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RCE-1199; No. of Pages 9 ARTICLE IN PRESS


Rev Clin Esp. 2015;xxx(xx):xxx---xxx

Revista Clnica
Espaola
www.elsevier.es/rce

REVISIN

Actualizacin en el diagnstico y tratamiento de la


tuberculosis pulmonar
J.A. Caminero Luna a,b

a
Servicio de Neumologa, Hospital General de Gran Canaria Dr. Negrn , Las Palmas de Gran Canaria, Gran Canaria, Espana
b
Unidad de Tuberculosis Multi-Drogo-Resistente (MDR-TB) de La Unin Internacional contra la Tuberculosis y Enfermedades
Respiratorias

Recibido el 26 de julio de 2015; aceptado el 11 de septiembre de 2015

PALABRAS CLAVE Resumen La tuberculosis (TB) sigue siendo la enfermedad infecciosa humana ms importante
Tuberculosis que existe. El diagnstico actual de la TB sigue basndose en la presentacin clnica, los hallaz-
pulmonar; gos radiogrcos y los resultados microbiolgicos; todos ellos con problemas de sensibilidad
GeneXpert; o especicidad. Es por ello que el futuro ms inmediato pasa por las tcnicas microbiolgicas
Tuberculosis rpidas moleculares, sobre todo el GeneXpert (ms sensible que la baciloscopia y con capacidad
multirresistente; de detectar resistencia a la rifampicina) y el GenoType. El tratamiento actual de la TB sigue
Quimioprolaxis siendo el mismo de 6 meses utilizado desde hace dcadas. Los intentos por acortar este trata-
miento estn fracasando en la actualidad. En los ltimos anos se han descrito nuevos frmacos
que podran contribuir al tratamiento de la TB en un futuro cercano, y que ya se utilizan en la
TB con multifarmacorresistencias.
2015 Elsevier Espana, S.L.U. y Sociedad Espanola de Medicina Interna (SEMI). Todos los
derechos reservados.

KEYWORDS Update on the diagnosis and treatment of pulmonary tuberculosis


Pulmonary
tuberculosis; Summary Tuberculosis (TB) remains the most important human infectious disease. Currently,
GeneXpert; the TB diagnosis is still based on the clinical presentation, radiographic ndings and microbio-
Multi-drug-resistant logical results; all of which have sensitivity or specicity issues. For that reason, the immediate
tuberculosis; future involves rapid molecular microbiological techniques, in particular GeneXpert (which is
Chemoprophylaxis more sensitive than bacilloscopy and is able to detect rifampicin resistance) and GenoType. The
current six-month treatment for TB has remained unchanged for decades. Attempts to shorten
this treatment have failed. In recent years, new drugs have been reported that could contribute
to TB treatment in the near future, and are already being used in multi-drug-resistance TB.
2015 Elsevier Espana, S.L.U. y Sociedad Espanola de Medicina Interna (SEMI). All rights
reserved.

Correo electrnico: jcamlun@gobiernodecanaris.org


http://dx.doi.org/10.1016/j.rce.2015.09.005
0014-2565/ 2015 Elsevier Espana, S.L.U. y Sociedad Espanola de Medicina Interna (SEMI). Todos los derechos reservados.

Cmo citar este artculo: Caminero Luna JA. Actualizacin en el diagnstico y tratamiento de la tuberculosis pulmonar.
Rev Clin Esp. 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.rce.2015.09.005
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2 J.A. Caminero Luna

Introduccin y, en raras ocasiones, vesiculacin, necrosis y linfadeni-


tis regional. La positividad aparece entre 2 y 12 semanas
La tuberculosis (TB) sigue siendo, ya bien entrados en el despus de la infeccin, por lo que existe un fenmeno
siglo XXI, la enfermedad infecciosa humana ms importante1 . ventana durante ese tiempo que puede obligar a repetir
Las psimas cifras actuales de infectados (2.300 millones), la prueba. El resultado se expresa en milmetros de indu-
enfermos (9 millones nuevos anuales) y fallecidos (1,5 millo- racin; y un dimetro 5 mm se considera positivo3,4 . La
nes anuales)2 por esta vieja endemia obligan a una profunda PT debe limitarse a los ninos e inmunodecientes con sos-
reexin de qu est fallando en el control de una enferme- pecha de enfermedad TB, as como para el diagnstico de
dad curable desde hace ms de 50 anos y prevenible desde infeccin en sujetos inmunodeprimidos, convivientes nti-
hace ya varias dcadas1,3 . Y es que la TB se puede diagnos- mos de enfermos con TB y personal sanitario para detectar
ticar de una manera relativamente sencilla y barata; y se a los convertidores recientes. La prctica de la PT con nes
puede curar en la gran mayora de los casos con tratamien- diagnsticos en adultos que presentan sntomas respiratorios
tos baratos y bien tolerados3 . Adems, se estima que de los carece de fundamento3,4 .
9 millones de enfermos que se producen anualmente, cerca Por otra parte, en la actualidad se estn empleando dos
de medio milln son portadores de una TB con resistencia pruebas IGRA. La primera y ms usada mide, por medio de
a la isoniazida y la rifampicina (TB multifarmacorresistente un ELISA, la cantidad de interfern gamma que se libera en
[TB-MFR])2 , casos muy difciles de curar pues son los dos fr- la sangre del sujeto al ser expuesta a antgenos especcos
macos ms ecaces contra la enfermedad. Es obvio que se de M. tuberculosis. Si el suero pertenece a un paciente pre-
necesitan nuevos recursos diagnsticos y teraputicos si se viamente infectado por M. tuberculosis, los linfocitos T de
quiere intentar controlar esta epidemia, incluyendo la TB- memoria responden a esta estimulacin antignica y liberan
MFR. Estos recursos han aparecido en la ltima dcada y se interfern gamma. Por el contrario, si el paciente no ha sido
van a analizar en este artculo, junto a la situacin actual previamente infectado, su suero no reaccionar ni liberar
de la infeccin. interfern gamma, resultando la prueba negativa. La nica
prueba comercializada se denomina Quantiferon TB Gold,
Diagnstico de la tuberculosis que utiliza los antgenos Esat 6, CFP10 y TB 7.7. Permite
diferenciar los individuos infectados por M. tuberculosis de
En la agresin que la especie humana sufre por Mycobac- aquellos sensibilizados por la vacuna BCG (que perdi estos
terium tuberculosis (M. tuberculosis) se pueden dar varias antgenos durante su elaboracin) o por la mayora de las
situaciones, dependiendo de la virulencia del bacilo y de la micobacterias ambientales. Si el resultado es superior a 0,35
respuesta del sistema inmune. As, puede que ni siquiera se considera positivo, y si es inferior negativo. La segunda
se produzca la infeccin (macrfagos alveolares muy efecti- tcnica, mucho menos usada y an no comercializada, uti-
vos), que el sujeto que se infecte no adquiera la enfermedad liza un ELISPOT (variante de ELISA) para detectar las clulas
(infeccin tuberculosa latente), o que acabe desarrollando monocticas que responden a esta estimulacin antignica6 .
la enfermedad TB3,4 . Aunque parece que puede ser un poco ms sensible, es una
Aunque la mxima prioridad debe ser diagnosticar a los tcnica ms compleja y menos reproducible, por lo que no
enfermos afectos de TB (son los que pueden morir por la est tan extendida7 .
enfermedad y la pueden transmitir), por la secuencia lgica Las grandes ventajas de los IGRA van ligadas a su mejor
de cmo se produce la agresin de M. tuberculosis, se reproductibilidad y fcil interpretacin, as como al hecho
comentar primero el diagnstico de la infeccin y despus de que no tienen interferencia con la vacuna BCG. Sin
el de la enfermedad. embargo, no est claro que superen en sus resultados a la
PT. Incluso hay un 10-20% de discrepancias entre los resul-
Diagnstico de la infeccin tuberculosa tados de los IGRA y la PT8 . Por lo tanto, en pacientes en
los que interese mucho descartar infeccin tuberculosa, se
Hasta hace escasamente 10-15 anos tan solo se dispona de debe realizar primero una de estas pruebas (PT o IGRA) y
una herramienta para poder realizar el diagnstico de la si es negativa recurrir a la otra. Si cualquiera de estas dos
infeccin TB, la denominada prueba de la tuberculina (PT), pruebas es positiva se acepta el diagnstico de infeccin
PPD o Mantoux. Sin embargo, por los inconvenientes que tuberculosa.
tiene la PT y por su desabastecimiento en extensas zonas
del mundo, se empez a trabajar con otras tcnicas basadas
en la liberacin de interfern-gamma (interferon- release
Diagnstico de la enfermedad TB
assays o IGRA) frente a la exposicin a antgenos especcos
del M. tuberculosis4,5 . La base del diagnstico de la TB sigue recayendo en la sos-
La PT pone de maniesto un estado de hipersensibilidad pecha clnica, la radiologa y las pruebas microbiolgicas,
del organismo frente a las protenas del bacilo tuberculoso aunque dentro de estas ltimas ha habido grandes nove-
que se adquiere, la mayora de las veces, despus de una dades en los ltimos anos, sobre todo con la aparicin de
infeccin por M. tuberculosis, aunque tambin puede ser tcnicas moleculares rpidas.
ocasionado por vacunacin BCG o infeccin por micobacte-
rias ambientales. En individuos infectados, aunque nunca Manifestaciones clnicas
hayan estado enfermos, la tuberculina da lugar a una reac- Uno de los principales problemas de la TB es la poca espe-
cin inamatoria con una importante inltracin celular cicidad de sus sntomas y signos, similares a los de muchas
de la dermis que produce una induracin visible y palpa- enfermedades respiratorias, incluso a los de algunas bana-
ble en la zona, pudindose acompanar de edema, eritema les. El comienzo es insidioso en la mayora de los casos4 . Los

Cmo citar este artculo: Caminero Luna JA. Actualizacin en el diagnstico y tratamiento de la tuberculosis pulmonar.
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sntomas pueden ser locales o generales (febrcula, sudora- extrapulmonar (<10% en las serositis tuberculosas). Por
cin nocturna, disnea, fatiga, prdida de apetito y peso). su parte, la especicidad oscila entre el 96-99%3,4 .
Los sntomas locales van a depender del rgano afectado. Sin embargo, la cido-alcohol resistencia que detecta
De todas las localizaciones, la ms frecuente (80% en inmu- la baciloscopia es una propiedad comn a todas las
nocompetentes) es la TB pulmonar; y los sntomas ms especies del gnero Mycobacterium (no solo de M. tuber-
comunes son la tos y/o expectoracin prolongadas, aun- culosis), por lo que el diagnstico denitivo se debe
que tambin la disnea, el dolor torcico y la hemoptisis conrmar mediante cultivo o tcnicas moleculares. La
pueden acompanar el cuadro clnico3,4 . En todas aquellas baciloscopia tampoco es capaz de discernir entre bacilos
personas que reeren tos y/o expectoracin de ms de muertos o vivos.
10-15 das de duracin se debera descartar TB pulmonar 2) Deteccin de M. tuberculosis por tcnicas moleculares.
mediante la realizacin de una radiografa de trax y prue- Es de especial relevancia la aportacin que ha supuesto
bas microbiolgicas3,4 . en el ltimo lustro la prueba denominada GeneXpert. Es
una tcnica sencilla y reproducible que consiste en una
reaccin en cadena de la polimerasa en tiempo real; en
Radiografa de trax
un tiempo aproximado de 2 horas puede resultar positiva
Una radiologa que muestra inltrados y/o cavitaciones de
hasta en el 70% de las TB con baciloscopia negativa y cul-
predominio en lbulos superiores y segmento apical de lbu-
tivo positivo9---11 . Lo hace al detectar la presencia de ADN
los inferiores sugiere TB pulmonar. Sin embargo, cualquier
de M. tuberculosis en la muestra, pero a la vez tambin
lbulo o segmento pulmonar puede estar afectado. Tan solo
identica los cambios en el ADN que pueden producir
en algunas formas de TB primaria y, frecuentemente en
la resistencia a la rifampicina. Por lo tanto, en menos
infectados por el virus de la inmunodeciencia humana (VIH)
de 2 horas aporta un diagnstico de certeza de TB y de
con inmunodepresin grave, se pueden encontrar radiogra-
resistencia a la rifampicina, un frmaco esencial en el
fas normales3,4 .
tratamiento de la TB. La sensibilidad global de la prueba
A pesar de ser una tcnica muy sensible, la radiografa
es cercana al 90%, siendo del 98% en pacientes con baci-
simple no es tan especca y no hay ningn signo radiolgico
loscopia positiva, y de alrededor del 70% en aquellos con
patognomnico de TB. Por lo tanto, aunque existan lesiones
baciloscopia negativa. Al ser mucho ms sensible que la
radiolgicas altamente sugestivas de TB en un contexto cl-
baciloscopia, se elige en aquellos pacientes con TB ms
nico y epidemiolgico favorable, nunca se debe admitir el
paubacilares, como los infectados por VIH. La especici-
diagnstico de la enfermedad solo por los datos radiolgicos,
dad global es del 99%; esta cifra en comparacin con el
aunque sean de gran ayuda3,4 . Por otro lado, dada su sensibi-
patrn oro del cultivo. Por su parte, la sensibilidad glo-
lidad, la radiologa de trax sigue siendo una buena tcnica
bal para la deteccin de resistencia a la rifampicina es
para descartar TB, de forma que si un paciente inmuno-
del 95%, con una especicad del 98%. Estos datos hacen
competente tiene una radiografa normal, es prcticamente
que si un paciente tiene un GenXpert con resistencia a
seguro que no tendr una TB pulmonar.
la rifampicina, se le deba tratar como TB-MFR, pues la
Otras tcnicas de imagen no aportan mucho al diagns-
resistencia a este frmaco va asociada a resistencia a la
tico de la TB, sobre todo en su presentacin pulmonar.
isoniazida en ms de un 95% de los casos10,12 .
Solo la tomografa computarizada de trax puede dar infor-
GeneXpert est automatizado y ni siquiera necesita de
macin valiosa del mediastino y de lesiones pequenas que
la infraestructura de un laboratorio para su realizacin.
pasan desapercibidas en la radiografa de trax. Por su parte
La OMS ha recomendado recientemente que GeneXpert
la resonancia magntica puede aportar informacin en TB
se utilice como prueba diagnstica inicial (antes que
extrapulmonar, sobre todo osteoarticular.
la baciloscopia) en pacientes VIH con sospecha de TB,
o cuando se sospecha resistencia a la rifampicina o
Diagnstico microbiolgico TB-MFR10,11 . La prueba tambin se ha mostrado ecaz
El nico diagnstico de certeza de TB es el aislamiento de M. en el diagnstico de la TB en ninos10,13,14 y en formas
tuberculosis en una muestra del enfermo, bien por cultivo o extrapulmonares10,15 . Probablemente en los prximos 2-
por una tcnica molecular. Por ello, se deben realizar todos 3 anos, GeneXpert acabar reemplazando a la centenaria
lo esfuerzos posibles para poder obtener muestras vlidas baciloscopia como prueba diagnstica inicial en todos los
que sean analizadas para baciloscopia, cultivo y tcnicas sujetos sospechosos de padecer TB. Y esta podra ser una
moleculares. De esta forma, el diagnstico microbiolgico realidad, mxime cuando el aparato solo requiere de un
de la TB comprende cuatro etapas sucesivas: soporte elctrico y, por lo tanto, se puede instalar incluso
fuera del laboratorio16 .
1) Baciloscopia. La visin al microscopio de un extendido 3) Cultivo de M. tuberculosis. El cultivo sigue siendo el
de esputo sigue siendo la prueba inicial a realizar ante patrn oro del diagnstico de la TB, no solo porque es
la sospecha de TB por su rapidez, escaso coste, senci- la tcnica bacteriolgica ms sensible que existe (puede
llez y por tener una clara relacin con la contagiosidad ser positivo solo con 10 bacilos por centmetro cbico
del enfermo. Sin embargo, es una prueba tediosa con de muestra), sino porque sobre l se pueden realizar
moderada sensibilidad, por lo que una baciloscopia nega- mtodos de identicacin de M. tuberculosis que con-
tiva no excluye TB3,4 . La sensibilidad de la baciloscopia rmen al 100% la enfermedad. Su gran inconveniente es
es variable: 70-90% en TB con lesiones cavitadas; 50- la tardanza en obtener los resultados (2-4 semanas en
70% en enfermos que solo presentan inltrados en la medios lquidos y 4-8 semanas en medios slidos)12 , deri-
radiografa de trax; y menos del 50% en enfermos con vada de la lenta capacidad de crecimiento del bacilo.
ndulos pulmonares o en las distintas formas de TB Este es un tiempo inaceptable para tomar decisiones

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teraputicas. Adems, un cultivo negativo no excluye conjunto de datos clnicos, radiolgicos y de laboratorio que
la enfermedad, pues puede tratarse de presentaciones concurran en el enfermo. As, para admitir un caso de TB,
paubacilares como las TB extrapulmonares o algunas pul- se debe cumplir al menos uno de los siguientes criterios:
monares incipientes3,4 .
En los cultivos que evidencien crecimiento de mico- 1. Baciloscopia y/o cultivo positivo de la muestra estu-
bacterias debe identicarse la especie concreta, bien por diada.
tcnicas bioqumicas, que son tediosas y demoran varias 2. Tcnica molecular que detecte M. tuberculosis.
semanas o, preferentemente por pruebas moleculares, 3. Biopsia con granulomas y necrosis caseosa.
que son las que se han implantado en los ltimos anos 4. Cuadro clnico y radiologa compatibles en enfermos
por su rapidez y sencillez. en los que los estudios previos son negativos y se
4) Antibiograma. Si es posible, en todos los casos de TB se han excluido otras posibilidades diagnsticas. En este
debe realizar un estudio de sensibilidad in vitro a los supuesto, se exige la curacin del enfermo con el tra-
frmacos antituberculosos (antibiograma), o bien detec- tamiento antituberculoso.
tar esta posible resistencia por tcnicas moleculares. Lo
ideal sera realizar estudios de sensibilidad a rifampicina
e isoniazida, siempre que haya muestra disponible. Si Tratamiento de la tuberculosis
el resultado es de resistencia a rifampicina (el frmaco
que ms condiciona el pronstico de la TB), se debera Tratamiento inicial de la tuberculosis
estudiar tambin las resistencias a las uoroquinolonas
(FQ), tipo levooxacino y moxioxacino, y al inyectable A lo largo de las 2 dcadas que van desde el descubrimiento
de segunda lnea (amikacina o capreomicina) que se vaya de la estreptomicina en 1943 al de la rifampicina en 1963,
a utilizar en el tratamiento. La credibilidad de las prue- no solo se descubrieron la prctica totalidad de los frma-
bas de sensibilidad convencional a estos frmacos es muy cos con actividad frente a M. tuberculosis conocidos hasta
buena y, por lo tanto, pueden orientar denitivamente la fecha, sino que se realizaron mltiples ensayos clnicos
el esquema teraputico. Por el contrario, no se acon- randomizados que fundamentaron las bases que deben regir
seja testar el resto de medicamentos porque las pruebas el tratamiento de la TB, sea esta sensible o resistente a los
disponibles son poco ables en sus resultados12,17 . medicamentos12,21,22 . Estas bases bacteriolgicas que debe
cumplir cualquier tratamiento son dos: la de asociar frma-
Las pruebas de susceptibilidad pueden ser fenotpicas o cos que eviten la seleccin de resistencias, y la de dar un
genotpicas. Las primeras tienen el inconveniente de que tratamiento prolongado que no solo asegure la curacin, sino
es necesario que M. tuberculosis crezca en los medios que prevenga las posibles recadas12,21,22 .
de cultivo utilizados, por lo que se demoran varias sema- Para asegurar al mximo la posibilidad de curacin sin
nas. Sin embargo, las pruebas moleculares pueden aportar recadas, todo tratamiento debera asociar al menos 4 fr-
un resultado en 24-48 horas, al detectar, por tcnicas de macos no utilizados previamente. Al menos 2 de ellos
amplicacin gentica, las mutaciones genticas del bacilo deberan ser frmacos esenciales, uno con buena acti-
que producen la resistencia a los frmacos anti-TB. Entre vidad bactericida (capacidad de matar a los bacilos en
estas tcnicas destaca la ya comentada GeneXpert, que replicacin activa, que son los que provocan los sntomas
puede detectar resistencia a la rifampicina en 2 horas, y la muerte del paciente) y otro con buena capacidad este-
y el GenoType o ensayo de prueba en lnea (Line Probe rilizante (capacidad de matar a los bacilos en fases latentes,
Assay [LPA]), que puede detectar resistencia a isoniazida productores de las recadas). Como son los frmacos que van
y rifampicina en 48 horas18,19 . Ambas tcnicas pueden a curar al paciente, idealmente deberan mantenerse todo
realizarse sobre muestra directa, sin que sea necesario el tiempo que dure el tratamiento. Los otros dos frmacos
esperar al crecimiento en el cultivo. Tambin parecen muy son lo que denominamos acompanantes, que no estn en
prometedores los resultados de GenoType/LPA para detec- el rgimen teraputico para eliminar bacilos de una manera
tar resistencia a las FQ y a los antibiticos inyectables especca, sino para proteger a los frmacos esenciales.
de segunda lnea (kanamicina, amikacina, capreomicina)20 . Tericamente, estos frmacos acompanantes se podran
Este GenoType/LPA tambin tiene la capacidad de dife- suspender cuando se haya conseguido la conversin bacte-
renciar entre M. tuberculosis y ms de 30 micobacterias riolgica, sinnimo de que existe una poblacin bacilar muy
diferentes. El inconveniente, al ser una reaccin en cadena reducida12,22 .
de la polimerasa convencional, es que precisa de un labo- Es importante destacar que si un frmaco esencial
ratorio de biologa molecular con 3 espacios diferenciados; no se puede usar por resistencia o toxicidad, debe ser
adems, necesita una mayor carga bacilar para que se pueda reemplazado por otro con una accin similar (bactericida o
realizar, por lo que lo ideal es aplicarlo en muestras con esterilizante)12,22 . En la tabla 1 se representa la capacidad
baciloscopia positiva. bactericida, esterilizante y de prevencin de resistencias de
los diferentes frmacos, as como su toxicidad22 .
Para ayudar en la seleccin de los 4 frmacos que deben
Posibilidades diagnsticas en la TB formar parte del tratamiento de la TB, se ha aceptado clasi-
carlos en 5 grupos diferentes (tabla 2)12,22---25 . En el grupo 1
En determinadas ocasiones, a pesar de realizar todas las estaran los de mayor actividad, siguiendo los dems gru-
pruebas expuestas, no es posible conseguir la conrmacin pos en orden decreciente de ecacia y tolerancia. En la
bacteriolgica de TB. En estos casos, el juicio que va a ava- tabla 3 se senalan las dosis recomendadas de todos los fr-
lar una conducta teraputica se ha de fundamentar en el macos con accin frente a M. tuberculosis12,24 .

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Tabla 1 Actividad y toxicidad de los frmacos con actividad frente a M. tuberculosis

Prevencin de Actividad Actividad Toxicidad


Actividad resistencias bactericida esterilizante

Etambutol
Alta Rifampicina Isoniazida Rifampicina Baja
Rifampicina
Isoniazida Rifampicina Pirazinamida
Isoniazida
Etambutol Mfx/Lfx Mfx/Lfx
Mfx/Lfx

Inyectables Inyectables Linezolid


Inyectables
Mfx/Lfx Linezolid Clofazimina
Moderada Pirazinamida Moderada
Etionamida Bedaquilina? Bedaquilina?
Cicloserina Delamanid? Delamanid?
PAS
Linezolid?

Etionamida Resto
Baja Pirazinamida Alta
Pirazinamida

Fuente: Caminero et al.12 y Caminero et al.13 .

As, una TB inicial que se presume sensible a todos los


Tabla 2 Clasicacin racional y uso secuencial de los fr-
frmacos debera recibir los 4 medicamentos del Grupo 1;
macos antituberculosos
es decir, isoniazida (H), rifampicina (R), pirazinamida (Z)
Grupo 1: Frmacos de primera lnea de administracin y etambutol (E). Los dos primeros (H y R) a lo largo de
orala los 6 meses de tratamiento; y los dos segundos (Z y E)
- Frmacos esenciales: isoniazida, rifampicina, solo durante los 2 primeros meses o hasta que se negati-
pirazinamida vicen las baciloscopias. En situaciones muy favorables, sin
- Frmaco acompanante: etambutol resistencia a H + R y cuando el test de susceptibilidad est
Grupo 2: Fluoroquinolonasb disponible antes de 3 semanas, puede no utilizarse etam-
- Altas dosis de levooxaxino o moxioxacino todos butol y administrar solo H + R + Z desde el inicio22,26 . Si el
son esenciales test de susceptibilidad evidencia sensibilidad a H + R, al nal
Grupo 3: Inyectablesb,c del segundo mes se puede suspender Z + E, y seguir solo con
- Estreptomicina, kanamicina, amikacina, capreomicina H + R hasta completar 6 meses de tratamiento. La medica-
todos son esenciales cin se debe tomar por la manana, en ayunas. La falta de
Grupo 4: Otros frmacos de segunda lnea menos ecacesd cumplimiento o, lo que es peor, un cumplimiento irregu-
- Etionamida/protionamida, cicloserina, PAS todos son lar, compromete la curacin y es la forma ms habitual de
acompanantes inducir resistencias microbiolgicas3,3,12 . La pauta referida
Grupo 5: Otros frmacos con menor experiencia clnicad se mantiene igual en ninos, embarazadas, periodos de lac-
- Frmacos esenciales: linezolid, bedaquilina, delamanid tancia, enfermos VIH y tuberculosis extrapulmonar, aunque
- Frmacos acompanantes: clofazimina, en los infectados por VIH y en algunas formas de TB extrapul-
amoxicilina/clavulnico, meropenem o imipenem monar (menngea, diseminada) se puede valorar prolongarla
a Utilizar todos los posibles. hasta 9-12 meses22,27 .
b Utilizar solo uno de ellos, pues tienen la misma o similar La pauta de 6 meses, aunque bien tolerada y altamente
diana gentica. Contarlo como frmaco activo en los casos de ecaz, sigue siendo de larga duracin y, por lo tanto, exige
TB-MFR; pero anadirlo, sin contarlo como frmaco activo en la de una supervisin estricta en muchas situaciones. El obje-
TB extensamente farmacorresistente (TB-XFR). tivo del tratamiento de la TB es el de poder acortarlo lo
c Evitar estreptomicina por su elevada tasa de resistencia aso-
mximo posible, sin perder ecacia. Se consider que las
ciada a isoniazida. nuevas FQ (moxioxacino y gatioxacino) o algunas rifamici-
d Utilizar todos los posibles si son necesarios.
e Etionamida y protionamida son prcticamente el mismo fr-
nas (rifapentina) podran colaborar a acortar el tratamiento
a 4 meses. Sin embargo, se han publicado recientemente
maco.
los resultados de diversos ensayos clnicos28---31 , en los que
PAS: cido para-amino saliclico.
se concluye que el esquema de 4 meses es inferior al
de 6 meses, sobre todo por lo que respecta a la tasa de
recadas.

Cmo citar este artculo: Caminero Luna JA. Actualizacin en el diagnstico y tratamiento de la tuberculosis pulmonar.
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Tabla 3 Frmacos con accin frente a M. tuberculosis. Dosis recomendadas y efectos adversos ms frecuentes
Frmaco Va Dosis Efectos adversos ms frecuentes
Rifampicina Oral, IV 10 mg/Kg. Mx. 600 mg Hepatitis, reacciones de
hipersensibilidad
Isoniazida Oral, IV, IM 5 mg/Kg. Mx. 300 mg Hepatitis, neuritis perifrica
Pirazinamida Oral 25-30 mg/Kg Hepatitis, hiperuricemia
Etambutol Oral 25 mg/Kg. 15 mg/Kg en fase de Neuritis ptica
continuacin
Estreptomicina IM, IV 15 mg/Kg. Mx 1 g Nefrotoxicidad, alteraciones VIII par
craneal
Etionamida/Protionamida Oral 750-1.000 mg Gastroenteritis, hepatitis
Cicloserina Oral 750-1.000 mg Alteraciones de la personalidad,
depresin
Capreomicina IM, IV 15 mg/Kg. Mx. 0,75-1 g/24-48 h Ototoxicidad, nefrotoxicidad
Kanamicina IM, IV 15 mg/Kg. Mx. 0,75-1 g/24-48 h Ototoxicidad, nefrotoxicidad
Amikacina IM, IV 15 mg/Kg. Mx. 0,75-1 g/24-48 h Ototoxicidad, nefrotoxicidad
Levooxacino Oral, IV 15 mg/Kg. 750mg-1 g Tenosinovitis
Moxioxacino Oral 400 mg Tenosinovitis
PAS Oral 10-15 g Gastroenteritis, hepatitis
Clofacimina Oral 100-200 mg Pigmentacin/enteritis eosinla
Linezolid Oral, IV 600 mg Pancitopenia, alteraciones
gastrointestinales, polineuritis
Meropenem IV 1 g/8-12 h Alteraciones hematolgicas
Bedaquilina Oral 400 mg/da durante 15 das y despus Intolerancia gstrica, pancreatitis,
200 mg/tres veces por semana hasta hepatitis, alteraciones QTc en ECG
completar un mximo de 6 meses
Delamanid Oral 100 mg/12 h, hasta un mximo de 6 Anemia, nuseas, alteraciones QTc en
meses ECG
ECG: electrocardiograma; IM: intramuscular; IV: intravenoso; Mx.: mximo; QTc: espacio QT corregido.

Tratamiento de la TB con resistencia a frmacos tratamiento ms adecuado12,36 . En segundo lugar porque,


varias dcadas despus, se vuelve a hablar de la TB como
La TB con resistencia a frmacos, especialmente aque- una enfermedad potencialmente incurable37 .
lla en la que existe resistencia a la rifampicina, se ha La situacin creciente de TB-MFR que se ha evidenciado
convertido en el principal reto para intentar vencer esta en los ltimos 10 anos ha llevado a formular recomen-
plaga milenaria a nivel mundial. La rifampicina es, con daciones de diagnstico y tratamiento para abordar estos
diferencia, el frmaco ms activo que existe frente a M. casos complejos12,22---25,38 . Al igual que en el resto de las
tuberculosis (tabla 1)12,22 . Por ello, los casos de TB en que TB se deben asociar al menos 4 frmacos nuevos (o con
no se puede utilizar este frmaco, bien por resistencia o elevada probabilidad de que sean susceptibles), siguiendo
intolerancia, son ms difciles de curar, requieren trata- para su seleccin la clasicacin racional expuesta en la
mientos ms prolongados (al menos 18 meses) y tienen tabla 2. El tratamiento debe prolongarse durante un mnimo
un peor pronstico. Probablemente, debera ser suciente de 21-24 meses12,22---25,38 . Esto hace necesaria una supervi-
que existiese resistencia a rifampicina para denir TB-MFR; sin estricta del mismo y un conocimiento en profundidad
esta puede detectarse fcilmente por mtodos moleculares de las reacciones adversas, presentes en la gran mayora
rpidos10,19,32,33 . Incluir la isoniazida en la denicin de de los enfermos12 . La experiencia de Bangladesh, con una
TB-MFR (resistencia al menos a H + R) inuye poco en el tasa de xito teraputico cercano al 90% y un esquema de
esquema teraputico nal, su duracin y pronstico12 . solo 9 meses39---41 , se ha convertido en la gran esperanza del
Del resto de los frmacos con accin frente a M. tuber- futuro, sobre todo en pacientes con TB-MFR que no han reci-
culosis, destacan las nuevas FQ (tabla 1)12,22 , incluidas en el bido previamente frmacos de segunda lnea y en los que
grupo 2 (tabla 2). Marcan claramente el pronstico en haya bastante probabilidad de sensibilidad a FQ.
la TB extensamente farmacorresistente (TB-XFR)34,35 , Para el diseno de un esquema de tratamiento en un
denida como aquellos casos de TB-MFR en que, adems, paciente con TB-MFR se deben seguir las indicaciones efec-
hay resistencia anadida a alguna FQ y al menos a uno de tuadas en la tabla 4. Segn estas y buscando 4 frmacos
los 3 frmacos inyectables de segunda lnea disponibles nuevos de la clasicacin expuesta en la tabla 2, a los
(kanamicina, amikacina y capreomicina). pacientes con TB-MFR se les debera dar una FQ (altas dosis
Tanto la TB-MFR como la TB-XFR suponen un reto en la de levooxacino o moxioxacino), un inyectable de segunda
actualidad. En primer lugar, porque se est ante una nueva lnea (capreomicina o amikacina en el caso de Espana) y
epidemia de la que se desconoca casi todo hasta hace pocos otros dos frmacos acompanantes, preferiblemente protio-
anos y de la que existe poca evidencia de calidad sobre su namida y cicloserina. La FQ y el inyectable siempre deben

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Actualizacin en el diagnstico y tratamiento de la tuberculosis pulmonar 7

Tabla 4 Recomendaciones bsicas para el diagnstico y tratamiento de la TB-MFR


Pasos Consideraciones
1. Diagnstico Tener en cuenta
Historial de frmacos: un mes de monoterapia, o el anadir un solo frmaco a un rgimen de
tratamiento que no est siendo ecaz, son indicadores importantes de posible resistencia a este
frmaco.
PSF: ms ables para H y R; bastante ables para inyectables de segunda lnea y FQ; menos ables
para E y Z; muy poco ables para frmacos de los grupos 4 y 5 (tabla 1) No recomendado.
Realizar test de VIH. Si es positivo iniciar antirretrovirales
2. Nmero de Al menos 4 frmacos efectivos: nunca usados en el pasado o con susceptibilidad demostrada por PSF,
medicamentos teniendo en cuenta la abilidad de PSF comentada anteriormente y las resistencias cruzadas
Al menos 2 frmacos esenciales (uno con alta capacidad bactericida y otro con capacidad
esterilizante) y 2 frmacos acompanantes para proteger a los esenciales
3. Seleccin de Introduccin racional segn tabla 1
medicamentos Usar medicamentos de primera lnea si todava son efectivos. Habitualmente no contarlos entre los
4 frmacos efectivos
Altas dosis levooxacino o moxioxacino
Un inyectable de segunda lnea
Usar frmacos del grupo 4 hasta completar 4 frmacos efectivos
Si es necesario usar medicamentos del grupo 5 para reforzar el esquema o cuando no se llega al
nmero de 4 frmacos efectivos. La secuencia de introduccin debera ser: linezolid, bedaquilina,
clofazimina, carbapenem/clavulnico. Valorar altas dosis H
4. Duracin del Fase intensiva: al menos hasta la negativizacin de baciloscopia y cultivo. An mayor duracin si
tratamiento no hay 3 frmacos efectivos en la fase continuacin, o hay sospecha de resistencias a FQ
Fase de continuacin: al menos hasta completar 20 meses de tratamiento total
5. Ciruga Considerar solo si se cumplen las siguientes condiciones:
1) <4 frmacos efectivos; 2) lesiones localizadas; y 3) reserva respiratoria suciente tras la
reseccin
Valorar sobre todo en TB-XFR y pre-TB-XFR por resistencia a FQ
E: etambutol; FQ: uoroquinolonas; H: isoniazida; PSF: pruebas de sensibilidad a frmacos; TB-XFR: tuberculosis extensamente farma-
corresistente; VIH: virus de la inmunodeciencia humana; Z: pirazinamida.
Fuente: Scardigli et al.17 y Caminero et al.42 .

formar parte del esquema teraputico. El inyectable debera de mercado; as, algunas publicaciones han evidenciando
mantenerse hasta, al menos, la negativizacin de los culti- una buena ecacia del linezolid al precio de 1$ americano
vos. La pirazinamida siempre se debe administrar, pero no por comprimido de 600 mg51 . La toxicidad va ligada a la
se cuenta entre los 4 frmacos nuevos, pues, con mucha dosis52 , pero puede ser relativamente fcil su control45 .
frecuencia, ya se ha utilizado en el pasado, o existe una ele- Por su parte, bedaquilina, el nico frmaco aprobado
vada probabilidad de que se haya producido una transmisin por la Federal Drug Administration en 50 anos para el tra-
de otro paciente con resistencia a la misma. Con respecto tamiento de la TB (el ltimo haba sido la rifampicina),
a etambutol, puede valorarse el anadirse en pacientes que tambin se podra considerar como un frmaco esencial
nunca lo hayan recibido, pero tampoco se debera contar por su buena actividad bactericida y esterilizante53---55 . Dos
entre los 4 frmacos activos12,17,23,26 . ensayos clnicos56,57 han demostrado su ecacia en el tra-
Es necesario destacar cmo en el grupo 5 de la tabla 2 se tamiento de la TB-MFR, especialmente la TB-XFR, y se est
han incluido tradicionalmente frmacos que, o bien tenan utilizando ya en diversos pases58 . Del mismo modo, dela-
poca ecacia, o se tena poca evidencia de la misma. Sin manid, aprobado por la European Medicine Agency, es un
embargo, en los ltimos 5 anos la evidencia muestra que derivado del metronidazol que tambin tiene buena acti-
algunos de estos frmacos (linezolid, bedaquilina, delama- vidad bactericida y esterilizante59,60 . Otros dos ensayos
nid) tienen una buena ecacia, probablemente mejor que clnicos randomizados61,62 han descrito su utilidad en el tra-
los que se incluyen en el grupo 4, y hasta incluso que los tamiento de la TB-MR, especialmente la TB-XR. En resumen,
inyectables de segunda lnea del grupo 342 . linezolid, bedaquilina y delamanid estn destinados a ocupar
Linezolid puede considerarse un frmaco esencial, con un papel relevante en el tratamiento de la TB-MFR42 .
capacidad bactericida y esterilizante43,44 . Dos pequenos
ensayos clnicos randomizados45,46 y varios metaanlisis47---49
han demostrando su ecacia en el tratamiento de la TB-MFR, Tratamiento de la infeccin tuberculosa
sobre todo la TB-XFR. Sin embargo, tiene dos inconvenien- (quimioprolaxis)
tes: su elevado precio, y su perl de toxicidad cuando se
administra ms de 6-8 semanas, consistente en alteraciones La quimioprolaxis antituberculosa es la quimioterapia
hematolgicas y polineuropatas50 . El precio es un problema especca empleada con nalidad preventiva para evitar el

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8 J.A. Caminero Luna

desarrollo de la enfermedad en un sujeto sano infectado con 10. World Health Organization. Automated real-time nucleic acid
riesgo de padecer TB. Su benecio se ha comprobado que amplication technology for rapid and simultaneous detection
persiste hasta 20 anos en pacientes inmunocompetentes, of tuberculosis and rifampicin resistance: Xpert MTB/RIF sys-
aunque presumiblemente dure toda la vida. Esta situacin tem for the diagnosis of pulmonary and extrapulmonary TB in
cambia radicalmente en pacientes VIH con inmunodepresin adults and children. Policy update. World Health Organization
Document. 2013;WHO/HTM/TB/2013.14:1-89.
intensa, donde la duracin del tratamiento preventivo y la
11. World Health Organization. Automated real-time nucleic
posibilidad de tener que repetirlo son temas controverti- acid amplication technology for rapid and simultaneous
dos. La quimioprolaxis habitualmente se realiza con una detection of tuberculosis and rifampicin resistance: Xpert
toma matutina, en ayunas, de isoniazida durante 9 meses, MTB/RIF system. World Health Organization Document.
utilizando la misma posologa que para el tratamiento de 2011;WHO/HTM/TB/2011.4:1-27.
la enfermedad. Tambin se han descrito pautas de H + R 12. Caminero JA, van Deun A, Fujiwara PI, Monedero I, Chiang CY,
durante 3 meses, con similar ecacia3,4,63 . Recientemente, Rieder HL, et al. Guidelines for clinical and operational manag-
se est validando una quimioprolaxis ms sencilla, con una ment of drug-resistant tuberculosis. Paris: International Union
dosis semanal, durante 3 meses, de isoniazida y rifapentina Against Tuberculosis and Lung Disease; 2013. p. 1---232.
(una rifamicina con larga vida media). Se tratara, por lo 13. Van Leth F, Kampmann B. Embracing the challenges of HIV-TB
co-infection in children. Int J Tuberc Lung Dis. 2014;18:379.
tanto, de solo 12 dosis de este tratamiento, que tendra una
14. Nicol MP, Workman L, Isaacs W, Munro J, Black F, Eley B,
ecacia similar a los 9 meses de isoniazida64,65 . et al. Accuracy of the Xpert MTB/RIF test for the diagnosis
Existe discrepancia entre las indicaciones de prolaxis of pulmonary tuberculosis in children admitted to hospital in
segn los pases; son amplias en los Estados Unidos, y ms Cape Town, South Africa: a descriptive study. Lancet Infect Dis.
limitadas en Europa. Solo hay cuatro colectivos en los que 2011;11:819---24.
la indicacin de quimioprolaxis es universal: los doble- 15. Denkinger CM, Schumacher SG, Boehme CC, Dendukuri N, Pai
mente infectados por M. tuberculosis y VIH, los infectados M, Steingart KR. Xpert MTB/RIF assay for the diagnosis of extra-
recientes ---sobre todo ninos---, los portadores de lesiones pulmonary tuberculosis: a systematic review and meta-analysis.
radiolgicas sugestivas de TB residual no tratada en el Eur Respir J. 2014;44:435---46.
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tratamientos biolgicos o en los que se prev una inmunode-
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presin intensa. En el resto de grupos de riesgo la indicacin 17. Scardigli A, Caminero JA. Management of drug-resistant tuber-
es discutible y, nalmente, ser una decisin individualizada culosis. Curr Respir Care Rep. 2013;2:208---17.
de cada mdico3,4,63 . 18. Hillemann D, Weizenegger M, Kubica T, Richter E, Niemann S.
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