M E D I Z I N
Diagnostik und Therapie
Hartmut H.-J. Schmidt
Zusammenfassung
Morbus Wilson (hepatolentikulre Degenerati-
on) ist eine seltene, autosomal rezessive
Strung des Kupfermetabolismus. Die toxische
Kupferakkumulation und die damit einherge-
henden Funktionsstrungen betreffen beim
Menschen insbesondere die Leber, das zentrale
Nervensystem, die Augen und die Nieren. Das
ATP7B-Gen wurde 1993 als Locus des M. Wilson
identifiziert. Das Mutationsspektrum ist sehr
heterogen. Im mitteleuropischen Raum, und
damit auch in Deutschland, kommt die H1069Q-
Mutation hufig vor (bis zu 40 Prozent aller Mu-
tationen). Die Diagnose eines M. Wilson ist
meist einfach, vorausgesetzt, man hat einen
Verdacht auf die Erkrankung. Unbehandelte Pa-
tienten entwickeln spezifische Symptome. Die
Therapie mit Penicillamin ist infolge der Ne-
benwirkungen und quipotenter alternativer
Therapiemglichkeiten (Zink, Trien[tine]) meist
M
orbus Wilson wurde erstmals
1912 als familire chronische
Erkrankung der Leber und des
zentralen Nervensystems (hepatolen-
tikulre Degeneration) beschrieben.
Spter wurde die Assoziation mit dem
Kayser-Fleischer-Ring hergestellt (9,
17, 34, 35). Bei dem Kayser-Fleischer-
Ring handelt es sich um eine in der Pe-
ripherie der Kornea gelegene Kup-
ferablagerung mit konsekutiver brun-
licher Pigmentierung. Diese Manife-
station stellt ein charakteristisches,
jedoch nicht obligates Symptom beim
M. Wilson dar, insbesondere bei den
Verlaufsformen mit berwiegend neu-
ropsychiatrischer Beteiligung (Abbil-
dung 1). Beim M. Wilson handelt es
sich um eine autosomal rezessiv ver-
erbte Strung des Kupfermetabolis-
mus, die mit den klinischen Folgen der
Kupferberladung verschiedener Or-
gane, insbesondere der Leber, der Ba-
salganglien, der Augen, der Nieren
und des Blutes, einhergeht (20, 27, 31).
Die Krankheit manifestiert sich in der
Regel nicht vor dem 5. und selten nach
dem 32. Lebensjahr. Der Altersgipfel
der Erstmanifestation liegt in der
zweiten und dritten Lebensdekade.
A 192
des Morbus Wilson
nicht mehr indiziert. Eine Progredienz kann un-
ter regelrechter Therapie und Compliance des
Patienten meist verhindert werden. Die Leber-
transplantation ist bei rechtzeitiger Diagnose
und Therapieeinleitung in der Regel nicht erfor-
derlich. Im Falle einer Lebertransplantation
wird der genetische Defekt korrigiert. Die Un-
tersuchung der Geschwister von Patienten mit
M. Wilson ist sinnvoll.
Schlsselwrter: Morbus Wilson, Kupfer, Mole-
kularbiologie, Mutation, ATP7B
Summary
Diagnosis and Therapy of Wilsons disease
Wilsons disease (hepatolenticular degenera-
tion) is a rare, autosomal recessive disorder of
copper metabolism, resulting in overload and
dysfunction of several organs such as liver,
Die Prvalenz des M. Wilson in
Deutschland und auch weltweit liegt
bei etwa 1 : 30 000. Fr Heterozygote
errechnet sich daraus eine Hufigkeit
von etwa 1 : 87. In manchen ethnischen
Gruppen, zum Beispiel in der Bevlke-
rung Sardiniens, ist jedoch die Prva-
lenz hher (1 : 10 000 bis 1 : 30 000)
(13).
Mithilfe von Kopplungsanalysen
gelang Frydman und seinen Mitarbei-
tern 1985 die Lokalisation des ent-
sprechenden Gens auf dem langen
Arm des Chromosoms 13 (10). 1993
wurde das Gen durch verschiedene
Arbeitsgruppen kloniert und identifi-
ziert (3, 24, 32). Es besteht aus 21
Exons und erstreckt sich mit allen sei-
nen intronischen Sequenzen ber ei-
ne Lnge von ungefhr 100 Kiloba-
sen (kb) (24, 25, 32). Wegen seiner
Homologie zu dem kurz zuvor identi-
fizierten Gen der Menkes-Erkran-
kung (ATP7A) wurde es als ATP7B
bezeichnet. Beide Gene kodieren fr
eine kupfertransportierende ATPase.
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt fr Gastroenterolo-
gie, Hepatologie und Endokrinologie (Direktor: Prof. Dr.
med. Herbert Lochs), Campus Charit Mitte, Berlin
Deutsches rzteblatt
CNS, eyes, and kidneys. In 1993 the 21 exons
spanning ATP7B gene was identified as the re-
sponsible gene. The mutational spectrum is het-
erogeneous. In Central Europe the H1069Q
mutation is the only common mutation (up
to 40 per cent of all mutations). The diagnosis
of Wilsons disease is usually easy, once the dis-
ease is considered. Untreated patients develop
regularly symptoms. Treatment with penicill-
amine is usually not indicated anymore due to
its side effects and potent alternative drugs
(Zinc, Trien[tine]). Once adequate therapy and
patient compliance is given the progress of the
disease can usually be stopped. Early diagnosis
and adequate treatment avoid the need for
liver transplantation. The genetic defect is cor-
rected by liver transplantation. The examina-
tion of siblings of index patients is indicated.
Key words: Wilsons disease, copper, molecular
biology, mutation, ATP7B
Mittlerweile wurden mehr als 250 Mu-
tationen im ATP7B-Gen identifiziert
(Wilson Database: www.medgen.med.
ualberta.ca/database.html).
Klinisch variable Verlufe
Die klinischen Manifestationen des
Morbus Wilson sind durch die Kup-
ferablagerung in den unterschiedli-
chen Geweben bedingt. Die diskutier-
ten toxischen Wirkungen des Kupfers
sind im Textkasten aufgefhrt. Das
Spektrum der Symptome ist vielge-
staltig (Tabelle 1). Die hepatischen
Manifestationen lassen sich in akute
und chronische Verlaufsformen unter-
teilen. Das akute oder subakute Le-
berversagen tritt eher bei jngeren
weiblichen Patienten auf und entsteht
zumeist aus vlliger Gesundheit. Oft
ist es innerhalb kurzer Zeit letal. Be-
gleitet wird das Versagen hufig von
einer Coombs-negativen hmolyti-
schen Anmie (30). Auerdem beste-
hen oft gleichzeitig eine Koagulopa-
thie und eine Niereninsuffizienz. Die-
ser Zustand lsst sich nur schwer mit
konservativen Methoden behandeln.
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Tabelle 1 C

Mgliche Symptome des Morbus Wilson

Organe Klinische Manifestation

Leber Steatosis hepatis, Fibrose, Zirrhose mit portaler Hypertension,

Neurologisch
a Psychiatrisch
Auge
Blut
Niere
Herz-Kreislauf-System
Bewegungsapparat
b
Verdauungssystem
Abbildung 1a) und b): Kayser-Fleischer-Ringe
in der Peripherie der Kornea (Abdruck der Ab- Endokrin
bildung a) mit freundlicher Genehmigung von
Herrn Prof. Dr. Brewitt, Medizinische Hoch- Kutan
schule Hannover).
chronisch-aktive Hepatitis, fulminantes Leberversagen
Bradykinesie, Rigiditt, Tremor, Ataxie, Dyskinesie, Dysarthrie, Hypo-
mimie, Hypersalivation, Krampfanflle
Verhaltensaufflligkeiten, kognitive Schwche, affektive Strungen,
Psychose, Apathie
Kayser-Fleischer-Kornealringe, Sonnenblumenkatarakt
Hmolyse, Blutungs-/Thromboseneigung, Leuko-/Thrombozytopenie
Tubulusdefekte, Nephrokalzinose, Nephrolithiasis
Kardiomyopathie, Arrhythmie, berleitungsstrungen, autonome
Dysfunktion, schwere Hypotonien
Osteomalazie, Osteoporose, degenerative Gelenkerkrankungen
Cholelithiasis, Pankreatitis, spontane bakterielle Peritonitis
Amenorrhoe, Spontanaborte, Pubertas tarda, Gynkomastie
Blaue Lunulae, Hyperpigmentierung, Acanthosis nigricans

Textkasten
Toxische Wirkungen des Kupfers
> Bildung freier Radikale
> Lysosomale Toxizitt
> Mitochondriale Toxizitt
> Lipidperoxidation
> Inhibierung der Proteinsynthese
> Reduktion der Konzentration
von Antioxidanzien
Therapeutisch bleibt meistens nur die
Lebertransplantation (29). Ein Gro-
teil des in der Leber gespeicherten
Kupfers wird aus den nekrotischen
Hepatozyten freigesetzt. Dieses geht
dann in die Blutzirkulation ber und
zerstrt Membranphospholipide der
Erythrozyten, Hmoglobin und Enzy-
me. Bei ungefhr einem Viertel der
Patienten besteht zum Zeitpunkt der
Erstmanifestation eine akute Hepati-
tis. Sie tritt meistens bei lteren Pati-
enten auf und kann spontan in einen
inaktiven Zustand bergehen. Sowohl
die akute als auch die chronische He-
patitis knnen mit einem Ikterus, mit
Abgeschlagenheit und einer Trans-
aminasenerhhung einhergehen. Wird
zu diesem Zeitpunkt nichts unternom-
men, kann sich das Vollbild einer Zirr-
hose mit den typischen Komplikatio-
nen, zum Beispiel portaler Hyperten-
sion, sophagusvarizen und Hyper-
splenismus, entwickeln.
Als neurologische Manifestation
kann der M. Wilson mit geringgradi-
gen Vernderungen wie einem leich-
ten Tremor, Sprachschwierigkeiten
oder einer Mikrographie beginnen
(15). Spter entwickeln die Patien-
ten Bewegungsstrungen wie Ataxien
oder eindeutige Dysarthrien, die oft
von Dysphagien begleitet werden. Zu
den weiteren frhen neurologischen
Manifestationen zhlen die Hypersali-
vation und die Hypomimie. Ohne Be-
handlung verschlechtert sich der neu-
rologische Zustand der Patienten bis-
weilen derart, dass sie bei nicht oder
nur geringfgig geminderter Intelli-
genz und vollem Bewusstsein auf-
grund progredienter Bewegungsst-
rungen mit Dystonie, Spastiken und
Rigiditt bettlgerig werden, Beuge-
kontrakturen entwickeln, die Sprach-
fhigkeit verlieren und nicht mehr
selbstndig essen knnen. Die frher
hufigen epileptischen Anflle treten
heute aufgrund wirksamer Therapeu-
tika nur noch selten auf. Weitere pa-
thologische Vernderungen knnen
eine Dilatation des Ventrikelsystems,
eine Basalganglienatrophie und eine
generelle Kortex- und Hirnstamm-
Atrophie sein. Hufig knnen im CT
oder MRT Vernderungen im Thala-
mus, im Nucleus dentatus, in der Cap-
sula interna oder der grauen Substanz
dargestellt werden (16). Allerdings
korrelieren die radiologisch nachweis-
baren Vernderungen nicht unbedingt
mit dem Ausma der neurologischen
Strungen.
Die wichtigsten psychiatrischen
Symptome sind Persnlichkeitsvern-
derungen (erhhte Reizbarkeit, ag-
gressiver oder gefhlsbetonter Habi-
tus, Wutanflle). Zustzlich tritt oft ei-
ne Abnahme der Leistung in der Schu-
le oder am Arbeitsplatz in Erschei-
nung. Manche Betroffene neigen zu
Depressionen, manisch depressiver
Symptomatik, Exhibitionismus, Neuro-
sen oder Psychosen. Bei einer primr
psychiatrischen Manifestation besteht
die Problematik, dass die zugrunde lie-
gende Erkrankung oft verkannt wird
Abbildung 2: Sonnenblumenfrmiger Katarakt
als seltenes Symptom eines Morbus Wilson.

Jg. 100
Deutsches rzteblatt Heft 4
24. Januar 2003 A 193

und es dann aufgrund einer fehlenden
Therapie zu einer Progredienz der Er-
krankung kommt. Insbesondere wer-
den die bei jugendlichen Patienten auf-
tretenden Stimmungsschwankungen
und Apathien nicht selten als alters-
typisch angesehen und es wird ihnen
daher keine pathologische Bedeutung
zugeschrieben.
Die 1 bis 3 mm breiten, grnlich-
braunen, rtlichen oder goldbraunen
Kayser-Fleischer-Ringe liegen am
Rand der Kornea im inneren Drittel
der Descemet-Membran und folgen
streng deren Verlauf (1, 9, 17) (Abbil-
dung 1). Fr sich gesehen, besitzen sie
keinen Krankheitswert, das Sehver-
mgen ist nicht eingeschrnkt. Sie be-
stehen aus schwefel- und kupferrei-
chen, elektronendichten Granula. Cir-
ca 80 Prozent der Patienten weisen
Kayser-Fleischer-Ringe auf. Bei neu-
rologischer Symptomatik sind sie fast
immer vorhanden, seltener sind sie bei
hepatischer Manifestation anzutref-
fen, dann vor allem im spteren
Krankheitsverlauf. Die Kayser-Flei-
scher-Ringe sind zwar typisch fr M.
Wilson, aber nicht pathognomonisch,
da sie bisweilen auch bei cholestati-
schen Lebererkrankungen, zum Bei-
spiel der primr biliren Zirrhose,
nachzuweisen sind. Selten knnen
auch sonnenblumenfrmige Katarak-
te vorkommen (Abbildung 2).
In seltenen Fllen knnen eine
primre oder sekundre Amenorrhoe
oder wiederholte unerklrte Spontan-
aborte die Erstmanifestation anzei-
gen. Gelegentlich fhrt eine routi-
nemige ophthalmologische Unter-
suchung ber den Befund von Kayser-
Fleischer-Ringen zur Diagnose eines
M. Wilson.
Diagnostik
Bei Patienten mit einer bislang unge-
klrten Lebererkrankung oder neuro-
psychiatrischen Symptomen sollte
nach dem Ausschluss der hufigeren
Ursachen neben einer ophthalmologi-
schen Untersuchung mit der Spaltlam-
pe zur Detektion des Kayser-Flei-
scher-Rings eine Bestimmung der
Kupferstoffwechselparameter (freies
Kupfer im Serum, Coeruloplasmin im
A 194
M E D I Z I N
Tabelle 2 C
Diagnostik des Morbus Wilson
> Spaltlampenuntersuchung (Kayser-Fleischer-Ring)
> Coeruloplasmin im Serum
> Freies Kupfer im Serum
> Kupfer im Urin
> Kupfergehalt der Leber
Serum und Kupferauscheidung im 24-
Stunden-Sammelurin) durchgefhrt
werden. Fr den M. Wilson ist eine er-
hhte Konzentration des freien Kup-
fers, eine erniedrigte Konzentration
des Coeruloplasmin im Serum und ei-
ne Erhhung der Kupferausscheidung
im Urin typisch. Sowohl das Kupfer im
Serum als auch das Coeruloplasmin im
Serum knnen jedoch im Normbe-
reich sein.
Pathognomonisch, aber nicht obli-
gat vorhanden, ist eine transiente Er-
niedrigung der Aktivitt der alkali-
schen Phosphatase. Auerdem lassen
sich im Verhltnis zum Bilirubin nur
mig erhhte Transaminasen mes-
sen. Eine Leberbiopsie mit der quanti-
tativen Bestimmung des hepatischen
Kupfergehalts hat fr die Diagnose ei-
nen hohen Beweiswert. Eine Kupfer-
konzentration von mehr als 250 g/g
Trockengewicht einer Leberbiopsie er-
fasst auch prsymptomatische Patien-
ten (Tabelle 2). Demgegenber sind hi-
Abbildung 3: Elastosis perforans serpiginosa
als seltene Komplikation einer Penicill-
amintherapie (Abdruck mit freundlicher Ge-
nehmigung von Dr. Marta Deguti und Prof. Dr.
Eduardo Cancado, Department of Gastroen-
terology and Pediatrics Hepatology of Sao
Paulo, University School of Medicine, Sao
Paulo, Brazil).
Deutsches rzteblatt
< 20 mg/dL
> 50 g/dL
> 100 g/Tag
> 250 g/g Trockengewicht
stologische Kupferfrbungen keine zu-
verlssigen Hilfsmittel, da diese zum
Beispiel auch bei cholestatischen Le-
bererkrankungen auffllig sein kn-
nen. Bestehen weiterhin diagnostische
Probleme, knnen als zustzliches Kri-
terium die Ergebnisse einer Testbe-
handlung mit Penicillamin oder eines
Radiokupfertests zur Hilfe genommen
werden.
Aufgrund des autosomal rezessiven
Erbgangs des M. Wilson sind ein Vier-
tel der Geschwister eines Patienten
ebenfalls betroffen. Da die Geschwi-
ster meist klinisch unauffllig bezie-
hungsweise subjektiv gesund sind,
handelt es sich um eine prdiktive ge-
netische Diagnostik. Einer derartigen
Diagnostik sollte eine genetische Be-
ratung vorausgehen, damit die Unter-
suchten sich mit dem mglichen Er-
gebnis und dessen Konsequenzen, zum
Beispiel im Hinblick auf Kranken-
und Lebensversicherungen, vorher
auseinandersetzen knnen. Wenn kei-
ne Blutsverwandtschaft vorliegt, sind
die Kinder eines Patienten mit M. Wil-
son nur mit einer Wahrscheinlichkeit
von etwa 1 : 175 betroffen.
Therapie
Ziel einer Therapie des Morbus Wil-
son ist die konsequente Entfernung
des berschssigen Kupfers aus dem
Krper und das Erreichen einer
Homostase des Kupferhaushaltes.
Die Therapie sollte unmittelbar nach
Diagnose unabhngig von den Sym-
ptomen eingeleitet und dauerhaft fort-
gefhrt werden. Als Optionen stehen
dabei eine kupferarme Dit, mehrere
pharmakologische Therapeutika und
die Lebertransplantation zur Verf-
gung. Bei der medikamentsen Be-
handlung wird eine Initial- und eine
Jg. 100
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24. Januar 2003
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Erhaltungsphase unterschieden. Die Grafik 1

initiale Phase umfasst durchschnittlich
4 bis 6 Monate und ist beendet, wenn
die Serumkonzentration des freien
Kupfers im Normbereich ist. Die 24-
Stunden-Kupferausscheidung im Urin
sollte weniger als 500 g betragen. Bis-
her wurde in der Regel initial tglich
1 g Penicillamin per os, verteilt auf 1
bis 2 Dosen, verabreicht. Da Penicilla-
min Wirkungen von Pyridoxin antago-
nisieren kann, sollten zustzlich 25 mg
Pyridoxin tglich gegeben werden.
Die Abbildung 3 zeigt eine seltene
dermatologische Nebenwirkung einer
Penicillamintherapie.
Infolge der relativ hufigen Unver-
trglichkeitsreaktionen von Penicill-
amin wie Hautausschlag, Fieber, Leu-
ko- und Thrombopenien, Lympha-
denopathien, nephrotisches Syndrom,
Goodpasture Syndrom, systemischer
Vermutete Sekundrstruktur der ATPase 7B mit den kupferbindenden Domnen (Cu 1 Cu 6),
Lupus erythematodes und Myasthenie den transmembransen Domnen und der ATP-bindenden Domne.
werden zunehmend Zink oder Trien
eingesetzt. In Einzelfllen kann auch
eine neurologische Progredienz bei Grafik 2
der Gabe von Penicillamin beobachtet
werden und bei einer Dauer von mehr
als einer Woche zu einem Umstellen
der Therapie fhren. Die genannten
Nebenwirkungen knnen auch Jahre
nach erfolgreich eingeleiteter Thera-
pie auftreten.
Zink ist nebenwirkungsarm und
wirkt sowohl ber die Hemmung der
Kupferabsorption als auch ber die
Induktion des intestinalen Metallo-
thioneins, welches Kupfer bindet und Schematische Darstellung von durch die Autoren identifizierten Mutationen im ATP7B-Gen bei
hierdurch dessen Absorption verhin- Patienten mit Morbus Wilson. Dargestellt sind die 21 Exons und die korrespondierenden Pro-
teindomnen der Grafik 1 (kupferbindende Domnen, Cu 1 Cu 6; transmembranse Domnen,
dert. In einer Dosis von 150 mg pro
Tm 18; ATP-bindende Domne).
Tag, verabreicht als Acetat oder Glu-
konat, ist die Einnahme von elemen-
tarem Zink eine effektive Erhal- 4 Einnahmen pro Tag und wird indivi- ein Verfahren zur Therapiekontrolle,
tungstherapie beim M. Wilson. Zink duell eingestellt. Trien wird nchtern das auf einem standardisierten Score-
darf infolge mglicher Komplexbil- gegeben und ist ein effektives Thera- verfahren zur Beurteilung des klinisch
dungen nicht mit Trien oder Penicill- peutikum. neurologischen Schweregrads basiert
amin zusammen verabreicht werden. Die Behandlung muss zeitlebens er- (15).
Trien, auch als Trientine, Triethylen- folgen. Mit einer Besserung zum Bei- Im Falle eines akut beziehungswei-
tetramin-Dihydrochlorid und TETA spiel neurologischer Symptome ist se subakut verlaufenden Leberversa-
bezeichnet, ist ein oral verabreich- frhestens ein halbes Jahr nach dem gens oder im Falle einer chronisch
barer Chelator. Mehrfach wurden Abfall des Kupfers unter den toxi- progredienten Leberzirrhose ist die
als Nebenwirkungen eine Kontaktder- schen Schwellenwert zu rechnen. Eine Lebertransplantation indiziert. Die
matitis und eine Eisenmangelanmie endgltige Genesung ist frhestens 1 hepatozytre ATP7B-Gen-Expression
beobachtet. Deshalb wird bei der Ein- bis 2 Jahre nach Behandlungsbeginn ist im Wesentlichen fr das Krank-
nahme von Trien eine Eisensupple- zu erwarten. Jedoch darf vom neurolo- heitsbild des M. Wilson verantwort-
mentation empfohlen. Die verabreich- gischen Status keinesfalls auf den lich. Die Lebertransplantation fhrt
te Dosis bei Erwachsenen liegt zwi- Stand der Therapie geschlossen wer- somit im Sinne einer somatischen
schen 750 bis 1 250 mg verteilt auf 2 bis den. Hermann et. al entwickelten dazu Gentherapie zur Korrektur des geneti-

A 196 Jg. 100

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schen Defektes. Nach Lebertransplan-
tation ist keine spezifische Therapie
des M. Wilson mehr erforderlich. Den-
noch sind, soweit die terminale Le-
bererkrankung nicht im Vordergrund
steht, die medikamentsen Thera-
piemglichkeiten auszuschpfen. In-
wieweit sich nach Lebertransplantation
neuropsychiatrische Symptome bes-
sern knnen, wird kontrovers disku-
tiert. Fortgeschrittene neuropsychiatri-
sche Symptome sind als Kontraindika-
tion fr eine Lebertransplantation
anzusehen.
Pathophysiologie
Die Hauptaufgabe des ATP7B-Pro-
teins besteht in der Aufrechterhaltung
der Kupferhomostase der Zelle. Da-
zu befrdert das ATP7B-Protein Kup-
fer aktiv vom Zytosol in das exkretori-
sche Kompartiment der Zelle, damit
das Schwermetall dort in Apocoerulo-
plasmin eingebaut und mit der Gal-
lenflssigkeit ausgeschieden werden
kann. An der Bewegung der Kupfer-
ionen durch die Membran der Gal-
lenkanlchen ist das ATP7B-Protein
wahrscheinlich auch direkt beteiligt.
Innerhalb der Leber wird das Protein
an der Membran der Gallenkanlchen
vermutet. Es wird angenommen, dass
es in der Leber, vor allem aber am
Trans-Golgi-Retikulum lokalisiert ist
(2, 21, 33). Das Genprodukt des
ATP7B-Gens kodiert 1 465 Ami-
nosuren (Grafik 1) (2, 19, 23). Der N-
Terminus enthlt 6 repetitive Metall-
bindungsmotive, die jeweils ungefhr
30 Aminosuren umfassen und alle ein
Glycin-Methionin-X-Cystein-X-Serin-
Cystein- (GMXCXSC-)Motiv enthal-
ten, das homolog auch in Metallbin-
dungsdomnen von Bakterien vor-
kommt (X steht dabei fr eine unspe-
zifische Aminosure).
Zusammen bilden die sechs repe-
titiven Motive die Kupferbindungsstel-
le. Es schliet sich der erste von ins-
gesamt acht transmembransen Berei-
chen (Tm1-Tm8) an. In Analogie zu den
anderen Mitgliedern der Familie der
P-Typ-ATPasen verfgt das Protein ber
eine Transduktions-, eine Phosphorylie-
rungs- und eine ATP-bindende Dom-
ne. Die Transduktionsregion (TGEA-
Jg. 100
Deutsches rzteblatt Heft 4
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Motiv) ist fr die Nutzbarmachung
der Energie, die bei der Hydrolyse des
ATPs entsteht, verantwortlich. Die
ATP-Bindungsstelle, relativ nahe dem
Carboxy-Ende, ist ein in der Evolution
hochkonservierter Bereich.
Molekulargenetische
Forschung
Die am hufigsten gefundene Mutati-
on in Europa ist H1069Q im Exon 14
(4, 5, 18), was eigene Untersuchungen
besttigten. Der Nachweis dieser Mu-
tation ist zwar einfach, jedoch meist
nur begrenzt aussagekrftig, da die
Mutation nur bei etwa 15 Prozent der
Patienten homozygot vorliegt (36).
Die bisher bekannten mehr als 250
Mutationen kommen in verschiede-
nen Exons des Gens vor (Grafik 2) (8,
11, 12, 14, 28). Das erschwert den rou-
tinemigen Einsatz der genetischen
Diagnostik beim M. Wilson. Dennoch
besteht bereits aktuell in speziellen
Laboren die Mglichkeit einer umfas-
senden genetischen Diagnostik.
Die Detektionsrate fr Mutationen
im ATP7B Gen mittels direkten Se-
quenzierens aller Exons im untersuch-
ten Kollektiv liegt bei 65 bis 85 Pro-
zent. Diese Detektionsraten konnten
die Autoren auch in Kollektiven aus
Brasilien, Polen, China und Iran be-
sttigen.
Die vorlufigen Interpretationen zu
den genetischen Ergebnissen zeigen,
dass die Mutationen sowohl das Alter
der initialen Symptome als auch das
Erscheinungsbild mitprgen knnen,
obwohl weitere bisher unbekannte
modifizierende Faktoren bei der Ex-
pression der Erkrankung eine Rolle
spielen (26). Wenn bei einem Patien-
ten die Mutation im ATP7B-Gen auf
beiden Chromosomen identifiziert ist,
dann ist eine prdiktive genetische
Diagnostik bei den Geschwistern ein-
fach. Schwieriger ist es dagegen, das
wenn auch relativ geringe Risiko fr
die Kinder eines Patienten auszu-
schlieen, da bei dem Partner jegliche
Anomalie im gesamten Gen ausge-
schlossen werden msste. Diese Un-
tersuchung sollte nur unter Mitwir-
kung eines humangenetischen Bera-
ters vorgenommen werden.
Momentan erffnen sich vor allem
in der molekulargenetischen Diagno-
stik Mglichkeiten, Analysen renta-
bler und schneller durchzufhren.
Die Identifizierung der die Krankheit
verursachenden Mutationen ist insbe-
sondere im Hinblick auf mgliche
Genotyp-Phnotyp-Korrelationen von
Interesse und sptestens dann erfor-
derlich, wenn gentherapeutische Stra-
tegien zur Anwendung verfgbar sind.
Die Gentherapie wird vermutlich
zuknftig die Therapie der Wahl dar-
stellen. Auf dem Wege dahin mssen
jedoch noch viele Probleme des geziel-
ten Gentransfers fr den Einsatz der
Gentherapie beim Menschen gelst
werden (6, 7, 22).
Manuskript eingereicht: 3. 7. 2002, revidierte Fassung
angenommen: 23. 10. 2002
Zitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2003; 100: A 192197 [Heft 04]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Litera-
turverzeichnis, das beim Verfasser erhltlich oder im
Internet unter www.aerzteblatt.de/lit0403 abrufbar ist.
Anschrift des Verfassers:
Priv.-Doz. Dr. med. Hartmut H.-J. Schmidt
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt
Gastroenterologie, Hepatologie und
Endokrinologie
Campus Charit Mitte
Schumannstrae 20/21, 10117 Berlin
E-Mail: hartmut.schmidt@charite.de
Diskussionsbeitrge
Zuschriften zu Beitrgen im medizinisch-wissen-
schaftlichen Teil ausgenommen Editorials, Kon-
gressberichte und Zeitschriftenreferate knnen
grundstzlich in der Rubrik Diskussion zusam-
men mit einem dem Autor zustehenden Schluss-
wort verffentlicht werden, wenn sie innerhalb
vier Wochen nach Erscheinen der betreffenden
Publikation bei der medizinisch-wissenschaftli-
chen Redaktion eingehen und bei einem Umfang
von hchstens einer Schreibmaschinenseite (30
Zeilen mit je 60 Anschlgen, Literaturverzeichnis
mit bis zu vier Zitaten) wissenschaftlich begrn-
dete Ergnzungen oder Entgegnungen enthalten.
Fr Leserbriefe anderer Ressorts gelten keine be-
sonderen Regelungen (siehe regelmige Hinwei-
se). D/MWR
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