Se denomina diabetes mellitus a un conjunto de sndromes caracterizados por la
presencia de hiperglucemia crnica. En el tipo I, antiguamente denominada juvenil o dependiente de insulina, se aprecia en el momento del diagnstico la virtual desaparicin de las clulas del pncreas encargadas de producir insulina, debido a un proceso autoinmune o, si ste no es preciado, tipo I idioptico. El grupo de sndromes de tipo II es mucho ms frecuente, previamente fue denominada diabetes no dependiente de insulina, y suele asociarse a la obesidad. En este grupo, el pncreas segrega cantidades muy variables de insulina, de forma que su concentracin plasmtica puede ser normal o incluso superior a la normal. Sin embargo, existe una resistencia a la accin de la insulina, es decir, una excesiva produccin heptica de glucosa y/o una deficiente utilizacin perifrica. El tercer grupo de sndromes est constituido por la diabetes secundaria a enfermedades pancreticas o asociada a sndromes congnitos. Se presenta a veces una diabetes constitucional que suele ser reversible. La hiperglucemia caracterstica de la diabetes puede dar lugar a glucosuria (glucosa en orina), la cual incrementa la diuresis por efecto osmtico y, en consecuencia, la polidipsia. La incapacidad por parte de las clulas de aprovechar los sustratos presentes en plasma da lugar a la polifagia y a la activacin de la gluconeognesis. La estimulacin de la sntesis de glucosa conlleva al catabolismo proteico y al incremento de la cantidad de aminocidos en plasma. Tambin se observa produccin de cuerpos cetnicos, cetonemia y cetonuria, lo cual puede conducir a la alcalosis metablica. La liplisis tambin se ve estimulada por desinhibicin de la lipasa hormonosensible. Derivados de stas y otras alteraciones fisiopatolgicas surgen numerosos trastornos bioqumicos debidos a: a) la incapacidad de las clulas de distintos rganos para disponer de sustratos energticos y otras sustancias, y b) la elevacin de las concentraciones sanguneas de tales sustratos (de las cuales la ms fcil de percibir es la hiperglucemia) capaces de provocar alteraciones funcionales y estructurales observables en todo el organismo. La hiperglucemia, por s misma, ocasiona lesiones en los endotelios vasculares y es lesiva para la propia clula del islote pancretico en que se produce insulina.
INSULINA
La insulina es un polipptido que consta de dos cadenas, la A y la B, unidas entre s por
dos puentes disulfuro (la cadena A tiene adems un puente disulfuro intracatenario). La insulina es sintetizada en forma de preproinsulina y la transcripcin de su gen es dependiente de glucosa (la clula posee un mecanismo sensor de glucosa consistente en la accin combinada de una isoforma especfica del transportador de glucosa GLUT2 y una hexoquinasa conocida con el nombre de glucoquinasa). La preproinsulina da lugar a proinsulina, y la proinsulina es almacenada en grnulos de secrecin. Finalmente, la proinsulina es hidrolizada a insulina y pptido C, que son cosegregados. La insulina es almacenada en los grnulos formando cristales en los que estn unidos dos tomos de cinc con seis molculas de insulina. La liberacin de insulina est sometida a mltiples factores de regulacin, pero las modificaciones de los principales sustratos energticos (glucosa, aminocidos, cidos grasos libres, cuerpos cetnicos) son los que inducen modificaciones inmediatas en la respuesta. El factor clave en el proceso de secrecin de insulina es la existencia de unos canales especficos de K+ que son activados por el aumento de la relacin ATP/ADP. Normalmente, a las concentraciones usuales de ATP, estos canales estn abiertos y contribuyen de forma sustancial a mantener el potencial de membrana en reposo de las clulas . Cuando el nivel de glucosa aumenta en el lquido que baa a la clula, la glucosa penetra en la clula a travs del transportador GLUT2 y es metabolizada a glucosa-6-fosfato por la glucoquinasa. As, aumentan las concentraciones intracelulares de sus metabolitos y, en consecuencia, el nivel intracelular de ATP y la relacin ATP/ADP. Este aumento inhibe el canal de K + sensible a ATP. La inhibicin de la salida de K+ induce despolarizacin de un rea de la superficie de la clula, lo que activa los canales de Ca2+ dependientes de voltaje de la membrana celular y la entrada concomitante de Ca2+ al interior celular. Pero el aumento de Ca 2+ puede producirse por la activacin de otros sistemas de transduccin. El glucagn, el pptido inhibidor gastrointestinal, y la estimulacin -adrenrgica estimulan la adenililciclasa de las clulas a travs de protenas Gs, incrementando as el AMPc, el cual activa los canales de Ca2+. En cambio, la somatostatina y la estimulacin 2-adrenrgica (sistema nervioso simptico) inhiben la adenililciclasa a travs de protenas Gi y reducen la secrecin de insulina. La acetilcolina (sistema nervioso parasimptico) y la colecistoquinina activan el canal de calcio por mecanismos mediados por otras protenas G. Cobra particular inters las relaciones que existen entre las hormonas del pncreas: la insulina (clulas ), el glucagn (clulas ) y la somatostatina (clulas ). El glucagn estimula la secrecin de insulina y de somatostatina, mientras que la somatostatina inhibe la secrecin de insulina y de glucagn. El flujo sanguneo circula en el islote desde las clulas hacia las y . De este modo, la somatostatina y el glucagn han de pasar por la circulacin general para poder llegar a las clulas . En cambio, la insulina puede desempear cierto papel paracrino y estimular la secrecin de glucagn y de somatostatina.
La secrecin de insulina es continua, en forma de pulsos frecuentes, incluso durante el
ayuno. Despus de una comida se libera insulina en forma de un elevado pico secretorio (primera fase), seguido de una segunda fase secretora de menor amplitud y mayor duracin. La primera fase falta a menudo en la diabetes de tipo II. Desde el pncreas, la insulina es vertida a la vena porta y al hgado, uno de sus principales rganos diana. La insulina se fija a receptores especficos de membrana situados en las clulas insulinosensibles. El receptor insulnico es una protena heterodmera con actividad tirosina quinasa que consta de cuatro subunidades proteicas: dos extracelulares y dos transmembranarios. La insulina se fija selectivamente a la subunidad . Como consecuencia de esta fijacin, la subunidad se autofosforila en los residuos de tirosina, serina y treonina. El receptor insulnico adems fosforila a otras protenas citoslicas llamadas sustratos 1 y 2 del receptor insulnico (IRS1, IRS2) en sus residuos de tirosina. Estos productos posteriormente se fijan a dominios SH2 de la protena GRB2, y GRB2 a su vez se fija a la protena Sos. Sos promueve la disociacin del GDP de Ras y la incorporacin de GTP, con lo que Ras se disocia de Sos y desencadena la cascada de protenas quinasas.
La activacin del transporte de hexosas provocada por la insulina en las clulas
musculares y en los adipocitos (pero no en las neuronas, debido a que el transporte de glucosa en el cerebro no es insulinodependiente) se debe a la redistribucin intracelular de molculas transportadoras. La fijacin de la insulina a su receptor promueve la movilizacin del receptor GLUT4 desde las membranas internas hacia la membrana plasmtica y su posterior activacin, as como tambin la activacin del receptor GLUT1 ya presente en la membrana plasmtica. La accin metablica, en cambio, ocurre por procesos de desfosforilacin y fosforilacin enzimticas que se deben a la activacin de quinasas (fosforilantes) y fosfatasas (desfosforilantes). Esta activacin a su vez es provocada por la activacin inicial de la protenas tirosina quinasa. La insulina, a la larga, tiene la capacidad de provocar la sntesis de ADN y ejercer funciones propias de un factor de crecimiento. Esto lo hace tras la activacin de su receptor especfico o el de los factores de crecimiento de tipo insulina (IGF). Para ello es necesario que su accin se traduzca en una accin en el ncleo, lo cual se consigue a partir de la activacin de la protena Ras. a) EFECTOS HEPTICOS: Su accin es fundamentalmente opuesta a la que produce el AMPc, pero la insulina no modifica los niveles basales de AMPc sino que suprime el aumento de este segundo mensajero producido por otras hormonas (glucagn y adrenalina) y reduce la sensibilidad de la PKA a la estimulacin AMPc. i) Inhibicin de la glucogenolisis: La desfosforilacin de la glucgeno fosforilasa desactiva a esta enzima e inhibe as la degradacin de glucgeno. ii) Estimulacin de la glucogenognesis: La desfosforilacin de la glucogeno sintasa activa a esta enzima y promueve la sntesis de glucgeno. iii) Inhibicin de la gluconeognesis: La desfosforilacin de la piruvato carboxilasa, la fosfenolpiruvato carboxiquinasa, la fructosa-1,6 bisfosfato fosfatasa y la glucosa-6 fosfatasa desactiva a estas enzimas e inhibe as la sntesis de glucosa. iv) Estimulacin de la gluclisis: La desfosforilacin de la piruvato quinasa, la fosfofructoquinasa y hexoquinasa activa a estas enzimas y promueve la degradacin de glucosa.
v) Estimulacin de la sntesis de triglicridos y de lipoprotenas LDL: El
incremento del transporte de glucosa a travs de los transportadores GLUT4 a las clulas proporciona molculas de glicerofosfato, necesarias para la esterificacin de cidos grasos y formacin de triglicridos. Adems, la desfosforilacin de la piruvato deshidrogenasa activa a esta enzima y promueve la conversin de piruvato en acetil-CoA. El acetil-CoA es un sustrato indispensable para la sntesis de cidos grasos. B) EFECTOS MUSCULARES: i) Inhibicin de la glucogenlisis. ii) Estimulacin de la glucogenognesis. iii) Estimulacin de la gluclisis. C) EFECTOS EN TEJIDO ADIPOSO: i) Inhibicin de la liplisis: La desfosforilacin de la lipasa hormonosensible desactiva a esta enzima e inhibe as la degradacin de triglicridos a cidos grasos libres. ii) Estimulacin de la lipognesis: El incremento del transporte de glucosa a travs de los transportadores GLUT4 a las clulas proporciona molculas de glicerofosfato, necesarias para la esterificacin de cidos grasos y formacin de triglicridos. Adems, la desfosforilacin de la piruvato deshidrogenasa activa a esta enzima y promueve la conversin de piruvato en acetil-CoA. Por su parte, la activacin de la lipoprotena lipasa hidroliza los triglicridos de las lipoprotenas plasmticas y proporciona cidos grasos libres para su ulterior esterificacin y almacenamiento dentro de las clulas. iii) Estimulacin de la gluclisis. Hasta hace pocos aos, la insulina utilizada clnicamente proceda de la extraccin de pncreas bovinos y porcinos En la mayora de los pases se usa ahora solamente insulina humana, obtenida por tecnologa recombinante a partir de plsmidos ADN inyectados en Escherichia coli o en levaduras. La insulina se caracteriza por actuar rpidamente y durante un espacio de tiempo corto. La semivida de eliminacin plasmtica es de 2-5 minutos, aunque la accin biolgica se prolonga mucho ms tiempo. El jugo gstrico hidroliza la cadena polipeptdica de la insulina, por lo que es necesario administrarla por va parenteral. Para retrasar su absorcin y prolongar su accin se han utilizado diversas tcnicas: a) adicionar cantidades equimolares de protamina, lo que origina la insulina NPH isofnica, b) obtener cristales de insulina y cinc de diverso tamao, lo que origina insulinas lentas y ultralentas, y c) combinar fracciones diversas de insulina regular y retardada, con el fin de que el comienzo sea rpido y la duracin prolongada, lo que origina las insulinas bifsicas. Todas estas modificaciones originan prepreparados en suspensin que no se pueden administrar por va intravenosa. Recientemente se han introducid anlogos de insulina. En ellos la molcula ha sido modificada mediante el cambio de posicin de algunos aminocidos, de forma que se modifica la farmacocintica el preparado con el objetivo de buscar perfiles glucmicos ms similares a los fisiolgicos. Dentro de este grupo tenemos la insulina lispro (en la que se han invertido los prolina de la posicin 28 y la lisina de la posicin 29 de la cadena B), la insulina aspart (en la que la prolina 28 de la cadena B ha sido sustituida por asparragina), y la insulina glulisina (en la que la asparragina de la posicin 3 de la cadena B ha sido sustituida por lisina y en la que la glicina de la posicin 28 de la cadena B ha sido sustituida por glutamina). De esta forma, la insulina inyectada se mantiene en forma de monmero, con lo que la absorcin es ms rpida que la de la insulina regular que forma hexmeros, de ms lenta absorcin. Se han realizado adems otras modificaciones en la estructura con objeto de prolongar la absorcin o el efecto de la insulina, para as imitar la secrecin y el efecto de la insulina segregada en ausencia de estmulos alimentarios. Dentro de este grupo se encuentra la insulina glargina (en la que la asparragina de la posicin 21 de la cadena A ha sido sustituida por una molcula de glicina, y en la que se han aadidos dos molculas de argininas en la posicin aminoterminal de la cadena B), y la insulina detemir (acilada en la posicin 30, en donde presenta una molcula de cido mirstico) La principal y ms frecuente reaccin adversa es la hipoglucemia debida a un exceso, tanto absoluto como relativo, de la insulina administrada. Se entiende por exceso relativo a aquel que se produce debido a un cambio en los hbitos del paciente y que desequilibra la relacin dosis de insulina/glucemia, previamente establecida (dentro de estos cambios se encuentran el ejercicio, el retraso en la comida o la reduccin calrica, entre otros). Los sntomas hipoglucmicos observados si se utilizan preparados de accin rpida son los caractersticos de la hiperactividad vegetativa simptica (sudor, temblor, taquicardia, palpitaciones nuseas y sensacin de hambre) como consecuencia de la liberacin de adrenalina y glucagn con fines compensatorios. En cambio, si se utilizan los preparados de accin lenta, los sntomas se caracterizan por la afectacin del SNC (confusin mental, comportamientos extraos y coma). Los preparados de insulina poseen capacidad antignica que dan origen a dos tipos de reacciones: i) alrgicas, muy infrecuentes debidas antiguamente a contaminantes del preparado, y ii) de resistencia, por aparicin de anticuerpos anti-insulina que pueden ser generados incluso por la insulina humana. Adems pueden observarse reacciones lipodistrficas (atrofia o hipertrofia en el tejido celular subcutneo de los sitios de inyeccin) que ya no son corrientes con las modernas insulinas. La insulina produce tambin vasodilatacin. Es obligada la administracin de insulina como tratamiento continuado de la diabetes mellitus tipo I. Tambin se puede aplicar en pacientes con diabetes mellitus de tipo II sin obesidad cuando la dieta y los hipoglucemiantes orales adecuadamente administrados no basten para obtener un control metablico correcto. En el embarazo y lactancia estn contraindicados los distintos antidiabticos orales y slo puede administrarse insulina por va parenteral. Los pacientes con lesiones o con estrs presentan elevados niveles de adrenalina y corticoides, las cuales son hormonas hiperglucemiantes. La hiperglucemia durante dichas situaciones es mejor controlada mediante insulina que con antidiabticos orales. Las hormonas gastrointestinales hipoglucemiantes capaces de estimular la liberacin de insulina se agrupan dentro del grupo de las incretinas. Son secretadas luego de la ingesta de alimento. Las ms estudiadas son el pptido similar al glucagn tipo I (GLP-1) y el pptido inhibidor gstrico (GIP). La liberacin de GLP-1 y/o la respuesta de las clulas del pncreas a dicho pptido se encuentran disminuidas en pacientes con diabetes mellitus tipo II. Tanto el GLP-1 como el GIP incrementan la liberacin de insulina glucodependiente, inhiben la liberacin de glucagn, presentan un efecto mitgenico sobre las clulas (incrementan su proliferacin y supervivencia), disminuyen la motilidad y la velocidad de vaciamiento gstrico, y disminuyen la glucemia. Ambos pptidos presentan una vida media de no ms de dos minutos como consecuencia de su rpida metabolizacin por la enzima dipeptidilpeptidasa tipo IV (DPP-4). Los anlogos de las incretinas (exenatida) y los inhibidores de la DPP-4 (sitagliptin y vidagliptin) son importantes en la terapia farmacolgica antidiabtica como coadyuvantes de la insulina. La arnilina se sintetiza y en las clulas , acompaando a la insulina en su liberacin. La arnilina comparte muchas de las acciones de la insulina, tales como la disminucin de la secrecin del glucagn, la disminucin del vaciamiento gstrico, y la disminucin de la velocidad absorcin de los nutrientes. La administracin exgena de sus anlogos (pramlintida) tambin se realiza principalmente con fines coadyuvantes.
FRMACOS ESTIMULANTES DE LA SECRECIN DE INSULINA.
i) Sulfonilureas: La nica sulfonilurea de primera generacin que an se utiliza es la
clorpropamida debido a que las dems presentan tiempos de vida medio muy elevado, mientras que las de segunda generacin que actualmente se emplean son glibenclamida, gliclazida, glimepirida, glipentida, y glizida. Las sulfonilureas provocan la liberacin de insulina preformada en las clulas del pncreas porque aumentan su sensibilidad a la glucosa. Para ello, actan con gran afinidad sobre los sitios de unin del dominio transmembrana de los canales de K + dependientes de ATP. Estos canales estn constituidos por dos subunidades Kir6.2 que forman el canal, y por dos subunidades SUR1 que regulan su estado de actividad. Las sulfonilureas interaccionan con la subunidad SUR1. Esta interaccin causa el cierre el canal y la despolarizacin de la membrana, lo cual facilita la liberacin de insulina. Adems, se cree que las sulfonilureas aumentan el nmero de receptores insulnicos en algunos tejidos y que incrementan la sensibilidad de a la insulina mediante algn proceso a nivel posreceptor en otros. Entre estos ltimos puede citarse el incremento de los transportadores de glucosa GLUT4 en la membrana plasmtica. Aparece un fallo secundario cuando el paciente pierde su capacidad para producir insulina como resultado de la progresiva prdida de capacidad para segregarla en la evolucin natural de la diabetes mellitus de tipo II. En muchos casos, pero no en todos, se percibe esta incapacidad de responder a la glucosa, tanto en pacientes tratados con sulfonilureas como en los no tratados con agentes hipoglucemiantes orales. Las sulfonilureas pueden producir efectos no relacionados con la glucemia. La clorpropamida tiene propiedades antidiurticas e inhibe la alcohol deshidrogenasa. La gliclazida tiene efectos antitrombticos. Todas las sulfonilureas se absorben muy bien por va oral y se fijan fuertemente a protenas. Las que presentan un volumen de distribucin pequeo (clorpropamida, tolbutamida y glizipida) sern ms susceptibles de sufrir interacciones por desplazamiento de protenas. Todas presentan una fraccin que se metabolizan a nivel heptico. En GLIBENCLAMIDA algunos casos los metabolitos mantienen cierta actividad hipoglucemiante, como sucede en el caso de la clopropamida y de la glimepirida. La eliminacin renal es muy variada, pero en general la insuficiencia renal prolonga e incrementa la accin hipoglucemiante de manera notable. Su alta fijacin a protenas hace que puedan ser desplazadas por diversos frmacos, tales como pirazolidindionas, salicilato, ciertas sulfamidas, y clofibrato. Ms importancia tiene sin embargo la inhibicin de su metabolismo por pirazolidindionas, dicumarol, cloranfenicol y sulfafenazol, y tambin la inhibicin de la secrecin renal por pirazolidindionas, salicilatos y probenecida. Las tiazidas, la furosemida y el diazxido inhiben la liberacin de la insulina, y los glucocorticoides y los anticonceptirvos aumentan la gluconeognesis, por lo que todos ellos se oponen a la actividad de las sulfonilureas. En cambio, la accin hipoglucemiante puede ser incrementada por los salicilatos, que aumentan la secrecin de insulina, y tambin por los -bloqueantes y el alcohol, que reducen la gluconeognesis y la glucgenolisis. La reaccin adversa ms frecuente es la hipoglucemia, que puede ser de intensidad variable, a veces muy intensa e incluso mortal. La duracin de estas hipoglucemias ha sido en muchas ocasiones ms prolongada en pacientes tratados con clorpropamida o glibenclamida, tal vez en relacin son sus ms prolongadas semividas plasmticas. Por ello, su empleo ha de ser restringido e incluso evitado en los ancianos, en los enfermos hepticos y en los enfermos renales. Las sulfonilureas pueden adems provocar aumento de peso. En ocasiones producen molestias gastrointestinales ligeras y reacciones de hipersensibilidad de diverso tipo, localizadas o generalizadas. Se encuentran contraindicadas en embarazo, lactancia, cetoacidosis, y estrs. La clorpropamida, adems, est contraindicada en patologas cardacas. ii) Derivados de meglitinida: La meglitinida es la secuencia no sulfonlica de la sulfonilurea glibenclamida. De la meglitinida derivan dos anlogos: la repaglinida y la nateglinida. Al igual que las sulfonilureas, ambos productos se fijan a la subunidad SUR1 del canal de K + dependiente de ATP en las clulas del pncreas. Esta accin, a diferencia de lo que ocurre con las sulfonilureas, es estrictamente dependiente de la presencia de glucosa. Adems, los sitios de fijacin a dicha subunidad y la dinmica de la asociacin son diferentes de los de la sulfonilurea, consiguiendo que la liberacin y secrecin de insulina estn ms finamente ajustadas a los niveles de la hiperglucemia posprandial (luego de las comidas) y reduciendo as el riesgo de hipoglucemia. La repaglinida y la nateglinida adems muestran selectividad por los canales de K+ dependientes de ATP de las clulas pancreticas, frente a las sulfonilureas que tambin los inhiben en otros tejidos. Ambos derivados de la meglitinida se absorben por va oral con rapidez y presentan una elevada unin a protenas. La repaglinida tiene una vida media de una 1 horas a causa de su rpida metabolizacin por CYP3A, mientras que la nateglinida presenta una vida media un poco ms elevado de 1,5 horas y es metabolizada por CYP3A4 y CYP2C9. La afectacin heptica puede incrementar su concentracin, pero la afectacin renal leve o moderada no altera la eliminacin del frmaco. Las reacciones adversas son las mismas que para las sulfonilureas, pero en menor medida. Se encuentran contraindicados en los mismos grupos de pacientes.
FRMACOS QUE DISMINUYEN LA RESISTENCIA A LA INSULINA.
i) Biguanidas: El nico actualmente aceptado es la metformina (D.B.I. ). La
metformina es un antihiperglucemiante, pero no es hipoglucemiante, por lo que no produce hipoglucemia. No afecta la secrecin pancretica, pero no es activa en ausencia de insulina. Entre las acciones que produce destacan las siguientes: aumento de la penetracin de glucosa en los tejidos con aumento de su metabolismo (principalmente la gluclisis anaerbica), reduccin de la gluconeognesis heptica, y de reduccin de la absorcin intestinal de la glucosa. La metformina mejora el perfil dislipidmico de los diabticos, ya que reduce los triglicridos, las VLDL y las LDL, e incrementa las HDL. Tambin puede mejorar el estado fibrinoltico y reducir la METFORMINA agregacin plaquetaria debido a que inhiben al inhibidor del activador tisular del plasmingeno denominado PAI-1. La metformina se absorbe bien por va oral, no se fija a protenas plasmticas y no sufre biotransformacin, eliminndose casi por completo por orina en forma activa. Su semivida de eliminacin es de 2-4 horas, por lo que debe administrarse 2-3 veces al da. Las reacciones adversas ms frecuentes son las gastrointestinales (anorexia, nuseas, molestias abdominales, y diarreas). La reaccin ms grave, aunque rara, es la acidosis lctica causada por la reduccin de la gluconeognesis a partir de alanina, piruvato y lactato y por la consecuente acumulacin cido lctico. La acidosis lctica puede llegar a ser letal, pero slo aparece si se dan dosis txicas, o bien si se dan dosis normales en pacientes cuyo metabolismo celular favorece la produccin de lactato (insuficiencia renal, insuficiencia cardaca, enfermedad heptica, alcoholismo, o embarazo). Las dems contraindicaciones son las mismas que para las sulfonilureas. iii) Tiazolidindionas (o glitazonas): Pertenecen a este grupo la rosiglitazona, la pioglitazona y la ciglitazona. Se caracterizan por fijarse de manera directa y actuar sobre uno de los subtipos del receptor nuclear de peroxisomas activados por proliferadores (PPAR). Este receptor pertenece a la superfamilia de receptores nucleares cuya activacin desencadena la transcripcin del ADN. La principal consecuencia de activar el PPAR es el incremento de la transcripcin de genes de enzimas sensibles a la insulina. Por lo tanto, la actividad de estos frmacos exige la presencia de insulina cuya accin es facilitada o incrementada. Las glitazonas aumentan la captacin de glucosa debido al incremento de los transportadores GLUT1 y GLUT4 y del incremento de la fijacin de insulina a membranas, aumentan la actividad de la glucgeno sintasa en el msculo cardaco, reducen la gluconeognesis heptica por inactivacin de enzimas gluconeognicas, disminuyen la liberacin del factor de necrosis tumoral presente en el tejido adiposo que interviene en la aparicin de insulinorresistencia, promueven la diferenciacin de preadipocitos que son ms sensibles a la insulina que los adipocitos, y producen una redistribucin de este tejido con aumento del tejido subcutneo perifrico y disminucin del pervisceral (el periviceral parece estar implicado en la patogenia de la resistencia a la insulina). En consecuencia disminuyen los niveles de glucemia sin llegar a producir hipoglucemia, incrementan la captacin de cidos grasos y su conversin en derivados de acil-CoA, estimulan la -oxidacin, y reducen la sntesis de VLDL y de triglicridos. Se absorben bien por va oral y presentan una elevada unin a protenas. La reaccin adversa ms frecuente es la retencin de lquido con formacin de edemas que no responde bien a los diurticos, lo que puede perjudicar a pacientes con insuficiencia cardaca y originar edema pulmonar. Producen tambin anemia, aumento de peso, y molestias gastrointestinales. Es prudente vigilar inicialmente la funcin heptica por riesgo de hepatotoxicidad.
FRMACOS QUE INHIBEN LA ABSORCIN DE GLUCOSA.
i) Inhibidores de -glucosidasas: Para que los hidratos de carbono de la dieta se
absorban, deben ser hidrolizados en monohidratos en el tubo intestinal. Los polisacridos, oligosacridos y disacridos son transformados en monosacridos mediante la hidrlisis producida por las a-glucosidasas que se encuentran en la superficie luminal de las microvellosidades intestinales. La inhibicin de las - glucosidasas por ascarbosa y miglitol reducir la formacin de monosacridos y, consiguientemente, la disponibilidad de la glucosa y otras hexosas para ser absorbidas en el intestino. Las reacciones adversas ms frecuentes son de carcter gastrointestinal provocadas por la fermentacin de los hidratos de carbono no absorbidos (flatulencia, distensin abdominal, y diarrea).