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VALVULOPATÍA AÓRTICA Dra. Verónica Llamoca Palomino MEDICINA II - Cardiología 22 de Agosto del 2017

VALVULOPATÍA AÓRTICA

Dra. Verónica Llamoca Palomino

MEDICINA II - Cardiología

22 de Agosto del 2017

VALVULOPATÍA AÓRTICA Dra. Verónica Llamoca Palomino MEDICINA II - Cardiología 22 de Agosto del 2017

Índice

1º Etiología

2º Patogenia

3º Manifestaciones clínicas

4º Exámenes auxiliares

5º Diagnóstico

6º Tratamiento

7º Fuentes de información

clínicas • 4º Exámenes auxiliares • 5º Diagnóstico • 6º Tratamiento • 7º Fuentes de información

ESTENOSIS AÓRTICA

ESTENOSIS AÓRTICA

Etiología y Patogenia

En adultos, la AS es por calcificación degenerativa de las cúspides aórticas, más frecuente sobre un sustrato de enfermedad congénita (válvula aórtica bicúspide BAV),

deterioro crónico trivalvular, inflamación reumática previa.

valvular incluye disfunción endotelial,

acumulación de lípido, activación de células inflamatorias,

La

calcificación

liberación de citocina. El fenotipo de los miofibroblastos se diferencia hacia

osteoblastos e inician la síntesis activa de proteínas de la matriz ósea, depositándose cristales de hidroxiapatita

cálcica.

e inician la síntesis activa de proteínas de la matriz ósea, depositándose cristales de hidroxiapatita cálcica.
e inician la síntesis activa de proteínas de la matriz ósea, depositándose cristales de hidroxiapatita cálcica.

ENFERMEDAD DE VÁLVULA AÓRTICA BICÚSPIDE (BAV)

Es un defecto valvular congénito, ocurre en 0.5 a 1.4% de la población, con predominio varón de 2-4:1.

Patrón

penetrancia incompleta, algunos lo relacionan al

con

hereditario

es

autosómico

dominante

cromosoma X, por su prevalencia en síndrome de Turner. Es frecuente la coartación aórtica o la degeneración de la media con formación de un aneurisma aórtico ascendente.

La BAV puede ser un componente de una cardiopatía congénita más compleja, con o sin otras lesiones

cardiacas izquierdas obstructivas.

un componente de una cardiopatía congénita más compleja, con o sin otras lesiones cardiacas izquierdas obstructivas.
un
un

Fisiopatología

La

obstrucción

del

infundíbulo

del

VI

produce

gradiente de presión sistólica entre el VI y la aorta.

Esta obstrucción puede estar presente desde el nacimiento o aumentar gradualmente a lo largo de los

años, con lo que el gasto ventricular se mantiene por la

presencia de hipertrofia concéntrica del ventrículo

izquierdo. La hipertrofia excesiva es un mecanismo de adaptación anómala, la función sistólica del VI disminuye, avanzan

las alteraciones de la función diastólica y se desarrolla

fibrosis miocárdica irreversible.

del VI disminuye, avanzan las alteraciones de la función diastólica y se desarrolla fibrosis miocárdica irreversible.
está indicado Síntomas Síntomas a partir: orificio valvular <1 cm 2 . Esto es debido

está

indicado

Síntomas

Síntomas a partir: orificio valvular <1 cm 2 . Esto es debido a la capacidad del VI hipertrófico de generar las elevadas

presiones intraventriculares necesarias para mantener un volumen sistólico normal.

el

vez

que

aparecen

los

síntomas,

Una

reemplazo valvular.

Los pacientes con AS pura no experimentan síntomas hasta la

6°-8°décadas.

BAV desarrollan disfunción valvular significativa y síntomas 10 ó 20 años antes. Síntomas cardinales: disnea de esfuerzo, angina de pecho y síncope.

La disnea es por elevación de la presión capilar pulmonar

secundaria a las elevaciones de la presión diastólica del VI por

la distensibilidad reducida y alteración de la relajación.

a las elevaciones de la presión diastólica del VI por la distensibilidad reducida y alteración de
de la PA por
de
la
PA
por

Síntomas

La angina de pecho se desarrolla más tarde y es por desequilibrio

entre necesidades miocárdicas elevadas de oxígeno y la

disponibilidad disminuida del mismo.

El síncope de esfuerzo es por disminución

vasodilatación de los músculos durante el ejercicio y por

vasoconstricción inadecuada de los músculos que no se ejercitan en

presencia de un GC fijo.

La ortopnea, la disnea paroxística nocturna y el edema pulmonar,

tampoco aparecen hasta los estadios avanzados.

La hipertensión pulmonar grave que da lugar a insuficiencia ventricular derecha e hipertensión venosa general, hepatomegalia y

fibrilación auricular, así como la insuficiencia tricuspídea, son de

ordinario signos tardíos.

En estenosis aórtica y mitral, la reducción del GC inducida por la estenosis mitral disminuye el gradiente de presión a través de la

válvula aórtica y enmascara muchas de las manifestaciones clínicas

de la estenosis aórtica.

presión a través de la válvula aórtica y enmascara muchas de las manifestaciones clínicas de la

EXPLORACIÓN FÍSICA

Fibrilación asociada.

La PA suele estar dentro de los límites normales, en estadios avanzados, se reducen la presión sistólica y la

presión del pulso. El pulso periférico se eleva muy lentamente hasta un máximo sostenido retrasado (pulso débil y lento). Puede haber frémito palpable sobre las arterias carotídeas, sobre todo en la izquierda. Es posible que exista un frémito sistólico en la base del corazón.

auricular

que

indica

valvulopatía

mitral

izquierda. Es posible que exista un frémito sistólico en la base del corazón. auricular que indica

Auscultación

En niños, adolescentes y adultos jóvenes con BAV congénita no calcificada suele escucharse un ruido

protosistólico de expulsión, desaparece cuando la válvula

se calcifica y se torna rígida.

Conforme aumenta la gravedad de la estenosis aórtica, se prolonga la sístole ventricular izquierda, el ruido de cierre de la válvula aórtica ya no precede al ruido de cierre de la válvula pulmonar, pudiendo llegar a ser sincrónicos ambos componentes; incluso puede aparecer

después del cierre de la pulmonar, lo que ocasiona desdoblamiento paradójico de S 2 .

incluso puede aparecer después del cierre de la pulmonar, lo que ocasiona desdoblamiento paradójico de S

El soplo es típicamente (meso) sistólico de expulsión que comienza poco después de S 1 , aumenta de intensidad hasta alcanzar un máximo hacia la mitad del periodo

expulsivo y finaliza justamente antes del cierre de la

válvula aórtica.

Suele ser de baja frecuencia, rudo y áspero, y es más

espacio

intenso

intercostal derecho.

en

la

base

del

corazón,

en

el

ser de baja frecuencia, rudo y áspero, y es más espacio intenso intercostal derecho. en la

Laboratorio

Electrocardiograma (ECG)

En

observa

depresión del segmento ST e inversión de la onda T

(“sobrecarga al ventrículo izquierdo”) en derivación I y

aVL y en las derivaciones precordiales izquierdas.

EA

grave,

el

VI

está

hipertrófico.

Se

No

hemodinámica de la obstrucción. La ausencia electrocardiográfica de hipertrofia VI no excluye una obstrucción acentuada.

gravedad

existe

correlación

entre

el

ECG

y

la

de hipertrofia VI no excluye una obstrucción acentuada. gravedad existe correlación entre el ECG y la
Laboratorio • Ecocardiograma • En la TTE son engrosamiento, calcificación, reducción de la abertura sistólica

Laboratorio

Ecocardiograma

En la TTE son engrosamiento, calcificación, reducción de la abertura sistólica de las valvas e hipertrofia LV.

La excentricidad de la cerradura de las valvas aórticas es característica de las válvulas bicúspides congénitas. La TEE muestra obstrucción del orificio con imágenes de alta calidad.

área

La

AS

grave

área

valvular

<1

cm 2 ;

moderada

valvular de 1-1.5 cm 2 ; leve área de 1.5 a 2 cm 2 .

• La AS grave área valvular <1 cm 2 ; moderada valvular de 1-1.5 cm 2
Laboratorio • Radiografía de tórax • Puede mostrar poca o ninguna cardiomegalia por varios años.

Laboratorio

Radiografía de tórax

Puede mostrar poca o ninguna cardiomegalia por varios años. La hipertrofia sin dilatación puede producir cierto redondeo del vértice cardiaco en la proyección

anteroposterior y ligero desplazamiento posterior en la

proyección lateral.

En etapas tardías de la enfermedad, conforme el LV se dilata existe cada vez más evidencia radiográfica de crecimiento LV; congestión pulmonar; y crecimiento de

LA, PA y cavidades cardiacas derechas.

evidencia radiográfica de crecimiento LV; congestión pulmonar; y crecimiento de LA, PA y cavidades cardiacas derechas.
Cateterismo • El cateterismo de las cavidades derechas e izquierdas para la valoración con penetración

Cateterismo

El cateterismo de las cavidades derechas e izquierdas para la valoración con penetración corporal de AS se realiza con poca frecuencia, pero es útil cuando hay

discrepancia clínica-ecocardiográfica con Doppler.

Es útil en:

1)Pacientes con enfermedad de múltiples válvulas

2) Pacientes jóvenes, asintomáticos, sin calcificación

congénita de AS, para definir con precisión la gravedad

de la obstrucción del infundíbulo ventricular izquierdo

3) Pacientes en los cuales se sospecha que la obstrucción del infundíbulo ventricular izquierdo

izquierdo • 3) Pacientes en los cuales se sospecha que la obstrucción del infundíbulo ventricular izquierdo

Tratamiento médico

En AS grave deben evitarse la actividad física y deportes incluso en la etapa asintomática. Evitar la deshidratación e hipovolemia

Tratar

la

hipertensión

o

arteriopatía

coronaria:

bloqueadores β e IECA. La nitroglicerina es útil para

aliviar la angina de pecho en pacientes con CAD.

Estudios prospectivos de atorvastatina o combinación de simvastatina/ezetimiba no mostraron un efecto

mensurable en los resultados relacionados con las válvulas. El uso de estatinas debe continuar basado en

las consideraciones de la prevención primaria y

secundaria de la CAD.

El uso de estatinas debe continuar basado en las consideraciones de la prevención primaria y secundaria

Tratamiento quirúrgico

En asintomáticos con AS calcificada y obstrucción grave deben vigilarse el desarrollo de síntomas y por ecocardiografía seriada: deterioro de la función del VI. La operación está indicada en sujetos con AS grave que se encuentran sintomáticos, tienen manifestaciones de

disfunción del VI (fracción de expulsión < a 50%) y en

aquellos con una raíz aórtica en expansión o con

aneurisma (dimensión máxima >4.5 cm de incremento del

anillo en un tamaño superior a 0.5 cm/año) aun si se

encuentran asintomáticos.

máxima >4.5 cm de incremento del anillo en un tamaño superior a 0.5 cm/año) aun si

Tratamiento quirúrgico

evaluarse

de

recomendar un procedimiento de AVR. La edad por sí misma NO es una contraindicación para AVR. La tasa de mortalidad depende en gran medida del estado clínico y hemodinámico preoperatorio.

Muchos funciones

pacientes

son

ancianos,

y

debe

hepática,

renal

pulmonar

antes

y hemodinámico preoperatorio. • Muchos funciones pacientes son ancianos, y debe hepática, renal pulmonar antes

Tratamiento quirúrgico

La supervivencia a 10 años después de la sustitución valvular es de casi 60%.

El 30% de las válvulas bioprotésicas muestran un fracaso valvular primario a los 10 años, siendo necesaria una

nueva sustitución; un porcentaje similar de pacientes con

prótesis mecánicas presenta complicaciones

hemorrágicas como consecuencia del tratamiento anticoagulante.

pacientes con prótesis mecánicas presenta complicaciones hemorrágicas como consecuencia del tratamiento anticoagulante.

VALVULOPLASTIA AÓRTICA

PERCUTÁNEA CON GLOBO

Esta técnica es superior a la cirugía en niños y adultos jóvenes con estenosis aórtica congénita no calcificada.

No se utiliza en adultos con estenosis aórtica calcificada grave por el índice tan elevado (80% en un año) de

recaídas, pero se ha realizado ocasionalmente en

algunos pacientes con disfunción considerable del

ventrículo izquierdo que no toleran la cirugía.

ocasionalmente en algunos pacientes con disfunción considerable del ventrículo izquierdo que no toleran la cirugía.

REEMPLAZO PERCUTÁNEO DE

VÁLVULA AÓRTICA

La implantación valvular aórtica a través de un catéter (TAVI, transcatheter aortic valve implantation ) se ha realizado en más de 20 000 adultos de alto riesgo, en

todo el mundo con uno de dos sistemas disponibles: una

válvula expansible con globo y una válvula autoexpansible, ambas con una prótesis pericárdica.

La anatomía aorto-iliofemoral debe permitir el paso de catéteres de calibre grande; una estrategia apical

transventricular izquierda bajo guía quirúrgica es una

forma alternativa de introducir la válvula. Tasa éxito>90% y la función de la prótesis a mediano plazo es excelente.

de introducir la válvula. • Tasa éxito>90% y la función de la prótesis a mediano plazo

INSUFICIENCIA AÓRTICA

INSUFICIENCIA AÓRTICA
Etiología

Etiología

Etiología
engrosamiento, • Valvulopatía primaria • La deformidad y acortamiento de las cúspides valvulares aórticas

engrosamiento,

Valvulopatía primaria

La

deformidad y acortamiento de las cúspides valvulares

aórticas individuales, cambios que impiden su abertura

adecuada durante la sístole y el cierre en la diástole.

en

pacientes con AR aislada que no tienen valvulopatía mitral reumática relacionada.

BAV congénita pueden desarrollar AR predominante y cerca del 20% de los pacientes requiere cirugía valvular

La

enfermedad

reumática

produce

causa

reumática

es

mucho

menos

frecuente

aórtica entre los 10-40 años de edad.

• La enfermedad reumática produce causa reumática es mucho menos frecuente aórtica entre los 10-40 años

El prolapso de la válvula aórtica produce AR crónica progresiva, ocurre en 15% de comunicaciones interventriculares pero puede ocurrir como un fenómeno

aislado o como degeneración mixomatosa, en ocasiones

asociada con afección de las válvulas mitral, tricúspide o ambas.

La AR puede deberse a endocarditis infecciosa. Las válvulas aórticas suelen cicatrizar y sufrir retracción

durante la evolución de sífilis o espondilitis anquilosante y

pueden contribuir a AR.

cicatrizar y sufrir retracción durante la evolución de sífilis o espondilitis anquilosante y pueden contribuir a

Enfermedad primaria de la raíz aórtica

La insuficiencia aórtica puede deberse también en su totalidad a una gran dilatación de la aorta, sin afección primaria de las

valvas; el ensanchamiento del anillo aórtico y la separación de

las valvas causan insuficiencia aórtica.

La degeneración quística de la media de la aorta ascendente,

que puede asociarse o no a otras manifestaciones del

síndrome de Marfan, dilatación idiopática de la aorta,

osteogénesis imperfecta e hipertensión grave.

La sífilis y la espondilitis anquilosante produce infiltración celular y cicatrización de la media de la aorta torácica,

causando dilatación aórtica, formación de aneurismas e

insuficiencia grave.

de la media de la aorta torácica, causando dilatación aórtica, formación de aneurismas e insuficiencia grave.

Fisiopatología

Se observa aumento del volumen sistólico total del VI. Cuando es grave, el volumen que refluye equivale al

volumen sistólico anterógrado efectivo.

El volumen sistólico del VI es expulsado a una cavidad de alta presión, la aorta. El aumento de la presión telediastólica del VI(aumento de la precarga) constituye la

principal compensación hemodinámica de la insuficiencia

aórtica. Puede existir una grave insuficiencia aórtica con un volumen sistólico anterógrado efectivo normal y una

fracción de expulsión ventricular izquierda normal, junto

con una elevación de la presión y el volumen

telediastólicos en el ventrículo izquierdo.

izquierda normal, junto con una elevación de la presión y el volumen telediastólicos en el ventrículo

Fisiopatología

Puede haber isquemia miocárdica porque las

necesidades miocárdicas de oxígeno se elevan por la dilatación e hipertrofia del LV y aumento en la tensión

sistólica del LV.

La

diástole, cuando la presión arterial es inferior a la normal,

hace que se reduzca la presión de perfusión coronaria. La demanda excesiva de oxígeno con un aporte reducido genera isquemia miocárdica, sobre todo subendocardio, incluso en ausencia de coronariopatía concomitante.

la

mayor

proporción

de

flujo

coronario

durante

todo subendocardio, incluso en ausencia de coronariopatía concomitante. la mayor proporción de flujo coronario durante

El 75% AR valvular pura o predominante son varones; la AR valvular primaria asociada con valvulopatía mitral predomina más en las mujeres.

En insuficiencia aórtica aguda grave : traumatismos o en la endocarditis infecciosa, el VI no puede dilatarse lo

suficiente como para mantener el volumen sistólico; y la

presión VI diastólica se eleva rápidamente y se asocia a

incrementos de la presión en la aurícula izquierda y de la

presión de enclavamiento pulmonar. El edema pulmonar

y/o choque cardiógeno, pueden aparecer de forma

y de la presión de enclavamiento pulmonar. El edema pulmonar y/o choque cardiógeno, pueden aparecer de

brusca.

y de la presión de enclavamiento pulmonar. El edema pulmonar y/o choque cardiógeno, pueden aparecer de

Manifestaciones clínicas

Pulso arterial

Insuficiencia aórtica crónica y grave: pulso en “martillo hidráulico”, que se colapsa bruscamente conforme

disminuye la presión arterial al final de la sístole y en la

diástole (pulso de Corrigan)

piel de los lechos

ungueales cuando se presiona la punta de las uñas (pulso de Quincke).

Rubor

y palidez alternativos de la

En arterias femorales se ausculta un ruido explosivo en “pistoletazo” (signo de Traube) y un soplo de vaivén

(signo de Duroziez).

se ausculta un ruido explosivo en “pistoletazo” (signo de Traube) y un soplo de vaivén (signo
se ausculta un ruido explosivo en “pistoletazo” (signo de Traube) y un soplo de vaivén (signo

Palpación

En

AR

crónica grave, el choque de punta

del

VI

es

intenso y se desplaza hacia afuera y hacia abajo.

Puede haber frémito sobre el borde esternal izquierdo en personas con tórax delgado, se puede percibir un frémito

sistólico prominente en la hendidura supraesternal que se

transmite hacia arriba por las arterias carótidas. En AR pura o combinada con AS y con AR se observa pulso en mitra ( bisferiens ), dos ondas sistólicas separadas por una muesca

o combinada con AS y con AR se observa pulso en mitra ( bisferiens ), dos

Auscultación

Insuficiencia aórtica grave no presenta ruido del cierre de la válvula (A 2 ).

BAV es audible un ruido de expulsión sistólica

ocasiones se ausculta además un cuarto ruido. El soplo por lo general es diastólico de alta frecuencia, silbante y decreciente, que se escucha mejor en el tercer

y

en

espacio intercostal a lo largo del borde esternal izquierdo.

En insuficiencia aórtica leve el soplo es breve, pero a medida que aumenta la gravedad se hace más fuerte y largo, holodiastólico.

aórtica leve el soplo es breve, pero a medida que aumenta la gravedad se hace más

Puede auscultarse un soplo mesosistólico de expulsión. Por lo general se escucha mejor en la base del corazón y se irradia a las arterias carotídeas.

Un tercer soplo en insuficiencia aórtica grave es el soplo de Austin Flint , que es un ruido mesodiastólico suave, de

baja frecuencia y con carácter de retumbo.

es el soplo de Austin Flint , que es un ruido mesodiastólico suave, de baja frecuencia
es el soplo de Austin Flint , que es un ruido mesodiastólico suave, de baja frecuencia

LABORATORIO

Electrocardiograma

En insuficiencia aórtica crónica hay signos de hipertrofia del VI.

Muestran depresiones del segmento ST e inversiones de

la onda T en las derivaciones I, aVL, V 5 y V 6 (“sobrecarga del ventrículo izquierdo”). La desviación del eje hacia la

izquierda, el alargamiento del QRS, o ambos, indican enfermedad difusa del miocardio, casi siempre asociada a fibrosis segmentaria, con mal pronóstico.

QRS, o ambos, indican enfermedad difusa del miocardio, casi siempre asociada a fibrosis segmentaria, con mal

Ecocardiograma

El tamaño del LV aumenta en la AR crónica y la función

sistólica es normal, incluso mayor de la normal hasta que

la contractilidad miocárdica disminuye.

Un aleteo diastólico rápido, de alta frecuencia, de la valva

mitral anterior producido por el impacto del chorro de

reflujo. Permite identificar la causa de AR porque detecta la dilatación del anillo y la raíz aórticos, disección aórtica o patología primaria de la valva.

AR porque detecta la dilatación del anillo y la raíz aórticos, disección aórtica o patología primaria

Radiografía torácica

En AR grave crónica, el vértice se desplaza hacia abajo y a la izquierda en la proyección frontal. Cuando la AR es

causada por enfermedad primaria de la raíz aórtica,

puede percibirse dilatación aneurismática de la aorta y

llenar el espacio retroesternal en la proyección lateral.

Cateterismo cardiaco y angiografía Cuando es necesario, puede proporcionar una

confirmación precisa de la magnitud del reflujo y del estado de la función VI. La angiografía coronaria se

realiza de manera sistemática en pacientes apropiados

antes de la operación.

función VI. La angiografía coronaria se realiza de manera sistemática en pacientes apropiados antes de la

Tratamiento

INSUFICIENCIA AÓRTICA AGUDA AR aguda grave pueden responder a los diuréticos intravenosos y vasodilatadores (nitroprusiato de sodio),

pero la estabilización suele ser de corta duración y está

indicada la operación urgente.

Está

contraindicado

intraaórtica.

el globo de contrapulsación

Evitar los bloqueadores β para no reducir más el gasto cardiaco o disminuir la frecuencia cardiaca.

La cirugía usualmente es necesaria diagnóstico.

del

a

las

24

h

gasto cardiaco o disminuir la frecuencia cardiaca. • La cirugía usualmente es necesaria diagnóstico. del a

INSUFICIENCIA AÓRTICA CRÓNICA

La disnea e intolerancia a los esfuerzos responden al tratamiento con diuréticos y vasodilatadores (IECA,

antagonistas de calcio del grupo de dihidropiridinas o

hidralazina).

La

cirugía

puede

controladas.

realizarse

en

circunstancias

más

Las arritmias cardiacas y las infecciones sistémicas se

toleran mal en pacientes con AR grave y deben tratarse con rapidez y en forma enérgica.

y las infecciones sistémicas se toleran mal en pacientes con AR grave y deben tratarse con

La nitroglicerina y los nitratos de acción prolongada no son tan útiles para el alivio del dolor anginoso como lo son en pacientes con cardiopatía isquémica, vale la pena

intentar el tratamiento.

En aortitis sifilítica deben recibir un ciclo completo de tratamiento con penicilina. Los antagonistas β y los

bloqueadores del receptor para angiotensina losartán

pueden ayudar a disminuir la velocidad de crecimiento de

la raíz aórtica en pacientes jóvenes con síndrome de

Marfan y dilatación de la raíz aórtica.

de crecimiento de la raíz aórtica en pacientes jóvenes con síndrome de Marfan y dilatación de
de crecimiento de la raíz aórtica en pacientes jóvenes con síndrome de Marfan y dilatación de

TRATAMIENTO QUIRÚRGICO

1)

En

insuficiencia

miocárdica

aórtica

crónica

con

disfunción

2) Cuando se retrasa (definido como más de un año del comienzo de los síntomas de disfunción del ventrículo

izquierdo), el tratamiento quirúrgico a menudo no restablece la función normal del ventrículo izquierdo.

Por lo tanto, hacer seguimiento con ecocardiografía cada seis meses a los enfermos con insuficiencia aórtica grave. La operación puede diferirse, siempre que el paciente permanezca asintomático y conserve la función normal

del VI sin dilatación grave de las cavidades cardiacas

(dimensión al final de la diástole >75 mm).

función normal del VI sin dilatación grave de las cavidades cardiacas (dimensión al final de la

La operación debe llevarse a cabo en pacientes asintomáticos con AR grave y disfunción ventricular

izquierda grave, definida por una fracción de expulsión

del ventrículo izquierdo <50%, dimensión telesistólica del

ventrículo izquierdo >55 mm o volumen telesistólico >55

ml/m 2 o dimensión diastólica del ventrículo izquierdo >75

mm.

Los pacientes con AR grave sin indicación para operación deben ser vigilados por medio de estudios clínicos y

ecocardiográficos cada tres a 12 meses.

indicación para operación deben ser vigilados por medio de estudios clínicos y ecocardiográficos cada tres a

Fuentes de información

Longo

D, Fauci A, Kasper

D, Hauser S, Jameson L,

Loscalzo J. HARRISON´S PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE.19th Edición. Mc Graw Hill Medical. 2016.

Farreras P, Rozman C . FARRERAS / ROZMAN

MEDICINA INTERNA. Decimoséptima Edición. Elsevier.

2012.

2017 UpToDate.