UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS

(Universidad del Per, DECANA DE AMRICA)

FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA ACADMICO PROFESIONAL DE MEDICINA
HUMANA

CURSO : BIOLOGIA CELULAR Y MOLECULAR

PROFESORA : DRA. DORIS HUERTA CANALES.

SEMINARIO : BIOLOGIA MOLECULAR DEL CANCER
ALUMNOS :
- Alanya Quispe, Jhon
- Arias Castillo, Alfredo
- Begazo Asencio, Alfredo
- Cahui Cayro, Fredy
- Chvez Eras, Shehela
- Conchucos Almandos, Fanny
- Del Solar Rojas, Elizabeth

Lima Per
2017
I. INTRODUCCION:

El cncer es una enfermedad en la que las clulas crecen de manera

descontrolada. Esto es debido a que ocurren cambios en algunos de los genes de las
clulas. Los genes son un componente del ADN que controlan cmo las clulas
producen las protenas que el cuerpo necesita para funcionar, y cmo las clulas se
mantienen en equilibrio. Sus genes afectan aspectos como el color del cabello, el
color de los ojos y la estatura. Tambin pueden afectar la probabilidad de que se
presenten ciertas enfermedades, como el cncer.
Casi todas las clulas de su organismo tienen todos los genes con los que usted
naci. Si bien todas las clulas contienen los mismos genes, los diferentes tipos de
clulas pueden usar genes diferentes. Por ejemplo, las clulas de los msculos usan
diferentes genes que las clulas de la piel. Los genes que la clula no necesita son
desactivados y no se usan. Los genes que la clula utiliza estn activados o
encendidos.
Al cambio anormal en un gen se le llama mutacin. Las mutaciones de un gen
pueden alterar su funcionamiento. Por ejemplo, una mutacin puede impedir el
funcionamiento de un gen. Otra puede hacer que est constantemente activado,
incluso cuando no es necesario. En cualquiera de los dos casos, traer
consecuencias dentro de la clula.
Las mutaciones genticas pueden ser heredadas o adquiridas. Una mutacin
gentica hereditaria est presente en el vulo o en el espermatozoide (clula del
esperma) que forma a un nio. Cuando el espermatozoide fertiliza al vulo crea una
clula que luego se divide muchas veces hasta convertirse en un beb. Debido a que
todas las clulas provienen de esta primera clula, esta clase de mutacin se
encuentra en cada clula (incluyendo a los vulos o el esperma) y por lo tanto se
puede transmitir a la siguiente generacin. Por otro lado una mutacin adquirida
(somtica) no proviene de uno de los padres, sino que se adquiere posteriormente.
Se origina en una clula, y luego pasa a todas las clulas nuevas creadas a partir de
esa clula. Esta clase de mutacin no est presente en las clulas del vulo o el
esperma, y por lo tanto no se transmite a la siguiente generacin. Las mutaciones
adquiridas son mucho ms comunes que las mutaciones hereditarias. La mayora de
los cnceres son causados por mutaciones adquiridas.
II. CANCER

Segn la OMS el cncer es un proceso de crecimiento y diseminacin

incontrolada de clulas. Puede aparecer prcticamente en cualquier lugar del cuerpo.
Segn el National Cancer Institute, cncer es el nombre que se da a un conjunto de
enfermedades relacionadas. En todos los tipos de cncer, algunas de las clulas del
cuerpo empiezan a dividirse sin detenerse y se diseminan a los tejidos del derredor.
Es el proceso descontrolado de crecimiento celular lo que hace que proliferen clulas
anormales y se mantengan vivas y sigan dividindose lo cual causa una acumulacin
de estas, llamada tumor.
El cncer es una enfermedad gentica. Los cambios genticos que contribuyen al
cncer tienden a afectar tres tipos principales de genes:
Los proto-oncogenes que se encargan del crecimiento y divisin celular
normal, cuando estos genes se alteran pueden convertirse en genes
causantes de cncer u oncogenes.
Los genes supresores de tumores que se encargan de controlar el crecimiento
y la divisin celular y tambin de inducir muerte celular en clulas tumorales.
Los genes reparadores del ADN se dedican a arreglar un ADN daado. Las
clulas con mutaciones en estos genes tienden a formar mutaciones
adicionales en otros genes. Juntas, estas mutaciones pueden causar que las
clulas se hagan cancerosas.

Estos cambios se llaman a veces "causantes" de cncer. Los cambios genticos que
causan cncer pueden heredarse de los padres. Pueden suceder tambin en la vida
de una persona como resultado de errores que ocurren al dividirse las clulas o por
el dao del ADN causado por algunas exposiciones del ambiente. Las exposiciones
ambientales que causan cncer son las sustancias, como los compuestos qumicos
en el humo de tabaco y la radiacin, como los rayos ultravioleta del sol. El cncer de
cada persona tiene una combinacin nica de cambios genticos. Conforme sigue
creciendo el cncer, ocurrirn cambios adicionales. Aun dentro de cada tumor, clulas
diferentes pueden tener cambios genticos diferentes.
En general, las clulas cancerosas tienen ms cambios genticos,
como mutaciones en el ADN, que las clulas normales. Algunos de estos cambios
pueden no estar relacionados con el cncer; pueden ser el resultado del cncer y no
su causa.
Se puede localizar la presencia de masas tumorales mediante la exploracin fsica.
Tambien mediante estudios imagenologicos como radiografas, tomografas y
resonancias magnticas, que van a permitir mostrar el tamao, la localizacin exacta
y detectar la presencia de metstasis.
1. TIPOS DE CANCER
Hay ms de 100 tipos de cncer. Los tipos de cncer reciben, en general, el
nombre de los rganos o tejidos en donde se forman los cnceres. Por ejemplo, el
cncer de pulmn empieza en las clulas del pulmn, y el cncer de cerebro
empieza en las clulas del cerebro. Los cnceres pueden tambin describirse segn
el tipo de clula que los forma, como clula epitelial o clula escamosa. Estas son
algunas categoras de cnceres que empiezan en tipos especficos de clulas: Los
distintos tipos de cncer se comportan de manera diferente (velocidad de
crecimiento, tendencia a la diseminacin, respuesta a los tratamientos). Esta es la
principal razn por la que, ante la sospecha o diagnstico inicial de cncer, es
necesaria la realizacin de una serie de pruebas que nos permitan conocer el tipo
de cncer y su extensin.

a. Carcinoma: Es el tipo ms comn de cncer, se forma en las clulas

epiteliales. Los carcinomas que empiezan en diferentes tipos de clulas
epiteliales tienen nombres especficos:
El adenocarcinoma es un cncer que se forma en las clulas
epiteliales que producen fluidos o mucosidad. Especficamente
tejidos glandulares. La mayora de los cnceres de seno, de colon y
de prstata son adenocarcinomas
El carcinoma de clulas basales es un cncer que empieza en la
capa ms baja o basal de la epidermis.
El carcinoma de clulas escamosas se forma en las clulas
escamosas, clulas epiteliales que estn debajo de la superficie
exterior de la piel, estas revisten tambin muchos otros rganos,
como el estmago, los intestinos, la vejiga y los riones.
El carcinoma de clulas de transicin se forma en un tipo de tejido
llamado urotelio. Este tejido se encuentra en el revestimiento de la
vejiga, de los urteres y en parte de los riones. Algunos cnceres
de vejiga, de los urteres y de los riones son carcinomas de clulas
de transicin.

b. Sarcoma: Los sarcomas son cnceres que se forman en el hueso y en los

tejidos blandos, incluso en msculos, tejido adiposo, vasos
sanguneos, vasos linfticos y en tejido fibroso, como tendones y
ligamentos.
El osteosarcoma es el cncer de hueso ms comn. Los tipos ms
comunes de sarcoma de tejido blando son el leiomiosarcoma,
el sarcoma de Kaposi, el histiocitoma fibroso maligno,
el liposarcoma y el dermatofibrosarcoma protuberante.

c. Leucemia: Cncer que empieza en los tejidos que forman la sangre en la

mdula sea, no forman tumores slidos. En vez de eso, un gran nmero de
glbulos blancos anormales se acumulan en la sangre y en la mdula sea
 y desplazan a los glbulos normales de la sangre. La concentracin baja de
clulas normales de la sangre puede hacer que el cuerpo lleve con dificultad
oxgeno a los tejidos, que no controle las hemorragias o que no combata las
infecciones. Hay cuatro tipos comunes de leucemia, los cuales se agrupan
de acuerdo a la rapidez con la que empeora la enfermedad (aguda o crnica)
y del tipo de glbulo en donde empieza el cncer (linfoblstico o mieloide).

d. Linfoma: El linfoma es un cncer que empieza en los linfocitos (clulas T o

clulas B). Estos son glbulos blancos que combaten las enfermedades y
que forman parte del sistema inmunitario. En el linfoma, los linfocitos
anormales se acumulan en los ganglios linfticos y en los vasos linfticos,
as como en otros rganos del cuerpo. Hay dos tipos principales de linfomas:
Linfoma de Hodgkin Las personas que tienen esta enfermedad
tienen linfocitos anormales que se llaman clulas de Reed-
Sternberg. Estas clulas se forman, en general, de clulas B.
Linfoma no Hodgkin Este es un grupo grande de cnceres que
empiezan en los linfocitos. Los cnceres pueden crecer con rapidez
o con lentitud y se pueden formar de clulas B o de clulas T.
.
e. Mieloma mltiple: El mieloma mltiple es cncer que empieza en las clulas
plasmticas, otro tipo de clulas inmunitarias. Las clulas plasmticas
anormales, llamadas clulas de mieloma, se acumulan en la mdula sea y
forman tumores en los huesos de todo el cuerpo. El mieloma mltiple se
llama tambin mieloma de clulas plasmticas y enfermedad de Kahler.

f. Melanoma: El melanoma es cncer que empieza en las clulas que se

convierten en melanocitos, los cuales son clulas especializadas en producir
melanina (el pigmento que da el color a la piel). La mayora de los
melanomas se forman en la piel, pero pueden formarse tambin en otros
tejidos pigmentados, como en los ojos.

g. Tumores de cerebro y de la mdula espinal: Hay diferentes tipos de

tumores de cerebro y de la mdula espinal. Estos tumores se llaman segn
el tipo de clula en donde se formaron y en donde primero se form el tumor
en el sistema nervioso central. Por ejemplo, un tumor astroctico empieza en
las clulas del cerebro que tienen forma de estrella y que se
llaman astrocitos, los cuales ayudan a conservar sanas a las clulas
nerviosas. Los tumores de cerebro pueden ser benignos (no cancerosos), o
malignos (cancerosos).

h. Tumores de clulas germinativas: son un tipo de tumores que empiezan

en las clulas que forman los espermatozoides o los vulos. Estos tumores
 pueden ocurrir casi en cualquier parte del cuerpo y pueden ser benignos o
malignos.

i. Tumores neuroendocrinos: se forman de clulas que secretan hormonas

en la sangre como respuesta a una seal del sistema nervioso. Estos
tumores, los cuales pueden producir hormonas en cantidades mayores de lo
normal, pueden causar muchos sntomas diferentes. Los tumores
neuroendocrinos pueden ser benignos o malignos.

j. Tumores carcinoides: Los tumores carcinoides son un tipo de tumores

neuroendocrinos. Son tumores de crecimiento lento que se encuentran
generalmente en el aparato gastrointestinal (con ms frecuencia en el recto
y en el intestino delgado), pueden diseminarse al hgado o a otros sitios del
cuerpo, y pueden secretar sustancias como serotonina o prostaglandinas y
causar sndrome carcinoide.

2. TIPOS COMUNES DE CNCER

Cncer de hgado
Leucemia
Linfoma
Cncer de pncreas
Cncer de piel
Cncer de prstata
Cncer de pulmn
Cncer de rin
Cncer de mama
Cncer de tiroides
Cncer de tero
Cncer de vejiga
Cncer colorrectal

3. CARACTERISTICAS DE LAS CELULAS CANCEROSAS

Autonoma: las clulas cancerosas crecen sin control y se vuelven invasivas.

Anaplasia: es decir son menos especializadas que las clulas normales.
Siguen dividindose sin detenerse.
Ignoran las seales que le dicen que deje de dividirse
Agresividad: invaden otros rganos, por linfa o por sangre.
Evaden con frecuencia el sistema inmunitario.
Producen sus propios factores de crecimiento.
Presentan inestabilidad cromosmica.
 Cambio de forma: presentan ncleos grandes con estructura variable.
Angiognesis: forma vasos sanguneos nuevos.

III. CARCINOGNESIS

Es el proceso por el cual una clula normal se transforma en una clula

cancergena e involucra mltiples pasos, los cuales reflejan las alteraciones genticas
que conducen a la transformacin progresiva del tejido normal hacia estados
malignos.
La carcinognesis puede ser vista como un proceso que involucra mutaciones
secuenciales que le confiere a las clulas mutadas dominancia en el crecimiento
sobre las clulas vecinas normales, resultando en un incremento de las clulas
mutadas. La carcinognesis es un proceso de mltiples pasos y estos pasos reflejan
las alteraciones genticas que conducen a la transformacin progresiva del tejido
normal hacia estados malignos. En el cncer, la regulacin del crecimiento y la
madurez de las clulas estn alteradas. Existen numerosos tipos de cncer e incluso
el cncer del mismo tipo se puede comportar de manera muy diferente en cada
individuo. A pesar de estas diferencias, hay cambios fundamentales comunes a todos
los prototipos de cncer como lo menciona Harold Varmus, las clulas cancerosas se
dividen sin restriccin, cruzan las fronteras que estaban destinadas a respetar, y no
muestran las caractersticas del linaje de las clulas de las que se derivan.

Para que una clula normal cambie su fenotipo y se convierta en una clula
neoplsica, se requieren varias mutaciones en varios genes y eso ocurre a travs de
mucho tiempo, a veces de aos, de estar expuesto a un agente carcinogentico. El
cncer comienza en una clula, es decir que es de origen monoclonal. Esa clula
alterada, escapa a los controles que anteriormente habamos mencionado y se vuelve
anrquica, iniciando una generacin de ms clulas anrquicas, que a su vez
 pueden inducir a cambios similares, en las clulas vecinas. Pero no slo afectan a la
clula las mutaciones inducidas por los carcingenos, sino que a lo largo de cada
divisin celular (recordemos que pueden llegar a 50 divisiones) se producen errores
espontneos en cada duplicacin y los mismos se van acumulando constituyendo un
factor intrnseco de riesgo; aqu vale la pena sealar, que los radicales libres, son
productos normales del metabolismo celular pero un exceso de los mismos, pueden
acarrear efectos genotxicos por lo que toma vigencia el valor de los suplementos
dietarios con antioxidantes.
La mutacin gentica conduce a la modificacin de los productos que codificara el
gen normal y en la va de la carcinognesis dar origen a:
Los cnceres heredables por mutaciones en uno o ambos alelos de las
clulas germinales; el anlisis citogentico ha permitido individualizar
algunos genes cuyas mutaciones han demostrado ser de predisposicin
familiar.
Los cnceres espordicos, donde las alteraciones genticas dependen de
los mutgenos ambientales (virus, radiaciones o substancias qumicas). En
la predisposicin no heredable , la mutacin de algunos genes, conduce a
consecuencias metablicas que podra significar una ruta hacia la
carcinognesis.El 80% de los cnceres espordicos, se deben a exposicin
ambiental, esto sustentado por la gran cantidad de carcingenos qumicos
existentes y los distintos tipos de cnceres que promueven. Por ejemplo: el
cigarrillo predispone al cncer de pulmn y de vejiga; las aminas aromticas
al cncer de vejiga; la aflatoxina al cncer de hgado; el benceno a las
leucemias.

1. MECANISMOS DE ALTERACION GENICO:

a) MECANISMOS GENTICO: donde se producen alteraciones estructurales del
genoma por cambios en la disposicin de los propios genes o de sus bases, como
ser las mutaciones, translocaciones o deleciones,
b) MECANISMOS EPIGENTICO: en acciones moleculares por alteraciones de
las enzimas o de los sustratos de las mismas, tal el caso de la metilacin de las
bases. Este mecanismo generalmente compromete simultneamente los dos
alelos y la hipometilacin conduce a la mayor expresin de los genes, por lo tanto,
una mayor cantidad de la enzima metiltransferasa que inhibe la metilacin, puede
conducir a la mayor expresin de oncogenes. Esta enzima se encuentra elevada
en los tejidos tumorales. Para una mejor comprensin de los mecanismos
epigenticos deben tenerse en cuenta tres enzimas que juegan un rol importante
en la susceptibilidad al cncer: Citocromo p 450 mono-oxigenasa; Glutatin-
transferasa y Acetil-transferasa. No nos referiremos a sus acciones moleculares,
considerando que ese aspecto escapa a la intencin genrica de este trabajo.

2. MECANISMOS MOLECULARES DE DEFENSA

 La clula expuesta a tantos factores que pueden daar el genoma, cuenta sin
embargo con mecanismos de defensa, de los cules dependen la normal replicacin
celular. Ya hemos mencionado algunos de ellos pero consideramos de inters
insistir sobre los mismos:

La apoptosis, o muerte celular programada

Las protenas anticiclinas que enlentecen el ciclo celular y dan tiempo a
actuar a los mecanismos reparadores del genoma.
Las protenas del complejo NER (nucleotide-excisin-repair) tambin
denominadas MMR (mismatch repair genes) que localizan los sectores
daados, devanan la hlice, excluyen el segmento de ADN afectado e
incorporan las secuencias correctas.
El acortamiento fisiolgico de los telmeros.

Los telmeros, son secuencias del genoma que se encuentran en los extremos de
los cromosomas y no se ha constatado hasta ahora, que codifiquen seales de
proliferacin.
Impiden la prdida y alteracin espontnea de las secuencias de ADN y al mismo
tiempo son marcadores del envejecimiento celular, puesto que se van acortando con
cada divisin y llega un punto que ellos mismos inducen el suicidio de la clula.
Cuando los telmeros son repuestos por accin de una telomerasa , no llega ese
final conveniente para el porvenir del clon, de ah, que la presencia de telomerasas,
constituya un signo desfavorable. Las telomerasas se sobreexpresan en los tejidos
neoplsicos. Sin embargo, esta enzima puede estar aumentada tambin en clulas
normales que requieren reproduccin activa til, como son las germinales y algunas
hematopoyticas.
En el cncer, los cambios citogenticos progresan a travs de una serie de
mutaciones somticas secuenciales en genes especficos. Esto puede ser causado
por exposicin a uno o ms de una variedad de agentes qumicos o fsicos, errores
en la replicacin gnica, alteraciones en los genes que controlan la progresin del
ciclo celular y los procesos de reparacin del ADN. Las alteraciones somticas junto
con los eventos epigenticos que se refieren a cambios en la expresin (fenotipo)
sin presentar alteraciones en la estructura del ADN (genotipo), determinan el
desarrollo de la transformacin maligna. La proliferacin celular se asocia al evento
denominado ciclo de divisin celular o ciclo celular (CC), proceso por el cual una
clula crece, replica su ADN y se divide para dar origen a dos clulas hijas. Este
proceso se clasifica en cuatro fases secuenciales denominadas G1, G2, S y M. S es
la fase de sntesis del ADN y M es la fase de divisin celular. Existe una quinta fase
conocida como G0 o de quiescencia en la cual la clula se mantiene reversiblemente
por fuera del CC.
Existen puntos de control en los cuales la clula monitorea el ambiente celular y
determina si hay condiciones apropiadas para progresar a travs del ciclo celular.
Los puntos de control son clave para el funcionamiento correcto del CC y los fallos
en su funcionamiento pueden dar lugar a que las clulas se dividan sin control.
El control del ciclo celular es llevado a cabo por componentes fundamentales como
las CDKs o cinasas dependientes de ciclina (cdk2, cdk4, cdk6, cdc2/cdk1), las
ciclinas (ciclinas A, B, D y E), inhibidores de CDKs, junto con protenas supresoras
de tumores como p53 y la familia pRB.
Cada una de las ciclinas forma complejos con su respectiva CDKs, activndoles la
actividad cinasa. La protena Rb en la forma hipofosforilada bloquea a los factores
de transcripcin E2F1, E2F2 y E2F3a, esenciales para la expresin de genes que le
dan continuidad al ciclo celular, mientras que la fosforilacin parcial de Rb deja en
libertad a estos factores de transcripcin (11). La protena p53 acta en el CC
evitando que la clula entre a fase S ante dao del ADN, deteniendo el ciclo en G1.
Si el dao es producido luego de la replicacin del ADN (fase S), la clula se detiene
en la fase G2. Cuando el dao del ADN es irreparable, p53 lleva a la muerte celular
por apoptosis. Estas protenas supresoras de tumores permiten un control preciso
del ciclo celular y bloquean eventos carcinognicos.
3. CARCINOGNESIS QUMICA

A la propiedad de un agente de producir neoplasias se denomina

carcinognesis qumica.
Los carcingenos qumicos pueden actuar como inhibidores o activadores de
enzimas que a su vez podran facilitar la accin de esos carcingenos en el dao
genmico y activar algunos oncogenes. En la dieta diaria se ingieren diferentes
txicos y mutgenos y los organismos han desarrollado un sistema de adaptacin
relacionado a su capacidad individual de detoxificacin.
Los carcingenos qumicos tienen como blanco preferencial al nitrgeno de la
guanina (alquilantes, aminas aromticas, nitrosaminas y grasas poliinsaturadas)
produciendo mutaciones irreversibles. La aflatoxina (aislada de alimentos
contaminados con un tipo de hongo) se considera oncognica para la clula
heptica. Se atribuyen afectos genotxicos a los compuestos policlorados
contenidos en insecticidas y plaguicidas, as como tambin productos de la
manufactura de materiales elctricos y plsticos formando parte de los
contaminantes ambientales, que llegan a los seres vivos a travs del aire, del agua
y de los alimentos. Los carcingenos virales actan introduciendo sus propias
oncoproteinas al genoma de la clula afectada con lo que la misma cambiar su
cdigo normal, por el que le imponen los oncogenes virales. Tal es el caso del
papiloma virus humano, del Epstein Bar y de las hepatitis B y C.

En tiempos de la Segunda Guerra Mundial slo algunos de los carcingenos

estaban descritos y a pesar de los grandes avances en medicina, las causas de la
mayor parte de los tumores eran desconocidas. Sin embargo, estudios de los
mecanismos de accin de los carcingenos qumicos demostraron la existencia de
gran variedad de los mismos y tomaron un papel importante como principales
agentes causantes del cncer humano. Las caractersticas de la carcinognesis han
sido descritas desde antes de 1950 (mutaciones somticas, activacin metablica,
promocin y progresin). La mayor parte de las investigaciones se concentraron en
carcingenos especficos y no se tuvieron en cuenta el estudio de otros factores de
riesgo como el estilo de vida, tipo de dieta e interacciones con el medio ambiente.
En los aos 50 se desarrollaron mejores mtodos estadsticos en el estudio de la
epidemiologa del cncer humano, los cuales fueron incluyendo los factores de
riesgo, tomando especial protagonismo la naturaleza de la dieta. Esta disciplina fue
primero propuesta por Hipcrates y retomada por Hirsch alrededor de 1860 y
consista en que las causas del cncer se podran encontrar en el estudio de la
relacin entre las variaciones en la enfermedad con las caractersticas
medioambientales o geogrficas locales.
El primer texto basado en las variaciones geogrficas del cncer apareci en 1915
(Hoffman, 1915). Posteriormente, se fund en Europa en 1931 la Sociedad
Internacional de Patologa Geogrfica con el objetivo de profundizar en estos
estudios. En 1950 se estableci al estudio del cncer humano como un campo de
investigacin multidisciplinar y se empezaron a utilizar trminos como metablico,
bioqumico y epidemiologa viral. Actualmente, tales conceptos se consideran bajo
 el trmino de epidemiologa molecular y cuentan con elegantes tcnicas en el
estudio de lesiones subcelulares, biomarcadores, etc.

4. ETAPAS DE LA CARCINOGNESIS

4.1 INICIACIN
Ocurre a nivel del genoma y las alteraciones pueden darse en los
tumores benignos y malignos al igual que la segunda etapa, pero la tercera,
o sea la de progresin, es exclusiva de la transformacin maligna. Los
agentes que actan en la primer etapa pueden ser: fsicos - qumicos o
virales.
Los carcingenos fsicos estn constituidos por las radiaciones que daan ,
ionizando las bases, deprimen el gen de la protena p53, pueden estimular
citoquinas como la IL 1 y 6, que actan como verdaderos factores de
crecimiento, facilitan la formacin de radicales libres y pueden lesionar el gen
que codifica para el Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) el cual
se encuentra en el Cr 6. Las fuentes radiantes pueden surgir de la
 metodologa diagnstica o teraputica como as tambin por exposicin a los
rayos solares en forma persistente o por emanaciones de radn de los
suelos.
Los oncogenes virales se ubican generalmente en las proximidades de proto-
oncogenes o de oncogenes supresores, activando a los primeros y
desactivando a los segundos.
Esta etapa requiere un o ms fases de divisin celular, y estas etapas suelen
tener estar reguladas por alteraciones metablicas de xenobiticos y
hormonas; puede existir una inhibicin de estos agentes por mediacin de
su metabolismo o por los sistemas de reparacin del ADN. Por tanto tres
procesos son necesarios para el inicio: metabolismo, reparacin del ADN y
proliferacin, cualquier efecto en una de ellas repercutirn en el comienzo .
Los cambios genticos necesarios afectan directamente sobre el tipo de
alteraciones cromosmicas estructurales.
En resumen en la iniciacin:
1. El producto reacciona con el ADN para producir una mutacin.
2. Est involucrado el metabolismo del carcingeno, el sistema de
reparacin del ADN y la proliferacin celular.
3. La iniciacin es irreversible pero la clula de inicio no es una clula
cancerosa y no es necesario que lo sea.

4.2 PROMOCION

Representa la etapa de crecimiento tisular con la formacin del tumor.

Participan: los factores de crecimiento y los receptores a los factores de
crecimiento, como as tambin la angiognesis y degradacin de las matrices
extracelulares.
Los factores de crecimiento, son pptidos producidos por las mismas clulas
o por las vecinas y actan como facilitadores de la mitosis incorporando en
fase S, a algunas clulas que se encuentran en fase G0 o G1 prolongada.
Los factores de crecimiento se sintetizan en una clula y luego migran al
espacio intercelular, ejerciendo sus acciones sobre las clulas vecinas. Los
primeros FC descubiertos fueron el de crecimiento neuronal ( NGF) y el
epidrmico (EGF), a los que se sumaron muchos ms, entre ellos el derivado
de plaquetas( PDGF) ,el de hepatocitos (HGF), el de crecimiento de
fibroblastos (FGF) el estimulante de crecimiento de colonias, el smil insulina
IGF-1).
Algunas hormonas ejercen acciones similares a estos factores peptdicos
una vez que fueron captadas por los receptores de membrana o
intracitoplasmticos. Es reconocido el efecto proliferativo de los estrgenos
sobre los epitelios mamarios y del tracto genital; las gonadotrofinas
hipofisarias, estimulan especialmente al epitelio ovrico; la prolactina ejerce
 su accin en el mbito de la mama y tambin del ovario; la insulina de origen
pancretico y el factor smil insulina, de origen heptico, son verdaderos
factores de crecimiento.
Merece un comentario aparte la accin de los estrgenos, tan vinculados a
cnceres hormonodependientes y su uso como terapia hormonal de
reemplazo, a originada controversia al respecto.

a) Estimulan algunos proto-oncogenes como el FOS.

b) Estimulan la accin de otros factores de crecimiento (FC) y los
receptores para FC.
c) Facilitan la sntesis y liberacin de prolactina
d) Estimulan la sntesis de receptores de PG
e) Aumentan el AMP cclico que participa en la transduccin de seales
activando la replicacin celular.
f) Eleva los niveles de cclicas (especialmente la E) posiblemente por
mecanismos indirectos. (Va estimulacin de proto-oncogenes por el
AMPc responsive elementos).
Los receptores de membrana, son compuestos gluco-proteicos, que se unen
a los factores de crecimiento y transmiten los mensajes proliferativos por
intermedio de sus conexiones transmembrana. Algunas veces, la sobre
expresin de stos receptores los hace autoinducibles es decir, que se
encuentran en accin permanente an en ausencia del factor de crecimiento.
Algunas citosinas, que son productos de distintos tipos de clulas, pueden
ejercer efectos ondulatorios o inhibitorios de la proliferacin; tal es el caso
del factor TGF beta, del interfern y del TNF o factor de necrosis tumoral que
antagonizan a los factores de crecimiento.

4.3 PROGRESION

implica la capacidad de invadir tejidos vecinos o a distancia, por parte

de la clula tumoral maligna. Esa capacidad est codificada tambin en los
genes de la misma con modificaciones estructurales y funcionales.
Las clulas normales, se encuentran ancladas en un hbitat que le es propio.
El contacto con las clulas vecinas controla su propia divisin celular y existen
molculas de adhesin que las mantienen prximas y permiten la transmisin
de seales de una a otra; las clulas normales son incapaces de atravesar la
membrana basal que las separa del tejido conjuntivo sub-basal de donde
obtiene los materiales que la nutren; tampoco tienen capacidad de introducirse
 a los capilares sanguneos o linfticos, aunque los linfocitos, hacen excepcin
a esta particularidad.
El agente progresor es aquel compuesto qumico capaz de convertir una clula
iniciada o en estado de promocin en una clula potencialmente maligna. La
progresin de la carcinognesis se puede producir tambin mediante la
incorporacin en el genoma de informacin gentica exgena (por ejemplo, de
virus) o alteraciones cromosmicas espontneas.
Las caractersticas morfolgicas y biolgicas de esta etapa son: irreversible,
se distingue morfolgicamente la alteracin en la estructura genmica celular
reflejada por inestabilidad cariotpica. Esta ltima es la caracterstica molecular
de esta etapa.
Los mecanismos implicados son: la inestabilidad cariotpica es mltiple e
incluye la alteracin en el aparato mittico, trastorno en la funcin de los
teloneros, hipometilacin del ADN, recombinacin, amplificacin y
transposicin gnica.
El estado de progresin se puede desarrollar a partir de clulas en estado de
promocin o bien directamente a partir de clulas normales como resultado de
la administracin de dosis relativamente altas (dosis citotxicas) de agentes
carcingenos completos.
En algunas ocasiones tras estas primeras etapas en el proceso carcinognico
es posible objetivar lesiones tisulares (evidenciables microscpicamente)
denominadas precancerosas (situaciones patolgicas que, de manera
estadsticamente significativa, preceden o favorecen la aparicin de procesos
tumorales).

5. TIPOS CARCINOGENOS
En general, para su estudio, los agentes con capacidad carcinognica se
clasifican atendiendo a que acten o no a afectando al ADN celular, diferencindose
entre agentes genotxicos y no genotxicos o epigenticos.

5.1 Carcingenos Genotxicos:

Algunos agentes carcingenos, en especial los agentes iniciadores y

progresores se caracterizan por su capacidad de alterar la estructura del ADN
y/o de los cromosomas. Estos efectos genotxicos inducen directamente la
aparicin de clulas neoplsicas (transformadas o malignas). Tales efectos
genotxicos podramos sumarizarlos en mutaciones, formacin de aductos y
aberraciones cromosmicas. Sin embargo, en la mayor parte de los casos, la
accin carcingena de estos agentes consiste en un aumento del potencial
oxidativo de las clulas lo cual resulta en modificaciones en el ADN (oxidacin
 del ADN) o formacin de uniones covalentes de los agentes o sus metabolitos
a las cadenas de ADN (aductos).
En la accin de este tipo de sustancias juega un papel fundamental el
metabolismo celular, a travs del cual se produce la biotransformacin de
sustancias en principio inocuas a compuestos (generalmente reactivos) que
presentan capacidad genotxica y que son llamados (carcingenos finales). En
todo caso, la accin de un agente carcinognico debe acompaarse, para que
sta sea efectiva, de un disbalance en los mecanismos de reparacin de ADN.

5.2 Carcingenos Endgenos:

Los mecanismos implicados en la carcinognesis endgena son:

oxidacin por especies reactivas del oxgeno, reduccin con antioxidantes,
reaccin con radicales libres e inhibicin en la reparacin de la oxidacin del
ADN. Los carcingenos endgenos son especies reactivas del oxgeno. Las ms
importantes son los radicales hidroxilo (OH) y el oxgeno singlete (O2),
destacando tambin el anin superxido (O2), perxido de hidrgeno (H2O2),
especies peroxiladas (RO2) y especies alkoxiladas (RO). Las especies
reactivas del oxgeno se producen a partir de las reacciones celulares como la
respiracin celular (transporte electrnico mitocondrial), procesos de sntesis y
degradacin del metabolismo (metabolismo del cido araquidnico, S-oxidacin
de los cidos grasos de alto peso molecular, oxidacin de aminocidos, sntesis
del cido ascrbico, oxidacin depoliaminas, esteroidognesis, oxidacin de
purinas), biotransformacin de xenobiticos (transporte electrnico microsomal,
oxidacin peroxidativa, funciones de las oxidasas) y activacin de clulas
fagocticas (leucocitos perifricos, macrfagos, clulas de Kupffer del hgado y
clulas Clara del pulmn).

La oxidacin endgena del ADN puede ser nuclear o mitocondrial. La oxidacin

del ADN mitocondrial es mucho ms elevada debido a una mayor produccin del
anin superxido durante la respiracin mitocondrial. La mayor parte de los
metabolitos responsables de la oxidacin del ADN celular son el anin
superxido, el perxido de hidrgeno y sus derivados. Las clulas poseen
mecanismos eficaces de proteccin como la glutation peroxidasa y la superxido
dismutasa las cuales inactivan estos compuestos o antioxidantes especficos
(metabolitos hidrofbicos como el a-tocoferol e hidroflicos como el ascorbato,
ciertas protenas, etc.) los cuales disminuyen la cantidad de bases oxidadas del
ADN. Tambin se pueden encontrar productos de gran actividad antioxidante en
los vegetales y frutas. Sin embargo, no todos los productos antioxidantes
producen efectos beneficiosos.

5.3 Carcinogenos Exgenos:

Los carcingenos exgenos son aquellos que incrementan la oxidacin del
ADN como, por ejemplo, agentes de proliferacin de peroxisomas, benceno,
arsnico, estradiol, nitrosaminas, bromuro de potasio, radiaciones ultravioletas (UVA
y UVB) e ionizantes (rayos X).
Muchas sustancias inorgnicas, particularmente hierro, cromo, cobalto (II) y sales
de nquel en presencia de H2O2 producen la oxidacin de las bases del ADN. Por
otro lado, la exposicin a la polucin de los ambientes urbanos produce tambin
altos niveles de ADN oxidado. La exposicin a altos niveles de agentes
contaminantes como el ozono, materia articulada, aldehdos, metales y xidos de
nitrgeno incrementa tambin los niveles de 8-oxo-dG. La luz UVB (290-320 nm)
produce mutaciones en el ADN y como consecuencia tumores de piel.
La luz UVA (320-400 nm) es menos carcingena y produce mayormente oxidacin
del ADN mediante la activacin fotodinmica de especies reactivas del oxgeno. Hay
compuestos qumicos que pueden ser afectados por la radiacin UV y producir la
oxidacin del ADN, principalmente mediante la generacin de especies reactivas del
oxgeno. Por ejemplo, el azul de metileno produce oxgeno singlete en presencia de
UV. El oxgeno singlete formado reacciona con residuos de guanina producindose
8-oxo-dG. Otro ejemplo son ciertos antibiticos (tetraciclina, fluoroquinolonas) con
capacidad fototxica.

5.4 Carcinogenos No Genotoxicos O Epigeneticos:

Son aquellos compuestos qumicos que actan por mecanismos que no
incluyen la modificacin directa del ADN, dando lugar finalmente a clulas
genticamente inestables (tumor). Estos agentes parece ser que modulan el
crecimiento y la muerte celular. En general, estos compuestos actan modificando
la fisiologa normal de rganos y sistemas especficos producindose una sobre
estimulacin persistente cuyo resultado es una replicacin celular intensificada
(alteracin del ciclo celular con efecto mitognico). Esto puede dar lugar a un
incremento de mutaciones espontneas y de las probabilidades de alterar el ADN
tanto por factores endgenos como exgenos antes de que haya posibilidad de
reparacin.

Normalmente se trata de compuestos exgenos, aunque en determinadas

circunstancias compuestos endgenos (hormonas) podran considerarse como
carcingenos epigenticos. La accin carcingena de los compuestos puede tener
diferentes mecanismos pero todos ellos comparten las siguientes caractersticas
principales:
5.4.1. Especificidad
Los compuestos epigenticos, al contrario que los genotxicos, pueden ser
ms especficos en su capacidad de inducir carcinognesis ya que frecuentemente
inducen la formacin de tumores en una especie animal, un sexo determinado y en
la mayor parte de los casos en uno o varios rganos determinados dentro de una
especie. Esta especificidad puede ser explicada por diferencias fisiolgicas,
metablicas y de sensibilidad inter especies.

5.4.2. Existencia de un umbral en el desarrollo del tumor

En la mayora de los casos el efecto carcingeno se produce solamente
cuando se administran altas dosis de los compuestos por lo que la carcinognesis
no aparecer hasta que se alcance un determinado umbral. Segn estos datos, se
pueden construir curvas de dosis-respuesta para correlacionar qu dosis son
perjudiciales. El anlisis de esta curva dosis- respuestas son de especial utilidad
para determinar a qu niveles de un compuesto determinado no se produce efecto
adverso y cuales constituyen factores de riesgo para el desarrollo del tumor en
humanos.

5.4.3. Reversibilidad
Los carcingenos epigenticos actan generalmente como promotores del
tumor cuando son administrados continua y prolongadamente. Los efectos
producidos pueden revertir parcialmente cuando se interrumpe la administracin del
compuesto.

5.4.4. Citotoxicidad
Los agentes epigenticos son citotxicos, produciendo un perjuicio crnico en
las clulas que resulta en un aumento en la proliferacin celular. Este incremento en
la proliferacin celular puede ser responsable del desarrollo neoplsico, ya que el
ADN es cada vez ms sensible a mutaciones a lo largo de sucesivas divisiones
celulares. Por otro lado, la modificacin producida en el ADN ya sea de forma
endgena o exgena tiene posibilidades muy altas de convertirse en mutaciones
heredables puesto que las posibilidades de reparacin disminuyen.
En general, los agentes epigenticos se pueden considerar como promotores en la
expansin de clulas espontneamente iniciadas. Algunos de estos agentes
qumicos son el benceno, cloroformo, tricloroetileno, furfural, metapirileno, lindano y
bifenilos policlorinados. Un ejemplo clsico de carcinognesis epigentica es la
aparicin de hepatomas o hepatocarcinomas inducidos en modelos animales y en
humanos tras la exposicin prolongada a estrgenos (hepatocarcinognesis).
IV. CARCINOGNESIS VIRAL
Virus oncognicos
Familia de virus Tumores humanos Tamao del
genoma(kb)
Virus de ADN tumorales
Virus de la hepatitis B Cncer de hgado 3.2
Poliomavirus y SV40 Carcinoma de cl. De 5
Merkel
Papilomavirus Carcinoma cervical 8
Adenovirus Ninguno 35
Herpesvirus Linfoma de Birkutt, 100 - 200
carcinoma
nasofarngeo
Virus de ARN tumorales
Virus de la hepatitis C Cncer de hgado 10
Retrovirus Leucemia de las cl. T 9 - 10

Los virus oncognicos son capaces de inducir o contribuir a la aparicin de

tumores especficos en animales y humanos. Los virus que causan cncer en los
humanos incluyen a los virus de la Hepatitis B y C (cncer heptico), los virus del
papiloma humano o papilomavirus (cncer cervicouterino y otros ms) , poliomavirus
de las clulas de Merkel (carcinoma de las clulas de Merkel), virus de Eipstein Barr
(linfoma de Burkkit y carcinoma nasofarngeo) y herpesvirus asociado al sarcoma de
Kaposi, adems de retrovirus tales como el linfotrpico T humano tipo 1(HTVL1). Los
estudios de virus oncognicos han permitido el descubrimiento de oncogenes y genes
supresores de tumores, permitiendo as un mejor entendimiento de la carcinognesis;
fundamentos actuales del cncer. El pequeo tamao de sus genomas ha hecho que
los virus oncognicos se puedan analizar molecularmente.
Adicionalmente el virus del VIH es indirectamente responsable de los cnceres que se
desarrollan en pacientes de SIDA como consecuencia de la inmunodeficiencia.

Virus de la Hepatitis B y C: Son los principales causantes del cncer

heptico. Infectan especficamente a los hepatocitos y pueden dar lugar a
infecciones crnicas del hgado de larga duracin. Dichas infecciones estn
relacionada con un alto riesgo de padecer cncer heptico, el cual se
desarrolla en un 10 20% de las personas con infecciones crnicas por
hepatitis B y en un 5% de las personas infectadas por el virus de la hepatitis
C.
Los mecanismos moleculares por los cuales estos virus causan cncer an
son desconocidos. El virus de la hepatitis B es un virus ADN con un genoma
de tan solo 3.2 kb, de doble cadena (parcial) ; pertenece a la familia
 Hepnaviridae, contiene 4 genes y se asocia con el 50% de los casos de
carcinoma hepatocelular. La transformacin celular por el virus de la Hepatitis
B puede, ojo puede, estar mediada por una protena (HBx) que interacciona
con la protena supresora tumoral p53 y que afecta la expresin de varios
genes celulares que dirigen la proliferacin celular. El virus de la hepatitis C
es un virus ARN con un genoma de aproxidamente 10 kb. La proliferacin
celular en respuesta a inflamacin crnica es una de las principales
contribuciones al desarrollo del cncer en personas crnicamente afectadas
por el virus de la hepatitis C. As mismo tambin es posible que algunas
protenas del virus estimulen la proliferacin de las clulas hepticas.

Virus de ADN: Los virus oncognicos de ADN asociados con neoplasias en

humanos comprenden un diverso grupo, con diferente estructura y
organizacin del genoma, y estrategias de replicacin. Entre estos destacando
los virus del papiloma humano. Estos virus son causas importantes de cncer
humano. Pero sobre este virus se detallar ms adelante. El poliomavirus de
las clulas de Merkel, identificado en el 2008 como causa de un cncer de piel
infrecuente, el carcinoma de las clulas de Merkel. Otros poliomavirus, SV40,
y los adenomavirus no se asocian con cncer humano, pero s han sido muy
importantes como modelos para conocer la base molecular de la
transformacin celular. Los virus ya mencionados no inducen tumores ni
transforman las clulas de sus especies husped naturales en las que se
replican. Al contrario, la replicacin viral da lugar a lisis celular y liberacin de
las partculas vricas hijas; esto es lo que se conoce como infeccin productiva.
En una infeccin no productiva, la replicacin vrica est bloqueada y algunas
porciones del ADN vrico pueden integrarse entonces en el genoma del
husped, conduciendo a la transformacin celular.

Herpesvirus: Se encuentran entre los virus animales ms complejos, con

genomas entre 100 a 200 kb. El virus asociado al sarcoma de Kaposi y el virus
de Eipstein Barr, son causantes de cnceres humanos. Se distinguen por
ADN de gran tamao (165 y 172 kb, respectivamente), pertenecen a la familia
Herpesviridae y contienen alrededor de 90 genes cada uno. El virus asociado
al sarcoma de Kaposi desarrolla un papel fundamental en el sarcoma de
Kaposi, como su nombre lo indica. El virus de Eipstein Barr se ha relacionado
con varios tipos de cncer humanos, como por ejemplo el linfoma de Burkitt o
el carcinoma nasofarngeo. La principal protena transformante del virus de
Eipstein Barr (LMP1) imita a un receptor de superficie celular en los linfocitos
B y funciona activando las vas de sealizacin que estimulan la proliferacin
celular e inhiben la apoptosis. Una caracterstica importante de las clulas del
sarcoma de Kaposi es que secretan una diversidad de citoquinas y factores
de crecimiento que dirigen el desarrollo tumoral.

Retrovirus: Un retrovirus humano, el virus del tipo 1 linfotrpico humano de

clulas T (HTLV-1), es el agente causante de la leucemia de clulas T de
adultos. La transformacin de los linfocitos T por el HTLV-1 se debe a la
expresin del gen vrico tax, que codifica una protena reguladora que afecta
la expresin de varios genes que controlan el crecimiento celular. La mayora
de los retrovirus solo contienen tres genes (gag, pol y env) que son necesarios
 para la replicacin del virus, pero que no desempean papel en la
transformacin celular . Este tipo de virus raramente induce tumores como
consecuencia de las mutaciones debidas a la integracin del ADN provirico
dentro de los genes celulares o junto a estos. Sin embargo, existen otros
retrovirus que inducen la transformacin celular y son potentes cancergenos
. El ms conocido, el famoso prototipo, es el virus del sarcoma de Rous (RSV).

1. PROTOONCOGENES Y ONCOGENES

La transformacin maligna de una clula acontece por acumulacin de

mutaciones en genes especficos, los cuales son la clave molecular para
entender el origen del cncer. Estos genes se agrupan en 2 familias. La primera
integrada por los protooncogenes, los cuales dirigen la produccin de
protenas clave en la proliferacin y diferenciacin ccelular, como por ejemplo
ciclinas, factores de crecimiento, receptores, etc. Cuando estos
protoonncogenes mutan se transforman en protooncogenes, los cuales son
capaces de organizar la multiplicacin anrquica de las clulas. As estos
oncogenes potencian la maquinaria celular para que se sintetice de forma
masiva determinados desencadenantes de la divisin descontrolada. La
segunda familia esta integrada por los genes supresores de tumores tambin
conocidos con genes supresores, que en el organismo sano controlan la
proliferacin celular.

Protooncogenes: Son genes que reguladores importantes ya que en

muchos casos codifican protenas que de algn modo pueden
influenciar en el ciclo celular; ya sea favoreciendo su progresin a
procesos proliferativos (vas de transduccin de seales como src, ras
y raf) o bien inhibiendo los procesos normales de senescencia y
apoptosis. Determinados cambios estructurales y/o funcionales en los
protooncogenes contribuyen a la malignizacin de la estirpe celular,
convirtindolas en oncogenes.

Oncogenes: Estos genes originarn protenas con expresin / funcin

alterada que favorecer el crecimiento y/o la propagacin tumoral.
Pueden ser activados por alteraciones estructurales que resultan de
mutaciones, expresin de un gen de fusin, yuxtaposicin de
elementos potenciadores, o por amplificacin gnica. Los oncogenes
pueden expresarse tanto en la lnea germinal como en la somatica.
Cuando lo hacen tienen carcter dominante. Los productos de los
oncogenes se pueden clasificar en amplios grupos: factores de
transcripcin, factores de crecimiento, transductores de seal,
molculas adaptadoras de la sealizacin, receptores nucleares y
reguladores de la apoptosis.

Oncogenes vricos: Se definieron por primera vez en el RSV. Se han

aislado mas de 40 retrovirus diferentes altamente oncognicos, a partir
de varios animales. Todos estos virus contienen al menos un oncogen
que no es necesario para la replicacin viral pero que es el responsable
de la transformacin celular.
 La sgte. Tabla muestra ejemplos de cada protooncogen y su producto:

PROTOONCOGEN FUNCIN BIOLGICA

Abl Tiroquinasa de control de la dinmica del citoequeleto
Bcl2 Senescencia y muerte celular
c-erbB2 Receptor de membrana para EGF
c-myc (c,l y n), c-myb, c-fos, c- Factores de transcripcin(protenas nucleares)
jun
sos y grb Molculas adaptadoras (cascada de seal)
Raf Serin-Treoquinasa
ras (h y K) GTP-asas
RAR Receptor Nuclear para el cido retinoico
Src Tiroquinasa de molculas transductoras de seal
Trk Tiroquinasa de receptores de membrana
Sis Receptor de PDGF

2. VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO(VPH)

Representan un grupo heterogneo de agentes que infectan los tejidos
epiteliales. Hasta el momento se han descubierto cerca de 200 tipos virales, 100
de estos estn bien caracterizados. Los tipos se consideran distintos cuando la
secuencia de nucletidos de su genoma es diferente en ms del 10%. Sin
embargo todos los virus del papiloma humano tienen una estructura y
organizacin gentica similar: Una molecula de ADN circular de doble hebra,
8000 pares de bases y una cpside ecosadrica compuesta de 72 capsmeros
producidos de dos protenas estructurales y no tienen envoltura nuclear. El ADN
viral tiene ocho genes, de los cuales 6 codifican para protenas tempranas(E) y
2 para protenas tardas (L). Las protenas E5, E6 y E7 estn implicadas en la
transformacin neoplsica, y E1 y E2 en la replicacin del genoma viral. Los
genes L1 y L2 codifican para las protenas de la capside.

Descubrimiento: Harold zur Hausen postul, a principios de la dcada

de 1970, que quizs el virus del papiloma humano era el agente causal
del cncer cervicouterino, una poca en la que la hiptesis del virus
herpes simple tipo 2 (HSV-2) era la ms aceptada, y muy pocos
cientficos, como su estudiante de doctorado Lutz Gissman, apoyaron la
teora de zur Hausen. La hiptesis del virus herpes simple 2 se desech,
cuando a finales de 1970 no logr identificarse el genoma del mismo en
la mayor parte de los tumores cervicouterinos, cuyos estudios se
efectuaron con la novedosa tcnica de hibridacin de ADN (Southern
blot), diseada por Erwin Southern en 1975. En los condilomas
acuminados y las verrugas planas y vulgares, ya se haban detectado con
microscopia electrnica los virus del papiloma humano, en 1968. Con
base en los reportes de la espordica conversin maligna de condilomas
acuminados en cncer cervicouterino, zur Hausen postul en 1972 la
hiptesis de que la infeccin por el VPH en los condilomas poda ser el
 agente causal de dicha neoplasia. Para demostrarla inici una gran
bsqueda de los virus del papiloma humano en cualquier ipo de lesiones
cervicales. A finales de la dcada de 1970, con la poderosa tecnologa de
ADN, aislaron el genoma viral de los virus del papiloma humano,
identificados en las verrugas, y por ensayos de hibridacin y restriccin se
demostr que los virus aislados de diferentes muestras clnicas no eran
exactamente iguales, por lo que se clasificaron en tipos 1, 2, 3, 4 y as
sucesivamente, conforme se descubran nuevos subtipos del virus. Con
el ADN del VPH-1, como sonda, Lutz Gissman (profesor asociado en el
laboratorio de zur Hausen) identific y aisl el genoma del VPH-6 de un
condiloma acuminado, en 1980, y con la sonda del mismo virus
descubrieron el VPH-11, en un papiloma larngeo en 1982. El punto
decisivo ocurri en 1983, cuando Drst, Gissman y otros colaboradores
de zur Hausen aislaron el VPH-16, y un ao despus el VPH-18, a partir
de muestras de cncer cervicouterino. Posteriormente se demostr que
estos tipos virales se encuentran en 60 a 70% de las mujeres con cncer
cervicouterino. Esta fue la primera evidencia experimental concreta de la
asociacin del virus del papiloma humano con el cncer cervicouterino.
Con esos descubrimientos, rpidamente se fortaleci la hiptesis del VPH
como agente causal del cncer cervicouterino y creci exponencialmente
en todo el mundo el inters por la investigacin entre ambos y otras
neoplasias genitales. Despus, el grupo de zur Hausen, que se expandi
rpidamente en el Krebsforchungzentrum, descubri otros tipos virales y
diferentes mecanismos moleculares en los que los virus del papiloma
humano participan en la carcinognesis. Por ejemplo, en 1985
descubrieron que en la mayora de las mujeres con cncer cervicouterino,
el genoma viral se integra al genoma celular, preservando siempre los
oncogenes E6 y E7, y perdiendo o interrumpiendo el gen E2.

Carcinognesis: Es un proceso en el cual una clula normal se

transforma en cancergena. Esto puede ser causado por exposicin a uno
o ms de una variedad de agentes qumicos o fsicos, errores en la
replicacin gnica, alteraciones en los genes que controlan la progresin
del ciclo celular y los procesos de reparacin del ADN. Existen puntos de
control en los cuales la clula monitorea el ambiente celular y determina
si hay condiciones apropiadas para progresar a travs del ciclo celular.
Los pintos de control son clave para el funcionamiento correcto del ciclo
celular y los fallos en su funcionamiento pueden dar lugar a que las clulas
se dividan sin control. Este control es llevado a cabo por las CDKs, las
ciclinas, inhibidores de CDK y protenas supresoras de tumores como la
p53 y la familia pRB.

El VPH infecta clulas epiteliales basales, causando lesiones benignas y

malignas de la piel y las mucosas. Se han identificado 150 genotipos, de los
cuales 40 son considerados tipo genital. El genoma del VPH consiste de una
molcula de ADN circular de doble cadena, con un rango de tamao entre 7600
pb y 800pb, que se replica en el ncleo de las clulas infectadas como un
plsmido de mltiples copias. El genoma est dividido en cuatro regiones
(Figura2). La regin larga de control (LCR) o de regulacin corriente arriba
(URR), que no contiene marco de lectura alguno, donde se ubican el origen de
 replicacin y elementos cis de la regulacin como promotores y potenciadores;
la regin que corresponde a las protenas de expresin temprana (E1-E2 y E4-
E7) relacionadas con la replicacin (E1) transcripcin (E2) y transformacin
celular (E6 y E7), que se expresan en clulas transformadas basales de las
lesiones; la regin que corresponde a las protenas de expresin tarda (L1 y
L2) que constituyen la cpside viral y se expresan nicamente en los
queratinocitos diferenciados de la capa superficial de la lesin, donde se
producen partculas vricas maduras; y una regin pequea, altamente variable
y no codificante (NCR) entre los genes L5 y E2 (22, 26, 29).

V. CNCER HEREDITARIO
El cncer es una enfermedad de causa multifactorial en la que intervienen tanto
factores ambientales como genticos. La mayora de los casos de cncer son
espordicos mientras que el 5-10% son de carcter hereditario y entre un 20-30%
presentan agregacin familiar (Hampel et al., 2004). Las familias e individuos en los
que se sospecha que padecen cncer hereditario, deben ser informadas mediante un
proceso conocido como asesoramiento o consejo gentico. En una consulta de
asesoramiento gentico se recoge la historia personal y familiar, se informa del riesgo
de padecer cncer y de las posibilidades de transmitirlo a los descendientes, se indica
la necesidad de realizar (o no) un estudio gentico, y finalmente se establecen
estrategias especficas de prevencin primaria (como la ciruga reductora de riesgo)
y/o secundaria (como el seguimiento peridico). Todo ello es de gran importancia para
la prevencin y deteccin temprana de tumores malignos.

1. CANCER HEREDITARIO DE MAMA Y OVARIO

El sndrome de cncer hereditario de mama y ovario (SCHMO) es una
condicin que aumenta la probabilidad de desarrollar cncer de mama, ovario
y de otros tipos de cncer como pncreas y prstata, debido a la presencia de
mutaciones germinales en los genes de susceptibilidad BRCA1 o BRCA2
localizados en el cromosoma 17q21 (1) y 13q12 - q13 (2) respectivamente (3-
6).
La gran mayora de mutaciones en el cncer ocurre en rganos diferenciados
(mutaciones somticas) y no son heredables; aproximadamente del 5 al 10 %
de todos los cnceres humanos se deben a mutaciones heredables y suelen
presentarse en individuos genticamente relacionados, confirindoles una
susceptibilidad aumentada a ciertos cnceres especficos. A estas entidades se
les ha denominado sndromes de cncer hereditario (7).
El cncer de mama es el segundo tipo de cncer ms comn entre las mujeres
colombianas (8) y el ms frecuente entre las mujeres del mundo, representando
la tercera causa de mortalidad por cncer a nivel global (9). El cncer de ovario
es el sptimo cncer ms comn entre las mujeres del mundo y es la quinta
causa de mortalidad por cncer entre este grupo (10).
Entre el 5 y 10 % de los cnceres de mama y ovario son hereditarios (11, 12).
De los cnceres de mama hereditarios, hasta el 50 % se debe a mutaciones en
BRCA1 y el 40 % en BRCA2. De los cnceres de ovario hereditarios el 90 % se
debe a mutaciones en BRCA1 y entre el 5 al 10 % en BRCA2 (12, 13). As, con
el anlisis gentico y molecular del SCHMO se han establecido programas
dirigidos de deteccin temprana, tamizaje y prevencin, lo que justifica en
primera instancia el abordaje y estudio gentico de los pacientes (14).

b. Qu son los genes BRCA?

Los genes BRCA1 y BRCA2 (siglas del ingls Breast Cancer

Type 1 o 2 gene) pertenecen a la familia de genes supresores de
tumores. Si bien estos genes y sus protenas son diferentes,
interactan con funciones crticas en los mecanismos de reparacin
del ADN en el ciclo celular, controlan la proliferacin celular y
mantienen la estabilidad genmica. Especficamente, son inhibidores
selectivos del crecimiento de clulas ovricas y mamarias (12) y su
expresin est regulada por estrgenos (15). Mutaciones en estos
genes estn relacionadas con diferentes tipos cncer, especialmente
de mama y ovario. Tienen un patrn de herencia autosmico
dominante (16, 17).

c. Qu tan frecuente es la mutacin del gen BRCA?

En la poblacin general, la prevalencia estimada de ser

portador de la mutacin en BRCA1 y BRCA2 al nacer es 0,11 y 0,12
% respectivamente. Entre los pacientes con cncer de mama
diagnosticados antes de los 50 aos de edad, la prevalencia es de
3,1 % para BRCA1 y 3,0 % para BRCA2. Si el diagnstico de cncer
de mama se realiz entre los 50 y los 69 aos de edad, la prevalencia
de la mutacin es menor con 0,49 % para BRCA 1 y 0,84 % para
BRCA 2. Para el caso de la poblacin general, sin patologas y
menores de 70 aos, la prevalencia de las mutaciones en los genes
BRCA1 y BRCA2 es de 1,3 y 1,5 % respectivamente (18).

Se han encontrado cientos de diversas mutaciones en estos genes;

sin embargo, un nmero de mutaciones especficas se han observado
en ciertas poblaciones, donde la misma mutacin se ha encontrado
en distintos grupos familiares no relacionados, pudiendo ser
rastreados a ancestros comunes, como las mutaciones 187deIAG-
 5385insC en BRCA1 y 6174deIT en BRCA 2 para los judos
Ashkenazi, con una frecuencia aproximada de 1 en 40 (19).

d. Qu determina la presencia de la mutacin del gen?

Normalmente, la probabilidad de que un gen supresor de

tumores como BRCA1 y BRCA2 para el caso de SCHMO pueda
mutarse en una clula determinada es baja. En individuos sin riesgo
para sndrome de cncer hereditario se necesitan dos eventos
separados a fin de eliminar la funcionalidad del gen responsable de
este sndrome (una mutacin en el alelo heredado, tanto del padre
como de la madre). Por el contrario, cuando una persona hereda una
mutacin en cualquiera de estos dos genes de susceptibilidad, el
primer evento (first hit) ya est dado, por lo cual el paciente depende
de la segunda copia (back up copy) del gen mutado presente en el
cromosoma homlogo para mantener la funcin normal de la clula.
Estos pacientes estn en un alto riesgo de sufrir el segundo evento
(second hit), eliminando la copia de respaldo y, por ende, perdiendo
por completo la funcin del gen afectado (20).

La probabilidad de que estos eventos independientes ocurran

en cada alelo del gen supresor de tumores es considerada
extremadamente baja; es por esto que a diferencia de los casos de
cncer no sindromtico, el ser portador de una mutacin en uno de
los genes relacionados con sndromes de cncer hereditario
representa un alto riesgo de desarrollar de cncer (7).

La herencia de mutaciones en los genes BRCA es autosmica

dominante, caracterizndose por una transmisin vertical donde la
enfermedad se presenta en cada generacin. El portador de una
mutacin -tanto hombres como mujeres- tiene un 50 % de riesgo de
transmitir la mutacin a sus hijos (21).

e. Cul es el riesgo de desarrollar cncer de mama y ovario para

los pacientes con mutaciones en BRCA?

Los genes relacionados con los sndromes de cncer

hereditario pueden estar directa o indirectamente asociados con el
mantenimiento de la integridad genmica. Sus funciones abarcan
diversos procesos vitales para la clula, por lo cual, ante la presencia
de una mutacin, se genera una inestabilidad gentica que permite la
acumulacin de mutaciones que con el tiempo progresan a cncer
(22-24).

Las portadoras de una mutacin en los genes BRCA1 y BRCA2

tienen un riesgo importante de desarrollar cncer de mama / ovario a
temprana edad, el cual aumenta considerablemente con el avance de
la edad y difiere segn en qu gen mutado (24-26). Para el caso de
cncer de mama, una mujer de 20 aos con mutacin en el gen
BRCA1 va a tener un 1-2 % de riesgo de desarrollar cncer en los
prximos 10 aos, ese riesgo es similar al de portadoras del gen
BRCA2 mutado en quienes es de 1-1,5 %. Ese riesgo es mucho
mayor en mujeres de 40 aos con la misma mutacin, llegando a
desarrollar cncer de mama entre 16-25 y 12-19 % en portadoras de
BRCA1 y BRCA2 respectivamente, en los siguientes 10 aos. Una
situacin similar se presenta en el caso de riesgo de cncer de ovario,
en que la probabilidad aumenta con la edad; las mujeres de 20 aos
con mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2 presentan un riesgo
del 1-2 y 1 % respectivamente de desarrollar esta patologa a 10
aos; y a los 40 aos ese mismo riesgo aumenta a 5-9 y 1-3 % (27,
28). Sin embargo, el riesgo est afectado por el nmero de aos que
se ha vivido sin cncer al momento de hacerse el diagnstico de
mutaciones en los BRCA; as, el riesgo de desarrollar cncer a lo
largo de la vida de una mujer que a los 50 aos se le hace el hallazgo
gentico es menor que para una mujer a la que se le hizo a los 20
aos (27, 28). Cabe resaltar, entonces, que en ambos casos el paso
del tiempo y de la edad aumenta el riesgo de desarrollar cncer; sin
embargo, el riesgo a los 50 aos para una mujer que consulta a los
40 aos de edad se considera menor que el de una mujer que
consulta a los 20 aos, ya que la favorece el nmero de aos que ha
vivido sin desarrollar cncer (25, 26) Un estudio de cohorte en
individuos con mutaciones BRCA1-BRCA2, realizado en el 2013 en
Reino Unido (N = 1887), determin que el riesgo acumulado para los
70 aos de desarrollar cncer de seno u ovario fue de entre 59 y 60%
para BRCA1 y de y 16,5 a 55 % para BRCA2 respectivamente.
Igualmente, el riesgo de desarrollo contralateral en la poblacin
diagnosticada con cncer unilateral (N= 651) para los 70 aos fue
estimado en 83 % para portadores BRCA1 y 62 % para BRCA2 (27).

Para cncer epitelial de ovario, las mutaciones de lnea germinal en

BRCA1 y BRCA2 son responsables de cerca del 10 % de estas
neoplasias; un estudio en una muestra de 977 pacientes con cncer
de ovario invasivo mostr que 75 eran portadoras de mutacin en
BRCA1 y 54 en BRCA2, para una frecuencia total de mutacin de
13,2 % (IC 95 %: 11,2-15,5) (28).
VI. GENES SUPRESORES DE TUMORES
Las ms de 30 000 millones de clulas que constituyen nuestro organismo nacen,
crecen, se dividen y mueren bajo la estricta vigilancia del material hereditario, o sea,
de la molcula de ADN. Por tanto, unas clulas regulan la proliferacin de otras, para
asegurarse de este modo que los rganos y tejidos crezcan en equilibrio y mantengan
la arquitectura corporal. La reproduccin celular est supervisada por determinados
sistemas de control extremadamente rigurosos. Para que una clula se divida en 2
clulas hijas idnticas es necesario la participacin de una gran cantidad de molculas
como protenas, enzimas, factores de crecimientos y de genes que se activan y
desactivan con la precisin de la maquinaria de un reloj. En las clulas normales, el
reloj integra la mezcla de seales reguladoras del crecimiento recibidas por la clula y
decide si sta debe o no pasar a travs de su ciclo de vida. El ms mnimo fallo que
tenga lugar en uno de los sistemas de control puede acarrear una tragedia celular. Las
clulas de un tumor descienden de una ancestral comn, que, en algn momento,
generalmente dcadas antes de que el tumor se manifieste, inici un programa de
divisin indebido. La transformacin maligna de una clula acontece por acumulacin
de mutaciones en unos genes especficos, los cuales son la clave molecular para
entender las races del cncer. Estos genes estn agrupados en 2 familias. La primera
est integrada por los protooncogenes, los cuales dirigen la produccin de protenas
como ciclinas, factores de crecimiento, receptores, etctera que estimulan la
proliferacin celular. Cuando stos mutan se transforman en oncogenes, los cuales son
capaces de orquestar la multiplicacin anrquica de las clulas, de modo que algunos
de ellos hasta fuerzan la maquinaria celular plara que sintetice de forma masiva
determinados factores de crecimiento. La segunda familia est integrada por los genes
supresores de tumores tambin conocidos como genes supresores, que en el
organismo sano controlan la proliferacin celular. Ellos, por tanto, son reguladores
negativos de crecimiento y cuando no estn presentes en la clula o se encuentran
inactivos a causa de mutaciones, las clulas dejan de crecer normalmente y adquieren
propiedades proliferativas anormales, caractersticas de las clulas tumorales.
A diferencia de aquellos tumores causados como resultados de alteraciones de los
oncogenes, donde una mutacin que active un simple alelo es dominante sobre su
variante sana y la tumorignesis resulta de la ganancia de una funcin, existen tumores
que son causados por un mecanismo diferente como la prdida de ambos alelos en un
locus (lo cual tiene accin tumorignica). La propensin para formar tales tumores
puede ser heredado a travs de la lnea germinal y esto tambin puede ocurrir como
resultado de cambios somticos en el individuo. Tales casos identifican genes
supresores de tumores: secuencias genmicas cuyos productos son necesarios para
el funcionamiento normal de la clula y cuya prdida de funcin causa tumores. En el
conocimiento de los genes supresores se han dado algunos pasos importantes. Los
estudios moleculares han identificado hasta la fecha ms de 17 genes supresores de
tumores implicados directamente en el cncer humano. Ellos codifican para una serie
de protenas localizadas en distintas regiones dentro de la clula, tanto en el citoplasma
como en el ncleo. Los 2 genes mejor caracterizados de esta clase codifican para las
protenas p53 y RB.
1. Gen P53
El gen p53 es considerado por muchos autores como "el guardin del
genoma". A partir de este gen se sintetiza una protena, que lleva el mismo
nombre y se activa cuando la clula se dispone a dividirse, para vigilar la
secuencia normal de acontecimientos genticos que permiten la proliferacin
celular. Si el material gentico de la clula resulta daado o si algn sistema de
control se desajusta, esta lo detecta e intenta restaurarlo. Si la lesin no es grave,
la p53 detiene la divisin celular y activa los genes reparadores del ADN. Si la
p53 estima que el dao es irreparable entonces ordena que se pongan en marcha
los mecanismos genticos para que la clula entre en apoptosis o muerte celular
programada. Si este gen (p53) sufre alguna mutacin, no permite que la clula
sea eliminada mediante la muerte programada, tampoco se ocupa de reparar los
daos en el ADN y da lugar al inicio del proceso tumoral. Este gen es el ms
frecuentemente mutado en los cnceres humanos, ms de un 50 % de los
tumores tienen genes p53 anormales, producindose una protena alterada. Pero
la prdida de la funcin de esta protena no solo puede deberse a una mutacin
en el gen que la origina, sino que existen otros mecanismos que pueden provocar
que la clula carezca de un control tan importante como ste. Un ejemplo bien
estudiado es la infeccin por ciertos virus como el papiloma virus humano, el cual
presenta una protena temprana denominada E6, la cual se une a la protena p53
y potencia su degradacin mediada por ubiquitina.
2. Gen pRB
El producto del gen supresor de tumores RB, ejerce su efecto durante la
primera parte de la fase G1 del ciclo celular. En este perodo o en las clulas
quiescentes, esta protena es unida al factor de la transcripcin E2F. Este
complejo tiene 2 funciones, en primer lugar, muchos de los genes cuyos
productos son esenciales para la fase S de dicho ciclo dependen de la actividad
del factor E2F. Por tanto, el RB, mediante el secuestro de este factor de la
transcripcin garantiza que la fase S no pueda ser iniciada. En segundo lugar, el
complejo E2F-RB reprime la transcripcin de otros genes. En el punto de
restriccin de la fase G1 del ciclo celular o cerca del mismo el RB es fosforilado
por el complejo quinasa/ dependiente de ciclinas y esta fosforilacin causa la
liberacin del factor E2F por el RB, el cual entonces activa los genes cuyas
funciones son requeridas para la fase S, tambin derreprime otros genes cuya
funcin estaba controlada por el mismo complejo. El retinoblastoma es una
enfermedad humana infantil que involucra un tumor de retina. La misma es
causada por la prdida de ambas copias del gen RB en la banda q14 del
cromosoma 13. En la forma hereditaria un cromosoma tiene una delecin en esta
regin y la segunda copia es perdida por delecin somtica en el individuo. En la
forma espordica, ambas copias se pierden por eventos somticos individuales.
(fig.). Las deleciones en los alelos normales del gen RB no es la nica causa de
la prdida de la funcin proteica. Tambin los papilomavirus humanos se valen
de una protena temprana, denominada E7, capaz de unir a la protena RB
permitiendo la liberacin del factor de la transcripcin E2F con la activacin de
los genes cuyos productos proteicos son requeridos en los procesos de sntesis
celulares que acontecen mientras la clula se prepara para su divisin.
VII. CONCLUSIONES:

El cncer es una enfermedad que puede surgir de forma espontanea mediante

la exposicin a factores desencadenantes o inducida atraves de estructuras vricas.
La carcinognesis es el proceso inicial del cancer y posee mltiples pasos que
involucra alteraciones genticas que conducen a la transformacin progresiva del
tejido normal hacia estados malignos.
Tambien diversas sustancias qumicas son capaces de inducir a neoplasias y sus
principios generales de carcinognesis qumica son aplicables a cualquier proceso
carcinognico. La iniciacin es irreversible, el agente reacciona con el ADN y
produce mutacin, pero la clula de inicio no es cancerosa.

Existen virus que pueden indcir la aparicin del cncer tales como el virus del
papiloma humano causante del cncer del cuello uterino. Los virus oncognicos son
capaces de inducir o contribuir a la aparicin de tumores especficos en animales y
humanos. Los virus que causan cncer en los humanos incluyen a los virus de la
Hepatitis B y C (cncer heptico), los virus del papiloma humano o papilomavirus
(cncer cervicouterino y otros ms) , poliomavirus de las clulas de Merkel
(carcinoma de las clulas de Merkel), virus de Eipstein Barr (linfoma de Burkkit y
carcinoma nasofarngeo) y herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi, adems de
retrovirus tales como el linfotrpico T humano tipo 1(HTVL1). Los estudios de virus
oncognicos han permitido el descubrimiento de oncogenes y genes supresores de
tumores, permitiendo as un mejor entendimiento de la carcinognesis; fundamentos
actuales del cncer. El pequeo tamao de sus genomas ha hecho que los virus
oncognicos se puedan analizar molecularmente

En los ultimos aos se ha incrementado la incidencia de ancer de mama y ovario de

tipo hereditario que es una enfermedad que predispone a los descendientes a
padecer cncer debido a la herencia de genes alterados parcialmente. El sndrome
de cncer hereditario de mama y ovario (SCHMO) es una condicin que aumenta la
probabilidad de desarrollar cncer de mama, ovario y de otros tipos de cncer como
pncreas y prstata, debido a la presencia de mutaciones germinales en los genes
de susceptibilidad BRCA1 o BRCA2 localizados en el cromosoma 17q21 (1) y 13q12
- q13 (2) respectivamente (3-6).
Por ultimo nuestro genoma tambien esta dotado de genes protectores contra el
cncer como son los genes P53 y pRB, estos genes se van a encargar de regular la
expresin de ciertas protenas inductoras de divisin celular. De esta forma los
genes supresores del cncer controlan la proliferacin y crecimiento anormal de las
clulas. A diferencia de aquellos tumores causados como resultados de alteraciones
de los oncogenes, donde una mutacin que active un simple alelo es dominante
sobre su variante sana y la tumorignesis resulta de la ganancia de una funcin,
existen tumores que son causados por un mecanismo diferente como la prdida de
ambos alelos en un locus (lo cual tiene accin tumorignica). La propensin para
formar tales tumores puede ser heredado a travs de la lnea germinal y esto
tambin puede ocurrir como resultado de cambios somticos en el individuo.
VIII. BIBLIOGRAFIA:

1. Bolufer P, Munrriz B, Santaballa A, Velasco E, Lerma E, Barragn E. Mutaciones

en BRCA1 y BRCA2 en pacientes con historia familiar de cncer de mama. Med Clin
(Barc). 2005;124:10-2.
2. Wooster R, Bignell G, Lancaster J, Swift S, Seal S, Mangion J, et al. Identification
of the breast cancer susceptibility gene BRCA2. Nature. 1995;378:789-92.
doi:10.1038/378789a0.
.
7. Darbary H, Stoler DL, Anderson GR. Family cancer syndromes: inherited
deficiencies in systems for the maintenance of genomic integrity. Surg Oncol Clin N
Am. 2009;18:1-17. doi:10.1016/j.soc.2008.08.001.
10. American Institute for Cancer Research. Ovarian Cancer 2014. Report Food,
Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Ovarian Cancer. Am Inst Cancer
Res; 2014
11. van der Groep P, van der Wall E, van Diest PJ. Pathology of hereditary breast
cancer. Cell Oncol. 2011;34:71- 88. doi:10.1007/s13402-011-0010-3
12. Galln Villegas LJ. Cncer de mama asociado a mutaciones genticas de los
BRCA 1 y 2 . Rev CES Med. 2012;26:185-99.
13. Pal T, Permuth-Wey J, Betts JA, Krischer JP, Fiorica J, Arango H, et al. BRCA1
and BRCA2 mutations account for a large proportion of ovarian carcinoma cases.
Cancer. 2005;104:2807-16. doi:10.1002/cncr.21536.
14. Garber JE, Offit K. Hereditary cancer predisposition syndromes. J Clin Oncol.
2005;23:276-92. doi:10.1200/JCO.2005.10.042.
15. Jensen RA, Thompson ME, Jetton TL, Szabo CI, van der Meer R, Helou B, et al.
BRCA1 is secreted and exhibits properties of a granin. Nat Genet. 1996;12:303-8.
doi:10.1038/ng0396-303.
16. OMIMEntry-#612555-BREAST-OVARIANCANCER, FAMILIAL,
SUSCEPTIBILITY TO, 2; BROVCA2. s. f.[Visitado 2014 Oct 7]. Disponible en:
http://www.omim.org/entry/612555?search=BRCA2 &highlight=brca2
17. OMIM Entry - # 604370 - BREAST-OVARIAN CANCER, FAMILIAL,
SUSCEPTIBILITY TO, 1;BROVCA1 s. f. [Visitado 2014 Oct 7].
http://www.omim.org/entry/604370?search=BRCA1&highlight=brca1
18. Peto J, Collins N, Barfoot R, Seal S, Warren W, Rahman N, et al. Prevalence of
BRCA1 and BRCA2 Gene Mutations in Patients With Early-Onset Breast Cancer.
JNCI J Natl Cancer Inst. 1999;91:943-9. doi:10.1093/ jnci/91.11.943.
19. Metcalfe KA, Poll A, Royer R, Llacuachaqui M, Tulman A, Sun P, et al. Screening
for Founder Mutations in BRCA1 and BRCA2 in Unselected Jewish Women. J Clin
Oncol. 2009;28:387-91. doi:10.1200/JCO. 2009.25.0712.
24. Bayraktar S, Gluck S. Systemic therapy options in BRCA mutation-associated
breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2012;135:355-66. doi:10.1007/ s10549-
012-2158-6.
28. Risch HA, McLaughlin JR, Cole DEC, Rosen B, Bradley L, Fan I, et al. Population
BRCA1 and BRCA2 mutation frequencies and cancer penetrances: a kin-cohort
 study in Ontario, Canada. J Natl Cancer Inst. 2006;98:1694-706.
doi:10.1093/jnci/djj465.
http://www.inen.sld.pe/portal/documentos/pdf/educacion/01102014_CARCINOGEN
ESIS_I.PDF
http://www.biocancer.com/journal/811/311-carcinogenos-endogenos
http://www.inen.sld.pe/portal/documentos/pdf/educacion/01102014_CARCINOGEN
ESIS_III.pdf
National Cancer Institute. 2017 [cited 1 July 2017]. Available from:
https://www.cancer.gov/espanol/cancer/naturaleza/que-es
Organizacin Mundial de la Salud. 2017 [cited 1 July 2017]. Available from:
http://www.who.int/es/
Available from: https://www.fundacioneco.es/wp-
content/uploads/2014/04/1.Generalidades.pdf
Salud Diaria. 2017 [cited 1 July 2017]. Available from:
https://www.saluddiaria.com/2030/tipos-cancer-sintomas-especificos/