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Hasta hace pocos aos el endotelio vascular se consideraba como una simple
barrera fsica, que separaba la sangre en los tejidos y facilitaba el intercambio
gaseoso. Actualmente es reconocido como un rgano importante con actividades
metablicas y funcionales que participa en muchos procesos incluyendo en los de
defensa inmune.
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Las clulas del endotelio vascular son, en su gran mayora, planas. No obstante en
los rganos linfoides, el endotelio venoso posterior, est conformado por clulas
cuboides o altas.
La migracin de los leucocitos hacia los tejidos se logra por una cascada de eventos
moleculares en los cuales participan las clulas del endotelio vascular que por
medio de citoquinas y quimioquinas, permiten la migracin, adherencia y
transmisin selectiva de leucocitos
Durante los procesos inflamatorios parte del epitelio plano se otros territorios del
organismo puede convertirse en cuboides por donde el trnsito de linfocitos hacia
los rganos linfoides es mayor.
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I. QUIMIOQUINAS
Todas las clulas del sistema inmune necesitan estar conectadas entre si para
elaborar de forma conjunta y ordenada una respuesta inmune que termine con la
eliminacin del patgeno. Para ello, las clulas utilizan dos medios principales de
comunicacin: uno es el contacto directo mediante las distintas molculas de
membrana.
A. DEFINICIN
B. FUNCIN
Cuando una clula se activa en respuesta a ciertos estmulos (por ejemplo, una
bacteria), comienza a sintetizar citocinas para advertir de 10 que est sucediendo
al resto de las clulas del sistema inmune. La unin de la citocina a su receptor en
la clula diana, genera una serial intracelular en la que intervienen un gran nmero
de proternas, entre ellas cinasas de la familia JAK que reclutan y activan factores
de transcripcin de la familia STAT. Cada receptor activa un nmero limitado de
rutas Como consecuencia de esta cascada de reacciones bioqumicas, se inducen
ciertos genes, que median las actividades bio-16gicas de las citocinas. Las citocinas
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pueden ejercer sus acciones de forma autocrina, cuando la propia clula productora
a la vez diana, o paracrina, cuando la clula productora y la clula diana son
distintas. Si un patgeno consigue atravesar las barreras fsicas y qumicas de un
organismo y alcanzar un determinado tejido, se encontrara con 105macr6fagos y
105mastocitos que se localizan en ese tejido. La unin del patgeno provoca la
sntesis de diversas citocinas. Estimulan la degranulacin en algunos leucocitos y
activan angiognesis
C. ESTRUCTURA Y PRODUCCIN
Todas las quimiocinas son polipptidos de 8-12 kD que poseen dos puentes
disulfuro. Hasta el momento se han identificado unas 50 quimiocinas y
probablemente existan ms. Existen dos familias de quimiocinas.
Las que poseen contiguas las dos cistenas que forman el puente disulfuro se llaman
quimiocinas CC y aquellas que poseen las dos cistenas separadas por otro
aminocido se llaman quimiocinas CXC.
Estas diferencias se correlacionan con sus genes, que se organizan en dos grupos
genticos separados.
Las quimiocinas, tanto CC como CXC, son producidas por leucocitos y por varios
tipos de clulas tisulares, como endoteliales, epiteliales y fibroblastos.
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Algunas citocinas se producen de forma constitutiva, sin ningn estmulo
inflamatorio, en los rganos linfoides, por lo que estn relacionadas con el trafico
fisiolgico de linfocitos entre los rganos linfoides. Las quimiocinas de ambas
familias se unen en la superficie de la clula endotelial a proteoglicanos de heparn
sulfato y de esta forma quedan expuestas a los leucocitos circulantes. Los leucocitos
circulantes, al contacto con las quimiocinas, se unen al endotelio por medio de las
molculas de adhesin y aumentan su motilidad para abandonar la sangre.
Entonces:
en las cuales un aminocido (a.a.) diferente se interpone entre dos cistenas. Los
genes que codifican para su produccin estn localizados en los cromosomas 4 (q
12-21) Y10. Varias actan principalmente sobre los PMN como quimioatractantes y
activadores, induciendo la degranulacin y liberacin de mieloperoxidasa y otras
enzimas.
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LAS CCL O B-QUIMOQUINAS:
Que presentan dos cistenas adyacentes, los genes que codifican para once de ellas
estn localizados en el cromosoma 17 (q 11-21), pero cuatro de las ms
recientemente caracterizadas se encuentran en los cromosomas 2, 9 Y16 (Tabla 4-
1). En esta tabla aparecen todas las conocidas hasta diciembre del 2000 y las
clulas que ellas atraen.
En la tercera y cuarta familia slo se han clasificado hasta la fecha una molcula en
cada una: la linfoactina y la fractalquina, respectivamente. La linfotactina es
producida por clulas NK y acta tanto sobre ellas como sobre LsT.
Las distintas quimoquinas son especficas para determinado tipo de leucocitos; as,
por ejemplo, la CXCL8 (IL-8) atrae PMN. La eotaxina, CCL 11, atrae exclusivamente
eosinfilos.
Las primeras regulan el trfico normal de las clulas, en tanto que las segundas se
generan en los procesos inflamatorios para acelerar y facilitar el flujo del tipo de
leucocitos requeridos en el lugar de la agresin.
Las citoquinas tienen actividad sobre clulas diferentes a los del sistema inmune
como son las del sistema nervioso central y el endotelio vascular, los factores C5a.
C3a y C4a, derivados del sistema del complemento.
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Todas las quimoquinas tienen cargas positivas por lo cual reaccionan con las cargas
negativas de los proteoglicanos presentes en la superficie celular (heparina y
glucosaminoglicanos).
Probablemente todo tipo de clula puede producir quimoquinas bajo las condiciones
apropiadas.
M0s (estas cepas del virus con tropismo por clulas fagocticas se conocen tambin
como virus RS). El antgeno Duffy, tambin conocido como DARC, ha sido
identificado como un receptor serpentina y tiene la capacidad de unirsea a y
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a-quimoquinas, constituye un sitio de unin para el Plasmodium vivax facilitando la
invasin del eritrocito por el parsito.
Por otra parte su migracin de la periferia a los rganos linfoides est controlada
por la interaccin de diferentes quimoquinas y sus receptores. Las DCs inmaduras
expresan el receptor (R) CCR6 que les permiten responder a la CCL20. Una vez
que maduran por la captura de un Ag inician la expresin del CCR7 con lo cual
pueden responder a las CCL9 y CL21 que les permiten migrar a los ganglios
linfticos y ponerse en contacto con LsT que tienen el mismo R, el CCR7 y que
responden al llamado de una de esas quimoquinas, la CCL21. El CCR9 es esencial
para los LsT CD4+ de memoria puedan colonizar el intestino en tanto que CCR4 lo
son para el ingreso de esos Ls a la piel. Diferentes virus codifican unas 30
quimoquinas o sus receptores como manera de evadir la respuesta inmune. De
esos, seis tienen importancia mdica a saber: HIV, CXV, herpes 6, 7 y 9 y Molluscum
contagiosum.
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A. FRACTALQUINA
Selectinas
Mucinas
Integrinas
ICAMs
JAMs C
Aderinas
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VI. SELECTINAS
Son glucoprotenas de membrana que poseen un segmento distal tipo lectina que
interacta con cadenas de monosacridos presentes en la membrana de otras
clulas.
Las selectinas son receptores de adhesin, que pueden formar uniones hetero y
homotpicas, transitorias y especficas. Se caracterizan por poseer una estructura
muy conservada, la cual incluye a un dominio tipo lectina, un dominio tipo factor de
crecimiento epidrmico, dos o ms dominios tipo protena reguladora del
complemento, una regin transmembranal y una regin intracitoplsmica corta en
el extremo carboxilo terminal.
Se han identificado a tres miembros de esta familia, los cuales corresponden a los
antgenos de diferenciacin leucocitaria CD62L (L-selectina), CD62P (P-selectina)
y CD62E (E-selectina); estas tres molculas reconocen y se unen, a travs de su
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dominio tipo lectina, a diversos oligosacridos, los cuales estn usualmente
conjugados con protenas transmembranales.
SELECTINA P:
SELECTINA E:
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tipo oligosacrido sialil Lewisx y lactosaminoglicanos (GlyCAM-1, CD34,
MadCAM-1, PSGL-1 y CLA).
Su expresin "de novo" en clulas endoteliales activadas por IL-1, LPS o TNF
es un pre-requisito para la activacin de clulas inmunes mediante
mediadores inflamatorios. Esta expresin es mxima entre las 2-4 horas
posteriores a la activacin. Pasadas 24-48 horas el dominio extracelular es
liberado a la circulacin como forma soluble de la E-selectina (sE-selectina).
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SELECTINA L:
Se expresa en los leucocitos y su segmento terminal tipo lectina reconoce
e interacta con carbohidratos o mucinas que se expresan en el endotelio
de los capilares.
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VII. MUCINAS
ICAM-1
ICAM-2
ICAM-3
ICAM-4
VCAM-1
PECAM-1
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Las CAM1 se encuentra prefabricada en el interior de las clulas endoteliales pero
se expresa en la membrana nicamente despus de 16 a 24 horas de un estmulo
dado por citoquinas como IL-1, el TNF-alfa o el IFN-gamma. S
La regulacin de la produccin de los ICAMs est dada por varios factores como
TNF-a, la IL-1b, IFNg, IL-6, CD40, lipopolisacaridos y molculas de estrs.
El PECAM-1 conocida tambin como CD31, est presente en los bordes de las
clulas endoteliales y contribuye al paso de los PMN a los tejidos.
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IX. INTEGRINAS
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Se demostr como la molcula se encuentra plegada en forma de "V" invertida, con
los sitios de unin a ligando cerca de la membrana celular.
Estos datos revelaron finalmente por qu los cationes divalentes de los dominios A
son crticos para la unin de la secuencia RGD del ligando a la integrina.
La interaccin con tales secuencias parece ser una primera fase mediante la cual la
matriz extracelular ejerce su efecto en el comportamiento celular.
De hecho, poco se conoce acerca del ngulo existente entre las protenas de
membrana y el plano de la misma; este es un problema difcil de abordar con las
tecnologas actuales. Por defecto, se asume que las protenas emergen en forma
de pequeas "piruletas", algo de lo que no existe ninguna evidencia.
Hay una gran cantidad de literatura biolgica y bioqumica que apoya esta hiptesis.
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B. FUNCIN
Representacin esquemtica de la estructura de una integrina.
Algunas de estas integrinas pueden ser especficas para una sola molcula, pero
en cambio hay otras que pueden reconocer diferentes ligandos.
Las integrinas 1 forman dmeros con, como mnimo, 9 tipos distintos de cadenas
alfa.
Las 2, dimerizan con al menos tres tipos de cadenas alfa y median contactos
clula-clula. Hay algunas que estn muy estudiadas, como son LFA1 o el antgeno
de funcin linfocitaria L2. Mayormente se encuentra en la superficie de los
leucocitos. m2 es el equivalente al anterior pero se presenta en los macrfagos.
VLA-4 est en los linfocitos. Los receptores para estas tres molculas son I-CAM y
V-CAM, que se encuentran en la superficie de las clulas endoteliales.
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En el interior celular principalmente se ligan a molculas de actina, excepto las
integrinas que poseen la cadena 4 que pueden unirse a los filamentos intermedios,
como la queratina. Participan en uniones hemidesmosomales, habindose
caracterizado principalmente dos; una de ellas tiene siempre la cadena 6 mientras
que la otra contiene siempre 4. Las integrinas tambin desempean un papel
fundamental en la adhesin de los leucocitos al endotelio, cuando estos migran
hacia un foco inflamado. Intervienen en la parada de los leucocitos y permite el
paso de stos a travs del endotelio.
C. TRANSDUCCIN DE SEALES
Las integrinas juegan un papel crucial en la sealizacin celular. La conexin con
los componentes de la matriz extracelular pueden causar una seal que ser
transmitida al interior celular por medio de una quinasa que se encuentra indirecta
y temporalmente conectada con el extremo intracelular de la integrina,
probablemente recibiendo los cambios conformacionales inducidos por la unin con
componentes de la matriz extracelular. Las seales que recibe la clula a travs de
las integrinas pueden dar lugar a diversos procesos celulares como los que se
indican a continuacin:
Crecimiento celular.
Divisin celular.
Supervivencia celular.
Diferenciacin celular.
Apoptosis.
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INTEGRINAS
LFA-1
CD11a/ CD18 ICAM 1,2,3 Leucocitos
(L2)
P150,95
Granulocitos, Mos,
(CR4) CD11c/CD18 C3bi, fibringeno
Mon, Mo
(x2)
MAdCAM-1 Linfocitos(intestino)
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CD49d/CD- VCAM-1 Tejido linfoide
(LPAM-1)
Fibronectina asociado
E7 E-caderina Linfocitos(intestino)
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X. CADHERINAS
Las cadherinas son las principales molculas de adhesin celular. Estas molculas
son glicoprotenas transmembranales responsables de las uniones clula-clula
para mantener la integridad de los tejidos. Es una molcula de unos 700-750 aminos
cidos, y son especficas de tipo celular. Como su nombre lo indica, son molculas
de adhesin calcio-dependientes. La adhesin celular a travs de cadherinas tiene
un papel importante en procesos fisiolgicos como la morfognesis, la estabilizacin
y diferenciacin de los tejidos, y el establecimiento de la polaridad en los tejidos.
A. ESTRUCTURA
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B. MECANISMO DE ADHESION
Se logra mediante la interaccin de miles de clulas, y de molculas de adhesin
celular de la superfamilia de protenas caderonas, las cuales unen clulas y
establecen vas de interaccin y comunicacin a travs de las membranas celulares.
Estos dmeros formados tambin se les conocen como dmeros cis, pues ambos
segmentos se unen por el mismo lado (). Una vez se han formado los dmeros
cis, estos se unen con otros dmeros cis de clulas adyacentes formando nuevos
dmeros denominados trans, pues la unin de estos dmeros es en sentido contrario
().
Cuando no hay iones Ca+2, las cadherinas no pueden formar estos dmeros y la
adhesin celular es irrumpida. La cola o segmento citoplasmtico permanece
intracelularmente e interacta con un tri de cateninas (P1-20, ,) formando un
complejo el cual se une al citoesqueleto de actina proveyendo un soporte para una
fuerte adhesin clula-clula.
Por esta razn, el ion Ca2+ es esencial para la adhesin celular en todos los
animales; por ejemplo, si se incuban tejidos en un medio libre de Ca 2+ puede que
estos fcilmente se disocien.
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unin clula-clula y que al mismo tiempo estn protegidos por este ion contra el
clivaje proteoltico.
C. TIPOS DE CADHERINAS
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primordial del sistema urogenital y da origen al cordn nefrgeno). En el desarrollo
ecto y endodermal, la cadherina-E es la principal cadherina que se encuentra en
estas clulas epiteliales, sin embargo, la cadherina-N se expresa en algunas zonas
de este epitelio, como en los primordios de rganos endodermales como el
cristalino.
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Caderinas Lugar de Expresin
E Endotelio
P Placenta
D. FUNCIONES DE LA CADHERINAS
Mantener adhesin entre clulas
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XI. JAMS
Son molculas que aseguran la unin ntima entre las clulas endoteliales que en
condiciones normales evitan el paso de clulas de los vasos a los tejidos, pero que
en los procesos inflamatorios se expresan en menos cantidad para permitir su
separacin y facilitar el paso de los leucocitos. Se conocen dos, la JAM-1 que
controla el paso de monocitos y la JAM-2 el de los Ls.
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del endotelio, cuando son estimulados por citoquinas como IL 1, IFN y
TNF generados en tejidos.
Las quimioquinas estimulan la degranulacin de Mas perivasculares que
liberan histamina y TNF , que incrementan la expresin de selectinas P y E,
respectivamente.
La accin combinada de estos 4 sistemas moleculares se convierte en un
cdigo especfico para la migracin a los tejidos de cada clase de leucocitos.
Cada clase de leucocitos se adhiere al endotelio por medio de diferentes
molculas.
En los procesos inflamatorios, la rapidez de migracin es diferente: de mins
para PMN, horas para Ms y das para Ls. Vrgenes (no han tenido contacto
con antgenos).
En la migracin de PMN, participan 3 diferentes integrinas: LFA 1, CR3,
p150, p95, que interactan con la selectina E y con ICAM 1 de clulas
endoteliales.
Otra molcula, PECAM 1, conocida como CD31, ayuda al trnsito de PMN
a tejidos.
Durante procesos inflamatorios se requiere de mayor presencia de Ms en
tejidos.
Las diferentes citoquinas incrementan la adhesividad del endotelio para Ms,
los cuales expresan adems LFA 1 y CR3, molculas que permiten
adherirse al ICAM 1 del endotelio e iniciar la migracin hacia tejidos.
Posiblemente intervienen otras molculas no bien definidas an.
La migracin de Ls., que est controlada por integrinas LFA 1 y VLA 4,
que interactan con ICAM 1 y VCAM 1. Su circulacin se hace en circuitos
diferentes, uno por rganos linfoides y otro por los dems tejidos-
Los Ls. Vrgenes pasan por la sangre a los rganos linfoides, a travs de
endotelio cuboide poscapilar; en tanto los Ls. de memoria, capaces de
reconocer al antgeno que los gener, pana por el endotelio comn al
territorio tisular, no linfoide, en donde es requerida su presencia.
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XIII. RESPUESTA A CITOQUINAS
Las diferentes citoquinas modifican el metabolismo y funcin de las clulas
endoteliales y posibilitan el paso de diferentes leucocitos a tejidos al incrementar la
expresin de las molculas de adherencia.
A. PRODUCCIN DE CITOQUINAS:
Las clulas endoteliales no expresan normalmente algunos de los Ags del sistema
mayor de histocompatibilidad, pero lo hacen bajo el influjo de IFNs. La expresin en
su membrana de molculas HLA posibilita que LsT citotoxicos puedan adherirse al
endotelio y dirigirse a los distintos rganos produciendo el procesos auto inmune.
C. OXIDO NTRICO:
Hasta 1987 se crean que era el factor relajante derivado del endotelio pero se
demostr que no, tambin se demostr que este radical tiene diversas funciones y
es producido por varios tipos de clulas. En el endotelio se produce a partir de L-
arginina en respuesta a los estimulos de la acetilcolina y bradiquinina e induce la
vasodilatacin el favorecer los procesos inflamatorios.
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XIV. CORRELACIONES CLNICAS:
Deficiencia de adhesin leucocitaria: deficiencia en la cadena B2 de las integrinas
son responsables de un defecto de adherencia de los PMN que se traduce en una
mayor frecuencia de procesos infecciosos.
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XV. IMPLICACIONES TERAPUTICAS:
IFN-a : se emplea en el tratamiento de la esclerosis mltiple
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BIBLIOGRAFA
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