RESISTENCIA GENTICA

Todas las propiedades de una clula microbiana, incluyendo los de importancia mdica, tales
como resistencia a los antibiticos y los determinantes de virulencia, se determinan en ltima
instancia por el genoma microbiano, que a su vez comprende las tres fuentes de informacin
gentica en la clula: el cromosoma, plsmidos y bacterifagos . La resistencia de las bacterias
a los antibiticos puede ser intrnseca o adquirida. La resistencia intrnseca es la resistencia
natural posedo por una especie bacteriana y por lo general se especifica por los genes
cromosmicos. Un ejemplo de una especie bacteriana con un alto grado de resistencia
intrnseca es Pseudomonas aeruginosa. Por el contrario, la resistencia adquirida se produce en
las clulas susceptibles anteriormente, ya sea despus de alteraciones en el genoma existente
o por transferencia de la informacin gentica entre las clulas. Por lo tanto, un conocimiento
bsico de la gentica microbiana es esencial para comprender el desarrollo y propagacin de la
resistencia a los antimicrobianos.

La informacin hereditaria que especifica una clula bacteriana, y pasa a las clulas hijas en la
divisin celular, se realiza en las bacterias, como en todas las clulas vivas, como una secuencia
ordenada de pares de nucletidos a lo largo de las molculas de ADN. El proceso de la
transcripcin de esta informacin en el ARN mensajero, y su posterior traduccin al
funcionamiento protenas por los ribosomas, tambin es similar en bacterias y en otras clulas.

El cromosoma bacteriano

La principal fuente de informacin gentica en una clula bacteriana es el cromosoma. Cada

clula bacteriana tiene un nico cromosoma, que, en la gran mayora de los casos, se conoce
para formar una sola molcula de ADN circular cerrado. La Escherichia coli, el organismo
estudiado ms intensamente, esta nica molcula de ADN que comprende alrededor de 4
103 kb (kilobases) y se trata de una longitud de 1,4 mm. Las enzimas conocidas como ADN
girasas controlan el proceso de ADN sper enrollado. Por el contrario, el ADN desenrollado, lo
cual es necesario para la produccin de ARN mensajero o de la replicacin cromosmica, es
controlada por las topoisomerasas de ADN.

Mutaciones cromosmicas a la resistencia a antibiticos

Las mutaciones dan como resultado de los errores raros en el proceso de replicacin del ADN y
se producen a un ritmo de entre 10-4 y 10-10 por la divisin celular. Por lo general, implican
deplecin, sustitucin o adicin de uno o slo unos pocos pares de bases, lo que causa una
alteracin en la composicin de aminocidos de una protena especfica. Tales errores son
aleatorios y espontnea. Se producen continuamente en los genes de clulas y son
independientes de la presencia o ausencia de un antibitico en particular. La gran mayora de
las mutaciones son reparadas por la clula sin ningn efecto notable. En la presencia de un
antibitico algunos de estos mutantes espontneos resistentes a los antibiticos ocasionales
que estn presentes en una gran poblacin susceptible de bacterias se pueden seleccionar. En
tal situacin, las clulas susceptibles sern matadas o inhibidas por el antibitico, mientras que
los mutantes resistentes sobrevivirn y proliferan para convertirse en el tipo predominante. La
mayora de las mutaciones de resistencia cromosmicas dan como resultado alteraciones en la
permeabilidad o sitios especficos diana de antibiticos, pero algunos resultados en una mayor
produccin de una enzima que inactiva o mecanismo de derivacin. Los ltimos tipos son
mutaciones a nivel transcripcional o traduccional en los mecanismos de regulacin de genes.

Mutaciones cromosmicas a la resistencia a antibiticos se pueden dividir en tipos de un solo

paso y multi-paso.

nico gran mutacin por un solo paso

Con estas mutaciones, un nico cambio en resultados mutacionales en un gran aumento de la

concentracin inhibidora mnima de un antibitico en particular. Mutaciones de un solo paso
puede llevar al fracaso del tratamiento cuando se utilizan estos frmacos solos. En algunos
bacilos Gram-negativos, las mutaciones en el sistema de regulacin gentica para el
normalmente bajo nivel cromosmico beta-lactamasa puede resultar en una gran
superproduccin (a veces conocido como la de represin) de esta enzima con el resultado de
la hidrlisis lenta de compuestos como la cefotaxima y ceftazidima que se consideran en
condiciones normales como beta-lactamasa estable.

Mutaciones por varios pasos (paso a paso)

Estas son mutaciones secuenciales que dan como resultado aumentos graduales paso a paso
acumulativos en la concentracin inhibidora mnima de un antibitico en particular. Son
clnicamente muy comn, especialmente en situaciones en las que slo bajas concentraciones
de antibiticos pueden ser entregados en el lugar de una infeccin.

Los plsmidos

El cromosoma bacteriano lleva todos los genes necesarios para la supervivencia y la

reproduccin de la clula bacteriana bajo la mayora de circunstancias. Muchas bacterias,
quiz todos, tambin llevan molculas adicionales de ADN (por lo general entre 2 y 200 kb de
tamao) conocidos como plsmidos, que estn separados de, y normalmente se replican de
forma independiente de, el cromosoma bacteriano. Los plsmidos pueden llevar genes que
confieren una amplia gama de propiedades de las clulas que las llevan. En general, estos son
propiedades que no son esenciales para la supervivencia de la clula en circunstancias
normales, pero que ofrecen las clulas una ventaja de supervivencia en condiciones inusuales
o adversas. Ejemplos de tales propiedades son:

fertilidad: la capacidad para conjugar con y transferir informacin gentica en otras

bacterias (vase ms adelante)
Resistencia a los antibiticos: la resistencia a antibiticos encontr clnicamente se
asocia a menudo con los plsmidos
la capacidad para producir bacteriocinas: protenas inhibidoras a otras bacterias que
pueden ser competidores ecolgicos
produccin de exotoxina
inmunidad a algunos bacterifagos
capacidad de utilizar azcares inusuales y otros sustratos como los alimentos.
El problema de la resistencia

Qu es la resistencia?

Las bacterias aisladas se han clasificado como susceptible o resistente a los antibiticos desde
que lleg a estar disponible. Algunos de los criterios en los que se ha basado esta clasificacin
se discuten en el captulo 12, donde se describen los conceptos de las concentraciones
inhibitorias mnimas (CIM) y la concentracin mnima bactericida de un antibitico.
Desafortunadamente, haciendo un juicio exacto acerca de la susceptibilidad o resistencia
microbiana es un poco menos sencillo que esta definicin de trabajo tradicional, ya que no es
por lo general hay una relacin simple entre el MIC (o concentraciones mnimas bactericidas)
de una respuesta antibitico y clnica. El xito teraputico no slo depende de la concentracin
del antibitico logrado en el sitio de la infeccin (es decir, su comportamiento
farmacocintico) y su actividad contra los organismos infecciosos encontrado all (es decir, su
comportamiento farmacodinmico), sino tambin en la contribucin que las propias defensas
del husped son capaz de aportar a la eliminacin de los microbios ofensivos.

La decisin sobre si un determinado aislado bacteriano deben ser etiquetados susceptibles o

resistentes depende en ltima instancia de la probabilidad de que una infeccin con este
organismo se puede esperar que responden al tratamiento con un frmaco determinado, pero
microbilogos y clnicos se han acostumbrado a la idea de que un organismo es resistanta
cuando se inhibe in vitro por una concentracin de antibitico que es mayor que la que puede
conseguirse in vivo. Es importante destacar que la concentracin de antibitico que es
alcanzable variar de acuerdo con el sitio de la infeccin, la dosis y va de administracin. Por
ejemplo, algunos antibiticos como el trimetoprim, se excretan principalmente por los riones,
por lo que lograr, en el contexto de las infecciones del tracto urinario, las concentraciones
altas ventajosamente en la orina. Por otra parte, la actividad intrnseca de un antibitico
contra algunas bacterias (por ejemplo, estafilococos) puede ser mayor que para otros (por
ejemplo, Escherichia coli) debido al efecto de la estructura de envoltura celular en las
concentraciones de antibiticos intracelulares alcanzables. Estos problemas significan que
varios umbrales diferentes concentraciones (punto de ruptura) se utilizan a menudo para
definir la susceptibilidad a un antibitico. Por ejemplo, un Esch. cepa de E. coli para que la CIM
de ampicilina es 32 mg / l podra ser clasificado como susceptibles si aislado a partir de una
infeccin urinaria, mientras que la misma bacteria que causa una infeccin del torrente
sanguneo sera clasificado como resistente a la ampicilina. Estas diferencias en la definicin de
la susceptibilidad se refieren a las variaciones en las concentraciones alcanzables en el sitio de
la infeccin: mientras que una concentracin de ampicilina 32 mg / l de forma fiable se puede
lograr en la orina, este no es el caso en la sangre.

La resistencia intrnseca

Si se consideran especies bacterianas enteras, en lugar de los aislados individuales, es evidente

inmediatamente que no todos son intrnsecamente susceptibles a todos los antibiticos (Tabla
8.1), por ejemplo, una infeccin coliformes no sera tratado con eritromicina, o una infeccin
estreptoccica con un aminoglucsido, ya que los organismos son intrnsecamente resistentes
a estos antibiticos. Del mismo modo, Pseudomonas aeruginosa y Mycobacterium tuberculosis
son intrnsecamente resistentes a la mayora de los agentes usados para tratar las infecciones
ms manejables. Tales organismos intrnsecamente resistentes a veces se denominan no
susceptibles, con el trmino resistente reservado para otras variantes de especies
normalmente sensibles que adquieren mecanismo (s) de la resistencia (captulo 9).

Un microbio ser intrnsecamente resistentes a un antibitico si bien no posee un objetivo

para la accin de la droga, o que es impermeable al frmaco. Por lo tanto, las bacterias son
intrnsecamente resistentes a los antibiticos polienos, tales como la anfotericina B, como
esteroles que estn presentes en la membrana celular de los hongos pero no bacteriana, son el
objetivo de estos frmacos. En el sobre exterior lipopolisacrido de bacterias Gram-negativas
es importante en la determinacin de los patrones de susceptibilidad, ya que muchos
antibiticos no pueden penetrar esta barrera para alcanzar su diana intracelular.
Afortunadamente, la resistencia intrnseca, por tanto, suelen ser predecibles, y no debera
plantear problemas, siempre que las decisiones informadas y juicioso de los antibiticos se
hacen para el tratamiento de la infeccin. De mayor preocupacin es la adquisicin
principalmente impredecible o aparicin de resistencia en los microbios previamente
susceptibles, a veces durante el curso de la terapia en s.

La resistencia adquirida

Introduccin de los antibiticos clnicamente eficaces se ha seguido invariablemente por la

aparicin de cepas resistentes de bacterias entre las especies que normalmente se consideran
susceptibles. La adquisicin de resistencia se ha reducido seriamente el valor teraputico de
muchos antibiticos importantes, pero tambin es un importante estmulo para la bsqueda
constante de nuevos y ms eficaces frmacos antimicrobianos. Sin embargo, mientras que la
aparicin de la resistencia a los nuevos antibiticos es inevitable, la tasa de desarrollo y la
propagacin de la resistencia no es predecible.

Las primeras observaciones sistemticas de la resistencia a los medicamentos adquiridos

fueron realizados por Paul Ehrlich entre 1902 y 1909, mientras que el uso de colorantes y
compuestos arsenicales orgnicos para el tratamiento de ratones infectados
experimentalmente con tripanosomas. Dentro de muy pocos aos de la introduccin de las
sulfamidas y la penicilina (en 1935 y 1941 respectivamente), los microorganismos
originalmente susceptibles a estas drogas se encontr que han adquirido resistencia. Cuando
la penicilina entr en uso menos de 1% de todas las cepas de Staphylococcus aureus eran
resistentes a su accin. Por 1946, sin embargo, bajo la presin selectiva de este antibitico, la
proporcin de cepas resistentes a la penicilina se ha encontrado en los hospitales haban
aumentado a 14%. Un ao ms tarde, 38% eran resistentes, y hoy en da, la resistencia se
encuentra en ms de 90% de todas las cepas de Staph. aureus. En contraste, durante el mismo
perodo, un patgeno igualmente importante, Streptococcus pyogenes, se ha mantenido
uniformemente susceptibles a la penicilina, a pesar de que no hay garanta de que la
resistencia no se propagar a Str.. pyogenes en los prximos aos.

No hay una explicacin clara para las marcadas diferencias en la frecuencia o el alcance de la
adquisicin de resistencia entre las diferentes especies. La posesin de la capacidad gentica
para la resistencia no siempre explicar su prevalencia en una especie en particular. Incluso
cuando las presiones de seleccin son similares, el resultado final no puede ser el mismo. Por
lo tanto, aunque aproximadamente el 90% de todas las cepas de Staph. aureus son resistentes
a la penicilina, el mismo no ha ocurrido con la resistencia a la ampicilina en Esch. coli bajo la
presin de seleccin similares. En la actualidad, adems de brotes localizados por cepas
epidmicas, alrededor del 40-50% de Esch. cepas de E. coli son resistentes a la ampicilina, y
este nivel ha permanecido ms o menos constante durante un nmero de aos. Sin embargo,
ya que un aumento en la incidencia de la resistencia es, al menos en parte, una consecuencia
de la presin selectiva, no es de extraar que la retirada de un antibitico de uso clnico a
menudo puede resultar en una lenta reduccin en el nmero de cepas resistentes encontradas
en un entorno particular. Por ejemplo, las cepas resistentes a la fluoroquinolona de Ps.
aeruginosa que surgi en algunos hospitales se utilizaron como ciprofloxacina o levofloxacina
con ms frecuencia se sustituyeron por las cepas ms susceptibles siguientes restriccin de la
eliminacin de estos frmacos. Por el contrario, sulfonamida Esch resistente. cepas de E. coli
que se convirti en lugar comn en que se utiliza ampliamente la combinacin de frmacos
que contiene sulfonamida cotrimoxazol siguen siendo frecuentes. Esto es probablemente
debido a que la presin de seleccin todava existe para otros antibiticos, tales como
ampicilina, y los genes que codifican para resistencia a la ampicilina y sulfonamida son a
menudo estrechamente vinculada en plsmidos; por lo tanto, el uso de un antibitico puede
seleccionar o mantener la resistencia a otro.

La introduccin de nuevos antibiticos tambin ha dado lugar a cambios en el espectro

predominante de organismos responsables de las infecciones. En la dcada de 1960 se
introdujeron la beta-lactamasas estable a la penicilinas y cefalosporinas semi-sintticas que,
temporalmente, resolvi el problema de las infecciones por estafilococos.
Desafortunadamente, las bacterias Gram-negativas y luego se convirtieron en los principales
agentes patgenos que se encuentran en hospitales y adquirieron rpidamente la resistencia a
mltiples antibiticos en los aos siguientes. En la dcada de 1970 el pndulo oscil hacia otro
lado con los primeros brotes de infecciones hospitalarias con estafilococos multirresistentes
que eran resistentes a casi todos los agentes antiestafiloccicas. Los brotes de infeccin
causada por tales organismos se han producido posteriormente en todo el mundo.

Hay indicios de que las bacterias Gram-negativas estn asumiendo una vez ms una mayor
importancia, sobre todo en los hospitales. La resistencia a cefalosporinas de nuevas mediadas
por espectro extendido beta-lactamasesa y fluoroquinolonas en Esch. coli y otras
enterobacterias es cada vez mayor, lo que hace que estos antibiticos de uso comn menos
eficaz. Las bacterias Gram-negativas multirresistentes (tales como las especies de
Acinetobacter) han surgido que son resistentes a la mayora y, de vez en cuando, todos los
antibiticos aprobados.

Tipos de resistencia adquirida

Existen dos tipos principales de resistencia adquirida se pueden encontrar en las especies de
bacterias que normalmente se consideran susceptibles a un agente antibacteriano particular.

Resistencia mutaciones

En cualquier gran poblacin de clulas bacterianas muy pocas clulas individuales pueden
volverse resistentes espontneamente (vase el captulo 10). Tales clulas resistentes no
tienen ninguna ventaja particular, la supervivencia en ausencia de antibiticos, pero despus
se mat a la introduccin de tratamiento de las clulas bacterianas sensibles a antibiticos, de
modo que las clulas resistentes a muy pocos (inicialmente) pueden proliferar hasta que
finalmente forman una poblacin resistente totalmente. Muchos agentes antimicrobianos
seleccionar para este tipo de resistencia adquirida en muchas especies bacterianas diferentes,
tanto in vitro como in vivo. El problema ha sido reconocido como de particular importancia en
el tratamiento a largo plazo de la tuberculosis con frmacos antituberculosos.