JOURNAL READING

Intensified Antituberculosis Therapy in Adults with Tuberculous

Meningitis

Diajukan untuk Memenuhi Tugas Kepaniteraan Klinik dan Melengkapi Salah Satu Syarat
Menempuh Program Pendidikan Profesi Dokter Bagian Ilmu Penyakit Saraf
di RSUD dr. Soewondo Kendal

Disusun oleh :
Tanty Febriantini
30101206804

Pembimbing:
dr. Rr. Emmy Kusumawati, Sp.S

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ISLAM SULTAN AGUNG
SEMARANG
2017
 Terapi Intensif Antituberkulosis pada Orang Dewasa dengan Meningitis
Tuberkulosis
A. Dorothee Heemskerk, Nguyen D. Bang, Nguyen T.H. Mai dkk

ABSTRAK

Latar Belakang

Meningitis TB sering mematikan. pengobatan dini anti tuberkulosis dan terapi tambahan
dengan glukokortikoid dapat meningkatkan kelangsungan hidup, namun hampir sepertiga
dari pasien dengan kondisi ini meninggal. Kami berhipotesis bahwa pengobatan anti
tuberkulosis yang intensif akan menurunkan Mycobacterium tuberculosis intraserebral dan
menurunkan tingkat kematian di antara pasien.

Metode

Kami melakukan penelitian dengan double-blind, kontrol acak plasebo yang melibatkan
human immunodeficiency virus (HIV) orang dewasa yang terinfeksi dan orang dewasa
yang tidak terinfeksi HIV dengan diagnosis klinis meningitis TB yang dirawat di salah satu
dari dua rumah sakit di Vietnam. Kami membandingkan dengan terapi standar, 9 bulan
rejimen antituberkulosis (termasuk Rifampisin 10 mg/kgBB/hari) dengan rejimen intensif
yang termasuk rifampisin dengan dosis yang lebih tinggi(15 mg/kgBB/hari) dan levofloxacin
(20 mg/kgBB/hari) untuk 8 minggu pertama pengobatan. Hasil primer adalah kematian
dengan 9 bulan setelah pengacakan.

Hasil

Terdapat 817 pasien yang terdaftar (349 pasien terinfeksi HIV), 409 pasien menerima rejimen
standar dan 408 menerima pengobatan intensif. Selama 9 bulan masa follow up, 113 pasien
dalam kelompok pengobatan intensif dan 114 pasien dalam kelompok pengobatan standart
meninggal (rasio hazard, 0,94; 95% interval kepercayaan, 0,73-1,22; P = 0,66). Tidak ada
bukti yang signifikan dari perbedaan efek pengobatan intensif dalam populasi secara
keseluruhan atau di salah satu subkelompok, dengan kemungkinan pengecualian dari pasien
yang resisten terhadap isoniazid. Tidak ada perbedaan yang signifikan pula untuk hasil
sekunder antara kelompok perlakuan. Jumlah keseluruhan efek samping yang mengarah ke
penghentian pengobatan tidak berbeda secara signifikan antara kelompok perlakuan (64
kejadian pada kelompok pengobatan standar dan 95 kejadian pada kelompok pengobatan
intensif, P = 0,08).

Kesimpulan

Pengobatan intensif anti tuberkulosis tidak terkait dengan tinggi pasien yang bertahan hidup
pada pasien dengan meningitis TB daripada pengobatan standar.
LATAR BELAKANG

Pengobatan dini dengan kemoterapi antituberkulosis dan terapi tambahan dengan

glukokortikoid mengurangi tingkat kematian dan kecacatan dari meningitis TB, tetapi
penyakit ini masih merupakan penyakit mematikan atau menonaktifkan hampir separuh
pasien dengan kondisi tersebut. Saat ini pedoman merekomendasikan pengobatan dengan
empat obat antituberkulosis untuk setidaknya 2 bulan pertama terapi, diikuti oleh pengobatan
dengan dua obat (rifampisin dan isoniazid) untuk tambahan 7 sampai 10 months. Namun,
rekomendasi ini didasarkan pada data dari tuberkulosis paru dan tidak memperhitungkan
kemampuan obat antituberkulosis untuk menembus otak.

Rifampisin dianggap obat yang kritis dalam pengobatan TBC, tetapi konsentrasi obat dalam
cairan serebrospinal (CSF) kurang dari 30% dari konsentrasi di plasma.5-7 Dalam TB paru,
peningkatan dosis oral rifampisin 10-13 mg /kgBB memiliki efek samping dan mengalami
peningkatan 65% dalam konsentrasi plasma. Penelitian acak yang membandingkan dosis
tinggi rifampisin intravena (sekitar 13 mg/kg/hari) dengan dosis oral standar (10 mg/kg/hari)
pada 60 orang dewasa Indonesia dengan meningitis TB menunjukkan bahwa angka kematian
di antara pasien yang menerima dosis intravena yang lebih tinggi adalah 50% lebih rendah
dari pasien yang menerima dosis standar.

Fluoroquinolones merupakan agen antituberkulosis aktif dengan penetrasi yang baik pada
sawar darah-otak.10 Misalnya, konsentrasi levofloxacin di CSF mencapai 70% dari
konsentrasi di plasma, dan obat ini memiliki aktivitas bakterisidal awal mendekati
isoniazid.10-12 Sebuah studi acak yang melibatkan orang dewasa Vietnam dengan meningitis
TB menyarankan bahwa penambahan awal levofloxacin pada empat obat standar rejimen
antituberkulosis dapatmeningkatkan angka kelangsungan hidup, terutama pemberian pada
pasien sebelum onset koma.10 Oleh karena itu kami berusaha untuk menguji hipotesis bahwa
pengobatan intensif antituberkulosis dengan Rifampisin dosis yang lebih tinggi (15
mg/kg/hari) dan penambahan levofloxacin (20 mg/kg/hari) untuk 8 minggu pertama, akan
menurunkan kematian dan kecacatan dari meningitis TB dibandingkan dengan rejimen yang
direkomendasikan saat ini.

METODE

Study Population and Setting

Kami merekrut peserta penelitian dari dua pusat di Kota Ho Chi Minh, Vietnam: Rumah
Sakit Pham Ngoc Thach untuk Tuberkulosis dan Penyakit Paru dan Rumah Sakit Penyakit
Tropis. Rumah sakit dengan 500 tempat tidur ini melayani masyarakat setempat dan
bertindak sebagai pusat rujukan tersier untuk pasien dengan TB berat (Pham Ngoc Thach
Hospital) atau penyakit menular (Rumah Sakit Penyakit Tropis) di Vietnam Selatan.

Penjelasan lengkap metode telah diterbitkan elsewhere13 dan disediakan dalam protokol,
tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org. Dewasa (18 tahun) dengan diagnosis
klinis meningitis TB (minimal 5 hari dari gejala meningitis, kaku kuduk, dan kelainan CSF)
yang memenuhi syarat untuk masuk penelitian. Pasien kemudian diklasifikasikan definite,
probable, atau possible meningitis TB atau kondisi alternatif, sesuai dengan yang diterbitkan
criteria14 diagnostik (Tabel S1 dalam Lampiran Tambahan, tersedia di NEJM.org). Pasien
tidak dimasukkan dalam penelitian jika mereka telah menerima obat antituberkulosis lebih
dari 7 hari utuk infeksi saat ini; jika mereka diketahui atau diduga hamil; jika mereka telah
diketahui atau diduga ipersensitivitas atau memiliki efek samping dari fluoroquinolones atau
rifampisin; jika terdapat multidrug-resistant tuberculosis (berdasarkan hasil uji kepekaan obat
dahak sebelumnya atau Xpert MTB / RIF assay [Cepheid]) atau dicurigai ada; atau jika
konsentrasi kreatinin plasma adalah lebih dari tiga kali batas atas dari kisaran normal (untuk
laki-laki,> 360 umol per liter [4,07 mg per desiliter], dan untuk perempuan,> 300 umol per
liter [3.39 mg per desiliter]) , jika konsentrasi bilirubin plasma lebih dari 2,5 kali batas atas
dari kisaran normal (bilirubin total> 42,5 mmol per liter), atau jika aspartat plasma atau
tingkat SGPT lebih dari lima kali batas atas dari kisaran normal ( > 185 U per liter atau> 200
U/liter, masing-masing).

Study Oversight

Informed consent tertulis untuk berpartisipasi dalam penelitian ini diperoleh dari semua
pasien atau dari keluarga mereka jika pasien tidak bisa memberikan persetujun. Sidang ini
disetujui oleh Oxford Tropical Research Komite Etika, dewan review kelembagaan di Rumah
Sakit Penyakit Tropis dan di Pham Ngoc Thach Hospital, dan komite etika Departemen
Kesehatan, Vietnam. Data dan pemantauan dilakukan setelah 6 bulan, 1 tahun, 2 tahun, dan 3
tahun. The Xpert MTB / RIF tes yang digunakan dalam penelitian ini dibeli. The rifampisin
dan plasebo, serta beberapa levofloxacin tersebut, dibeli dari Mekophar dan Sanofi. Beberapa
levofloxacin dan semua plasebo levofloxacin disumbangkan oleh Sanofi. Baik Mekophar
atau Sanofi memainkan bagian dalam desain, implementasi, atau analisis penelitian, termasuk
persiapan naskah, atau keputusan tosubmit hasil untuk publikasi. Semua penulis menjamin
keakuratan dan kelengkapan data dan kesetiaan laporan ini untuk protokol penelitian.

Laboratory Investigations

Investigasi laboratorium spesimen CSF dicat dan dikultur dengan metode standar untuk
bakteri piogenik, jamur, dan mikobakteri dan diuji dengan Xpert MTB / RIF assay. Isolat
Mycobacterium tuberculosis diuji untuk kerentanan terhadap isoniazid, rifampisin, etambutol,
dan streptomisin dengan cara mikobakteri indikator pertumbuhan tabung method.15 Semua
pasien diuji untuk antibodi terhadap human immunodeficiency virus (HIV) dan hepatitis C
dan untuk kehadiran hepatitis B permukaan antigen. Jumlah CD4 diukur untuk semua orang
dewasa yang terinfeksi HIV sesegera mungkin setelah pengacakan.

Semua pasien menerima pengobatan standart antituberkulosis peroral, yang terdiri dari
isoniazid (5 mg/kg/hari; maksimum, 300 mg/hari), rifampin (10 mg/kg/hari), pirazinamid (25
mg/kg/hari; maksimum, 2 g/hari), dan etambutol (20 mg/kg/hari; maksimum, 1,2 g/hari)
selama 3 bulan, diikuti oleh rifampisin dan isoniazid dengan dosis yang sama untuk tambahan
6 bulan. Pasien yang sebelumnya telah menerima pengobatan untuk tuberkulosis juga
menerima streptomisin (20 mg/kg/hari; maksimal, 1 g/hari) selama 3 bulan pertama. Semua
pasien menerima terapi tambahan dengan dexamethasone untuk 6 sampai 8 minggu pertama
pengobatan, seperti yang dijelaskan sebelumnya

Pengobatan intensif terdiri dari 9-bulan regimen standar dengan penambahan 8 minggu
pertama pengobatan rifampisin berdasarkan berat badan (5 mg/kg/hari, untuk mencapai dosis
total 15 mg/kg/hari) dan levofloxacin (20 mg per kilogram per hari) (Tabel S2 dalam
Lampiran Tambahan). Kepatuhan terhadap pengobatan dipastikan dengan penggunaan
asupan obat diawasi untuk pasien rawat inap, disertai petunjuk rinci, dan diukur dengan
menghitung jumlah pil pada kunjungan bulanan. Untuk pasien yang terinfeksi M.
tuberculosis yang resisten terhadap rifampisin, isoniazid, atau keduanya, pengobatan
disesuaikan sesuai dengan praktek lokal dan kerentanan organisme.

Pasien yang terinfeksi HIV menerima terapi antiretroviral sesuai dengan pedoman Vietnam.
ART yang dimulai sebelum pendaftaran dilanjutkan kecuali memiliki kontraindikasi
rifampisin. Jika rejimen ART yang pasien terima sebelum pendaftaran adalah nevirapine,
maka obat tersebut diganti dengan efavirenz. Untuk pasien yang sebelumnya tidak menerima
terapi antiretroviral, terapi dimulai setelah 8 minggu terapi antituberkulosis. 17 profilaksis
kotrimoksazol (960 mg/hari) diberikan kepada semua pasien yang memiliki jumlah CD4 di
bawah 200/mm3.

Randomization and Concealment of Study-Group Assignments

Pasien dikelompokkan pada awal penelitian menurut status infeksi HIV dan kriteria British
Medical Research Council yang dimodifikasi (MRC grade). MRC grade 1 menunjukkan GCS
15 (skala 3-15, dengan skor yang lebih rendah menunjukkan penurunan tingkat kesadaran)
tanpa tanda neurologis, grade 2 GCS 11-14 (atau skor 15 dengan tanda-tanda neurologis
fokal), dan grade 3 GCS10 atau lebih rendah. Pasien diacak dengan rasio 1: 1 untuk
menerima pengobatan standar atau pengobatan intensif anti tuberkulosis menurut daftar
pengacakan yang dihasilkan komputer, dengan pengacakan dalam ukuran blok variabel 4 dan
6.

Studi farmasi disiapkan untuk penampilan pil secara visual yang identik, urutan nomor paket
perawatan sesuai dengan daftar pengacakan dispensasi berurutan sebagai pasien direkrut.
Semua peserta, dokter, dan peneliti tetap menyadari tugas pengobatan sampai pasien terakhir
selesai tindak lanjut. Para dokter bertanggung jawab untuk mendaftar peserta dan memastikan
bahwa obat yang diberikan dari paket pengobatan yang benar. Pemantauan harian dari semua
pasien rawat inap oleh salah satu peneliti memastikan manajemen yang seragam antara lokasi
penelitian dan pencatatan yang akurat dari data klinis dalam catatan studi individu.

Outcome Assessments

Kondisi pasien ditinjau setiap hari sampai pulang dari rumah sakit untuk penilaian kemajuan
klinis dan neurologis dan efek samping obat terkait. Setelah itu, kunjungan bulanan
dijadwalkan untuk evaluasi klinis dan pemantauan laboratorium sampai pengobatan selesai
pada bulan ke 9.

Hasil primernya adalah kematian dalam 9 bulan setelah pengacakan. Hasil sekunder termasuk
kecacatan neurologis pada 9 bulan. Kecacatan dinilai dengan simple questions skor
(berdasarkan jawaban ya-atau-tidak yang berhubungan dengan pasien, ada pertanyaan tentang
ketergantungan pasien pada orang lain dalam kegiatan sehari-hari dan apakah penyakit itu
telah meninggalkan pasien dengan masalah lain) dan dimodifikasi dengan skor Rankin (skor
kecacatan yang berkisar dari 0 [tidak ada gejala] sampai 5 [benar-benar tergantung pada
orang lain]) dan diklasifikasikan sebagai "hasil yang baik", "hasil menengah, "kecacatan
berat atau "kematian", seperti yang dijelaskan sebelumnya.

Pasien dinilai pada bulan ke 2, 6, dan 9 setelah pengacakan; skor terburuk baik dari kuesioner
diambil sebagai hasilnya. Jika penilaian kecacatan 9 bulan hilang, penilaian sebelumnya
digunakan sebagai gantinya. Peristiwa neurologis baru didefinisikan sebagai terjadinya salah
satu dari berikut: gejala cerebellar; monoplegia, hemiplegia, paraplegia, atau tetraplegia;
kejang; kelumpuhan saraf kranial; atau penurunan GCS dari 2 atau lebih poin untuk 2 hari
atau lebih dari skor tertinggi sebelumnya.

Statistical Analysis

Kami menghitung bahwa dengan ukuran sampel minimal 750 pasien, termasuk minimal 350
pasien terinfeksi HIV, penelitian akan memiliki kekuatan 80% untuk mendeteksi risiko pada
9 bulan 10% lebih rendah dari kematian pasien yang menerima pengobatan intensif dari pada
pasien yang menerima pengobatan standar (30% vs 40%, sesuai dengan target hazard ratio
0,7) pada populasi secara keseluruhan dan resiko kematian pada subkelompok pasien yang
terinfeksi HIV 15% lebih rendah (50% vs 65%), pada tingkat signifikansi dua sisi 5%.

Analisis statistik mengikuti protokol13dan rencana analisis statistikal. Hasil primer

merupakan analisis dari seluruh pasien dan setiap subkelompok spesifik, analisis berdasarkan
Cox proportional-hazards model dengan tingkatan berdasarkan status pasien yang terinfeksi
HIV dan MRC grad. Urutan skor kecacatan dibandingkan antara dua kelompok penelitian
dengan selisih yang sesuai dari logistic-regression model dengan penyesuaian untuk status
infeksi HIV dan MRC grade. Hasil sekunder dianalisis dengan cara yang sama sebagai hasil
utama. Multivariabel presesifik analisis Cox regresi dan analisis skor kecacatan didasarkan
pada beberapa dugaan hilangnya kovariat dan hasil kecacatan, seperti yang dijelaskan dalam
rencana analisis statistik.

Analisis primer populasi bertujuan untuk mengibati populasi, termasuk pasien yang diacak
dalam penelitian. Analisis untuk hasil primer diulang dalam setiap protokol populasi, tidak
termasuk pasien yang tidak terkena meningitis TB atau diagnosis alternatif berdasarkan
kriteria diagnosis, 14 pasien dengan MDR atau pasien yang menerima pengobatan kurang
dari 50 hari dengan obat penelitian untuk alasan lain selain kematian. Semua analisa statistik
dilakukan dengan software R statistik, versi 3.1.2
HASIL

Study Population

Dari 18 April 2011hingga 18 Juni 2014, total 817 pasien dewasa diacak untuk menerima
pengobatan standar anti tuberkulosis ditambah plasebo (409 pasien, kelompok standar
pengobatan) atau tambahan rifampin dan levofloxacin (408 pasien; kelompok pengobatan
intensif). Sebanyak 53 pasien (28 pada kelompok pengobatan standar dan 25 pada kelompok
pengobatan intensif) tidak selesai follow up untuk alasan lain selain kematian.

Sebanyak 121 pasien (59 pada kelompok terapi standar dan 62 pada kelompok terapi intensif)
tidak termasuk dalam i protokol populas awal. Kondisi selain meningitis TB didiagnosis pada
14 pasien (5 dalam kelompok pengobatan standar dan 9 pada kelompok pengobatan intensif),
dan 8 pasien (3 dalam kelompok standar pengobatan dan 5 di kelompok perawatan intensif)
dianggap tidak mungkin memiliki meningitis TB. Sebanyak 103 pasien menerima kurang dari
50 hari pengobatan dengan rejimen studi untuk alasan lain selain kematian, dan 15 pasien
merupakan multidrug-resistant meningitis TB (Gbr. 1). Kami menilai kepatuhan terhadap
intervensi 8 minggu, dan 4,0% dari peserta (33 dari 817, 19 pada kelompok pengobatan
standar dan 14 pada kelompok pengobatan intensif) yang dinilai tidak patuh (<100% dosis
obat yang diterima) .

Baseline Characteristics

Karakteristik pasien pada awal sama antara kedua kelompok perlakuan, dengan pengecualian
dari konsentrasi natrium dalam plasma (lebih rendah pada kelompok pengobatan intensif),
frekuensi episode tuberkulosis sebelumnya (Lebih tinggi pada kelompok pengobatan
intensif), jumlah total leukosit dalam CSF (lebih tinggi pada kelompok pengobatan intensif),
dan persentase limfosit di CSF (lebih rendah pada kelompok pengobatan intensif) (Tabel 1,
dan Tabel S3). Sebanyak 68,5% dari pasien adalah laki-laki, usia rata-rata pasien adalah 35
tahun, dan durasi rata-rata penyakit adalah 15 hari. Mayoritas pasien sakit ringan sampai
sedang; hanya 17,4% memiliki MRC grade 3 pada saat pendaftaran. Sebanyak 42,7% dari
pasien terinfeksi HIV. Menggunakan kriteria diagnostik yang dipublikasikan, 49,8% dari
pasien meningitis TB definitif, 26,2% probable meningitis TB, dan 21,3% possible
kemungkinan meningitis TB. Di antara pasien 26,7% resisten isoniazid, dan 4,7% multi drug
resistant.

Primary Outcome

Selama 9 bulan masa follow up, 113 pasien dalam kelompok pengobatan intensif dan 114
pasien dalam kelompok pengobatan standar meninggal (rasio hazard, 0,94; 95% confidence
interval [CI], 0,73-1,22; P = 0,66) (Gambar . 2). Tidak ada bukti dari perbedaan efek
pengobatan intensif dalam populasi secara keseluruhan atau di salah satu subkelompok
prespesifik, meskipun ada keuntungan pada pengobatan intensif untuk pasien dengan
resistensi terhadap isoniazid (P = 0,06) (Tabel 2). Probabilitas kelangsungan hidup secara
keseluruhan sesuai dengan kelompok perlakuan pada populasi per-protokol dan kelompok
grade MRC ditunjukkan pada Gambar S1 dan S2.

Sebuah analisis regresi Cox (Tabel S5) mengidentifikasi faktor-faktor prediktor buruknya
kelangsungan hidup: kondisi neurologis yang lebih parah pada pengobatan awal, seperti
ditunjukkan oleh tinggi grade MRC (rasio hazard untuk grade 2 vs grade 1, 2,41; 95% CI,
1,70-3,42; hazard ratio untuk grade 3 vs grade 1, 6.31; 95% CI, 4,36-9,12); Infeksi HIV (rasio
hazard, 2,53; 95% CI, 1,90-3,36); dan multidrug resistant atau rifampin-resistant (rasio
hazard, 4,72; 95% CI 2,41-9,24) atau resistensi pada obat yang tidak diketahui (rasio hazard
dibandingkan dengan tidak ada isoniazid atau resistensi rifampisin, 1,76; 95% CI, 1,27-2,45).
Pada pasien yang terinfeksi HIV, jumlah CD4 yang lebih tinggi dikaitkan dengan penurunan
angka kematian (rasio hazard per peningkatan 100 sel per milimeter kubik, 0,62; 95% CI,
0,44-0,87).

Secondary Outcomes and Adverse Events

Tidak ada bukti dari perbedaan efek pengobatan intensif pada salah satu hasil akhir sekunder
(Tabel S6). Secara keseluruhan, tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok
perlakuan berkaitan dengan efek samping klinis, selain frekuensi yang lebih tinggi dari
kejang pada kelompok pengobatan intensif dibandingkan kelompok terapi standar (23 vs 11
pasien, P = 0,04), serta sebagai frekuensi yang lebih tinggi dari gangguan penglihatan pada
kelompok pengobatan intensif (14 vs 4, P = 0,02)

Tanda-tanda alergi obat lebih sering pada kelompok pengobatan intensif dibandingkan pada
kelompok terapi standar (terjadi pada 30 pasien vs 17 pasien); namun, perbedaan ini tidak
signifikansi (P = 0,052). Perbedaan efek samping antara kelompok studi yang mengarah ke
gangguan dalam pengobatan anti tuberkulosis juga tidak signifikansi (64 peristiwa dalam
kelompok terapi standar vs 95 pada kelompok penobatan intensif, P = 0,08) (Tabel S7). Ada
lebih interupsi karena ikterus pada kelompok pengobatan intensif dibandingkan pada
kelompok terapi standar (di 19 vs 7 pasien, P = 0,02). Ada lebih banyak pasien dengan grade
3 atau grade 4 kenaikan tingkat bilirubin pada kelompok pengobatan intensif dibandingkan
pada kelompok terapi standar (49 vs 31, P = 0,04), serta secara signifikan lebih banyak pasien
dengan grade 3 atau 4 hiponatremia (112 vs 81, P = 0,01).

Durasi rata-rata rawat inap awal adalah 31 hari pada kelompok terapi intensif dan 30 hari
pada kelompok terapi standar. Sebanyak 11 pasien (4 dalam kelompok terapi standar dan 7
pada kelompok terapi intensif) memiliki perpanjangan interval QT yang dikoreksi di atas
ambang kritis 500 msec (dihitung menggunakan rumus Framingham) setiap saat antara
baseline dan 4 minggu pengobatan.

DISKUSI

Dalam hal ini pragmatis, acak, double-blind, kontrol plasebo yang melibatkan orang dewasa
dengan meningitis TB, pengobatan intensif anti tuberkulosis tidak terkait dengan tingginya
tingkat kelangsungan hidup dari pada pengobatan standar. Hasil bertentangan dengan temuan
penelitian sebelumnya yang menunjukkan bahwa peningkatan dosis rifampisin dan
penambahan fluorokuinolon ke regimen standar memiliki hasil yang lebih baik pada pasien
dengan meningitis TB.

Keterbatasan penelitian kami adalah bahwa kami menguji rejimen dari pada kontribusi
masing-masing obat. Sebuah desain faktorial mungkin telah diaktifkan yang terakhir tetapi
dapat mempengaruhi besarnya sampel. Namun, temuan negatif kami menunjukkan bahwa
baik dosis yang lebih tinggi dari rifampin atau dosis yang lebih tinggi dari levofloxacin
meningkatkan pengobatan meningitis TB.

Ada beberapa kemungkinan penjelasan untuk hasil kami. Hal ini dimungkinkan bahwa
rifampisin dosis oral yang digunakan dalam penelitian kami (15 mg/kg/hari) tidak cukup
meningkatkan konsentrasi obat intraserebral untuk membunuh bakteri. Data terbaru
menunjukkan bahwa banyak dosis yang lebih tinggi dari rifampisin (sampai 35 mg/kg/hari)
mungkin memiliki profil efek samping yang dapat diterima dan mungkin diperlukan secara
signifikan untuk meningkatkan pembunuhan terhadap M. tuberculosis di TB paru.
Selanjutnya, pemberian oral mungkin mengakibatkan konsentrasi rifampisin yang rendah
dalam plasma daripada pemberian intravena dosis setara. Beberapa laporan menunjukkan
bahwa manfaat relatif rifampisin dalam pengobatan meningitis TB mungkin sederhana di
hadapan pembunuhan mikobakteri efektif oleh isoniazid. Peran utama rifampisin dalam
pengobatan TB paru mungkin untuk mempersingkat durasi pengobatan daripada membunuh
mikobakteri pada awal. Sebaliknya, fluoroquinolones telah meningkatkan sterilisasi awal
sputum tetapi tidak mempersingkat durasi terapi, karena kenaikan yang tidak dapat diterima
pada kekambuhan penyakit. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa
fluoroquinolones baik tidak berpengaruh pada hasil meningitis TB atau memberikan manfaat
mungkin pada pasien dengan kondisi yang ringa. Farmakokinetik dan analisis
farmakodinamik melibatkan pasien direkrut untuk penelitian kami dapat membantu
mengatasi kemungkinan ini.

Rejimen antituberkulosis intensif mungkin bermanfaat bagi pasien yang terinfeksi M.

tuberculosis yang resisten terhadap isoniazid. Cara di mana temuan ini harus mempengaruhi
praktek klinis tidak pasti, mengingat bahwa deteksi resistensi isoniazid biasanya
membutuhkan kultur bakteri dan membutuhkan waktu beberapa minggu. Pengembangan
rapid molecular tests yang dipercaya bisa mendeteksi resistensi isoniazid dalam cairan
serebrospinal dapat membantu dalam diagnosis dini dan pengobatan penyesuaian. Namun,
intensifikasi empiris rejimen pengobatan dapat dibenarkan pada pasien yang berisiko tinggi
terinfeksi resistensi isoniazid atau pengaturan dengan prevalensi tinggi bakteri resistensi
isoniazid.

Keseluruhan mortalitas dalam populasi kami lebih rendah dari yang diantisipasi berdasarkan
dari laporan sebelumnya. Hal ini mungkin disebabkan oleh kombinasi dari diagnosis awal
(38,9% pasien memiliki MRC grade1 pada pengacakan), peningkatan ketersediaan obat lini
kedua untuk infeksi yang resistan terhadap obat, dan peningkatan manajemen infeksi HIV.
Meskipun hasil penelitian kami tidak mendukung perubahan dalam rejimen pengobatan saat
ini direkomendasikan untuk meningitis TB, ditingkatkan pengobatan anti tuberkulosis dengan
dosis yang lebih tinggi dari obat antituberkulosis lini pertama, termasuk rifampisin intravena,
atau obat bedaquiline antituberkulosis baru dan delamanid, masih memerlukan penyelidikan.
Sementara itu, faktor-faktor penentu utama kelangsungan hidup dari infeksi berbahaya ini
adalah diagnosis lebih dini dan pengobatan.