Seleccion de Excipientes para Soluciones Orales

156 Anderson et al.
A pesar de que di fi cultad en la ingestin de tabletas es considerado como

algo que slo la lucha muy jvenes o de edad con, un estudio reciente ha
demostrado que la di fi cultad para tragar los comprimidos tambin afecta a la
poblacin en general. En este estudio, el 48% de los pacientes no oncolgicos y el
63% de los pacientes con cncer inform tragar di fi cultades. Por lo tanto, puede
haber un gran grado de inters underreported en formas de dosificacin lquidas
(1).
Se estima que aproximadamente el 80% de la Administracin de Alimentos
y Medicamentos (FDA): aprobado medicamentos no estn etiquetados para su
uso en bebs y nios. Sin embargo, en 1997, la FDA proporciona un incentivo
econmico mediante la ampliacin de exclusividad de la patente por seis meses
o una proteccin de patentes para la realizacin de estudios peditricos. Parece
que esta iniciativa ha hecho que la justificacin de la inversin en una forma de
dosificacin amigable para pediatra, tales como lquidos una tarea fcil, porque
73 productos se han concedido la exclusividad y 49 recibidos nuevo etiquetado
entre 1997 y 2003 (1).
Una de las reas ms esperados de crecimiento para las formas de
dosificacin lquidas orales se encuentra en la poblacin geritrica. Esto se debe
principalmente al aumento del tamao de esta poblacin. De acuerdo con un
informe de la oficina de censo de Estados Unidos y el Instituto Nacional de
Envejecimiento, la poblacin mundial de personas mayores de 65 aos crece en
800.000 Los individuos cada mes. En 2050, el nmero de personas mayores de 60
aos se prev llegar a casi dos mil millones (2). Como resultado, la demanda de
formas de dosificacin alternativas, tales como lquidos en esta poblacin es
probable que pico rpidamente. Esto puede ser especialmente cierto para los
pacientes geritricos que se recuperan de un accidente cerebrovascular, o que
puede haber perdido algo de fuerza ical phys- y control de la actividad
muscular.
Importancia de la seleccin excipiente en el proceso de desarrollo formulacin

lquida ORAL
En el desarrollo de una formulacin de dosificacin lquida oral, consideracin es

primer dado a las caractersticas del frmaco activo. Los principales retos en el
desarrollo de formas de dosificacin lquida oral son (i) la estabilidad de un
frmaco en solucin, (ii) la solubilidad de un frmaco en el nivel requerido, y (iii)
un sabor aceptable. Es el uso eficaz de excipientes, que permite a mulators lucro
superar estos desafos. Adems, la compatibilidad de un excipiente con un
frmaco en estado slido no puede inferir la misma compatibilidad en solucin.
Sin embargo, si se entiende el mecanismo de degradacin del frmaco, el proceso
de seleccin que excipients para utilizar en una solucin ser mucho ms fcil.
Por ltimo, un cierto conocimiento de las caractersticas fsicas y qumicas del
frmaco, tales como la estabilidad solubilidad, pH, y el valor de pKa (s) de
grupos funcionales reactivos es esencial con el fin de elegir los excipientes
adecuados eficacia. Idealmente, el pH en el que el frmaco es ms estable tambin
sera lo suficientemente cerca de la solubilidad para la entrega de la dosis
deseada en aproximadamente 5 mL. Exigir a los pacientes a tomar ms de 10 ml
en un momento puede no ser aconsejable debido a la menor El cumplimiento del
paciente (variabilidad). En este escenario, un simple formulacin de solucin o
jarabe oral puede ser desarrollado. Sin embargo, si el pH al que el frmaco es ms
estable no es uno en el que hay En este escenario, un simple formulacin de
2006 por Taylor & Francis Group,
Los excipientes para formulaciones 157
solucin
lquidas orales o jarabe oral puede ser desarrollado. Sin embargo, si el pH al que el
frmaco es ms estable no es uno en el que hay En este escenario, un simple
formulacin de solucin o jarabe oral puede ser desarrollado. Sin embargo, si el
pH al que el frmaco es ms estable no es uno en el que hay
es suficiente solubilidad, se puede requerir una formulacin en suspensin.
Un medio rpido para identificar si o no un medicamento puede ser ms
adecuado para solucin o suspensin es para solapar la estabilidad de pH per fi l
con el pH-solubilidad per fi l. Este solapamiento crea una ventana, lo que puede
sugerir que la forma de dosificacin puede ser ms deseable y, posteriormente,
el tipo de excipientes necesarios. Las cifras superpuestas a continuacin
demuestran la aspirina (que es un cido dbil) que el pH de la mayor estabilidad
tambin es el pH en el que existe una baja solubilidad(Figura 1).
La decisin de desarrollar una solucin frente a frente jarabe de suspensin
tambin puede ser influenciada por otros factores. La liberacin deseado per fi l
de la droga puede conducir a la

158 Anderson et al.
log SJA
log SLA
Inicia
sesi
nS
r
log SDECIR AH
pKun pH
5
(Kansas-1)
_Iniciar
sesin
7
024681012
pH
Figura 1 Estabilidad del pH y de las curvas de solubilidad de la aspirina. Fuente: De Ref. 3.
el desarrollo de una suspensin de ms de una solucin. En este caso, los

excipientes se pueden utilizar para controlar o retrasar la liberacin del
Ingrediente Farmacutico Activo (API) de la suspensin. Excipientes utilizados
en un concentrado oral tambin pueden ser utilizados para proteger los
frmacos que son inestables en un intervalo de pH aceptable o que se hidrolizan
o se oxida mediante la inhibicin de la interaccin del agua con el frmaco
fcilmente. Adems, los excipientes utilizados normalmente en un jarabe o
suspensin pueden ser capaces de enmascarar ms eficazmente un frmaco de
sabor extremadamente amargo que una formulacin de solucin. Sin embargo,
hay una gran variedad de Pilar y un llenado com- desafos para la creacin de
suspensiones, que a menudo hacen que las soluciones de una formulacin ms
atractivo.
Una vez que se elige una forma de dosificacin, esto afectar a la eleccin
de entos excipi- aceptables para el cribado. Para obtener una lista de los
excipientes, que se han considerado en generalcomo seguro (GRAS) consulte el
sitio Web siguiente: http://www.cfsan.fda.gov/%7Edms/ eafus.html. En la
siguiente seccin, excipientes, que se utilizan comnmente para desarrollar formas
de dosificacin lquidas orales, son revisados y resumidos por su funcionalidad.
La seccin final aborda los desafos implicados en el proceso de formulacin y
desarrollo conducto pro-, y diversas cuestiones reglamentarias en materia de
formas de dosificacin lquida oral.
Tpicamente, en los estudios de preformulacin, la compatibilidad del frmaco
con un excipiente se estudia en una mezcla 1: 1, con el excipiente bajo
investigacin a temperaturas elevadas y / o refrigerados. Cuando se estudia la
compatibilidad de un medicamento y ent excipi- de una solucin oral, hay varios
parmetros importantes que deben ser estrechamente monitorizados. Los
cambios en la de un excipiente viscosidad, color, o pH durante los estudios de
estabilidad pueden afectar drsticamente los ingredientes activos en solucin. La
polimerizacin o cristalizacin de ciertos excipientes tambin pueden conducir a
cambios en la estabilidad API / concentracin / homogeneidad.
Una vez que el cribado de preformulacin tiene identi fi ed que excipientes
lquidas orales
son capaces de esta- vilizar la API, una serie de formulaciones prototipo puede
ser desarrollado, que ser ms reflexivo de las cantidades especficas de
excipientes y frmacos presentes en la fi nal

160 Anderson et al.
solubilizantes
edulcorante
s
agente humectante /
tensioactivo
espesantes conservantes
Figura 2 solapamiento funcional de excipientes tpicos utilizados en lquidos orales.
formulacin. Muchas empresas utilizan un enfoque de cribado de alto

rendimiento rpido para determinar la combinacin ptima de excipientes para
su formulacin. En estas mezclas, el excipiente excipiente (placebo) y las
incompatibilidades excipiente de frmacos deben ser estrechamente estudiados
por su estabilidad. Adems, muchos de los excipientes descritos en las secciones
siguientes se pueden utilizar para ms de una funcin. El si- figura lowing fi da
una representacin de la funcionalidad superposicin de algunos pients tpicos
exci- (Fig. 2). Mediante la comprensin de este principio, se puede desarrollar
una formulacin que abarca todos los atributos requeridos (edulcorante /
solubilizante / conservacin), usando el menor nmero de excipientes.
Excipientes utilizados en las formulaciones lquidas orales

solubilizantes
En el desarrollo de una formulacin en la que el API se disuelve en un vehculo
acuoso, el primer reto es para solubilizar el frmaco por romper el fuerte enlace
de hidrgeno de agua, lo que hace que los solutos menos polares para ser ''
exprimido hacia fuera ''. Hay numerosos enfoques que pueden tomarse para
lograr la solubilizacin de un frmaco en solucin acuosa. Por ejemplo, la
solubilidad en agua intrnseca del frmaco puede ser fi modificarse por la
adicin de un codisolvente, el control de pH, formacin de complejos, o el uso de
tensioactivos. Esta seccin se centra nicamente en los co-disolventes tpicos
utilizados en lquidos orales.
En las soluciones de base acuosa, solubilizantes se utilizan para modificar
la polaridad del agua para permitir un aumento de la solubilidad de un frmaco
polar. Es un equilibrio entre las fuerzas de la entropa que impulsa la
solubilizacin de un soluto y los factores entlpicos que se oponen a la mezcla
del slido (tpicamente el API) y las fases lquidas (vehculo de reparto) juntos.
Algunos excipientes tpicos utilizados como solubilizantes en formas de
dosificacin lquidas orales son propilenglicol (PG), alcoholes tales como etanol,
azcares tales como sorbitol, o glicoles de polietileno tales como PEG-400. Hay
muchos tipos de vatives deri- para cada uno de estos grupos generales. La
capacidad de los polmeros tales como polietilenglicoles o polivinilpirrolidonas
al orales
lquidas afectar a la solubilidad depende de la polaridad de sus unidades repetitivas
monomricas y grupos terminales. Sin embargo,

162 Anderson et al.
tensin, viscosidad, punto de ebullicin, y especificidad c calor de solucin, todo

lo cual puede ser afectado de varias maneras.
Tpicamente, cuando codisolventes miscibles en agua se utilizan en
combinacin, el efecto es aditivo (suponiendo que el co-disolventes no interactan
unos con otros), y la solubilidad del frmaco es mayor que en cualquiera de los
codisolventes individuales solos. Sin embargo, la miscibilidad parcial de dos
lquidos (codisolventes) puede ocurrir si la energa libre de una combinacin de
dos fases mutuamente saturados es menor que la de una sola fase. Adems, si el
soluto es muy polar, la adicin de un codisolvente puede disminuir la
solubilidad del frmaco. Por ejemplo, la solubilidad de la fenilalanina se reduce
en mayor medida por el etanol que por PG, y menos por glicerina. Esto es
porque el etanol> PG> altera glicerina (reduce) la polaridad de agua (3).
acomplejamiento
otro enfoque para aumentar la solubilidad de un frmaco en solucin es utilizar
un agente complejante tal como una ciclodextrina. Actualmente en los Estados
Unidos, slo hidro xypropyl-b-ciclodextrina se ha utilizado en una formulacin
lquida oral. Sin embargo, muchas otras ciclodextrinas son ampliamente
utilizados fuera de los Estados Unidos en ambas formulaciones orales y enterales
par-. Aunque estos agentes son muy eficaces, es probable que el coste adicional
de este excipiente y los potenciales desafos de aprobacin y concesin de
licencias han limitado el nmero de productos que utilizan ciclodextrinas en una
formulacin lquida oral. Las ciclodextrinas tienen varios tamaos de anillo, que
forman complejos con frmacos para aumentar su solubilidad y / o estabilidad.
Adems de los diversos tamaos de anillo, las ciclodextrinas han sido modi fi en
los grupos hidroxilo de azcar con sustituyentes no polares y polares, tales como
dimetil, hidroxialquilo, o restos glucsido. El grado de sustitucin tambin
puede afectar el tamao y la forma de la cavidad del anillo y, por tanto, la
complejacin del frmaco.
La adicionde un tensioactivo o codisolvente para el complejo de frmaco-
ciclodextrina puede tener una variedad de efectos. El complejo se pudo
estabilizar (un aumento en la unin coeficiente fi) si el alcohol que rodea el
frmaco dentro de la cavidad de la ciclodextrina conduce a una mejor '' fi t ''. Por
otro lado, si el alcohol impide estricamente el frmaco a partir de formando un
complejo, se reducir el efecto de solubilizacin de la ciclodextrina. En otro esce-
nario, cuando ciclodextrinas se combinan con un agente tensioactivo, no puede
haber una disminucin en la solubilidad aparente de la medicina basada en el
agente tensioactivo est preferentemente formando complejo con la
ciclodextrina. Por ltimo, puede haber un ligero cambio en el valor pKa del
frmaco cuando se compleja. Dependiendo de la droga, esto puede aumentar o
disminuir la estabilidad general en una formulacin lquida oral.
edulcorantes
Un agente edulcorante puede desempear una serie de funciones importantes en
una formulacin lquida oral, tales como la mejora de sabor, enmascaramiento
del sabor amargo, y / o el aumento de la viscosidad. La seccin siguiente
describe los atributos de cada tipo de edulcorante y algunos problemas
potenciales en su uso. Para organizar los diferentes tipos de edulcorantes
utilizados en formulaciones lquidas orales, se hace una distincin entre las fi
edulcorantes ciales naturales y arti.

Los
lquidas edulcorantes naturales
orales
La sacarosa es el edulcorante ms comn usado en formulaciones farmacuticas

orales. Se produce a partir de caa de azcar y remolacha azucarera y se
reconoce como no txicos y biodegradables. Su solubilidad en agua a 20 C es
de 1 parte de sacarosa en agua 0,5 parte. sacarosa

164 Anderson et al.
La Tabla 1 edulcorantes naturales
Solubilidad (como
Dulzura una relacin de
comparaci peso o volumen en
excipient n con la cantidad relativa
e sacarosa de agua) IncompatibilitySide efecto
sacrido 0.751: 1 en waterAmine, fuerte Nuseas vmitos

mono lcalis
dextrosa
La fructosa 1.731: 0,3 en cido waterStrong y
sacrido lcalis
mono
jarabe de 0.74 miscible con oxidante fuerte
maz de agua agente
azcar
Liquid
Glycerin0.6Soluble en oxidante fuerte Laxante a alta
hidroalcohl agente concentracin
ica
Lactose0.3-0.41: 1,75 en waterLaxative
efecto
accharide 0.32Miscible con agua, diarrea
dis- glicerina, flatulenc
maltosa PG ia
Mannitol0.5-0.71: 5.5 en
waterLaxativ
e
sensacin de
frescor
Sorbitol0.551: 0,5 en waterAcid fuerte sensacin de
agente oxidante enfriamiento
Laxante
Xylitol11: 1.6 en waterOxidizing agentsLaxative disminuye
placa dental
y sensacin
de
enfriamiento
decaimiento
es tambin el de referencia (1) por la que se comparan todos los otros

edulcorantes. Tabla 1 marizes SUM- algunas propiedades fsicas de los
edulcorantes naturales ms comnmente utilizados.
Tpicamente, la concentracin de los edulcorantes en soluciones o
suspensiones orales promedios entre 30% y 50% de la formulacin. De hecho, en
algunos tos o fros jarabes, el contenido de edulcorante es tan alta como 80%. Sin
embargo, a causa de una creciente poblacin de pacientes diabticos en los
Estados Unidos, es aconsejable mantener la cantidad de edulcorante aadido
(sacarosa) lo ms bajo posible. Adems, cuando se usan edulcorantes naturales,
hay un aumento del riesgo de contaminacin microbiana y el crecimiento en la
formulacin lquida.
Tambin hay un riesgo de que los edulcorantes en solucin pueden
cristalizar con el tiempo y / o cambios de temperatura. Sin embargo, sorbitol no
es fermentada fcilmente por microorganismos orales y tiene poco efecto sobre
dental
lquidas pH de la placa. Tambin se usa a menudo en los jarabes para evitar la
orales
cristalizacin alrededor de la tapa de las botellas.
Edulcorantes artificiales
Una variedad de diferentes edulcorantes artificiales han sido aprobados para su
uso en formas de dosificacin lquidas orales por parte de la FDA. Una
caracterstica general de edulcorantes artificiales es su dulzor muy alta en
comparacin con la sacarosa. Esto tambin resulta en una concentracin mucho
ms baja necesaria en la formulacin, lo que puede reducir el coste y / o el riesgo
de incompatibilidad con el frmaco u otros excipientes. Adems, una
formulacin '' sin azcar ''

166 Anderson et al.
Tabla 2 edulcorantes artificiales
Limita la
SweetnessSolubility ingesta
Estabilidad diaria
Acesulfamo 2001: 3.7en waterMay descomponerse despus 15 mg / kg de

de de un peso corporal
potasio almacenamien
to a largo
plazo a
40 C
Aspartame200 Escasamente Ms estable a 40 mg / kg de
soluble en pH 5,2 , peso corporal
agua (1% w / v reaccin
a pH 5,2 ) conocida con
alcoholes de
azcar
Sacarina 500, 3001: 290 en agua, Altas 2,5 mg / kg de
(Sacarina 1: 1,2 en agua temperaturas y peso corporal
de sodio) bajo pH en
consecuencia
La 300-1000Freely soluble en signi fi 15 mg / kg de
sucralosa agua y alcohol descomposicin peso corporal
(modi fi no puede
sacarosa
ed)
un
Valor de acuerdo con la Organizacin Mundial de la Salud (OMS).
sera ms conveniente para los pacientes diabticos. Tabla 2 representa algunas

de las propiedades fsicas de los edulcorantes arti fi ciales ms comunes.
Agentes humectantes y tensioactivos

Los agentes humectantes se utilizan habitualmente en las formulaciones
farmacuticas, especialmente en formas de dosificacin lquidas. Por ejemplo, un
agente humectante en una solucin se puede usar en lociones Inal medic- y
aerosoles para eliminar la suciedad y los residuos de heridas de manera que la
preparacin se extienda hacia fuera cuando se aplica a la superficie de la piel y
las membranas mucosas. Sin embargo, cuando se utiliza en formas de
dosificacin lquidas orales, estos agentes se utilizan para crear una dispersin
homognea de partculas slidas en un vehculo lquido. Este proceso puede ser
desafiante debido a una capa de aire adsorbido en la superficie de la partcula.
Por lo tanto, incluso las partculas con una alta densidad puede flotar en la
superficie del lquido hasta que la fase de aire es dis- colocado completamente. El
uso de un agente humectante permite la evacuacin del aire adsorbido y fcil
penetracin del vehculo lquido en los poros de la partcula en un corto perodo
de tiempo. Para un vehculo acuoso, alcohol, glicerina y PG se usan
frecuentemente para facilitar la cosas la eliminacin de aire adsorbido de la
superficie de las partculas. Mientras que para un vehculo lquido no acuoso,
aceite mineral se usa comnmente como un agente humectante.Tabla 3 enumera
algunos tensioactivos tpicos utilizados en lquidos orales en funcin de su
carcter inico. La seleccin de un catinico, aninico, o tensioactivo de ion
hbrido depender de una n- mero de factores tales como la carga de la API, la
solucin
lquidas orales de pH, y el tipo de electrolitos y / o codisolventes en solucin.
Tpicamente, las partculas de API hidrfobos no se humedecen fcilmente,
incluso despus de la eliminacin de aire adsorbido. Por lo tanto, es necesario
para reducir la tensin interfacial entre las partculas y el vehculo lquido
mediante el uso de un agente de superficie activa. partculas hidroflica, sin
embargo, no requieren el uso de tales agentes tensioactivos para su
solubilizacin. Estructuralmente, agentes humectantes comprenden ramificados
cadenas hidrfobas con grupos hidrfilos centrales o cadenas hidrofbicas cortas
con grupos terminales hidrfilos. Por ejemplo, lauril sulfato de sodio es uno de
los agentes tensioactivos ms comnmente usados. Tales tensioactivos, cuando
se disuelve en agua, reducir el contacto

168 Anderson et al.
Tabla 3 Los tensioactivos tpicos usados en Oral formas lquidas de dosificacin

de dosificacin oral Aprobado forma (s) general estructura
aninico
lauril sulfateOral; gotas, grnulos (ver Tabla 5)
2-naftaleno- Oral; de suspensin (vase la tabla 5)
sulfonato de
sodio
docusato sodiumOral; de suspensin (vase la tabla 5)
CationicR-NH 3o
cetilpiridinio Oral; cpsula, suavegelatina (vase la tabla 5)
cloruro
zwiterinicos
LecithinOral; suspensin
no inico
poloxmero Oral; de suspensin HO (C2H4O) a (C3H6O)
(124/338),y la solucin b (C2H4O) aH
(188/407) (ver figura 3)
PolysorbateOral; suspensin (Tween
20,40,60,80),
jarabe (Tween 40);
solucin (Tween 80)
ngulo de agua y ayuda en la capacidad de extensin de agua sobre las

partculas de la superficie para desplazar la capa de aire en la superficie y
reemplazarla con la fase lquida. Los agentes humectantes tienen un valor de
equilibrio hidrfilo-lipfilo (HLB) entre 7 y 9, que cae entre los agentes sifying
emulsiones, que puede tener un valor de HLB entre 3 y 6 (para emulsiones W /
O) y 8 y 18 (para O / emulsiones W). Mientras excipientes tales como
detergentes tienen un valor de HLB entre 13 y 16, agentes solubilizantes tener un
valor de HLB del 16 al 18.
Las siguientes propiedades se deben considerar en la evaluacin de agentes
humectantes:
La tensin superficial mnima que se puede alcanzar,
independientemente de la cantidad de agente necesaria
La depresin de la tensin superficial logrado con una concentracin fi
cado de agente
El tiempo necesario para que un agente para alcanzar el equilibrio. Un
buen agente humectante permite la depresin de la tensin superficial en
el agua hasta
2,5 mN / m en 15 segundos
La consideracin cuidadosa se debe dar a los posibles cambios en la
actividad y la biodisponibilidad de la API y / o excipientes cuando se utiliza un
agente tensioactivo. cambios dramticos en la actividad bactericida de ciertos
excipientes tienen lugar cuando se solubilizan por tensioactivos, y la estabilidad
de excipientes contra la oxidacin y la hidrlisis pueden ser fi modificarse por
solubilizacin. Adems, muchos tantes surfac- no inicos (a altas
concentraciones) exhiben una temperatura caracterstica por encima del cual la
solucin se vuelve turbia. Esta turbidez es debido a la formacin de grandes
micelas lamelares, que resulta de la deshidratacin de las cadenas de
polioxietileno. Para estos tipos de tensioactivos, es esencial tener en cuenta el
riesgo
lquidas de exceder el punto de turbidez. La solubilidad de algunos tensioactivos
orales
inicos es dependiente de pH. Por ejemplo, si la forma ionizada de un
compuesto es superficie activa [o tiene una concentracin micelar crtica inferior
(CMC) que la forma ionizada], un cambio de pH puede inducir la formacin de
micelas. Adems,

170 Anderson et al.
la formacin de micelas invariablemente altera la constante de disociacin del

agente tensioactivo. El pKa de un agente tensioactivo con un resto de cido
carboxlico se incrementa por micela macin cin; y un grupo amina se reduce
en la formacin de micelas.
Las caractersticas fisicoqumicas de algunos agentes humectantes tpicos y
/ o agentes solubilizantes se enumeran en la Tabla 4 (4).
Polisorbatos (steres de cidos grasos de sorbitn de polioxietileno, se refieren
a Fig. 3) son una mezcla de molculas de diferentes tamaos en lugar de una
mezcla uniforme de una sola entidad qumica. Los cuatro de fi polisorbatos
ciales (los nmeros 20, 40, 60, y 80), que se enumeran en el documento US
Pharma- Copeia / National Formulary (USP / NF), contienen 20 moles de
oxietileno. polisorbatos
Tabla 4 Caractersticas fisicoqumicas de humectantes / agentes solubilizantes

Solubilitya embalaje
Fsico exigir-
Agent estad Agua Alcohol ments
e o b
El cloruro de benzalconio, NF Gel VS VS TC

El cloruro de bencetonio Slido SOL SOL TLR
cloruro de cetilpiridinio, USP Slido VS VS bao
docusato de sodio, USP Slido SPSOL FS bao
Nonoxynol 9 USP Lquido SOL SOL TC
octoxinol Lquido MISC MISC TC
poloxmero NF Slido FS FS TC
Poloxmero 124 NF Lquido FS FS TC
Los poloxmeros 188, 237, 338, 407 Slido FS FS TC
NF
Polioxil NF aceite de 35 ricino Lquido VS SOL TC
Polioxil 40 hidrogenado Pegar VS SOL TC
aceite de ricino NF
Polioxil 10 oleil ter, NF Semislido/ SOL SOL TC
Lquido
Polioxil 20 ter cetilestearlico, NF Slido SOL SOL TC
Polioxil 40 estearato, NF Slido SOL SOL TC
Polisorbato 20 NF Lquido SOL SOL TC
Polisorbato 40 NF Lquido SOL SOL TC
Polisorbato 60 NF Lquido / SOL - TC
gel
Polisorbato 80 NF Lquido VS SOL TC
Lauril sulfato de sodio, NF Slido FS - TC
NF sorbitn monolaurato Lquido INSOL - TC
Sorbitn NF monooleato Lquido INSOL - TC
Sorbitn NF monopalmitato Slido INSOL #do bao
Sorbitn NF monoestearato Slido ##re -BAO
tiloxapol USP Lquido MISC -TC
un
Las abreviaturas de solubilidad, VS, muy soluble, 1 parte de soluto en menos de 1 parte de
disolvente; FS, libremente soluble, 1 parte de soluto en 1 a 10 partes de disolvente; SOL, soluble, 1
parte de soluto en 10 a 30 partes de disolvente; SPSOL, escasamente soluble, 1 parte de soluto en de
30 a 100 partes de disolvente; SLSOL, ligeramente soluble, 1 parte de soluto en 100 a 1.000 partes de
disolvente; VSS, muy ligeramente soluble, 1 parte de soluto en 1000 a 10.000 partes de disolvente;
INSOL, prcticamente insoluble o insoluble, 1 parte de soluto en 10.000 o ms partes de disolvente;
MISC, mezclable.
segundo
Las abreviaturas de los requisitos de embalaje, TC, envases de cierre; TLR, recipientes resistentes
apretados,
lquidas orales de luz;
WC, recipientes bien cerrados.
do
Soluble en alcohol absoluto
caliente. reDispersables en agua
tibia.
Fuente: De Ref. 1.

172 Anderson et al.
son estables a los electrolitos y cidos y bases dbiles; sin embargo, los cidos y
bases fuertes conducen a saponificacin. Los polisorbatos son higroscpicos y
deben ser probados para contenido de agua antes de su uso si es necesario. Como
con otros tensioactivos de polioxietileno, el almacenamiento prolongado puede
conducir a la formacin de perxidos. Finalmente, polisorbatos pueden decolorar
o precipitar con diversas sustancias, especialmente fenoles, taninos, o sustancias
similares al alquitrn.
activadoras de la penetracin por excipientes ha generado algn inters, pero
hay todava mucha investigacin que hay que hacer para dilucidar el mecanismo
de estos entos excipi-. PEG-400 (y muchos otros excipientes, tales como
polietilenglicol, poloxmeros, polisorbatos, y vitamina E) es conocida para
inhibir la glicoprotena P, que puede aumentar la biodisponibilidad de la API,
que era un sustrato para esta ef fl ux bomba. Por otro lado, se ha demostrado que
la PEG-400 puede acelerar pequeo trnsito intestinal, y de ese modo reducir la
biodisponibilidad de algunos frmacos (por ejemplo, ranitidina) (5).
Hay una variedad de fenmenos que se pueden observar cuando los
tensioactivos se usan en formas de dosificacin lquidas orales. Es importante
entender la particin per fi l de la API y excipientes tales como conservantes
cuando se utilizan agentes humectantes o agentes tensioactivos (Tabla 5). Por
encima de la CMC, puede haber diferencias signi fi cativas en la estabilidad de
los excipientes. Por ejemplo, se encontr que la solvlisis de sulfatos de alquilo
de sodio por cido clorhdrico a ser ms rpido por encima de la CMC (6), y el
aumento de la longitud de cadena alquilo llevado a un aumento en solvolisis.
Tabla 5 Estructura de agentes y de agentes tensioactivos tpicos Humectantes

Lauril sulfato de sodio, sal de
monododecilo ster de sodio de
cido sulfrico (gotas orales)
2-naftaleno-sulfonato de sodio,
sulfonato dibutilnaftaleno de
sodio (suspensin oral)
Docusato sdico, di- sodio (2-

etilhexil) sulfosuccinato,
aerosol OT (suspensiones orales)
cloruro de cetilpiridinio,
nitrogenol, Sterogenal

lquidas orales

174 Anderson et al.
Adems de la concentracin de tensioactivo, la ubicacin de la API o pient

exci- en la estructura de micelas puede influir en su estabilidad. Alrededor de la
cara sur- positivo de la micela catinica ser una concentracin relativamente
ms alta de iones hidroxilo de la solucin circundante. Si el frmaco o excipiente
es ms susceptible a la hidrlisis catalizada por base-y expuesto a la zona de
hidroxilo concentrado cerca de la superficie de la micela, entonces el resultado
probable sera ms degradacin (hidrlisis). Cmo- nunca, si es ms estable bajo
condiciones alcalinas, entonces puede haber una menor degradacin (hidrlisis).
Por lo tanto, si una correlacin entre la ubicacin del frmaco o excipiente en la
micela y su estabilidad dependiente del pH puede ser determinado, un
formulador puede ser capaz de optimizar la eleccin de tensioactivo para
prevenir la degradacin.
Los vehculos de reparto de lpidos-base

Un gran nmero de nuevos frmacos se estn desarrollando se caracterizan
como de clase II o IV segn el sistema de clasi fi cacin biofarmacutica. Para
superar la baja biodisponibilidad y / o solubilidad de estos frmacos, ha habido
un creciente inters en el desarrollo de nuevas estrategias de administracin oral
usando formulaciones basadas en lpidos (Tabla 6). Mientras emulsiones lquidas
orales se han utilizado durante muchos aos, los sistemas de administracin de
frmacos auto-emulsionantes, que utilizan un vehculo lpido / a base de
tensioactivo, se estn convirtiendo en un enfoque ms ampliamente utilizado
para solubilizar frmacos insolubles en agua. Un beneficio de este tipo de
formulaciones es que los lpidos que mantienen un frmaco hidrfobo en
solucin pueden facilitar la disolucin y la absorcin de la droga como el
vehculo de lpidos se metaboliza en el tracto GI. La biodisponibilidad errtico
de algunos frmacos puede ser superado por la formulacin en una
microemulsin,
Aunque la estabilidad fisicoqumica de estas formulaciones a base de
lpidos puede ser bien caracterizada, el impacto sobre los factores fisiolgicos de
adsorcin de drogas y metabolismo puede variar dramticamente. Como tales
formulaciones, basadas en lpidos pueden requerir estudios BE / BA ms
amplios que los lquidos orales simples, tales como soluciones o jarabes.
Otro enfoque en el uso de una formulacin basada en lpidos es para
micronizar el lpido con el frmaco disuelto para crear un catin microemulsi fi.
Esto permite una mayor rea de superficie disponible para la disolucin del
frmaco desde la fase lipdica. En estas mezclas, un agente tensioactivo se suele
aadir para mejorar la capacidad del aceite para acomodar un frmaco hidrfobo
en solucin, y el lquido resultante es casi transparente. Tambin un factant sur-
puede funcionar en el tracto GI para ayudar a dispersar el vehculo lquido en la
dilucin. Esto permite que el frmaco (disuelto en aceite de gotas / tensioactivo)
para difundir fcilmente a lo largo del tracto GI.
La fabricacin de microemulsiones puede ser un reto adicional debido a la
dificultad en el establecimiento de rendimiento lote coherente utilizando en gran
escala micro fl zers uidi- u homogeneizadores de alta velocidad.
La siguiente tabla enumera algunos de los aceites ms comunes utilizados
en la administracin de frmacos basado en lpidos junto con su listado en los
diversos grupos de farmacopea (Tabla 7).
Cuadro 6 Categoras de Lpidos

lquidas orales
triacilgliceroles Los fosfolpidos (lecitina) Las lipoprotenas
Cridos (ceras) glicolpidos Los

Sterides sulfolpido quilomicrones
Glicridos (grasas, s
aceites)

176 Anderson et al.
Tabla 7 de la Farmacopea de aceite vegetal
Nombre Farma USP? J Ph

copea NF
Europ
Castor petrleo
ea
Coco petrleo -
Aceite de almendras
Maz petrleo
- -
semilla de algodn petrleo thth -
Aceituna petrleo
Man petrleo -
Saf girasol petrleo - -
Ssamo petrleo
Haba de soja petrleo -
De girasol petrleo -
Los triglicridos, mediano cadena thth -
abreviaturas: Farmacopea Europea, Farmacopea Europea; J Ph, Farmacopea Japonesa.
Aunque los aceites de peces se utilizan para el consumo humano, los aceites
vegetales se usan ms tpicamente en formulaciones de dosificacin lquidas
orales.
fosfatidilcolina
La fosfatidilcolina (PC) es ampliamente utilizado en liposomas, y a pH
fisiolgico tiene una estructura de ion hbrido, es slo ligeramente capaces de
formar sales con cationes divalentes, tales como Ca2 +, y tiene una temperatura
de transicin inferior de lquido a cristalino que otros fosfolpidos.
fosfatidiletanolamina
Fosfatidiletanolamina (PE) es una buena er coemulsi fi para PC. PE como PC
tambin tiene una estructura de ion hbrido; sin embargo, no forma una
membrana de bicapa en agua (Tabla 8).
El cido fosfatdico
En el agua, el cido fosfatdico (PA) es 2- carga negativa y puede combinar con
iones divalentes para formar sales que pueden precipitar. PA tambin estabiliza
micelas y somes Lipo porque su carga negativa impide la fusin entre s.
Tabla 8 Los fosfolpidos de lecitina de soja; Distribucin

(en% peso) de los cidos grasos
cido graso ord EDUCA Pi Pensilva

ena CIN nia
dor FSICA
pers
onal
cido esterico 20.5 31.6 47.7 34.0
cido palmtico 5.5 3.2 8.2 8.1
cido oleico 10.5 8.7 4.9 11.9
cido linoleico 58.8 53.2 36.2 44.7
El cido linolnico 4.6 3.2 2.8 1.3
abreviaturas:
lquidas orales PC, fosfatidilcolina; PE, fosfatidiletanolamina; PI,
fosfatidilinositol; PA, cido fosfatdico.
Fuente: De Ref. 1.

178 Anderson et al.
Fosfatidilinositol. En las membranas biolgicas, fosfatidilinositol (PI) se

activa mediante digestin enzimtica para dar lugar a la sealizacin celular y el
transporte a travs de membrana celular. PI forma sales con iones divalentes y
crea una carga negativa en los liposomas.
Agentes de suspensin Y AGENTES modificador de la viscosidad
Uno de los factores ms cruciales que participan en la formulacin de una

suspensin farmacutica es la seleccin de un agente de suspensin apropiado.
Los agentes de suspensin funcionan en sistemas farmacuticos para impartir
viscosidad y, como tales cin partcula retard sedimentacin. Un nmero de
factores deben ser considerados en la seleccin del agente apropiado. Estos
incluyen la propiedad reolgicas deseadas, la capacidad en el sistema, la
compatibilidad qumica con otros excipientes, estabilidad del pH, la duracin de
tiempo para hidratar, la reproducibilidad de lote a lote, y de costos de
suspensin.
Los agentes de suspensin pueden ser clasificarse en derivados de celulosa,
arcillas, gomas naturales y gomas sintticas. En muchos casos, estos excipientes
se utilizan en combinacin.Tabla 9 contiene una lista de los agentes de
suspensin ms comnmente usados en formulaciones lquidas orales. Para cada
agente, la concentracin de uso y la propiedad respectiva tales como carga
inica, la dispersabilidad en agua, rango de pH, reolgico flujo beha- Vior, etc.,
estn en la lista.
Modificadores del pH y agentes tampn
El pH de una formulacin lquida oral es un punto clave en muchos aspectos. Sin

la capacidad de controlar el pH de la formulacin, puede haber grandes cambios
durante el almacenamiento, con base en la prdida de agua o dixido de carbono
y oxgeno que entra en la botella. Por lo tanto, la mayora de las formulaciones
utilizan un tampn para controlar los cambios potenciales en el pH de la
solucin. La cantidad de capacidad de almacenamiento intermedio necesario es
generalmente de entre 0,01 y 0,1 M, y una concentracin de entre 0,05 y 0,5 M es
por lo general su fi ciente (7). La seleccin de una memoria tampn de tabla sui-
debe basarse en (i) si las formas cido-base se enumeran para uso en lquidos
orales, (ii) la estabilidad del frmaco y los excipientes en la memoria intermedia,
y (iii) la compatibilidad entre la memoria intermedia y el envase. Una
combinacin de tampones tambin se puede utilizar para obtener una gama ms
amplia de pH en comparacin con el tampn solo individuo. Sin embargo, no
todos los tampones son adecuados para uso en lquidos orales. Por ejemplo, un
fer buf- cido brico se puede usar para la entrega ptica y IV, pero no en
lquidos orales debido a su toxicidad (7).
Incluso cuando no hay grupos ionizables presentes en el excipiente o API,
el pH de una formulacin tambin puede jugar un papel importante en la
estabilidad de la formulacin. Por ejemplo, un grupo funcional especfico o una
estructura de resonancia particular que se estabiliza en un intervalo de pH fi co
pueden facilitar una reaccin entre el excipiente y el frmaco. Debido a la
libertad de movimiento adicional y la rotacin en solucin, estos tipos de
interacciones no pueden ser ignoradas por completo.
Sin embargo, tambin puede ser posible que la memoria intermedia
negativamente influye en la bilidad solu- del frmaco y otros excipientes. sales
tampn
lquidas orales puede aumentar o disminuir la solubilidad de compuestos orgnicos en
agua. El efecto depende de una combinacin de la polaridad del soluto y de la
sal. solutos no polares son solubilizadas (salado en) por sales orgnicas menos
polares y se desolubilized (salificado) por sales polares. A la inversa, los solutos
polares se salan en por sales polares y salado a cabo por sales orgnicas. Se
demostr que para un soluto semipolar tales como ampicilina, electrolitos
fuertes

180 Anderson et al.
Tabla 9 Agentes de suspensin, la concentracin de uso y sus propiedades
carga Concentracin estab reolgico

Clase Ejemplos inica de uso (%) dispersin en agua ilidad comportami incompatibilidades
del pH ento
Celulosa microcristalina no inico 1-5 Insoluble en agua 5-7 El plastico/ Incompatible con fuertes
derivados celulosa (y tixotrpico agentes oxidantes.
Pequea
derivados tales cantidades de electrolito,
como
CMC) polmeros catinicos y
Los tensioactivos pueden fl
occulate
MCC
arcillas Magnesio aninico 0,5-2,5 y dispersa 3-11 El plastico/ Parcialmente fl occulated
por
silicato de hidratos tixotropa electrolitos y
aluminio fcilmente.
(Veegum) Agua caliente incompatible con cido
aumenta la tasa de solucin
hidratacin <PH 3,5
Las gomas Alginato de sodio aninico 1-5 Dispersables en agua 4-10 o pseudoplstico Incompatible con pesado
naturales
4-11,5 iones metlicos y sensible a
cidos y etanol en
mayor que 5%
La goma xantana aninico 0,3-3 Fcilmente soluble 2-13 plstico o Incompatible con catinica
en
ya sea caliente o fro pseudoplstico agentes tensioactivos,
polmeros y
agua conservantes CMC de sodio
y agentes oxidantes
carragenina aninico 1-2 Soluble en agua 4-10 Newtoniano/ Reactivo con catinica
caliente
pseudoplstico materiales
Sinttico carbmero 934 aninico 0,5-1 Soluble en agua 5-11 El plastico Incompatible con catinica
cena polmeros, cidos fuertes y
altos niveles de
electrolitos
povidona no inico <5 Ms soluble en05.05 a Newtoniano/ Incompatible con
caliente 11.05 inorgnica
(polyvinylpyrroli- el agua que en fro pseudoplstico sales
hecho) agua
2006 por Taylor & Francis Group, LLC

lquidas orales
(A bajas concentraciones) fueron capaces de aumentar la solubilidad (sal en),

pero en altas concentraciones disminucin de la solubilidad (salado sale) (8).
El efecto estabilizante de los tampones que tienen varias especies cargadas
en solucin tambin debe ser investigado para determinar la reaccin potencial
entre excipientes y API. Por ejemplo, los tampones que utilizan carbonatos,
citrato, tartrato, y varias sales de fosfato pueden precipitar con iones de calcio
mediante la formacin de sales poco solubles. Sin embargo, esta precipitacin
depende del pH de la solucin. Debido a que el fosfato puede existir en formas
mono-, di-, y tribsicos, cada sal de calcio tiene su propio producto de
solubilidad, y la precipitacin slo se producir cuando se excede uno de los
producto de solubilidad. Los iones de calcio tambin pueden interactuar o quelar
con varios aminocidos, y otros excipientes, que tambin pueden reducir la
concentracin efectiva de calcio que es capaz de interactuar con iones fosfato.
Finalmente,
Hay una serie de factores que tambin pueden afectar el pH de la solucin
tales como temperatura, la fuerza inica, dilucin, y la cantidad y tipo de co-
disolventes presentes. Por ejemplo, el pH de tampones de acetato se sabe que
aumenta con la temperatura, mientras que el pH de los tampones de cido
brico disminuye con la temperatura. Por ltimo, el frmaco en solucin puede
en s actuar como un amortiguador. Si el frmaco es un electrolito dbil, tal como
cido o efedrina saliclico, la adicin de base o cido, respectivamente, va a crear
un sistema en el que el frmaco puede actuar como un amortiguador.
PRESERVATIVOS
La contaminacin microbiolgica presenta un riesgo de salud significativo en

lquidos orales. Por lo tanto, el uso de conservantes juega un papel importante en
la estabilidad de las formulaciones lquidas orales eludiendo el crecimiento de
microorganismos durante la fabricacin y la vida til del conducto de pro-.
Aunque puede ser ms deseable desarrollar un 'libre de conservantes ''
formulacin' para abordar las preocupaciones crecientes sobre la actividad ical
biolog- de estos compuestos, la mayora de las formulaciones requieren algn
tipo de conservante para asegurar que no crecimiento microbiano.
La mayora de los conservantes son bacteriosttica en vez de bactericida, y
se componen de dos tipos de cidos y no cidos. Entre los tipos cidas son fenol,
cresol cloro-, fenol O-fenilo, steres de alquilo de cido parahidroxibenzoico,
cido benzoico, cido brico, y cido srbico, y sus sales respectivas. Por lo tanto,
el pH de la solucin, y el pKa de la necesidad conservante para ser
cuidadosamente evaluados antes de seleccionar un conservante para una
formulacin. conservantes neutros incluyen clorobutanol, alcohol benclico, y
alcohol beta-feniletilo. En condiciones alcalinas, se considera generalmente que
el crecimiento microbiano es ms significativamente retrasados en estos valores
de pH, lo que reduce la necesidad de un conservante.
La eleccin de un conservante aceptable cuando el desarrollo de una
formulacin lquida oral cin est limitado principalmente por el nmero de
excipientes aprobados. ComoTabla 10 STRATES demostrar, hay muchos
conservantes enumerados en la gua de ingrediente inactivo FDA para formas de
dosificacin que no sean lquidos orales; sin embargo, no muchos se han usado
comnmente en soluciones o suspensiones orales.
Adems, la solubilidad de muchos conservantes en un sistema
principalmente acuosa puede no ser lo suficientemente alta para la actividad

170 Anderson et al.
antimicrobiana eficaz. Por ejemplo, los bens apartados a menudo requieren de
calentamiento con el fin de ser solubilizado. Adems, es esencial entender que
los agentes bacteriostticos pueden dividir entre las fases orgnica y acuosa de
tal manera que su actividad se reduce significativamente. metilparabeno

lquidas orales
La Tabla 10 Los conservantes tpicos usados en Oral formas lquidas de dosificacin

NameFunctional categoryIncompatibilities
AlcoholAntimicrobial conservante, En condiciones cidas puede

desinfectante reaccionar con materiales oxidantes.
, solvente Puede reaccionar con cantidades
residuales de aldehdo en
condiciones alcalinas solucin de
bencilo conservante alcoholAntimicrobial, oscurecimiento.
desinfectante, Incompatible con aluminio
disolvente contenedores
BronopolAntimicrobial preservativo; Los agentes oxidantes, cidos
antisptico(No oral) fuertes, envases de plstico,
y compuestos de sulfhidrilo
ChlorbutolAntimicrobial conservante, metilcelulosa, sodio
plastificante (No oral) tiosulfato, sodio metabisul fi te,
ChlorocresolAntimicrobial xido de amina o hidrolizado de
conservante, protena de agentes tensioactivos,
desinfectante aluminio
, (No oral) Los recipientes de plstico,
tapones de goma,
carboximetilcelulosa,
y sorbato 80
El cloruro de calcio, fosfato de codena,
hidrocloruro de diamorfina,
papaveretum,
y clorhidrato de quinina
Butilparabeno, conservante Los tensioactivos no inicos, bentonita,
metilparabeno, antimicrobi trisilicato de magnesio, talco,
propilparaben ano tragacanto, alginato de sodio, aceites
o esenciales, sorbitol y atropina, xido
de hierro amarillo y azul ultramar
PhenolAntimicrobial preservativo; Alcanfor, mentol, timol,
desinfectante(No oral) acetaminofeno, fenacetina, hidrato
de cloral, fenazona,
aminobenzoato de etilo,
metenamina, salicilato de fenilo,
resorcinol, hidrato de terpina,
fosfato de sodio, u otros
formadores de eutcticos. Fenol
feniletanol conservante tambin suaviza la manteca de
antimicrobiano cacao en mezclas de supositorio
(No oral) agentes oxidantes, protenas,
Sodio benzoateAntimicrobial polisorbatos
preservativo;
tabletas y Los tensioactivos no inicos,
cpsulas compuestos cuaternarios,
lubricante gelatina, sales frricas, sales de
calcio y sales, de metales
pesados, incluyendo plata,
plomo y mercurio
micelizacin por Tween 80 es un ejemplo bien conocido de este fenmeno (Fig.

3). conservantes a menudo contienen grupos funcionales reactivos, que son
172 Anderson et al.
responsables de su actividad antimicrobiana pero conducen a reacciones no
deseadas. Por lo tanto, adems de la actividad antimicrobiana del excipiente,
otros parmetros deben ser evaluados durante los estudios de estabilidad, tal
como su compatibilidad con el API, otros excipientes, y el sistema tainer con-.

lquidas orales
O
MARIDOO O
O
O
MARIDO
O O
MO
A O
R
I
D O
O H
Figura 3 Tween 80
Parabenos (metil, etilo, butilo y propilo)

Los parabenos son aprobados para su uso en la solucin oral y suspensiones a
una concentracin de 0,015% a 0,2% w / v. Debido a su baja solubilidad, las sales
de sodio de los parabenos se usan a menudo en formulaciones acuosas. Los
parabenos son ms eficaces en el intervalo de pH de 2 a 6, y su actividad
antimicrobiana disminuye con el aumento de pH. Adems, son muy inestables a
pH 8 o por encima en solucin. metilparabeno tambin ha demostrado strated
incompatibilidad con sorbitol y puede mostrar alguna decoloracin en presencia
de hierro. La absorcin de metilparabeno por los plsticos se ha informado con la
cantidad absorbida ser dependiente del tipo de plstico y el vehculo. Sin
embargo, no hay absorcin se ha informado de polietileno de baja densidad
(LDPE) o polietileno de alta densidad (HDPE) contenedores. Ciertos agentes
colorantes tales como xido de hierro amarillo, azul ultramarino,
Los parabenos tienen cierta actividad antimicrobiana, pero son ms eficaces
contra levaduras y mohos. Aunque metilparabeno tiene la actividad
antimicrobiana menos, diferentes combinaciones de metil parabeno con otros
parabenos de cadena larga pueden conducir a la sinergia. A medida que
aumenta la longitud de cadena de resto alquilo del parabeno, su actividad
antimicrobiana aumenta.
Alcohol de bencilo
Aunque el alcohol benclico se muestra como un antimicrobiano aprobado bajo
la gua de la FDA, hay muchos factores que deben ser considerados antes de
incluirlo en una formulacin en solucin oral. Hay numerosos informes de
reacciones adversas a los siguientes alcohol benclico IV y administracin
intratecal y no se recomienda para su uso en bebs prematuros. El alcohol
benclico es incompatible con metilcelulosa y tambin se sabe que es
incompatible con una serie de tipos de contenedores. Por ejemplo, una solucin
acuosa al 2% en un recipiente de polietileno, se almacenaron a 20 C, puede
perder hasta el 15% de su contenido de alcohol de bencilo en 13 semanas. Sin
embargo, se sorbido slo lentamente por los cierres compuestos de caucho

174 Anderson et al.
natural o neopreno.

lquidas orales
cido benzoico
El cido benzoico es un antimicrobiano eficaz en el rango de pH de 2.5 hasta 4.4,
pero pueden ser ms reconocido por su uso como un agente antifngico.
Cuando se aade a una suspensin, cido zoico ben- disocia, con el anin
benzoato de adsorcin sobre las partculas de frmaco suspendidas. Esta
adsorcin altera la carga en la superficie de las partculas, que a su vez puede
afectar a la estabilidad fsica de la suspensin. El cido benzoico es tambin
conocido para dimerizar en muchos disolventes no polares. Esta propiedad,
junto con la disociacin dependiente del pH en un medio acuoso, comprende un
ejemplo clsico de los efectos de la disociacin y asociacin molecular sobre el
comportamiento aparente de particin. Por ejemplo,
Sorbato de potasio
El sorbato de potasio tiene tanto propiedades antimicrobianas y antifngicas en
las formulaciones por debajo de pH 6. En general, se usa en concentraciones de
0,1% a 0,2% en formulaciones orales (soluciones, jarabes, y suspensiones), y se
usa mucho ms que el cido srbico porque a su mayor solubilidad y estabilidad
en agua. Sin embargo, una cierta prdida de actividad antimi- microbianas se
produce en presencia de tensioactivos no inicos y algunos plsticos.
Glicerina
A niveles mayores que 20% v / v, glicerina puede ser un conservante
antimicrobiano eficaz. En este nivel, la actividad del agua es lo suficientemente
baja para retardar el crecimiento de muchos microbios. Sin embargo, la glicerina
puede cristalizar si se almacena a temperaturas bajas, y los cristales no se funden
hasta que la temperatura se eleva a 20 C. Adems, un contaminante de hierro
en la glicerina es responsable de la oscurecimiento en el color de las mezclas de
contencin ing fenoles, salicilatos, y tanino.
Propilenglicol
PG, similar a la glicerina, es un excipiente multifuncional que puede ser un
vador servacin eficaz cuando se utiliza en concentraciones de 15% a 30% en
soluciones orales. Sin embargo, formulaciones que contienen 35% de PG
pueden causar hemlisis en los seres humanos. PG presenta una farmacocintica
no lineal y cuando se saturan vas de eliminacin, los niveles sricos drama-
ticamente aumentar. Pirvico y cido lctico se producen a partir de la
degradacin metablica de PG y pueden conducir a la acidosis. Los recin
nacidos tienen un PG vida media ms larga (16,9 horas) en comparacin con los
adultos (5 horas) y convulsiones y depresin respiratoria se ha producido en los
nios que han ingerido medicamentos lquidos orales que contienen PG (9). Por
lo tanto, una consideracin especial se debe colocar en la cantidad de PG en
formulaciones que estn destinados a bebs y nios.
Antioxidantes, agentes quelantes y secuestrantes
La oxidacin de un API en una formulacin lquida oral puede ser difcil de

controlar debido a las cantidades traza de impurezas, que pueden estar
presentes desde el API o vendedor pient exci-, y la oxidacin y fotlisis tener
energas de activacin relativamente bajas (2-12 Kcal / mol) en comparacin con
176 Anderson et al.
solvlisis, deshidratacin, y las transformaciones polimrficas (10-56 Kcal / mol)
(Tabla 11) (10).

lquidas orales
Tabla 11 Los antioxidantes y secuestrantes usados en formulaciones lquidas orales

antioxidante /
sequestrantFunction (s) Caractersticas y incompatibilidades
BHAAntioxidant (0,01% w / v) Evita la oxidacin de las grasas y aceites y

se utiliza con frecuencia en combinacin
con BHT o cido ctrico. Trazas de metales
y la exposicin a la luz causa la
BHTAntioxidant (0,01% w / v) decoloracin y prdida de actividad
Evita la oxidacin de las grasas y
aceites y mejorar la estabilidad del
EDTAChelates alcalino color. El calentamiento con
tierra y metales cantidades catalticas de cidos
pesados 0,005-0,01% w provoca una descomposicin rpida
/ v; A menudo se utiliza en combinacin con
actividad otros conservantes antimicrobianos, y otros
antimicrobiana antioxidantes con base en su sinergia
sinergia
mlico cido Antioxidante, el
almacenamiento en La forma de polvo tiene un fuerte sabor
bfer agente, cido y es muy soluble en etanol y agua.
agente Sin embargo, las soluciones acuosas son
aromatizantes, ligeramente corrosivo para los aceros al
agente quelante carbono
fumrico acidAcidulant, aromatizante fl sinergismo Exhibits cuando se utiliza en
agente, combinacin con otros antioxidantes
quelante agente verdaderos. baja solubilidad acuosa
sinrgico Soluble en agua, glicerina y etanol. El
tartrico acidAcidulant, antioxidante, cido tartrico tiene un sabor muy
agente de agrio
secuestro ascrbico acidAntioxidant Las soluciones acuosas (especialmente
alcalinas) se degradan fcilmente por
(0,01-0,1% w / v) exposicin al aire, o la luz y son
catalizadas por cobre y hierro.
estabilidad mxima se produce a pH
Ctrico agente acidBuffering, 5,4 En el almacenamiento, la sacarosa
sinrgicos de puede cristalizar a partir de
antioxidantes, agente jarabes en presencia de cido ctrico.
quelante, de sabor Soluciones acuosas diluidas pueden
potenciador fermentar en reposo. sabor cido Tart
Alfa tocoferol beta, delta y Incompatible con perxidos y los iones de
gamma son dered metales, especialmente hierro y cobre.
consi- para ser Puede ser absorbido en plstico. Proteger
antioxidantes ms de la luz y el oxgeno durante el
eficaces almacenamiento
propilo gallateAntioxidant Previene la auto-oxidacin de aceites y la
(Aprobado para su formacin de perxido en ter. efectos
uso sinrgicos con otros antioxidantes tales
en el concentrado como hidroxianisol butilado
oral), actividad
antimicrobiana
abreviaturas: BHA, hidroxianisol butilado; BHT, hidroxitolueno butilado; EDTA, calcio edetatodisdico.
Fuente: De Ref. 14.
Las reacciones de oxidacin se pueden prevenir por un nmero de

178 Anderson et al.
enfoques, incluyendo el ajuste del pH, el uso de agentes quelantes o
antioxidantes, o la exclusin de la luz y el oxgeno. En la mayora de las
reacciones de autooxidacin, la iniciacin no implica directamente oxgeno, pero,
para que la reaccin contine, es necesario oxgeno. Es extremadamente difcil de
evitar la permeacin de oxgeno en solucin una vez que se abre el recipiente.

lquidas orales
Debido a que existen mayora de los frmacos en una forma reducida, puede
haber un aumento de la inestabilidad cuando la solucin se introduce
constantemente en una atmsfera de 20% de oxgeno. El pH de la solucin puede
efectuar la oxidacin de los medicamentos fenlicos y de grupo sulfhidrilo que
contiene, ya que es principalmente la forma ionizada de estos frmacos que
parti- cipar en la oxidacin (11). Por ejemplo, la epinefrina se oxida slo
lentamente a pH <4, pero se degrada rpidamente en condiciones de pH
alcalino.
Los antioxidantes pueden ser compuestos que pueden reducir un frmaco
que se ha oxidado,
o compuestos que son ms fcilmente oxidado que los agentes que son para
proteger (eliminadores de oxgeno). Muchos de los antioxidantes solubles en
lpidos actan como carroeros. antioxidantes tambin pueden actuar como
terminadores de cadena, reaccionar con los radicales libres en solucin para
detener el ciclo de propagacin de radicales libres. Mezclas de agentes quelantes
y Dants antioxi- se usan a menudo porque parece que hay un efecto sinrgico.
Esto ocurre debido a que muchos de los agentes actan en diferentes pasos en el
proceso oxidativo (11).
COLORANTES
En general, los colores se utilizan para que coincida con los Avor fl o cambios de
color de una formulacin lquido oral. agentes colorantes farmacuticas se
dividen en grupos que son solubles en agua (colorantes) y los que son insolubles
en agua (pigmentos). Los colores aprobados para preparados lquidos claros se
limitan a los tintes.
Para certi fi cacin como un agente colorante farmacutica, la FDA opera
un esquema mediante el cual cada lote de color que se produce es certi fi ed
como rect analticamente cor- por la FDA antes de emitir un nmero de certi fi
cacin y el documento, lo que permitir la venta del lote en cuestin . Colores
que requieren cationes fi cado se describen como FD & C (Alimentos, Frmacos y
Cosmticos) y D & C (drogas y cosmticos). Las exigencias para cada color se
enumeran en la siguiente seccin del CFR Ttulo 21 Parte 81: '' modi fi caciones
generales y restricciones generales para Provisionales de color aditivospara su
uso en alimentos, medicamentos y cosmticos '' (vase tambin
http://www.cfsan.fda.gov/
~DMS / cfr81toc.html).
Adems, una lista de los agentes colorantes que han tenido su can- cacin fi
cado unicelular se puede encontrar en la siguiente pgina web
http://www.cfsan.fda.gov/~lrd/cfr81- 30.html.
Sobre la base de la reactividad de sus grupos funcionales, muchos agentes
colorantes son poco compatibles o incompatibles con cido ctrico, cido
ascrbico, gelatina, glucosa, lactosa, bicarbonato de sodio, y las soluciones de
sacarosa. Adems, varios grupos de colorantes se han asociado con efectos
adversos graves. Por ejemplo, eritrosina (FD & C rojo # 3) fue retirado de la lista
en 1990, basada en estudios en ratas sugiriendo que era cancergeno. Sin
embargo, su uso se continu hasta que se quedaron sin suministros. Otro ejem-
plo es la tartrazina colorante azoico (FD & C # 5), que se sabe que es
potencialmente peligroso en los individuos aspirina intolerante. Actualmente, se
estima que la incidencia de la reaccin cruzada a la tartrazina puede ser inferior
a 2,4%. Sin embargo, los pacientes con sensibilidad a la aspirina tambin pueden
desarrollar reacciones de otros tintes tales como amaranto, sine eritro, FD &
180 Anderson et al.
Adems, la estabilidad de los tintes en solucin puede ser dependiente de
las ci fi c excipientes espe- utilizados en la formulacin. Por ejemplo, se encontr
FD & C Blue # 2 a desvanecerse ms rpidamente en la presencia de varios
azcares (sorbitol, manitol, dextrosa, sacarosa y lactosa) y que el tensioactivo no
inico Pluronic F-68 promovi la ing fad- de FD & C Blue # 2 . La combinacin
de agentes colorantes puede conducir a complicaciones

lquidas orales
durante estabilidad a largo plazo si hay interacciones fsico-qumicas entre el

color y el recipiente, excipiente, y / o API. Por ejemplo, un color puede
desaparecer con el tiempo, dando lugar a un cambio de color en general en la
formulacin. El impacto de este cambio se debe considerar antes de usar,
especialmente si el color est destinado a enmascarar el cambio de color de la
solucin con el tiempo. Para disimular el cambio de color esperado de la
solucin con el tiempo, una 'muestra '' envejecido' se debe utilizar para
seleccionar el color apropiado y se compara con un 'nuevo '' muestra' y el
placebo para asegurar que no hay cambio de color visible.
SABORES
Hay cuatro distinciones generales de de sabor: dulce, cido / agrio, salado y

amargo (Tabla 12). la seleccin sabor es a menudo un factor dirigido por
pacientes: pacientes peditricos y geritricos son a menudo muy diferentes en sus
preferencias por el sabor. agentes, as como excipientes colorantes aromatizantes
son dado un tipo IV Drug Master fi le (DMF), que se utiliza por los fabricantes de
excipiente a presentar confidencial formulacin, la seguridad y la informacin
sobre el excipiente que puede ser necesaria por la FDA en la revisin de NDA
fabricacin y presentaciones de ANDA. Sin embargo, a diferencia de los colores,
no hay frmulas estandarizadas para sabores aprobadas y los componentes
individuales de sabores por lo general no estn a disposicin de los fabricantes
farmacuticos. empresas de sabor son capaces de utilizar cualquiera de los
cientos de productos qumicos GRAS para preparar un aromatizante cular fl par-.
Sobre la base de esta variable, la estabilidad de una formulacin lquida oral con
una Avor fl particular es un determinante clave para el desarrollo de
formulacin. El cin adiciones de un agente aromatizantes pueden complicar el
anlisis de la formulacin, a saber, porque sabores son en s mismos compone de
muchos compuestos diferentes. Por ejemplo, se encontr que un cerezo natural
de sabor para contener ms de 70 componentes, y un pltano natural tiene ms
de 150. Cada componente en estos fl sabores puede afectar negativamente a la
estabilidad del frmaco y crear desafos analticos para separar interferir picos de
sabor a partir de picos de degradacin del frmaco. Otros problemas relacionados
con los agentes aromatizantes pueden ser observados durante el almacenamiento
tal como adsorcin a los contenedores, o namiento parti- o sorcin a materiales en
suspensin o en fase de micelas / aceite de las emulsiones.
entidad (NCE) (Tabla 13).
Algunas especias como el clavo y canela pueden lograr la desensibilizacin
de las papilas gustativas, creando una reaccin leve dolor a travs de la
introduccin de calor y entumecimiento. Asimismo diversos edulcorantes
pueden proporcionar diferentes sensaciones en la boca. La sacarina puede dar
una sensacin amarga rpida seguida de la Avor fl dulce
Tabla 12 Sabores que por lo general mscara Cada uno de los cuatro
tipos de gustos TasteFlavor
SweetVanilla, pomelo, chicle, y baya

cido / agrio Lima-limn, naranja, cereza, pomelo, frambuesa, pomelo
SaltyNut, mantequilla, caramelo, especias, arce
BitterAnise, caf, chocolate, menta, pomelo, cereza, melocotn,
frambuesa, naranja, lima-limn
182 Anderson et al.
Fuente: De Ref. 1.

lquidas orales
Tabla 13 Correlacin de la Qumica Propiedad con Sabor
Sabor Propiedad
quimica
Sourh
presencia SaltySimultaneous de aniones y cationes

BitterHigh peso molecular sales
Dulce Polihidroxilo o compuestos polyhydrogenated,
aminocidos alfa
Agudo, bitingUnsaturation
Olor
FruityEsters, lactonas
PleasantKetones
de carbono CamphoraceousTertiary tomo
sensacin, mientras que la sacarosa da una sensacin dulce rpida que ayuda a
construir el sabor de cuerpo completo de otros sabores. mejora del sabor
utilizando la adicin de pequeas cantidades de vainilla a la Avor bsica fl es
una tcnica largo utilizado en la industria de sabor. Vainilla parece estimular
otros sabores a una respuesta de sabor ms rpido y intensificacin tem as sin
alterar su sabor bsico o aadir su propio sabor a vainilla.Tabla 14 describe
algunas caractersticas fisicoqumicas de algunos agentes aromatizantes ampliamente
usados.
Retos de fabricacin a considerar al elegir EXCIPIENTES
Adems de la compatibilidad y la funcionalidad de un excipiente en una

formulacin dada, hay una serie de otros parmetros a tener en cuenta. Tabla 15
enumera una serie de estos parmetros, que pueden ser criterios importantes
para incluir la hora de determinar si debe o no incluir un excipiente. Por ejemplo,
desde una perspectiva de inversin de capital, no sera tabla fi cios de una
empresa para utilizar un excipiente para una formulacin, que cuesta demasiado
o requiere un amplio tiempo para prepararse. Un formulador puede elegir para
evitar la inclusin de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) en un producto si hay
otras opciones aceptables, ya que las soluciones homogneas de HPMC
requieren tiempo adicional y pueden ser culto fi dif para producir de forma
reproducible en grandes tanques. Sin embargo, la evaluacin de las ventajas y
desventajas de un ENT excipi- puede ser difcil. En estos casos, puede ser
beneficioso para revisar otros excipientes estrechamente relacionados de
encontrar si alguno tiene un menor nmero de inconvenientes.
Desde una perspectiva de fabricacin, los excipientes utilizados pueden ser
muy difciles de manejar o proceso. Esto puede conducir a cualquier nmero de
problemas durante la composicin, tales como la formacin de espuma,
sedimentacin, separacin de fases, floculacin de partculas, o la formacin de
burbujas. Para determinar la causa de estos problemas, la consideracin y la
planificacin cuidadosa debe ser ejercida en la ingeniera de una planta para
asegurar lotes reproducibles que pueden ser e fi ciente compuesto y llenada. Por
tanto, es esencial que el comportamiento de cada excipiente en la formulacin se
entiende bien.
Las formulaciones que incluyen alcohol tienen un nmero de desafos
adicionales para controlar, tales como la evaporacin desde el depsito durante
184 Anderson et al.
la fabricacin, la evaporacin durante el llenado, el efecto de espacio de cabeza
en la estabilidad, y la prdida de alcohol durante el almacenamiento y uso del
producto.
Otros retos de fabricacin relacionados con excipientes pueden implicar el
proceso de fi ltrado. Una solucin oral normalmente se filtra a travs de un
tamao de poro de 10 mm para eliminar partculas extraas que puedan haber
entrado en la botella o depsito. La cada de presin a travs

lquidas orales
Tabla 14 caractersticas fisicoqumicas de los aromatizantes tpicos
Condimento incompatibi Qumico

agentDosage en oral lquidos lidades fsicas incompatibilitiesSolubility
Gusto
Vanillin0.01-0.02% w / v en SweetLight sensible, y oxida Incompatible con 1: 100 en agua,

soluciones y lentamente en acetona. Las 1: 2 en etanol
jarabes aire hmedo soluciones
alcalinas se
vuelven de color
marrn.
MaltolSuspension 3%, y una olor a caramelo, Las soluciones Quelatos con 1:83 en agua,
solucin de sabor concentradas en minum alu- y 01:28 en
0,15% afrutado y recipientes de metal hierro propilenglicol
dulce en puede decolorar en el Ms soluble en
solucin almacenamiento alcohol que
FructoseSuspension, y la solucin diluida Las soluciones es sacarosa
(hasta 25%) Mejora sabores Browning se puede acuosas son ms
de frutas, y es producir cuando se estables en pH 3-
20% ms combina con cidos o 4
dulce que la lcalis fuertes
sacarosa
Menthol0.003-0.015% en Enfriamiento effectSublimes fcilmente por Incompatible con Ligeramente
C; y
suspensio encima de 25 timol, fenol, soluble en
nes, y jarabes la composicin de aceite natural
alcanfor, y glicerina;
puede variar con fuente
otros muy soluble
excipientes en alcohol
2006 por Taylor & Francis Group, LLC
178 Anderson et al.
Tabla 15 Parmetros de revisin, incluyendo un excipiente en la formulacin
Si bien Nada
mal
GRAS / CDER aparece excipiente? x
Significacin en la formulacin? x
Costo y disponibilidad de excipiente? x
La facilidad de manejo y
procesamiento?
La robustez y la estabilidad? x
La limpieza del tanque? x
abreviaturas: GRAS, generalmente considerados como seguros; CDER, Centro
para la Evaluacin e Investigacin de Medicamentos.
un filtro puede verse afectada drsticamente por el tipo y cantidades de

excipientes utilizados. Si esta presin conduce a un cambio en la concentracin
de frmaco o de otras caractersticas tales como la viscosidad o la densidad, el
lote puede no tener una buena uniformidad cuando llenan. Por lo tanto, puede
ser muy til para determinar la adsorcin potencial de principios activos y / o
excipientes utilizando diferentes velocidades de fi ltrado, y tamaos de poro. Del
mismo modo, el tamao de una malla de la pantalla para una suspensin debe
ser determinada de una manera similar. Por lo general, el tamao de partcula de
la formulacin dicta el tamao de malla utilizada para romper cualquier
aglomeracin de partculas y / o excipientes. Sin embargo, otros parmetros
tales como los tiempos de mezclado se deben determinar cuidadosamente para
asegurarse de lote a lote frmaco uniforme y excipiente concentracin. Si los
tiempos de mezcla y todava no se controlan los tiempos, puede haber
sedimentacin, floculacin, o crecimiento del tamao de partcula de la API y / o
excipientes. La cantidad de tiempo transcurrido entre las etapas de la
composicin, y los cambios de temperatura tambin afectar a los excipientes y
conducir a la sedimentacin, separacin de fases, o cambios de tamao de
partcula. En resumen, la comprensin del tipo de la reologa de los excipientes
de la formulacin durante el proceso de llenado fi conducir a una mejor
uniformidad del producto.
El proceso de fi ltrado para soluciones orales no requiere esterilidad. Sin
embargo, la FDA requiere que la formulacin satisface las directrices de USP
para microbiana iden- catin fi ti y los procedimientos de prueba, que se
establecen en las secciones 51 '' Antimicrobial pruebas de efectividad '', y 61 ''
pruebas de lmite microbiano. '' Muchos excipiente fabricantes han comenzado
consideraciones de las encefalopatas espongiformes transmisibles (EET)
contaminantes debido a la preocupacin respecto a la transmisin de la
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Como cada fabricante se esfuerza por lograr
niveles cada vez ms bajos de contaminacin, tambin est aumentando la
demanda del pblico para reducir el uso de conservantes, lo que crea un dilema
para el fabricante.
La estabilidad a largo plazo de una formulacin lquida oral tambin puede
verse afectada por un nmero de razones inesperadas. La contaminacin por
disolventes utilizados durante la limpieza de tanques o incluso en la fabricacin
de excipientes o API puede ser una fuente de inestabilidad de una solucin
oral. niveles incontrolada de Clase I, II, o III disolventes podran dar lugar al
rechazo de un lote o un proveedor de excipiente. disolventes de clase III tienen
una exposicin diaria permitida de 50 mg o menos por da. (Ver las Conferencias
Internacionales
lquidas orales de Har- zacin, impurezas de Directrices para disolventes
residuales Q3C, Registro Federal de 1997; 62 (247):. 67377 y
tambinhttp://www.fda.gov/cvm/Guidance/guide100.PDF). La calidad de cada
excipiente debe ser tomado como otra fuente potencial de inestabilidad en una
solucin oral. Por ejemplo, una empresa puede confiar en el certi fi cado de
anlisis de un excipiente para la prueba de su pureza. Sin embargo, en solucin,
la reactividad de cualquier impureza puede llegar a ser especialmente
significativa. Por ejemplo, cantidades traza indeterminados de perxidos, de
excipientes tales como polivinilpirrolidona, son conocidos

Los excipientes para Oral Liquid Formulations179
para dar lugar a un aumento de la degradacin oxidativa. Del mismo modo,

cantidades traza de metales tales como hierro, cobre o plomo pueden estar
presentes en excipientes que tambin puede conducir a la inestabilidad (es decir,
la oxidacin o la formacin de complejos) si estos niveles no se prueban y se
mantuvieron a un nivel de tabla tacin. No todos los proveedores de excipientes
proporcionan el mismo nivel de control de calidad para cada lote de material,
por lo que cada fabricante de productos farmacuticos deben evaluar una serie
de posibles proveedores y elegir el material de ms alta calidad basado en la
investigacin.
Embalaje de una solucin oral, sobre todo, debe asegurar contra cualquier
fuga (dentro y fuera de) el recipiente. Como botellas de plstico comenzaron a
reemplazar el vidrio, se han producido muchos ejemplos de aumento de la
inestabilidad en funcin de la permeabilidad de varios tipos de plstico al
oxgeno atmosfrico, dixido de carbono y la humedad. Adems, las botellas de
plstico se deben evaluar para asegurar que la tinta o adhesivo de la etiqueta no
se difunde en la botella, y as mismo evitar que los excipientes (por ejemplo,
codisolventes) y / o API se difunda a travs de la botella de plstico. botellas de
papel de aluminio sellada a menudo son un buen medio para garantizar que no
se ha producido manipulacin indebida y que el riesgo de contaminacin del
medio ambiente se reduce. Sin embargo, no es raro observar un aumento de la
degradacin basada en la interaccin de cualquiera de los excipientes o API con
el sello de aluminio bajo condiciones aceleradas. la contaminacin de metales
pesados de los procesos de revestimiento o de fabricacin de papel de tapa
tambin puede ser un factor que influyen en la compatibilidad excipiente y API.
Los USP 661 establece las directrices exhaustivas para eva- uating el rendimiento
de [tereftalato de polietileno (PET), LDPE, HDPE y] de plstico y envases de
vidrio para lquidos orales.
Sin embargo, estudios de compatibilidad adicionales pueden ser necesarios
para determinar posibles incompatibilidades potenciales entre los excipientes y /
o API y el sistema de cierre del dispositivo de entrega.
Durante la fase de ampliacin, puede ser importante para determinar el
efecto de la rabia STO en depsitos de acero inoxidable para imitar las
condiciones de fabricacin. Por ejemplo, si un medicamento en combinacin con
excipientes es reactivo con el acero, puede conducir a un cambio de color o la
inestabilidad durante el almacenamiento. Finalmente, el proceso de limpieza de
los tanques y hisopado para el frmaco residual tambin debe garantizar que los
excipientes no se pasan por alto. Pequeas cantidades de agua y / o un
excipiente tal como azcar pueden ser una fuente de contaminacin micro- bial
para el lote siguiente hecho.
CAMBIOS polimrficos en formas de dosificacin lquidas orales
Hay un riesgo siempre presente que una forma polimrfica que tiene baja
solubilidad puede formar en solucin y precipitar o tener un impacto
significativo en la biodisponibilidad. Esto puede ser especialmente cierto para
frmacos en suspensiones, basado en la forma talline crys- sin disolver en la
formulacin. Un ejemplo es una suspensin de teofilina en la que se utilizaron
los cristales anhidros micronizadas para crear la formulacin, y una de aguja
como el cristal formado con el tiempo, que era la forma de hidrato. Otro ejemplo
es navir rito-, que se formula como una dispersin amorfa y retirado del
mercado en 1998, cuando se form un cristal insoluble (nuevo polimorfo)
durante
Los el almacenamiento
excipientes a largo plazo. Este proceso termodinmicamente
para formulaciones 181
impulsado
lquidas puede observar si la formulacin se estudi en condiciones de
orales
refrigeracin y / o temperaturas cclicos. Los excipientes pueden desempear un
papel importante en la tasa de cambio polimrfico. Por ejemplo, se encontr una
transformacin polimrfica de suspensiones succinilsulfatiazol que es causada
por varios agentes tensioactivos, agentes colorantes, y glicerina. Tambin se
observ que metilcelulosa retard la transformacin (12,13).

180 Anderson et al.
Es esencial para entender cmo y cuando los polimorfos de sustancia de

frmaco en formas de dosificacin lquidas orales y suspensiones pueden ser
controlados. Un enfoque para estudiar este fenmeno es sembrar la formulacin
con una pequea cantidad de un cristal polimrfico conocido (que no sea lo que
se utiliza para el producto), que es una prctica comn para determinar
rpidamente el efecto que esto puede tener sobre el almacenamiento a largo
plazo. A partir de estos tipos de estudios, los excipientes adecuados se pueden
utilizar para preservar la forma polimrfica fi especfico deseado. Sin embargo,
incluso cuando el frmaco en su forma cristalina se estudi extensivamente, hay
casos en que un polimorfo previamente desconocida se puede formar en
solucin y dar lugar a la precipitacin (14).
ASPECTOS DE REGULACIN DE excipientes farmacuticos
Para un excipiente que no ha sido previamente utilizado en una forma de

dosificacin oral, la Gua 2005 para la Industria Estudios no clnicos para evaluar
la seguridad de farma- tical excipientes describe lo que son necesarios para
determinar la seguridad del excipiente tipos de estudios. Por mayora de las
manufacturas, que puede ser ms e fi ciente para usar una cantidad que ya est
en un producto comercializado en la actualidad. Es importante observar que un
excipiente puede tener muy diferentes lmites en funcin del tipo de forma de
dosificacin oral. Por ejemplo, alcohol benclico se ha utilizado a velocidades de
hasta 5% en suspensiones orales, pero slo 1,5% en soluciones orales. A menos
que el fabricante puede proporcionar evidencia de que justi fi ca un cambio, la
FDA no podr conceder una autorizacin. Sin embargo, porque la mayora de las
empresas no estn dispuestas a dedicar el tiempo y los recursos necesarios para
demostrar la necesidad de exceder estas limitaciones,
Referencias
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Diciembre / enero de 2003.
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lquidas orales
12
El uso de excipientes farmacuticos
no activo en formulaciones de
frmacos orales: Consideraciones
sobre el sistema de clasificacin
biofarmacutica
Jane PF Bai
ZyxBio, Cleveland, Ohio, EE.UU.
Jian Guo-Hwa
Wyeth Consumer Healthcare, de Richmond, Virginia, EE.UU.
Mahesh V. Chaubal
Baxter Healthcare, Round Lake, Illinois, EE.UU.
INTRODUCCIN
excipientes no activos farmacuticos largo se han aplicado en una variedad

de formas de dosificacin farmacuticos para proporcionar una amplia
gama de caractersticas funcionales que facilitan la administracin ptima
de un frmaco para conseguir los efectos teraputicos deseados. Los
excipientes farmacuticos son materiales inertes con efectos adversos sobre
la seguridad y e fi cacia de productos teraputicos. La Administracin de
Alimentos y Medicamentos (FDA): (1) proporciona una base de datos con
todos los excipientes farmacuticos no activo aprobados por la FDA. Esto
proporciona cientficos de formulacin una referencia til para ef ciente
fielecciones de los excipientes adecuados para las formulaciones
deseadas del medicamento.
La formulacin de un frmaco en una forma de dosificacin fi especfica es
un paso muy importante para asegurar la adecuacin de su biodisponibilidad y
teraputico e fi ef. excipientes farmacuticos no activos son sustancias qumicas
con una amplia gama de tamaos moleculares, a partir de molculas pequeas a
grandes polmeros, y una gran variedad de caractersticas fisicoqumicas nicas
individuales. Por lo tanto, es importante asegurarse de que las drogas y
excipientes no activos son compatibles y frmacos formulados en las formas de
dosificacin diseadas son estables a lo largo de la vida til deseada. Los
excipientes farmacuticos ofrecen una amplia gama de propiedades para influir
en muchas caractersticas de un producto farmacutico, logrando de este modo
la ptima teraputico e fi ef. Por ejemplo, en la va oral, el sitio, la duracin y fi le
de liberacin del frmaco pro son controlados por los excipientes utilizados.
181

182 Bai et al.
parches, permeacin mejorada de medicamentos en la piel, y una adhesin

adecuada del parche a la piel.
Disolucin y permeacin gastrointestinal son dos factores clave que afectan
a la biodisponibilidad oral de frmacos. Estos dos parmetros son dictadas por
las propiedades fsico-qumicas intrnsecas de frmaco, es decir, su solubilidad
acuosa y lipofilia. Los qumicos han reconocido desde hace tiempo que los
buenos candidatos a frmacos deben tener una alta solubilidad y alta lipofilia.
En la comprensin de los atributos moleculares deseables, los qumicos estn
haciendo ms frmacos lipfilos para asegurar una alta permeabilidad de
membrana. Por desgracia, lipofilia tambin se traduce en alta hidrofobicidad y
baja solubilidad en agua. Uso de excipientes farmacuticos para mejorar la
disolucin y la membrana de permeabilidad acin de frmaco es una estrategia
comn en la optimizacin de la biodisponibilidad oral de frmacos. Ciertamente,
la liberacin de un frmaco a partir de cualquier forma de dosificacin tambin
implica la desintegracin de la forma de dosificacin. Considerando que la
desintegracin de la forma de dosificacin es controlada por excipientes far-
macuticos empleadas, la disolucin de frmaco est determinada en gran
medida por la solubilidad acuosa del frmaco, y puede ser influenciada por los
excipientes utilizados. Los excipientes pueden ser utilizados para ofrecer una
amplia gama de impactos en la administracin de frmacos, por ejemplo, para
aumentar o reducir la solubilidad acuosa del frmaco a travs de la
solubilizacin del frmaco, la reduccin de la cristalinidad de las partculas de
frmaco, y la formacin de complejo menos soluble con drogas, para nombrar
unos pocos. Debido a que la administracin oral es la ruta objetivo principal
para los productos farmacuticos, en este captulo se centrar en el uso de
productos farmacuticos, excipientes no activos en formas de dosificacin oral en
relacin con sistema de fi cacin biofarmacutica Classi (BCS). disolucin del
frmaco se determina en gran medida por la solubilidad acuosa del frmaco, y
puede ser influenciada por los excipientes utilizados. Los excipientes pueden ser
utilizados para ofrecer una amplia gama de impactos en la administracin de
frmacos, por ejemplo, para aumentar o reducir la solubilidad acuosa del
frmaco a travs de la solubilizacin del frmaco, la reduccin de la cristalinidad
de las partculas de frmaco, y la formacin de complejo menos soluble con
drogas, para nombrar unos pocos. Debido a que la administracin oral es la ruta
objetivo principal para los productos farmacuticos, en este captulo se centrar
en el uso de productos farmacuticos, excipientes no activos en formas de
dosificacin oral en relacin con sistema de fi cacin biofarmacutica Classi
(BCS). disolucin del frmaco se determina en gran medida por la solubilidad
acuosa del frmaco, y puede ser influenciada por los excipientes utilizados. Los
excipientes pueden ser utilizados para ofrecer una amplia gama de impactos en
la administracin de frmacos, por ejemplo, para aumentar o reducir la
solubilidad acuosa del frmaco a travs de la solubilizacin del frmaco, la
reduccin de la cristalinidad de las partculas de frmaco, y la formacin de
complejo menos soluble con drogas, para nombrar unos pocos. Debido a que la
administracin oral es la ruta objetivo principal para los productos
farmacuticos, en este captulo se centrar en el uso de productos
farmacuticos, excipientes no activos en formas de dosificacin oral en relacin
con sistema de fi cacin biofarmacutica Classi (BCS). para aumentar o reducir
la solubilidad acuosa del frmaco a travs de la solubilizacin del frmaco, la
complejo menos soluble con la droga, para nombrar unos pocos. Debido a que la
El uso de no activo Pharmaceutical Excipients en formulaciones de 183
farmacuticos,
frmacos orales en este captulo se centrar en el uso de productos
con sistema de fi cacin biofarmacutica Classi (BCS). para aumentar o reducir
la solubilidad acuosa del frmaco a travs de la solubilizacin del frmaco, la
complejo menos soluble con la droga, para nombrar unos pocos. Debido a que la
farmacuticos, en este captulo se centrar en el uso de productos
con sistema de fi cacin biofarmacutica Classi (BCS).
SISTEMA DE CLASIFICACION biofarmacutica
Para facilitar las presentaciones regulatorias para medicamentos genricos,

as como para los cambios posteriores a la aprobacin, la FDA ha publicado
varios directrices relativas a la in vitro / in vivo para las correlaciones de
liberacin inmediata, as como formas de dosificacin de liberacin
prolongada. Disolucin pro fi les de un frmaco se utiliza como un ''
sustituto sensible, fiable y reproducible '' para asegurar la bioequivalencia
(Gua para la Industria, publicado por la FDA). Por lo tanto,
independientemente de los tipos y mecanismos de impacto de excipientes no
activos farmacuticos en la liberacin del frmaco, la consistencia en la
disolucin pro fi les de frmaco a partir de los productos farmacuticos es el
factor clave en el xito del desarrollo de productos farmacuticos. En otras
palabras, los excipientes farmacuticos utilizados tienen que proporcionar
esta calidad de la consistencia. Adems,estudios (2,3).
El sistema BCS y su relevancia para bioexencin han sido ampliamente
discutido en otros comentarios (4,5). BCS Clasi fi ES medicamentos en cuatro
clases, como se muestra entabla 1 (4-6). Los candidatos por su inters en
bioexencin son aquellos que se formulan como forma de dosificacin de
liberacin inmediata y tienen alta solubilidad acuosa y alta permeabilidad (Clase
I). En cuanto a los frmacos de clase II, que tienen baja solubilidad acuosa y la
alta capacidad de la membrana permeabilidad. frmacos de la clase III tienen
una alta solubilidad y baja permeabilidad de membrana, mientras que la clase IV
frmacos tienen baja solubilidad acuosa y la baja permeabilidad de la
membrana. ejemplos de los frmacos de las clases BCS I, II, III, y IV se
enumeran enTabla 2 (4,6,7). Debido a un sesgo inherente de las tecnologas
de descubrimiento de frmacos de alto rendimiento hacia las drogas ms
lipoflicos con una solubilidad acuosa inferior, hay una tendencia para la
nueva generacin de frmacos candidatos a ser en la clase II. Sobre la base
de la in vitro / in correlaciones in vivo, se prev

184 Bai et al.
tabla 1 Biofarmacutica Sistema fi cacin Classi
alta solubilidad baja

solubilidad
alta permeabilidad clase I clase II
baja permeabilidad Clase III clase IV
que los frmacos de clase I tendran una alta absorcin en la circulacin, y las
drogas de clase IV son menos deseables en el desarrollo de frmacos porque se
espera que su biodisponibilidad oral a ser baja y muy variable. Excipientes con
caractersticas nicas pueden ser de forma estratgica empleado para optimizar
la entrega de frmaco; Sin embargo, el reto consiste en hacer juego las
propiedades fisicoqumicas del frmaco con las caractersticas funcionales de
entos excipi- para lograr el farmacocintico deseado pro fi les de producto
farmacutico.
La entrega pro fi les de producto farmacutico podra ser manipulado a
travs de formulaciones de liberacin sostenida e inmediata. Las formulaciones
de liberacin inmediata estn diseados para proporcionar un rpido inicio de la
accin del frmaco, mientras que las formas de dosificacin de liberacin
sostenida se disean para lograr una menos- fl nivel de larga duracin y
fluctuante plasma de frmaco, minimizando de este modo ef e fi efectos de
fluctuacin, la toxicidad y secundarios. Si un medicamento es un candidato para
inmediata o formulacin de liberacin sostenida depende de sus caractersticas
fisicoqumicas y caractersticas farmacocinticas. Adems de liberacin
inmediata y de liberacin sostenida, formulaciones de liberacin c fi sitio-
especfica de largo se han practicado para garantizar el mayor ef teraputico fi
cacia; la prctica ms comn para lograr la entrega sitio-especfica es
recubrimientos entricos. De Liberacin Prolongada formu-laciones liberar
frmacos a una velocidad constante durante el trnsito a travs del tracto
gastrointestinal. Las formulaciones de liberacin inmediata liberan la mayor
parte de la dosis poco despus de la integracin dis- de forma de dosificacin. La
eleccin de liberacin inmediata frente a formulaciones de liberacin sostenida
depende del farmacocintico deseado pro fi les, que se determina por las
caractersticas fisicoqumicas y farmacolgicas de las drogas. frmacos de la
clase I se prev que tenga una menor variacin en la absorcin oral, ya que son
fcilmente Desven- resueltos en el intestino delgado, fcilmente liberado de las
formas de dosificacin, y e fi cientemente absorbidos a travs del epitelio
intestinal. Por lo tanto, la clase I est en adecuado general para formulaciones de
administracin sostenida y de liberacin inmediata, con la excepcin de los que
estn sujetos a extensa fi metabolismos de primer paso. De liberacin sostenida
de frmaco por debajo del nivel de saturacin de la fi enzimas de primer paso
intestinal y heptico es probable que causar iations ms Var- y menor
biodisponibilidad del frmaco. Para los frmacos de clase II, la absorcin
intestinal
Tabla 2 Algunos ejemplos de medicamentos en Biofarmacutica Classi Clases de
sistemas fi cacin Clase iclass IIClass III
clase IV
Verapamilo, teofilina, metoprolol Amprenavir,

propanolol, cafena, carbamazepi
frmacosna,orales Alfa-metildopa, Furosemida, tiazida
nifedipina, ranitidina, hydrochloro-
nisoldipina atenolol,
, aciclovir,
ketoconazo enalaprilato
l,
nicardipin
a, cido
mefenmic
o,
griseofulvi
na,
naproxeno,
ketoprofen
o
Fuente: A partir de las referencias. 4, 6 y 7.

186 Bai et al.
Figura 1 Resumen de la idoneidad de diferentes estrategias de formulacin a las

drogas en Clasi fi clases de sistema de cationes biofarmacuticos individuales.
podra estar limitada por la disolucin. Debido a que la fraccin de dosis

absorbida de un frmaco se determina por la relacin dosis / solubilidad, la
absorcin oral de frmacos de clase II se estra- tegically reforzadas por
excipientes elegidos para aumentar su solubilidad acuosa. Para la clase de
frmacos III, la absorcin intestinal tiende a tener variaciones ms altas
debido a su absorcin intestinal dependiente sitio- (4,6). En consecuencia,
de liberacin sostenida para la clase III puede ser muy difcil. drogas de
Clase IV no son candidatos para de liberacin sostenida formulacin,
debido a su mala solubilidad acuosa y la baja permeabilidad de la
membrana. La idoneidad de la aplicacin de estrategias de formulacin de
frmacos en las cuatro clases de BCS es SUM-mirse en la Figura 1.
Desde la perspectiva de la formulacin, las propiedades fisicoqumicas del
frmaco y de los excipientes de calidad farmacutica son ambos importantes
para la optimizacin de la biodisponibilidad oral. Adems de servir como
materiales de carga inertes para formas de dosificacin oral y liberacin del
frmaco ing manipulat-, excipientes tambin pueden servir como portadores
para mejorar la disolucin del frmaco y la permeacin de la membrana. En este
captulo, pretendemos discutir las aplicaciones de entos excipi- en liberacin
controlada en formulaciones especfica de sitio y de liberacin sostenida, as
como su capacidad para mejorar la disolucin y la membrana de permeacin de
frmaco con referencia a la BCS clasi fi.
Excipientes utilizados en las formulaciones SITIO ESPECFICA-

LIBERACIN
formulaciones c de liberacin FI-sitio especfico por lo general utilizan un

recubrimiento externo para permitir la liberacin del frmaco en una regin
especfico del tracto gastrointestinal. Por ejemplo, los polmeros sensibles al pH
se utilizan para facilitar la liberacin en el intestino delgado donde el pH es
mucho mayor que en el estmago. Del mismo modo, las formulaciones de colon-
focalizacin utilizan entos excipi- que son susceptibles a espec enzimas fi c
presentes en el colon. entrega de colon se utiliza preferentemente para la terapia
local y mucho menos aplicada de la administracin de frmacos a travs del
intestino delgado, y por lo tanto no est cubierto en este captulo.

Losorales
frmacos recubrimientos entricos
Los recubrimientos entricos son una clase comnmente utilizada de excipientes
para retrasar la liberacin del frmaco desde las formas de dosificacin hasta que
las formas de dosificacin llegan al intestino delgado. Los recubrimientos
entricos son tiles para la proteccin de los frmacos que son lbiles a ambiente
cido en

188 Bai et al.
el estmago, de la destruccin pre-sistmico (8). Los recubrimientos entricos

son adecuados para cualquier droga en BCS Clase I, II, III, y IV, siempre que su
sitio de absorcin es el intestino. El pH es el factor determinante, el control de la
liberacin del frmaco a partir de formulaciones de revestimiento entrico. pH
gstrico es tpicamente menor que 2, mientras que el intestino delgado tiene un
pH ms alto, con el pH que vara de 2 a 5 en el duodeno, 6.5 a 7.5 en el yeyuno y
el leon, y aproximadamente 7,5 en el colon. materiales de revestimiento entrico
normalmente se disuelven a pH superior a 5 y fcilmente se disuelven a pH 7.
Breve introduccin de algunos materiales de recubrimiento entrico comunes se
enumeran a continuacin. Informacin detallada sobre los excipientes
individuales se puede encontrar en el Handbook of Pharmaceuticalexcipientes
(9).
Shellac (purificado lac) se disuelve a pH mayor que 7 y se puede utilizar
solo o en combinacin con otros materiales. Es soluble en etanol, propilenglicol,
ysoluciones alcalinas.
ftalato de acetato de celulosa (CAP) se disuelve a pH superior a 6 y es
soluble en cetonas, teres, steres y alcoholes. La permeacin de vapor de agua y
los fluidos gstricos es una preocupacin, pero se puede superar mediante la
adicin de otros materiales tales como goma laca. cizers Plasti que se utilizan
con CAP incluyen ftalato de dietilo, triacetina, citrato de tributilo,y acetilado
monoglicrido.
ftalato de acetato de polivinilo (PVAP) se disuelve a pH superior a 5 y es
ble solu- en etanol. Los plastificantes que se utilizan con PVAP incluyen
citrato de trietilo, triacetato de glicerilo, y citrato de acetiltrietilo.
Ftalato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCP) se disuelve a pH mayor
de 5 y tiene dos grados principales, HP-55 y HP-55S. HPMCP comparte el
mismo problema que necesita PAC y la goma laca para evitar la penetracin
de vapor de agua y los fluidos gstricos.
Acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCAS) se disuelve a pH
superior a 5, y hay tres tipos de HPMCAS-AS-LG, AS-MG, y AS-HG. El citrato
de trietilo es un plastificante comn usado con HPMCAS.
Excipientes utilizados en las formulaciones de liberacin sostenida
De liberacin sostenida en el intestino delgado se puede lograr utilizando un

revestimiento de pelcula o una matriz de liberacin sostenida o grnulos
cargados de frmaco de liberacin sostenida. revestimientos lm liberacin fi
sostenida se pueden aplicar a comprimidos, grnulos, o perlas. Las
formulaciones que utilizan formulaciones de liberacin sostenida,
independientemente de un recubrimiento de pelcula de liberacin sostenida
o una matriz de liberacin sostenida, son adecuados para frmacos de las
clases I y II de BCS, porque ambas clases requieren una buena
permeabilidad de la membrana. Un requisito previo importante para un
frmaco que se formula como una formulacin de liberacin sostenida es
que no debe ser ceptible sus- a un amplio metabolismo de primer paso fi.
Una matriz de liberacin sostenida puede ser un solo comprimido o
mltiples pequeas tabletas de liberacin sostenida alojados en el interior de
un revestimiento externo. Para la clase III y drogas IV, con baja
permeabilidad de membrana,
Matriz de Liberacin Prolongada

El cido
frmacos oralespoliacrlico es una matriz utilizada comnmente para formulaciones
de liberacin sostenida. Estos polmeros estn disponibles como excipientes
de grado farmacutico, tales como Carbomer 910, 934, 934P, 940, 941, 971P, y
974P (8). carbopol1 (Noveon, Cleveland, Ohio, USA) polmeros son polmeros de
cido acrlico reticulado con teres de polialquenilo o

190 Bai et al.
divinil glicol. Se producen a partir de partculas de polmero primario, de un

dimetro medio de aproximadamente 0,2 a 6 mm. Los aglomerados fl
occulated no pueden desglosarse en la partcula final cuando se produce.
Cada partcula primaria puede considerarse como una estructura de red de
cadenas polimricas interconectadas por entrecruzamientos. Sin los
entrecruzamientos, la partcula primaria sera una coleccin de cadenas
polimricas lineales entrelazadas inter- pero no unido qumicamente. En
general, en base a la base seca, polmeros Carbopol contienen 56% a 68% de
cido carboxlico. Tras la exposicin a fluido intestinal, Carbopoles se
hinchan para formar matrices de hidrogel como a travs del cual las
molculas de frmaco podra ser liberado en un control de la velocidad. Hay
muchos parmetros que se pueden manipular para controlar la velocidad de
liberacin en las formulaciones de comprimidos, incluyendo los procesos de
compresin de comprimidos, el contenido de Carbopol, y la relacin entre
Carbopol y otros excipientes. Clase I drogas, paracetamol y amoxicilina, han
sido estudiados en matriz hidrfila a base de polmeros Carbopol (10,11).
Adems de Carbopol, hay otros materiales usados para formar la matriz
de liberacin sostenida, incluyendo metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
carboximetilcelulosa de sodio (CMEC), cera de carnauba, y palmitoestearato
de glicerilo (9,12).
coprecipitados
Otra estrategia para controlar la liberacin del frmaco es mediante la formacin
de coprecipitados con excipientes farmacuticos. El ibuprofeno es un frmaco
BCS clase I con una solubilidad adecuada y permeabilidad de la membrana para
la absorcin oral completo. Coprecipitados de aninicos, catinicos, o de ion
hbrido Eudragits (polmeros de metacrilato y copolmeros) con ibuprofeno
disuadidos las velocidades de liberacin de ibuprofeno (13). Aunque se
observaron acciones no significativa interaccin entre el ibuprofeno y cualquier
Eudragit, y el estado cristalino del ibuprofeno no fue alterada, la liberacin de
ibuprofeno fue frenado por el swel-Ling y lenta disolucin de Eudragit.
De Liberacin Prolongada Film Revestimientos

Diversos materiales se pueden utilizar como pelculas para la liberacin
sostenida de frmacos, por diversas formas de dosificacin incluyendo,
comprimidos, perlas cargadas con frmaco, y grnulos. recubrimientos de
pelcula de liberacin sostenida pueden formar dos tipos de membranas:
permeables y semipermeables. La membrana permeable permite que el
intestinal fl uid para entrar en las formas de dosificacin a dis- resolver el
frmaco, as como permitir que el frmaco permeado fuera de la forma de
dosificacin a travs de la membrana. Las membranas permeables son
permeables tanto a molculas de fluido y de drogas intestinales mientras que
las membranas semipermeables son permeables slo para el fluido
intestinal, pero impermeable a las molculas de frmaco disuelto.
membrana permeable
Como se describe en la ley de Fick, los factores que determinan la tasa de
liberacin del frmaco a partir de membranas permeables de liberacin
sostenida incluyen espesor de la membrana, gradiente de concentracin de
frmaco a travs de la membrana permeable, la solubilidad del frmaco en el
intesti-
frmacos fluido nal, la difusin coeficiente de molculas de frmaco a travs de
orales
la membrana, el rea superficial de la forma de dosificacin, y las partculas
de frmaco (12,14).
Los materiales que forman una membrana permeable incluyen grasas, cera
de abeja, cera de carnauba, alcohol cetlico, alcohol cetylsteryl, zena, steres
acrlicos, elastmeros de silicona, y etilcelulosa (14). Las dispersiones acuosas de
polmeros insolubles en agua se usan comnmente para recubrimientos de
pelcula de liberacin sostenida. Ejemplos de dispersiones acuosas de polmeros
disponibles comercialmente incluyen Surelease que contiene etilcelulosa,
Aquacoat que contienen

192 Bai et al.
etilcelulosa, Eudragit RS 30 poli contiene D-(acrilato de etilo-metacrilato de

metilo) triethylammonioethyl metacrilato de cloruro de 1: 2: 0,1, Eudragit RL 30
D-que contiene poli (acrilato de etilo-metacrilato de metilo) triethylammonioethyl
metacrilato de cloruro de 1: 2: 0,2, y Eudragit NE 30 D- que contiene poli
(acrilato de etilo-metacrilato de metilo) 2: 1 (14).
recubrimientos de copolmero de cido metacrlico (por ejemplo, Eudragit
RL y Eudragit RS) son insolubles pero permeable en todo el tracto
gastrointestinal. Los plastificantes utilizados con Eudragit para reducir las
temperaturas de transicin vtrea de Eudrugit pelculas incluyen polietilenglicol
(PEG), propilenglicol, ftalato de dietilo, dibutylphtha- tarde, y triacetina.
Membrana semipermeable
En las bombas osmticas, la membrana semipermeable permite que el agua para
entrar en la matriz de mesa a travs de la fuerza motriz de la presin osmtica,
mientras que la prevencin de la permeacin de molculas de frmaco a travs
de las membranas. molculas de frmaco se liberan de un comprimido osmtico
a travs de la osmtica ori entrega fi ce. Los candidatos adecuados para los
comprimidos osmticos incluyen frmacos en BCS clase I y II. Sin embargo, la
presencia de extensa fi metabolismo de primer paso podra excluir la aplicacin
de formulaciones de bomba osmtica incluso para frmacos en estas dos
categoras. Para un frmaco con una buena absorcin intestinal y exten- siva fi
metabolismo de primer paso, saturando las enzimas metablicos de primer paso
fi aumentar su biodisponibilidad oral, mientras que una velocidad de
suministro constante por debajo del nivel de saturacin resultado ms probable
de la biodisponibilidad insuficiente y altamente variable.etilcelulosa
(8,9,12,14).
EXCIPIENTES utiliza para mejorar DISOLUCIN DE

biofarmacutica CLASE SISTEMA DE CLASIFICACION
II y IV MEDICAMENTOS
Adems de controlar el sitio, la tasa y la duracin de liberacin del frmaco,

entos excipi- tambin se pueden utilizar para mejorar la disolucin de la clase
BCS II y las drogas IV en el tracto gastrointestinal. frmacos de la clase II y clase
IV tienen pobre solubilidad y conse- disolucin consiguiente incompleta y menos
de liberacin total de la dosis administradadurante el trnsito a travs del
tracto gastrointestinal.
El grado de liberacin del frmaco a partir de formulaciones slidas
orales est determinada por las velocidades de disolucin de frmaco, que es
una funcin de la solubilidad y tamaos de partculas acuosas como se
muestra en la siguiente ecuacin.
La velocidad de disolucin
re metro S S - do re1
redo m
a
r
donde D es el coeficiente dei difusin de una molcula de frmaco en el medio de
disolucin; h, la capa estancada
d que rodea a la partcula de frmaco; S, la
o
superficie total de las partculas de frmaco; Cs, la solubilidad saturada del
frmaco en el medio de disolucin; y C, la concentracin de frmaco en el medio
de disolucin. Obviamente, hay dos parmetros para la aplicacin de estrategias
para mejorar la disolucin de frmaco-uno que es el rea de la superficie total de
las orales
frmacos partculas de frmaco y la otra, la solubilidad en el fluido intestinal. Los
excipientes farmacuticos pueden ser usados para manipular la solubilidad del
frmaco a travs de diversos mecanismos, desde cambiar el pH en el entorno
microscpico que rodea las partculas de frmaco, de afectar el estado fsico de
las molculas de frmaco lleno de cada

194 Bai et al.
otra, para facilitar la humectacin por fluido intestinal, y para aumentar la

solubilidad a travs de efectos emulsionantes. La aplicacin de estos enfoques
estratgicos requiere un THOR comprensin ough de las caractersticas
intrnsecas de los frmacos individuales, las propiedades de formulacin
deseadas, las propiedades fisicoqumicas de excipientes farmacuticos
adecuados, y la estabilidad de las molculas de frmaco en presencia de
excipientes farmacuticos en formas de dosificacin orales .
Las dispersiones slidas / Soluciones

Las soluciones slidas (dispersiones slidas) de frmacos y excipientes
farmacuticos han recibido amplia atencin en los ltimos aos para
mejorar la solubilidad de frmacos poco solubles. Hay dos tcnicas
comnmente usadas para la preparacin de las soluciones slidas excipiente
de drogas: mtodo de disolvente y el mtodo de fusin en caliente (15,16).
entos excipi- farmacuticas pueden formar soluciones slidas con molculas
de frmaco y modificar el estado fsico de las partculas de frmaco a partir
de un estado cristalino a un estado amorfo, lo que facilita solucin dis-
drogas. El estado amorfo no es tan ordenada y estrechamente empaquetado
como el estado cristalino, por lo tanto cuanto mayor sea el nmero de
regiones amorfas en la solucin slida, ms rpida ser la disolucin y
liberacin del frmaco. Es concebible que electrostticas, enlaces de
hidrgeno intermolecular, o interacciones de van der Waals entre excipientes
farmacuticos y drogas interfieran con la empaquetadura ordenada de
molculas de frmaco, lo que resulta en un grado reducido de cristalinidad
en partculas de frmaco. Con la ayuda de cin difraccin de rayos X, se
observ que la cantidad relativa de amorfo frente a las zonas cristalinas en
partculas del frmaco dependa de la relacin de la cantidad de frmaco a
excipiente en la solucin slido, que se determina segn el individuo fsico-
qumica, nico propiedades de los frmacos y excipientes (15). El excipiente:
relacin de frmaco tambin es responsable de la estabilidad del frmaco en
un estado amorfo. Como se reduce la proporcin, una formulacin puede
tener una mayor propensin a cristalizar con el tiempo durante el
almacenamiento. cristalizacin errtica sobre el almacenaje, y por lo tanto
cambio en el rendimiento es un criterio clave utilizada en el desarrollo de
que resulta en un grado reducido de cristalinidad en partculas de frmaco.
Con la ayuda de cin difraccin de rayos X, se observ que la cantidad
relativa de amorfo frente a las zonas cristalinas en partculas del frmaco
dependa de la relacin de la cantidad de frmaco a excipiente en la solu-
cin slido, que se determina segn el individuo fsico-qumica, nico
propiedades de los frmacos y excipientes (15). El excipiente: relacin de
frmaco tambin es responsable de la estabilidad del frmaco en un estado
amorfo. Como se reduce la proporcin, una formulacin puede tener una
mayor propensin a cristalizar con el tiempo durante el almacenamiento.
cristalizacin errtica sobre el almacenaje, y por lo tanto cambio en el
rendimiento es un criterio clave utilizada en el desarrollo de que resulta en
un grado reducido de cristalinidad en partculas de frmaco. Con la ayuda
de cin difraccin de rayos X, se observ que la cantidad relativa de amorfo
frente a las zonas cristalinas en partculas del frmaco dependa de la
relacin de la cantidad de frmaco a excipiente en la solucin slido, que se
determina segn el individuo fsico-qumica, nico propiedades de los
frmacos y excipientes (15). El excipiente: relacin de frmaco tambin es
responsable
frmacos orales de la estabilidad del frmaco en un estado amorfo. Como se
reduce la proporcin, una formulacin puede tener una mayor propensin a
cristalizar con el tiempo durante el almacenamiento. cristalizacin errtica
sobre el almacenaje, y por lo tanto cambio en el rendimiento es un criterio
clave utilizada en el desarrollo de se observ que la cantidad relativa de
amorfo frente a las zonas cristalinas en partculas del frmaco dependa de
la relacin de la cantidad de frmaco a excipiente en la solucin slida, que
est determinada por las propiedades fisicoqumicas individuales nicas de
responsable de la estabilidad del frmaco en un estado amorfo. Como se
clave utilizada en el desarrollo de se observ que la cantidad relativa de
amorfo frente a las zonas cristalinas en partculas del frmaco dependa de
la relacin de la cantidad de frmaco a excipiente en la solucin slida, que
est determinada por las propiedades fisicoqumicas individuales nicas de
clave utilizada en el desarrollo de relacin de frmaco tambin es
clave utilizada en el desarrollo de relacin de frmaco tambin es
clave utilizada en el desarrollo deformulaciones basadas en solucin
slida.
Griseofulvina, un medicamento clase BCS II (Figura 2), Es un ejemplo
bien conocido cuya solubilidad acuosa pobre hace que la biodisponibilidad
oral baja y errtica. Como se muestra abajo, eofulvin gris- tiene una
estructura molecular hidrfoba, y es prcticamente insoluble en agua. Su
absorcin oral es muy variable, que van desde 25% a 100%, dependiendo del
tamao de los cristales. preparaciones griseofulvina ultramicronizada
mostraron tener 100% por va oralde absorcin (12).
Aplicacin de excipientes farmacuticos para aumentar la disolucin de
griseofulvina de formas de dosificacin slidas orales y para aumentar su
biodisponibilidad oral ha sido bien explorados. En las soluciones slidas de
griseofulvina con excipientes farmacuticos, tales como PEG y HPMCP, se
encontr que la griseofulvina amorfo en lugar de griseofulvina cristalino, que
ofrece una explicacin de las velocidades de disolucin ms altos de griseofulvina
resultante de soluciones slidas que de forma pura (17,18). griseofulvina amorfo
disuelve mucho ms rpido que la griseofulvina cristalino. Formacin de una
mezcla eutctica es otro mecanismo que contribuye a velocidades de disolucin
ms altas del frmaco en presencia de excipientes farmacuticos (cido
succnico) (19).Tabla 3 resume el efecto de varios excipientes hidrfilos sobre
la tasa de disolucin del frmaco (17-22).
El principio de la formacin de soluciones slidas farmacutica
196 Bai et al.
excipiente de drogas para mejorar la disolucin del frmaco es aplicable a
una amplia gama de medicamentos, independientemente de su naturaleza
qumica ser dbilmente cido, dbilmente bsico o neutro. Como se muestra
enTabla 4, La disolucin de clase II BCS y las drogas IV con una amplia
gama de propiedades fisicoqumicas, incluyendo carbamazepina, furosemida,
clorotiazida, nifedipina,

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156 Anderson et al.

A pesar de que di fi cultad en la ingestin de tabletas es considerado como

Importancia de la seleccin excipiente en el proceso de desarrollo formulacin

En el desarrollo de una formulacin de dosificacin lquida oral, consideracin es

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el desarrollo de una suspensin de ms de una solucin. En este caso, los

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Figura 2 solapamiento funcional de excipientes tpicos utilizados en lquidos orales.

formulacin. Muchas empresas utilizan un enfoque de cribado de alto

Excipientes utilizados en las formulaciones lquidas orales

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tensin, viscosidad, punto de ebullicin, y especificidad c calor de solucin, todo

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La sacarosa es el edulcorante ms comn usado en formulaciones farmacuticas

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La Tabla 1 edulcorantes naturales

sacrido 0.751: 1 en waterAmine, fuerte Nuseas vmitos

es tambin el de referencia (1) por la que se comparan todos los otros

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Tabla 2 edulcorantes artificiales

Acesulfamo 2001: 3.7en waterMay descomponerse despus 15 mg / kg de

sera ms conveniente para los pacientes diabticos. Tabla 2 representa algunas

Agentes humectantes y tensioactivos

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ngulo de agua y ayuda en la capacidad de extensin de agua sobre las

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Tabla 4 Caractersticas fisicoqumicas de humectantes / agentes solubilizantes

El cloruro de benzalconio, NF Gel VS VS TC

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Tabla 5 Estructura de agentes y de agentes tensioactivos tpicos Humectantes

Docusato sdico, di- sodio (2-

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Los vehculos de reparto de lpidos-base

Cuadro 6 Categoras de Lpidos

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Cridos (ceras) glicolpidos Los

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Nombre Farma USP? J Ph

Tabla 8 Los fosfolpidos de lecitina de soja; Distribucin

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