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M. Dolores Delgado
http://ocw.unican.es/ciencias-de-la-salud/bioqumica/material-de-clase-1/Tema18-
GlucoNeog08-09.pdf
http://www.uv.es/marcof/Tema17.pdf
Ciclo de Krebs
El ciclo de Krebs (ciclo del cido ctrico o ciclo de los cidos tricarboxlicos)12 es una ruta
metablica, es decir, una sucesin de reacciones qumicas, que forma parte de la respiracin
celular en todas las clulasaerbicas, donde es liberada energa almacenada a travs de la
oxidacin del acetil-CoA derivado de carbohidratos, grasas y protenas en dixido de
carbono y energa qumica en forma de trifosfato de adenosina (ATP). En clulas eucariotas se
realiza en la matriz mitocondrial. En las procariotas, el ciclo de Krebs se realiza en el citoplasma.
El ciclo del cido ctrico es una va metablica clave que unifica el metabolismo de los
carbohidratos, las grasas y las protenas. Las reacciones del ciclo son llevadas a cabo por 8
enzimas que oxidan completamente el acetato, en forma de acetil-CoA, y se liberan dos molculas
por cada una, de dixido de carbono y agua. A travs del catabolismo de azcares, grasas y
protenas, se produce un acetato de producto orgnico de dos carbonos en forma de acetil-CoA
que entra en el ciclo de cido ctrico. Las reacciones del ciclo tambin convierten tres equivalentes
de nicotinamida adenina dinucletido (NAD +) en tres de NAD + reducido (NADH), un
equivalente de flavina adenina dinucletido (FAD) en una de FADH2 y un equivalente de
guanosina difosfato ) Y fosfato inorgnico (Pi) en una de trifosfato de guanosina (GTP). El
NADH y el FADH2 generados por el ciclo del cido ctrico son a su vez utilizados por la va de
la fosforilacin oxidativa para generar trifosfato de adenosina rico en energa (ATP).
Una de las fuentes primarias de acetil-CoA es la descomposicin de azcares por glucolisis que
producen piruvato que a su vez es descarboxilado por la enzima piruvato deshidrogenasa que
genera acetil-CoA.
Acetil CoA
El producto de esta reaccin, acetil-CoA, es el punto de partida para el ciclo del cido ctrico.
El ciclo del cido ctrico comienza con la transferencia de un grupo acetilo de dos carbonos de
acetil-CoA al compuesto aceptor de cuatro carbonos (oxaloacetato) para formar un compuesto de
seis carbonos (citrato).
El citrato pasa entonces por una serie de transformaciones qumicas, perdiendo dos grupos
carboxilo como CO2. Los carbonos perdidos como CO2 se originan de lo que fue oxaloacetato,
no directamente de acetil-CoA. Los carbones donados por acetil-CoA se convierten en parte de
la columna vertebral de oxaloacetato de carbono despus de la primera vuelta del ciclo de cido
ctrico. La prdida de los carbonos donados con acetil-CoA como CO2 requiere varias vueltas del
ciclo del cido ctrico. Sin embargo, debido al papel del ciclo del cido ctrico en el anabolismo,
pueden no perderse, ya que muchos intermedios del ciclo TCA tambin se utilizan como
precursores de la biosntesis de otras molculas.
La mayor parte de la energa disponible por los pasos oxidativos del ciclo se transfiere como
electrones ricos en energa a NAD +, formando NADH. Para cada grupo acetilo que entra en el
ciclo del cido ctrico, se producen tres molculas de NADH.
Al final de cada ciclo, el oxaloacetato de cuatro carbonos ha sido regenerado, y el ciclo contina.
CICLO DE KREBS
La regulacin del ciclo hace posible la produccin de molculas de acuerdo a las necesidades celulares, y
asegura que no ocurra sobre o sub produccin en un momento dado. La regulacin del ciclo se da en diferentes
puntos, porque puede alimentarse o ser abastecido a travs de cualquiera de sus intermediarios. La regulacin
es compleja en comparacin con la de vas catablicas como la gluclisis, y se considerarn situaciones de
regulacin relacionadas al estado energtico celular.
La regulacin de las enzimas es por modulacin alostrica, por modificacin covalente y por
acumulacin de productos. La lgica de la regulacin se rige principalmente por la relacin
ATP/ADP y NADH.H/NAD, as como por las concentraciones de algunos intermediarios del
ciclo.
CICLO DE KREBS
Figura 4. Esquema de la regulacin de la actividad de la piruvato deshidrogenasa (PDH) a travs de
la fosforilacin/desfosforilacin de serinas de la subunidad E1 de esta enzima. La quinasa es inhibida
alostricamente por el ATP, de manera que cuando los niveles de este son elevados el complejo PDH
es inactivado por fosforilacin. Cuando desciende la concentracin de ATP celular, la actividad
quinasa decrece y la actividad fosfatasa se incrementa y elimina el fosfato de la subunidad E1
convirtiendo a la enzima en su estado activo.
Cuando las relaciones ATP/ADP, NADH.H/ NAD y acetil-CoA/ HSCoA son altas la enzima PDH es
modulada negativamente. Cualquiera de las tres relaciones indican que en la clula hay un estado
metablico rico en energa. Cuando esas relaciones descienden la enzima se activa, se incrementa
entonces la oxidacin del piruvato y se sintetiza acetil CoA.
Adems, la actividad del complejo PDH est modulada negativamente a nivel de la subunidad E2 por
alta concentracin de acetilCoA y a nivel de la subunidad E3 por alta concentracin de NADHH. Es
decir, tambin est regulado alostricamente a travs de distintos moduladores con diferentes
subunidades.
La actividad de la citrato sintasa (reaccin 1, figura 3) est regulada por disponibilidad de sus sustratos:
la acetil-CoA y el oxalacetato, cuya concentracin vara y determina la velocidad de formacin de citrato.
El ATP es un modulador alostrico negativo de la citrato sintasa, que aumenta la KM de la enzima por el
acetil CoA. As, cuanto mayor sea la concentracin de ATP menor ser la actividad de la enzima. Lo
mismo produce el aumento de la concentracin de NADH.H (figura 5).
Los pasos catalizados por las deshidrogenadas NAD dependientes (reacciones 3, 4 y 8, figura 3) regulan
la velocidad del ciclo segn la relacin NADH.H/NAD. Cuando la concentracin de NADH.H aumenta la
actividad de las deshidrogenasas desciende. El ATP tiene el mismo efecto inhibidor sobre las enzimas,
mientras el ADP es un activador (figura 5).
En resumen, si bien no es el nico, hay un principio unificador en la regulacin: cuando a nivel celular se
dan condiciones de alta energa, la clula es capaz de reducir la eficiencia del proceso de produccin de
ATP, y viceversa (figura 5).
CICLO DE KREBS
Figura 5. Esquema general de regulacin del ciclo de Krebs. Tomado de Bioqumica,
Mathews y van Holde, Editorial McGraw Hill Interamericana.
Un balance posible de la degradacin total de la glucosa
Para calcular la energa que se obtiene de la glucosa se pueden establecer cuatro instancias en su
degradacin: gluclisis, decarboxilacin oxidativa del piruvato, ciclo de Krebs y cadena respiratoria.
La cantidad de ATP generado difiere segn las lanzaderas implicadas y el tipo de clula (procariota o
eucariota). En el cuadro 1 se plantea un balance en una clula eucariota, en la que oper slo la lanzadera
del glicerol fosfato.
CICLO DE KREBS
El cido propinico generado en el rumen ingresa al Ciclo de Krebs como succinil CoA
En los rumiantes, los microorganismos del rumen producen por fermentacin cidos grasos
voltiles (AGV) a partir de los alimentos ingeridos.
El AGV producido mayoritariamente es el cido propinico (3C). Esta molcula mediante dos
reacciones produce succinil CoA (figura 6). A partir de esta molcula el hgado puede generar
glucosa por glucognesis.
Figura 10. Produccin de succinil-CoA a partir del propinico.
La succinil-CoA ingresa al ciclo de Krebs (figura3) y mediante 3 reacciones (5, 6 y 7) es transformada en
malato, que puede salir de la mitocondria por transportadores especficos. Una vez en el citoplasma el
malato es convertido en oxalacetato que, mediante el rodeo metablico saltea la reaccin irreversible de
Piruvato a PEP, y puede sintetizar glucosa por glucognesis. Este proceso incluye otras dos reacciones
irreversibles en la etapa de hexosas (ver Gluclisis).
Autores y referencias
http://cleuadistancia.cleu.edu.mx/cleu/flash/PAG/lecturas/estudios/CICLO%20DE%20KREBS.pdf
Lowenstein JM (1969). Methods in Enzymology, Volume 13: Citric Acid Cycle. Boston:
Academic Press. ISBN 0-12-181870-5.
Gest H (1987). "Evolutionary roots of the citric acid cycle in prokaryotes". Biochem. Soc.
Symp. 54: 316. PMID 3332996