Beruflich Dokumente
Kultur Dokumente
II
O tema, por ser complexo, no ser o que mais facilmente possa estar
ao alcance da compreenso de todos, mas, para quem se prope dedicar
abordagem da dor, uma matria de conhecimento indispensvel que
Castro Lopes aborda com grande clareza e com um sentido didtico nico.
Nele, os leitores podero encontrar os esclarecimentos que necessitarem
sobre o processamento da dor, desde os nociceptores aos processos de
transmisso, integrao e modulao.
Espero, sinceramente, que esta iniciativa consiga atingir os objectivos
a que se prope e que tentaremos avaliar ao longo do tempo, atravs do
nvel de agrado dos leitores.
III
ndice
1. Introduo .............................................................................. 1
2. Nociceptores .......................................................................... 2
2.1. Estrutura e funo dos nociceptores ........................... 2
2.2. Dor nociceptiva ................................................................. 4
2.3. Hiperalgesia primria ....................................................... 7
2.4. Dor neuroptica perifrica .............................................. 9
3. rea sensitiva primria .................................................... 13
3.1. Estrutura geral ................................................................... 13
3.2. Terminais centrais dos nociceptores ............................ 13
3.3. Neurnios espinhais ......................................................... 15
4. Sensibilizao central ........................................................ 18
5. Transmisso supraespinhal. ............................................. 25
5.1. Principais vias ascendentes ............................................ 25
5.2. Tlamo ................................................................................. 27
5.3. Crtex .................................................................................. 28
6. Modulao descendente .................................................... 30
7. Dor neuroptica central ................................................... 32
IV
Os homens devem saber que do crebro e s do crebro que nascem os nosso
prazeres, alegrias, risos e gestos, tal como as nossas tristezas, dores, desgostos e
lgrimas. Atravs dele, em particular, ns pensamos, vemos, ouvimos e distinguimos
o bonito do feio, o mal do bem, o agradvel do desagradvelQuando o crebro est
anormalmente hmido move-se por necessidade, e quando se move nem a viso nem
a audio esto quietas, mas ns vemos ora uma coisa ora outra e a lngua fala de
acordo com as coisas que vemos e ouvimos em qualquer ocasio. Mas sempre que o
crebro est quieto, um homem pode pensar correctamente.
Texto atribudo a Hipcrates, sculo V aC1
1. Introduo
Uma pesquisa bibliogrfica na Medline demonstrou que nos ltimos dez
anos foram publicados mais de 110.000 artigos sobre dor, o que representa
mais de 40 novos artigos por cada dia de trabalho! difcil determinar qual
a proporo destes trabalhos dedicada fisiopatologia da dor, mas
inegvel que o progresso das modernas tcnicas de neurofisiogia, biologia
molecular e imagiologia possibilitaram numerosos e fundamentais avanos
do conhecimento nos ltimos anos. Ora se a fisiopatologia da dor j era um
tema vasto, dada a complexidade dos mecanismos envolvidos no que
respeita anatomia e fisiologia ditas clssicas, condensar o que se sabe
hoje sobre os seus mecanismos em cerca de quarenta pginas de texto e
ilustraes uma tarefa virtualmente impossvel. Este livro pois, assumi-
damente, uma obra incompleta. Ento porqu escrev-lo, que o mesmo
que perguntar, valer a pena l-lo? Do ponto de vista do autor a resposta
, obviamente, afirmativa. Trata-se de um texto que poder constituir um
ponto de partida para todos os que se interessam pela problemtica da dor
e no querem, ou no podem por motivos vrios, mergulhar em livros ou
extensos trabalhos de reviso que tm sido publicados em ingls sobre este
assunto. Por outro lado, os leitores interessados em aprofundar os seus
conhecimentos em qualquer dos temas tratados neste texto podero con-
sultar a bibliografia referenciada. A este propsito refira-se que se procurou
restringi-la, sempre que possvel, a trabalhos de reviso que dessem uma
viso abrangente do tema, reservando a citao a artigos originais apenas
para alguns aspectos pontuais mais especficos.
fundamental fomentar o ensino da fisiopatologia, semiologia e tera-
putica da dor a todos os profissionais envolvidos na prestao de cuidados
de sade. A dor continua a constituir uma das principais causas de procura
daqueles profissionais por parte da populao em geral, e o seu tratamento
inadequado, para alm dos enormes custos socioeconmicos que acarreta,
constitui um sofrimento eticamente inadmissvel, numa poca em que mais
de 90% dos quadros lgicos podem ser controlados eficazmente com os
meios teraputicos nossa disposio. Esta obra deve pois ser considerada
apenas como uma introduo ao fascinante mundo da fisiopatologia da dor,
na perspectiva de que quanto melhor a conhecermos mais habilitados
estaremos para utilizar todas as ferramentas teraputicas, e assim propor-
cionar cuidados de sade de melhor qualidade, cientificamente fundamen-
tados, eticamente irrepreensveis e certamente mais humanizados.
1
2. Nociceptores
2
De Ep
RD Pa
GRD
Me
NE A
C
TN
RV
Medula
Figura 1. Esquema representando a medula espinhal, com as suas razes ventral (RV) e dorsal (RD).
Nesta, o gnglio da raiz dorsal GRD aloja os corpos celulares dos neurnios aferentes primrios.
Esto representados um neurnio sensvel a estmulos incuos () e outro sensvel a estmulo
nxicos (). Os prolongamentos perifricos dos neurnios constituem as fibras sensitivas e
dirigem-se derme (De) e epiderme (Ep). Os neurnios incuos possuem fibras mielinizadas (A)
que terminam em corpsculos sensitivos como os de Vater-Pacini (Pa) ou Meissner (Me). As fibras
dos neurnios nociceptivos so amielnicas (C) (ou mielnicas finas, no representadas) e terminam
sem especializao aparente nas chamadas terminaes nervosas livres (TNL). Os prolongamentos
centrais dos aferentes primrios penetram na medula espinhal pelas razes dorsais, e enquanto os
A ascendem nos cordes dorsais para ir terminar nos ncleos gracilis e cuneatus do bolbo
raquidiano (contudo, ver 3.1), os nociceptivos terminam no corno dorsal da medula espinhal,
estabelecendo sinapses com neurnios espinhais (NE) cujos axnios cruzam a linha mdia e
ascendem na substncia branca contralateral para vrios ncleos supraespinhais.
3
trkA
(NGF)
Glu
trkC SP
CGRP
(NT-3) VR1
Glu
RT97 Glu
IB4
TMP
P2X3
VR1 trkB
(BDNF)
C peptid. C no peptid. A
4
Tabela 2. Classificao dos nociceptores cutneos
5
Sabe-se que o aumento da temperatura acima dos 43 C provoca a
abertura de canais inicos permeveis a caties incluindo o receptor
vanilide VR1, e a corrente inica resultante provoca a despolarizao
do nociceptor e o aparecimento de potenciais de aco26. Alm disso,
a estimulao trmica pode igualmente activar os nociceptores indi-
rectamente atravs da libertao de mediadores da reaco inflamat-
ria (ver adiante).
As substncias qumicas com propriedades algognicas podem
dividir-se em dois grupos: as exgenas ou irritantes, como a capsaicina
ou o formol, muito utilizados em experimentao animal, e as endge-
nas, muitas das quais esto envolvidas na reaco inflamatria.
As substncias exgenas ou irritantes podem actuar sobre recepto-
res especficos, como no caso da capsaicina, que actua sobre os
receptores vanilides137, ou mais frequentemente alterar de forma
inespecfica as propriedades da membrana e/ou do metabolismo celu-
lar, provocando despolarizao da membrana e o aparecimento de
potenciais de aco. Refira-se que os receptores vanilides tambm
so activados por estmulos trmicos, permitindo a entrada de Ca2+ no
terminal sensitivo, e a sua dessensibilizao provoca analgesia local137.
Sempre que h uma leso tecidular provocada por um estmulo
nxico, so libertadas para o meio extracelular substncias algogni-
cas de provenincia diversa que podem activar os nociceptores157
(Tabela 3). Esta aco pode resultar da activao de receptores
especficos dos nociceptores, ou da modulao da aco de outras
substncias que so igualmente libertadas no decurso da reaco
inflamatria. Note-se que uma substncia algognica pode ter origem
em vrias clulas e activar vrios receptores, e uma mesma clula
pode produzir e libertar vrias substncias algognicas diferentes
(Tabela 3).
Algumas destas substncias podem activar os nociceptores atravs
de receptores ionotrpicos que promovem directamente a abertura de
canais inicos e a consequente despolarizao da membrana dos
nociceptores. o caso do glutamato15,35, ATP13 ou protes10. Outras,
como as prostaglandinas ou a bradicinina, actuam sobre receptores
metabotrpicos que vo activar sistemas de transduo intracelulares,
levando a modificaes na concentrao de molculas como o AMP
cclico, o diacilglicerol, o trifosfato de inositol ou o Ca2+. Estas
substncias vo, por sua vez, modular o funcionamento de canais
inicos ou receptores, nomeadamente atravs da sua fosforilao por
intermdio da activao de enzimas intracelulares157. Outras ainda,
como o xido ntrico, atravessam facilmente as membranas celulares
e vo exercer o seu efeito directamente sobre o metabolismo do
terminal perifrico dos nociceptores. Saliente-se que os prprios noci-
ceptores, quando activados, podem libertar para o meio extracelular,
atravs de colaterais activados antidromicamente (reflexo axonal),
peptdeos, como a SP ou o CGRP, e aminocidos excitatrios, como o
glutamato ou o aspartato, que contribuem directa ou indirectamente
para a activao dos nociceptores vizinhos157.
6
Tabela 3. Substncias algognicas endgenas, sua provenincia, e alguns
dos seus receptores especficos j identificados em nociceptores
7
Enquanto a aco excitatria se produz habitualmente atravs da
abertura de canais inicos, que levam rpida despolarizao da mem-
brana dos terminais perifricos dos nociceptores, a sensibilizao resulta
da activao de mecanismos intracelulares que provocam a reduo do
limiar de activao dos nociceptores, facilitando assim a ocorrncia
de potenciais de aco em resposta a estmulos subsequentes de
menor intensidade. Alguns nociceptores podem mesmo apresentar
actividade espontnea, independente de qualquer estimulao, a qual
provocar a dor espontnea caracterstica dos estados inflamatrios.
Estes dois fenmenos, excitao e sensibilizao, esto frequente-
mente associados, podendo mesmo ser desencadeados em simultneo
pela mesma substncia algognica. o caso da serotonina107, que
atravs da activao dos receptores 5-HT3 provoca a despolarizao da
membrana dos nociceptores, devido abertura imediata de canais de
sdio, e por outro lado activa a fosfolipase C, a qual provoca um
aumento da concentrao intracelular de diacilglicerol, trifosfato de
inositol, e Ca2+. Estes metabolitos vo provocar um aumento prolonga-
do da excitabilidade dos nociceptores, atravs da activao de cinases
proteicas (PKs) e subsequente fosforilao de canais inicos e/ou
receptores (ver 4), que conduzem sua sensibilizao. Saliente-se que
outras substncias algognicas, como a bradicinina46 ou a SP88, tam-
bm sensibilizam os nociceptores atravs da activao da fosfolipase C.
Tm sido descritos vrios outros mecanismos de sensibilizao dos
nociceptores. A activao da adenilciclase pelos estmulos trmicos77
ou por substncias algognicas, como a serotonina111, leva ao aumento
da concentrao intracelular de AMP cclico e activao de PKs que
fosforilam canais de potssio50. Outro mecanismo envolve a activao
da sintase do xido ntrico (NOS), e consequente aumento da concen-
trao intracelular de xido ntrico (NO), que leva produo de GMP
cclico e activao da PKG2.
Os nociceptores podem tambm apresentar alteraes fenotpicas
que facilitam a transmisso dos impulsos nociceptivos. A inflamao
tecidular leva ao aumento da concentrao de SP, CGRP, NO e glutama-
to nos nociceptores42,44. Um aumento dos receptores B1 da bradicinina
foi igualmente descrito117. Muitas destas alteraes fenotpicas estaro
dependentes do NGF99, que tambm pode sensibilizar os nociceptores
por outros mecanismos83. Refira-se ainda que as alteraes fenotpicas
no se restringem aos nociceptores. Aferentes primrios A, que nor-
malmente no contm SP, passam a sintetizar e libertar aquela substn-
cia em modelos de dor inflamatria112 ou neuroptica113.
Algumas substncias algognicas sensibilizam os nociceptores de
forma indirecta. o caso das citoquinas, nomeadamente a interleuqui-
na-1B ou o factor de necrose tumoral (TNF), libertados pelos
macrfagos e outras clulas durante a reaco inflamatria, que pro-
movem a sntese e libertao de substncias algognicas, como as
prostaglandinas, o NO e o NGF122,152,159. Por outro lado, substncias
como a bradicinina ou a SP podem actuar quer directamente sobre os
nociceptores, quer sobre outras clulas como os mastcitos, provo-
8
cando a sua desgranulao e consequente libertao de substncias
algognicas89. As prostaglandinas e a serotonina tambm activam de
forma indirecta um subtipo de canais de sdio sensveis voltagem,
designados SNS/PN3, que existem exclusivamente em nociceptores56.
A activao dos nociceptores silenciosos outro dos fenmenos
que contribuem para a hiperalgesia primria. Embora os mecanismos
envolvidos no estejam totalmente esclarecidos, pensa-se que estejam
relacionados com a aco de substncias algognicas como as prosta-
glandinas ou a bradicinina64,106.
Algumas substncias presentes nos tecidos inflamados tm aco
antilgica. o caso dos opiides produzidos e libertados por clulas
do sistema imunitrio, que vo actuar sobre receptores especficos (,
e ) presentes nos nociceptores134. Estes receptores so respons-
veis pelo efeito analgsico da administrao local de opiides. Por
outro lado, a interleucina-10 tem uma aco antilgica indirecta, pois
ao inibir a cicloxigenase tipo 2 vai provocar uma diminuio da sntese
de prostaglandinas no tecido inflamado105. Curiosamente, a adenosina
induz hiperalgesia atravs da activao dos seus receptores A2138, mas
tambm pode provocar hipoalgesia atravs da activao dos recepto-
res A1 e consequente diminuio da actividade da adenilciclase.
9
Tabela 4. Principais mecanismos fisiopatolgicos envolvidos na dor
associada a neuropatias perifricas
10
activao sncrona e rtmica de um grande nmero de fibras, por
exemplo devido presena de um foco ectpico, que leva a que as
fibras vizinhas sejam simultaneamente activadas, por mecanismos
ainda pouco esclarecidos, aumentando assim o nmero de impulsos
nervosos que chegam medula espinhal87. Esta activao pode ocorrer
tambm nos GRD, dado que o isolamento dos pericrios est alterado
em algumas neuropatias129.
A sensibilizao dos nociceptores outro dos fenmenos que pode
contribuir para a fisiopatologia da dor neuroptica. O NGF, produzido e
libertado em quantidades muito diminutas pelas clulas no neuronais,
nomeadamente fibroblastos e clulas de Schwann, fundamental para a
sobrevida de uma grande populao de nociceptores (ver 2.1). Porm, o
mesmo NGF pode sensibilizar os nociceptores quando existe em excesso,
tal como se verifica em leses inflamatrias, e assim contribuir para a dor
nociceptiva83. No caso de algumas leses neuropticas, mesmo que no
haja um componente inflamatrio, pode ocorrer sensibilizao dos noci-
ceptores no lesados devido a um excesso relativo de NGF, que no
captado pelas fibras sensitivas degeneradas. Por outro lado, o apareci-
mento de focos ectpicos em fibras sensitivas que mantm terminais
perifricos, leva libertao de SP e CGRP daqueles terminais, devido
conduo antidrmica (do local onde surge para a periferia) do impulso
ectpico. Tanto a SP como o CGRP podem activar e sensibilizar os
nociceptores presentes na vizinhana daqueles terminais (ver 2.2).
O sistema nervoso simptico tem um papel importante na fisiopa-
tologia de determinadas neuropatias dolorosas76. Em condies nor-
mais, o sistema nervoso simptico no exerce qualquer efeito directo
sobre os terminais perifricos dos nociceptores. Porm, verificou-se
que os neuromas so particularmente ricos em receptores -2-adrenr-
gicos, e recebem uma abundante enervao por fibras simpticas ps-
ganglionares116. Os pericrios dos neurnios sensitivos tornam-se tam-
bm ricos naquele tipo de receptores nalgumas neuropatias29,
observado-se igualmente uma proliferao de fibras simpticas ps-
ganglionares nos GRD, que rodeiam os pericrios dos neurnios sen-
sitivos30,98. Assim, estes neurnios ficam particularmente sensveis no
s actividade do sistema nervoso simptico, como tambm s prpri-
as aminas circulantes76. Em concordncia com estas observaes, a
simpaticectomia alivia a sintomatologia dolorosa observada em mode-
los experimentais de dor neuroptica73.
Observaram-se diversas alteraes fenotpicas dos nociceptores nas
neuropatias perifricas. Para alm da referida alterao da expresso
dos VDNC34, verificou-se uma diminuio da concentrao de SP e
CGRP67,110, e o aumento da galanina, colecistocinina e polipeptdeo
intestinal vasoactivo (VIP). Pensa-se que estas alteraes estejam relaci-
onadas com a diminuio ou interrupo do transporte de NGF dos
terminais perifricos para os pericrios99. Os neurnios A, transmissores
de informao incua, tambm apresentam alteraes fenotpicas, como
a sntese de substncia SP e CGRP113, que em condies fisiolgicas no
possuem, e o aumento da concentrao intracelular de VIP e NO67.
11
A seco de nervos perifricos leva atrofia dos terminais centrais
de nociceptores que terminam na lmina II da medula espinhal19.
Paralelamente, as fibras incuas A, que normalmente terminam nas
lminas III e IV (ver 3.2), proliferam e invadem as lminas mais
superficiais indo estabelecer sinapses com neurnios nociceptivos
localizados na lmina II160. Assim, aps seco traumtica dos nervos
perifricos, a activao das fibras A por estmulos incuos pode
provocar a activao de neurnios nociceptivos, tanto mais quanto
aquelas fibras passam a exprimir SP e CGRP, contribuindo assim para
a alodnia.
A reaco inflamatria que ocorre nos troncos nervosos em algu-
mas neuropatias pode tambm contribuir para a fisiopatologia da dor
neuroptica141. O processo inflamatrio local, que habitualmente en-
volve o perinervo e o endonervo, leva produo e libertao de
substncias algognicas pelos polimorfonucleares, macrfagos e clu-
las de Schwann141,149. Estas substncias podem activar os nervi nervo-
rum (nervos que enervam os troncos nervosos), provocando uma dor
referida ao tronco nervoso, ou condicionar o aparecimento de impul-
sos nervosos ectpicos, causando neste caso uma dor referida ao
territrio enervado. Observaram-se infiltrados inflamatrios em nervos
e GRD de doentes com nevralgias ps-herpticas153.
As neuropatias perifricas acompanham-se tambm de alteraes
de sensibilizao do sistema nervoso central que contribuem significa-
tivamente para a fisiopatologia da sintomatologia dolorosa, as quais
sero descritas no captulo 4.
Finalmente, existem provavelmente factores genticos a condicio-
nar o aparecimento de dor associada a neuropatias. Embora esses
factores sejam ainda pouco conhecidos, de referir um conjunto
muito interessante de estudos que demonstraram que o aparecimento
de comportamentos indicativos da presena de sintomatologia doloro-
sa, numa determinada estirpe de animais de experincia que eram
submetidos a um modelo experimental de neuropatia perifrica, esta-
va associado a um gene autossmico recessivo39.
12
3. rea sensitiva primria
13
A A C
I I
II II
III III
IV IV
V V
VI VI
X
VII VII
IX IX
VIII VIII
14
Embora a esmagadora maioria dos terminais centrais dos nocicepto-
res se localizem no corno dorsal ipsilateral ao respectivo corpo celular,
uma pequena proporo termina no lado contralateral155, dando assim
suporte anatmico a algumas alteraes medulares que so observadas
bilateralmente aps uma estimulao unilateral. Os neurnios proprio-
espinhais com axnios que atravessam a linha mdia (ver 3.3), bem
como circuitos recorrentes envolvendo estruturas supraespinhais (ver
6), podem igualmente contribuir para as alteraes bilaterais.
15
nxicos da mesma modalidade, mas a sua resposta no diferente da
observada aps estmulos incuos. Localizam-se preferencialmente
nas lminas II-IV, mas tambm existem alguns na lmina I155 (Fig. 3). Os
neurnios nociceptivos especficos so activados por estmulos nxicos
e no por estmulos incuos. Encontram-se em maior nmero nas
lminas I e IIo, e menos frequentemente nas lminas V e VI155 (Fig. 3).
Por fim, os neurnios WDR respondem a estmulos incuos, mas
tambm a estmulos nxicos, e ao contrrio do que sucede com os
neurnios no-nociceptivos, a resposta tanto maior quanto maior for
a intensidade do estmulo. So, pois, neurnios com caractersticas
funcionais adequadas codificao da intensidade do estmulo. Ocor-
rem em maior nmero na lmina V, mas tambm podem ser encontra-
dos nas lminas I, IIo, IV, VI e X155 (Fig. 3).
Admite-se que tanto os interneurnios como os neurnios pro-
prioespinhais ou de projeco possam ter qualquer das caracters-
ticas funcionais acima descritas.
No que respeita ao seu contedo em neurotransmissores e/ou
neuromoduladores, os interneurnios excitatrios possuem fundamen-
talmente aminocidos excitatrios, nomeadamente glutamato e aspar-
tato140,155, que actuam sobre receptores ionotrpicos e metabotrpicos
(ver 4). Podem ainda conter peptdeos com aco pr-nociceptiva,
como a SP, neurotensina, colecistocinina ou VIP, e libertar outras
substncias excitatrias como o ATP, o NO ou as prostaglandinas.
Os interneurnios inibitrios podem classificar-se, de acordo com
o neurotransmissor que possuem, em GABArgicos, opioidrgicos,
colinrgicos ou glicinrgicos140,155. Saliente-se, no entanto, que o GABA
(cido -aminobutrico) est frequentemente presente em qualquer dos
tipos de interneurnios inibitrios. A sua aco exerce-se sobre recep-
tores de dois tipos, GABAA e GABAB, que ocorrem quer nos neurnios
espinhais, onde o GABA exerce uma aco dita ps-sinptica, quer nos
terminais centrais dos aferentes primrios, onde promovem a chamada
inibio pr-sinptica, por reduo da libertao do neurotransmissor
contido naqueles terminais62. Os interneurnios opioidrgicos contm
encefalinas e dinorfina, que vo actuar sobre receptores , e , que
podem igualmente ter uma localizao pr- ou ps-sinptica. O mesmo
sucede com os receptores muscarnicos, onde actua a acetilcolina
libertada pelos interneurnios inibitrios colinrgicos, enquanto os
receptores tipo A da glicina tm localizao predominantemente ps-
sinptica32,140,155. Curiosamente, os interneurnios espinhais que possu-
em a enzima produtora do NO contm igualmente GABA132. Dado que
o NO tem uma aco pr-nociceptiva101, e o GABA antinociceptiva62, o
mesmo interneurnio poder exercer uma aco facilitatria, prova-
velmente pr-sinptica101, e uma aco inibitria sobre a transmisso
da informao nociceptiva.
Tanto os interneurnios excitatrios como os inibitrios so acti-
vados directamente pelos aferentes primrios tipo C, A e A, ou seja,
por estmulos nxicos ou incuos. No caso dos interneurnios excita-
trios, a sua activao poder levar activao indirecta (polissinp-
16
tica) nos neurnios de projeco, proprioespinhais ou de outros interneu-
rnios, ou mesmo conduzir a alteraes excitatrias dos prprios termi-
nais centrais dos aferentes primrios (activao pr-sinptica). A activa-
o dos interneurnios inibitrios, seja pelos aferentes primrios, por
interneurnios excitatrios ou por fibras descendentes provenientes de
nveis superiores do neuroeixo, vai inibir a transmisso da informao
nociceptiva, actuando igualmente directamente sobre os neurnios de
projeco ou sobre os terminais centrais dos nociceptores155. A teoria do
gate control acima mencionada,103 suportada por esta organizao
anatomofuncional, na qual os nociceptores activam neurnios espinhais
de projeco e inibem interneurnios inibitrios que so activados por
fibras incuas. Estes interneurnios, por sua vez, vo inibir os terminais
centrais dos nociceptores e os neurnios de projeco, (Fig. 4). O
conjunto estaria sob a influncia de estruturas supraespinhais. Presume-
se, igualmente, que a activao de interneurnios inibitrios por aferentes
primrios no-nociceptivos seja um dos mecanismos de aco da estimu-
lao elctrica transcutnea (TENS). Por outro lado, quando h uma
perda destes interneurnios, devido, por exemplo, a uma leso isqumica
medular, aparecem fenmenos de alodnia e hiperalgesia que indiciam a
existncia de um tnus inibitrio em condies fisiolgicas (ver 4).
Controlo
central
Sistema
SG T de aco
Figura 4. Mecanismo do gate control proposto por Melzack e Wall103. G fibras grossas
transmissoras de informao incua; F fibras finas transmissoras de informao nociceptiva; SG
interneurnio inibitrio da substncia gelatinosa; T neurnio de projeco.
17
4. Sensibilizao central
18
estado de hiperexcitabilidade dos neurnios WDR, que se caracteriza
pelo aumento da resposta aos estmulos, aumento dos campos recep-
tivos, reduo do limiar de activao e aumento da sua actividade
espontnea6. Estas alteraes tm uma correlao bvia com aquilo
que se observa frequentemente na prtica clnica, nomeadamente a
hiperalgesia primria (aumento da resposta aos estmulos), secundria
(aumento dos campos receptivos), alodnia (reduo do limiar de acti-
vao) e dor espontnea (aumento da actividade espontnea) (Fig. 5).
Figura 5. Relao entre as alteraes funcionais dos neurnios WDR espinhais e a sintomatologia
dolorosa.
19
res, afectando directamente o metabolismo celular e, indirectamente, a
excitabilidade neuronal. Cada um destes tipos de receptores constitudo
por vrios subtipos. No caso dos receptores ionotrpicos assumem particu-
lar importncia funcional os receptores tipo AMPA (cujo agonista preferen-
cial o cido -amino-3-hidroxil-5-metil-4-isoxazolopropinico) e NMDA. A
activao dos receptores AMPA pelo glutamato permite a entrada rpida no
neurnio de Na+, e de Ca2+ em muito menor quantidade, ao passo que os
receptores NMDA so particularmente permeveis ao Ca2+ 115. No entanto,
os receptores NMDA possuem uma caracterstica muito particular, que
consiste no bloqueio do seu canal inico pelo io magnsio (Mg+), sempre
que o neurnio est em repouso, isto , quando a sua membrana no est
despolarizada, impedindo deste modo a passagem de Ca2+.
Quando uma fibra C activada por um estmulo nxico, liberta-se
glutamato na sinapse entre o seu terminal central e o neurnio espinhal
(Fig. 6). O glutamato liga-se aos receptores AMPA e NMDA presentes no
neurnio espinhal, mas enquanto a ligao aos receptores NMDA no
provoca qualquer efeito, devido ao bloqueio pelo Mg+, a ligao aos
receptores AMPA provoca a rpida entrada de Na+ e consequente
despolarizao da membrana do neurnio espinhal, com o eventual
aparecimento de um potencial de aco (Fig. 6). Esta transmisso
sinptica rpida (na ordem dos milissegundos), termina com a inactiva-
o dos receptores AMPA e a abertura de canais de potssio sensveis
voltagem (VGKC), com a consequente repolarizao da membrana, e
ocorre em virtualmente todas as sinapses glutamatrgicas115.
Porm, a despolarizao transitria da membrana provoca a abertu-
ra de canais de Ca2+ controlados pelo potencial elctrico da membrana,
os chamados canais de clcio dependentes da voltagem (VGCC), e se
houver uma despolarizao repetitiva da membrana, em consequncia
Glu
Glu SP Terminal de
Glu SP aferente primrio
Glu
nociceptivo
SP
SP Glu Glu
....
..... .......
.........
........
...
.. ......
..... AMPA
NK1 Mg
Dendrite de
mGluR NMDA neurnio
Na+ espinhal
VGKC
K+ VGCC
2+
Ca
31
Ca2+
20
de uma estimulao repetitiva das fibras C, tal como acontece na LTP
ou no windup, a membrana neuronal tende a ficar despolarizada devido
ao aumento da concentrao intracelular de Na+ e Ca2+ (Fig. 7). Deste
modo, os canais inicos dos receptores NMDA deixam de estar bloque-
ados pelo Mg+, e a sua activao pelo glutamato libertado pelos termi-
nais centrais das fibras C permite a entrada de grandes quantidades de
Ca2+, que vai activar diversas enzimas fundamentais para as alteraes
da excitabilidade neuronal, conforme descrito adiante (Fig. 7).
A substncia P, que libertada em simultneo com o glutamato dos
terminais centrais de uma grande proporo dos nociceptores (ver 2),
tem tambm um papel fundamental na activao dos receptores
NMDA. De facto, os receptores preferenciais da substncia P, designa-
dos NK1, so receptores metabotrpicos118. A sua activao conduz
activao da fosfolipase C e consequente produo de diacilglicerol
(DAG) e trifosfato de inositol (IP3). O IP3 promove o aumento da
concentrao intracelular de Ca2+, atravs da sua sada do retculo
endoplasmtico, e o DAG activa a PKC118, que vai provocar a fosfori-
lao dos receptores NMDA (Fig. 7), tornando-os deste modo resisten-
tes ao bloqueio pelo Mg+ 28. De notar que os receptores metabotrpicos
do glutamato do tipo I (mGluR1), que tal como os receptores NK1 esto
presentes em elevado nmero na zona superficial do corno dorsal da
medula espinhal32, possuem exactamente o mesmo mecanismo de
aco intracelular dependente da activao da fosfolipase C115, pelo
que tambm contribuem para a activao dos receptores NMDA.
Assim, se compreende que, tanto os antagonistas dos receptores
NMDA como os antagonistas dos receptores NK1 ou os antagonistas dos
receptores mGluR1, inibam o aparecimento de hiperalgesia e outros
fenmenos associados sensibilizao central, e no tenham efeito muito
relevante sobre a transmisso dos impulsos nociceptivos simples42.
O aumento da concentrao intracelular de Ca2+ um passo crucial
no estabelecimento da hiperexcitabilidade neuronal associada sensi-
bilizao central. Este aumento depende, como atrs descrito, da
activao dos receptores NMDA, mas tambm da abertura dos VGCC
e da mobilizao do Ca2+ armazenado no retculo endoplasmtico115. A
principal consequncia do aumento do Ca2+ intracelular a activao
de vrias enzimas, entre as quais algumas PKs (Fig. 7).
As PKs constituem um grupo de enzimas intracelulares, cuja fun-
o a fosforilao de protenas especficas, modificando desta forma
o seu estado funcional. Estas protenas podem ser canais inicos,
receptores membranares, outras enzimas, factores de transcrio de
genes, etc. A contribuio de algumas cinases para a hiperexcitabilida-
de neuronal associada sensibilizao central est claramente de-
monstrada. Uma delas a PKC, que, tal como acima referido, pode ser
activada pelos receptores NK1 e mGluR1, e/ou pela elevao da con-
centrao intracelular de Ca2+. So inmeros os efeitos da activao
da PKC, mas, no contexto da sensibilizao central, os mais relevantes
so: 1) fosforilao dos receptores NMDA inibindo o bloqueio pelo
Mg+ 28 (Fig. 7); 2) fosforilao de canais de potssio sensveis
21
Glu
Glu SP Terminal de
Glu SP aferente primario
Glu nociceptivo
SP SP Glu Glu
.....
......
..........
...... ................
.........
........ .......
........
....
... .....
....
... ......
..... ......
..... AMPA
NK1 Mg
mGluR Dendrite de
PKC NMDA neurtio
Na+ espinhal
IP3 PKC CaMKII
VGKC
K+
VGCC
2+
Ca
Ca2+
Figura 7. Esquema representando alguns dos mecanismos intracelulares que conduzem hipere-
xcitabilidade ps-sinptica responsvel pela potenciao da sinapse quando h uma estimulao
repetitiva ou de alta frequncia.
22
fosforilao e consequente inibio dos receptores inibitrios GA-
BAA81,84. A activao da PKA pelos receptores do CGRP156 provoca
igualmente desinibio pela fosforilao dos receptores GABAA.
A importncia das PKs na sensibilizao central est bem patente
nos estudos que demonstram que a sua inibio atenua a hiperalgesia
e a alodnia que se observa em modelos experimentais de dor31,130.
Curiosamente, murganhos (ratinhos) transgnicos que no possuam o
gene da PKCg, uma isoforma da PKC presente em neurnios da lmina
IIo da medula espinhal e que est aumentada em modelos de dor
inflamatria94, no apresentavam qualquer alterao da reaco a
estmulos nxicos agudos, mas tinham uma reduo marcada da
alodnia induzida por um modelo experimental de dor neuroptica92.
Pelo contrrio, murganhos com deleco do gene de uma subunidade
reguladora da PKA mantinham as alteraes caractersticas da dor
neuroptica93, tambm no apresentavam alteraes da resposta a
estmulos nxicos agudos, mas tinham uma diminuio da resposta a
estmulos nociceptivos inflamatrios91.
O aumento da concentrao intracelular de Ca2+ pode ainda levar
activao de alguns genes, atravs de vrias vias de sinalizao
intracelular. o caso dos genes designados por immediate-early
genes, como o c-fos, o qual tem sido muito utilizado como marcador
da activao dos neurnios da medula espinhal pelos estmulos nxi-
cos27. Note-se, a este propsito, que substncias analgsicas, entre as
quais os opiides e os analgsicos antiinflamatrios no esterides,
inibem a induo do c-fos pelos estmulos nxicos27. Embora a funo
do c-fos nos neurnios nociceptivos no esteja completamente escla-
recida, existem estudos que o implicam na activao de outros genes,
nomeadamente do gene da dinorfina27.
A reduo da actividade nos interneurnios inibitrios tambm
pode contribuir para a sensibilizao central, nomeadamente no caso
de leses neuropticas. A seco de nervos perifricos provoca uma
diminuio do nmero de clulas imunorreactivas ao GABA e dos
nveis de GABA no corno dorsal da medula espinhal21, e uma reduo
dos receptores GABAB20. Do mesmo modo, leses isqumicas da
medula espinhal causam uma diminuio do nmero de interneurnios
GABArgicos e sensibilizao dos neurnios WDR, a qual revertida
pelo baclofeno, um agonista dos receptores GABAB65. Esta observao
indicia a existncia de uma actividade tnica inibitria exercida pelos
interneurnios GABArgicos da medula espinhal em condies fisiol-
gicas. Curiosamente, no caso da dor crnica de origem inflamatria
observou-se um aumento dos nveis de GABA22,23, bem como da
enzima responsvel pela sntese deste neurotransmissor24, pelo que
neste caso a aco do GABA tender a contrariar o aparecimento da
sensibilizao central.
Existem vrios trabalhos que demonstram fenmenos de sensibili-
zao em estruturas supraespinhais, nomeadamente no tlamo e no
crtex57. Verificou-se, por exemplo, que os neurnios do complexo
ventrobasal do tlamo, que desempenham um papel fundamental no
23
processamento do componente discriminativossensorial da dor (6.2),
exibem alteraes da sua actividade espontnea e das respostas
estimulao perifrica, tanto em modelos de dor inflamatria crni-
ca58,79 como em modelos de dor neuroptica59. Tambm aqui, os
receptores NMDA desempenham um papel fundamental na sensibiliza-
o dos neurnios talmicos em situaes experimentais de dor cr-
nica74. Alteraes das respostas neuronais e reorganizao somatot-
pica dos campos receptivos foram igualmente encontradas no crtex
somatossensitivo primrio utilizando os mesmos modelos experimen-
tais60,79. Alm disso, a estimulao trmica nociceptiva repetida da
pele provoca um aumento da resposta de neurnios WDR no crtex
somatossensitivo primrio (SI), um fenmeno semelhante ao windup
observado na medula espinhal71. A sensibilizao de neurnios que
participam no componente afectivocognitivo da dor tem sido menos
estudada. No entanto, foi igualmente encontrado um aumento da
actividade espontnea e das respostas dos neurnios do ncleo para-
braquial (PBN; ver 6.1) em animais monoartrticos95.
Tal como na periferia a sensibilizao conduz activao de nocicep-
tores silenciosos, a sensibilizao central poder envolver a activao de
sinapses silenciosas, isto , sinapses que habitualmente no transmitem os
impulsos nervosos mas que, por mecanismos vrios, tornam-se activas em
situaes de hiperexcitabilidade neuronal90. Este tipo de sinapses foi j
descrito na medula espinhal85.
24
5. Transmisso supraespinhal
Sistema nociceptivo
medial lateral
Cr tex
Cr tex cingulado Cr tex
frontal anterior SSI e SSII
Tlamo
Cr tex Amgdala
insular Med Lat.
Tr o n c o
cerebral
PA G
RV M
etc.
Medula
espinhal
Nociceptor
25
As principais vias de projeco supraespinhal monossinptica so
os feixes espinotalmico, espinomesenceflico, espinoparabraquial,
espinorreticular e espinohipotalmico (Tabela 5).
O feixe espinotalmico subdivide-se em dois componentes: um
componente lateral que ascende no funculo ventrolateral e termina
nos ncleos do complexo ventrobasal do tlamo, e um componente
medial que corre no funculo dorsolateral contralateral e termina em
ncleos mediais do tlamo, como os ncleos ventromedial posterior
(VMPo), ventroposterior inferior (VPI) ou medial dorsal (MDvc). En-
quanto o componente lateral est relacionado com os aspectos discri-
minativossensoriais da dor, o componente medial est associado aos
aspecto afectivocognitivos. De salientar que este feixe d colaterais
que terminam na substncia cinzenta periaqueductal e outras estrutu-
ras reticulares do mesencfalo que esto envolvidas na modulao
descendente (ver 6).
O feixe espinomesenceflico dirige-se especificamente aos ncleos
mesenceflicos que participam na modulao descendente (ver 6) e na
integrao das respostas cardiovasculares, autonmicas e motivacio-
DCN ncleos dos cordes dorsais (gracilis e cuneatus); DF funculo dorsal da medula espinhal; DLF funculo dorsolateral
da medula espinhal; LCN ncleo cervical lateral; MDvc poro ventral da zona mediodorsal do tlamo; NRD ncleo
reticular dorsal do bolbo; NRL ncleo reticular lateral do bolbo; PAG substncia cinzenta periaqueductal; PBN ncleo
parabraquial; SCL colculo superior; VLF funculo ventrolateral da medula espinhal; VMPo ncleo ventromedial posterior
do tlamo; VPI ncleo ventroposterior inferior do tlamo; VPL ncleo ventroposterolateral do tlamo; VPM ncleo
ventroposteromedial do tlamo
26
nais desencadeadas pela dor, como, por exemplo, a PAG, o colculo
superior ou o ncleo parabraquial (PBN). O PBN recebe um feixe
especfico, que se pode subdividir em dois componentes: o feixe
espinobraquioamigdalino e o feixe espinobraquiohipotalmico, confor-
me a informao nociceptiva seja transmitida, via PBN, amgdala ou
ao hipotlamo, respectivamente9.
O feixe espinorreticular termina em ncleos da substncia reticu-
lar bulbar envolvidos na modulao descendente (ver 6), como os
ncleos reticulares lateral e dorsal, mas tambm em ncleos mediais
do tlamo envolvidos no componente afectivocognitivo da dor9,33.
Apesar do feixe espinohipotalmico cursar predominantemente no
funculo ventrolateral contralateral, as fibras no s terminam no hipo-
tlamo contralateral como do colaterais que atravessam a linha mdia
e vo terminar no hipotlamo ipsilateral, tlamo e estruturas lmbicas
como a amgdala, pelo que esta uma via funcionalmente bilateral55.
Alguma informao nociceptiva ascende conjuntamente com a
informao incua em vias polissinpticas. o caso da via espinocer-
vical, que termina no ncleo espinhal cervical ao nvel de C1-C3, e
daqui projecta para diversos ncleos talmicos, atravs do feixe cervi-
cotalmico, ou mesenceflicos, como a PAG ou o colculo superior,
atravs do feixe cervicomesenceflico. Outra via polissinptica a que
passa pelos ncleos bulbares do cordo dorsal, gracilis e cuneatus,
cujos neurnios projectam, atravs do lemenisco medial, a informao
predominantemente incua mas alguma nociceptiva, principalmente
para ncleos talmicos9,33.
Convm notar que muitos neurnios espinhais enviam projeces para
mais do que um alvo, pois os respectivos axnios vo enviando colaterais
para diversos ncleos ao longo do seu trajecto ascendente. Por outro lado,
muitos dos alvos supraespinhais dos neurnios nociceptivos esto interliga-
dos entre si, muitas vezes reciprocamente, atravs de neurnios que
distribuem a informao nociceptiva por uma vasta rede neuronal que
envolve mltiplas estruturas com diversas funes9 (Figs. 8 e 9).
5.2. Tlamo
Embora a informao nociceptiva atinja muitos alvos supraespi-
nhais, o tlamo continua a ser considerado como uma estrutura
fundamental para a percepo da dor14. A combinao de estudos
anatmicos, electrofisiolgicos, psicofsicos e imagiolgicos indicia
que os diversos ncleos talmicos desempenham funes diversas e
complementares no processamento da informao nociceptiva.
O complexo ventrobasal do tlamo, constitudo pelos ncleos
ventroposteromedial e ventroposterolateral (VPM/VPL) est predomi-
nantemente envolvido no componente discriminativossensorial da dor.
De facto, esta regio recebe a maioria das aferncias provenientes do
componente lateral do feixe espinotalmico, que conduzem a informa-
o originada nos neurnios WDR da medula espinhal, os quais codi-
27
ficam a localizao e intensidade do estmulo. semelhana dos
neurnios WDR, muitos neurnios do VPM/VPL tm campos recepti-
vos pequenos e a intensidade da sua resposta est correlacionada
positivamente com a intensidade do estmulo14. Alm disso, estes
neurnios tm como alvo principal o crtex somatossensitivo prim-
rio, como descrito adiante, o qual tambm est envolvido nos aspectos
discriminativossensoriais da dor.
Os ncleos mais mediais do tlamo, incluindo o ncleo ventromedial
posterior (VMpo) e a poro ventral da zona mediodorsal do tlamo
(MDvc), recebem predominantemente informao de neurnios noci-
ceptivos especficos localizados na lmina I da medula espinhal, atravs
do componente medial do feixe espinotalmico14. Os neurnios destes
ncleos, tal como os do ncleo ventroposterior inferior (VPI), tm
campos receptivos difusos, frequentemente bilaterais, e projectam para o
crtex somatossensitivo secundrio, crtex cingulado anterior e outras
reas do sistema lmbico5,14. Estes ncleos talmicos estaro, pois, parti-
cularmente envolvidos nos componentes emocional e cognitivo da dor.
Os neurotransmissores libertados pelos axnios dos neurnios
espinotalmicos, responsveis pela activao dos neurnios talmicos,
ainda no so totalmente conhecidos. No entanto, seguro que o
glutamato desempenha um papel fundamental na activao daqueles
neurnios, atravs da activao de receptores ionotrpicos (AMPA e
NMDA) e metabotrpicos48. Existe tambm no tlamo, em particular
no seu ncleo reticular, um importante nmero de interneurnios
GABArgicos inibitrios, que modulam a transmisso da informao
nociceptiva119. Quanto aos neurnios de projeco talmicos, pensa-se
que utilizem o glutamato para activar os seus neurnios-alvo14,48.
5.3. Crtex
Os estmulos nociceptivos activam neurnios em vrias zonas
corticais9 (Tabela 6).
SI VPM/VPL
Discriminativossensorial
SII VPL, VPI, VMpo e ITN Afectivocognitivo
nsula SI, cngulo anterior Afectivocognitivo
Cngulo anterior VMpo, MDvc, VPI Afectivocognitivo
Pr-frontal medial Cngulo, SI Afectivocognitivo
ITN ncleos intralaminares do tlamo; MDvc poro ventral da zona mediodorsal do tlamo;
SI rea somatossensitiva primria do crtex; SII rea somatossensitiva secundria do crtex;
VMPo ncleo ventromedial posterior do tlamo; VPI ncleo ventroposterior inferior do tlamo;
VPL ncleo ventroposterolateral do tlamo; VPM ncleo ventroposteromedial do tlamo
28
A rea somatossensitiva primria (SI) tem sido considerada como
o centro de percepo da dor. Recebe aferncias dos ncleos talmi-
cos envolvidos no componente discriminativossensorial da dor (VPM/
VPL), possui neurnios NS e WDR, os ltimos com capacidade de
codificar a intensidade dos estmulos, e campos receptivos pequenos
e localizados contralateralmente43. Contudo, a leso de SI no homem
reduz a capacidade de discriminar a intensidade e a localizao da dor,
mas no atenua de forma marcada a dor clnica38,72, o que est de
acordo com a moderna noo de que a dor resulta da activao de
uma vasta rede neuronal que envolve diversas estruturas corticais e
subcorticais16,102. Assim, apesar da importncia indiscutvel da rea SI
na percepo da dor, segundo alguns autores, a tpica via que liga a
rea sensitiva primria da medula espinhal a SI, atravs do feixe
espinotalmico e dos ncleos VPM/VPL, poder no ser a mais rele-
vante para a dor observada na prtica clnica5.
Estudos imagiolgicos mais recentes vieram demonstrar que os
estmulos nociceptivos activam diversas outras zonas corticais para
alm do crtex somatossensitivo primrio e secundrio (SII)4,18,36.
Uma dessas zonas constantemente activada pelos estmulos nocicepti-
vos a poro anterior do crtex cingulado36, que recebe aferncias
dos ncleos talmicos mediais68 (Fig. 8). Esta rea estar, pois, envol-
vida no componente afectivocognitivo da dor17,45. Os seus neurnios
possuem campos receptivos que frequentemente englobam todo o
corpo, ou metade dele148, e a leso desta rea cortical pode reduzir a
dor crnica, tanto em modelos experimentais146 como no homem61.
Outras duas reas envolvidas no componente cognitivoemocional so
o crtex insular e o crtex pr-frontal medial16,69, os quais provavel-
mente so activados indirectamente atravs de SI e do crtex cingula-
do anterior.
As diversas reas corticais activadas pelos estmulos nociceptivos
esto profusamente interligadas, quer directamente quer atravs de
circuitos recorrentes envolvendo o tlamo ou estruturas do sistema
lmbico (Fig. 8). Estas conexes estendem-se ao hemisfrio contrala-
teral, e do suporte anatmico ao facto de estmulos unilaterais
provocarem frequentemente uma activao bilateral na maioria das
zonas corticais16,37,97,136. Para alm destas conexes, e de projeces
bilaterais provenientes de estruturas infracorticais, os fenmenos de
plasticidade neuronal podero tambm contribuir para esta observa-
o, j que a estimulao intensa e prolongada mais frequentemente
acompanhada de activao bilateral41.
29
6. Modulao descendente
30
Telencfalo
Insular Frontal
Cingulado
Diencfalo
Hipotlamo
Amgdala
Mesencfalo
PAG
Bolbo raquidiano
DRT PBN
RVM
Medula espinhal
Corno
dorsal
31
7. Dor neuroptica central
32
Bibliografia
1. Traduo parcial de citao. Em: Kandel ER, Schwartz JH, Jessel 24. Castro-Lopes JM, Tlle TR, Pan B, Zieglgnsberger W. Expressi-
TM (eds). Principles of Neural Science. 3 ed. Elsevier 1991. on of GAD mRNA in spinal cord neurons of normal and monoar-
2. Aley KO, McCarter G, Levine JD. NO signaling in pain and thritic rats. Mol Brain Res 1994;26:169-76.
nociceptor sensitization in the rat. J Neurosci 1998;18:7008-14. 25. Cervero F. Visceral Pain: mechanisms of peripheral and central
3. Amir R, Devor M. Axonal cross-excitation in nerve end neuromas: sensitization. Ann Med 1994;27:235-9.
comparison of A- and C-fibers. J Neurophysiol 1992;68:1160-6. 26. Cesare P, McNaughton P. Peripheral pain mechanisms. Curr Op
4. Apkarian AV. Functional imaging of pain: new insights regarding Neurobyol 1997;7:493-9.
the role of the cerebral cortex in human pain perception. Neu- 27. Chapman V, Besson JM. Pharmacological studies of nociceptive
roscience 1995;7:279-93. systems using the c-fos immunohistochemical technique: an indica-
5. Apkarian AV. Thalamic anatomy and physiology of pain percep- tor of noxiously activated spinal neurons. Em: Dickenson A, Besson
tion: connectivity, somato-visceral convergence and spatio-tem- JM (eds). The Pharmacology of Pain. Handbook of Experimental
poral dynamics of nociceptive information coding. Em: Besson J- Pharmacology. Vol 130. Berlim: Springer-Verlag 1997:235-80.
M, Guilbaud G, Ollat H (eds). Forebrain Areas Involved in Pain 28. Chen L, Huang LYM. Protein kinase C reduces 2+block of NMDA-
Processing. Paris: John Libbey Eurotext 1995:93-118. receptor channels as a mechanism of modulation. Nature
6. Baranauskas G, Nistri A. Sensitization of pain pathways in the 1992;356:521-3.
spinal cord: cellular mechanisms. Prog Neurobiol 1998;54:349-65. 29. Cho HJ, Kim DS, Lee NH, et al. Changes in the x2-adrenergic
7. Barria A, Muller D, Derkach V, Griffith LC, Soderling TR. Regu- receptor subtypes gene expression in rat dorsal root ganglion in
latory phosphorylation of AMPA-type glutamate receptors by an experimental model of neuropathic pain. Neuroreport
CaM-KII during long-term potentiation. Science 1997;276:2042-5. 1997;8:3119-22.
8. Belmonte C, Cervero F. Neurobiology of nociceptors. Oxford 30. Chung K, Lee BH, Yoon YW, Chung JM. Sympathetic sprouting in
University Press 1996. the dorsal root ganglia of the injured peripheral nerve in a rat
9. Besson J-M, Guilbaud G, Ollat H. Forebrain Areas Involved in neuropathic pain model. J Comp Neurol 1996;376:241-52.
Pain Processing. Paris: John Libbey Eurotext 1995. 31. Coderre TJ, Yashpal K. Intracellular messengers contributing to
10. Bevan SJ, Geppetti P. Protons: small stimulants of capsaicin- persistent nociception and hyperalgesia induce by L-glutamate
sensitive sensory nerves. Trends Neurosci 1994;17:509-12. and substance P in the rat formalin pain model. Eur J Neurosci
11. Boivie J, steberg A. Central pain syndromes. Em: Besson J-M, 1884;6:1328-34.
Gilbaud G, Ollat H (eds). Forebrain Areas Involved in Pain 32. Coggeshall RE, Carlton SM. Receptor localization in the mamma-
Processing. Paris: John Libbey Eurotext 1995:239-52. lian dorsal horn and primary afferent neurons. Brain Res Rev
12. Bouhassira D, Bing Z, Le Bars D. Studies of brain structures 1997;24:28-66.
involved in difuse noxious inhibitory controls in the rat: the 33. Craig AD, Dostrowski JO. Medulla to thalamus. Em: Textbook of
rostral ventromedial medulla. J Physiol 1993;463:667-87. Pain. 4 ed. Wall P, Melzack R (eds). Londres: Churchill Livingstone
13. Burnstock G, Wood JN. Purinergic receptors: their role in nociception 1999:183-214.
and primary afferent neurotransmission. Curr Opin Neurobiol 34. Cummins TR, Waxman SG. Downregulation of tetrodotoxin-
1996;6:526-32. resistant sodium currents and upregulation of a rapidly repri-
14. Bushnell MC. Thalamic processing of sensory-discriminative and ming tetrodotoxin-sensitive sodium current in small spinal sen-
affective-motivational dimensions of pain. Em: Besson J-M, Guil- sory neurons after nerve injury. J Neurosci 1997;17:3503-14.
baud G, Ollat H (eds). Forebrain Areas Involved in Pain Proces- 35. Davidson EM, Coggeshall RE, Carlton SM. Peripheral NMDA and
sing. Paris: John Libbey Eurotext 1995:63-78. non-NMDA glutamate receptors contribute to nociceptive beha-
15. Carlton SM, Hargett GL, Coggeshall RE. Localization and activa- viors in the rat formalin test. Neuroreport 1997;8:941-6.
tion of glutamate receptors in unmyelinated axons of rat gla- 36. Davis KD, Taylor SJ, Crawley AP, Wood ML, Mikulis DJ. Functi-
brous skin. Neurosci Lett 1995;197:25-8. onal MRI of pain and attention related activations in the human
16. Casey KL, Minoshima S. The forebrain network for pain: an cingulated cortex. J Neurophysiol 1997;77:3370-3370.
emerging image. Em: Besson J-M, Guilbaud G, Ollat H (eds). 37. Derbyshire SWG, Jones AKP, Gyulai F, Clark S, Townsend D,
Forebrain Areas Involved in Pain Processing. Paris: John Libbey Firestone LL. Pain processing during three levels of noxious
Eurotext 1995:213-28. stimulation produces differential patterns of central activity.
17. Casey KL, Ledoux J, Gabriel M, et al. The sensory-limbic model Pain 1997;73:431-45.
of pain memory: connections from thalamus to the limbic system 38. Devinsky O, Morrell MJ, Vogt BA. Contributions of anterior
mediate the learned component of the affective dimension of cingulated cortex to behaviour. Brain 1995;118:279-306.
pain. Pain Forum 1997;6:22-43. 39. Devor M, Raber P. Heritability of symptoms in an experimental
18. Casey KL, Minoshima S, Morrow TJ, Koeppe RA. Comparison of model of neuropathic pain. Pain 1990;42:51-67.
human cerebral activation pattern during cutaneous warmth, 40. Devor M, Govrin-Lippmann R, Angelides K. Na+-channel immu-
heat pain and deep cold pain. Neurophysiol 1996;76:571-81. nolocalization in peripheral mammalian axons and changes follo-
19. Castro-Lopes JM, Coimbra A, Grant G, Arvidsson J. Ultrastructu- wing nerve injury and neuroma formation. J Neurosci
ral changes of central scalloped (C1) primary afferent endings of 1993;13:1976-92.
synaptic glomeruli in the substantia gelatinosa rolandi of the rat 41. Di Piero V, Fiacco F, Tombari D, Pantano P. Tonic pain: a SPECT
after peripheral neurectomy. J Neurocytol 1990;19:329-37. study in normal subjects and cluster headache patients. Pain
20. Castro-Lopes JM, Malcangio M, Pan B, Bowery NG. Complex 1997;70:185-91.
changes of GABAA and GABAB receptor binding in the spinal 42. Dickenson A, Besson J-M. The Pharmacology of Pain. Handbook of
cord dorsal horn following peripheral inflammation or neurec- Experimental Pharmacology. Vol 130. Berlim: Springer-Verlag 1997.
tomy. Brain Res 1995;679:289-97. 43. Dong WK, Chudler EH. Cortical nociceptive mechanisms. A review
21. Castro-Lopes JM, Tavares I, Coimbra A. GABA decreases in the of neurophysiological and behavioral evidence in the primate. Em:
spinal cord dorsal horn after peripheral neurectomy. Brain Res Besson J-M, Guilbaud G, Ollat H (eds). Forebrain Areas Involved in
1993;620:287-91. Pain Processing. Paris: John Libbey Eurotext 1995:183-96.
22. Castro-Lopes JM, Tavares I, Tlle TR, Coimbra A. Carrageenan- 44. Donnerer J, Schuligoi R, Stein C. Increased content and trans-
induced inflammation of the hind foot provokes a rise of GABA- port of substance P and calcitonin gene-related peptide in sen-
immunoreactive cells in the rat spinal cord that is prevented by sory nerves innervating inflamed tissue: evidence for a regula-
peripheral neurectomy or neonatal capsacin treatment. Pain tory function of nerve growth factor in vivo. Neuroscience
1994;56:193-201. 1992;49:693-8.
23. Castro-Lopes JM, Tavares I, Tlle TR, Coito A, Coimbra A. 45. Dostrovsky JO, Hutchison WD, Davis KD, Lozano A. Potential
Increase in GABAergic cells and GABA levels in the spinal cord role of orbital and cingulated cortices in nociception. Em: Bes-
in unilateral inflammation of the hindlimb in the rat. Eur J son J-M, Guilbaud G, Ollat H (eds). Forebrain Areas Involved in
Neurosci 1992;4:296-301. Pain Processing. Paris: John Libbey Eurotext 1995:171-82.
33
46. Dray A, Perkins MN. Bradykinin and inflammatory pain. Trends 70. Kajander KC, Wakisaka S, Bennett GJ. Spontaneous discharge
Neurosci 1993;19:99-104. originates in the dorsal root ganglion at the onset of a painful
47. Dubner R, Ren K. Endogenous mechanisms of sensory modula- peripheral neuropathy in the rat. Neurosci Lett 1992;138:225-8.
tion. Pain 1999;Suppl 6:45-54. 71. Kenshalo DR Jr, Isensee O. Responses of primate SI cortical neurons
48. Eaton SA, Salt TE. The role of excitatory aminoacid receptors in to noxious stimuli. J Neurophysiol 1983;50:1479-96.
thalamic nociception. Em: Besson J-M, Guilbaud G, Ollat H 72. Kenshalo DR Jr, Willis WD. The role of the cerebral cortex in
(eds). Forebrain Areas Involved in Pain Processing. Paris: John pain sensation. Em: Peters A (ed). Cerebral Cortex. Nova Iorque:
Libbey Eurotext 1995:131-42. Plenum Press 1991:153-212.
49. England JD, Happel LT, Kline DG, et al. Sodium channel accumu- 73. Kim SH, Chung JM. Sympathectomy alleviates mechanical allo-
lation in humans with painful neuromas. Neurology 1996;47:272-6. dynia in an experimental animal model for neuropathy in the rat.
50. England S, Bevan S, Docherty RJ. PGE2 modulates the tetrodoto- Neurosci Lett 1991;134:131-4.
xin-resistant sodium current in neonatal rat dorsal root ganglion 74. Kolhekar R, Murphy S, Gebhart GF. Thalamic NMDA receptors
neurons via the cyclic AMP-protein kinase A cascade. J Physiol modulate inflammation-produced hyperalgesia in the rat. Pain
1996;495:429-40. 1997;71:31-40.
51. Fields H, Basbaum A. Central nervous system mechanisms of 75. Koltzenburg M, Handwerker HO. Differential ability of human
pain modulation. Em: Wall P, Melzack R (eds). Textbook of Pain. cutaneous nociceptors to signal mechanical pain and to produce
4 ed. Londres: Churchill Livingstone 1999:206-17. vasodilatation. J Neurosci 1994;14:1756-65.
52. Forti M, Biella G, Caccia S, De Curtis M. Persistent excitability 76. Koltzenburg M. The changing sensitivity in the life of the noci-
changes in the piriform cortex of the isolated guinea-pig brain after ceptor. Pain 1999;Suppl 6: 93-102.
transient exposure to bicuculine. Eur J Neurosci 1997;9:435-51. 77. Kress M, Rdl J, Reeh PW. Stable analogues of cyclic AMP but
53. Garry MG, Richardson JD, Hargreaves KM. Carrageenan-induced not cyclic GMP sensitize unmyelinated primary afferents in rat
inflammation alters de content of I-cGMP and I-cAMP in the skin to heat stimulation but not inflammatory mediators, in
dorsal horn of the spinal cord. Brain Res 1994;646:135-9. vitro. Neuroscience 1996;74:609-17.
54. Ghione S, Rosa C, Mezzasalma L, Panattoni E. Arterial hiperten- 78. Lam HHD, Hanley DF, Trapp BD, et al. Induction of spinal cord
sion is associated with hypoalgesia in humans. Hypertension neuronal nitric oxide synthase (NOS) after formalin injection in
1988;12:491-7. the rat hind paw. Neurosci Lett 1996;210:201-4.
55. Giesler GJ. The spino-hypothalamic tract. Em: Besson J-M, Guil- 79. Lamour Y, Guilbaud G, Willer JC. Altered properties and laminar
baud G, Ollat H (eds). Forebrain Areas Involved in Pain Processing. distribution of neuronal responses to peripheral stimulation in
Paris: John Libbey Eurotext 1995:49-62. the Sm I cortex of the arthritic rat. Brain Res 1983;273:183-7.
56. Gold MS, Reichling DB, Shuster MJ, Levine JD. Hyperalgesic 80. Le Bars D, Dickenson AH, Besson JM. Diffuse noxious inhibitory
agents increase a tetrodotoxin-resistant Na+-current in nocicep- controls (DNIC). I. Effects on dorsal horn convergent neurones in
tors. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:1108-12. the rat. Pain 1979;6:283-304.
57. Guilbaud G, Benoist JM. Thalamic and cortical processing in rat 81. Leidenheimer NJ. Effect of PKG activation on recombinant GA-
models of clinical pain. Em: Besson JM, Guilbaud G, Ollat H BAA receptors. Mol Brain Res 1996;42:131-4.
(eds). Forebrain Areas Involved in Pain Processing. Paris: John 82. Lenz FA, Kwan HC, Dostrovsky JO, Tasker RR. Characteristics of
Libbey Eurotext 1995:79-92. the bursting pattern of action that occurs in the thalamus of
58. Guilbaud G, Benoist JM, Eschalier A, Kayser V, Gautron M, Attal patients with central pain. Brain Res 1989;496:357-60.
N. Evidence for central phenomena participating in the changes 83. Lewin GR, Mendell LM. Nerve growth factor and nociception.
of responses of ventrobasal thalamic neurons in arthritic rats. Trends Neurosci 1993;16:353-8.
Brain Res 1989;484:383-8. 84. Lin Q, Peng YB, Willis WD. Inhibition of primate spinothalamic
59. Guilbaud G, Benoist JM, Jazat F, Gautron M. Neuronal responsi- tract neurons by spinal glycine and GABA is reduced during
veness in the thalamic complex of rats with an experimental central sensitization. J Neurophysiol 1996;76:1005-14
peripheral mononeuropathy. J Neurophysiol 1990;64:1537-54. 85. Li P, Zhuo M. Silent glutamatergic synapses and nociception in
60. Guilbaud G, Benoist JM, Levant A, Gautron M, Willer JC. Primary mammalian spinal cord. Nature 1998;393:695-7.
somatosensory cortex in rats with pain-related behaviors due to a 86. Lima D, Almeida A. The medullary dorsal reticular nucleus as a
peripheral mononeuropathy after moderate ligation of one sciatic pronociceptive centre of the pain control system. Progress Neu-
nerve: neuronal responsivity to somatic stimulation. Exp Brain robiology 2002;66:81-108.
Res 1992;92:227-45. 87. Lisney SJW, Devor M. Afterdischarge and interactions among
61. Gybels JM, Sweet WH. Neurosurgical treatment of persistent fibers in damaged peripheral nerve in rat. Brain Res
pain. Physiological and pathological mechanisms of human pain. 1987;415:122-36.
Em: Pain and Headache. Vol 11. Basel: Karger 1989:442. 88. Maggi CA, Schwartz TW. The dual nature of the tachykinin NK1
62. Hamond DL. Inhibitory neurotransmitters and nociception: role of receptor. Trends Pharmac Sci 1997;18:351-5.
GABA and glycine. Em: Dickenson A, Besson JM (eds). The Pharma- 89. Maggi CA. The pharmacology of the efferent function of sensory
cology of Pain. Handbook of Experimental Pharmacology. Vol 130. nerves. J Auton Pharmac 1991;11:173-208.
Berlim: Springer-Verlag 1997:361-84. 90. Malenka RC, Nicoll RA. Silent synapses speak up. Neuron
63. Handwerker HO, Kobal G. Psychophysiology of experimentally 1997;19:473-6.
induced pain. Physiol Rev 1993;73:639-71. 91. Malmberg AB, Brandon EP, Idzerda RL, Liu H, Mcknight GS, Bas-
64. Handwerker HO, Kilo S, Reeh PW. Unresponsive afferent nerve baum AI. Diminished inflammation and nociceptive pain with preser-
fibres in the sural nerve of the rat. J Physiol (Lond) 1991;435:229-42. vation of neuropathic pain in mice with a targeted mutation of the
65. Hao JX, Xu XJ, Aldskogius H, Seiger A, Wiesenfeld-Hallin Z. type I regulatory subunit of cAPM-dependent protein kinase. J Neu-
Baclofen reverses the hypersensitivity of dorsal horn wide dyna- rosci 1997;17:7462-70.
mic range neurons to mechanical stimulation after transient 92. Malmberg AB, Chen C, Tonegawa S, Basbaum AI. Preserved
spinal cord ischaemia implications for a tonic GABAergic acute pain and reduced neuropathic pain in mice lacking PKC
control of myelinated fiber input. J Neurophysiol 1992;68:392-6. gamma. Science 1997;278:279-83.
66. Harris JA, Corsi M, Quartaroli M, Arban R, Bentivoglio M. Upregula- 93. Malmberg AB, Basbaum AI. Partial injury to the sciatic nerve in
tion of spinal glutamate receptors in chronic pain. Neuroscience the mouse: neuropathic pain behavior and dorsal horn plasticity.
1996;74:7-12. Pain 1998;76:215-22.
67. Hkfelt T, Zhang X, Wiesenfeld-Hallin Z. Messenger plasticity in 94. Martin WJ, Liu H, Wang H, Malmberg AB, Basbaum AI. Inflamma-
primary sensory neurons following axotomy and its functional tion-induced upregulation of protein kinase Cg immunoreactivity
implications. Trends Neurosci 1994;17:22-30. in rat spinal cord correlates with enhanced nociceptive proces-
68. Hsu M-M, Shyu B-C. Electrophysiological study of the connection sing. Neuroscience 1999;88:1267-74.
between medial thalamus and anterior cingulate cortex in the rat. 95. Matsumoto N, Bester H, Menndez L, Besson J-M, Bernard JF.
Neuroreport 1997;8:2701-7. Changes in the responsiveness of parabrachial neurons in the
69. Jones AKP, Derbyshire SWG. Cortical and thalamic imaging in arthritic rat: an electrophysiological study. J Neurophysiol
normal volunteers and patients with chronic pain. Em: Besson J-M, 1996;76:4113-26.
Guilbaud G, Ollat H (eds). Forebrain Areas Involved in Pain 96. Matzner O, Devor M. Hyperexcitability at sites of nerve injury depen-
Processing. Paris: John Libbey Eurotext 1995:229-38. ds on voltage-sensitive Na+-channels. J Neurosci 1994;72:349-59.
34
97. May A, Kaube H, Bchel C, et al. Experimental cranial pain 123. Sandkhler J, Liu XG. Induction of long-term potentiation at
elicited by capsaicin: a PET syudy. Pain 1998;74:61-6. spinal synapses by noxious stimulation or nerve injury. Eur J
98. McLachlan EM, Jnig W, Devor M, Michaelis M. Peripheral nerve Neurosci 1998;10:2476-80.
injury triggers noradrenergic sprouting within dorsal root gan- 124. Schaible HG, Grubb BD. Afferent and spinal mechanisms of joint
glia. Nature 1993;363:543-6. pain. Pain 1993;55:5-54.
99. McMahon SB, Bennett DLH. Growth factors and pain. Em: Di- 125. Schaible HG, Schmidt RF. Timecourse of mechanosensitive changes
ckenson A, Besson J-M (eds). The Pharmacology of Pain. Hand- in articular afferents during a developing experimental arthritis. J
book of Experimental Pharmacology. Vol 130. Berlim: Springer- Neurophysiol 1988;60:2180-95.
Verlag 1997:135-66. 126. Schmidt R, Schmelz M, Forster C, Ringkamp M, Torebjrk E,
100. McMahon SB, Koltzemburg M. Novel classes of nociceptors: Handwerker HO. Novel classes of responsive and unresponsive
beyond Sherrington. Trends Neurosci 1990;13:199-201. C nociceptors in human skin. J Neurosci 1995;15:333-41.
101. Meller ST, Gebhart GF. Nitric oxide (NO) and nociceptive pro- 127. Seltzer Z, Devor M. Ephatic transmission in chronically damaged
cessing in the spinal cord. Pain 1993;52:127-36. peripheral nerves. Neurology 1979;29:1061-4.
102. Melzack R. From the gate to the neuromatrix. Pain 1999;Suppl 128. Shi S-H, Hayashi Y, Petralia RS, et al. Rapid spine delivery and
6:121-6. redistribution of AMPA receptors after synaptic NMDA receptor
103. Melzack R, Wall PD. Pain Mechanisms: a new theory. Science activation. Science 1999;284:1811-6.
1965;150:971-9. 129. Shinder V, Devor M. Structural basis of neuron-to-neuron cross-
104. Merskey H, Bogduk N. Classification of chronic pain. IASP Press excitation in dorsal root ganglia. J Neurocytol 1994;23:15-531.
1994. 130. Sluka KA, Willis WD. Effects of G-protein and protein kinase
105. Mertz PM, DeWitt DL, Stetler-Stevenson WG, Wahl LM. Interleu- inhibitors on the behavioural responses of rats to intradermal
kin-10 suppression of monocyte prostaglandin H synthase-2. J injection of capsaicin. Pain 1997;71:165-78.
Biol Chem 1994;269:21322-9. 131. Snider WD, McMahon SB. Tackling pain at the source: new ideas
106. Meyer RA, Davis KD, Cohen RH, Treede RD, Campbell JN. about nociceptors. Neuron 1998;20:629-32.
Mechanically insensitive afferents (MIAs) in cutaneous nerves of 132. Spike RC, Todd AJ, Johnston HM. Coexistence of NADPH dia-
monkey. Brain Res 1991;561:252-61. phorase with GABA, glycine and acetylcholine in rat spinal cord.
107. Millan MJ. Serotonin (5-HT) and pain: a reappraisal of its role in J Comp Neurol 1993;335:320-33.
the light of receptor multiplicity. Semin Neurosci 1995;7:409-19. 133. Stanfa LC, Misra C, Dickenson AH. Amplification of spinal noci-
108. Millan MJ. Descending control of pain. Progr Neurobiol ceptive transmission depends on the generation of nitric oxide in
2002;66:355-474. normal and carrageenan rats. Brain Res 1996;737:92-8.
109. Monhemius R, Li HS, Roberts MHT. Descending influences diffe- 134. Stein C, Yassouridis A. Peripheral morphine analgesia. Pain
rentially modulate superficial lamina I and deep multireceptive 1997;71:119-21.
dorsal horn neurons in the rat. J Physiol 1997;505:43. 135. Svendsen F, Tjlsen A, Hole K. LTP of spinal Ab and C-fiber evoked
110. Nahin RL, Ren K, De Leon M, Ruda M. Primary sensory neurons responses after electrical sciatic nerve stimulation. Neuroreport
exhibit altered gene expression in a rat model of neuropathic 1997;8:3427-30.
pain. Pain 1994;58:95-108. 136. Svensson P, Minoshima S, Beydoun A, Morrow TJ, Casey KL.
111. Neufeld AH, Ledgard SE, Jumblatt MM, Klyce SD. Serotonin- Cerebral processing of acute skin and muscle pain in humans. J
stimulated cyclic AMP synthesis in the rabbit corneal epithelium. Neurophysiol 1997;78:450-60.
Inv Ophthalm Visual Sci 1982;23:193-8. 137. Szallasi A, Blumberg P. Vanilloid receptors: new insights enhance
112. Neumann S, Doubell TP, Leslie T, Woolf CJ. Inflammatory pain potential as a therapeutic target. Pain 1996;68:195-208.
hypersensitivity mediated by phenotypic switch in myelinated 138. Taiwo YO, Levine JD. Direct cutaneous hyperalgesia induced by
primary sensory neurons. Nature 1996;384:360-4. adenosine. Neuroscience 1990;38:757-62.
113. Noguchi K, Dubner R, De Leon M, Senba E, Ruda MA. Axotomy 139. Tavares I, Lima D. The caudal ventrolateral medulla as a major
induced preprotachykinin gene expression in a subpopulation of modulator of pain transmission in the spinal cord. J Pain
dorsal root ganglion neurons. J Neurosci Res 1994;37:596-603. 2003;25:265-73.
114. Oliveras JL, Montagne-Clavel J. The GABAA receptor antagonist 140. Todd AJ, Spike RC. The localization of classical transmitters and
picrotoxin induces a pain-like behavior when administered into neuropeptides within neurons in laminae I-III of the mammalian
the thalamic reticular nucleus of the behaving rat: a possible spinal dorsal horn. Prog Neurobiol 1993;41:609-46.
model for central pain? Neurosci Lett 1994;179:21-4. 141. Tracey DJ, Walker JS. Pain due to nerve damage: are inflammatory
115. Osawa S, Kamiya H, Tsuzuki K. Glutamate receptors in mamma- mediators involved? Inflamm Res 1995;44:407-11.
lian central nervous system. Progr Neurobiol 1998;54:581-618. 142. Traub RJ. The spinal contribution to the induction of central
116. Perl ER. A re-evaluation of mechanisms leading to sympathetically sensitization. Brain Res 1997;778:34-42.
related pain. Em: Fields HL, Liebeskind JC (eds). Pharmacological 143. Treede RD, Magerl W. Modern concepts of pain and hyperalgesia:
Approaches to the Treatment of Chronic Pain: New Concepts and beyond the polimodal C-nociceptor. News Physiol Sci
Critical and Critical Issues. IASP Press 1994:129-50. 1995;10:216-28.
117. Petersen M, Von Banchet GS, Heppelmann B, Koltzenburg M. 144. Treede RD, Meyer RA, Raja SN, Campbell JN. Peripheral and
Nerve growth factor regulates the expression of bradykinin bin- central mechanisms of cutaneous hyperalgesia. Prog Neurobiol
ding sites on adult sensory neurons via the neurotrophin receptor 1992;38:397-421.
p75. Neuroscience 1998;83:161-8. 145. Treede R-D, Campbell JN, Meyer RA. Myelinated mechanically-
118. Quartara L, Maggi CA. The tachykinin NK1 receptor. Part I: insensitive afferents from monkey hairy skin: heat response
ligands and mechanisms of cellular activation. Neuropeptides properties. J Neurophysiol 1998;11:1082-93.
1997;31:537-63. 146. Vaccarino AL, Melzack R. Analgesia produced by injection of
119. Ralston HJ, Ohara PT, Meng XW, Ralston DD. The organization of lidocaine into the anterior cingulum bundle of the rat. Pain
spinothalamic tract circuitry in the macaque and the role of GABA 1989;39:213-9.
information processing. Em: Besson J-M, Guilbaud G, Ollat H (eds). 147. Vierck CJ, Cannon RL, Fry G, Maixner W, Whitsel BL. Characte-
Forebrain Areas Involved in Pain Processing. Paris: John Libbey ristics of temporal summation of second pain sensations elicited
Eurotext 1995:1-13. by brief contact of glabrous skin by a preheated thermode. J
120. Rasminsky M. Ectopic excitation, ephaptic excitation and autoex- Neurophysiol 1997;78:992-1002.
citation in peripheral nerve fibers of mutant mice. Em: Culp W, 148. Vogt BA, Sikes RW, Vogt LJ. Anterior cingulate cortex and the
Ochoa J (eds). Abnormal nerves and muscles as impulse genera- medial pain system. Em: Vogt BA, Gabriel M (eds). Neurobiology of
tors. Oxford University Press 1982. Cingulate Cortex and Limbic Thalamus: A Comprehensive Handbo-
121. Reeh PW, Bayer J, Kocher L, Handwerker HO. Sensitization of ok. Basel: Birkhauser 1993:512-36.
nociceptive cutaneous nerve fibers from the rat tail by noxious 149. Wagner R, Myers RR. Schwann cells produce tumor necrosis factor
mechanical stimulation. Exp Brain Res 1987;65:505-12. a expression in injured and non-injured nerves. Neuroscience
122. Safieh-Garabedian B, Kanaan SA, Haddad JJ, Abou-Jaoud P, 1996;73:625-9.
Jabbur SJ, Saad NE. Involvement of interleukin-1_, nerve gro- 150. Wall PD, Devor M. Sensory afferent impulses originate from
wth factor and prostaglandin E2 in endotoxin-induced localized dorsal root ganglia as well as from the periphery in normal and
inflammatory hyperalgesia. Br J Pharmac 1997;121:1619-26. nerve-injured rats. Pain 1983;17:321-39.
35
151. Wang X, Robinson P. Cyclic GMP-dependent protein kinase and 157. Wood JN, Docherty RJ. Chemical activators of sensory neurons.
cellular signaling in the nervous system. J Neurochem A Rev Physiol 1997;59:457-82.
1997;68:443-56. 158. Woolf CJ. Evidence for a central component of post-injury pain
152. Watkins LR, Goehler LE, Relton J, Brewer MT, Maier SF. Mecha- hypersensitivity. Nature 1983;306:686-8.
nisms of tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) hyperalgesia. 159. Woolf CJ, Allchorne A, Safieh-Garabedian B, Poole S. Cytokines,
Brain Res 1995;692:244-50. nerve growth factor and inflammatory hyperalgesia: the contri-
153. Watson CP, Deck JH, Morshead C, Van Der Kooy D, Evans RJ. bution of tumour necrosis factor x. Br J Pharmac 1997;121:417-
Post-herpetic neuralgia: further post-mortem studies of cases 24.
with and without pain. Pain 1991;44:105-17. 160. Woolf CJ, Shortland P, Reynolds ML. Central regenerative sprou-
154. Waxman SG, Ritchie JM. Organization of ion channels in the ting: the reorganization of the central terminals of myelinated
myelinated nerve fiber. Science 1985;228:1502-7. primary afferents in the rat dorsal horn following peripheral
155. Willis WD, Coggeshall RE. Sensory mechanisms of the spinal nerve section or crush. J Comp Neurol 1995;360:121-34.
cord. 2 ed. Plenum Press 1991. 161. Xu XJ, Wiesenfeld-Hallin Z. Novel modulators in nociception.
156. Wimalawansa SJ. Calcitonin gene related peptide and its recep- Em: Dickenson A, Besson JM (eds). The pharmacology of pain.
tors: molecular genetics, physiology, pathophysiology and thera- Handbook of Experimental Pharmacology. Vol 130. Berlim: Sprin-
peutic potential. Endocrine Rev 1996;17:533-85. ger-Verlag 1997:211-34.
36