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Farmacologa
general
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Historia de la farmacologa

Historia de la farmacologa El impulso

Desde los principios de la humanidad se ha
intentado tratar las enfermedades del hombre y
de los animales con medicamentos. El conoci-
miento del poder curativo de determinadas
plantas y minerales ya se consignaba en la anti-
gedad en tratados sobre las plantas. La creen-
cia en el poder curativo de las plantas y deter-
minadas sustancias se basaba meramente en
conocimientos transmitidos los cuales, como
resultado de la experiencia, no eran sometidos a
controles importantes.

Las ideas

Theophrastus von Hohenheim, llamado Para-

celso (1493-1541), comenz a cuestionar el sis-
tema de doctrinas heredado de la antigedad y
potenci el conocimiento del principio activo en
un medicamento prescrito (de esta manera, se
opuso a la combinacin sin sentido de sustan-
cias, tpica de la medicina medieval). l mismo
prescriba sustancias qumicamente definidas
con tanto xito que, por envidia, fue acusado de
creador de venenos. Para defenderse de esta
acusacin empleaba una frase que se ha conver-
tido en el axioma de la farmacologa: Si queris
definir correctamente un veneno, qu hay que
no sea veneno? Todas las sustancias son vene-
nos y nada est libre de venenos; slo la dosis
diferencia a un veneno de una medicina.
Claudio Galeno (129-200) fue el primero que
intent reflexionar sobre las bases tericas del
tratamiento farmacolgico. La teora, que inter-
preta lo experimentado y observado, deba
hacer posible, de manera equivalente a la expe-
riencia, una adecuada utilizacin de los medica-
mentos.
Los empricos dicen que todo se encuentra a
travs de la experiencia. Nosotros, sin embargo,
opinamos que se descubre en parte por la expe-
riencia, en parte por la teora. Ni la experiencia
sola ni la teora sola son suficientes para descu-
brir todo.
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Historia de la farmacologa

Los comienzos Adems de la descripcin de los efectos de las

sustancias, aspiraba a la explicacin de sus pro-
piedades qumicas.
La farmacologa es una ciencia terica, es
decir, explicativa, y su rol consiste en presentar-
nos los conocimientos sobre medicamentos que
promuevan nuestra evaluacin correcta de su
utilidad a la cabecera del enfermo.

Consolidacin y reconocimiento
general

Johann Jakob Wepfer (1620-1695) fue el prime-

ro en utilizar en forma sistemtica los experi-
mentos en animales para comprobar la certeza
de una afirmacin sobre los efectos farmacol-
gicos o toxicolgicos.
He reflexionado mucho. Finalmente, decid
aclarar el asunto mediante experimentos.

La institucionalizacin

Oswald Schmiedeberg (1838-1921) contribuy

conjuntamente con sus alumnos (12 de ellos
ocupaban cargos en la ctedra de Farmacologa)
a elevar el prestigio de la farmacologa en
Alemania. Fund junto con el internista Bernard
Naunyn (1839-1925) la primera revista de far-
macologa que se ha publicado regularmente
hasta la actualidad.

Estado actual
A partir de 1920 surgieron, adems de los ya
conocidos institutos universitarios, departa-
mentos de investigacin farmacolgica en la
industria farmacutica. A partir de 1960 se ins-
talaron departamentos de farmacologa clnica
en muchas universidades.
Rudolf Buchheim (1820-1879) fund en el ao
1847 el primer Instituto Universitario de
Farmacologa en Dorpat (Tartu), introduciendo
de esta manera la emancipacin de la farmaco-
loga como ciencia.
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Procedencia del frmaco
Sustancias naturales y principios
activos
Hasta fines del siglo XIX los medicamentos
utilizados para el tratamiento de las enfer-
medades eran productos de la naturaleza
animada e inanimada, principalmente plan-
tas o partes secas de plantas, pero tambin
frescas. stas pueden contener sustancias
con efecto curativo (teraputico), pero tam-
bin sustancias que pueden tener un efecto
txico.
Con el objeto de disponer de productos
teraputicos vegetales durante todo el ao y
no slo en el momento de la cosecha, ya
desde los comienzos de la Edad Antigua se
conservaban las plantas mediante su dese-
cacin o inmersin en aceites vegetales o
alcohol. Algunos ejemplos son las hojas
secas de la menta y de los tilos, al igual que
las flores y hojas secas del camo femenino
(marihuana) o su resina (hachs), o bien el
jugo lcteo deshidratado obtenido previa-
mente de las cpsulas de las semillas de la
adormidera por medio de una incisin (opio
bruto).
Por medio de la colocacin de plantas o
partes de una planta en alcohol (etanol), se
obtienen tinturas. En este proceso, el alcohol
extrae de la planta componentes farmacol-
gicamente activos. Las tinturas no contienen
todo el espectro de sustancias presentes en
la planta, sino slo las solubles en alcohol.
En el caso de la tintura de opio, estos com-
ponentes son los alcaloides (componentes
alcalinos de la planta): morfina, codena,
noscapina (narcotina), papaverina y narce-
na, entre otros.
La eleccin de un producto natural o de un
extracto para el tratamiento de una enferme-
dad significa, por lo tanto, la administracin
de una serie de sustancias de eficacia posible-
mente muy diferente. Por ello, la dosificacin
de una sustancia dentro de la totalidad del
producto natural administrado est sometida
a grandes variaciones segn su procedencia
(lugar de origen de la planta), obtencin
(momento de la cosecha) y almacenamiento
(duracin y condiciones de almacena-
miento). Por estos motivos, la relacin de cada
una de las sustancias entre s puede variar de
forma notable.
Despus de la presentacin pura de la
morfina por F. W. Sertrner (1783-1841), se
aislaron en los laboratorios farmacuticos
los principios activos de los productos natu-
rales de una forma qumicamente pura.
Los objetivos de la presentacin
pura de los componentes son:
1. Identificacin de el o los componentes
activos.
2. Anlisis del efecto biolgico (farmacodi-
nmica) de cada uno de los componentes;
anlisis de su evolucin en el cuerpo (far-
macocintica).
3. Asegurar una dosis exacta y permanente
en la terapia por medio de la utilizacin
del componente aislado.
4. Posibilidad de la sntesis qumica; sta no
depende de un proceso natural limitado, y
logra la condicin para el anlisis de la
relacin entre el efecto y la estructura qu-
mica. Mediante este proceso se pueden
sintetizar productos derivados del compo-
nente original, que se destacan por sus
propiedades farmacolgicas ms favora-
bles. Por modificacin de la estructura qu-
mica de las sustancias naturales, han sur-
gido con frecuencia frmacos con efectos
ms potentes. Como ejemplo se puede
mencionar aqu el fentanilo, que acta
como la morfina, pero con dosificaciones
10 a 20 veces inferiores a las requeridas
por la morfina. Algunos derivados del fen-
tanilo, por ejemplo el carfentanilo, son
incluso 5.000 veces ms efectivos que la
morfina (se utiliza en medicina veterinaria
para adormecer o anestesiar grandes ani-
males).
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Sustancias naturales y principios activos

A. Desde la adormidera hasta la morfina

Opio bruto

Elaboracin de la
tintura de opio

Morfina
Codena
Noscapina
Papaverina
Y muchos
otros (pero no
herona)
Tintura de opio
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Procedencia del frmaco
Plantas autctonas europeas como
fuente de medicamentos efectivos
Desde tiempos prehistricos el hombre ha
intentado aliviar sus enfermedades y heri-
das mediante el uso de diversas partes de las
plantas o de preparados elaborados con
plantas. De las culturas antiguas nos ha lle-
gado a travs del tiempo su recetario. En la
Edad Media se recomendaban numerosas
plantas curativas en los libros de herboris-
tera. En la medicina moderna, en la que a
cada medicamento se le exige una prueba
objetiva de efectividad, de cientos de varie-
dades de plantas a las cuales se les haba
atribuido un efecto curativo, solo quedan
muy pocas como medicamentos de eficacia
documentada. A continuacin se presentan
al menos cuatro plantas de la flora autcto-
na, que ya se usaban antes de la era cientfi-
ca, y cuyos componentes se encuentran hoy
en uso como frmacos relevantes.
A A una serie de plantas autctonas, que se
empleaban desde la Edad Media contra la
hidropesa, pertenecen la dedalera
(especies de Digitalis), el lirio de los valles
(Convallaria majalis), el elboro negro
(Helleborus niger) y el evnimo o bonete-
ro (Eunonymus europaeus). A fines del
siglo XVIII, el mdico escocs Whithering
introdujo en la clnica el t de hojas de
Digitalis como tratamiento de la hidro-
pesa cardaca (edemas de la insuficien-
cia cardaca congestiva), y describi sus
resultados exitosos. Los principios activos
contenidos en estas plantas son esteroi-
des con una o ms molculas de azcar
unidas al carbono 3 (p. 132). El glucsido
digitlico de mayor relevancia mdica, la
digoxina, contina obtenindose de las
plantas Digitalis purpurea o lanata, debi-
do a que su sntesis es demasiado dificul-
tosa y costosa.
B La belladona (Atropa* belladonna, una
solancea), que crece en Europa Central,
contiene en todas sus partes el alcaloide
atropina y, en menor cantidad, escopola-
mina. El efecto de este frmaco ya se
conoca en la antigedad; entre otros
* El nombre refleja las caractersticas venenosas
de la planta: Atropos era la diosa que cortaba el
hilo de la vida.
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usos, sus extractos se empleaban tambin
como cosmticos (colirios para aumentar
el atractivo de las mujeres hermosas
mediante la dilatacin pupilar). En el
siglo XIX se aislaron los alcaloides, se
dilucid su estructura qumica y se descu-
bri su mecanismo especfico de accin.
La atropina es hoy en da el principal
antagonista del receptor colinrgico de
tipo muscarnico (p. 108).
C La corteza del sauce blanco (Salix alba)
contiene derivados del cido acetilsalicli-
co. Los preparados de corteza de sauce se
empleaban ya en la antigedad. En el
siglo XIX se pudo aislar al cido saliclico
como el principio activo de este remedio
popular. Este cido simple se utiliza an
hoy en forma tpica (accin queratolti-
ca), pero ya casi no se lo administra por
va oral contra dolores, fiebre o reaccio-
nes inflamatorias. La acetilacin del cido
saliclico (introducida alrededor del
1900) a cido acetilsaliclico (aspirina)
mejor la tolerabilidad oral.
D El clquico (Colchicum autumnale) perte-
nece a la familia de los lirios, florece en las
praderas a fines del verano o en otoo, y el
follaje y las cpsulas reproductivas apare-
cen en la primavera siguiente. Todas las
partes del vegetal contienen un acaloide, la
colchicina. Esta sustancia inhibe la polime-
rizacin de la tubulina en microtbulos,
siendo estos ltimos los responsables de
los fenmenos de desplazamiento intrace-
lular. Es as como, bajo la influencia de la
colchicina, los macrfagos y los neutrfilos
pierden su capacidad de transporte de
organelas intracelulares. En esta accin se
basa su efecto beneficioso en la crisis goto-
sa (p. 336). Adems, la colchicina impide
las mitosis, que se detienen en la metafase
(efecto txico sobre el huso mittico).
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Plantas autctonas europeas como fuente de medicamentos efectivos

A. Plantas autctonas como fuente de frmacos

Digitalis purpurea Atropa belladonna

Digoxina (digitohexosa)3 Atropina

Salix alba Colchicum autumnale

cido saliclico Colchicina

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Procedencia del frmaco
Desarrollo de un medicamento
En el principio del desarrollo se encuentra la
sntesis de nuevos compuestos qumicos. Se
pueden obtener sustancias de estructura
compleja a partir de plantas (p. ej., glucsidos
cardacos), de tejidos animales (p. ej., hepari-
na), de cultivos de microorganismos (p. ej.,
penicilina) o bien de clulas humanas (p. ej.,
urocinasa) o mediante mtodos de ingeniera
gentica (p. ej., insulina humana). Cuanto
ms se conozca la relacin entre la estructura
y el efecto, tanto ms dirigida podr ser la
bsqueda de nuevos principios activos.
Los ensayos preclnicos brindan informa-
cin sobre los efectos de las nuevas sustancias.
Los ensayos bioqumicos y farmacolgicos
(p. ej., experimentos de unin a receptor,
p. 59) o los ensayos sobre cultivos celulares o
clulas y rganos aislados, pueden servir para
una primera orientacin. Pero como estos
modelos no pueden imitar los complejos pro-
cesos biolgicos de un ser vivo, los frmacos
potenciales deben ser administrados en ani-
males. Recin en estos ensayos puede com-
probarse si el efecto deseado se produce real-
mente y si no existen efectos txicos.
Los exmenes toxicolgicos sirven para
estudiar la toxicidad durante la administra-
cin aguda y crnica (toxicidad aguda y crni-
ca), los posibles daos en el genoma (mutag-
nesis), la influencia sobre el desarrollo de cn-
cer (oncognesis) o bien la provocacin de
malformaciones (teratognesis). En animales
se debe recoger informacin de cmo estos
compuestos se comportan en el organismo
con respecto a la absorcin, la distribucin y la
eliminacin (farmacocintica).
Ya en la etapa de los ensayos preclnicos, se
observa que slo una pequea parte de los
compuestos resulta adecuada para la admi-
nistracin en seres humanos. Mediante los
mtodos de la tecnologa farmacutica se ela-
borarn seguidamente las diferentes formas
de presentacin de las sustancias.
El ensayo clnico comienza con la fase 1 en
voluntarios sanos, con el objeto de comprobar
si los efectos observados en los ensayos con
animales aparecen del mismo modo en los
seres humanos. Se debe determinar asimismo
la relacin entre la dosis y el efecto. El frma-
co potencial creado para el tratamiento de una
enfermedad se utiliza por primera vez en la
fase 2, en pacientes seleccionados. En el caso
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que se demuestre un efecto positivo y una
cantidad aceptable de efectos secundarios, se
contina con la fase 3, en un nmero mayor
de pacientes, a fin de comparar la capacidad
teraputica de la nueva sustancia activa con el
tratamiento convencional existente. Durante
el ensayo clnico se comprueba que algunas
sustancias resultan ineficaces.
As, de cada aproximadamente 10.000
nuevas sustancias sintetizadas, queda final-
mente slo un principio activo como frmaco.
La autorizacin para el uso de una sustan-
cia como frmaco es emitida por un organis-
mo estatal, despus de la respectiva solicitud
por parte del fabricante. En la Repblica
Federal de Alemania corresponde al Instituto
Nacional de Frmacos y Productos Medici-
nales con asiento en Bonn (BfArM: Bundes-
institut fr Arzneimittel und Medizin-
produkte) o a la Comisin de la Unin Europea
(Kommission der Europischen Union) previo
estudio de la documentacin por la Agencia
Europea de Medicamentos con asiento en
Londres (EMEA: European Medicines Agen-
cy). El solicitante tiene que demostrar,
mediante los resultados de sus estudios, que
los criterios de efectividad y seguridad se
cumplen, y que las formas de presentacin
corresponden a las normas de calidad.
Despus del registro sanitario, el nuevo
principio activo puede ser introducido en el
mercado como frmaco con un nombre
comercial (nombres comerciales, vanse
pp. 10, 356), y ponerse a disposicin de los
mdicos para ser prescrito y de las farmacias
para ser dispensado a los pacientes. Durante
su administracin a la poblacin, se contina
observando si el frmaco conserva sus carac-
tersticas (ffase 4 del ensayo clnico). Las activi-
dades para el reconocimiento y la proteccin
de riesgos farmacolgicos durante el ensayo
clnico y luego de la introduccin al mercado
se resumen bajo el concepto de farmacovigi-
lancia. Esta etapa incluye la denuncia de los
casos en que se sospechan efectos farmacol-
gicos no deseados y su denuncia a la autoridad
correspondiente en cada pas. Slo una ade-
cuada evaluacin entre el beneficio y el riesgo,
basada en una experiencia de muchos aos,
permite determinar el autntico valor tera-
putico del nuevo frmaco. En el caso que el
nuevo agente no ofreciera ventajas frente a los
ya existentes, se deber tener en cuenta la
relacin coste-beneficio.
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Desarrollo de un medicamento

A. Desde la sntesis de un principio activo hasta el registro sanitario de un medicamento

Ensayo Proceso de registro

clnico
Fase 4

Administracin a la poblacin general

Evaluacin a largo plazo entre el beneficio y 1
el riesgo sustancia

Ensayo clnico
Fase 1 Fase 2 Fase 3

Voluntarios sanos: efecto sobre las Pacientes seleccionados: Grupos de pacientes:

funciones corporales, determina-
cin de la dosis, farmacocintica
EEG
efecto sobre la enferme- comparacin con el trata-
dad, tolerancia, dosis, miento estndar o placebo
farmacocintica
Presin
arterial

ECG Anlisis
de sangre
10

sustancias

Clulas

Animales rganos aislados

Ensayos preclnicos
Efectos sobre las fun-
Sntesis ciones corporales,
(bio)qumica mecanismo de accin
Toxicidad

10.000
Aislamiento sustancias
de la sustan-
cia natural
Homogenatos
hsticos