ENFERMEDAD DE LA ORINA DE ARCE

La enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (EOJA) se denomina tambin con los
siguientes sinnimos: Maple syrup urine disease (MSUD), cetonuria de cadena ramificada,
cetoaciduria de cadena ramificada. Se trata de un error congnito del metabolismo,
debido al fallo de la decarboxilacin oxidativa de los aminocidos de cadena ramificada
leucina, isoleucina y valina (BCAA).

Esta decarboxilacin oxidativa se lleva a cabo por un complejo enzimtico:

deshidrogenasas de alfa-cetocidos de cadena ramificada (BCKDH-branched chain alpha-
ketoacid dehydrogenase) que actan mediante la colaboracin del pirofosfato de tiamina
como coenzima; como resultado de esta reaccin qumica que se realiza a nivel de la
membrana mitocondrial, son transformados leucina, isoleucina y valina en cidos alfa-
cetoisocaproico, alfa-ceto-betametilvalrico y alfa-cetoisovalrico respectivamente, luego
estos compuestos son degradados siguiendo la via metablica produciendo acetil-
coenzima A, acetoacetato y succinil-coenzima A, para finalmente a travs del ciclo de
Krebs-SzentGirgy resultar en dixido de carbono y agua.

El complejo de dehidrogenasas de los alfa-cetocidos de cadena ramificada (BCKHD), est

formado por 3 unidades codificadas por diferentes genes, designadas E1,E2 y E3, adems
de 2 enzimas reguladoras (BCKDH fosfatasa y BCKDH quinasa); el componente E1 est
formado a su vez por 2 subunidades E1alfa y E1beta, formando un tetrmero E1alfa2-
E1beta2; la unidad E3 interviene tambin con los complejos piruvato deshidrogenasa y
alfacetoglutarato deshidrogenasa. Como consecuencia del fallo de este complejo
enzimtico, se produce acumulacin de los aminocidos leucina, isoleucina y valina y sus
alfa-cetocidos correspondientes. El fallo de la unidad E3 adems produce acumulacin de
acidos pirvico, lctico, alfaceto-glutrico, 2-hidroxibutrico, 3-hidroxibutrico y 3
hidroxiisovalrico por su participacin con los complejos piruvato y alfa-cetoglutarato
deshidrogenasas.

http://www.redalyc.org/pdf/877/87713712.pdf
MANIFESTACIONES CLNICAS

Basado en la presentacin clnica y respuesta bioqumica a la administracin de tiamina,

estos pacientes se dividen en cinco fenotipos clnicos y bioqumicos diferentes: clsica,
intermedia, intermitente, sensible a tiamina y deficiencia de dihidrolipoil deshidrogenasa
(E3) (3,4).

FORMA CLSICA

Comienzo en los 3-4 primeros das de vida tras el inicio de la alimentacin, con rechazo de
la alimentacin, letargia, alteraciones del tono muscular, convulsiones y coma.
Analticamente hay cetoacidosis con cetonuria, y puede existir hipoglucemia. Existe
marcado aumento de los aminocidos de cadena ramificada (AACR), especialmente
leucina, y de los cidos orgnicos (AAO) en los fluidos biolgicos (plasma, lquido
cefaloraquideo, orina), y presencia de aloisoleucina. La actividad enzimtica en
fibroblastos es menor del 2% con respecto a la actividad normal.

FORMA INTERMEDIA

Suele presentarse a partir del periodo lactante y a lo largo de la infancia, con los siguientes
sntomas: retraso en el desarrollo pondero estatural y psicomotor, acompaado de
convulsiones; puede existir oftalmopleja en el periodo neonatal. Desde el punto de vista
bioqumico se manifiesta por episodios de cetoacidosis y aumento persistente de AACR y
AAO, aunque menos intenso que la forma clsica. La actividad enzimtica residual es del 3
al 20% con respecto a lo normal.

FORMA INTERMITENTE

Aparece en los pacientes con desarrollo prcticamente normal, caracterizada como crisis
de ataxia/cetoacidosis desencadenadas por procesos febriles y/o ingestas excesivas de
protenas. Cuando los pacientes se encuentran asintomticos los niveles de AACR y AAO
son normales. La actividad enzimtica residual es del 5-20% con respecto a lo normal.

FORMA SENSIBLE A LA TIAMINA

No existe un criterio uniforme para su diagnstico. En general, estos pacientes no tienen la
enfermedad aguda y su curso clnico es parecido a la forma intermedia, caracterizndose
por un aumento de BCAA, que se normaliza tras el tratamiento con dosis farmacolgicas
de tiamina, manteniendo una ingesta constante de protenas. La actividad enzimtica
residual es del 2-40% con respecto a lo normal.

DEFICIENCIA DE DIHIDROLIPOIL DESHIDROGENASA (E3)

El componente E3 del complejo multienzimtico es comn para otros enzimas como

piruvato deshidrogenasa y a -cetoglutamato deshidrogenasa, es por lo que en pacientes
con enfermedad de jarabe de arce por dficit en E3 tambin se produce acidosis lctica
y a -cetoglutrica, adems de un incremento de a-cetocidos de cadena ramificada. El
fenotipo clnico es similar a la forma intermedia de la enfermedad, pero acompaada de
un aumento de lctico, pirvico, a -cetoglutarato, a -hidroxivalrico, y a -hidroxiglutrico.
Los AACR estn moderadamente aumentados en plasma en comparacin con la forma
clsica. Los pacientes presentan deficiencia combinada del complejo enzimtico y de los
complejos piruvato y a -cetoglutarato deshidrogenasas.

APROXIMACIN DIAGNSTICA

En los pacientes con esta enfermedad se detecta un aumento cualitativo de aminocidos

ramificados en plasma, se puede apreciar por mtodos utilizados en screening
(cromatografa en capa fina) durante el periodo neonatal. Los aminocidos valina,
isoleucina, y aloisoleucina se encuentran aumentados en plasma, orina, y lquido
cefalorraqudeo determinados por cromatografa de intercambio inico, cromatografa de
alta resolucin o electroforesis alto voltaje. Con un perfil normal de estos aminocidos no
se puede excluir el diagnstico ya en la forma intermitente solamente se acumulan en los
episodios agudos.

Es necesario tener en cuenta que la presencia de aloisoleucina es patognomnica de esta

enfermedad. La formacin aloisoleucina sucede por racemizacin de L-isoleucina,
tautomerizacin y transaminacin del a-ceto a-metilisovalrico. Este metabolito persiste
elevado varios das tras un episodio de descompensacin.

En diagnstico bioqumico es til la determinacin de cidos orgnicos. El mtodo de 2,4-

dinitrofenilhidracina es una prueba simple, la presencia de a-cetocidos aumentados en
orina, produce un precipitado amarillo. Sin embargo es con el anlisis de cidos orgnicos
en plasma, suero y orina por cromatografa de gases/espectrometra de masas en el que se
obtiene un perfil caracterstico de la enfermedad. Los a-cetocidos presentes se convierten
a trimetilsilil steres, apareciendo un espectro caracterstico de los derivados trimetisil de
a-cetoisovalrico, a-cetoisocaproico y a-ceto-metilvalrico. El a-hidroxivalrico, que se
deriva del a-cetoisovalrico, es el metabolito mayoritario y de valor diagnstico en estos
enfermos. En pacientes con la forma intermitente el perfil de los a-cetocidos es normal
durante la remisin, por lo tanto el diagnstico se ha de hacer cuando el paciente presenta
sntomas.

http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0212-71992005001000010

GOTA Y DEFECTO DEL METABOLISMO DE LA FRUCTUOS

Las alteraciones en el metabolismo de la fructosa se producen por 3 defectos enzimticos.

Fructosuria

La deficiencia de la enzima fructoquinasa desacelera la transformacin de la fructosa a

fructosa-6-fosfato ejecutada por la enzima hexoquinasa en el msculo y el tejido adiposo,
lo que no produce ninguna sintomatologa y slo se detecta al buscar sustancias
reductoras en la orina. Se han encontrado 2 mutaciones que alteran la fosfofructoquinasa:
G40R y A43T. No requiere ningn tratamiento diettico y el pronstico es excelente.

Intolerancia hereditaria a la fructosa

Se produce por la deficiencia o ausencia de la enzima aldolasa B (fructosa 1,6-difosfato

aldolasa) ocasionando la Intolerancia Hereditaria a la Fructos. Este defecto enzimtico
impide la transformacin de fructosa-1-fosfato en fructosa 1,6 difosfato, dihidroxiacetona
fosfato y gliceraldehdo inhibindose la sntesis de glucosa, lo que se ocasiona
hipoglicemia.

El cuadro clnico se manifiesta cuando se introduce azcar en la dieta, apareciendo

nuseas, vmitos, palidez, sudoracin, temblor, letargia, convulsiones, hipoglicemia, dao
heptico, ictericia, edema y ascitis. El tratamiento consiste en eliminar la fructosa de la
dieta, como sacarosa (glucosa y fructosa), fructosa libre, sorbitol.

Deficiencia de fructosa 1-6-difosfatasa

El dficit de fructosa 1-6-difosfatasa impide la formacin de glucosa a partir de todos los

sustratos neoglucognicos, lactato, glicerol, alanina y tambin la fructosa de la dieta. La
mantencin de la normoglicemia depende slo de la ingesta de glucosa, galactosa y de la
degradacin de glicgeno. Estos pacientes toleran una mayor cantidad de fructosa que los
con intolerancia a la fructosa, porque en este caso la fructosa puede ser transformada a
lactato y por ello hay una menor cantidad de fructosa-1-fosfato. El gen ha sido clonado en
el cromosoma 9q22.2-q22.3

http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0717-75182004000200003

Gota

La gota es una enfermedad que se caracteriza por niveles elevados de cido rico en los
fluidos corporales, acumulacin de ureato sdico (cido rico).

Etiologa

Las mutaciones o cambios genticos, altera la funcin de las protenas implicadas en el

transporte, secrecin y excrecin del cido rico a nivel renal, generando la acumulacin y
el aumento de la concentracin de cido rico circulante en la sangre.

La segunda causa de hiperuricemia es debida al incremento de la produccin de uratos,

generados por: primero, en hiperuricemia primaria por la deficiencia de la enzima
Hipoxantina fosforribosil transferasa1 (HPRT-1). Su deficiencia parcial produce gota
relacionada con el sndrome de Kelley-Seegmiller. Cuando la deficiencia de la actividad
residual de esta enzima es total se produce hiperuricemia relacionada con el sndrome
Lesch-Nyhan, cuyos pacientes con el progreso del sndrome, desarrollan artritis gotosa. La
hiperactividad de la enzima fosforibosilpirofosfato-sintetasa que cataliza la reaccin de
fosforilacin de ribosa-5-fosfato a 5-fosforibosil-1-pirofosfato, se da por una mutacin en
los genes codificadores PRPS, PRPS1 y PRPS2 produciendo gota. Segundo por la ingesta
excesiva de purinas, etanol y fructosa.

Tercero, enfermedades linfoproliferativa, mieloproliferativas y policitemia.

Cuarto, medicamentos anticancerosos y vitamina B-12. Tanto en la disminucin de la

excrecin de uratos como en el aumento de su produccin hay otros eventos relacionados:
obesidad, la prdida repentina de peso, hipertrigliceridemia, sexo masculino,
antecedentes familiares, psoriasis, toxemia del embarazo, etc. La hiperuricemia constituye
en si, la superacin de los niveles fisiolgicos de uratos monosdicos en la sangre, pero los
cristales de cido rico son los responsables del dao articular.

La deficiencia de la enzima glucosa 6-fosfatasa ocasiona la enfermedad por depsito de

glucgeno de tipo I (EDG I) generando hiperuricemia como consecuencia de la
hiperlactacidemia que se produce en este trastorno, provocando disminucin en la
depuracin renal del cido rico y desarrollando manifestaciones de gota a partir de la
adolescencia (Pontn Ral 2010). Al haber deficiencia de la glucosa 6-fosfatasa, no se
puede realizar en el hgado, la hidrlisis de la glucosa 6-fosfato que libera a la glucosa del
grupo fosfato y secretada al torrente sanguneo para su homeostasis.

https://bioquibio.blogspot.pe/2015/02/bioquibio-bioquimica-y-biologia.html

Es importante mencionar la produccin endgena de AU a partir del consumo de fructosa,

presente en muchos alimentos, pues el consumo de este azcar se ha incrementado
considerablemente en Estados Unidos desde la introduccin del sirope de fructosa de
maz. El nivel medio de AU se ha incrementado a travs de las ltimas dcadas y dado que
la fructosa es el nico azcar capaz de aumentar los niveles de AU, entonces el aumento
en el nivel de AU podra ser secundario a un consumo aumentado de fructosa en la dieta.

Debido a la baja solubilidad en sangre conforme aumenta el nivel de AU por encima de 6.8
mg/dl empiezan a formarse cristales de urato monosdico. La hiperuricemia crnica puede
causar la precipitacin del cido rico en las articulaciones y en los tejidos. El depsito del
urato puede ser asintomtica y la deposicin puede continuar silenciosamente hasta que
ocurren manifestaciones clnicas tales como artritis deformante, nefrolitiasis y nefropata
crnica.

http://www.scielo.sa.cr/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1409-00152016000100182

Fructosa y bebidas edulcoradas

El consumo de refrescos edulcorados, incluyendo refrescos de cola y otras bebidas

gaseosas edulcoradas, conlleva incrementos significativos en las tasas de incidencia de
hiperuricemia y de gota. El riesgo de incidencia de gota se multiplica aproximadamente
por dos entre los hombres y mujeres que consumen dos o ms bebidas gaseosas
edulcoradas al da, comparados con los que toman menos de una bebida al mes y se
multiplica hasta por 6 en los que consumen cuatro bebidas edulcoradas cada da frente a
los no consumidores, existiendo diferencias entre grupos raciales. La odds ratio de
desarrollar gota para los que tomaban cuatro o ms bebidas azucaradas al da frente a
cero fue de 6,89 (IC del 95%, 1,05-45,44), 5,19 (IC del 95%, 1,4818,17) y 2,84 (IC del 95%,
1,04-7,77), para europeos caucsicos, maores y oriundos de las islas del Pacfico
respectivamente, estando influenciado el incremento del AU por polimorfismos del gen
SLC2A9. Por el contrario, el consumo de bebidas bajas en caloras (colas bajas en caloras
con cafena o sin cafena, otras bebidas bajas en caloras y bebidas light"), no parece
asociarse con un aumento del riesgo de gota.

Aunque las bebidas edulcoradas contienen bajos niveles de purinas, tienen grandes
cantidades de fructosa. La fructosa es el nico hidrato de carbono que se ha demostrado
que ejerce un efecto directo sobre el metabolismo del AU. La fosforilacin de la fructosa
consume ATP, con deplecin de ATP heptica y liberacin de adenina, que finalmente se
transforma en AU. Adems, la fructosa podra aumentar indirectamente los niveles de AU
y el riesgo de gota incrementando la resistencia a la insulina y los niveles de insulina
circulante, que reduce la excrecin renal de AU. Otros estudios, por el contrario, no avalan
esta relacin entre el consumo de fructosa y el aumento de los niveles de AU. As, una
revisin sistemtica y metaanlisis reciente concluye que slo la ingesta muy elevada de
fructosa, en el contexto de dietas hipercalricas, aumentan los niveles de AU, lo que no
ocurre con ingestas isocalricas de fructosa. Por ello, es difcil determinar si el aumento de
AU en relacin con las bebidas edulcoradas se debe a la fructosa sola o a algn otro
componente de las bebidas, o bien a que la fructosa pudiera tener efectos adversos slo
en dosis elevada. Alternativamente, el consumo de bebidas edulcoradas podra ser ms
bien un marcador de una dieta y estilo de vida poco saludables.

http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0212-16112014000400007

SINDROME DE BLOOM

Este sndrome est asociado a mutaciones del gen BLM, que codifica una protena de la
familia de las helicasas de ADN (enzimas implicadas en la replicacin y transcripcin del
ADN).

El sndrome est caracterizado por hipersensibilidad a la luz solar, lo que ocasiona un rash
eritematoso en regiones expuestas (como mejillas, o dorso de las manos). Otros signos
clnicos son: telangiectasias, baja estatura, voz aguda, facies larga y estrecha, micrognatia,
nariz y orejas prominentes, y manchas caf con leche.

ETIOLOGIA

El sndrome de Bloom es una enfermedad autosmica recesiva, es decir, para que surja
tiene que ocurrir una mutacin en ambos alelos del gen BLM, tanto por parte de la madre
como por parte del padre. Los padres no necesariamente tienen que presentar esta
enfermedad, sino que puede ser portadores del gen mutado sin tener sntomas.

Se han encontrado ms de 60 mutaciones en el gen BLM en el sndrome de Bloom, siendo

la ms frecuente la delecin de 6 nucletidos en la posicin 2281 y la sustitucin por otros.

Segn Genetics Home Reference (2016), el gen BLM se encarga de mandar instrucciones
para la creacin de la protena RecQ, que forma parte de la familia de las helicasas.

Lo que hacen las helicasas es unirse al ADN y separar temporalmente las dos hebras de
ste, que normalmente se encuentran unidas en espiral, con el objetivo de desarrollar
procesos como la replicacin (o copia de ADN), preparacin para la divisin celular y la
reparacin de daos en el ADN.

En definitiva, las helicasas RecQ son importantes para mantener la estructura del ADN y
por eso se conocen como cuidadoras del genoma.

Por ejemplo, cuando una clula se va a dividir para formar dos clulas nuevas, el ADN que
hay en los cromosomas se tiene que copiar para que cada clula nueva tenga dos copias
de cada cromosoma: una del padre y otra de la madre.

El ADN copiado de cada cromosoma dispone en dos estructuras iguales que se llaman
cromtidas hermanas, y estn unidas al principio, antes de que se produzca la divisin de
las clulas.

En esta etapa, intercambian entre ellas algunos trozos de ADN; lo que se conoce como
intercambio de cromtidas hermanas. Parece ser que este proceso est alterado en la
enfermedad de Bloom, ya que la protena BLM est daada y sta es la que controla que
se produzcan los intercambios adecuados entre las cromtidas hermanas y que el ADN se
mantenga estable en el momento de la copia.

De hecho, se produce una media de 10 intercambios ms de lo normal entre cromtidas

en el sndrome de Bloom.
Por otro lado, se originan tambin roturas en el material gentico en esta enfermedad,
que provocan deterioro en las actividades celulares normales que, por la carencia de la
protena BLM, no se pueden reparar.

De hecho, algunos expertos clasifican este sndrome como el sndrome de rotura

cromosmica, ya que se relaciona con gran cantidad de roturas y reorganizaciones de los
cromosomas.

Esta inestabilidad de los cromosomas ocasiona una mayor probabilidad de desarrollar

enfermedades. Por ejemplo, por la falta de la protena BLM no se pueden recuperar de
daos en el ADN que puede causar la luz ultravioleta y por ello, estos pacientes son
fotosensibles.

Adems, los afectados presentan una deficiencia inmune que les hace ms susceptible a
contraer infecciones.

Por otro lado, tienen alta probabilidad de desarrollar cncer en cualquier rgano por la
divisin incontrolada de clulas, apareciendo principalmente leucemia y linfoma .

Tambin se han encontrado fallos en la accin del gen FANCM, que se encarga de la
codificacin de las protenas MM1 y MM2, que tambin sirven para reparar daos en el
ADN.

https://www.lifeder.com/sindrome-bloom/

BIBLIOGRAFIA