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ACTUALIZACIN

Hipertensin pulmonar
del adulto
J. Gaud y A. Sueiro
Servicio de Neumologa. Hospital Ramn y Cajal. Madrid. Espaa.

Palabras Clave: Resumen

- Hipertensin arterial La hipertensin pulmonar (HP) es un estado hemodinmico y fisiopatolgico que puede asociarse a
pulmonar diversas enfermedades clnicas, las cuales han sido clasificadas en 5 grupos bien caracterizados
- Vasodilatadores pulmonares de acuerdo con la ltima clasificacin propuesta en Niza en el ao 2013. La hipertensin arterial
especficos pulmonar (HAP) representa a la enfermedad que comprende a las entidades agrupadas en el grupo
clnico I, compartiendo todas ellas un cuadro clnico similar, y unas alteraciones patolgicas idnti-
- Supervivencia
cas a las presentes en la microcirculacin pulmonar. En la ltima dcada, la disponibilidad de nue-
vos tratamientos vasodilatadores pulmonares especficos, junto a un abordaje multidisciplinar de
la patologa en centros de referencia han conseguido mejorar la supervivencia de estos pacientes
con HAP entorno a un 20%. Por otra parte, las tcnicas quirrgicas (trasplante pulmonar/cardiopul-
monar/septostoma) tambin se han venido perfeccionando e incluso algunas de ellas, como la
tromboendarterectoma, pueden resultar potencialmente curativas en formas seleccionadas de HP
tromboemblica (HPTEC).

Keywords: Abstract
- Pulmonary arterial Adult pulmonary hypertension
hypertension
- Specific pulmonary Pulmonary hypertension (PH) is a hemodynamic and pathophysiological condition that can be
vasodilators associated with various clinical diseases, which have been classified into 5 well-characterized
clinical groups based on the latest categorization proposed in Nice in 2013. Pulmonary arterial
- Survival hypertension (PAH) represents a disease that includes the entities in clinical group I, all of which
are clinically similar and share a number of pathological abnormalities identical to those present in
pulmonary microcirculation. In the past decade, the availability of new specific pulmonary
vasodilator treatments, along with a multidisciplinary approach to the disease in reference centers,
has managed to improve the survival of patients with HAP by approximately 20%. Moreover,
surgical techniques (lung/heart transplantation/septostomy) have also been improving. A number
of these techniques, such as thromboendarterectomy, are potentially curative in selected forms of
chronic thromboembolic PH (CTEPH).

Introduccin do en 2013, y que han sido desarrolladas extensamente en

La hipertensin pulmonar (HP) es un estado hemodinmico
y fisiopatolgico que puede hallarse en diversas enfermeda-
des clnicas, las cuales han sido clasificadas en 5 grupos clni-
cos, con caractersticas bien definidas, de acuerdo a la ltima
clasificacin del V Simposio Internacional de Niza, celebra-
una reciente publicacin del Journal of the American College of
Cardiology (JACC).
La hipertensin arterial pulmonar (HAP) comprende a
las entidades agrupadas en el grupo clnico I compartiendo
todas ellas un cuadro clnico similar, y unas alteraciones pa-
tolgicas idnticas a las presentes en la microcirculacin pul-

Medicine. 2014;11(68):4059-75 4059

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ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (VI)
monar. Es por tanto en este grupo I, en el que se han cen-
trado la mayora de las investigaciones y publicaciones al
respecto, debido a la disponibilidad de nuevos tratamientos
vasodilatadores especficos que incrementan la supervivencia
de estos pacientes con HAP entorno a un 20%, como seala
el ltimo metaanlisis realizado por Gali y colaboradores.
Por otra parte, las tcnicas quirrgicas (trasplante pulmonar/
cardiopulmonar/septostoma) tambin se han venido perfec-
cionando, e incluso algunas de ellas, como la tromboendar-
terectoma, pueden resultar potencialmente curativas en for-
mas seleccionadas de HP tromboemblica (HPTEC).
Este impacto descrito en la supervivencia resulta pues de
crucial importancia, al enfrentarnos a una enfermedad rara
(en nuestro medio se estima una prevalencia de 16 casos por
milln de habitantes), de fatal pronstico y progresin varia-
ble, con una mediana de supervivencia inferior a los 5 aos
en la HAP idioptica (HAPI). Adems, se constata que sigue
siendo diagnosticada mayoritariamente todava en estadios
avanzados (clases funcionales III y IV de la Organizacin
Mundial de la Salud -OMS-), como demuestran los diversos
registros internacionales, incluyendo el espaol REHAP, y
para la que no existan frmacos realmente eficaces en trmi-
nos de supervivencia, exceptuando inicialmente epoproste-
nol y los bloqueadores de los canales de calcio, en los escasos
pacientes respondedores a estos ltimos.
Esta actualizacin sobre la HP pretende concienciar so-
bre varios aspectos, entre los que destacan la importancia de
realizar un diagnstico correcto tanto de la HP como de su
etiologa, adems de lo ms precozmente posible. Tambin
resulta clave el enfatizar el abordaje multidisciplinario re-
querido para estos complejos pacientes, as como la necesi-
dad de derivarlos a Unidades de Referencia especializadas
que cuenten con una acreditada experiencia en el diagnsti-
co, tratamiento y seguimiento de esta rara enfermedad.
Definicin
La HP es una entidad patolgica caracterizada por una ele-
vacin primaria de la presin en el sistema arterial pulmonar
solamente (HAP) o bien secundaria a elevaciones de presin
en los sistemas capilar y venoso pulmonares (hipertensin
venosa pulmonar).
La HP se define por una presin media de la arteria pul-
monar (PAPm) igual o superior a 25 mm Hg en reposo1. En
sujetos sanos, la presin sistlica arterial pulmonar (PSAP)
oscila entre 15 y 30 mm Hg, la presin diastlica entre 4 y
12 mm Hg y la PAPm normal es menor o igual a 20 mm Hg.
El trmino HAP hace referencia a la HP precapilar, en la que
la presin en cua o de enclavamiento en la arteria pulmonar
medida al final de la espiracin (PCP) es igual o menor de 15
mm Hg, y las resistencias vasculares pulmonares (RVP) son
iguales o mayores a 3 U Wood.
Algunos expertos han considerado a la PAPm de 21 a 24
mm Hg como una forma patolgica borderline, aunque en la
actualidad se aconseja su abandono, dado su incierto signifi-
cado clnico.
Si bien la HP puede ser medida ecocardiogrficamente,
al tratarse de una definicin hemodinmica, el gold standard
4060 Medicine. 2014;11(68):4059-75
para su diagnstico es el cateterismo cardiaco derecho, des-
empeando un papel clave la estandarizacin de la tcnica a
la hora de colocar el transductor de presin.
Clasificacin
Tradicionalmente se ha clasificado la HP como primaria (sin
una causa identificable) o secundaria (con una causa identi-
ficable). Posteriormente, la OMS estableci denominar a la
HP primaria como HAPI; integrada en el grupo 1 de HAP.
La HAPI cuenta con una fisiopatologa, una historia natural
y una respuesta al tratamiento distinta a la de los otros tipos
de HP. Se han identificado numerosas causas adicionales de
HP. Por otra parte, se ha reconocido que algunos tipos de
HP secundaria se asemejan mucho a la HAPI, de manera
que inicialmente en Evian en 1998, y sucesivamente hasta
llegar al ltimo Simposio Internacional (Niza, 2013), se ha
reclasificado la HP en los 5 grupos enumerados a continua-
cin, de acuerdo a la etiologa y al mecanismo fisiopatolgi-
co (tabla 1)2. La HAP hace referencia por tanto al grupo 1
de la HAP. La HP se refiere a cualquiera de los grupos com-
prendidos entre el 2 y el 5, y tambin se utiliza de forma
genrica cuando se hace referencia a los cinco grupos de
forma colectiva.
Grupo 1: HAP.
Grupo 1: HAP persistente del recin nacido.
Grupo 2: HP debida a cardiopata izquierda.
Grupo 3: HP debida a una enfermedad pulmonar crnica
y/o hipoxemia.
Grupo 4: HP tromboemblica crnica (HPTEC).
Grupo 5: HP debida a mecanismos multifactoriales poco
aclarados.
Grupo 1: hipertensin arterial pulmonar
La HAP se compone de la HAPI espordica, la HAP heredi-
taria (tambin conocida como HAP familiar) y la HAP debi-
da a enfermedades que se localizan en las pequeas arteriolas
musculares pulmonares, e incluyen a la HAP debida a drogas
y toxinas, a enfermedades del tejido conectivo, a la infeccin
por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), a hiper-
tensin portal, a enfermedad cardaca congnita y a esquisto-
somiasis, entre otras.
Hipertensin arterial pulmonar idioptica y hereditaria
Los pacientes con HAPI son clnicamente indistinguibles
de los pacientes con HAP hereditaria. Existe HAP heredita-
ria cuando se identifican defectos genticos hereditarios co-
nocidos que causen HAP. Aproximadamente, del 6 al 10% de
los pacientes del grupo 1 tienen HAP hereditaria. La muta-
cin gentica hereditaria ms comn es la BMPR2, que se
transmite como un rasgo autosmico dominante con pene-
trancia incompleta. Se ha estimado que hasta el 80% de la
HAP hereditaria se debe a mutaciones en BMPR2. La HAPI
hereditaria puede ser infradiagnosticada, como se demostr
en un estudio, en el que entre cinco familias, aparentemente
no relacionadas, 18 individuos (de un total de 400) presenta-
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HIPERTENSIN PULMONAR DEL ADULTO

TABLA 1 tfano, metaanfetaminas, cocana, fenilpropanolamina, hier-

Clasificacin clnica de la hipertensin pulmonar (HP).
V Congreso Mundial de Hipertensin Pulmonar (Niza 2013)
Grupo 1. Hipertensin arterial pulmonar (HAP)
1.1. Idioptica (HAPI)
1.2. Hereditaria
1.2.1. BMPR2
1.2.2. Mutaciones en los genes ALK1, endoglin, ENG, SMAD9, CAV1, KCNK3
1.2.3. Desconocida
1.3. Inducida por drogas y toxinas (metaanfetaminas)
1.4. Asociada con (HAPA)
1.4.1. Enfermedades de tejido conectivo
1.4.2. Infeccin por el VIH
1.4.3. Hipertensin portal
1.4.4. Enfermedades cardacas congnitas
1.4.5. Esquistosomiasis
1 Enfermedad venooclusiva pulmonar (EVOP) y/o hemangiomatosis capilar pulmonar
(HCP)
1 Hipertensin pulmonar persistente del recin nacido
Grupo 2. Hipertensin pulmonar debida a enfermedad cardaca izquierda
2.1. Disfuncin sistlica
2.2. Disfuncin diastlica
2.3. Enfermedad valvular
2.4. Cardiopatas congnitas o adquiridas afectando a la entrada o salida del
ventrculo izquierdo
Grupo 3. Hipertensin pulmonar asociada a enfermedades pulmonares y/o a
hipoxemia
3.1. Enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC)
3.2. Enfermedad pulmonar intersticial
3.3. Otras enfermedades pulmonares con patrn mixto restrictivo y obstructivo
3.4. Sndrome de apneas durante el sueo
3.5. Hipoventilacin alveolar
3.6. Exposicin crnica a grandes alturas
3.7. Displasias pulmonares
Grupo 4. Hipertensin pulmonar por enfermedad tromboemblica crnica (HPTEC)
Grupo 5. Hipertensin pulmonar con mecanismos multifactoriales no claros
5.1. Desrdenes hematolgicos: anemia hemoltica crnica, trastornos
mieloproliferativos, esplenectoma
5.2. Trastornos sistmicos: sarcoidosis, histiocitosis de clulas de Langerhans:
linfangioleiomiomatosis, vasculitis
5.3. Trastornos metablicos: enfermedades por depsito de glucgeno, enfermedad
de Gaucher, desrdenes tiroideos
5.4. Otros: obstruccin tumoral, mediastinitis fibrosante, insuficiencia renal crnica
en dilisis, hipertensin pulmonar segmental
VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
Tomada de Simonneau G, et al2.
ban mutaciones hereditarias BMPR2, 12 de las cuales fueron
clasificadas inicialmente como HAPI espordica. Adems del
BMPR2, la cinasa-1 anloga al receptor de activina (ALK1),
endoglina (ENG) y antidecapentaplgica 9 (Smad9), existen
otros defectos genticos menos hallados en formas de HAP
hereditarias, como la caveolina-1 (CAV1), transient receptor
potencial channel 6 (TRPC6) y gen de la superfamilia K del
canal de potasio (KCNK3 y 5)3.
Frmacos y toxinas
Se consideran factores de riesgo definidos para la HAP algu-
nos medicamentos, como los adelgazantes (por ejemplo,
aminorex, fenfluramina, dexfenfluramina y diethylpropin),
el aceite txico de semilla de colza y el benfluorex. Por el
contrario, los siguientes frmacos se consideran probables o
posibles factores de riesgo para la HAP: anfetaminas, L-trip-
ba de San Juan, dasatinib e interfern y , recomendndo-
se la monitorizacin de la presin pulmonar, siempre que
est indicada su administracin. Los inhibidores selectivos
de la recaptacin de serotonina (ISRS) se han asociado con
el desarrollo de HP persistente del recin nacido, cuando se
administra a mujeres durante la segunda mitad del embarazo
(despus de la semana 20), y tambin se asocian con un mal
pronstico en los pacientes con HAP establecida. Sin embar-
go, no est claro que el consumo de estos frmacos incre-
mente el riesgo de HAP en pacientes adultos.
Enfermedades del tejido conectivo
La esclerosis sistmica (tambin denominada esclerodermia)
puede estar causada por un mecanismo desconocido, como el
caso de la HAP, con una prevalencia del 10-15%, mediante
la obliteracin de los capilares alveolares y estenosis de las
pequeas arterias y arteriolas. Se encuentran en mayor riesgo
de desarrollarla los pacientes de larga evolucin, y los que
presentan formas limitadas.
La artritis reumatoide (AR) y el lupus eritematoso sist-
mico (LES) tambin pueden conducir a la obliteracin fibro-
sa del lecho vascular pulmonar. Se ha descrito un predominio
del sexo femenino, y una frecuente asociacin con el fen-
meno de Raynaud en pacientes con esclerosis sistmica y
LES que desarrollan HAP.
Virus de la inmunodeficiencia humana
La HAP se presenta en aproximadamente uno de cada 200
pacientes infectados por el VIH (0,5%). La causa de la HAP
relacionada con el VIH es incierta, pero tanto el virus como
factores del husped probablemente desempeen un papel
importante.
Hipertensin portal
La HAP asociada a la hipertensin portal (ms a menudo
debida a una enfermedad heptica crnica) se denomina hi-
pertensin portopulmonar. Se trata de una complicacin
ocasional de la hipertensin portal de etiologa desconocida,
y puede mejorar o resolverse tras el trasplante heptico. Su
prevalencia oscila entre el 0,7 y el 6%, con tasas ms elevadas
(hasta 16%) en aquellos casos con enfermedad heptica en
fase terminal.
Cardiopatas congnitas
Se producen en 8 de cada 1.000 nacidos vivos. Con las nue-
vas terapias, se estima que el 10% de las personas con enfer-
medad cardaca congnita que sobreviven hasta la edad adul-
ta desarrollar HAP. Aproximadamente el 30% de los nios
que no presentan enfermedad cardaca congnita reparada
desarrollar HAP.
La HAP puede acontecer en pacientes con cortocircuitos
intracardiacos izquierda-derecha (defectos septales auricula-
res y ventriculares), especialmente cuando son grandes y no
restrictivos, debido al aumento del volumen sanguneo pul-
monar, o bien a una sobrecarga de presin. El sndrome de
Eisenmenger es la forma ms grave, y representa la fase ter-
minal de la HAP relacionada con el mencionado shunt. Por
otra parte, este grupo asociado a cardiopatas congnitas

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ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (VI)
tambin incluye a los pacientes que tienen HAP con defectos
coincidentes o pequeos, y aquellos con persistencia o em-
peoramiento de la HAP, a pesar del cierre del defecto. Las
tcnicas de imagen no invasivas, especialmente la resonancia
magntica (RM), sirven para caracterizar tanto la anatoma
como la funcin cardiaca en los pacientes que presenten de-
fectos sometidos o no a una ciruga correctiva.
Hay que resear que los pacientes con HAP debida a la
obstruccin congnita del tracto de entrada y/o salida, y las
miocardiopatas congnitas no se incluyen en este grupo, y s
en el grupo 2. Otras formas de HAP debidas a una cardiopa-
ta congnita (por ejemplo, la transposicin de grandes vasos
corregida con switch auricular, o los pacientes con circulacin
de Fontan) presentan controversia en su clasificacin, por lo
que ha de subrayarse la necesidad de realizar una evaluacin
exhaustiva en centros con experiencia en formas de enferme-
dad cardaca congnita e HAP.
Esquistosomiasis
Puede desarrollarse HAP en pacientes infectados con espe-
cies de la esquistosomiasis, especialmente en aquellos con
afectacin hepatoesplnica, y que suponen la causa ms pre-
valente de HAP en todo el mundo. Los huevos de los esquis-
tosomas pueden embolizar el pulmn, e inducir una reaccin
granulomatosa en las pequeas arteriolas pulmonares mus-
culares.
Enfermedad pulmonar venooclusiva y/o hemangiomatosis
capilar pulmonar e hipotensin pulmonar persistente
del recin nacido
Se designan como categoras separadas, 1 y 1, respectiva-
mente, debido a que estas entidades presentan ms diferen-
cias que similitudes con la HAP.
La EPVO se caracteriza por la oclusin difusa extensa de
las venas pulmonares resultantes de la dilatacin tortuosa
de los capilares pulmonares, simulando la apariencia de la
hemangiomatosis capilar pulmonar. La hipotensin pulmo-
nar persistente del recin nacido (HPPRN) se produce en
prematuros tardos o a trmino, y se caracteriza por el desa-
rrollo anormal de la vasculatura pulmonar. Se desconoce la
proporcin de lactantes y nios con HPPRN que llegan a la
edad adulta con enfermedad vascular pulmonar.
Grupo 2 hipotensin pulmonar debida
a cardiopata izquierda
La verdadera prevalencia de la HP asociada a cardiopata iz-
quierda se desconoce, ante la heterogeneidad de las pobla-
ciones y metodologas de estudio, de tal manera que existen
tasas publicadas entre el 25-90%4.
La HP debida a una cardiopata izquierda se caracteriza
por una presin auricular izquierda elevada (por ejemplo, la
presin media mayor de 14 mm Hg) e hipertensin venosa
pulmonar. Se incluyen en este grupo la HP debida a disfun-
cin ventricular izquierda sistlica o diastlica, la enferme-
dad valvular cardaca, la obstruccin del tracto de entrada o
salida y las miocardiopatas congnitas. La HP se desarrolla
4062 Medicine. 2014;11(68):4059-75
inicialmente en aquellos casos que presentan hipertensin de
la aurcula izquierda, debido a un aumento proporcional
de la PSAP que se requiere para mantener un flujo sanguneo
adecuado a travs de la vasculatura pulmonar. En ltima ins-
tancia, la magnitud de la HP vara, debido a las diferencias
individuales en la respuesta vasoconstrictora y del proceso de
remodelado vascular.
Las causas comunes de hipertensin auricular izquierda
incluyen disfuncin sistlica o diastlica del ventrculo iz-
quierdo y enfermedad de la vlvula artica y mitral. Causas
menos comunes incluyen la miocardiopata restrictiva, peri-
carditis constrictiva, mixoma auricular izquierdo, obstruc-
cin congnita o adquirida del tracto de entrada o salida del
ventrculo izquierdo y miocardiopatas congnitas.
Los pacientes con disfuncin sistlica ventricular iz-
quierda pueden desarrollar HP5. La incidencia vara en fun-
cin de la poblacin estudiada. A modo de ejemplo, en un
estudio de 108 pacientes con miocardiopata dilatada, el 26%
de ellos presentaba una PSAP estimada superior a 40 mm Hg
en el estudio ecocardiogrfico realizado. Este hallazgo se
asoci con una mayor tasa de mortalidad y de hospitalizacio-
nes (89% frente a 32%). Mltiples factores contribuyen a la
HP asociada a cardiomiopata, como la congestin pulmonar
venosa crnica, hipoxemia transitoria recurrente y trastornos
respiratorios del sueo6.
Por otra parte, tambin la disfuncin diastlica del ven-
trculo izquierdo se asocia con HP. Un estudio observacional
de 244 pacientes con insuficiencia cardaca y disfuncin dias-
tlica observ que el 83% tenan una PSAP mayor de 35 mm
Hg mediante ecocardiografa Doppler. Una PSAP estimada
elevada predijo la mortalidad (odds ratio [OR] ajustada de 1,3
por cada 10 mm Hg de incremento de la PSAP).
La importancia de la regurgitacin mitral como causa de
HP se demostr en un estudio de 41 pacientes con regurgita-
cin mitral severa. Se identific HP en el 76% de los pacien-
tes, de los cuales el 17% tena una PSAP mayor de 70 mm Hg
en el cateterismo cardiaco derecho.
Segn las diferentes series publicadas, la insuficiencia
cardaca con fraccin de eyeccin preservada (disfuncin
diastlica) es una de las causas ms comunes de la HP en el
grupo 2, y su incidencia va en aumento en la poblacin en
general. Estos pacientes se caracterizan por presentar una
elevacin crnica de las presiones en la aurcula izquierda y
en el territorio venoso pulmonar (hipertensin venosa pul-
monar). Los aumentos de la presin de la arteria pulmonar
(PAP) se producen en proporcin a la elevacin de la presin
venosa pulmonar (elevacin pasiva). La elevacin progresiva
de la presin conduce a las pequeas arterias y arteriolas pul-
monares a un proceso de remodelacin, con el resultado de
una vasculopata oclusiva similar a la observada en pacientes
del grupo 1 de la clasificacin de la OMS de la HAP.
Los pacientes con obesidad tambin pueden asociarse a
formas de disfuncin diastlica referidas como obesidad
asociada a miocardiopata restrictiva, caracterizada por la
infiltracin grasa de los miocitos cardiacos, fisiologa restric-
tiva y marcada elevacin de las presiones de llenado del co-
razn izquierdo y derecho. Estos pacientes tambin pueden
presentar una HP severa secundaria a una vasculopata oclu-
siva de las arterias pequeas y arteriolas pulmonares.
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HIPERTENSIN PULMONAR DEL ADULTO

Resulta pues fundamental medir con precisin la PCP
y/o telediastlica ventrcular izquierda, en la evaluacin he-
modinmica de los pacientes con HP (fig. 1)7.
Grupo 3: hipertensin pulmonar asociada
a enfermedad pulmonar
La HP debida a enfermedades pulmonares y/o hipoxemia
incluye la HP debida a enfermedad pulmonar obstructiva
crnica (EPOC), enfermedad pulmonar intersticial difusa
(EPID), combinacin de fibrosis pulmonar y enfisema
(CFPE), trastornos respiratorios del sueo, trastornos de hi-
poventilacin alveolar y otras enfermedades asociadas a hi-
poxemia. Los pacientes con CFPE son particularmente pro-
pensos a desarrollar HP8. La enfermedad pulmonar
subyacente en este grupo es generalmente grave; en la mayo-
ra de los casos, la HP no debe atribuirse a una enfermedad
pulmonar, si las pruebas de funcin pulmonar, incluyendo el
estudio de difusin pulmonar DLCO (capacidad de difusin
pulmonar del dixido de carbono/
(KCO) coeficiente de transferencia del
dixido de carbono), se encuentran le-
vemente alteradas.
La HP grave se caracteriz por una DLCO significativa-
mente menor, aunque con una obstruccin al flujo areo me-
nos grave en comparacin a los individuos con HP leve-mo-
derada. La saturacin de O2 (SaO2) fue significativamente
inferior, corregible, pero con flujos elevados de oxigenotera-
pia. Las puntuaciones topogrficas asignadas de enfisema
fueron comparables, y se detectaron signos de fibrosis en 53
pacientes. Tambin se registraron evidencias hemodinmicas
de deterioro de la funcin cardiaca.
Durante el seguimiento promedio de 2,3 aos ( 1,9) fa-
llecieron 62 pacientes (61%). Los registros del primer y ter-
cer ao revelaron tasas de supervivencia de los pacientes con
HP grave del 70 y 33%, respectivamente, y en los grupos de
HP leve-moderada las tasas de supervivencia resultaron ms
altas 83 y 55% en el primer y tercer ao, respectivamente9.
El umbral ptimo de PAPm para determinar superviven-
cia se defini en 40 mm Hg. Tambin los autores identifica-
ron los parmetros independientes con valor predictivo de
supervivencia y sus umbrales: saturacin venosa mixta de
oxigeno (SVO2) (65%), DLCO (27%) y edad (73 aos). No
se incluy entre estos factores la gravedad de la obstruccin

Enfermedad pulmonar obstructiva Enfermedad vascular mPAP

crnica pulmonar

La HP es una complicacin comn de Hipertensin pulmonar

la EPOC, suele ser leve o moderada y (mPAP 25 mmHg)
tiene un impacto negativo en su evolu-
cin. Se observ en un estudio de pa- mPCWP: presin capilar arterial
cientes con EPOC que los que presen- pulmonar (mPCWP)
taban una PAPm mayor de 45 mm Hg
tenan una peor supervivencia a los 5
aos (menor de 10% frente a ms del mPCWP 15 mmHg mPCWP>15 mmHg mPCWP 15 mmHg
90%) que aquellos con una PAPm me- HAP precapilar HAP poscapilar HAP hipercintica
nor de 25 mm Hg. La prevalencia de la
HP en la EPOC depende de la grave- Gradiente transpulmonar
dad de la enfermedad. Varios estudios (GTP)
sugieren que el 90% de los pacientes
con EPOC grave tienen HP leves, y
GTP > 12 mmHg HAP fuera de GPT 12 mmHg
entre el 3 y el 5% tienen HP severa
proporcin o HAP reactiva HAP pasiva
(PAPm igual o mayor de 35 mm Hg).
El reciente registro ASPIRE (As-
sessing the Spectrum of Pulmonary Hy- Gradiente de presin vascular
pulmonar diastlica (GPVPD)
pertension Identified at a Referral Centre)
aport datos de una serie ms amplia
de 101 pacientes con HP y EPOC, sin GPVPD 7 mmHg GPVPD < 7 mmHg
antecedentes de tratamiento de su HP. Enfermedad vascular por enfermedad
La edad promedio de la poblacin era pulmonar superpuesta cardiaca izquierda
a aumento de la debida a transmisin
de 68,5 aos, y el 63% eran varones. Se presin en las hidrosttica pasiva de
usaron los valores de PAPm medida cavidades cardiacas la presin de llenado
hemodinmicamente para clasificar la izquierdas ventricular
HP como grave (igual o mayor de 40
mm Hg), leve-moderada (igual o ma-
yor de 24 y menor de 40 mm Hg). Se
diagnostic HP grave en 59 pacientes Fig. 1. Algoritmo de diagnstico hemodinmico de la enfermedad vascular pulmonar asociada a aumento de
la presin en las cavidades cardiacas izquierdas. mPAP: presin media de la arteria pulmonar.
y en 42 HP leve a moderada.

Medicine. 2014;11(68):4059-75 4063

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ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (VI)
del flujo areo. Finalmente los autores notificaron que se
pautaron tratamientos compasivos con terapias vasodilatado-
ras especficas a 43 pacientes con HP grave (inhibidores de
la fosfodiesterasa tipo 5 [IPDE-5]; antagonistas de recepto-
res de endotelina [ARE], treprostinil, iloprost) durante 3 me-
ses o hasta el fallecimiento. No se observ un beneficio sig-
nificativo en trminos de supervivencia, en comparacin a
los 16 que no se trataron. En una minora (n = 4) mejor la
clase funcional y disminuy la RVP ms del 20%, lo cual se
asoci a una mayor supervivencia.
Enfermedad pulmonar intersticial difusa
Respecto a la HP asociada a la EPID, si bien puede ya apa-
recer en formas leves, se presenta ms comnmente en esta-
dios con hipoxemia y disfuncin pulmonar grave. En un es-
tudio de cohortes prospectivo de 212 pacientes con EPID, se
detect HP en el 14% de los pacientes. La verdadera preva-
lencia de la HP asociada a EPID es desconocida, pero se
estima que oscila entre el 8-32%.
Combinacin de fibrosis pulmonar y enfisema
Se trata de un trastorno novedoso, en el que existen caracte-
rsticas clnicas, radiolgicas y patolgicas tanto de fibrosis
como de enfisema en el mismo paciente10. La HP en la CFPE
es una complicacin comn, ms frecuente y grave en com-
paracin con la EPOC y la EPID por separado. En una co-
horte observacional de 110 pacientes con CFPE, en compa-
racin con los que slo tenan FPI, la PSAP fue mayor en los
31 pacientes que tenan CFPE (82 frente a 57 mm Hg). Otro
estudio de 40 pacientes con CFPE e HP mostr una PAPm
en rango grave (40 mm Hg). Estos pacientes a menudo se
caracterizaban por una intensa reduccin de su capacidad de
difusin (DLCO). Por tanto, ante un paciente con disnea gra-
ve, desproporcionada en relacin con la gravedad de la limi-
tacin al flujo areo, es necesario investigar la presencia de
HP. Estos pacientes requieren un manejo individualizado, ya
que en casos graves la oxigenoterapia no logra estabilizar la
PAP; no obstante advierten que, en la actualidad, existen re-
comendaciones para evitar el uso de frmacos especficos para
la HP en pacientes con EPOC. Si bien el trasplante podra ser
una opcin, es caracterstico de este fenotipo su avanzada
edad y la presencia de comorbilidades, que frecuentemente
hacen excluir esta posibilidad quirrgica.
Sndrome de apnea obstructiva del sueo
Respecto a los trastornos respiratorios relacionados con el
sueo, el sndrome de apnea obstructiva del sueo (SAOS) es
la entidad que ms se asocia con HP, habitualmente como
formas leves. Sin embargo, puede estar asociada con HP sig-
nificativa cuando se combina con sndrome de hipoventila-
cin-obesidad u otra causa adicional de hipoxemia. Estos
pacientes tienen, por tanto, un riesgo significativo de morta-
lidad debido a una HP progresiva, cor pulmonale o arritmias,
aunque la magnitud exacta de este riesgo es incierto. La pre-
valencia estimada de HP es del 15-20% entre los pacientes
con SAOS11.
La ltima Clasificacin de Niza evala a los pacientes con
HP asociada a EPOC, EPID y CFPE utilizando criterios he-
modinmicos. Aquellos con PAPm igual o inferior a 25 mm Hg
4064 Medicine. 2014;11(68):4059-75
se definen como sin HP, igual o mayor de 25 mm Hg como
con HP, e igual o mayor de 35 mm Hg o igual o superior a
25 mm Hg ms ndice cardiaco menor de 2 l/min/m2 como HP
severa. Este ltimo grupo de pacientes con formas ms graves
de HP representa una pequea proporcin, en el que se sospe-
cha que el protagonismo vascular es mayor y patognicamente
diferente al de otros grupos de pacientes con HP asociada a la
EPOC, y presenta adems una pobre supervivencia, recomen-
dndose su derivacin a centros especializados que puedan va-
lorar un tratamiento individualizado con terapias de investiga-
cin.
Grupo 4: hipertensin pulmonar
por enfermedad tromboemblica
La HP tromboemblica crnica (HPTEC) se debe a la oclu-
sin tromboemblica crnica proximal o distal de la vascula-
tura pulmonar por un material trombtico organizado no
resuelto.
Se postulan varias teoras, adems de la tradicional mec-
nica, que conducen a un remodelado vascular progresivo,
con participacin de las clulas endoteliales, en presencia o
no de un tromboembolismo pulmonar agudo (TEP) conoci-
do previo, entre el 23 y el 63% de los pacientes puede no
identificarse tal episodio. La incidencia de la HPTEC es de
alrededor del 3-4% a los 2 aos de seguimiento de un TEP
agudo, pudiendo afectar a ms de 4.000 pacientes por ao en
el continente europeo. Existen algunos factores de riesgo
para que episodios de TEP desarrollen HPTEC, y que han
de ser sospechados en la prctica clnica habitual (tabla 2).
La evaluacin diagnstica de la HPTEC (incluyendo
gammagrafa de perfusin pulmonar, angio tomografa axial
computadorizada [angio-TAC] pulmonar, angiografa pul-
monar y estudio hemodinmico) resulta imprescindible, ya
que esta forma de HP cuenta con un potencial curativo o, al
menos, una mejora significativa a travs de la tromboendar-
terectoma pulmonar con circulacin extracorprea y pero-
dos de paro circulatorio bajo hipotermia. La tcnica ha me-
jorado en los ltimos aos, hasta tal punto que en la
actualidad pueden ser intervenidos pacientes antes conside-
rados inoperables, segn series, entre un 30 y un 50% de los
casos, con unas tasas de mortalidad que rondan el 2,2%.
Segn los datos del Registro ASPIRE, la supervivencia
de los pacientes operados a los 3 aos era del 83%, cifra su-
perior y con diferencia significativa (p < 0,05) con respecto a
pacientes no quirrgicos, descartados por comorbilidades o
lesiones inaccesibles.
No obstante, la HPTEC persiste o recurre en aproxi-
madamente el 31% de los casos a pesar de una ciruga exi-
tosa. En los pacientes no operables, o bien en formas de HP
residual posquirrgica, se han aplicado frmacos vasodilata-
dores pulmonares, dadas las similitudes histolgicas de la
vasculopata de pequeo vaso de la HPTEC con otras for-
mas de HP.
Se han utilizado de forma anecdtica no controlada
IPDE5 (sildenafilo), con aparentes resultados favorables.
El primer estudio doble ciego, aleatorizado y controlado
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HIPERTENSIN PULMONAR DEL ADULTO

TABLA 2 tratar la HPTEC, no debiera sustituir previamente a la en-

Factores predisponentes para hipertensin pulmonar tromboemblica
crnica (HPTEC) darterectoma pulmonar (en especial en aquellos centros en
los que esta intervencin no est disponible), puesto que los
Factores genticos beneficios quirrgicos han demostrado ser superiores a rio-
Polimorfismos del fibringeno ciguat (una mejora en el T6M de 100 m, frente a 46 m con
Polimorfismos de HLA7 riociguat).
Marcadores biolgicos A largo plazo, el 75% de los pacientes sometidos a en-
Factor VIII
darterectoma pulmonar presentan resultados funcionales
Factor de von Willebrand
favorables, y aproximadamente la mitad recuperan una to-
Anticuerpos antifosfolpido/anticoagulante lpico
lerancia al ejercicio adecuada. El trasplante pulmonar es
Grupo sanguneo distinto al 0
una alternativa para los pacientes sin opcin de endarterec-
Lipoprotena A
toma pulmonar, bien por inaccesibilidad por obstruccin
Alteraciones estructurales de la fibrina
distal a las arterias segmentarias, discrepancia RVP/obs-
Dimetilarginina asimtrica
BNP
truccin vascular (arteriopata de pequeos vasos), RVP my
Factores clnicos
alta (superior a 1.200 dyns -1 cm- 5); antecedentes de esple-
Edad > 70 aos nectoma o shunt ventriculoauricular y grandes comorbili-
Edad joven dades, aunque con peores resultados y tasa de mortalidad
Sexo mujer superior. La incipiente angioplastia pulmonar con baln,
PAP > 50 mm Hg procedimiento aplicado a algo ms de dos centenares de
Tromboembolismo pulmonar masivo pacientes en el mundo con HPTEC, ha demostrado me-
Tromboembolismo pulmonar submasivo diante imgenes de RM una reversin del remodelado del
Tromboembolismo pulmonar recurrente ventrculo derecho con mejora de la contractilidad, mejo-
Tromboembolismo pulmonar idioptico ra de los parmetros hemodinmicos y normalizacin de
Defectos de perfusin grandes los niveles plasmticos del pptido natriurtico cerebral
Defectos de perfusin persistentes (BNP). No obstante, no existen todava estudios sobre su
Esplenectoma seguridad y eficacia a largo plazo, restringiendo su limitado
Derivaciones del ventrculo peritoneales uso a centros seleccionados.
Enfermedades inflamatorias crnicas
Tratamiento tiroideo sustitutivo
Neoplasia
Grupo 5: hipertensin pulmonar multifactorial
BNP: pptido natriurtico cerebral; PAP: presin de la arteria pulmonar.

La HP de este grupo est originada por mecanismos no

(BENEFIT [Bosentan Effects in Inoperable Forms of Chronic
Thromboembolic Pulmonary Hypertension]) utiliz un ARE, bo-
sentn, en pacientes operados e inoperables, observndose
una mejora de la capacidad funcional, una disminucin sig-
nificativa de la RVP y de los valores de NT-proBNP en pa-
cientes tratados con el frmaco, y una ausencia de diferencia
significativa en la distancia recorrida en el test de la marcha
de 6 minutos (T6M).
Posteriormente, se ha publicado recientemente el estu-
dio multicntrico, aleatorizado, controlado con placebo,
CHEST-1 y 2 (Chronic Thromboembolic Pulmonary Hyperten-
sion Soluble Guanylate Cyclase-Stimulator Trial 1 and 2), utili-
zando riociguat, un estimulador de la guanilato ciclasa so-
luble (GCs) frente a placebo, en 261 pacientes con HPTEC
no candidatos para ciruga o con HP persistente tras endar-
terectoma. El objetivo primario era el cambio en la distan-
cia caminada en el T6M entre la situacin basal y a las 16
semanas. El T6M aument significativamente en el grupo
de riociguat frente a placebo (en 46 m, sobre un basal de
347 m; intervalo de confianza [IC] 95% 25-67, p < 0,001).
Riociguat tambin disminuy la RVP (-246 dyn.seg.cm -5;
IC 95% -303 a -190; p < 0,001) y el NTpBNP, y mejor la
clase funcional. Como limitacin se describe la ausencia de
evaluacin de la funcin del ventrculo derecho, se comen-
ta que pese los resultados positivos del mismo, y haber sido
ser el primer frmaco aprobado por la FDA/EMEA para
suficientemente aclarados de origen indeterminado y de
causas multifactoriales, e incluyen a los pacientes con HP
causada por anemia hemoltica crnica (por ejemplo, ane-
mia de clulas falciformes [ACF], betatalasemia o esferoci-
tosis), trastornos mieloproliferativos, enfermedades sist-
micas (por ejemplo, histiocitosis, linfangioleiomiomatosis,
sarcoidosis), trastornos metablicos (por ejemplo, enferme-
dad de depsito de glucgeno), enfermedad renal crnica,
o por otras causas diversas. La HP es, en general, una ma-
nifestacin rara de estos trastornos. De todos ellos, la ACF
es la mejor estudiada. La causa ms frecuente de la HP en
la ACF, con una prevalencia del 6-10%, se debe a la enfer-
medad cardiaca izquierda, pero se observa adems en algu-
nos pacientes una enfermedad que imita al grupo 1 HAP y
al grupo 4 HP, destacando la naturaleza multifactorial de la
HP en este grupo.
En el caso de las anemias hemolticas, especialmente la
ACF, que se haban incluido inicialmente en el grupo 4 en
el Simposio Mundial de Evian (1998) y posteriormente en el
grupo 1 en el de Venecia (2003) y Dana Point (2008) se han
trasladado, en la ltima clasificacin de Niza, al Grupo 5, en
base a diferentes estudios que parecen demostrar que tanto
su fisiopatologa, como su hemodinmica y su respuesta te-
raputica son diferentes al resto de las patologas incluidas en
el grupo 1.
Por ltimo, se han incluido tambin en este grupo algu-
nas patologas nuevas como son la anemia hemoltica crnica

Medicine. 2014;11(68):4059-75 4065

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ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (VI)
y la HP segmentaria presente en pacientes con atresia pul-
monar, en la que los pulmones estn perfundidos mediante
colaterales aortopulmonares.
En lo referente a la histiocitosis pulmonar de clulas de
Langerhans, la HP se relaciona con una enfermedad intrn-
seca de los vasos pulmonares, con compromiso de la circula-
cin pulmonar independiente de la pequea va area y la
lesin del parnquima pulmonar. En la HP asociada a linfan-
gioleiomiomatosis estaran involucrados factores distintos de
la hipoxemia. Ensayos clnicos sugieren que la terapia espe-
cfica para HAP sera beneficiosa en la HP asociada a histio-
citosis pulmonar de clulas de Langerhans o linfangioleio-
miomatosis. La patognesis de la HP en la sarcoidosis se
debe a fibrosis y destruccin del lecho capilar con hipoxemia
crnica, compresin de las arterias pulmonares por adenopa-
tas mediastinales o fibrosis, vasculitis granulomatosa espec-
fica o vasoconstriccin pulmonar.
Epidemiologa
La verdadera prevalencia de la HP en la poblacin general se
desconoce, probablemente debido a la extensa clasificacin y
mltiples etiologas. Aunque la HP se considera que tradicio-
nalmente afectaba a las mujeres en edad frtil, se admite en
la actualidad que afecta a todos los grupos de edad y grupos
raciales, as como a ambos gneros. La prevalencia de la HP
en la poblacin general ha sido recogida en un estudio que
inclua las tasas de mortalidad de los registros nacionales de
vigilancia, y que evaluaba todos los tipos de HP. En 2002, se
registraron las tasas de mortalidad en los afroamericanos (7,3
por 100.000 habitantes), en caucsicos (5,3 por 100.000 ha-
bitantes), en las mujeres (5,5 por 100.000 habitantes) y en los
hombres (5,4 por 100.000 habitantes). Se precisan nuevos
estudios epidemiolgicos que permitan determinar con exac-
titud la prevalencia de cada forma de HP y su distribucin
segn el gnero y la raza.
La epidemiologa de la HP vara entre los cinco grupos.
El grupo 1 es el mejor estudiado, el grupo de HAP. La HAPI
y HAP hereditaria son raras en la poblacin general, y se
estima una prevalencia de 5 a 16 casos por milln de adultos.
En comparacin con otros grupos de HP, la HAPI afecta a
los adultos jvenes, y las mujeres tienen ms probabilidades
de estar sintomticas12-15.
En nuestro medio, segn datos del Registro Espaol de
Hipertensin Pulmonar (REHAP) se establece una preva-
lencia de 16 casos por cada milln de habitantes, y una in-
cidencia anual de 3,7 casos por cada milln de habitantes, y
la media de edad en el momento del diagnstico es aproxi-
madamente de 45 17 aos, con un nmero creciente de
pacientes mayores de 70 aos; el 34% de los pacientes pre-
sentaba HAPI y el 3% tena antecedentes familiares de
HAP16-18.
Patogenia
La patogenia de la HP es compleja y multifactorial. La
HAP del grupo 1 es una vasculopata proliferativa de arte-
4066 Medicine. 2014;11(68):4059-75
rias de pequeo tamao y arteriolas pulmonares. Se carac-
teriza histolgicamente por una hipertrofia de la media,
una hiperplasia de la ntima y por la presencia de lesiones
plexiformes. La fisiopatologa de los grupos 2, 3, 4 o 5 es
menos conocida que la del grupo 1. Sin embargo, parece
evidente que existe en todos ellos un solapamiento que in-
cluye el remodelado vascular y el aumento de la RVP, co-
munes a todos los grupos.
En su desarrollo intervienen factores celulares y mole-
culares a travs de cuatro mecanismos fundamentales: la
vasoconstriccin, la proliferacin celular, la trombosis y los
factores inmunitarios. El origen es desconocido, si bien se
postula la existencia de una predisposicin gentica sobre la
que actuaran factores predisponentes y desencadenantes
que daran lugar al inicio de la enfermedad, tras liberarse
diferentes mediadores moleculares favorecedores de un ba-
lance final de vasoconstriccin, proliferacin celular y
trombosis vascular frente a los que ejercen un mecanismo
opuesto, y que sern abordados en las nuevas lneas de tra-
tamientos de la HP.
En la HP existen mecanismos de accin sinrgica entre
factores genticos (mutaciones del gen codificador del re-
ceptor tipo II de la protena morfogentica sea BMPR2),
epigenticos (microARN) y otras condiciones determinan-
tes del dao de las clulas del endotelio de las arteriolas del
rbol vascular pulmonar. Existe un desequilibrio, con un
aumento de dimetolarginina asimtrica (ADMA) inhibido-
ra de la xido ntrico (NO) sintetasa, producida por el en-
dotelio, aumento de la endotelina-1 y la adrenomedulina.
En cambio, disminuyen los niveles circulantes de PGI-1 y
NO y de apelina producida por las clulas endoteliales, in-
ductora de apoptosis y supresora de la proliferacin de las
clulas del msculo liso en las arterias pulmonares. La acti-
vacin endotelial tiene una participacin importante en la
remodelacin vascular, segn muestra el aumento de varias
molculas de adhesin, metaloproteinasas y factores angio-
gnicos.
Parece ser la apoptosis de las clulas del endotelio arte-
riolar pulmonar el evento responsable de una cadena de
eventos que conllevan una lesin vascular compleja. Por una
parte, se ponen en marcha mecanismos compensatorios de
proliferacin de clulas endoteliales fenotpicamente anor-
males. Tambin se liberan precursores y clulas madre de la
mdula sea que, al activarse, desencadenan una respuesta
inmune local en la pared vascular. Esta lesin plexiforme,
compuesta por clulas endoteliales, clulas del msculo liso,
clulas apoptticas y clulas endoteliales atpicas resistentes
a la apoptosis favorece la obliteracin de la luz arteriolar par-
ticularmente en las bifurcaciones. Se suma a esta situacin
una respuesta inflamatoria, con la creacin de un entorno
angioproliferativo.
Se han implicado pues bsicamente a 3 vas en la patoge-
nia de la HP.
Va de las prostaglandinas
La prostaciclina est producida fundamentalmente por las c-
lulas endoteliales y es un potente inductor de la vasodilatacin
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de todos los lechos vasculares estudiados. Este componente es
el inhibidor endgeno ms potente de la agregacin plaqueta-
ria y, adems, realiza una actividad citoprotectora y antiproli-
ferativa. En pacientes con HP se ha mostrado una alteracin
de las rutas metablicas de la prostaciclina valorada por una
reduccin en la expresin de la prostaciclina sintetasa en las
arterias pulmonares y de metabolitos urinarios de la prostaci-
clina.
La vasoconstriccin, la proliferacin celular y la trombo-
sis provocan la aparicin y progresin de la HP. Los produc-
tos de las clulas endoteliales vasculares pulmonares involu-
crados en la regulacin de estos procesos comprenden
epoprostenol, ON, endotelina, serotonina y tromboxano.
Epoprostenol, frmaco de eleccin en las formas graves de
HAP, demostr ser un agente vasodilatador, citoprotector y
antitrombtico potente, inhibiendo la agregacin plaqueta-
ria y la formacin de trombos y tambin promoviendo la
dispersin de los agregados plaquetarios preexistentes. La
terapia crnica con epoprostenol en la HP normaliza el fac-
tor VIII, el antgeno de von Willebrand y el cofactor ristoce-
tina que son marcadores de lesin celular endotelial, y tam-
bin aumenta los niveles de trombomodulina y selectina-P.
Adems, se demostr que epoprostenol inhibe la produccin
de endotelina-1 por parte de las clulas endoteliales in vitro
y mejora el aclaramiento pulmonar de la endotelina-1. Por
ltimo, tiene un efecto inotrpico positivo potente. En la HP
se observ una menor produccin de epoprostenol y de la
expresin de su receptor. Diversas pruebas indican que
la sntesis de epoprostenol por parte de las clulas endotelia-
les se encuentra disminuida en la HP. La excrecin urinaria
de los metabolitos del tromboxano A2 est aumentada en
esta enfermedad, lo cual sugiere un desequilibrio en el meta-
bolismo del cido araquidnico que favorece la produccin
de tromboxano sobre la de epoprostenol y podra ser la cau-
sa o consecuencia de la HP.
Va del xido ntrico
La HAP se asocia a una disfuncin del endotelio vascular
pulmonar y a una deficiencia de la sntesis de NO. En la
HAP se observa una disminucin de la biodisponibilidad del
NO. Esta alteracin se relaciona con un aumento de la dime-
tilarginina asimtrica inhibidora de NO sintetasa endgena,
y una disminucin progresiva de la expresin endotelial de
esta enzima. Ante esta deficiencia de NO se produce una es-
timulacin insuficiente de la guanilato ciclasa soluble (sGC).
La sGC es un componente clave de la va de sealizacin del
NO. La unin del NO a la sGC cataliza la sntesis del segun-
do mensajero guanosin monofosfato cclico (cGMP). El
cGMP produce relajacin vascular, inhibe la proliferacin
del msculo liso vascular, el reclutamiento de leucocitos y la
agregacin plaquetaria. Los estimuladores de sGC, como
riociguat, sensibilizan a la enzima aun con bajos niveles de
NO, mantenindola en su configuracin activa, y tambin
pueden aumentar la actividad de la sGC de forma directa, a
diferencia de los IPDE-5 (sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo)
que evitan la degradacin del cGMP y, por tanto, su accin
est supeditada a la existencia del segundo mensajero.
HIPERTENSIN PULMONAR DEL ADULTO
Va de la endotelina
Junto con el NO y las prostaciclinas (PGI2) mencionadas, la
va de la endotelina es un factor clave en la fisiopatogenia de
la HAP. La endotelina (ET-1), sintetizada en el endotelio
vascular, es uno de los ms potentes vasoconstrictores, me-
diador de las alteraciones conducentes al remodelado del
rbol vascular pulmonar.
La ET-1 acta a travs de receptores ubicados en las c-
lulas del msculo liso vascular (ETA y ETB) causando vaso-
constriccin, proliferacin celular, inflamacin y cambios
estructurales con fibrosis, y otros localizados en las clulas
endoteliales (ETB) causando proliferacin celular, vasocons-
triccin (va tromboxano A2) y vasodilatacin (va NO y
PGI2). Existen evidencias de que la ET-1 no acta como una
hormona circulante, sino como un factor tisular paracrino/
autocrino con una accin profunda en el tejido, una accin
polarizada localmente en los vasos cuyo endotelio la genera,
llegando una mnima cantidad (20%) a la circulacin gene-
ral. Se describe un aumento de la densidad de receptores
para la ET-1 y su ocupacin constante en las pequeas arte-
rias pulmonares de los pacientes con HAPI o asociada a car-
diopata congnita. La accin de bloqueo de los receptores
ETA y ETB inhibiran la vasoconstriccin inducida por la
ET-1, la sntesis de colgeno y la proliferacin de las clulas
del msculo liso vascular y la inflamacin, acciones realizadas
por los antagonistas de los receptores de la ET-1 (ARE): bo-
sentn, ambrisentn y macitentn.
Manifestaciones clnicas
Los sntomas de presentacin de la HP son inespecficos, lo
que con frecuencia conlleva un retraso diagnstico. Ha de
considerarse el posible diagnstico de HP ante pacientes
con disnea de esfuerzo, dolor torcico atpico y sncope de
etiologa desconocida. Los sntomas iniciales de la HP son
el resultado de la incapacidad de incrementar adecuada-
mente el gasto cardiaco durante el ejercicio. Estos incluyen
disnea de esfuerzo y fatiga. Otra sintomatologa que puede
aparecer con la progresin de la HP, como consecuencia del
fallo ventricular derecho, es la siguiente: dolor torcico,
sncope, palpitaciones y edema perifrico. El examen fsico
puede revelar inicialmente un refuerzo del segundo tono
cardiaco y una presin yugular elevada y, ya en estadios fi-
nales, signos manifiestos de cor pulmonale: hepatomegalia,
ascitis y anasarca. Los signos y sntomas de enfermedades
coexistentes tambin pueden estar presentes o ser ya cono-
cidos (por ejemplo, VIH, EPOC, enfermedad del hgado,
esclerosis sistmica).
Diagnstico
Un bajo umbral de sospecha es fundamental para el diagns-
tico de la HP, para el que se aplicar un algoritmo exhaustivo
en un centro con experiencia, comenzando por un ecocar-
diograma transtorcico (ETT), hasta finalizar en la realiza-
cin de un cateterismo cardiaco derecho, dirigido todo ello a
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ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (VI)
confirmar la presencia de HP, la medicin de su gravedad y
la identificacin de su causa. Asimismo, se recomienda la rea-
lizacin de un ETT con carcter anual en las siguientes en-
tidades: esclerosis sistmica, pacientes sintomticos; porta-
dores de mutacin BMPR2, familiares de primer grado; dos
o ms casos de HAP en la familia y ACF.
Por consenso, la PAPm normal en reposo se define como
aquella igual o menor de 20 mm Hg, mientras que la HP se
define como PAPm igual o mayor a 25 mm Hg en reposo.
Para los pacientes con HAPI, se requiere la presencia de varios
criterios clnicos, genticos y hemodinmicos que permitan
descartar otras causas adicionales en el origen de la HP. Para
aquellos pacientes con sospecha de HP debida a cardiopata
izquierda se han propuesto unos criterios hemodinmicos de-
terminados. En estos pacientes, la HAP es consecuencia de la
transmisin hidrosttica pasiva del aumento de la presin en
la aurcula izquierda a la vasculatura pulmonar, caracterizada
por un gradiente transpulmonar menor de 12 mm Hg19.
Esta llamada HAP pasiva se caracteriza por un aumento
de PAPm y el gradiente transpulmonar. Sin embargo, la ele-
vacin crnica y sostenida de la presin en los capilares pul-
monares induce la puesta en marcha de mecanismos activos
que afectan a los vasos precapilares como la vasoconstriccin
del rbol arterial pulmonar o el remodelado vascular, o am-
bos, que tienen como resultado un incremento del gradiente
transpulmonar superior a 12 mm Hg. La HAP reactiva o
fuera de proporcin se define por una PAPm igual o mayor
de 25 mm Hg, PCAP mayor de 15 mm Hg, gradiente trans-
pulmonar mayor de 12 mm Hg o RVP mayor de 3 unidades
Wood.
La HAP fuera de proporcin es considerada un factor de
mal pronstico. No obstante, en la prctica clnica diaria resul-
ta frecuente observar que en un paciente con cardiopata iz-
quierda y gradiente transpulmonar mayor de 12 mm Hg, la
hemodinamia pulmonar puede normalizarse tras un tratamien-
to mdico o tras un trasplante. En un afn de reflejar ms es-
pecficamente el impacto del remodelado vascular en el pro-
nstico de pacientes con cardiopata izquierda, en comparacin
con el gradiente transpulmonar, algunos autores han postulado
que el valor del gradiente de presin vascular pulmonar diast-
lico (GPVPD) podra definir mejor la enfermedad pulmonar
vascular en pacientes con aumento de la presin de llenado del
ventrculo izquierdo, concluyendo que un GPVPD igual o ma-
yor a 7 mm Hg podra ser un parmetro til para identificar
pacientes con HAP fuera de proporcin asociada a un com-
promiso significativo de la vasculatura pulmonar, aumento de
la presin poscapilar y mayor riesgo de mortalidad (fig. 1).
Se ha establecido tambin recientemente un algoritmo
diagnstico especfico para la esclerodermia (DETECT
[Evidence-based detection of pulmonary arterial hypertension in
systemic sclerosis]) que incluye la realizacin de un cateterismo
derecho ante los siguientes hallazgos: velocidad de regurgi-
tacin tricuspdea 2,5-2,8 m.s-1, FVC/DLCO mayor de 1,6
y/o DLCOO menor de 60% predicho, disnea, fatiga, snco-
pe, dolor torcico, palpitaciones, mareos, disminucin de
ruidos pulmonares, edema perifrico).
Numerosas publicaciones se centran en el papel diagns-
tico y de seguimiento de la RM en la HP, para cuantificar la
funcin, el volumen y la masa del ventrculo derecho y la
4068 Medicine. 2014;11(68):4059-75
velocidad del flujo sanguneo en la arteria pulmonar. Cuando
aumenta la presin del VD puede verse, adems, un aplana-
miento o movimiento paradjico del septo interventricular
durante la distole o el inicio de la sstole. Tambin es recien-
te el papel de la tomografa por emisin de positrones (FDG-
PET) en la HAP. Se ha postulado la existencia de un meta-
bolismo glucoltico en los miocitos de corazones de pacientes
con HAP, y su relacin cuantitativa con la disfuncin cardia-
ca identificada en el ecocardiograma a travs del tiempo.
Esos hallazgos sugieren que la FDG-PET es un indicador de
disfuncin cardiaca metablica y estructural, y podra ser un
mtodo til para monitorizar la respuesta teraputica de pa-
cientes con HAP.
Historia natural y pronstico
La HP es habitualmente progresiva y, si no es tratada, mayo-
ritariamente fatal. Algunas series antiguas mostraban un in-
cremento en las tasas de mortalidad de 5,2 a 5,4 por 100.000
habitantes en un perodo de 12 aos (1980 a 2002), especial-
mente en los afroamericanos y en las mujeres. El pronstico
de la HP es altamente variable, y depende del tipo y la gra-
vedad de la HP.
Tipo de hipertensin pulmonar
En general, en ausencia de terapia, los pacientes con HP del
grupo 1 tienen una peor supervivencia que los de los grupos
2 a 5. Los pacientes sintomticos con HAPI que no reciben
tratamiento tienen una supervivencia media de aproximada-
mente 3 aos. Entre las etiologas de grupo 1, en compara-
cin con HAPI, los pacientes sintomticos con HAP asocia-
da con otra enfermedad (por ejemplo, enfermedad heptica,
esclerosis sistmica), por lo general tienen un pronstico
peor, a excepcin de los pacientes con HAP debida al sndro-
me de Eisenmenger, que tienen un mejor pronstico frente
a los pacientes con HAPI.
La era de la terapia vasodilatadora ha mejorado significa-
tivamente el pronstico general del grupo 1 HAP, con res-
puestas variables al tratamiento dentro de ese grupo. Por
ejemplo, los pacientes con HAPI tienden a tener una mejor
respuesta a la terapia que aquellos con esclerosis sistmica.
La excepcin favorable son los pacientes con HPTEC sus-
ceptibles de tromboendarterectoma pulmonar y potencial
curacin20.
Gravedad de la hipertensin pulmonar
Los pacientes con HAP severa o insuficiencia cardaca derecha
fallecen antes sin tratamiento (por lo general en un ao) fren-
te a los pacientes con HAP leve o ausencia de insuficiencia
cardaca derecha. A modo de ejemplo, los pacientes con HAPI
y la presin media de la aurcula derecha (PADm) igual o ma-
yor a 20 mm Hg tienen una supervivencia media de aproxima-
damente 1 mes21. La tasa de progresin de la HP en la EPOC
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HIPERTENSIN PULMONAR DEL ADULTO

es generalmente lenta, como describi un clsico estudio, con

un aumento de menos de 1 mm Hg por ao. Sin embargo, una
Conectivopata Portopulmonar Familiar
pequea proporcin de pacientes con EPOC (3-5%) tiene Subgrupo de
HAP
una HP severa que augura un mal pronstico. +1 +1 +2
Los datos pronsticos provienen en su mayora de grandes Insuficiencia renal Varn > 50 aos
Demografa
estudios prospectivos o retrospectivos de pacientes con HP. Comorbilidad +1 +2
En el Grupo 1 HAP, la HP es dependiente de diversas varia-
I III IV
bles clnicas, incluida la clase funcional y las comorbilidades. Clase
funcional 2 +1 +2
Respecto a estas ultimas, se ha evaluado el efecto de distintas
condiciones comrbidas en pacientes con HAP. Se incluyeron Signos PAS > 110 mm Hg Frecuencia cardiaca > 92 s/m
las entidades ms frecuentes (hipertensin arterial, depresin vitales +1 +1
clnica, diabetes tipo 2, obesidad, EPOC, apnea del sueo y 440 m 165 m
enfermedad de la glndula tiroides). La informacin se extrajo PM6M
1 +1
del Registro REVEAL (Registry to Evaluate Early and Long- < 50 pg > 180 pg
term PAH Disease Management), una base de datos multicntri- BNP
2 +1
ca, observacional, de diagnstico, evolucin y manejo a largo
Ecocardio- Derrame pericrdico
plazo de la HAP del grupo 1. Se analizaron datos de 2.959 grama +1
pacientes, 78,9% mujeres, edad promedio 52,7 aos, 45,9%
HAPI, el 51,1% clase funcional I/II de la OMS y el 7,0% Funcin DLco 80% DLco 32%
clase funcional III/IV de OMS. Hubo una proporcin ligera- pulmonar
1 +1
mente ms elevada de pacientes con diabetes o EPOC en el Cateterismo PADm > 20 mmHg RVP > 32 UW
grupo CF IV de la OMS (13,9% y 13,8%) frente a otras co- cardiaco
derecho +1 +2
morbilidades. El T6M result inferior en los pacientes con
EPOC y diabetes (304,5 y 304,6 m, respectivamente), aunque SUMA
se observaron disminuciones significativas tambin en hiper- + 6
tensos y obesos (p < 0,001 frente a pacientes sin comorbilidad). Puntuacin de riesgo =
La obesidad y la EPOC se asociaron a una probabilidad signi-
ficativamente superior de CF III/IV de la OMS frente a las
Fig. 2. Calculadora de riesgo de hipertensin arterial pulmonar (HAP)
clases I/II (p < 0,001). El riesgo de mortalidad fue ms elevado REVEAL. La supervivencia desciende bruscamente con una puntuacin de 10.
en pacientes con diabetes y EPOC respecto de los participan- Necesidad de tratamiento intensivo (prostaciclina o trasplante) al acercarse
tes sin comorbilidad. En contraste, la mortalidad disminuy a 8. BNP: pptido natriurtico cerebral; HAP: hipertensin arterial pulmonar;
PAD: presin arterial diastlica; PAS: presin arterial sistlica; RVP: resis-
en aquellos con obesidad. Los autores concluyeron que en tencias vasculares pulmonares.
pacientes con HAP la presencia de determinadas entidades Tomada de Benza RL, et al17.
comrbidas empeora el pronstico, en comparacin con aque-
llos sin comorbilidad
Por otra parte, datos provenientes del estudio REVEAL
mostraron que desde el momento del diagnstico hemodin- Adems, el peor pronstico en los pacientes de mayor edad
mico del corazn derecho, los pacientes con HAP tenan puede reflejar la presencia de una enfermedad multifactorial o
tasas de supervivencia del 85, 68, 57 y 49% a los 1, 3, 5 y 7 la existencia de comorbilidades que afectan a la supervivencia.
aos, respectivamente. Un registro en el Reino Unido e Irlanda de los pacientes con
La supervivencia al ao de los pacientes con un diagns- HAP diagnosticados entre 2001 y 2009 encontr que los indi-
tico reciente de grupo 1 puede predecirse utilizando una viduos mayores de 50 aos tenan tasas de supervivencia del
puntuacin de riesgo validado derivado de los datos del re- 90, 76, 57 y 44%, al primer, tercer, quinto y sptimo ao, res-
gistro REVEAL. La puntuacin de riesgo total es la suma de pectivamente, mientras que los pacientes ms jvenes tenan
los puntos derivados de los datos clnicos, demogrficos y tasas de supervivencia del 95, 91, 87 y 75%, respectivamente.
comorbilidades, clase funcional, signos vitales, T6M, BNP, Los datos del registro REVEAL mostraron que entre los in-
ecocardiograma, pruebas de funcin pulmonar y cateterismo dividuos con HAP que eran mayores de 60 aos, los hombres
cardiaco derecho (fig. 2). Los datos se recogieron de forma tuvieron una menor supervivencia de dos aos que las mujeres
prospectiva a partir de 504 pacientes, con un T6M medio de (64 frente al 78%, RR 1,67, IC del 95%: 1,3 a 2,2). En con-
308 m, y un 62% de los cuales fueron clasificados clase fun- traste, no hubo diferencia en la supervivencia entre los hom-
cional III de la OMS. La supervivencia al ao se correlacio- bres y las mujeres con HAP con edad igual o menor de 60
naba con el ndice de riesgo: 1 a 7 puntos (95%), 8 (92%), 9 aos (84% frente a 86%).
(89%), 10 a 11 (72%) y 12 o ms puntos (66%). Esta puntua-
cin de riesgo slo calcula la supervivencia y no debe ser
usada para tomar decisiones para el tratamiento. Efecto del tratamiento
El aumento de la edad y el sexo masculino pueden estar
asociados con una peor supervivencia22. Se desconoce la razn El tratamiento del grupo 1 de la HAP mejora las mediciones
de este hallazgo, pero se cree que puede ser debido a diferen- hemodinmicas, clase funcional de la OMS, y la distancia ca-
cias de edad y de gnero en la hemodinmica cardiopulmonar. minada en T6M. Tambin parece mejorar la supervivencia23.

Medicine. 2014;11(68):4059-75 4069

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ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (VI)
Varios ensayos no controlados y un ensayo controlado de
tratamiento con epoprostenol han demostrado mejorar la
supervivencia en comparacin con los controles histricos.
Como ejemplo, un ensayo demostr que la supervivencia en-
tre los pacientes que reciban epoprostenol era mejor que los
controles histricos en un ao (85% frente a 58%), tres aos
(63% frente a 33%) y cinco aos (55% frente a 28%).
Un metaanlisis de 21 ensayos aleatorios (3.140 pacien-
tes) encontr que la terapia con prostanoides, un ARE, o un
IPDE-5 mejora la mortalidad en comparacin con los con-
troles (1,5% frente a 3,8%, RR 0,57, IC 95% 0,35- 0,92). La
duracin media de los ensayos fue de 14 semanas.
Los mismos beneficios de supervivencia no se aplican a
todos los subgrupos de pacientes en el grupo 1. La supervi-
vencia de la HAP asociada a la esclerosis sistmica ha mejo-
rado en la era de la terapia vasodilatadora, pero sigue siendo
inferior a la de la HAPI, y la mortalidad es todava alta, sobre
todo cuando se asocia con enfermedad pulmonar intersticial
coexistente.
Factores pronsticos
A pesar de los avances logrados en los ltimos aos, an es
necesario identificar marcadores ms especficos, estandari-
zar los mtodos de estudio y validar los resultados en estu-
dios prospectivos. Se recomienda aplicar combinaciones de
marcadores y, en particular, identificar marcadores de res-
puesta teraputica. Los datos provenientes de los ensayos
prospectivos sugieren que los siguientes factores auguran un
mal pronstico en pacientes con HAP (tabla 3)24.
Causa de la muerte
La principal causa de muerte en los pacientes con HAP se
debe a la insuficiencia cardaca derecha con colapso circula-
torio e insuficiencia respiratoria aadida. Los pacientes con
HAP que sufren una parada cardiaca raramente sobreviven.
En un estudio retrospectivo de ms de 3.000 pacientes con
HAP que requirieron resucitacin cardiopulmonar (RCP),
slo el 6% sobrevivi durante 90 das. Existen numerosos
estudios publicados que muestran una prevalencia elevada de
muerte por colapso circulatorio.
En comparacin con las series ms antiguas, las tasas de
mortalidad debidas directamente al fallo cardiaco derecho,
tras la introduccin de las terapias vasodilatadores especficas
para la HAP, son considerablemente inferiores (44-50% con-
tra 73-89%).
Tratamiento
Los expertos en HP sugieren la necesidad de identificacin
de fenotipos en la HAP que contribuira a homogeneizar los
estudios de cohorte y que, una vez validados, podran aplicar-
se para predecir la evolucin y orientar las mejores estrate-
gias teraputicas.
4070 Medicine. 2014;11(68):4059-75
TABLA 3
Variables de respuesta al tratamiento de la hipertensin arterial
pulmonar: factores de mal pronstico
Parmetros clnicos y de laboratorio
Clase funcional de la OMS III/IV
Clnica de insuficiencia cardaca derecha
Deterioro clnico rpido
Presencia de sncopes y/o hemoptisis
BNP/NTpro-BNP, endotelina 1, noradrenalina y troponina elevados
EqCO2 > 45 l/min/l/min
Capacidad de ejercicio
Desaturacin de O2 > 10% durante el test de la marcha de 6 minutos (T6M)
Distancia recorrida en el test de la marcha de 6 minutos < 325 m
Consumo mximo de O2 < 10,4 ml/kg/min
Presin arterial sistlica < 120 mm Hg
Parmetros ecocardiogrficos
Hallazgo de derrame pericrdico
ndice de excentricidad del VD
TAPSE < 1,5 cm
ndice Tei de VD > 0,83
Parmetros hemodinmicos
Presin de AD >12-15 mm Hg
PAPm > 65 mmHg
Saturacin arteria pulmonar < 63%
ndice cardiaco < 2 l/min/m2
Factores demogrficos
Edad superior a los 45 aos; gnero masculino
AD: aurcula derecha; BNP: pptido natriurtico cerebral; OMS: Organizacin Mundial de la
Salud; PAP: presin arterial pulmonar. TAPSE: excursin anular del anillo tricuspdeo.
El tratamiento precoz de la HP es aconsejable debido a que
la enfermedad avanzada puede ser menos sensible a la terapia.
Las opciones de tratamiento incluyen oxgeno, la anticoagula-
cin (en pacientes con HAPI, hereditaria o secundaria a ano-
rexgenos), los diurticos, oxigenoterapia en pacientes con hi-
poxemia, el tratamiento de la causa subyacente, asistencia
psicolgica, vacunacin, contracepcin, tratamiento rehabilita-
dor y, para algunos casos, el tratamiento vaso-dilatador. En pa-
cientes con HAP grupo I, la prctica de ejercicio dinmico en
bajas dosis, supervisado y con entrenamiento respiratorio, du-
rante 10-15 semanas, parece que se asocia a una mejora de
la distancia caminada en T6M, la funcin cardiorrespiratoria
y la percepcin del paciente sobre su calidad de vida, por lo que
la actividad fsica aerbica en cinta ergomtrica parece efectiva,
segura y tiene la ventaja de poder ser incluida en programas de
rehabilitacin de pacientes ambulatorios, representando un
tratamiento adyuvante de la HAP.
El remodelado de las arterias pulmonares con aumento de
la resistencia vascular pulmonar es una caracterstica funda-
mental de la HAP, una condicin cuya evolucin natural con-
lleva insuficiencia del ventrculo derecho y muerte. Su patog-
nesis se explica parcialmente por un desequilibrio a nivel
pulmonar de las vas de la prostaciclina, endotelina (ET-1) y
oxido ntrico (NO). Restablecer este balance disregulado del
tono vascular, entre sustancias vasoconstrictoras y vasodilata-
dores, es el objetivo teraputico, as como tratar de revertir el
remodelado vascular y procurar la regeneracin vascular, res-
tableciendo la integridad funcional y estructural de los vasos.
Uno de los pilares en los que se basan los tratamientos
actuales es la regulacin del tono vascular. A partir del des-
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TABLA 4
Niveles de evidencia cientfica/grados de las recomendaciones
Niveles de evidencia cientfica
Ia. La evidencia cientfica procede de metaanlisis de ensayos clnicos aleatorizados
Ib. La evidencia cientfica procede al menos de un ensayo clnico aleatorizado
IIa. La evidencia cientfica procede al menos de un estudio prospectivo controlado
bien diseado sin aleatorizar
IIb. La evidencia cientfica procede al menos de un estudio casi experimental bien
diseado
III. La evidencia cientfica procede de estudios observacionales bien diseados como
estudios comparativos, estudios de correlacin o estudios de casos y controles
IV. La evidencia cientfica procede de documentos u opiniones de comits de
expertos y/o experiencias clnicas de autoridades de prestigio
Grados de las recomendaciones
A (niveles de EC Ia, Ib). Requiere al menos un ensayo clnico aleatorizado como parte
de un conjunto de evidencia cientfica globalmente de buena calidad y consistencia
con relacin a la recomendacin especfica
B (niveles de EC IIa, IIb, III). Requiere disponer de estudios clnicos
metodolgicamente correctos que no sean ensayos clnicos aleatorizados sobre el
tema de la recomendacin. Incluye estudios que no cumplan los criterios ni de A ni
de C
C (nivel de EC IV). Requiere disponer de documentos u opiniones de comits de
expertos y/o experiencias clnicas de autoridades reconocidas. Indica la ausencia de
estudios clnicos directamente aplicables y de alta calidad
EC: evidencia cientfica.
cubrimiento del disbalance entre sustancias vasoconstricto-
ras y vasodilatadoras, las investigaciones han prosperado has-
ta llegar a la aprobacin de los prostanoides, los IPDE-5 y
los ARE con diversos niveles de evidencia (tabla 4). Recien-
temente se han incorporado otros tres frmacos: selexipag,
macitentn y riociguat.
Prostanoides
A nivel de las prostaciclinas actan los prostanoides (epo-
prostenol y treprostinil, beraprost e iloprost) con accin va-
sodilatadora, antiproliferativa e inmunomoduladora. Estos
frmacos constituyen un tratamiento especfico para la HAP
(fig. 3).Recientemente se han conocido resultados alentado-
res de un estudio fase II con selexipag, un agonista del recep-
tor IP de prostaciclina, no prostanoide, de administracin
oral, con una potente accin vasodilatadora. Altamente selec-
tivo, no causa efectos adversos relacionados con la activacin
de receptores prostanoides no-IP. En la actualidad, su efica-
cia y seguridad se estn analizando en el ensayo clnico fase
III Receptor Agonist in Pulmonary Arterial Hypertension (GRI-
PHON).
Antagonistas de la endotelina-1
Tambin se han obtenido buenos resultados con los antago-
nistas de la ET-1 (bosentn y ambrisentn) (fig. 3). Se han
comunicado an mayores beneficios con macitentn, frma-
co que posee una unin sostenida a los receptores ETA y
ETB, alta penetracin tisular y escasa interaccin medica-
mentosa, con baja toxicidad. El estudio SERAPHIN, fase III,
comparativo frente placebo, da cuenta de una reduccin de
un riesgo de morbimortalidad del 45% en un periodo de 3,5
aos en los pacientes tratados con 10 mg/da de macitentn
y 30% en los que recibieron 5 mg/da25, adems de un incre-
HIPERTENSIN PULMONAR DEL ADULTO
mento en el T6M. El ensayo clnico SYMPHONY (A Study
of macitentn in Pulmonary Arterial Hypertension to Validate the
PAH-SYMPACT) multicntrico, abierto, fase IIIb intentar
validar la PAH-SYMPACT para el efecto de macitentn en
los sntomas de HAP y su impacto.
Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5
Los ensayos clnicos con IPDE-5 (sildenafilo y tadalafilo)
cuya accin consiste, fundamentalmente, en aumentar la
produccin de NO mostraron mejoras en la hemodinmica
y en la capacidad de ejercicio (fig. 3).
Riociguat
A fines de 2012, el anlisis preliminar del estudio PATENT-1
mostr los beneficios de riociguat, un activador de la enzima
guanilato ciclasa (restaura la va NO-guanilato ciclasa soluble-
GMPc mediante un mecanismo de accin dual: sinergia con
el NO endgeno y estimulacin directa de la enzima indepen-
diente del NO), aumentando cGMP, riociguat inhibe la vaso-
constriccin y la inflamacin y previene la trombosis, teniendo
efectos positivos sobre la hemodinamia pulmonar, la hipertro-
fia del ventrculo derecho y el remodelamiento de los vasos
pulmonares en modelos animales, asociado a un aumento sig-
nificativo de la distancia caminada en T6M26. Por estos moti-
vos, ha sido aprobado por la Food and Drug Administration
(FDA) para tratar a adultos con HAP o HPTEC persistente,
recurrente o inoperable.
Bloqueadores del calcio
La respuesta vasodilatadora a los bloqueadores del calcio
(BCC) se asocia a una mejora de la clase funcional, hemodi-
namia y supervivencia, en comparacin con los no responde-
dores, siendo los indicados con ms frecuencia los preparados
de accin prolongada como nifedipino, diltiazem o amlodipi-
no en altas dosis. Esta medicacin se utiliza nicamente en los
pacientes que en el cateterismo cardaco derecho tienen una
respuesta positiva en la prueba de vasorreactividad pulmonar,
habitualmente menor del 10%. Para el tratamiento especfico
y seguimiento se siguen las recomendaciones propuestas en el
ltimo Consenso de Niza (fig. 3 y tabla 5).
Riesgo quirrgico
Los pacientes con HP, en particular los que tienen HAP, pre-
sentan un alto riesgo de complicaciones y muerte cuando se
someten a la anestesia y a la ciruga mayor27. Adems, las
complicaciones relacionadas con los medicamentos pueden
aumentar el riesgo quirrgico de la hemorragia (por ejem-
plo, anticoagulantes y prostanoides). Los siguientes factores
de riesgo predicen complicaciones mayores28:
1. La ciruga de urgencia (OR 2,4; IC 95% 1,4 a 3,6).
Medicine. 2014;11(68):4059-75 4071
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ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (VI)

Hipertensin arterial pulmonar

Anticoagulantes orales HAPI, hereditaria
y anorexgenos (Iia-C) Otras HAP (IIb-C) Evitar ejercicio fsico excesivo (I-C)
Diurticos (I-C) Tratamiento de soporte y medidas generales Control natalidad (I-C)
Oxgeno (I-C) Soporte psicosocial (I-C)
Digoxina (IIb-C) Prevencin infecciones gripe/neumococo (I-C)
Rehabilitacin supervisada (I-A) Referir a un centro experto (I-C)

Test agudo de vasorreactividad (I-C para HAPI) ;(IIb-C para otras HAP)

Vasorreactivo No- vasorreactivo

Clase I-IV OMS

Calcioantagonistas orales Clase II OMS Clase III OMS Clase IV OMS
(I-C) Ambrisentn (I A) Ambrisentn (I A) Epoprostenol IV* (I A)
Bosentn (I A) Bosentn (I A) Iloprost IV (IIa C)
Macitentn* (I A) Macitentn* (I A) Treprostinil IV (IIa C)
Respuesta mantenida Riociguat (I A) Riociguat (I A) Iloprost inhalado (IIa C)
(I-II OMS ) Sildenafilo (I A) Sildenafilo (I A) Treprostinil subc (IIa C)
Tadalafilo (I B) Epoprostenol IV* (I A) Treprostinil inhalado (IIa C)
Iloprost inh (I A) Ambrisentn (IIa C)
Tadalafilo (I B) Bosentn (IIa C)
S No Treprostinil subc , Inh (I B) Macitentn* (IIa C)
Treprostinil IV, iloprost IV (IIa-C) Riociguat (IIa C)
Beraprost (IIb-B) Sildenafilo (IIa C)
Continuar Tratamiento inicial combinado (IIb C) Tadalafilo (IIa C)
Calcioantagonistas Tratamiento inicial combinado (IIb C)

Respuesta clnica inadecuada / Mximo tratamiento

Tratamiento combinado secuencial (I A)

Prostanoides Septostoma (IIa-C) y/o
i PDE-5 trasplante pulmonar (I-C)
ARE
o SGCS

Fig. 3. Tratamiento de la hipertensin arterial pulmonar (HAP) basado en la evidencia, Niza 2013. ARE: antagonista del receptor de la endotelina; HAP: hipertensin
arterial pulmonar; HAPI: hipertensin arterial pulmonar idioptica; OMS: Organizacin Mundial de la Salud; SGCS: estimulador de la guanilato ciclasa soluble.
*Objetivo principal del estudio: morbimortalidad o reduccin de todas las causas de mortalidad.

2. Presin en AD elevada (mayor de 7 mm Hg) (OR 1,1;
IC 95% 1,0-1,3).
3. T6M (menor o igual a 399 metros) (OR 2,2; IC 95%
1,1 a 3,7).
4. El uso perioperatorio de vasopresores (OR 1,5; 95%
CI 1,2 a 2,7).
No existe un enfoque estndar para el manejo de estos
pacientes en el perodo perioperatorio, en el que deber con-
tinuarse sin interrupcin con los medicamentos preoperato-
rios para la HAP en general, y se procurar una vigilancia
estrecha de posibles complicaciones.
Lneas futuras de tratamiento
Desafortunadamente, las investigaciones con inhibidores de
la tirosincinasa (imatinib y nilotinib) se han asociado a efec-
tos colaterales graves que obligaron a suspender los estudios.
Por otra parte, los ensayos clnicos con el bloqueador de re-
ceptores serotoninrgicos (terguride), el pptido intestinal
vasoactivo (VIP) y las estatinas no mostraron eficacia. En
cambio, fasudil, un potente inhibidor de las Rho-kinasas
ROCK mostr efectos hemodinmicos agudos positivos, y lo
mismo sucedi con el pptido vasodilatador adrenomeduli-
na. No obstante, estos resultados deben corroborarse en en-
sayos clnicos de fase III29-31.
En la actualidad, las investigaciones sobre la HAP se cen-
tran en un modelo angioproliferativo. Sobre esta base se ha
asimilado la HAP a un cncer, ya que en ambas entidades se
hallaron clulas resistentes a la apoptosis, modificaciones de
la expresin de protenas relacionadas con este proceso (sur-
vivina) y aumento del metabolismo glicoltico.
La teora del modelo angioproliferativo est sustentada
por la sobreexpresin de factores de crecimiento en pa-

4072 Medicine. 2014;11(68):4059-75

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HIPERTENSIN PULMONAR DEL ADULTO

TABLA 5 Canales inicos

Estrategia para el seguimiento de pacientes con hipertensin arterial pulmonar

Basal Cada Cada Empeoramiento 3 meses despus Se est analizando el potencial de

(previo a
tratamiento)
3 meses* 6-12 meses* clnico* de cambios en
tratamiento
otros blancos teraputicos como la ge-
neracin de especies reactivas del ox-
Evaluacin clnica/ X X X X
clase funcional geno y las cascadas de seales que re-
T6M (6 marcha) X X X X gulan los canales inicos K+ y Ca2+
Prueba de esfuerzo X X X X
involucrados en la regulacin del tono
cardiopulmonar vasomotor.
NT-proBNP X X X X
Pulsioximetra X X X X X
Ecocardiograma X X X X Factores de transcripcin
Cateterismo derecho X X** X** X**
*Los intervalos se ajustarn a las necesidades del paciente. Estas molculas son efectoras de las
**Decisin individual.
vas centrales de sealizacin y su in-
hibicin impide la accin de varias
cientes con HAPI. Fundamentalmente, se describe un au- vas a la vez incrementando su eficacia.
mento del factor de crecimiento derivado de las plaquetas
(PDGF); aunque la inhibicin de sus receptores con el
mesilato de imatinib (inhibidor de las tirosincinasas) ha Inflamacin y autoinmunidad
determinado una disminucin de la RVP y un aumento
moderado del gasto cardiaco sin cambios en las presiones Estudios en animales relacionan a los linfocitos T y B con la
pulmonares32-35. respuesta endotelial a la agresin. Sobre esta base se propone
Por tanto, algunos autores mantienen que la HAP debe que agentes con accin antagonista de los linfocitos B o in-
ser considerada una enfermedad cardiopulmonar, cuyo mo- hibidores de la sealizacin Th2 podran constituirse en op-
delo fisiopatognico basado en alteraciones del flujo pulmo- ciones teraputicas para la HAP asociada a trastornos inmu-
nar est compuesto por eventos hemodinmicos y celulares nolgicos.
(apoptosis, proliferacin de clulas resistentes a la apoptosis,
angiognesis pulmonar, apoptosis y prdida de capilares en el
corazn). Estos mecanismos determinan el remodelamiento Modulacin epigentica
de la vasculatura pulmonar y ms alteraciones del flujo san-
guneo, constituyendo un crculo vicioso de muerte y proli- Las caractersticas fenotpicas de hiperproliferacin, resisten-
feracin celular. Las lneas de investigacin futuras se cen- cia a la apoptosis, proinflamacin y profibrosis son persisten-
tran en actuaciones sobre: fase vasorreactiva temprana, el tes. Se postula que esta imprimacin se debe a un mecanis-
tratamiento antiinflamatorio, la existencia de grupos con mo epigentico de mala adaptacin. Est analizndose el papel
caractersticas fisiopatognicas propias y el efecto de la pre- fisiopatognico y su potencial como blancos teraputicos de
vencin de la insuficiencia ventricular derecha en la supervi- los procesos de metilacin y acetilacin de histonas, y cambios
vencia, comprendiendo los factores que analizamos a conti- en la metilacin del ADN y en los perfiles de micro ARN.
nuacin (tabla 6)36-40.

Modulacin BMPR2
TABLA 6
Estrategias futuras de tratamiento de la hipertensin arterial pulmonar La disminucin de la expresin del gen BMPR2 se identifica
Va patognica/dianas Terapias
en la mayora de los casos de HAP familiar y muchos de
Vasodilatacin xido ntrico, nitratos HAPI. Recientemente se ha sealado a tacrolimus como un
Sistema nervioso simptico Betabloqueantes selectivos activador de este gen.
Sistema renina Antagonistas de aldosterona, antagonistas
-angiotensina-aldosterona del receptor de vasopresina, ablacin
guiada mediante catter Regeneracin vascular
Remodelado vascular/ Dicloroacetato, ranolazina
alteraciones metablicas
Antiinflamatorios Inhibidores Rho-kinasa, rituximab, VIP
Se est explorando el potencial proangiognico de las clulas
(pptido intestinal vasoactivo) madre mesenquimales y endoteliales obtenidas por tcnicas
Inhibidores selectivos Inhibidores tirosincinasa de ingeniera gentica para compensar la prdida de capilares
y multiquinasa
involucrada en la patognesis de la HAP40-50.
Stem cells
Terapia gnica
Terapia celular Clulas endoteliales, clulas
mesenquimales Conflicto de intereses
Dispositivos Resincronizacin cardaca, ECMO
ECMO: oxigenacin por membrana extracorprea. Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Medicine. 2014;11(68):4059-75 4073

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ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (VI)

reserve in patients with severe pulmonary hypertension. Circulation.

Conflicto de intereses 2013;128:2005-15.

22. Nickel N, Golpon H, Greer M, Knudsen L, Olsson K, Westerkamp
V, et al. The prognostic impact of follow-up assessments in patients
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses. with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J.
2012;39:589-96.

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Causes and circumstances of death in pulmonary arterial hypertension.
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