Nature Reviews Immunology | AOP, publicado en lnea el 10 de julio de 2015; doi: 10.

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homeostasis del hierro en la defensa del husped y la

inflamacin
Tomas Ganz 1,2 y Elizabeta Nemeth 1

Resumen | El hierro es un oligoelemento esencial para los organismos multicelulares y casi todos los microorganismos. Aunque el hierro

es abundante en el medio ambiente, las formas comunes de hierro son mnimamente soluble y por lo tanto de difcil acceso para los

organismos biolgicos. Los microorganismos que entra una clula de mamfero de la cara de acogida mltiples mecanismos que

restringen an ms su capacidad para obtener hierro y por lo tanto limitar su patogenicidad. Los niveles de hierro tambin modulan la

defensa del husped, como el contenido de hierro en los macrfagos regula su produccin de citoquinas. A continuacin, se revisan los

avances recientes que ponen de relieve el papel de los mecanismos sistmicos y celulares de hierro-regulacin en la proteccin de los

ejrcitos de la infeccin, haciendo hincapi en los aspectos que son aplicables a la salud humana y la enfermedad.

En los vertebrados, el hierro se requiere como nente compo funcional de (Tambin conocido como SLC40A1) - hepcidina reduce la afluencia de hierro en el

muchas protenas que estn implicadas en una amplia gama de funciones plasma de las tiendas y bloques an ms la absorcin de hierro en la dieta ( HIGO. 1). Cuando

bioqumicas vitales, tales como el transporte de oxgeno y la produccin de los niveles de hierro en el cuerpo disminuyen, la produccin de hepcidina es

energa ( TABLA 1). El hierro es tambin esencial para casi todos los downregulated acuerdo vez ms, lo que permite la absorcin de hierro para

microorganismos, plantas y animales invertebrados, en el que funciona como un reanudar y los niveles de hierro en el plasma para aumentar.

componente cataltico de enzimas que median muchas reacciones redox que

son cruciales para la produccin de energa y bolism meta intermediario. Las Este bucle de retroalimentacin se ve interrumpida por la infeccin. La infeccin

protenas pueden unirse directamente a hierro o contener hierro en forma de y la inflamacin inducen la produccin de hepcidina, la conduccin de un descenso

hemo o hierro-azufre clusters. en las concentraciones de hierro en plasma mediante la inhibicin de la absorcin

de hierro y promover el secuestro de hierro en los macrfagos. Dada la dependencia

Aunque el estudio moderno de la homeostasis del hierro comenz hace absoluta de la mayora de los microorganismos en el hierro exgeno para su vencia

ms de 80 aos, una comprensin detallada de sus bases moleculares slo sur, se ha supuesto que el hypoferraemia de la infeccin y la inflamacin tiene una

surgi en el siglo XXI y sigue siendo incompleta. Sin embargo, los primeros funcin de defensa del husped. La evidencia directa de un papel para hepcidina y

investigadores reconocieron el papel de la regulacin del hierro en la defensa hypoferraemia en la defensa del husped, finalmente est siendo proporcionado por

del husped. Esto condujo al concepto de inmunidad cional Nutri irontargeted estudios recientes.

como un conjunto de mecanismos constitutivos e inducibles que niegan hierro

a los patgenos invasores y por lo tanto limitar su capacidad para daar al Adems del control sistmico por hepcidina, un sistema ironregulatory distinta
anfitrin 1. mantiene la homeostasis del hierro en las clulas individuales, que funciona en
gran medida independiente de la regulacin sistmica. La mayora de las clulas
En los organismos sanos, el hierro se mantiene en una concentracin obtienen hierro desde el fluido extracelular por endocitosis receptormediated de la

1 Departamento de Medicina, Escuela estable en el plasma, y se almacena en citos hepato y macrfagos transferrina protena transportadora de hierro. Los niveles de receptores de Ferrin

David Geffen de Medicina en la
Universidad de California.
2 Departamento de Patologa, Escuela
David Geffen de Medicina de la
Universidad de California, Los ngeles,
California 90095-1690, EE.UU..
Correspondencia a TG e-mail:
tganz@mednet.ucla.edu
doi: 10.1038 / nri3863 Publicado en lnea el 10 de
esplnicos y hepticos a unos niveles constantes, a pesar de un suministro
fluctuante de hierro de la dieta. Esta homeostasis es controlado por un
sistema endocrino que se asemeja a las que regulan las concentraciones de
glucosa y de calcio. Central para la regulacin del hierro sistmica es la
hepcidina hormona liverderived (que est codificada por HAMP), que se
regula, y es a su vez regulada por los niveles de hierro, sistmicos. La
transcripcin de HAMP es inducida por el aumento de los niveles de hierro en
el plasma y en las tiendas celulares hepticas. A su vez, causando la
degradacin de su receptor - la ferroportina exportador de hierro celular
trans y otras protenas implicadas en la captacin celular ular hierro,
almacenamiento o uso estn controlados por la protena de hierro sensible
elementbinding 1 (IREBP1; tambin conocido como ACO1) y IREBP2 (tambin
conocido como IREB2). Los IREBPs son activados por deficiencia de hierro celular
y se unen a los elementos ironresponsive (IRES) dentro de mRNAs para regular la
estabilidad del ARNm o la traduccin. Estos mecanismos funcionan entonces para
corregir hierro celular defi ciencia mediante el aumento de la captacin de hierro
celular y la liberacin de hierro de tiendas de ferritina citoplasmticas.

julio de el ao 2015

Nature Reviews | INMUNOLOGA AVANCE LNEA DE PUBLICACIN | 1

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Tabla 1 | Los ejemplos de protenas que contienen hierro en animales vertebrados

Funcin Los ejemplos de protenas

transporte y de almacenamiento de oxgeno Hemoglobina y la mioglobina

sensor de oxgeno y la regulacin hipxica hidroxilasas factor de prolil inducible por hipoxia

Produccin de energa citocromo do, citocromo do oxidasa y NADH deshidrogenasa

metabolismo intermediario y la desintoxicacin ribonucletido reductasa, oxidasas de aminocidos, desaturasas de cidos grasos,
citocromo P450 y la catalasa

Sntesis de hormonas y neurotransmisores triptfano hidroxilasa, tirosina hidroxilasa y tiroperoxidasa la defensa del husped y la

inflamacin Mieloperoxidasa, la NADPH oxidasa, indolamina 2,3-dioxigenasa, sintasas de xido

ntrico y lipoxigenasas

almacenamiento y transporte de hierro Transferrina y ferritina

Los macrfagos absorben grandes cantidades de hierro por fagocitosis y
a travs de la degradacin de los eritrocitos senescentes y otras clulas
senescentes o daadas. Dentro de los macrfagos, fagocitado hierro entra
en el citoplasma y, o bien puede ser almacenado en la ferritina, que est
sujeto a la regulacin de traduccin por los IREBPs, o ser exportado al fluido
extracelular a travs de la ferroportina. Se ha sugerido que IREBPs tienen un
papel en la regulacin del hierro celular que es importante para la defensa
del husped y durante la inflamacin 2. Sin embargo, las respuestas locales y
sistmicas a la inflamacin asptica en vivo se conservan en la ausencia de
cualquiera de los dos IREBPs 3, el cual gestas SUG que el papel de los
IREBPs en la defensa del husped y la inflamacin es menor de edad o que
los dos IREBPs tienen funciones superpuestas sobre todo, un problema que
necesita ser examinado ms a fondo.
de hierro en la parte proximal del intestino, el duodeno, para compensar las
prdidas de hierro no regulados. pequeas cantidades obligatorios de hierro se
pierden a travs de la eliminacin de las clulas intestinales y de la piel y la
prdida de sangre fisio lgico menor, y las prdidas ms grandes se producen a
travs de hombres struation y hemorragia despus del parto o lesin. demandas
de hierro tambin se incrementan durante el embarazo y el crecimiento fetal, as
como durante el crecimiento infantil.
La transferencia de hierro en la dieta se absorbe en el plasma est
mediada por ferroportina en enterocitos en el denum do. Ferroportin
tambin media la exportacin de hierro para el plasma de los hepatocitos
que almacenan hierro y de esplnica, heptica y macrfagos de mdula
marrowderived que reciclan de hierro a partir de eritrocitos senescentes ( HIGO.
1).

absorcin intestinal de hierro y la forma de ruta ironrecycling estn regulados

Durante la infeccin, los mecanismos homeostticos que almacenan
hierro dentro de los macrfagos, limpian de hierro en los tejidos o eliminar
contienen hierro hemo y la hemoglobina de la circulacin son controladas por
citoquinas. captacin de hierro mejorada y secuestro de los macrfagos
parecen tener una funcin doble de negar hierro a la invasin de
microorganismos y proteger al husped de los efectos txicos de aumento de
los niveles de hierro, hemo y la hemoglobina que pueden ser liberados como
resultado de daos en los tejidos durante la infeccin y la inflamacin . No es
sorprendente que muchos microorganismos han desarrollado mecanismos
que evaden o subvierten inmunidad nutricional irontargeted.
Esta revisin describe la funcin del sistema homeosttico hierro sistmica
en la defensa del husped, como apoyado por estudios clnicos y
epidemiolgicos en humanos, as como por estudios en modelos animales. Nos
centramos en los mecanismos generales por los cuales los anfitriones y los
microorganismos mod metabolismo del hierro anfitrin ify durante la infeccin y
los efectos de estos cambios sobre el resultado de la infeccin. Para
perspectivas ms detalladas, se remite al lector a otras crticas recientes 4,5.
la homeostasis del hierro Sistmico
La absorcin y distribucin de hierro. El hierro es uno de los elementos ms
abundantes en la corteza terrestre, pero su forma oxi subven- (frrico) es en
gran parte insoluble y por lo tanto no se absorbe bien por las plantas y los
animales. En consecuencia, el metabolismo del hierro en los vertebrados se
caracteriza por la conservacin y el reciclaje de hierro. El contenido de hierro del
cuerpo se mantiene mediante la regulacin de la absorcin
por la hepcidina. La unin de hepcidina a ferroportina hace que la endocitosis
de ferroportina y disminuye la exportacin de hierro para el plasma de todos
sus principales fuentes, hierro en los enterocitos duodenales (que arrojan en el
lumen intestinal despus de unos pocos das) y en los macrfagos
ironrecycling atrapando. El uso continuado de hierro entonces agota
rpidamente el compartimiento del plasma, la reduccin de la concentracin de
hierro en plasma 6.
Ms de la mitad del hierro total en el cuerpo est obligado por la
hemoglobina en los eritrocitos, y tanto como un ter Quar pueden estar
presentes en los compartimentos de almacenamiento de citos hepato y
macrfagos ( TABLA 2). Ambas formas ferrosas y frricas de hierro son
altamente reactivos y as sus formas biolgicas se chaperoned por protenas
o quelantes orgnicos. La mayor parte del hierro que entra en el lquido
extracelular es recy CLED de los eritrocitos senescentes y, en mucha menor
medida, de otros tipos de clulas senescentes. Por el contrario, en los seres
humanos la absorcin de hierro en la dieta normalmente representa slo el
5% de la afluencia de hierro en el plasma. En el plasma y el lquido
extracelular, el hierro se une a la transferrina protena de transporte, que tiene
highaffinity ironbinding sitios que son normalmente 20-40% saturados. El
plasma contiene slo 0,1% del contenido de hierro del cuerpo y constituye un
compartimento de trnsito que da la vuelta varias veces al da y funciones
para entregar hierro predominantemente a la mdula sea eritropoytica sino
tambin a todas las clulas en el cuerpo.
La eritropoyesis es particularmente sensible a decreas ing concentraciones
de hierro en plasma y comienza a ser inhib ITED cuando las concentraciones de
disminucin de hierro transferrinbound a niveles por debajo de su rango
fisiolgico (10-30 M).

2 | La publicacin anticipada LNEA www.nature.com/reviews/immunol

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En seales inflamatorias
(molculas microbianas, IL-6,
activina B y otras citoquinas)

seales eritropoytica (tales

como erythroferrone)

La hepcidina

enterocito
hepatocitos duodenal macrfagos
esplnicos
seales de hierro
(hierro-transferrina y
hierro heptico)

ferroportina

hierro en el hgado hierro en la dieta hierro

reciclado

eritrocitos
hierro plasmtico
(Iron-transferrina)

Mdula
sea

Figura 1 | homeostasis del hierro y su modulacin por la eritropoyesis y la inflamacin. bloques de hepcidina importante de hierro desemboca en el plasma (predominantemente a

partir de eritrocitos macrfagos esplnicos de reciclaje, sino tambin de la absorcin duodenal y de las tiendas en los hepatocitos), causandoNature Reviews
la degradacin de|su
Inmunologa
receptor, la

ferroportina exportador de hierro. la produccin de hepcidina por el hgado est regulada por incremento mediante el aumento de los niveles de hierro en plasma y las reservas de hierro

en el hgado. La infeccin y la inflamacin tambin estimular la transcripcin del gen que codifica hepcidina. Por el contrario, despus de la estimulacin eritropoytica, precursores

eritroides secretan mediadores (tales como erythroferrone) que suprimen la produccin de hepcidina en el hgado. flechas gruesas indican el flujo dominante de hierro. IL-6,

interleucina-6.

Como los eritrocitos contienen mucho ms hierro que las otras clulas y son La regulacin de la hepcidina por estafadores centraciones de hierro

relativamente longlived (120 das en los seres humanos), la inhibicin transitoria de transferrinbound y los depsitos de hierro heptico constituye un mecanismo de

la eritropoyesis durante hierro cicatriz ciudad puede servir para redirigir hierro para retroalimentacin para la homeostasis del hierro ( HIGO. 1). La identificacin de

cesos pro ms esenciales. La aparente capacidad de precursores eritroides para mutaciones que causan trastornos de hierro genticos en seres humanos y los

exportar hierro durante la deficiencia de hierro se presta apoyo a este concepto 7. En estudios que examinan los efectos de la interrupcin de estos genes en ratones han

comparacin con la eritropoyesis, parece que la produccin de energa, el puesto de manifiesto la funcin no redundante de los componentes de la va

metabolismo intermediario, la funcin del comportamiento neurolgico y la defensa homeosttico. El bucle de Reglamentacin se centra en el receptor de la protena

del husped ( TABLA 1) estn a salvo de las consecuencias de la restriccin de hierro, morfogentica sea (BMPR) va, que est adaptado para Reglamento de hierro por

por lo menos hasta que se vuelve muy grave. varias protenas accesorias y sensores de hierro ( HIGO. 2

y TABLA 3; para ms detalles, vase REFERENCIAS 8-10). El BMPR es un

heterodmero de tipo I y de tipo II BMPRs que seala predominantemente a
La regulacin de la hepcidina. Tres mecanismos lgicos importante travs de la va SMAD para regular
pathophysio influyen en la produccin de hepcidina: hierro y la HAMP transcripcin. En ratones, BMP-6 es el ligando BMPR que se requiere para la
inflamacin son estimulador, y la eritropoyetina estimula la expansin produccin de hepcidina normal y la regulacin del hierro en vivo, pero otras BMP

de precursores eritroides es inhibidora. Todas las vas de regular los tambin tienen actividad estimulante en este sistema. Como no hay trastornos

niveles de hepcidina en el nivel de HAMP la transcripcin, aunque los genticos que realizar la ablacin

utilizados por la erythroferrone regulador eritroide no se conocen bien. BMP-6 Se han reportado en los seres humanos, no se sabe si se requiere BMP-6
para la regulacin del hierro en los seres humanos. Cuando la sobrecarga de
hierro heptico desarrolla, BMP6 aumentos de la produccin y esto estimula la
produccin de hepcidina y lmites an ms la absorcin intestinal de hierro y
liberacin de hierro de tiendas de macrfagos. Aunque el hierro se acumula
Tabla 2 | la distribucin de hierro en humanos adultos
predominantemente en los hepatocitos, la mayora BMP6 ironregulated parece
Compartimiento Major protena que contiene hierro El contenido de hierro
estar producida por otros tipos de clulas hepticas (tales como clulas
eritrocitos Hemoglobina 1.500-2.500 mg sinusoidales endoteliales, clulas estrelladas y fagos macro). Los sensores de
hierro y formas de ruta de transduccin de seales por el que el hierro intracelular
Almacenamiento (hepatocitos ferritina 200-1.200 mg
y macrfagos) regula los niveles de BMP-6 y hepcidina no se conocen, y su caracterizacin es un
objetivo importante para estudios futuros.
Plasma transferrina 3-4 mg

otros tejidos La mioglobina (msculo) y muchos otros 200 mg

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BMPR
La inflamacin deteccin de hierro extracelular
TMPRSS6
transferrina
compleja HJV
IL-6
neogenin
BMP-6
BMPR1
Activina B

IL-6R BMPR2

hepatocitos
TFR2 HFE-hierro de la TFR1
JAK1
R-SMAD

PAG PAG
ERK1 o
R-SMAD SMAD4
ERK2?
STAT3

PGINAS STAT3

Sensor de hierro
PAG PAG intracelular?
R-SMAD SMAD4

citosol

Ncleo
STAT3

STAT3

PGINAS
PAG PAG
HAMP
R-SMAD SMAD4

Figura 2 | Regulacin de HAMP transcripcin. El transductor y activador de la transcripcin 3 SMAD y la seal (STAT3) itinerarios son los
principales reguladores conocidos de la transcripcin del gen que codifica hepcidina ( HAMP) en respuesta a Nature Reviews
las seales | Inmunologa
relacionadas con el
hierro e inflamatorias. La va SMAD se activa por la interaccin de la protena morfogentica sea 6 (BMP-6) y otras BMPs con un receptor BMP
heterodimrica (BMPR) que contiene el tipo 1 y el tipo 2 subunidades. Haemojuvelin (HJV) es un ligando va especfica de hierro de la BMPR y
BMPs que aumenta la sealizacin de BMPR. Transmembrana serina proteasa 6 (TMPRSS6) es un regulador negativo de la sealizacin
relacionados con el hierro BMPR y acta mediante la escisin de HJV. Neogenin puede facilitar la interaccin de HJV con TMPRSS6 y quiz
tambin con otros componentes del complejo BMPR. La concentracin de hierro extracelular-transferrina es detectada por el receptor de
transferrina 1 (TFR1) y TFR2 asistido por HFE, y HFE y TFR2 transmitir una seal estimuladora al complejo BMPR a travs de interacciones que
an no se han caracterizado. HAMP.

inflamacin aumenta HAMP transcripcin a travs de aumento de los niveles de interleucina-6 (IL-6), activina B y otras citoquinas. IL-6 se une al
receptor IL-6 (IL-6R) y seales a travs de Janus quinasa 1 (JAK1) la fosforilacin inducida de STAT3 y la unin de STAT3 fosforilado a los motivos
afines en el HAMP promotor. Activina B, probablemente seales a travs de la va BMPR. ERK, extracelular quinasa regulada por seal.

El glicosilfosfatidilinositol (GPI) unido mem brana
haemojuvelin protena (tambin conocido como HFE2 y RGMC)
es otro ligando ironspecific que se requiere para la produccin
de hepcidina lnea de base y para la regulacin de la hepcidina
y hierro. Haemojuvelin interacta tanto con BMPs y el BMPR, y
se regula negativamente a travs de la escisin proteoltica
especfica por serina proteasa transmembrana 6 (TMPRSS6;
tambin conocido como matriptase 2). Dos receptores de
Otro conjunto de factores de regulacin transmite los requisitos de
hierro para la eritropoyesis e incluye el erythroferrone hormona
recientemente identificado 12, que se produce por los eritroblastos en
respuesta a la estimulacin eritropoytica por eritropoyetina endgena o
sinttico. Erythroferrone suprime la sntesis de hepcidina, haciendo ms
hierro disponible para la eritropoyesis mejorada.
estmulos endocrinos mltiples - incluyendo uno testoster 13, factores de

transferrina - TFR1 (tambin conocidos como TFRC) y TFR2 - crecimiento (tales como factor de crecimiento epidrmico, factor de crecimiento de

son las posibles sensores de la concentracin de hierro hepatocitos 14 y factor de crecimiento derivado de plaquetas BB 15) y la

transferrinbound extracelular, e interactan con otra protena gluconeognesis diecisis - tambin afectan HAMP

adaptadora membrana ironrelated, HFE, y quizs tambin con
haemojuvelin para modular la sealizacin de BMPR.
Neogenin, una protena de membrana ubicuo, RBITRO. 11).
Las interacciones moleculares de los diversos componentes del complejo
BMPR ironregulated permanecen incompletamente caracterizados y son
objeto de investigacin activa.
la transcripcin en los hepatocitos, al igual que el estrs ulum Retic
endoplsmico 17,18, pero la relevancia fisiopatolgica de estas vas es
poco conocida.
Otro conjunto de reguladores de HAMP transcripcin media los efectos
de la defensa del husped y la inflamacin
(Figuras 1,2). Interleukin6 (IL6) es la citoquina principal que estimula la
sntesis de hepcidina durante la infeccin 19 y la inflamacin, pero otros
factores pueden contribuir tambin, incluyendo la activina B 20, interferones
de tipo I (IFNs) 21,22 y

4 | La publicacin anticipada LNEA www.nature.com/reviews/immunol

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Tabla 3 | La regulacin de hepcidina: componentes y vas

Componente Funcin Efectuar en HAMP Prdida de la transcripcin de la funcin fenotipo

receptores de BMP (tales Seal a travs de la va SMAD estimuladora La sobrecarga de hierro, severa en los ratones deficientes en
como ALK1) ALK3

BMP-6 Ligando de receptores de BMP; hgado BMP-6 mRNA refleja la carga estimuladora sobrecarga severa de hierro en ratones
de hierro celular en el hgado

Haemojuvelin Co-receptor para BMPs estimuladora sobrecarga severa de hierro en humanos y ratones

TMPRSS6 Proteasa que escinde haemojuvelin supresivo Hierro-refractario hierro anemia por deficiencia en
humanos y ratones

receptor de transferrina 1 media la captacin de hierro celular y es una plancha Estimulador a travs de HFE Embryonic letal en ratones
sensor para el hierro-transferrina

receptor de transferrina 2 sensor de hierro para el hierro-transferrina estimuladora La sobrecarga de hierro en humanos y ratones

HFE Adaptador para la deteccin de hierro estimuladora La sobrecarga de hierro en humanos y ratones

Erythroferrone la hormona eritroide supresivo retraso en la recuperacin de la anemia en ratones

receptor de IL-6 y IL-6 Seal a travs de STAT3 estimuladora La falta de hypoferraemia inflamatoria

ALK, activina quinasa similar al receptor de; BMP, protena morfogentica sea; HAMP, gen hepcidina; IL-6, interleucina-6; IL-6R, IL-6 receptor; STAT3, transductor de seal y activador de la transcripcin 3; TMPRSS6,
transmembrana serina proteasa 6.

BMP-2 ( RBITRO. 23). Exgenos IL22 aumenta la sntesis de hepcidina a
travs de un mecanismo de IL6independent 24,25,
pero el papel fisiolgico de IL22 en la regulacin del hierro durante la
inflamacin no se ha informado.
La hepcidina y la defensa del husped
La estimulacin de la sntesis de hepcidina durante la infeccin. El papel
de la hepcidina como la hormona ironregulatory que acta sobre ferroportina
para modular la absorcin de hierro y la distribucin de hierro sistmica est
ahora bien aceptado, pero la fuerte conexin entre la hepcidina y la defensa del
husped es menos bien apreciada. La hepcidina se aisl primero a partir de
orina y plasma humanos sobre la base de su similitud con las defensinas, que
son pptidos anti-cysteinerich catinicos microbianos de aproximadamente 3
kDa de tamao. centraciones estafadores hepcidina, similares a las de ciertas
defensinas, se incrementan en gran medida durante la infeccin y la
inflamacin. Tambin similar a las defensinas, hepcidina tiene actividad
microbiana contra directa in vitro, pero las concentraciones y las condiciones
requeridas para esta actividad parecen estar fuera del rango fisiolgico.
ms suave 28,29. Curiosamente, aunque la mayora de bacterias y algunas
infecciones virales (tales como virus de la gripe y el VIH) aumentan rpidamente
la produccin de hepcidina en seres humanos y modelos de ratn, la hepatitis B y
el virus de la hepatitis C ciones Infec fallan en provocar respuestas inflamatorias
sistmicas y la produccin de hepcidina 30. Las consecuencias de la alteracin de
las respuestas inflamatorias y hierro para las infecciones con estos virus
livertropic no se haban determinado.
redistribucin inducida por hepcidina de hierro es protectora en
malaria. La infeccin por malaria causa la inflamacin y aumenta los
niveles de hepcidina, hierro a los fagos macro redistribucin y, en el largo
plazo, lejos de los hepatocitos, que normalmente apoyan la etapa inicial
de la infeccin. Este mecanismo puede funcionar para evitar la
sobreinfeccin por parsitos de la malaria adicionales durante Sures expo
posteriores a malariabearing mosquitos, y proporciona una forma de
proteccin inmune innato en los lactantes y los nios que an no han
desarrollado una respuesta inmune adaptativa a parsitos de la malaria 31.

El aumento en la secrecin de la hepcidina en respuesta a estmulos
infecciosos o inflamatorios es responsable de la hypoferraemia caracterstica
de la inflamacin 26,27, que se desarrolla dentro de unas pocas horas de una
infeccin sistmica o despus de la inyeccin de los componentes
microbianos o ciertas citoquinas. concentraciones de hepcidina altos causan
el secuestro de hierro en los macrfagos, que tributos efectivamente Redis
de hierro no slo desde el compartimento de plasma, sino tambin desde el
almacenamiento nonmacrophage en los hepatocitos. activacin prolongada
de este mecanismo durante cin Infec y la inflamacin impone un coste
biolgico en forma de anemia de la inflamacin 27-29, una condicin que es en
parte causada por la restriccin de suministro de hierro a la mdula sea
eritropoytica.
Ratones modificados para carecer de hepcidina no se desarrollan ferraemia
hipo despus de la estimulacin inflamatoria, sus concentraciones de hierro en
suero puede incluso aumentar durante la infeccin o la inflamacin, y su anemia
de la inflamacin es
hypoferraemia inducida por hepcidina y la defensa del husped.
Durante mucho tiempo se ha supuesto que la hypoferraemia que se
desarrolla en respuesta a la infeccin o inflamacin tiene un papel en
la defensa del husped contra los microorganismos que residen en los
fluidos extracelulares, pero una funcin tal nunca se ha demostrado y
es de ninguna manera obvias. Especficamente, muchos
microorganismos patgenos tienen sistemas que pueden scavenge
eficazmente hierro, incluso a bajas concentraciones ambientales.
Durante la infeccin, la concentracin de hierro en el plasma puede
disminuir de la gama normal de 10-30 M a tan bajo como 1-3? M. Sin
embargo, en toda su gama fisiolgica de concen traciones, el hierro se
mantiene fuertemente unido a la transferrina, haciendo que el hierro
inaccesible para porteros trans frricos microbianas. Por lo tanto, no
est claro cmo los cambios en la concentracin de hierro afectaran
res de transporte de hierro microbianas,

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-talasemia
Un trastorno gentico autosmica recesiva en
la que existe una mutacin en el gen que
codifica - globina cadenas que componen la
hemoglobina. Talasemia tambin puede ser
causada por la mutacin del gen que codifica
la - cadena de globina. Las mutaciones
conducen a la sntesis de la cadena de
globina reducida, causando anemia de
gravedad variable. Los portadores de las
mutaciones de talasemia estn parcialmente
protegidos de la infeccin de la malaria. Esta
ventaja selectiva se cree que contribuyen a la
persistencia de esta mutacin potencialmente
dainos en la piscina gentica humana.
bacterias siderfilos
Las bacterias que se vuelven ms
patgena cuando se incrementan las
concentraciones de hierro en la sangre o
tejidos.
Vibrio vulnificus y Yersinia entercolitica son
los ejemplos ms prominentes.
siderforo
Una molcula orgnica que se sintetiza por los
microorganismos a quelato de hierro del medio
ambiente y lo entregan para la absorcin
microbiana.
Minihepcidins
Los pptidos sintticos que actan glndulas endocrinas y los miocitos cardacos. fac tores ambientales y
agonistas de hepcidina como potentes. Su
diseo se basa en la secuencia de cido
7-9 amino amino-terminal de la hepcidina,
que est modificado para tener una mayor
estabilidad, duracin de la accin y la
potencia por sustitucin de natural para
aminocidos no naturales y por la adicin
covalente de un resto graso o cido biliar .
6 | La publicacin anticipada LNEA
Proponemos que la respuesta hypoferraemic evolucionado
para proporcionar una mayor capacidad de Ferrin trans para
unirse al hierro que sera liberada durante la infeccin aguda y
durante la destruccin asociada de tis demanda a y los eritrocitos,
y as limitar la generacin de hierro nontransferrinbound que
puede ser utilizado fcilmente por muchos microorganismos. Por
otra parte, nontransferrin hierro unido puede amplificar la lesin
del tejido ya sea porque cataliza la produccin extracelular de
especies de oxgeno reactivas perjudiciales (ROS) o porque se
toma rpidamente algunos tipos de clulas, causando la
sobrecarga de hierro celular con la generacin secundaria de
ROS. se esperara que la hepcidina exgeno o endgeno para
promover la liquidacin de hierro nontransferrinbound que se
genera durante la lesin tisular. En efecto, 32. La transferrina, una
protena de plasma con una vida media de 8-10 das, se recicla
cuando se elimina el hierro que se libera de los tejidos daados.
Por el contrario, hemopexina y haptoglobina - que son reactivos
de fase aguda que limpian hierro complejado en hemo y la
hemoglobina, respectivamente - se consumen rpidamente en el
proceso y debe ser reemplazado a travs de la sntesis
aumentada. En la infeccin o la inflamacin crnica, en la que la
destruccin de tejidos es generalmente ms lento, las
concentraciones Ferrin trans son algo disminuyeron, lo que eleva
efectivamente la concentracin de la forma difrrica,
presumiblemente para preservar su entrega a eritroide cursores
pre. Las consecuencias del mal funcionamiento de captacin de
hierro no transferrinbound se revelan en los trastornos de
sobrecarga de hierro.
trastornos e infecciones de la sobrecarga de hierro
hemocromatosis hereditaria. Hereditaria chromatosis hemo es una
enfermedad caracterizada por la deficiencia parcial o completa hepcidina
que es causada por lesiones genticas en los reguladores de HAMP la
transcripcin o en el HAMP propio gen 33. Los individuos afectados hiper
absorber el hierro de la dieta y la liberacin de cantidades excesivas de
hierro en el plasma a partir de macrfagos, causando la saturacin Ferrin
trans a niveles que estn por encima de su gama lgico fisio (20-45%). los
niveles de saturacin de la transferrina de mayor que 80% se asocian
prominente con la formacin de hierro nontransferrinbound, que entonces
se toma rpidamente por los tejidos vulnerables (tales como hepatocitos y
miocitos cardiacos) a travs de transportadores de hierro alterna tiva (tales
como ZIP14 transportador de zinc (tambin conocido como SLC39A14) en
el hgado 34). Celular sobrecarga de hierro aumenta la produccin de ROS,
caus ing lesin celular. Tissue sobrecarga de hierro y toxicidad resultante
es proporcional a la gravedad y duracin de la deficiencia de hepcidina, y
los resultados en hierro progresiva mediadas daos en el hgado, las
genticos - ms notablemente incluyendo el consumo de alcohol y sexo -
afectar a la cantidad de sobrecarga de hierro, especialmente en la forma
ms comn de la enfermedad, que es causada por mutaciones en el HFE queel espacio extracelular en macrfagos. Por el contrario, el agotamiento de hierro
preservan parcialmente la sntesis de hepcidina 35.
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anemias hierro cargar. La anemia debido a la eritropoyesis ineficaz,
como ocurre ms prominente en pacientes con - talasemia, se asocia con
hierro severa sobre la carga que se desarrolla incluso en ausencia de
fusiones trans en la sangre, pero se exacerba en los pacientes que
reciben transfusiones repetidas 36,37. A pesar de las altas concentraciones
de hierro y la deposicin de hierro en el hgado y otros rganos vitales, el
nivel en sangre de la hepcidina en pacientes no transfundidos con
thalassaemia es muy baja 38-40, debido a la supresin por mediadores
procedentes de la poblacin de eritroblastos expandido en la mdula
sea 12,41.
Candidatos supresores de hepcidina incluyen erythroferrone y el crecimiento y
factor de diferenciacin 15 (GDF15), pero el papel lgico pathophysio de stas
y potencialmente otros mediadores relevantes sigue siendo un rea activa de
estudio.
Infecciones asociadas con la sobrecarga de hierro gentica.
Aunque el riesgo relativo an no se ha estimado, es evidente que los
pacientes con hemocromatosis hereditaria estn predispuestos a
infecciones raras de lo contrario con dos especies de bacterias Gram
negativas: el organismo marino Vibrio vulnificus 42 ( y relacionado Vibrio especies)
y la bacteria en gran medida zoontica Yersinia enterocolitica 43,44. En varios
casos reportados, infecciones letales con bacterias siderfilos
desarrollado antes de que se diagnostica la hemocromatosis 44-46.
En un caso particularmente conmovedor, un investigador de la hemocromatosis
hereditaria latente muri rpidamente despus de la exposicin segura a una
cepa de laboratorio de Yersinia pestis 45 que se pensaba que era atenuada debido
a que careca bactin Yersinia, que es una siderforo requerida para la absorcin de
hierro eficiente. La patogenicidad de cepas similares se mejor en gran medida
en los ratones que fueron haemochromatotic Gener ated por la interrupcin del
gen que codifica cualquiera de hepcidina o su haemojuvelin regulador esencial 47. Los
pacientes con sobrecarga de hierro asociados con thalassaemia tambin estn
en mayor riesgo de infeccin con bacterias siderfilos 48,49,
as como otras infecciones, aunque la evidencia de estas asociaciones
son menos concluyentes 48,50,51.
Efectos de la expresin de hepcidina y hypoferraemia de la infeccin. Estudios
recientes en ratones hepcidindeficient han identificado un papel para la
hepcidina en la proteccin de la infeccin con bacterias siderfilos. ratones
Hepcidindeficient mueren de sepsis en menos de 16 horas despus de sub
infeccin cutnea con V. vulnificus a dosis que son de otro modo bien tolerados
por ratones de tipo salvaje 52. ratones con deficiencia de hepcidina tambin son
mucho ms sensibles que los ratones de tipo salvaje a la muerte de la infeccin
con Y. enterocolitica
(D. Stefanova, Y. Bulut, TG y EN, observaciones no publicadas) y
ciertas cepas atenuadas de Y. pestis 47.
Curiosamente, los ratones infectados con bacterias siderfilos fueron
rescatados por el tratamiento con agonistas de hepcidina potentes (conocidos
como minihepcidins) que ferraemia hipo inducida. Estos tratamientos tuvieron poco
o ningn efecto sobre las reservas de hierro, pero redistribuidas de hierro desde
sistmica de ratones hepcidindeficient ofreci cin protec slo parcial contra V.
vulnificus, como las concentraciones de hierro en suero permanecieron altos. La
susceptibilidad a la muerte por infeccin con V. vulnificus correlacionado con la
presencia de hierro no transferrinbound en los sueros de ratn y con la
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capacidad de los sueros de estos ratones para apoyar rpida in vitro
crecimiento de V. vulnificus. Ex vivo crecimiento de V. vulnificus en sueros de
ratn se aceler en gran medida por la adicin de fer hierro ric en cantidades
que excede la capacidad de unin de transferrina 52.
Por lo tanto, proponemos que las funciones hypoferraemia
hepcidininduced para limitar la disponibilidad de hierro no transferrinbound
durante las infecciones. Este mecanismo es particularmente eficaz contra
las cepas bacterianas que carecen de la captacin de hierro
siderophoremediated (por ejemplo, marinos Vibrio especies). La escasez de
ejemplos bien documentados de efectos protectores de hypoferraemia
reactivo est en contradiccin con el vacin conser evolutiva de este
mecanismo y su coste biolgico evidente en la forma de anemia de la
inflamacin. Por tanto, es probable que el impacto de este mecanismo de
proteccin contra los microorganismos extracelulares es mucho ms
amplia que hay actualmente damos cuenta.
Paradjicamente, los estudios en modelos de ratn han mostrado que las
infecciones con microorganismos intracelulares que residen en los macrfagos
puede ser potenciado por la hepcidina secuestro de hierro inducida, y por el
contrario, la deficiencia de hepcidina en modelos de ratn de chromatosis
hemo hereditaria pueden inhibir el crecimiento de bacterias residentes de
macrfagos, incluyendo la tuberculosis micobacterias 53
o Salmonella enterica serovar enterica typhimurium 54.
Se ha sugerido 55 que el aumento de resistencia a las bacterias
intracelulares en los individuos homocigotos para
HFE, y, posiblemente, tambin en aquellos que son heterocigticos, dirigido
a la alta prevalencia de HFE mutaciones en las poblaciones del norte de
Europa ern. Aunque estos conceptos son apoyados por experimentos con
macrfagos humanos aislados y con modelos de ratn, los estudios epide
miolgica gentica que muestran el impacto de la hemocromatosis
hereditaria en infecciones humanas con microorganismos intracelulares se
carece.
La deficiencia de hierro y la defensa del husped
infecciones tropicales. La deficiencia de hierro es comn en los pases en
desarrollo y es una causa importante de enfermedad crnica Ness y la prdida de
productividad econmica 56. En un intento de abordar este problema, diversos
medios de administracin de suplementos de hierro en la dieta han sido probados.
Por desgracia, evi dence est acumulando que el hierro indiscriminada mentacin
flexible puede aumentar la morbilidad y la mortalidad por malaria, enfermedades
diarreicas y la tuberculosis 57-59. Estos efectos se han atribuido a mltiples
mecanismos: hierro residual en las heces que causan cambios en las INTES tinal
flora; estimulacin del crecimiento del patgeno por el aumento de las
concentraciones de hierro en el plasma o en los rganos especficos (como dis
cussed en relacin con los trastornos de sobrecarga de hierro); o los efectos del
hierro en la defensa del husped. La posibilidad de que la deficiencia de hierro,
que es endmica en las regiones tropicales, puede proteger contra ciertas
infecciones tambin se ha planteado.
Flora intestinal. Las bacterias cido lcticas (tambin conocidos como
Lactobacillales) son componentes normales de las Intes tinal flora y tienen
poco o ningn requisito para el hierro; Se desarrollan en el medio ambiente
relativamente ironpoor del intestino humano, pero pueden ser desplazados
por
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otros microorganismos cuando se administra hierro 60.
Motivados para comprender la relacin entre los suplementos de hierro y
enfermedades diarreicas en chil dren africanos, algunos, pero no todos los
estudios encontraron una alteracin cin composi de la flora intestinal y el
aumento de la inflamacin en los nios que recibieron tratamiento para prevenir
o revertir la deficiencia de hierro 61-63.
Los efectos protectores de la deficiencia de hierro en la malaria. Despus
de la infeccin, parsitos de la malaria sometidos a extensas cin replica en
los hepatocitos, el sitio celular principal de almacenamiento de hierro. Los
merozoitos luego infectan los eritrocitos - el compartimiento de hierro ms
grande del cuerpo - en el que se multiplican. Los parsitos requieren hierro
en el hgado y la etapa de eritrocitos. Durante la deficiencia de hierro, el
hgado se agota de hierro almacenado (ferritina), y los eritrocitos se hacen
ms pequeos y contienen menos globina hemo. La evidencia
epidemiolgica sugiere que la deficiencia de hierro es muy protector contra
la parasitemia de alto grado y la malaria severa 64,65, lo que quizs explique por
qu nismos de absorcin de hierro y mecha de almacenamiento ms
eficaces conferidos por mutaciones hemocromatosis son menos comunes en
las regiones tropicales que en el norte de Europa. En ex vivo eritrocitos de
donantes irondeficient, el parsito de la malaria Plasmodium falciparum
invade menos clulas y muestra el crecimiento intracelular ms lento que
en los eritrocitos de donantes ironreplete 66.
El efecto protector de la deficiencia de hierro se invierte por la suplementacin
de hierro.
La deficiencia de hierro y la inflamacin. Hay increas ing pruebas de
modelos de ratn que la deplecin de hierro macrfagos se ve en la
deficiencia de hierro, y camente paradoxi tambin en la
hemocromatosis hereditaria, puede tener efectos proinflamatorios 67. El
hierro es un cofactor requerido para las enzimas que median la prolil
oxygendependent y la hidroxilacin asparaginil del factor 1
hypoxiainducible (HIF1a), que conduce a radation proteasomal de
este factor de transcripcin. por lo tanto, el agotamiento de hierro de los
macrfagos podra imitar los efectos de la hipoxia, la estabilizacin de
HIF1a y la promocin de la cripcin tran y sntesis de IL1 68 y tal vez
otras citoquinas. IL1 mediador de la inflamacin sistmica y activa los
mecanismos de defensa importante anfitrionas 69.
Un efecto antiinflamatorio hepcidinmediated directa mediada por
ferroportina y la Janus quinasa (JAK) transductor -signal y
activador de la cin TRANSCRIP se propuso (STAT) va 70, pero
JAK-STAT de sealizacin mediada por ferroportina no se
confirm en estudios posteriores moredetailed 71. Aunque la
induccin de IL1 no est modulada principalmente por CIDIN
hep, hepcidina hace que el secuestro de hierro en fagos macro ( HIGO.
3) y se espera que tenga un efecto antiinflamatorio 67.
secuestro de hierro hepcidina-independiente
protenas hierro-secuestro. Adems de hepcidina - los efectos de que
en cin causa redistribu ferroportina de hierro en los macrfagos - los
tejidos y clulas de las superficies del cuerpo y las clulas inmunitarias
innatas expresan otras molculas que se trasladan y secuestrar hierro
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un eritrocitos segundo
La hepcidina

ferroportina

IFN
NO

SLC40A1

ferritina

macrfagos
microorganismo
Hierro
intracelular

microorganismo
extracelular
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Figura 3 | secuestro de hepcidina inducida de hierro en los macrfagos. El flujo de hierro en los macrfagos se representa por las flechas de trazos. a | Cuando las
concentraciones de hepcidina son bajos, ferroportina exporta hierro a partir de macrfagos, lo que resulta en el agotamiento relativo hierro macrfagos. Los bajos niveles de los
depsitos de hierro intracelulares (ferritina) son inhibitorios para los microorganismos intracelulares, pero los niveles de hierro extracelulares altas pueden promover el crecimiento de
microorganismos extracelulares.
segundo | Aumento de las concentraciones de hepcidina causan degradacin ferroportina y secuestro de hierro por la ferritina en los macrfagos, lo que
restringe la disponibilidad de hierro para los microorganismos extracelulares pero puede promover el crecimiento de microorganismos intracelulares. El efecto
favorable sobre los microorganismos intracelulares se opone por la produccin local de interfern ( IFN ) y el xido ntrico (NO), que estimulan la
transcripcin del gen que codifica la ferroportina ( SLC40A1) de una manera autocrina o paracrina.

en sus diversas formas y que puede funcionar en la defensa del husped
( TABLA 4). Estos incluyen teins extracelulares Pro, como Ferrin lacto,
siderocalin (tambin conocido como NGAL o lipocalina 2), haptoglobina y
hemopexina, y protenas membraneassociated, como naturales
resistanceassociated macrfagos protena 1 (NRAMP1; tambin
conocidos como SLC11A1) y TFR1. La lactoferrina es un homlogo de la
transferrina protena transportadora de hierro, pero difiere de la
transferrina mediante la continuacin de unirse hierro incluso a pH bajo,
lo que es comn en los tejidos inflamados e infectados. Siderocalin, un
miembro de una familia de protenas que contienen un bolsillo (cliz) para
molculas en su mayora hidrfobos pequeos, se une al hierro cuando
se compleja con pequeas quelantes orgnicos naturales. La
haptoglobina y hemopexina son protenas portadoras que transportan la
hemoglobina libre y hemo, respectivamente, para la degradacin por los
macrfagos y los hepatocitos. NRAMP1 es un transportador de hierro
ferroso que se encuentra en las membranas de las vacuolas fagocticas
de los macrfagos y neutrfilos. Las concentraciones de estos de unin y
irontransporting molculas de hierro se incrementan en gran medida
durante la infeccin y la inflamacin, debido a la sntesis cytokinedriven
(siderocalin, globina hapto y hemopexina son inducidas por citoquinas
inflamatorias; NRAMP1 es inducida por paseo lipopolysaccha y IFN- 72) y a
la desgranulacin de los neutrfilos (lactoferrina y siderocalin). Por el
contrario, la expresin de macrfagos de TFR1, que media la entrega de
hierro a los endosomas, se disminuye por la exposicin IFN durante las
infecciones intracelulares 73.
secuestro de hierro y de defensa del husped. Los estudios en ratones
mutantes han revelado que siderocalin y NRAMP1 tienen papeles no
redundantes demostrables en la defensa del husped. La prdida de siderocalin
en ratones causa un incremento de tality mor de septicemia despus de la
infeccin con bacterias Gram negativas 74. Los ratones con una mutacin
lossoffunction en el espectculo transportador NRAMP1 de metal divalente
aumento de la susceptibilidad a las infecciones intracelulares especficas que se
dirigen a los macrfagos 72 ( TABLA 4). NRAMP1
variantes estn asociados con un mayor riesgo de culosis tubrculo en los
seres humanos 75, apoyando un importante cin contribu de este mecanismo a
la resistencia frente a las infecciones intracelulares. La funcin especfica de
NRAMP1 en phago vacuolas cytic no se entiende definitivamente, pero la
mayora de estudios sugieren que NRAMP1 transporta el hierro a partir de los
fagosomas y otros vacuolas que contienen microorganismos al citoplasma de
los macrfagos 76-78, hambrientos de este modo los microorganismos vacuolar de
hierro.
contramedidas microbianas
multiplicacin microbiana rpida y seleccin clonal permiten microorganismos
para evadir las condiciones que restringen su crecimiento, incluyendo el
secuestro de hierro por sus anfitriones 79.
bacterias y ferroproteins anfitrionas extracelular. bacterias Gram
negativas patgenos (tales como Neisseria meningitidis, Neisseria
gonorrhoeae y Haemophilus influenzae),
que son altamente adaptado a sus huspedes humanos, se han desarrollado
mecanismos especficos para el secuestro de varias protenas humanas que
contienen hierro (tales como transferrina,

8 | La publicacin anticipada LNEA www.nature.com/reviews/immunol

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Tabla 4 | Las molculas que median en el secuestro de hierro a partir de microorganismos durante la infeccin

Protena Distribucin Funcin La prdida de funcin fenotipo *

extracelular

transferrina Plasma y el lquido protena de transporte de hierro; hierro inaccesible para muchos, pero no todos los La anemia grave (M, H)
extracelular microorganismos

La lactoferrina Los neutrfilos, la leche La susceptibilidad a la infeccin periodontal (M)

y epitelios hmedo se une al hierro extracelular, incluso a pH bajo

Siderocalin Los neutrfilos, plasma La susceptibilidad a infecciones sistmicas por bacterias

y epitelios hmedo secuestra hierro extracelular
siderforos bacterianos de tipo catecol Gram-negativas (M)

haptoglobina Plasma El aclaramiento de la hemoglobina del plasma y el lquido deposicin de hemoglobina en el rin despus de hemlisis
extracelular (M)

hemopexina Plasma Liquidacin de hemo a partir del plasma y el lquido extracelular Aumento de los daos de rgano despus de hemlisis (M)

Celular

NRAMP1 Los macrfagos el transporte de hierro, probablemente de los fagosomas al citoplasma, La susceptibilidad a los macrfagos a base de Mycobacterium bovis BCG,
causando el agotamiento de hierro en fagosomas Leishmania donovani y S. infecciones Typhimurium (M), y mayor
riesgo de tuberculosis (H)

ferroportina Los macrfagos exportacin de hierro, provocando el agotamiento de hierro de los macrfagos La acumulacin de hierro en los macrfagos (prdida parcial de la funcin; M,
H)

BCG, bacilo de Calmette-Gurin; NRAMP1, natural macrfagos protena asociada a la resistencia 1; S. typhimurium, Salmonella enterica serovar enterica Typhimurium.
* En esta columna, las letras 'M' y 'H' entre parntesis indican si el fenotipo se ha observado en ratones y seres humanos, respectivamente.

fenotipo M2
Los macrfagos se desarrollan diversas
caractersticas fenotpicas en respuesta a
seales procedentes de su entorno tisular.
lactoferrina, hemoglobina y ferritina) como fuente de hierro 80-82. La absorcin de macrfagos por mecanismos locales que contrarrestan los efectos
la transferrina por Neisseria especies es especfico de homnidos transferrina, sistmicos de la hepcidina. De hecho, la evidencia de modelos de ratn
que indica que este spe especia- mecanismo de captacin facilita su de S. infeccin Typhimurium sugiere que durante infecciones con
residencia en el husped humano y varios otros homnidos 83. Anlisis de microorganismos intracelulares, la regulacin a la baja postraduccional
secuencias de transferrina homnidos y estructuras ha dado evidencia de un de ferroportina por hepcidina puede ser rechazada por los efectos de
mutacional 'carrera de armamentos' entre receptores bacterianos en IFN y bacteriastimulated produccin de xido ntrico 92, que aumenta la
evolucin para atar y tomar hasta transferrina como una fuente de hierro, transcripcin del gen que codifica la ferroportina
mientras que el Clobe humano de la transferrina, que est dirigido por estos
receptores 84, ha evolucionado variantes cionales Muta que escapan a la (FIG. 3). expresin NRAMP1 tambin es estimulada por IFN 72,
captacin por estas bacterias. Como ejemplo de otra estrategia microbiana y exportacin de hierro NRAMP1mediated de fagosomas que contienen
evasiva, nismos micro o pueden modificar sus siderforos 85 para evitar su microorganismos intracelulares puede ayudar a contrarrestar el efecto de la
captura por siderocalin hostderived. hepcidina sistmica. Sin embargo, estos ratones desarrollan
hypoferraemia, lo que indica que el mecanismo de oxidedependent ntrico
opera a un nivel local y requiere la presencia de bacterias dentro del
macrfago, dejando la mayora de los macrfagos ironrecycling bajo la
microorganismos intracelulares y el sistema portin ferro- hepcidin-. secuestroinfluencia reguladora dominante de hepcidina. Queda por ver si la
de hierro Hepcidininduced en los macrfagos ( HIGO. 3) pueden mejorar regulacin ferroportina por el xido ntrico se produce tambin en los
paradjicamente la disponibilidad de hierro para los microorganismos macrfagos humanos, que producen mucho menos xido ntrico de los
intracelulares, incluyendo macrfagos de ratn despus de la activacin.
Leishmania spp. 86, Chlamydia spp. y Legionella spp. 87,
tanto como S. typhimurium 88. S. Typhimurium provoca esta respuesta por
un mecanismo que es dependiente de IL6 y receptor oestrogenrelated
(ESRR) 88. IL6 se aumenta temprano en infecciones ms microbianas y microorganismos intracelulares y eritrofagocitosis.
estimula hep CIDIN transcripcin travs de la va JAK2-STAT3 en una Los eritrocitos son con mucho la fuente ms rica de hierro, y por lo
forma dependiente en los motivos STAT3binding en el promotor de HAMP tanto residencia en vacuolas eritrofagocitaria de macrfagos podra ser

M1 (inflamatorias) macrfagos desarrollar
despus de la estimulacin con ligandos de
receptores de tipo Toll y el interfern , mientras
que M2 (activados alternativamente) los
macrfagos se desarrollan en presencia de
( el gen de hepcidina) 89-91. Un estudio reciente 88 indic que el recep tor particularmente ventajosa para los microorganismos intracelulares. En
nuclear IL6inducible ESRR aumenta la induccin hepcidina en infec cin crnica con S. Typhimurium, las bacterias pueden inducir la
respuesta a IL-6 en los hepatocitos primarios. La inhibicin qumica de eritrofagocitosis y la conversin de fagos macro hepticas y esplnicas
la va ESRR en un modelo de ratn disminuy significativamente la en una fenotipo M2, un proceso que tambin requiere seales de acogida

interleucina-4 (IL-4) y / o IL-13. Relevante

para el metabolismo del hierro, los
macrfagos del fenotipo M2 expresan
ferroportina y reciclan hierro a partir de los
tejidos daados.
carga bacteriana y modestamente mejor la supervivencia de los
ratones infectados 88. Aunque el sistema de ferroportina hepcidin- parece
funcionar inadaptada durante las infecciones con microorganismos
intracelulares, esta respuesta anfitrin podra ser mitigado en infectada
pero no se ha carac racterizado en detalle molecular 93. De esta manera,
estos fagos macro proporcionan las bacterias con una fuente de hierro
de eritro fagocitosis y un medio am biente macrfagos M2 con
mecanismos antimicrobianos atenuadas que favorecen la
supervivencia de las bacterias.

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oportunidades y retos teraputicos
Aunque la orientacin de adquisicin de hierro en microorganismos
patgenos es una estrategia atractiva para el ment convite de la infeccin,
el diseo de quelantes de hierro como agentes anti microbianos es muy
difcil. Un quelante de hierro eficaz debe ser no txico, debe tener mayor
afinidad por el hierro frrico de siderforos bacterianos y no debe ser
reconocido por siderforos microbiana porteros trans 94. A pesar de varias
dcadas de investigacin en este campo que han producido tres exitosos
medicamentos para el tratamiento de los trastornos de sobrecarga de
hierro, y la evidencia de
in vitro actividad microbiosttica para varios compuestos 95,
sin quelante todava no se ha adoptado como una teraputica antimicrobiana.
Un enfoque alternativo, basado en modelos animales de infeccin
con V. vulnificus o Y. enterocolitica, es el desarrollo de minihepcidins
llamados, que son pequeos mimticos peptdicos de hepcidina. Estos
agentes son eficaces contra fulminante V. vulnificus cin Infec en ratones
hepcidindeficient 52. En este modelo, los mini hepcidins disminuyeron
rpidamente las concentraciones de hierro en el fluido de plasma y
extracelular, y de este modo se redujeron las concentraciones de hierro
nontransferrinbound, que es una fuente probable de hierro para las
bacterias siderfilos.
Aunque la logstica de la prestacin de estos agentes a pacientes con
infecciones fulminantes es formidable, los mini hepcidins podra ser til
en estas infecciones letales y, a menudo resistente al tratamiento.
Conclusiones y perspectivas
La escasez de hierro biodisponible ha hecho de hierro un
objetivo de una variedad de mecanismos de defensa del
husped que limitan el grado en que los invasores microbianos
pueden acceder a este essen traza TiAl metal. A su vez, los
microorganismos patgenos han desarrollado mecanismos que
contrarresten el secuestro de hierro y permiten la proliferacin
microbiana dentro del husped. Muchos aspectos de la lucha
por el hierro entre los microorganismos y sus anfitriones siguen
sin explicacin y son temas importantes para futuras
investigaciones; stos incluyen el impacto de hypoferraemia
inflamatoria en los patgenos comunes que no se consideran
ser siderfilos; ing entender la disponibilidad de hierro y su
regulacin en el entorno subcelular de microorganismos
intracelulares; y com anlisis exhaustivas de los efectos de la
deficiencia de hierro en la defensa del husped y la inflamacin.
Finalmente,

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1271-1276 (2004).
En este trabajo, los autores presentan evidencia de la funcin clave
de IL-6 en la induccin de la expresin de hepcidina y la
hypoferraemia resultante.
20. Besson-Fournier, C. et al. La induccin de la activina B por
estmulos inflamatorios regula al alza la expresin de la hepcidina pptido
hierro-regulatorio a travs Smad1 / 5/8 de sealizacin. Sangre 120, 431-439
(2012).
Este estudio reporta el hallazgo sorprendente de que un miembro del
factor de crecimiento transformante
superfamilia contribuye a la induccin inducida por
inflamacin-de la expresin de hepcidina.
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Referencias 28 y 29 muestran que la IL-6 y la hepcidina son importantes
pero no mediadores exclusivas de la anemia de la inflamacin en un
modelo de ratn de la anemia grave inducida por bacterias muertas por
calor.
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la regulacin del hierro durante las infecciones por VHC VIH-1, VHB y.
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Este estudio muestra que no todas las infecciones inducen hepcidina: no se
observ ninguna induccin de la hepcidina o hypoferraemia durante la fase de
viremia de la hepatitis B o infeccin por el virus de la hepatitis C.
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macrfagos, lo que interfiere con la etapa heptica de
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Este estudio muestra que los ratones deficientes en hepcidina mueren
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administracin de minihepcidin, lo que demuestra el efecto protector de
hypoferraemia.
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mientras que la promocin de ciertas infecciones extracelulares, puede tener un
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Expresiones de gratitud
Los autores reconocen el generoso apoyo del Fondo de Will Rogers, que les
ha permitido explorar nuevas direcciones en sus investigaciones.
declaracin de intereses en competencia
Los autores declaran conflicto de intereses : Ver la versin web para ms detalles.
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