Sie sind auf Seite 1von 5

M E D I Z I N

Diagnostik und Therapie


Hartmut H.-J. Schmidt des Morbus Wilson
Zusammenfassung nicht mehr indiziert. Eine Progredienz kann un-
ter regelrechter Therapie und Compliance des
CNS, eyes, and kidneys. In 1993 the 21 exons
spanning ATP7B gene was identified as the re-
Morbus Wilson (hepatolentikulre Degenerati- Patienten meist verhindert werden. Die Leber- sponsible gene. The mutational spectrum is het-
on) ist eine seltene, autosomal rezessive transplantation ist bei rechtzeitiger Diagnose erogeneous. In Central Europe the H1069Q
Strung des Kupfermetabolismus. Die toxische und Therapieeinleitung in der Regel nicht erfor- mutation is the only common mutation (up
Kupferakkumulation und die damit einherge- derlich. Im Falle einer Lebertransplantation to 40 per cent of all mutations). The diagnosis
henden Funktionsstrungen betreffen beim wird der genetische Defekt korrigiert. Die Un- of Wilsons disease is usually easy, once the dis-
Menschen insbesondere die Leber, das zentrale tersuchung der Geschwister von Patienten mit ease is considered. Untreated patients develop
Nervensystem, die Augen und die Nieren. Das M. Wilson ist sinnvoll. regularly symptoms. Treatment with penicill-
ATP7B-Gen wurde 1993 als Locus des M. Wilson amine is usually not indicated anymore due to
identifiziert. Das Mutationsspektrum ist sehr Schlsselwrter: Morbus Wilson, Kupfer, Mole- its side effects and potent alternative drugs
heterogen. Im mitteleuropischen Raum, und kularbiologie, Mutation, ATP7B (Zinc, Trien[tine]). Once adequate therapy and
damit auch in Deutschland, kommt die H1069Q- patient compliance is given the progress of the
Mutation hufig vor (bis zu 40 Prozent aller Mu- disease can usually be stopped. Early diagnosis
tationen). Die Diagnose eines M. Wilson ist
meist einfach, vorausgesetzt, man hat einen
Summary and adequate treatment avoid the need for
liver transplantation. The genetic defect is cor-
Verdacht auf die Erkrankung. Unbehandelte Pa- Diagnosis and Therapy of Wilsons disease rected by liver transplantation. The examina-
tienten entwickeln spezifische Symptome. Die Wilsons disease (hepatolenticular degenera- tion of siblings of index patients is indicated.
Therapie mit Penicillamin ist infolge der Ne- tion) is a rare, autosomal recessive disorder of
benwirkungen und quipotenter alternativer copper metabolism, resulting in overload and Key words: Wilsons disease, copper, molecular
Therapiemglichkeiten (Zink, Trien[tine]) meist dysfunction of several organs such as liver, biology, mutation, ATP7B

M
orbus Wilson wurde erstmals Die Prvalenz des M. Wilson in Mittlerweile wurden mehr als 250 Mu-
1912 als familire chronische Deutschland und auch weltweit liegt tationen im ATP7B-Gen identifiziert
Erkrankung der Leber und des bei etwa 1 : 30 000. Fr Heterozygote (Wilson Database: www.medgen.med.
zentralen Nervensystems (hepatolen- errechnet sich daraus eine Hufigkeit ualberta.ca/database.html).
tikulre Degeneration) beschrieben. von etwa 1 : 87. In manchen ethnischen
Spter wurde die Assoziation mit dem Gruppen, zum Beispiel in der Bevlke-
Kayser-Fleischer-Ring hergestellt (9, rung Sardiniens, ist jedoch die Prva- Klinisch variable Verlufe
17, 34, 35). Bei dem Kayser-Fleischer- lenz hher (1 : 10 000 bis 1 : 30 000)
Ring handelt es sich um eine in der Pe- (13). Die klinischen Manifestationen des
ripherie der Kornea gelegene Kup- Mithilfe von Kopplungsanalysen Morbus Wilson sind durch die Kup-
ferablagerung mit konsekutiver brun- gelang Frydman und seinen Mitarbei- ferablagerung in den unterschiedli-
licher Pigmentierung. Diese Manife- tern 1985 die Lokalisation des ent- chen Geweben bedingt. Die diskutier-
station stellt ein charakteristisches, sprechenden Gens auf dem langen ten toxischen Wirkungen des Kupfers
jedoch nicht obligates Symptom beim Arm des Chromosoms 13 (10). 1993 sind im Textkasten aufgefhrt. Das
M. Wilson dar, insbesondere bei den wurde das Gen durch verschiedene Spektrum der Symptome ist vielge-
Verlaufsformen mit berwiegend neu- Arbeitsgruppen kloniert und identifi- staltig (Tabelle 1). Die hepatischen
ropsychiatrischer Beteiligung (Abbil- ziert (3, 24, 32). Es besteht aus 21 Manifestationen lassen sich in akute
dung 1). Beim M. Wilson handelt es Exons und erstreckt sich mit allen sei- und chronische Verlaufsformen unter-
sich um eine autosomal rezessiv ver- nen intronischen Sequenzen ber ei- teilen. Das akute oder subakute Le-
erbte Strung des Kupfermetabolis- ne Lnge von ungefhr 100 Kiloba- berversagen tritt eher bei jngeren
mus, die mit den klinischen Folgen der sen (kb) (24, 25, 32). Wegen seiner weiblichen Patienten auf und entsteht
Kupferberladung verschiedener Or- Homologie zu dem kurz zuvor identi- zumeist aus vlliger Gesundheit. Oft
gane, insbesondere der Leber, der Ba- fizierten Gen der Menkes-Erkran- ist es innerhalb kurzer Zeit letal. Be-
salganglien, der Augen, der Nieren kung (ATP7A) wurde es als ATP7B gleitet wird das Versagen hufig von
und des Blutes, einhergeht (20, 27, 31). bezeichnet. Beide Gene kodieren fr einer Coombs-negativen hmolyti-
Die Krankheit manifestiert sich in der eine kupfertransportierende ATPase. schen Anmie (30). Auerdem beste-
Regel nicht vor dem 5. und selten nach hen oft gleichzeitig eine Koagulopa-
dem 32. Lebensjahr. Der Altersgipfel Medizinische Klinik mit Schwerpunkt fr Gastroenterolo-
thie und eine Niereninsuffizienz. Die-
der Erstmanifestation liegt in der gie, Hepatologie und Endokrinologie (Direktor: Prof. Dr. ser Zustand lsst sich nur schwer mit
zweiten und dritten Lebensdekade. med. Herbert Lochs), Campus Charit Mitte, Berlin konservativen Methoden behandeln.

A 192 Jg. 100


Deutsches rzteblatt Heft 4
24. Januar 2003
M E D I Z I N

Tabelle 1 C

Mgliche Symptome des Morbus Wilson


Organe Klinische Manifestation

Leber Steatosis hepatis, Fibrose, Zirrhose mit portaler Hypertension,


chronisch-aktive Hepatitis, fulminantes Leberversagen
Neurologisch Bradykinesie, Rigiditt, Tremor, Ataxie, Dyskinesie, Dysarthrie, Hypo-
mimie, Hypersalivation, Krampfanflle
a Psychiatrisch Verhaltensaufflligkeiten, kognitive Schwche, affektive Strungen,
Psychose, Apathie
Auge Kayser-Fleischer-Kornealringe, Sonnenblumenkatarakt
Blut Hmolyse, Blutungs-/Thromboseneigung, Leuko-/Thrombozytopenie
Niere Tubulusdefekte, Nephrokalzinose, Nephrolithiasis
Herz-Kreislauf-System Kardiomyopathie, Arrhythmie, berleitungsstrungen, autonome
Dysfunktion, schwere Hypotonien
Bewegungsapparat Osteomalazie, Osteoporose, degenerative Gelenkerkrankungen
b
Verdauungssystem Cholelithiasis, Pankreatitis, spontane bakterielle Peritonitis
Abbildung 1a) und b): Kayser-Fleischer-Ringe
in der Peripherie der Kornea (Abdruck der Ab- Endokrin Amenorrhoe, Spontanaborte, Pubertas tarda, Gynkomastie
bildung a) mit freundlicher Genehmigung von
Herrn Prof. Dr. Brewitt, Medizinische Hoch- Kutan Blaue Lunulae, Hyperpigmentierung, Acanthosis nigricans
schule Hannover).

Textkasten sion, sophagusvarizen und Hyper- mus, im Nucleus dentatus, in der Cap-
Toxische Wirkungen des Kupfers
splenismus, entwickeln. sula interna oder der grauen Substanz
Als neurologische Manifestation dargestellt werden (16). Allerdings
> Bildung freier Radikale kann der M. Wilson mit geringgradi- korrelieren die radiologisch nachweis-
> Lysosomale Toxizitt gen Vernderungen wie einem leich- baren Vernderungen nicht unbedingt
> Mitochondriale Toxizitt ten Tremor, Sprachschwierigkeiten mit dem Ausma der neurologischen
> Lipidperoxidation oder einer Mikrographie beginnen Strungen.
> Inhibierung der Proteinsynthese (15). Spter entwickeln die Patien- Die wichtigsten psychiatrischen
> Reduktion der Konzentration ten Bewegungsstrungen wie Ataxien Symptome sind Persnlichkeitsvern-
von Antioxidanzien oder eindeutige Dysarthrien, die oft derungen (erhhte Reizbarkeit, ag-
von Dysphagien begleitet werden. Zu gressiver oder gefhlsbetonter Habi-
den weiteren frhen neurologischen tus, Wutanflle). Zustzlich tritt oft ei-
Therapeutisch bleibt meistens nur die Manifestationen zhlen die Hypersali- ne Abnahme der Leistung in der Schu-
Lebertransplantation (29). Ein Gro- vation und die Hypomimie. Ohne Be- le oder am Arbeitsplatz in Erschei-
teil des in der Leber gespeicherten handlung verschlechtert sich der neu- nung. Manche Betroffene neigen zu
Kupfers wird aus den nekrotischen rologische Zustand der Patienten bis- Depressionen, manisch depressiver
Hepatozyten freigesetzt. Dieses geht weilen derart, dass sie bei nicht oder Symptomatik, Exhibitionismus, Neuro-
dann in die Blutzirkulation ber und nur geringfgig geminderter Intelli- sen oder Psychosen. Bei einer primr
zerstrt Membranphospholipide der genz und vollem Bewusstsein auf- psychiatrischen Manifestation besteht
Erythrozyten, Hmoglobin und Enzy- grund progredienter Bewegungsst- die Problematik, dass die zugrunde lie-
me. Bei ungefhr einem Viertel der rungen mit Dystonie, Spastiken und gende Erkrankung oft verkannt wird
Patienten besteht zum Zeitpunkt der Rigiditt bettlgerig werden, Beuge-
Erstmanifestation eine akute Hepati- kontrakturen entwickeln, die Sprach-
tis. Sie tritt meistens bei lteren Pati- fhigkeit verlieren und nicht mehr
enten auf und kann spontan in einen selbstndig essen knnen. Die frher
inaktiven Zustand bergehen. Sowohl hufigen epileptischen Anflle treten
die akute als auch die chronische He- heute aufgrund wirksamer Therapeu-
patitis knnen mit einem Ikterus, mit tika nur noch selten auf. Weitere pa-
Abgeschlagenheit und einer Trans- thologische Vernderungen knnen
aminasenerhhung einhergehen. Wird eine Dilatation des Ventrikelsystems,
zu diesem Zeitpunkt nichts unternom- eine Basalganglienatrophie und eine
men, kann sich das Vollbild einer Zirr- generelle Kortex- und Hirnstamm-
hose mit den typischen Komplikatio- Atrophie sein. Hufig knnen im CT Abbildung 2: Sonnenblumenfrmiger Katarakt
nen, zum Beispiel portaler Hyperten- oder MRT Vernderungen im Thala- als seltenes Symptom eines Morbus Wilson.

Jg. 100
Deutsches rzteblatt Heft 4
24. Januar 2003 A 193
M E D I Z I N

und es dann aufgrund einer fehlenden Tabelle 2 C

Therapie zu einer Progredienz der Er- Diagnostik des Morbus Wilson


krankung kommt. Insbesondere wer-
> Spaltlampenuntersuchung (Kayser-Fleischer-Ring)
den die bei jugendlichen Patienten auf-
tretenden Stimmungsschwankungen > Coeruloplasmin im Serum < 20 mg/dL
und Apathien nicht selten als alters- > Freies Kupfer im Serum > 50 g/dL
typisch angesehen und es wird ihnen
> Kupfer im Urin > 100 g/Tag
daher keine pathologische Bedeutung
zugeschrieben. > Kupfergehalt der Leber > 250 g/g Trockengewicht
Die 1 bis 3 mm breiten, grnlich-
braunen, rtlichen oder goldbraunen
Kayser-Fleischer-Ringe liegen am Serum und Kupferauscheidung im 24- stologische Kupferfrbungen keine zu-
Rand der Kornea im inneren Drittel Stunden-Sammelurin) durchgefhrt verlssigen Hilfsmittel, da diese zum
der Descemet-Membran und folgen werden. Fr den M. Wilson ist eine er- Beispiel auch bei cholestatischen Le-
streng deren Verlauf (1, 9, 17) (Abbil- hhte Konzentration des freien Kup- bererkrankungen auffllig sein kn-
dung 1). Fr sich gesehen, besitzen sie fers, eine erniedrigte Konzentration nen. Bestehen weiterhin diagnostische
keinen Krankheitswert, das Sehver- des Coeruloplasmin im Serum und ei- Probleme, knnen als zustzliches Kri-
mgen ist nicht eingeschrnkt. Sie be- ne Erhhung der Kupferausscheidung terium die Ergebnisse einer Testbe-
stehen aus schwefel- und kupferrei- im Urin typisch. Sowohl das Kupfer im handlung mit Penicillamin oder eines
chen, elektronendichten Granula. Cir- Serum als auch das Coeruloplasmin im Radiokupfertests zur Hilfe genommen
ca 80 Prozent der Patienten weisen Serum knnen jedoch im Normbe- werden.
Kayser-Fleischer-Ringe auf. Bei neu- reich sein. Aufgrund des autosomal rezessiven
rologischer Symptomatik sind sie fast Pathognomonisch, aber nicht obli- Erbgangs des M. Wilson sind ein Vier-
immer vorhanden, seltener sind sie bei gat vorhanden, ist eine transiente Er- tel der Geschwister eines Patienten
hepatischer Manifestation anzutref- niedrigung der Aktivitt der alkali- ebenfalls betroffen. Da die Geschwi-
fen, dann vor allem im spteren schen Phosphatase. Auerdem lassen ster meist klinisch unauffllig bezie-
Krankheitsverlauf. Die Kayser-Flei- sich im Verhltnis zum Bilirubin nur hungsweise subjektiv gesund sind,
scher-Ringe sind zwar typisch fr M. mig erhhte Transaminasen mes- handelt es sich um eine prdiktive ge-
Wilson, aber nicht pathognomonisch, sen. Eine Leberbiopsie mit der quanti- netische Diagnostik. Einer derartigen
da sie bisweilen auch bei cholestati- tativen Bestimmung des hepatischen Diagnostik sollte eine genetische Be-
schen Lebererkrankungen, zum Bei- Kupfergehalts hat fr die Diagnose ei- ratung vorausgehen, damit die Unter-
spiel der primr biliren Zirrhose, nen hohen Beweiswert. Eine Kupfer- suchten sich mit dem mglichen Er-
nachzuweisen sind. Selten knnen konzentration von mehr als 250 g/g gebnis und dessen Konsequenzen, zum
auch sonnenblumenfrmige Katarak- Trockengewicht einer Leberbiopsie er- Beispiel im Hinblick auf Kranken-
te vorkommen (Abbildung 2). fasst auch prsymptomatische Patien- und Lebensversicherungen, vorher
In seltenen Fllen knnen eine ten (Tabelle 2). Demgegenber sind hi- auseinandersetzen knnen. Wenn kei-
primre oder sekundre Amenorrhoe ne Blutsverwandtschaft vorliegt, sind
oder wiederholte unerklrte Spontan- die Kinder eines Patienten mit M. Wil-
aborte die Erstmanifestation anzei- son nur mit einer Wahrscheinlichkeit
gen. Gelegentlich fhrt eine routi- von etwa 1 : 175 betroffen.
nemige ophthalmologische Unter-
suchung ber den Befund von Kayser-
Fleischer-Ringen zur Diagnose eines Therapie
M. Wilson.
Ziel einer Therapie des Morbus Wil-
son ist die konsequente Entfernung
Diagnostik des berschssigen Kupfers aus dem
Krper und das Erreichen einer
Bei Patienten mit einer bislang unge- Homostase des Kupferhaushaltes.
klrten Lebererkrankung oder neuro- Die Therapie sollte unmittelbar nach
psychiatrischen Symptomen sollte Diagnose unabhngig von den Sym-
nach dem Ausschluss der hufigeren Abbildung 3: Elastosis perforans serpiginosa ptomen eingeleitet und dauerhaft fort-
Ursachen neben einer ophthalmologi- als seltene Komplikation einer Penicill- gefhrt werden. Als Optionen stehen
schen Untersuchung mit der Spaltlam- amintherapie (Abdruck mit freundlicher Ge- dabei eine kupferarme Dit, mehrere
pe zur Detektion des Kayser-Flei- nehmigung von Dr. Marta Deguti und Prof. Dr. pharmakologische Therapeutika und
Eduardo Cancado, Department of Gastroen-
scher-Rings eine Bestimmung der terology and Pediatrics Hepatology of Sao die Lebertransplantation zur Verf-
Kupferstoffwechselparameter (freies Paulo, University School of Medicine, Sao gung. Bei der medikamentsen Be-
Kupfer im Serum, Coeruloplasmin im Paulo, Brazil). handlung wird eine Initial- und eine

A 194 Jg. 100


Deutsches rzteblatt Heft 4
24. Januar 2003
M E D I Z I N

Erhaltungsphase unterschieden. Die Grafik 1


initiale Phase umfasst durchschnittlich
4 bis 6 Monate und ist beendet, wenn
die Serumkonzentration des freien
Kupfers im Normbereich ist. Die 24-
Stunden-Kupferausscheidung im Urin
sollte weniger als 500 g betragen. Bis-
her wurde in der Regel initial tglich
1 g Penicillamin per os, verteilt auf 1
bis 2 Dosen, verabreicht. Da Penicilla-
min Wirkungen von Pyridoxin antago-
nisieren kann, sollten zustzlich 25 mg
Pyridoxin tglich gegeben werden.
Die Abbildung 3 zeigt eine seltene
dermatologische Nebenwirkung einer
Penicillamintherapie.
Infolge der relativ hufigen Unver-
trglichkeitsreaktionen von Penicill-
amin wie Hautausschlag, Fieber, Leu-
ko- und Thrombopenien, Lympha-
denopathien, nephrotisches Syndrom,
Goodpasture Syndrom, systemischer
Vermutete Sekundrstruktur der ATPase 7B mit den kupferbindenden Domnen (Cu 1 Cu 6),
Lupus erythematodes und Myasthenie den transmembransen Domnen und der ATP-bindenden Domne.
werden zunehmend Zink oder Trien
eingesetzt. In Einzelfllen kann auch
eine neurologische Progredienz bei Grafik 2
der Gabe von Penicillamin beobachtet
werden und bei einer Dauer von mehr
als einer Woche zu einem Umstellen
der Therapie fhren. Die genannten
Nebenwirkungen knnen auch Jahre
nach erfolgreich eingeleiteter Thera-
pie auftreten.
Zink ist nebenwirkungsarm und
wirkt sowohl ber die Hemmung der
Kupferabsorption als auch ber die
Induktion des intestinalen Metallo-
thioneins, welches Kupfer bindet und Schematische Darstellung von durch die Autoren identifizierten Mutationen im ATP7B-Gen bei
hierdurch dessen Absorption verhin- Patienten mit Morbus Wilson. Dargestellt sind die 21 Exons und die korrespondierenden Pro-
teindomnen der Grafik 1 (kupferbindende Domnen, Cu 1 Cu 6; transmembranse Domnen,
dert. In einer Dosis von 150 mg pro
Tm 18; ATP-bindende Domne).
Tag, verabreicht als Acetat oder Glu-
konat, ist die Einnahme von elemen-
tarem Zink eine effektive Erhal- 4 Einnahmen pro Tag und wird indivi- ein Verfahren zur Therapiekontrolle,
tungstherapie beim M. Wilson. Zink duell eingestellt. Trien wird nchtern das auf einem standardisierten Score-
darf infolge mglicher Komplexbil- gegeben und ist ein effektives Thera- verfahren zur Beurteilung des klinisch
dungen nicht mit Trien oder Penicill- peutikum. neurologischen Schweregrads basiert
amin zusammen verabreicht werden. Die Behandlung muss zeitlebens er- (15).
Trien, auch als Trientine, Triethylen- folgen. Mit einer Besserung zum Bei- Im Falle eines akut beziehungswei-
tetramin-Dihydrochlorid und TETA spiel neurologischer Symptome ist se subakut verlaufenden Leberversa-
bezeichnet, ist ein oral verabreich- frhestens ein halbes Jahr nach dem gens oder im Falle einer chronisch
barer Chelator. Mehrfach wurden Abfall des Kupfers unter den toxi- progredienten Leberzirrhose ist die
als Nebenwirkungen eine Kontaktder- schen Schwellenwert zu rechnen. Eine Lebertransplantation indiziert. Die
matitis und eine Eisenmangelanmie endgltige Genesung ist frhestens 1 hepatozytre ATP7B-Gen-Expression
beobachtet. Deshalb wird bei der Ein- bis 2 Jahre nach Behandlungsbeginn ist im Wesentlichen fr das Krank-
nahme von Trien eine Eisensupple- zu erwarten. Jedoch darf vom neurolo- heitsbild des M. Wilson verantwort-
mentation empfohlen. Die verabreich- gischen Status keinesfalls auf den lich. Die Lebertransplantation fhrt
te Dosis bei Erwachsenen liegt zwi- Stand der Therapie geschlossen wer- somit im Sinne einer somatischen
schen 750 bis 1 250 mg verteilt auf 2 bis den. Hermann et. al entwickelten dazu Gentherapie zur Korrektur des geneti-

A 196 Jg. 100


Deutsches rzteblatt Heft 4
24. Januar 2003
M E D I Z I N

schen Defektes. Nach Lebertransplan- Motiv) ist fr die Nutzbarmachung Momentan erffnen sich vor allem
tation ist keine spezifische Therapie der Energie, die bei der Hydrolyse des in der molekulargenetischen Diagno-
des M. Wilson mehr erforderlich. Den- ATPs entsteht, verantwortlich. Die stik Mglichkeiten, Analysen renta-
noch sind, soweit die terminale Le- ATP-Bindungsstelle, relativ nahe dem bler und schneller durchzufhren.
bererkrankung nicht im Vordergrund Carboxy-Ende, ist ein in der Evolution Die Identifizierung der die Krankheit
steht, die medikamentsen Thera- hochkonservierter Bereich. verursachenden Mutationen ist insbe-
piemglichkeiten auszuschpfen. In- sondere im Hinblick auf mgliche
wieweit sich nach Lebertransplantation Genotyp-Phnotyp-Korrelationen von
neuropsychiatrische Symptome bes- Molekulargenetische Interesse und sptestens dann erfor-
sern knnen, wird kontrovers disku- Forschung derlich, wenn gentherapeutische Stra-
tiert. Fortgeschrittene neuropsychiatri- tegien zur Anwendung verfgbar sind.
sche Symptome sind als Kontraindika- Die am hufigsten gefundene Mutati- Die Gentherapie wird vermutlich
tion fr eine Lebertransplantation on in Europa ist H1069Q im Exon 14 zuknftig die Therapie der Wahl dar-
anzusehen. (4, 5, 18), was eigene Untersuchungen stellen. Auf dem Wege dahin mssen
besttigten. Der Nachweis dieser Mu- jedoch noch viele Probleme des geziel-
tation ist zwar einfach, jedoch meist ten Gentransfers fr den Einsatz der
Pathophysiologie nur begrenzt aussagekrftig, da die Gentherapie beim Menschen gelst
Mutation nur bei etwa 15 Prozent der werden (6, 7, 22).
Die Hauptaufgabe des ATP7B-Pro- Patienten homozygot vorliegt (36).
Manuskript eingereicht: 3. 7. 2002, revidierte Fassung
teins besteht in der Aufrechterhaltung Die bisher bekannten mehr als 250
angenommen: 23. 10. 2002
der Kupferhomostase der Zelle. Da- Mutationen kommen in verschiede-
zu befrdert das ATP7B-Protein Kup- nen Exons des Gens vor (Grafik 2) (8, Zitierweise dieses Beitrags:
fer aktiv vom Zytosol in das exkretori- 11, 12, 14, 28). Das erschwert den rou- Dtsch Arztebl 2003; 100: A 192197 [Heft 04]
sche Kompartiment der Zelle, damit tinemigen Einsatz der genetischen
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Litera-
das Schwermetall dort in Apocoerulo- Diagnostik beim M. Wilson. Dennoch
turverzeichnis, das beim Verfasser erhltlich oder im
plasmin eingebaut und mit der Gal- besteht bereits aktuell in speziellen Internet unter www.aerzteblatt.de/lit0403 abrufbar ist.
lenflssigkeit ausgeschieden werden Laboren die Mglichkeit einer umfas-
kann. An der Bewegung der Kupfer- senden genetischen Diagnostik. Anschrift des Verfassers:
ionen durch die Membran der Gal- Die Detektionsrate fr Mutationen Priv.-Doz. Dr. med. Hartmut H.-J. Schmidt
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt
lenkanlchen ist das ATP7B-Protein im ATP7B Gen mittels direkten Se- Gastroenterologie, Hepatologie und
wahrscheinlich auch direkt beteiligt. quenzierens aller Exons im untersuch- Endokrinologie
Innerhalb der Leber wird das Protein ten Kollektiv liegt bei 65 bis 85 Pro- Campus Charit Mitte
an der Membran der Gallenkanlchen zent. Diese Detektionsraten konnten Schumannstrae 20/21, 10117 Berlin
E-Mail: hartmut.schmidt@charite.de
vermutet. Es wird angenommen, dass die Autoren auch in Kollektiven aus
es in der Leber, vor allem aber am Brasilien, Polen, China und Iran be-
Trans-Golgi-Retikulum lokalisiert ist sttigen.
(2, 21, 33). Das Genprodukt des Die vorlufigen Interpretationen zu
ATP7B-Gens kodiert 1 465 Ami- den genetischen Ergebnissen zeigen,
nosuren (Grafik 1) (2, 19, 23). Der N- dass die Mutationen sowohl das Alter
Terminus enthlt 6 repetitive Metall- der initialen Symptome als auch das
bindungsmotive, die jeweils ungefhr Erscheinungsbild mitprgen knnen,
30 Aminosuren umfassen und alle ein obwohl weitere bisher unbekannte Diskussionsbeitrge
Glycin-Methionin-X-Cystein-X-Serin- modifizierende Faktoren bei der Ex-
Cystein- (GMXCXSC-)Motiv enthal- pression der Erkrankung eine Rolle Zuschriften zu Beitrgen im medizinisch-wissen-
ten, das homolog auch in Metallbin- spielen (26). Wenn bei einem Patien- schaftlichen Teil ausgenommen Editorials, Kon-
gressberichte und Zeitschriftenreferate knnen
dungsdomnen von Bakterien vor- ten die Mutation im ATP7B-Gen auf
grundstzlich in der Rubrik Diskussion zusam-
kommt (X steht dabei fr eine unspe- beiden Chromosomen identifiziert ist, men mit einem dem Autor zustehenden Schluss-
zifische Aminosure). dann ist eine prdiktive genetische wort verffentlicht werden, wenn sie innerhalb
Zusammen bilden die sechs repe- Diagnostik bei den Geschwistern ein- vier Wochen nach Erscheinen der betreffenden
titiven Motive die Kupferbindungsstel- fach. Schwieriger ist es dagegen, das Publikation bei der medizinisch-wissenschaftli-
le. Es schliet sich der erste von ins- wenn auch relativ geringe Risiko fr chen Redaktion eingehen und bei einem Umfang
gesamt acht transmembransen Berei- die Kinder eines Patienten auszu- von hchstens einer Schreibmaschinenseite (30
Zeilen mit je 60 Anschlgen, Literaturverzeichnis
chen (Tm1-Tm8) an. In Analogie zu den schlieen, da bei dem Partner jegliche mit bis zu vier Zitaten) wissenschaftlich begrn-
anderen Mitgliedern der Familie der Anomalie im gesamten Gen ausge- dete Ergnzungen oder Entgegnungen enthalten.
P-Typ-ATPasen verfgt das Protein ber schlossen werden msste. Diese Un- Fr Leserbriefe anderer Ressorts gelten keine be-
eine Transduktions-, eine Phosphorylie- tersuchung sollte nur unter Mitwir- sonderen Regelungen (siehe regelmige Hinwei-
rungs- und eine ATP-bindende Dom- kung eines humangenetischen Bera- se). D/MWR
ne. Die Transduktionsregion (TGEA- ters vorgenommen werden.

Jg. 100
Deutsches rzteblatt Heft 4
24. Januar 2003 A 197