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I nfac

VOLUMEN 24 N 05 2016

ESKUALDEKO FARMAKOTERAPI INFORMAZIOA


INFORMACIN FARMACOTERAPUTICA DE LA COMARCA
http://www.osakidetza.euskadi.eus/cevime
Intranet Osakidetza http:/www.osakidetza.eus

NEUMONA ADQUIRIDA
EN LA COMUNIDAD
Sumario Introduccin

La neumona adquirida en la comunidad (NAC) es una infeccin aguda


del parnquima pulmonar que se manifiesta por signos y sntomas de in-
feccin respiratoria baja, asociados a un infiltrado nuevo en la radiografa
INTRODUCCIN (Rx) de trax no explicable por otra causa, y que se presenta en pacien-
tes no hospitalizados o que no hayan sido ingresados en un hospital los
ETIOLOGA Y DIAGNSTICO 14 das previos al inicio de los sntomas, o bien en aquellos pacientes
hospitalizados que presentan esta infeccin aguda en las 24-48 horas
EVALUACIN DE LA siguientes a su ingreso1.
GRAVEDAD Y CRITERIOS Los estudios poblacionales prospectivos sitan la incidencia anual de
DE INGRESO HOSPITALARIO NAC entre el 5 y el 11 de la poblacin adulta. Es ms frecuente en va-
rones, en los extremos de la vida, en invierno y en presencia de diversos
TRATAMIENTO factores de riesgo2.
La neumona es la causa ms frecuente de mortalidad de origen in-
NEUMONA ADQUIRIDA EN feccioso en los pases desarrollados3. La mortalidad por NAC puede
LA COMUNIDAD EN NIOS oscilar del 1 al 5% en los pacientes ambulatorios, del 5,7 al 14% en los
pacientes hospitalizados y del 34 al 50% en los ingresados en unida-
PREVENCIN des de cuidados intensivos, especialmente en aquellos que necesitan
ventilacin asistida. Se estima que la mortalidad por NAC a los 90 das
es del 8%2.
El boletn INFAC es una publicacin electrnica que se distribu- Este boletn pretende proporcionar recomendaciones para el abordaje
ye gratuitamente a las y los profesionales sanitarios de la CAPV. El
objetivo de este boletn es la promocin del uso racional del medi-
de la NAC, tanto en adultos como en nios, en el mbito de la Atencin
camento para obtener un mejor estado de salud de la poblacin. Primaria (AP).

ETIOLOGA Y DIAGNSTICO

Si bien en un gran nmero de casos el patgeno causante de la NAC es desconocido, el ms frecuente es Streptococcus
pneumoniae (neumococo), que origina las dos terceras partes de las bacteriemias por este proceso1, 2.

Con respecto a otros posibles patgenos, Mycoplasma pneumoniae afecta habitualmente a pacientes jvenes, y la frecuencia
de su hallazgo puede depender de si el estudio se ha efectuado o no en aos epidmicos. En las personas mayores de 65 aos
o menores con ciertas comorbilidades (EPOC, tabaquismo, fibrosis qustica, edema pulmonar, esplenectoma, inmunodepre-
sin, tratamiento con corticoides, accidente cerebrovascular, consumo excesivo de alcohol, etc.), es ms frecuente la infeccin
por Haemophilus influenzae y otros grmenes menos habituales que cursan con evolucin ms grave1, 2.

En adultos, la distincin clsica entre neumona tpica, causada habitualmente por S. pneumoniae, y atpica, causada ha-
bitualmente por los gneros Mycoplasma y Chlamydophila, est en desuso y no debe utilizarse en la toma de decisiones
teraputicas1.

Queda totalmente prohibido el uso de este documento con fines promocionales


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La sintomatologa de la NAC es inespecfica y su diagnstico se basa en un conjunto de signos y sntomas relacionados con
una infeccin de vas respiratorias bajas y afectacin del estado general, incluyendo fiebre (>38o C), tos, expectoracin, dolor
torcico, disnea o taquipnea, y signos de ocupacin del espacio alveolar. En los ancianos, no es infrecuente la ausencia de
fiebre, la aparicin de confusin y el empeoramiento de enfermedades subyacentes1,2.
En general no existe ninguna caracterstica, signo clnico o combinacin de ellos, que permita deducir una determinada
etiologa o diferenciar la NAC de otras infecciones de vas areas bajas con suficiente fiabilidad. Sin embargo, la infeccin
por S. pneumoniae es ms frecuente en pacientes de edad avanzada, con enfermedades subyacentes o con comienzo
sbito, fiebre alta y dolor torcico de caractersticas pleurticas. La NAC causada por Legionella pneumophila es ms comn
en pacientes jvenes, fumadores, sin comorbilidades asociadas y que presenten sntomas de diarrea, signos de infeccin
grave y afectacin neurolgica multisistmica. La NAC causada por M. pneumoniae es ms frecuente en pacientes jvenes
y que hayan sido tratados con antibiticos antes del diagnstico, y en ella es menos habitual la afectacin multisistmica.
Por ltimo, las neumonas virales se han descrito con elevada frecuencia en pacientes con fallo cardiaco congestivo1,2.
Existen ciertos factores que predisponen ms al desarrollo de NAC, como son enfermedades crnicas, alcoholismo, taba-
quismo, malnutricin, edad avanzada, inmunodepresin, etc. Adicionalmente, la utilizacin de algunos medicamentos de
forma crnica (p. ej. inhibidores de la bomba de protones, corticoides inhalados en pacientes con EPOC), se ha asociado
a mayor riesgo de NAC4,5.
Tras el diagnstico de sospecha, mediante anamnesis y exploracin fsica, en adultos se debe realizar una Rx de trax en
dos proyecciones para confirmar el diagnstico. La radiologa no permite realizar un diagnstico etiolgico, pero s resulta
til para detectar posibles complicaciones (derrame pleural, cavitacin, afectacin bilateral y/o multilobar), la existencia de
otras enfermedades pulmonares asociadas y valorar posibles diagnsticos alternativos1,2.
En las neumonas tratadas en AP no se recomiendan estudios serolgicos ni pruebas microbiolgicas, como el cultivo del
esputo o la tincin de Gram. Sin embargo, s est recomendada la medicin de la saturacin de oxgeno mediante pulsioxi-
metra, ya que una saturacin de oxgeno menor del 92% sera criterio de derivacin hospitalaria1.

EVALUACIN DE LA GRAVEDAD Y CRITERIOS DE INGRESO HOSPITALARIO

La evaluacin inicial de la gravedad es clave para establecer el tratamiento y la ubicacin ms apropiada del paciente para
su cuidado (ambulatoria u hospitalaria)2.
Se han desarrollado escalas pronsticas de gravedad, cuyo propsito es clasificar a los pacientes con NAC en grupos de
riesgo en funcin de la probabilidad de muerte a los 30 das2. La ms recomendada en AP, por tratarse de una escala fcil
de usar, es la CRB65, que valora 4 criterios que se recogen en la tabla 1.

Tabla 1. Escala CRB65 para evaluacin del riesgo de mortalidad por NAC en AP1, 6

CRB65: se calcula dando un punto a cada uno de los siguientes parmetros:


C: confusin
R: frecuencia respiratoria elevada (30 respiraciones/min)
B: presin arterial baja (sistlica <90 mm Hg o diastlica 60 mm Hg)
65: edad 65 aos

Se valorar derivar al hospital en pacientes con puntuacin CRB65 1

No obstante, aunque las escalas pronsticas son una herramienta muy til para el manejo de las neumonas, el juicio clnico
es esencial para decidir el abordaje de cada caso.
La derivacin del paciente al hospital se valorar en las siguientes situaciones1,4:
Puntuacin en la escala CRB65 1
Alteracin importante en la Rx de trax
Descompensacin de la enfermedad de base
Dificultad para el tratamiento oral o ambulatorio
Falta de respuesta al tratamiento antibitico
Inmunodepresin
Saturacin de oxgeno <92%

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TRATAMIENTO

El tratamiento de la NAC en adultos debe contemplar siempre la administracin de un antibitico tan pronto como sea po-
sible despus del diagnstico, ya que ste disminuye la morbimortalidad asociada al episodio. El tratamiento antimicrobiano
debe ser emprico, siempre en base a las resistencias locales, y debe enfocarse en funcin de la gravedad de la NAC y de
los factores de riesgo del paciente1,2 (ver tabla 2).
Existen variaciones entre las recomendaciones de las diferentes sociedades y organismos sobre el tratamiento antibitico.
No obstante, se debe cubrir siempre el neumococo resistente a penicilinas y macrlidos, por lo que se debern administrar
de primera eleccin betalactmicos a dosis elevadas y evitar macrlidos en monoterapia. Si existe elevada sospecha de
infeccin por grmenes atpicos, se pueden utilizar macrlidos en monoterapia en NAC de baja gravedad. En los casos de
NAC moderada-grave se puede considerar la administracin de una fluoroquinolona o terapia antibitica dual (betalactmico
ms macrlido)1.
Una revisin Cochrane7 del ao 2014 concluye que las pruebas disponibles procedentes de ensayos clnicos aleatorizados
no son suficientes para hacer recomendaciones basadas en la evidencia para la eleccin del antibitico ms adecuado en el
tratamiento de la NAC en pacientes ambulatorios. Adicionalmente, publicaciones recientes8 indican que el tratamiento con
betalactmicos en monoterapia no es inferior, respecto a la mortalidad por todas las causas a los 90 das, a los tratamientos
con una combinacin de betalactmico ms macrlido o con fluoroquinolona en monoterapia, ni se asocia a mayor estancia
hospitalaria o mayor incidencia de complicaciones1.

Datos locales de resistencias a antimicrobianos (aos 2014-2015)9

Segn datos de los Servicios de Microbiologa de los hospitales de la CAPV, la resistencia del Streptococcus pneumoniae
a la amoxicilina a dosis altas est en torno al 4-7%, siendo ms elevada para los macrlidos (eritromicina), en torno al
24-30%. La resistencia frente a levofloxacino es inferior al 5%. En cuanto al Haemophilus influenzae, la resistencia a la
amoxicilina/clavulnico es <7%.

Tabla 2. Tratamiento antibitico ambulatorio emprico de la NAC no grave en adultos (adaptada de 1,6,10)

Caractersticas del paciente Tratamiento de eleccin Tratamiento alternativo

Levofloxacino 500 mg/24 h, 7 das


<65 aos
Amoxicilina 1 g/8 h, 7 das o
Sin enfermedades crnicas
Moxifloxacino 400 mg/24 h, 7 das

Riesgo aumentado de infeccin Amoxicilina/clavulnico


por H. influenzae: Levofloxacino 500 mg/24 h, 7 das
875/125 mg/8 h, 7 das
o
>65 aos o
Moxifloxacino 400 mg/24 h, 7 das
Con enfermedades crnicas 2000/125 mg/12 h, 7 das

Azitromicina 500 mg/24 h, 3 das


o
Elevada sospecha Claritromicina 500 mg/12 h o
de grmenes atpicos 1000 mg/24 h*, 7 das
*si comprimidos de liberacin modificada

El tratamiento alternativo se debe utilizar cuando el tratamiento de eleccin no se muestra efectivo a las 48-72 horas
de su inicio y en caso de alergia o intolerancia al mismo.
Algunos autores recomiendan pautas de 5 das de tratamiento para pacientes con NAC de baja gravedad, conside-
rando alargarlo si los sntomas no mejoran como se esperaba despus de 3 das de tratamiento.
En casos de NAC moderada-grave, que en principio son candidatos a derivacin hospitalaria, se recomienda terapia
antibitica dual (betalactmico + macrlido) o fluoroquinolona.

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Adems de antibiticos, deben recomendarse a todos los pacientes medidas generales como reposo, hidratacin adecua-
da, abstencin de fumar y analgsicos (paracetamol o AINE), en caso de fiebre o dolor pleurtico1.
A las 48-72 horas de iniciar el tratamiento emprico, debe realizarse un control clnico en todo paciente con NAC. Si existe
fracaso teraputico, con persistencia de fiebre elevada o empeoramiento de los sntomas, se proceder al cambio de trata-
miento antibitico o se derivar al hospital1.
La curacin radiolgica de la NAC es casi siempre posterior a la clnica, y en ocasiones puede tardar en alcanzarse casi 2
meses. Aunque no es obligatoria la prctica sistemtica de una exploracin radiolgica de control, s se recomienda solici-
tarla en pacientes con clnica persistente, fumadores, personas de edad avanzada y/o con factores de riesgo de cncer de
pulmn, nunca antes de las 6 semanas3.

NEUMONA ADQUIRIDA EN LA COMUNIDAD EN NIOS

La etiologa, presentacin clnica y evolucin de la NAC en la edad peditrica han sufrido, en la ltima dcada, una serie de
variaciones importantes relacionadas con la introduccin de vacunas frente a patgenos involucrados en su etiologa (H.
influenzae tipo b y S. pneumoniae), el mejor uso de los antibiticos y otros factores epidemiolgicos que obligan a replantear
su abordaje teraputico11.
La incidencia global de NAC en nios es elevada en los pases desarrollados, y afecta sobre todo a menores de 5 aos.
En Espaa se conocen datos de enfermedad invasora por neumococo en el mbito hospitalario, pero la incidencia exacta
de NAC es difcil de establecer, ya que la mayora se resuelven en AP, sin necesidad de hospitalizacin. Los ltimos datos
publicados del mbito extrahospitalario cifran su incidencia en 36-39 casos/1000 menores de 5-6 aos. La incidencia es
claramente inferior en nios mayores de esta edad (11-16 casos/1000). La mortalidad por NAC es prcticamente nula en
los pacientes peditricos de los pases desarrollados12,13.

Tabla 3. Factores de riesgo asociados a una mayor incidencia de NAC en nios12

Prematuridad y bajo peso (2,5 Kg)


Infecciones recientes del tracto respiratorio superior
Exposicin al humo del tabaco
No recibir lactancia materna durante al menos los 4 primeros meses
Malnutricin
Asistencia a guardera
Bajo nivel socioeconmico
Antecedentes de sibilancias
Antecedentes de otitis media
Enfermedades subyacentes (cardiorrespiratorias, inmunitarias o neuromusculares)

La edad es el parmetro que mejor predice la etiologa de la NAC en pediatra. En nios y adolescentes los patgenos ms
frecuentemente implicados en la NAC son los virus y el S. pneumoniae. La infeccin vrica (virus respiratorio sincitial -VRS-,
rinovirus, bocavirus, metaneumovirus y adenovirus) predomina en menores de 3 aos y afecta sobre todo a lactantes, sien-
do excepcional en mayores de 8 aos. El S. pneumoniae supone la primera causa de neumona bacteriana en la infancia,
con una incidencia similar en distintas edades (20-40%). El H. Influenzae tipo b prcticamente se ha eliminado tras la vacu-
nacin sistemtica frente a este serotipo, por lo que causa neumonas principalmente en nios no vacunados. Mycoplasma
pneumoniae es la causa ms frecuente de neumona atpica en nios y, junto al neumococo, es el agente ms comn en
escolares y adolescentes, aunque en ocasiones tambin afecta a nios pequeos que inician la asistencia a la guardera y
escuela. La coinfeccin viral es frecuente en las NAC que afectan a menores de 3 aos y produce neumonas ms graves.
En el 10-20% de los casos se detectan 2-3 virus. La coinfeccin viral-bacteriana se evidencia en el 45% de las NAC, siendo
la combinacin ms frecuente VRS con neumococo12.
El diagnstico de la NAC es fundamentalmente clnico, aunque para su confirmacin se requiera la Rx de trax. No existen
signos/sntomas patognomnicos de NAC. La fiebre, la tos y una auscultacin patolgica son los ms frecuentes, pero cual-
quiera de ellos puede estar ausente. En nios menores de 5 aos, los datos de mayor valor diagnstico son la taquipnea, el
aumento del trabajo respiratorio (aleteo nasal, retracciones o tiraje) y la saturacin de oxgeno menor del 93-94%. En nios
pequeos con un cuadro febril la ausencia de taquipnea descarta la neumona con una probabilidad alta12.

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La fiebre puede estar presente en el 88-96% de los casos. La fiebre de bajo grado en lactantes o preescolares con signos de
infeccin de vas respiratorias superiores y sibilancias generalizadas, no suele deberse a neumona. En cambio, se debera
considerar el diagnstico de neumona en nios de cualquier edad ante fiebre persistente o recurrente >38,5o C y aumento
del trabajo y frecuencia respiratorios12.
La Rx de trax no se recomienda de forma rutinaria en AP. En general, cuando se solicita es suficiente con una sola pro-
yeccin. Se ha comprobado que, ante un buen diagnstico clnico, su realizacin no modifica las decisiones teraputicas a
posteriori ni mejora los resultados clnicos, sino que, por el contrario, predispone a mayor prescripcin de antibiticos por
la interpretacin errnea de algunas imgenes. En AP se puede prescindir de la Rx de trax cuando se trata de un nio
previamente sano con clnica compatible de neumona que no precise ingreso hospitalario12.
La gravedad de la neumona debe valorarse en funcin del estado general del paciente, incluyendo el grado de alerta, la di-
ficultad para alimentarse, el compromiso respiratorio y la saturacin de oxgeno (92-93%). La decisin de remitir al hospital
a un paciente peditrico con sospecha de NAC depende de distintos factores, pero en cualquier caso se recomienda en las
siguientes situaciones12:
Edad <6 meses
Sospecha de derrame pleural por auscultacin o percusin
Apariencia de enfermedad grave: inestabilidad hemodinmica, afectacin del estado de conciencia, convulsiones,
Dificultad respiratoria marcada
Saturacin de oxgeno <92%
Enfermedades subyacentes
Vmitos y deshidratacin que dificulten el tratamiento por va oral
Falta de respuesta al tratamiento emprico
Dudas en la cumplimentacin teraputica
Problema social o incapacidad de los padres/cuidadores para controlar la enfermedad

Teniendo en cuenta la dificultad del diagnstico etiolgico de la NAC, la prctica habitual es indicar tratamiento antibitico
emprico, basado en la etiologa ms probable en funcin de la edad, datos clnicos y radiolgicos y sensibilidad de los anti-
microbianos a los patgenos ms prevalentes a nivel local. La edad y la gravedad son los principales parmetros en los que
apoyar el tratamiento emprico inicial12.

Tabla 4. Tratamiento antibitico ambulatorio emprico de la NAC en pediatra (adaptada de 11,12,14)

Caractersticas del paciente Tratamiento de eleccin

NAC tpica con etiologa neumoccica Amoxicilina 80-90 mg/Kg/da, en 3 dosis, 7 das
sospechada o confirmada (dosis mx. 2 g/8 h)

Azitromicina 10 mg/Kg/da, en 1 dosis, 3 das


NAC atpica con etiologa (dosis mx. 500 mg/da)
confirmada o alta sospecha de o
Mycoplasma o Chlamydia Claritromicina 15 mg/kg/da, en 2 dosis, 7 das
(dosis mx. 1 g/da)

En no vacunados, si sospecha de H. influenzae: amoxicilina/clavulnico 80-90/10 mg/Kg/da, en 3 dosis, 7 das.


En pacientes que no toleren la va oral al iniciar el tratamiento antibitico: ceftriaxona 50-75 mg/Kg, 1 dosis por
va intramuscular.
En pacientes con alergia inmediata a penicilina (hipersensibilidad tipo I): azitromicina 10 mg/Kg/da, en 1 dosis,
3 das o claritromicina 15 mg/kg/da, en 2 dosis, 7 das.
En pacientes con alergia no inmediata a penicilina (hipersensibilidad no tipo I): cefuroxima axetilo 30 mg/Kg/da,
en 2 dosis, 7 das, podra ser una opcin.

La edad inferior a 2 aos, las manifestaciones clnicas leves de vas respiratorias inferiores y los antecedentes de inmuni-
zacin correcta para la edad frente a H. influenzae tipo b y S. pneumoniae, son datos que disminuyen la probabilidad de
etiologa bacteriana. Los antibiticos estn indicados en los casos de NAC tpica en los que se sospecha etiologa bacteriana
y en los casos con alta sospecha o confirmacin de NAC atpica11.

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En la actualidad, ningn otro betalactmico oral es ms eficaz frente al neumococo que la amoxicilina a dosis altas. Al no
depender esta resistencia de la produccin de betalactamasas, la asociacin de cido clavulnico no aporta beneficio adi-
cional. La duracin recomendada del tratamiento en un paciente peditrico con NAC tpica, sin complicaciones y que no
precise ingreso hospitalario, es de 7 das. Las resistencias del neumococo afectan a todos los macrlidos y no son sensibles
al aumento de dosis, por lo que stos no deben emplearse para el tratamiento de la NAC con caractersticas tpicas. A pesar
de ello, su utilizacin inadecuada en estos procesos es frecuente. Los macrlidos son los antibiticos de eleccin frente a
las bacterias atpicas, sin diferencias de sensibilidad entre ellos11,12 (ver tabla 4).
Una vez iniciado el tratamiento antibitico, se recomienda la valoracin clnica por parte del pediatra a las 48 horas para anali-
zar la evolucin. En los casos no complicados, el 90% de los pacientes queda afebril a las 48-72 horas del inicio del tratamien-
to antibitico, por lo que no se recomienda realizar Rx de control en nios previamente sanos con buena evolucin clnica11,12.
Adems de la terapia antibitica, se puede precisar tratamiento de soporte, que incluye tratamiento sintomtico de la fiebre
y el dolor pleurtico (paracetamol o ibuprofeno) e ingesta frecuente de lquidos en pequeas cantidades. No se recomiendan
antitusgenos ni mucolticos de forma rutinaria11,12.

PREVENCIN

La prevencin de la NAC se puede efectuar mediante la inmunizacin contra los patgenos que la causan, especialmente
con la vacunacin especfica contra el neumococo, o bien intentando suprimir las situaciones de riesgo que favorecen su
presentacin, fundamentalmente mediante la vacunacin antigripal y la lucha contra el tabaquismo. Aunque no est clara la
relacin entre la gripe estacional y la NAC, se ha observado que la neumona es una complicacin frecuente de las pande-
mias de gripe y, por tanto, la vacunacin antigripal podra reducir la aparicin de nuevos casos de NAC. El cese del hbito
tabquico disminuye a la mitad el riesgo de sufrir NAC en los 5 aos siguientes al abandono del consumo, por lo que debe
ser un objetivo prioritario2,4.
En la actualidad en la CAPV se utilizan dos tipos de vacunas especficas contra el neumococo: la vacuna polisacrida 23-va-
lente (VNP23) y la vacuna conjugada 13-valente (VNC13). En la tabla 5 se recogen las recomendaciones de vacunacin para
la prevencin de NAC.

Tabla 5. Recomendaciones de vacunacin para la prevencin de NAC15

Vacunacin en calendario infantil Euskadi 2016


Vacuna frente a neumococo VNC13 con una pauta de tres dosis a los 2-4-12 meses de edad (nacidos a partir
del 1 de enero de 2015).
Vacuna frente a Haemophilus influenzae b (incluida en las vacunas hexavalente y pentavalente) con una pauta
de cuatro dosis a los 2-4-6-18 meses de edad.

Vacunacin en mayores de 65 aos


Vacuna frente a neumococo VNP23 con una pauta de dosis nica (desde marzo de 2007).
Vacunacin en poblacin adulta de riesgo
Hepatopatas crnicas, diabetes mellitus, enfermedad crnica cardiovascular, enfermedad crnica respiratoria
(incluye asma grave): vacuna frente a neumococo VNP23 con pauta de dosis nica.
Inmunodeficiencias primarias, infeccin por VIH, inmunodeficiencias por tratamiento inmunosupresor, trasplante
de rgano slido, trasplante de progenitores hematopoyticos, asplenia anatmica o funcional, insuficiencia renal
estadio 4 y 5 (hemodilisis), cirrosis heptica, fstulas de lquido cefalorraqudeo e implantes cocleares: vacuna frente
a neumococo en pauta mixta = 1 dosis VNC13 + 1 dosis VNP23 (intervalo de 12 meses entre ambas vacunas,
mnimo de 8 semanas).
Asplenia anatmica o funcional y trasplante de progenitores hematopoyticos: vacuna frente a Haemophilus
influenzae con pauta de dosis nica.
- Vacuna frente a neumococo conjugada 13-valente VNC13: Prevenar 13
- Vacuna frente a neumococo polisacrida 23-valente VNP23: Pneumo 23, Pneumovax 23
- Vacuna hexavalente: Infanrix Hexa
- Vacuna pentavalente: Pentavac
- Vacuna frente a Haemophilus influenzae b: Hiberix

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pub4/epdf manual_vacunaciones/eu_def/index.shtml
Fecha de revisin bibliogrfica: mayo-junio 2016

Es de gran importancia que se notifiquen a la Unidad de Farmacovigilancia del Pas Vasco las sospechas de reaccin adversa
a los nuevos medicamentos. La notificacin se puede realizar a travs de OSABIDE, del formulario de notificacin on line de
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