en adultos y adolescentes, 25-50 g en nios de 1 a 12 aos y 1 g/Kg en menores de un ao. No es inusual que se presenten vmitos tras la administracin del carbn activado. En tal caso, debe repetirse la dosis adjuntando un antiemtico. Se practicar la descontaminacin digestiva preferentemente con carbn activado en las siguientes circunstancias: Si el tiempo transcurrido desde la ingesta es menor de 2 horas (aunque es ms eficaz dentro de la 1 hora). Si la cantidad de paracetamol presuntamente alcanza la dosis considerada txica: > 125-150 mg/Kg en adultos y adolescentes o > 200 mg/Kg en nios menores de 6 aos. La N-acetilcistena o NAC es el antdoto especfico que acta a travs de varios mecanismos: incrementando la sntesis de glutation, unindose al NAPQI, formando conjugados atxicos y aumentando la va metablica de la sulfoconjugacin. La eficacia de la NAC es mxima si se administra dentro de las primeras 8 horas de la intoxicacin. La indicacin para administrar el antdoto se basa en dos parmetros principales: la cantidad de paracetamol ingerido y el tiempo transcurrido desde su ingesta.