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M
orbus Wilson wurde erstmals Die Prvalenz des M. Wilson in Mittlerweile wurden mehr als 250 Mu-
1912 als familire chronische Deutschland und auch weltweit liegt tationen im ATP7B-Gen identifiziert
Erkrankung der Leber und des bei etwa 1 : 30 000. Fr Heterozygote (Wilson Database: www.medgen.med.
zentralen Nervensystems (hepatolen- errechnet sich daraus eine Hufigkeit ualberta.ca/database.html).
tikulre Degeneration) beschrieben. von etwa 1 : 87. In manchen ethnischen
Spter wurde die Assoziation mit dem Gruppen, zum Beispiel in der Bevlke-
Kayser-Fleischer-Ring hergestellt (9, rung Sardiniens, ist jedoch die Prva- Klinisch variable Verlufe
17, 34, 35). Bei dem Kayser-Fleischer- lenz hher (1 : 10 000 bis 1 : 30 000)
Ring handelt es sich um eine in der Pe- (13). Die klinischen Manifestationen des
ripherie der Kornea gelegene Kup- Mithilfe von Kopplungsanalysen Morbus Wilson sind durch die Kup-
ferablagerung mit konsekutiver brun- gelang Frydman und seinen Mitarbei- ferablagerung in den unterschiedli-
licher Pigmentierung. Diese Manife- tern 1985 die Lokalisation des ent- chen Geweben bedingt. Die diskutier-
station stellt ein charakteristisches, sprechenden Gens auf dem langen ten toxischen Wirkungen des Kupfers
jedoch nicht obligates Symptom beim Arm des Chromosoms 13 (10). 1993 sind im Textkasten aufgefhrt. Das
M. Wilson dar, insbesondere bei den wurde das Gen durch verschiedene Spektrum der Symptome ist vielge-
Verlaufsformen mit berwiegend neu- Arbeitsgruppen kloniert und identifi- staltig (Tabelle 1). Die hepatischen
ropsychiatrischer Beteiligung (Abbil- ziert (3, 24, 32). Es besteht aus 21 Manifestationen lassen sich in akute
dung 1). Beim M. Wilson handelt es Exons und erstreckt sich mit allen sei- und chronische Verlaufsformen unter-
sich um eine autosomal rezessiv ver- nen intronischen Sequenzen ber ei- teilen. Das akute oder subakute Le-
erbte Strung des Kupfermetabolis- ne Lnge von ungefhr 100 Kiloba- berversagen tritt eher bei jngeren
mus, die mit den klinischen Folgen der sen (kb) (24, 25, 32). Wegen seiner weiblichen Patienten auf und entsteht
Kupferberladung verschiedener Or- Homologie zu dem kurz zuvor identi- zumeist aus vlliger Gesundheit. Oft
gane, insbesondere der Leber, der Ba- fizierten Gen der Menkes-Erkran- ist es innerhalb kurzer Zeit letal. Be-
salganglien, der Augen, der Nieren kung (ATP7A) wurde es als ATP7B gleitet wird das Versagen hufig von
und des Blutes, einhergeht (20, 27, 31). bezeichnet. Beide Gene kodieren fr einer Coombs-negativen hmolyti-
Die Krankheit manifestiert sich in der eine kupfertransportierende ATPase. schen Anmie (30). Auerdem beste-
Regel nicht vor dem 5. und selten nach hen oft gleichzeitig eine Koagulopa-
dem 32. Lebensjahr. Der Altersgipfel Medizinische Klinik mit Schwerpunkt fr Gastroenterolo-
thie und eine Niereninsuffizienz. Die-
der Erstmanifestation liegt in der gie, Hepatologie und Endokrinologie (Direktor: Prof. Dr. ser Zustand lsst sich nur schwer mit
zweiten und dritten Lebensdekade. med. Herbert Lochs), Campus Charit Mitte, Berlin konservativen Methoden behandeln.
Tabelle 1 C
Textkasten sion, sophagusvarizen und Hyper- mus, im Nucleus dentatus, in der Cap-
Toxische Wirkungen des Kupfers
splenismus, entwickeln. sula interna oder der grauen Substanz
Als neurologische Manifestation dargestellt werden (16). Allerdings
> Bildung freier Radikale kann der M. Wilson mit geringgradi- korrelieren die radiologisch nachweis-
> Lysosomale Toxizitt gen Vernderungen wie einem leich- baren Vernderungen nicht unbedingt
> Mitochondriale Toxizitt ten Tremor, Sprachschwierigkeiten mit dem Ausma der neurologischen
> Lipidperoxidation oder einer Mikrographie beginnen Strungen.
> Inhibierung der Proteinsynthese (15). Spter entwickeln die Patien- Die wichtigsten psychiatrischen
> Reduktion der Konzentration ten Bewegungsstrungen wie Ataxien Symptome sind Persnlichkeitsvern-
von Antioxidanzien oder eindeutige Dysarthrien, die oft derungen (erhhte Reizbarkeit, ag-
von Dysphagien begleitet werden. Zu gressiver oder gefhlsbetonter Habi-
den weiteren frhen neurologischen tus, Wutanflle). Zustzlich tritt oft ei-
Therapeutisch bleibt meistens nur die Manifestationen zhlen die Hypersali- ne Abnahme der Leistung in der Schu-
Lebertransplantation (29). Ein Gro- vation und die Hypomimie. Ohne Be- le oder am Arbeitsplatz in Erschei-
teil des in der Leber gespeicherten handlung verschlechtert sich der neu- nung. Manche Betroffene neigen zu
Kupfers wird aus den nekrotischen rologische Zustand der Patienten bis- Depressionen, manisch depressiver
Hepatozyten freigesetzt. Dieses geht weilen derart, dass sie bei nicht oder Symptomatik, Exhibitionismus, Neuro-
dann in die Blutzirkulation ber und nur geringfgig geminderter Intelli- sen oder Psychosen. Bei einer primr
zerstrt Membranphospholipide der genz und vollem Bewusstsein auf- psychiatrischen Manifestation besteht
Erythrozyten, Hmoglobin und Enzy- grund progredienter Bewegungsst- die Problematik, dass die zugrunde lie-
me. Bei ungefhr einem Viertel der rungen mit Dystonie, Spastiken und gende Erkrankung oft verkannt wird
Patienten besteht zum Zeitpunkt der Rigiditt bettlgerig werden, Beuge-
Erstmanifestation eine akute Hepati- kontrakturen entwickeln, die Sprach-
tis. Sie tritt meistens bei lteren Pati- fhigkeit verlieren und nicht mehr
enten auf und kann spontan in einen selbstndig essen knnen. Die frher
inaktiven Zustand bergehen. Sowohl hufigen epileptischen Anflle treten
die akute als auch die chronische He- heute aufgrund wirksamer Therapeu-
patitis knnen mit einem Ikterus, mit tika nur noch selten auf. Weitere pa-
Abgeschlagenheit und einer Trans- thologische Vernderungen knnen
aminasenerhhung einhergehen. Wird eine Dilatation des Ventrikelsystems,
zu diesem Zeitpunkt nichts unternom- eine Basalganglienatrophie und eine
men, kann sich das Vollbild einer Zirr- generelle Kortex- und Hirnstamm-
hose mit den typischen Komplikatio- Atrophie sein. Hufig knnen im CT Abbildung 2: Sonnenblumenfrmiger Katarakt
nen, zum Beispiel portaler Hyperten- oder MRT Vernderungen im Thala- als seltenes Symptom eines Morbus Wilson.
Jg. 100
Deutsches rzteblatt Heft 4
24. Januar 2003 A 193
M E D I Z I N
schen Defektes. Nach Lebertransplan- Motiv) ist fr die Nutzbarmachung Momentan erffnen sich vor allem
tation ist keine spezifische Therapie der Energie, die bei der Hydrolyse des in der molekulargenetischen Diagno-
des M. Wilson mehr erforderlich. Den- ATPs entsteht, verantwortlich. Die stik Mglichkeiten, Analysen renta-
noch sind, soweit die terminale Le- ATP-Bindungsstelle, relativ nahe dem bler und schneller durchzufhren.
bererkrankung nicht im Vordergrund Carboxy-Ende, ist ein in der Evolution Die Identifizierung der die Krankheit
steht, die medikamentsen Thera- hochkonservierter Bereich. verursachenden Mutationen ist insbe-
piemglichkeiten auszuschpfen. In- sondere im Hinblick auf mgliche
wieweit sich nach Lebertransplantation Genotyp-Phnotyp-Korrelationen von
neuropsychiatrische Symptome bes- Molekulargenetische Interesse und sptestens dann erfor-
sern knnen, wird kontrovers disku- Forschung derlich, wenn gentherapeutische Stra-
tiert. Fortgeschrittene neuropsychiatri- tegien zur Anwendung verfgbar sind.
sche Symptome sind als Kontraindika- Die am hufigsten gefundene Mutati- Die Gentherapie wird vermutlich
tion fr eine Lebertransplantation on in Europa ist H1069Q im Exon 14 zuknftig die Therapie der Wahl dar-
anzusehen. (4, 5, 18), was eigene Untersuchungen stellen. Auf dem Wege dahin mssen
besttigten. Der Nachweis dieser Mu- jedoch noch viele Probleme des geziel-
tation ist zwar einfach, jedoch meist ten Gentransfers fr den Einsatz der
Pathophysiologie nur begrenzt aussagekrftig, da die Gentherapie beim Menschen gelst
Mutation nur bei etwa 15 Prozent der werden (6, 7, 22).
Die Hauptaufgabe des ATP7B-Pro- Patienten homozygot vorliegt (36).
Manuskript eingereicht: 3. 7. 2002, revidierte Fassung
teins besteht in der Aufrechterhaltung Die bisher bekannten mehr als 250
angenommen: 23. 10. 2002
der Kupferhomostase der Zelle. Da- Mutationen kommen in verschiede-
zu befrdert das ATP7B-Protein Kup- nen Exons des Gens vor (Grafik 2) (8, Zitierweise dieses Beitrags:
fer aktiv vom Zytosol in das exkretori- 11, 12, 14, 28). Das erschwert den rou- Dtsch Arztebl 2003; 100: A 192197 [Heft 04]
sche Kompartiment der Zelle, damit tinemigen Einsatz der genetischen
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Litera-
das Schwermetall dort in Apocoerulo- Diagnostik beim M. Wilson. Dennoch
turverzeichnis, das beim Verfasser erhltlich oder im
plasmin eingebaut und mit der Gal- besteht bereits aktuell in speziellen Internet unter www.aerzteblatt.de/lit0403 abrufbar ist.
lenflssigkeit ausgeschieden werden Laboren die Mglichkeit einer umfas-
kann. An der Bewegung der Kupfer- senden genetischen Diagnostik. Anschrift des Verfassers:
ionen durch die Membran der Gal- Die Detektionsrate fr Mutationen Priv.-Doz. Dr. med. Hartmut H.-J. Schmidt
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt
lenkanlchen ist das ATP7B-Protein im ATP7B Gen mittels direkten Se- Gastroenterologie, Hepatologie und
wahrscheinlich auch direkt beteiligt. quenzierens aller Exons im untersuch- Endokrinologie
Innerhalb der Leber wird das Protein ten Kollektiv liegt bei 65 bis 85 Pro- Campus Charit Mitte
an der Membran der Gallenkanlchen zent. Diese Detektionsraten konnten Schumannstrae 20/21, 10117 Berlin
E-Mail: hartmut.schmidt@charite.de
vermutet. Es wird angenommen, dass die Autoren auch in Kollektiven aus
es in der Leber, vor allem aber am Brasilien, Polen, China und Iran be-
Trans-Golgi-Retikulum lokalisiert ist sttigen.
(2, 21, 33). Das Genprodukt des Die vorlufigen Interpretationen zu
ATP7B-Gens kodiert 1 465 Ami- den genetischen Ergebnissen zeigen,
nosuren (Grafik 1) (2, 19, 23). Der N- dass die Mutationen sowohl das Alter
Terminus enthlt 6 repetitive Metall- der initialen Symptome als auch das
bindungsmotive, die jeweils ungefhr Erscheinungsbild mitprgen knnen,
30 Aminosuren umfassen und alle ein obwohl weitere bisher unbekannte Diskussionsbeitrge
Glycin-Methionin-X-Cystein-X-Serin- modifizierende Faktoren bei der Ex-
Cystein- (GMXCXSC-)Motiv enthal- pression der Erkrankung eine Rolle Zuschriften zu Beitrgen im medizinisch-wissen-
ten, das homolog auch in Metallbin- spielen (26). Wenn bei einem Patien- schaftlichen Teil ausgenommen Editorials, Kon-
gressberichte und Zeitschriftenreferate knnen
dungsdomnen von Bakterien vor- ten die Mutation im ATP7B-Gen auf
grundstzlich in der Rubrik Diskussion zusam-
kommt (X steht dabei fr eine unspe- beiden Chromosomen identifiziert ist, men mit einem dem Autor zustehenden Schluss-
zifische Aminosure). dann ist eine prdiktive genetische wort verffentlicht werden, wenn sie innerhalb
Zusammen bilden die sechs repe- Diagnostik bei den Geschwistern ein- vier Wochen nach Erscheinen der betreffenden
titiven Motive die Kupferbindungsstel- fach. Schwieriger ist es dagegen, das Publikation bei der medizinisch-wissenschaftli-
le. Es schliet sich der erste von ins- wenn auch relativ geringe Risiko fr chen Redaktion eingehen und bei einem Umfang
gesamt acht transmembransen Berei- die Kinder eines Patienten auszu- von hchstens einer Schreibmaschinenseite (30
Zeilen mit je 60 Anschlgen, Literaturverzeichnis
chen (Tm1-Tm8) an. In Analogie zu den schlieen, da bei dem Partner jegliche mit bis zu vier Zitaten) wissenschaftlich begrn-
anderen Mitgliedern der Familie der Anomalie im gesamten Gen ausge- dete Ergnzungen oder Entgegnungen enthalten.
P-Typ-ATPasen verfgt das Protein ber schlossen werden msste. Diese Un- Fr Leserbriefe anderer Ressorts gelten keine be-
eine Transduktions-, eine Phosphorylie- tersuchung sollte nur unter Mitwir- sonderen Regelungen (siehe regelmige Hinwei-
rungs- und eine ATP-bindende Dom- kung eines humangenetischen Bera- se). D/MWR
ne. Die Transduktionsregion (TGEA- ters vorgenommen werden.
Jg. 100
Deutsches rzteblatt Heft 4
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