XXX REUNIN DE LA SENP

La magnetoencefalografa en los trastornos

cognitivos del lbulo frontal
A. Capilla-Gonzlez a,b, S. Fernndez-Gonzlez c, P. Campo a,
F. Maest a,b, A. Fernndez-Lucas a,d, F. Mulas e, T. Ortiz a,d

MAGNETOENCEPHALOGRAPHY IN COGNITIVE DISORDERS INVOLVING FRONTAL LOBES

Summary. Introduction and development. Frontal lobe, more specifically prefrontal cortex, is one of the brain regions that
undergoes more protracted ongoing development. The wider the developmental window of one brain structure, the more
vulnerable the functions related to it. Hence, executive functions, which are mediated by prefrontal networks, seems to be
specially vulnerable during childhood. Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is one of the most prevalent neuro-
developmental disorders. Functional neuroimaging techniques have shown a dysfunction in a fronto-striatal network in this
disorder, that is likely subserving deficits in executive processes, such as in response inhibition. Discussion. This review
focuses on contributions of neuroimaging techniques, with high spatial (SPECT, PET and fMRI), temporal (ERP) and spatio-
temporal (MEG) resolution, to the neurofunctionality of ADHD. [REV NEUROL 2004, 39: 183-8]
Key words. Attention-deficit/hyperactivity disorder. Childhood development. Executive functions. Frontal lobe. Inhibition.
Magnetoencephalography.

INTRODUCCIN proceso cognitivo, se requiere una tcnica de neuroimagen fun-

El estudio del lbulo frontal y, en particular, de la corteza pre-
frontal se ha convertido en uno de los grandes retos de la neuro-
ciencia cognitiva de este siglo. La corteza prefrontal sigue un
prolongado curso de desarrollo, que no se completa hasta el
final de la adolescencia o principio de la edad adulta [1]. Esta
amplia ventana de desarrollo hace que la corteza prefrontal sea
especialmente vulnerable a sufrir una disfuncin durante la
infancia [2], lo que se refleja en el elevado nmero de trastornos
del neurodesarrollo que presentan algn tipo de disfuncin
frontal, como el trastorno por dficit de atencin con hiperacti-
vidad (TDAH), el autismo o el sndrome de la Tourette [3-5]. El
TDAH es uno de los trastornos del neurodesarrollo ms amplia-
mente estudiado durante las ltimas dcadas, aunque an que-
dan muchas preguntas sin resolver sobre su patofisiologa [6].
Las tcnicas de neuroimagen funcional estn aportando res-
puestas a algunas de estas preguntas. Por una parte, aquellas
que presentan una alta resolucin espacial, como la tomografa
por emisin de fotn nico (SPECT), la tomografa por emisin
de positrones (PET) o la resonancia magntica funcional (RMf),
aportan respuestas a la pregunta de dnde, o en qu reas, apa-
rece la actividad cerebral. Las tcnicas con alta resolucin tem-
poral derivadas de la electroencefalografa (EEG), como los po-
tenciales relacionados con acontecimientos discretos (PRAD),
permiten responder a la pregunta de cundo se activa una
determinada regin cerebral. Por ltimo, para lograr acercarnos
al cmo se organiza la actividad cerebral ante un determinado
Recibido: 6.05.04. Aceptado: 13.05.04.
a conexiones recprocas con estructuras subcorticales y con otras
Centro de Magnetoencefalografa Dr Prez-Modrego. Universidad Com-
plutense de Madrid. b Departamento de Psicologa Bsica II (Procesos
Cognitivos). Facultad de Psicologa. UCM. c Departamento de Psicologa.
Universidad Camilo Jos Cela. d Departamento de Psiquiatra y Psicologa
Mdica. Facultad de Medicina. UCM. Madrid. e Instituto Valenciano de
Neurologa Peditrica (INVANEP). Valencia, Espaa
Correspondencia: Dr. Toms Ortiz. Centro de Magnetoencefalografa Dr.
Prez Modrego. Universidad Complutense de Madrid. Facultad de Medici-
na. Pabelln 8. Avda. Complutense, s/n. E-28040 Madrid. E-mail: cmeg@
rect.ucm.es
2004, REVISTA DE NEUROLOGA
cional que integre una alta resolucin espacial con una alta reso-
lucin temporal. La combinacin de la resonancia magntica
(RM) con la magnetoencefalografa (MEG) ofrece esta posibili-
dad, lo que la convierte en uno de los procedimientos ms pro-
metedores en el estudio de la funcin cognitiva [7].
DESARROLLO DE LA CORTEZA PREFRONTAL
La corteza prefrontal ha sido objeto de un crecimiento despro-
porcionado en la especie humana, llegando a constituir el 29%
del total de la corteza [8]. Ontogenticamente, la corteza pre-
frontal es una de las ltimas regiones cerebrales en completar su
desarrollo [1], debido a que la maduracin cerebral sigue un
modelo jerrquico que tiene como ltimo eslabn las reas de
asociacin [9,10]. Los dos procesos madurativos ms altamente
implicados en esculpir la anatoma fina del cerebro son la elimi-
nacin selectiva o poda de las sinapsis menos eficientes (pru-
ning) [11,12] que parece producir una disminucin en el volu-
men de la sustancia gris y la mielinizacin, que contribuye,
entre otros factores, a aumentar el volumen de la sustancia blan-
ca [13]. El volumen de la sustancia gris en la corteza prefrontal
alcanza su pico mximo alrededor de los 12 aos [14] y, a partir
de ese momento, empieza a disminuir [15,16] hasta estabilizar-
se en la edad adulta [17]. Por otra parte, el volumen de la sus-
tancia blanca del lbulo frontal aumenta linealmente de los 4 a
los 13 aos [14], aunque su proceso de mielinizacin no se
completa hasta la edad adulta [1].
La corteza prefrontal mantiene un importante nmero de
regiones corticales, formando parte de circuitos frontoestriata-
les, frontotalmicos, frontolmbicos y frontoparietales, entre
otros [18-21]. El proceso de mielinizacin podra ser un fen-
meno madurativo clave en la optimizacin de la efectividad de
estas conexiones.
FUNCIONES EJECUTIVAS Y CORTEZA PREFRONTAL
Las funciones ejecutivas (FE) constituyen las capacidades menta-

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A. CAPILLA-GONZLEZ, ET AL

les esenciales para llevar a cabo

una conducta eficaz, creativa y
adaptada socialmente [22,23]. Tra-
dicionalmente se ha considerado
que la corteza prefrontal es el sus-
trato neuroanatmico de las FE,
afirmacin basada en el hecho de
que pacientes con dao prefrontal
realizan peor las tareas que re-
quieren la intervencin de estas
funciones [24]. Sin embargo, re-
cientes estudios lesionales [25],
clnicos [26, 27] y de neuroima-
gen [19,28] han evidenciado la
implicacin de otras estructuras
corticales y subcorticales en la Figura 1. Posible dinmica de relaciones entre los modelos tericos actuales del TDAH, los candidatos a ser
ejecucin de estas tareas. Estos endofenotipos de este trastorno, y posibles componentes de las funciones ejecutivas (FE), segn una inte-
gracin de modelos de FE propuestos por distintos autores (vase texto). Las flechas con trazado disconti-
hallazgos retan la idea tradicional nuo indican la existencia de una relacin secundaria o hipottica.
localizacionista, apoyando la hi-
ptesis de que el autntico sustra-
to de las FE no es la corteza prefrontal, sino circuitos neurona- mismo tiempo que habilidades dependientes del correcto fun-
les ampliamente distribuidos en los que participara, entre otros, cionamiento de la corteza prefrontal: la integracin temporal, la
la corteza prefrontal [18,28]. memoria de trabajo y la inhibicin [8,47-50] (Fig. 1).
Las FE se desarrollan durante la infancia y la adolescencia
en paralelo a los cambios madurativos que moldean la corteza La respuesta al dnde: SPECT, PET, RMf y TDAH
prefrontal y sus conexiones con el resto del cerebro [1,19,29- Los estudios realizados con tcnicas de neuroimagen funcional,
32]. Asimismo, su desarrollo est modulado por la adquisi- principalmente SPECT, PET y RMf, estn generando un gran
cin previa de otras habilidades cognitivas con las que man- nmero de aportaciones a la pregunta de dnde aparece la acti-
tiene una estrecha relacin, como la atencin o la memoria vidad cerebral, o dnde no, en nios con TDAH.
[33]. Esta lentitud en su desarrollo [34], as como la amplia Gustafsson et al [51], en un estudio realizado con SPECT,
distribucin de los circuitos que las sustentan [18], hace que muestran la existencia de una distribucin anormal del flujo
las FE resulten especialmente frgiles durante la infancia y la sanguneo cerebral regional en nios con TDAH. Adems, estos
adolescencia. autores encontraron una relacin inversa entre el flujo sangu-
neo cerebral regional en reas frontales del hemisferio derecho
y la gravedad de los sntomas conductuales. En adolescentes
DISFUNCIN FRONTAL EN LA INFANCIA: con TDAH se ha evidenciado, mediante PET, una disminucin
EL TRASTORNO POR DFICIT DE ATENCIN en el metabolismo cerebral regional de la glucosa en el lbulo
CON HIPERACTIVIDAD (TDAH) frontal, mientras que el metabolismo cerebral global no se ha
El TDAH es uno de los trastornos del neurodesarrollo ms fre- visto alterado [52]. Sin embargo, en adultos con TDAH de ini-
cuentes en la infancia [35]. Se refiere a un conjunto variable de cio temprano se ha observado un hipometabolismo, tanto regio-
sntomas de hiperactividad-impulsividad y/o inatencin, que nal (i.e. corteza premotora, corteza prefrontal superior y cngu-
tienen una intensidad desadaptativa e incoherente en relacin lo anterior) [53] como global [53,54].
con el nivel de desarrollo del nio [36]. Los estudios de RMf se han centrado en el estudio de la
Distintos estudios han evidenciado una disfuncin en un cir- activacin cerebral en nios con TDAH ante tareas de inhibi-
cuito frontoestriatal en el TDAH [6,37-39]. Actualmente existen cin que, como comentamos anteriormente, se ha propuesto
cinco modelos tericos que intentan dar cuenta los dficit cog- como uno de los dficit primarios en el TDAH [41]. Para ello
nitivos primarios del TDAH [40]: se han empleado tareas go/no go y tipo Stroop, que demandan
Modelo de funcin ejecutiva [5]. inhibir una tendencia de respuesta dominante, as como tareas
Modelo de inhibicin [41]. stop-signal, en las que se requiere detener la ejecucin de una
Modelo de inhibicin/activacin conductual [42]. respuesta en curso. Estos estudios han encontrado una hipoac-
Modelo cognitivo-energtico [43]. tivacin en la corteza prefrontal del hemisferio derecho [38,
Modelo de aversin a la demora [44,45]. 55,56] y en el ncleo caudado [55]. Segn Casey et al [38],
dado que la mayor activacin del ncleo caudado se observa
La bsqueda de endofenotipos, es decir, ndices cuantitativos tanto en la condicin de inhibicin como en la condicin con-
que predigan el riesgo de padecer TDAH [46], podra ayudar a trol, podra relacionarse con la ejecucin de las respuestas con-
integrar esta diversidad de modelos. Se han propuesto cuatro ductuales, mientras que la activacin de la corteza prefrontal,
candidatos a ser endofenotipos cognitivos del TDAH: dficit en exclusiva de la condicin de inhibicin, sera especfica de la
la inhibicin de respuesta, en la memoria de trabajo, en el pro- habilidad para suprimir respuestas a estmulos salientes, aun-
cesamiento temporal y reduccin del gradiente de demora [46]. que irrelevantes. Otros estudios han encontrado una hipoacti-
Estos posibles endofenotipos recogen lo que, segn distintos vacin en el cngulo anterior [57]. Se ha sugerido que el cngu-
autores, podran ser los componentes esenciales de las FE, al lo anterior es una regin crucial para el correcto funcionamien-

184 REV NEUROL 2004; 39 (2): 183-188


a b
c observadas en los nios con TDAH de menor edad en los com-
Figura 2. Activacin, tras la aparicin de un feedback negativo en el test
de clasificacin de cartas de Wisconsin (WCST), de la corteza prefrontal
dorsolateral y el cngulo anterior del hemisferio izquierdo, durante los pri-
meros 400 ms de procesamiento (excluyendo el procesamiento sensorial
primario), en dos sujetos prototpicos: a) TDAH-subtipo combinado; b)
Grupo control; c) Promedio de la actividad magntica relacionada con la
aparicin del feedback negativo, en el que la flecha indica la aparicin del
estmulo, y el recuadro, la ventana temporal en la que aparecen las dife-
rencias entre ambos grupos (imgenes obtenidas en el Centro de Mag-
netoencefalografa de la UCM).
to de los circuitos frontoestriatales [58], por lo que podra ser
una estructura altamente implicada en el sustrato neurofuncio-
nal del TDAH.
Por ltimo, es interesante sealar que durante el curso del
desarrollo normal se observa una mejora en la hipofuncionali-
dad frontal al aumentar la edad [59]. Por esto, algunos autores
han sugerido que la hipoactivacin frontal observada en los
nios con TDAH podra ser el reflejo de una disfuncin en el
proceso de maduracin del lbulo frontal [56].
La respuesta al cundo: PRAD y TDAH
Los PRAD aportan una informacin muy precisa sobre los cam-
bios fisiolgicos relacionados con una situacin concreta, dado
que su resolucin temporal es del orden de milisegundos [60].
Los estudios con PRAD en TDAH se han centrado en dos
aspectos. En primer lugar, en la atencin en funcin de la moda-
lidad sensorial (visual o auditiva), utilizando tareas de ejecucin
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continua (CPT, del ingls continuous performance test) y tareas
oddball. Y, en segundo lugar, en los procesos de inhibicin, uti-
lizando tareas go/no go y stop-signal, al igual que los estudios
de RMf [61].
En los estudios de atencin se ha observado que los nios
con TDAH presentan una disminucin en la amplitud de la ne-
gatividad de procesamiento (PN, del ingls processing negati-
vity, latencia entre 120 y 300 ms), del componente N2 frontal
[62,63] y del componente P3b [62,64] ante estmulos desvian-
tes. Algunos autores han comprobado que estas diferencias
estn moduladas por un gradiente evolutivo, de manera que las
diferencias entre los nios con TDAH y los nios controles en la
amplitud de la onda PN y del componente N2 se apreciaran a
los 6 aos, desapareciendo a los 8 aos, mientras que las dife-
rencias en la amplitud del componente P3b slo seran evidentes
a los 8 aos de edad. Estos hallazgos estaran en lnea con la
hiptesis de un retraso en la maduracin frontal en los nios con
TDAH propuesta por Rubia et al [59]. Adems, como sugieren
Jonkman et al [64], la alteracin en un aspecto temprano de pro-
cesamiento podra ser responsable del desencadenamiento inco-
rrecto de los procesos relacionados con el componente P3b. Esto
hace que debamos prestar especial atencin a las alteraciones
ponentes ms tempranos, como PN o N2, ya que esta alteracin
alrededor de los 200 ms podra tener importantes repercusiones
sobre los procesos que han de llevarse a cabo posteriormente.
Los estudios sobre inhibicin de respuesta muestran que los
nios con TDAH presentan una disminucin en la amplitud del
componente N2 frontal [65]. El componente N2 parece ser el
reflejo electrofisiolgico del proceso de inhibicin ya que, en
aquellos sujetos con una mejor capacidad de inhibicin, se ha
observado una mayor amplitud y una menor latencia de este
componente [66]. Por ltimo, Falgatter et al [67] han encontra-
do una disminucin en la amplitud del componente P3 central
en nios con TDAH, debido a una menor frontalizacin del
campo elctrico cerebral positivo ante estmulos no go. Poste-
riores anlisis de localizacin de fuentes mediante LORETA
mostraron una disminucin significativa de la actividad elctri-
ca en el cngulo anterior en la condicin de no go.
La respuesta al cmo: MEG y TDAH
La MEG es una tcnica que permite registrar los campos mag-
nticos generados por el flujo de corriente elctrica intracelular
a travs de las dendritas de las neuronas piramidales [68]. Como
comentamos con anterioridad, la fusin MEG-RM presenta las
dos caractersticas que debera reunir una tcnica de neuroima-
gen funcional ideal: una alta resolucin tanto espacial como
temporal [7].
Desde nuestro conocimiento, slo hay un estudio que haya
empleado la MEG para explorar el funcionamiento cerebral en
nios con TDAH [69]. Partiendo de la hiptesis de disfuncin
ejecutiva en el TDAH, en este estudio se registr la actividad
magntica cerebral durante la realizacin de una versin modi-
ficada [70] del test de clasificacin de tarjetas de Wisconsin
(WCST) [71,72]. Aunque se trata de un estudio preliminar, los
resultados apuntan hacia la existencia de una menor activacin
en los nios con TDAH, tanto en la corteza prefrontal dorsola-
teral como en el cngulo anterior del hemisferio izquierdo du-
rante los primeros 400 ms (excluyendo el procesamiento sen-
sorial primario) tras la recepcin de un feedback negativo [69]
(Fig. 2). Este hallazgo pone de manifiesto la existencia de una
185
A. CAPILLA-GONZLEZ, ET AL
alteracin en los nios con TDAH a dos niveles. A nivel neuro-
fisiolgico, refleja una hipoactivacin en regiones prefrontales
esenciales para un correcto funcionamiento ejecutivo, como ya
haba sido descrito por otros estudios de neuroimagen funcio-
nal realizados con SPECT [51], PET [52] y RMf [56]. Cabe re-
saltar la hipoactivacin observada en la corteza cingular ante-
rior [69], que es una estructura que se ha relacionado con la
asignacin de recursos atencionales [57]. Esta hipoactivacin
del cngulo anterior se ha descrito slo en algunos estudios pre-
vios [53,57], posiblemente, porque las tareas utilizadas en otras
ocasiones no requieran su activacin para ejecutarse correcta-
mente. Sin embargo, como se ha comprobado previamente con
MEG, la aparicin de un feedback negativo, que informe de la
necesidad de cambiar de set en el WCST, s evita la activacin
del cngulo anterior [73].
Este estudio refleja tambin una alteracin temporal, mos-
trando que las diferencias entre los nios con TDAH y los nios
del grupo control apareceran en fases tempranas del procesa-
miento, durante los primeros 400 ms, en lnea con los hallazgos
descritos por los estudios realizados con PRAD [62-64,67].
CONCLUSIONES
Las distintas tcnicas de neuroimagen funcional, en su conjun-
to, ofrecen una oportunidad nica para observar in vivo el fun-
cionamiento del cerebro de los nios con TDAH. Los estudios
que han empleado tcnicas de neuroimagen de alta resolucin
espacial han detectado una disminucin en el flujo sanguneo
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corteza prefrontal en nios con TDAH. Por otra parte, estudios
realizados con PRAD muestran una disminucin en la amplitud
de distintos componentes, como la onda PN, o los componentes
N2, P3a y P3b, todos ellos con latencias comprendidas entre
200 y 500 ms, aproximadamente. Por ltimo, el nico estudio,
hasta la fecha, que ha empleado la MEG para explorar el sustra-
to neurofuncional de las FE en nios con TDAH muestra una
hipoactivacin en estos nios en las cortezas prefrontal dorsola-
teral y cingular izquierdas durante los primeros 400 ms de pro-
cesamiento. Posteriores trabajos utilizando esta tcnica permiti-
rn detectar otros aspectos fundamentales para la comprensin
de este trastorno, como en qu latencia exacta, dentro del rango
de 400 ms, aparece esta hipoactivacin prefrontocingular, o si
existe una alteracin en algn otro componente ms temprano
que perturbe el funcionamiento global del circuito.
Futuros estudios con estas tcnicas de neuroimagen funcio-
nal podran ayudar a esclarecer cul, o cules, son los circuitos
cerebrales alterados en el TDAH. Es posible que cada uno de
los endofenotipos cognitivos que se han sugerido para el TDAH
estn sustentados por un circuito cerebral diferente. Las tcni-
cas de neuroimagen funcional podran ser tiles para caracteri-
zar los perfiles espaciotemporales de activacin cerebral de ca-
da uno de estos endofenotipos. Esto permitira reclasificar a los
nios con TDAH en subtipos ms homogneos en funcin de
criterios neurocognitivos que podran ser ms tiles, de cara a la
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187
A. CAPILLA-GONZLEZ, ET AL
LA MAGNETOENCEFALOGRAFA EN LOS
TRASTORNOS COGNITIVOS DEL LBULO FRONTAL
Resumen. Introduccin y desarrollo. El lbulo frontal, y ms en
concreto la corteza prefrontal, es una de las regiones cerebrales
con un curso de desarrollo ms prolongado. Cuanto mayor es el
perodo de desarrollo de una estructura cerebral, mayor es la vul-
nerabilidad de las funciones relacionadas con ella. Por esto, las
funciones ejecutivas, que estn mediadas por circuitos prefronta-
les, parecen ser especialmente vulnerables durante la infancia. El
trastorno por dficit de atencin con hiperactividad (TDAH) es uno
de los trastornos del neurodesarrollo con mayor prevalencia. Las
tcnicas de neuroimagen han mostrado la existencia de una disfun-
cin en una red frontoestriatal en este trastorno, lo que podra
estar mediando las alteraciones observadas en procesos ejecutivos
como, por ejemplo, la inhibicin de respuesta. Discusin. Esta
revisin se centra en las contribuciones de las tcnicas de neuroi-
magen funcional con alta resolucin espacial (SPECT, PET y
RMf), temporal (PRAD) y espaciotemporal (MEG), a la neurofun-
cionalidad del TDAH. [REV NEUROL 2004; 39: 183-8]
Palabras clave. Desarrollo infantil. Funciones ejecutivas. Inhibi-
cin. Lbulo frontal. Magnetoencefalografa. Trastorno por dficit bio. Lobo frontal. Magnetoencefalografia. Perturbao por dfi-
de atencin con hiperactividad.
188
A MAGNETOENCEFALOGRAFIA NAS
PERTURBAES COGNITIVAS DO LOBO FRONTAL
Resumo. Introduo e desenvolvimento. O lobo frontal, e mais con-
cretamente o crtex pr-frontal, uma das regies cerebrais com
um curso de desenvolvimento mais prolongado. Quanto maior for o
perodo de desenvolvimento de uma estrutura cerebral, maior a
vulnerabilidade das funes relacionadas com a mesma. Por isto,
as funes executivas, que so mediadas por circuitos pr-frontais,
parecem ser especialmente vulnerveis durante a infncia. A per-
turbao por dfice de ateno com hiperactividade (PDAH)
uma das perturbaes do neurodesenvolvimento com maior preva-
lncia. As tcnicas de neuroimagem mostraram a existncia de uma
disfuno numa rede fronto-estriatal nesta doena, o que poderia
estar a mediar as alteraes observadas em processos executivos
como, por exemplo, a inibio da resposta. Discusso. Esta reviso
centra-se nos contributos das tcnicas de neuroimagem funcional
com alta resoluo espacial (SPECT, PET e RMf), temporal (PRAD)
e espao-temporal (MEG) neurofuncionalidade da PDAH. [REV
NEUROL 2004; 39: 183-8]
Palavras chave. Desenvolvimento infantil. Funes executivas. Ini-
ce de ateno com hiperactividade.
REV NEUROL 2004; 39 (2): 183-188