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- Alcohol Factores de riesgo. Los principales factores de riesgo son el consumo de tabaco y alcohol, y la infeccin
por el virus del papiloma y el virus de Epstein-Barr.
- Virus del papiloma
- Quimioterapia Diagnstico. Alrededor de dos tercios de los tumores de cabeza y cuello se diagnostican en fase local-
mente avanzada (estadios III y IV).
- Radioterapia
Tratamiento. El tratamiento de los tumores de cabeza y cuello es complejo, debido a la variedad de subti-
- Cetuximab
pos, los lmites anatmicos de la regin, as como la importancia de conservar la funcin del rgano. La
- Inmunoterapia eleccin del tratamiento va a depender de la localizacin del tumor, la estadificacin y la resecabilidad.
Por tanto, el abordaje teraputico de estos tumores debe ser multidisciplinar y de forma individualizada
para cada paciente.
Keywords: Abstract
- Head and neck carcinoma Head and neck cancer
- Tobacco Introduction. Head and neck carcinomas are a heterogeneous group of tumours located in the upper
- Alcohol aerodigestive tract, and account for 5% of adult malignancies.
- Papillomavirus Main risk factors. Main risk factors are alcohol and tobacco consumption, and the Epstein-Barr and
- Chemotherapy human papillomavirus infections.
- Radiotherapy Diagnosis. Around two thirds of head and neck tumours are diagnoses in a locally advanced stage
(stages III and IV).
- Cetuximab
Treatment. Their treatment is complex due to the variety of the subtypes, the anatomical limits of the
- Immune therapy
region, as well as the importance of preserving organ function. The treatment of choice will depend on
the tumour location, stage and resectability. Therefore, therapeutic approach of these tumours must be
multidisciplinary and individualised for each patient.
Senos paranasales
Cavidad
nasal Nivel I
IB Submandibulares
Cavidad Nivel II II IA Submentonianos
oral Nasofaringe Cadenas
Orofaringe yugulares
Faringe superiores
III Nivel III
VA Cadena yugular
Hipofaringe
media
Glndulas
salivares Laringe
Nivel V VB IV
Trquea Esfago Supraclavicular
espinal
Nivel IV
Cadena yugular
baja
Fig. 1. Anatoma de las regiones de cabeza y cuello. Fig. 2. Niveles o reas de drenaje linftico del cuello.
Virus de Epstein-Barr
Factores de riesgo Mltiples estudios han demostrado la asociacin de la expo-
sicin al VEB con el desarrollo de CCC, concretamente con
La mayora de los tumores de cabeza y cuello se asocian con
el cncer de nasofaringe. El virus se puede detectar en la
el consumo de tabaco y alcohol. La combinacin de estos
mucosa y en la sangre perifrica de los pacientes afectados.
factores incrementa el riesgo de desarrollo de CCC en 15-40
Se sabe que los pacientes con carcinoma de nasofaringe tie-
veces. Sin embargo, hay otros factores que tambin tienen un
nen ttulos elevados de anticuerpos contra varios productos
papel importante en su desarrollo, como son la infeccin v-
del VEB, lo que puede servir como prueba diagnstica de
rica, los factores ocupacionales y dietticos, la radiacin y la
cribado y como marcadores predictivos para el desarrollo del
susceptibilidad gentica3.
tumor. Adems, la presencia de ADN del VEB en sangre pe-
rifrica parece tener tambin un significado pronstico.
Tabaco
Virus del papiloma humano
Numerosos estudios epidemiolgicos han demostrado la re- Es responsable del 15-35% de los tumores de cabeza y cue-
lacin entre el consumo de tabaco en todas sus formas y el llo, pero esta asociacin es del 50-90% para los tumores de
CCC. As, el riesgo de padecer CCC en pacientes fumado- orofaringe y cavidad oral. Dentro del VPH, es el subtipo 16
res es entre 5 y 25 veces superior comparado con los no fu- el que se detecta con mayor frecuencia. El cncer de orofa-
madores, estando directamente relacionado con la edad de ringe VPH+ es ms frecuente en varones jvenes, no fuma-
comienzo, la duracin del consumo y la dosis diaria. El aban- dores ni bebedores. Varios estudios epidemiolgicos han
dono de este hbito se asocia con una disminucin signifi- demostrado un aumento del riesgo de cncer de orofaringe y
cativa del riesgo. de lesiones malignas del tracto anogenital relacionadas con el
Se ha observado tambin que la exposicin prolongada al VPH, en pacientes con prcticas sexuales de alto riesgo. Pa-
humo del tabaco es un factor de riesgo para el desarrollo de rece que los CCC asociados al VPH seran una entidad pa-
estos tumores, especialmente en mujeres y en cncer de len- tognica diferente, ya que son tumores, en general, con me-
gua. El tabaco sin humo o el masticar tabaco est asociado jor pronstico, con un aumento de las tasas de respuestas al
con lesiones premalignas y cncer escamoso en la cavidad tratamiento y mayor supervivencia, lo que se atribuye a una
oral. Respecto a la asociacin del consumo de marihuana y el mayor sensibilidad al tratamiento de quimioterapia y radio-
desarrollo de CCC, es controvertida. terapia. Sin embargo, no existe suficiente evidencia para rea-
lizar un tratamiento menos intenso en estos pacientes4.
elevados de anticuerpos IgM para VHS tipo 1 que los sujetos anemia de Fanconi tienen mayor riesgo de desarrollo de
control. tumores, CCC, sndrome mielodisplsico y leucemia mie-
loide aguda. Por tanto, es importante la identificacin de
Virus de la inmunodeficiencia humana individuos con alto riesgo, ya que sera de gran utilidad para
Los pacientes con VIH pueden desarrollar diferentes neo- el desarrollo de estrategias de diagnstico precoz y preven-
plasias de cabeza y cuello, como son los carcinomas epider- cin primaria.
moides de cavidad oral o los linfomas no Hodgkin.
La implicacin de otros agentes infecciosos como Helico-
bacter pylori est por determinar. Otros factores de riesgo
durante la progresin del cncer escamoso de cabeza y cue- media, tinnitus, obstruccin nasal y dolor, otalgia refleja y
llo (fig. 3)5. disfuncin de pares craneales II al VI.
El primer cambio ms frecuente es la prdida de la re-
gin cromosmica 9p21 que contiene el gen p16, lo que oca-
siona una inactivacin de este gen que acta como un inhibi- Tumores de cavidad nasal y senos
dor de las quinasas ciclina-dependientes. Esta alteracin se paranasales
puede encontrar en mucosas hiperplsicas e hiperqueratsi-
cas. La prdida de heterocigosidad (LOH) puede ocurrir de
Las manifestaciones ms frecuentes son rinorrea, epistaxis
forma precoz durante el desarrollo del CCC. La LOH en
y obstruccin nasal unilateral.
17p13, con mutacin o inactivacin del gen supresor de tu-
mores p53, ocurre en el 50% de los CCC. La alteracin de
la funcin p53 se asocia con la progresin de la displasia al
cncer invasivo. Se han encontrado otras alteraciones gen-
Tumores en el labio y la cavidad oral
micas como 4p, 6p, 8p, 11q, 13q y 14q que podran actuar
Suelen comenzar como lesiones excrecentes y lceras orales
como predictores de progresin a malignidad. Por ltimo, la
que no curan, y suelen causar dolor, prdida de piezas denta-
amplificacin y sobreexpresin del gen de la ciclina D (cro-
rias, odinofagia, sangrado, otalgia refleja y prdida de peso
mosoma 11q13) es frecuente (40-60% de los CCC), suele
con elevada presencia de adenopatas palpables.
aparecer de forma ms tarda y se asocia con un peor prons-
tico. Aunque este modelo parece explicar de forma excelente
los cambios moleculares que ocurren en los CCC, es incom-
pleto e impreciso, ya que muchos de los genes implicados
Tumores de orofaringe
todava no se conocen, y no tiene en cuenta alteraciones en
Suelen tener un curso clnico insidioso y, por tanto, se suelen
algunos genes como el del receptor del factor de crecimiento
manifestar cuando la enfermedad est ya avanzada con disfa-
epidrmico (EFGR), muy importante en la actualidad como
diana teraputica de esta enfermedad.
TABLA 2
Sntomas y signos generales de los cnceres de cabeza y cuello
Manifestaciones clnicas Masa dolorosa en el cuello
Odinofagia
Las manifestaciones clnicas de los tumores de cabeza y cue- Disfagia
llo son muy variadas y van a depender de la localizacin. En Sensacin de cuerpo extrao
general, los sntomas y signos son secundarios al efecto masa Disfona
y/o dolor del tumor primario o de la afectacin ganglionar, e Otalgia y/ o alteracin de la audicin
invasin de estructuras adyacentes o nervios (tabla 2). Hemoptisis
Trismus
Disnea
Carcinoma de nasofaringe Epistaxis
Rinorrea
La forma de presentacin ms frecuente en el carcinoma de Lagrimeo
nasofaringe es una masa en el cuello (90%). Otros sntomas Dficits de pares craneales
incluyen la prdida de audicin asociada a una otitis serosa lcera oral que no cura
gia, dolor (odinofagia, otalgia), sangrado o masa en el cuello. 4. Exploracin de la cavidad oral: la halitosis puede ser el
Los pacientes con VPH positivo presentan con frecuencia primer signo de un tumor del tracto aerodigestivo superior.
masas qusticas en el cuello, lo que obliga a realizar un diag- Se deben valorar los dientes, encas y mucosa, movilidad de
nstico diferencial con el carcinoma escamoso qustico me- la lengua, amgdalas para descartar posibles asimetras, deter-
tastsico asociado con VPH. Igualmente, los tumores de hi- minar una posible dificultad para abrir la boca (trismus) y
pofaringe producen pocos sntomas hasta que la enfermedad una exploracin bimanual del suelo de la boca, lengua y me-
est avanzada (aproximadamente en un 70% son estadios III jillas para determinar la extensin de tumores de la cavidad
en el momento del diagnstico) y suelen causar disfagia, odi- oral. Ante cualquier lesin sospechosa se debe realizar una
nofagia, otalgia, hemoptisis, disnea, cambios en la voz o masa biopsia.
en el cuello. 4. Exploracin del cuello: es esencial en este tipo de tu-
mores. Debe realizarse una palpacin de todas las cadenas
ganglionares para establecer el nivel de localizacin de cual-
Cncer de laringe quier masa, as como su relacin con estructuras adyacentes.
Igualmente, es importante sealar caractersticas como mo-
Los sntomas van a depender de la localizacin. As los tumo- vilidad, densidad, tamao y dolor.
res glticos inicialmente presentan disfona persistente, y
posteriormente puede aparecer disfagia, otalgia referida, tos
crnica, hemoptisis y estridor. Los tumores supraglticos
suelen diagnosticarse ms tardamente y presentar sntomas
Laringoscopia
relacionados con la obstruccin de la va area o adenopatas
La laringoscopia indirecta permite examinar la nasofaringe,
palpables. Los tumores subglticos son raros y causan estri-
hipofaringe y laringe, as como las cuerdas vocales y su mo-
dor o disnea.
vilidad. La laringoscopia directa o nasofaringoscopia permite
Aproximadamente un 5% de los CCC comienzan como
metstasis cervicales en el momento del diagnstico, siendo examinar todo el tracto aerodigestivo superior, incluyendo
ms frecuente (50%) en los tumores de hipofaringe y naso- los senos piriformes, base de la lengua, paredes farngeas,
faringe. epiglotis y aritenoides, as como la toma de biopsias.
Diagnstico Panendoscopia
Ante la sospecha clnica de CCC se recomienda seguir los Esta prueba incluye la realizacin de laringoscopia, esofagos-
pasos que enumeramos a continuacin. copia y broncoscopia, permitiendo la visualizacin de naso,
oro e hipofaringe, laringe, esfago y bronquios principales,
as como la toma de biopsias y la deteccin de segundas neo-
Historia clnica plasias sincrnicas primarias (tumor escamoso de cabeza y
cuello, esfago o pulmn).
Un paciente adulto con cualquiera de los sntomas antes re-
feridos que dura ms de 4 semanas, o que estando asintom-
tico presenta una masa en el cuello debe ser remitido al oto- Analtica completa
rrinolaringlogo para su valoracin.
Es importante recoger en la historia clnica los posibles Con hemograma, bioqumica srica completa y estudio de
factores de riesgo, como el consumo de tabaco y alcohol, coagulacin.
otros factores ambientales y la historia de cncer en el pa-
ciente y sus familiares. En no fumadores con sntomas orofa-
rngeos o ganglios cervicales es importante el antecedente de
infeccin por el VPH o prcticas sexuales de riesgo.
Radiografa de trax
Debe realizarse de forma rutinaria una radiografa de trax
Exploracin fsica posteroanterior y lateral para descartar metstasis pulmona-
res o un segundo tumor primario.
Una exploracin fsica completa debe incluir:
1. Examen de la piel y cuero cabelludo: para buscar posi-
bles lceras, ndulos, manchas pigmentadas o lesiones sospe- Tomografa computadorizada
chosas.
2. Exploracin de pares craneales: es fundamental en pa- Es un estudio bsico en este tipo de tumores, ya que permite
cientes con este tipo de tumores, ya que a veces es la primera identificar la extensin de la enfermedad, la afectacin gan-
manifestacin del tumor. glionar regional (ndulos patolgicos: mayores de 10-11 mm
3. Exploracin de ojos, odos y nariz para evaluar la pre- de dimetro axial o con necrosis central). Tambin permite
sencia de masas, sangrado y drenaje anormal. distinguir lesiones qusticas de slidas.
Relacionados con el tratamiento dad localmente avanzada (estadio III, IV, M0) se requiere el
empleo combinado de los distintos tratamientos con inten-
cin curativa.
La respuesta al tratamiento es uno de los factores pronsti-
cos ms importante en los pacientes con CCC. As, la res-
puesta completa tras el tratamiento quimioterpico se asocia
con una mayor supervivencia. Ciruga
La ciruga en los tumores de cabeza y cuello va a depender del
Tratamiento tamao del tumor primario y de las estructuras adyacentes
afectadas. En cirugas muy extensas, normalmente se requie-
El tratamiento de los pacientes con CCC es complejo (fig. 4). ren injertos para permitir una reconstruccin ms funcional.
La eleccin del tratamiento va a depender del estadio de la El tratamiento del cuello o vaciamiento ganglionar cer-
enfermedad, localizacin del tumor, estado general del pa- vical tambin va a depender de la localizacin del tumor pri-
ciente y, en muchos casos, de la importancia de mantener la mario. Los pacientes con tumores en cualquiera de los tres
funcin del rgano. Por lo tanto, el manejo de estos tumores tramos de la faringe presentan adenopatas palpables con
debe ser multidisciplinar. mayor frecuencia (70-85%). En general, en los casos de cue-
La ciruga y la radioterapia son los tratamientos clsica- llo clnicamente negativo (N0) y con un tumor localizado en
mente utilizados en el abordaje de este tipo de tumores. Sin una regin con riesgo de afectacin ganglionar microscpica
embargo, desde los aos ochenta, la quimioterapia se utiliza est indicada la realizacin de vaciamiento ganglionar cervi-
en el tratamiento de la enfermedad localmente avanzada, en cal. El vaciamiento ganglionar cervical puede ser radical o
combinacin con la radioterapia y la ciruga, para aumentar funcional. En el vaciamiento cervical funcional se extirpan
la supervivencia y la preservacin de rgano. nicamente las cadenas ganglionares, y se realiza en pacien-
En general, los pacientes con estadio I y II en la mayora tes en los que no hay evidencia de afectacin ganglionar
de las localizaciones pueden tratarse con ciruga o con radio- cervical en el momento del diagnstico, y con un riesgo de
terapia. Para el 60% de los pacientes que presentan enferme- afectacin ganglionar inferior al 30%, o cuando tras un tra-
tamiento neoadyuvante hay una res-
puesta completa clnica ganglionar.
En el vaciamiento cervical radical se
extirpan todos los ganglios regiona-
Carcinoma escamoso de cabeza y cuello
les (del nivel I al V), vena yugular,
nervio espinal accesorio y el msculo
esternocleidomastoideo. Se realiza
Estadios I y II Enfermedad localmente avanzada
Estadios III, IV (M0) cuando hay evidencia constatada de
afectacin ganglionar (N2, N3) y en
Ciruga o radioterapia aquellos pacientes en los que con re-
misin completa del tumor primario
tras un tratamiento neoadyuvante se
Resecable Irresecable confirma persistencia de la enferme-
dad ganglionar por PET-TC. Esta
ciruga tiene una elevada morbilidad,
Ciruga Preservacin PS 0-1 PS 2-3 sobre todo la prdida de funcin del
de rgano hombro. Generalmente se realiza un
vaciamiento radical modificado, en
RT QT+RT RT+/ cetuximab
+/ Ciruga + radioterapia QT induccin Qt paliativo
el que se preservan estructuras no
QT Quimio-radioterapia seguido de Tratamiento linfticas.
Concomitante RT +/QT paliativo
Cetuximab + radioterapia
Respuesta? Radioterapia
Respuesta Respuesta No
completa incompleta respuesta La radioterapia se utiliza como tra-
No S tamiento nico en los estadios I y II,
+/ Vaciamiento ya que es tan eficaz como la ciruga
ganglionar Ciruga local
Seguimiento en estos estadios. La eleccin de una
+/
vaciamiento u otra modalidad de tratamiento va a
ganglionar depender de la localizacin del tu-
mor, calidad de vida del paciente,
secuelas del tratamiento y del resul-
Fig. 4. Algoritmo de tratamiento del cncer de cabeza y cuello. QT: quimioterapia; RT: radioterapia.
tado funcional.
En pacientes con tumores localmente avanzados (esta- rostoma, disfagia, alopecia. Debe realizarse una valoracin
dios III y IV), se prefiere la combinacin de radioterapia con por el dentista y, si hay piezas dentarias que es necesario ex-
otras modalidades de tratamiento. La radioterapia posopera- traer, debe realizarse antes de la radioterapia, ya que la ex-
toria est indicada en pacientes con alto riesgo de recidiva traccin sobre una mandbula radiada puede producir osteo-
locorregional, como son tumores T3-4/N0, margen positivo necrosis. Los radioprotectores como amifostina y pilocarpina
o menor de 5 mm, invasin perineural, perilinftica o vascu- no han demostrado de forma consistente disminuir la xeros-
lar, afectacin ganglionar mltiple o de gran tamao y/ o toma. Durante el tratamiento, el paciente debe tener una
invasin extracapsular. higiene bucal adecuada y administrarse fluor14.
El control del tumor se correlaciona con la dosis de la
radioterapia y el volumen tumoral; por lo tanto se necesita
una dosis de radioterapia proporcional al nmero de clulas Quimioterapia
en el tumor. As, para el control de enfermedad microsc-
pica en los tumores de cabeza y cuello se requiere una dosis La quimioterapia tiene un papel muy importante en el trata-
de aproximadamente 50 Gy, mientras que para tumores de miento de los tumores de cabeza y cuello en sus distintos
mayor tamao (T3 y T4) se deben administrar dosis de unos estadios. Para los pacientes con enfermedad metastsica o
70 Gy. Generalmente, para un tratamiento definitivo con locorregional no susceptible de tratamiento, la quimiotera-
radioterapia convencional se administran 1.8 a 2.0 Gy por pia es paliativa. Sin embargo, en los pacientes con enferme-
fraccin, 5 fracciones por semana con una dosis total de 66 dad locorregional potencialmente curable, la quimioterapia
a 70 Gy durante 6 a 7 semanas, lo que en principio permi- se utiliza en combinacin con radioterapia y ciruga. El be-
tira la regeneracin del tejido sano pero no del tejido tu- neficio de la quimioterapia en estos tumores viene definido
moral durante el tratamiento. Sin embargo, hay datos clni- por la tasa de respuesta objetiva en la enfermedad medible,
cos que demuestran que se obtienen mejores resultados con tiempo a la progresin, impacto en la supervivencia y el xito
los esquemas de fraccionamiento en comparacin con la en la preservacin de rgano.
radioterapia convencional. El hiperfraccionamiento se basa Hay muchos frmacos activos en el tratamiento de los
en la administracin de dosis individuales ms pequeas, tumores de cabeza y cuello, siendo cisplatino probablemente
para conseguir una dosis total mayor, sin un aumento de la el frmaco ms importante.
toxicidad (dosis de 1.1 a 1.2 Gy/fraccin, 2 fracciones por
da con una dosis total de 74 a 80 Gy). Sin embargo, este Quimioterapia adyuvante
tipo de tratamiento no se realiza de forma habitual, ya que La quimioterapia adyuvante es la administracin de quimio-
exige un mayor tiempo asistencial, tanto para el paciente terapia despus de la ciruga, con el objetivo de eliminar una
como para la institucin, lo que puede suponer un proble- posible enfermedad residual microscpica y metstasis a dis-
ma en el cumplimiento. El fraccionamiento acelerado con- tancia. En los tumores de cabeza y cuello, no ha demostrado
siste en administrar una dosis igual o similar a la de la ra- un beneficio en cuanto al control local ni de supervivencia
dioterapia convencional en menor tiempo, con lo que se (beneficio de supervivencia a 5 aos menor del 1%)15. Sin
mejora el control local, pero aade una importante toxici- embargo, en los pacientes con alto riesgo de recurrencia
dad mucosa, sin un claro beneficio en la supervivencia. Un (mrgenes de reseccin positivos, extensin extracapsular
metanalisis de 15 estudios publicado en 2006, con 6.515 ganglionar, mltiples ganglios afectos, T3-4/N0, invasin
pacientes, la mayora con estadio III y IV, en el que se com- linfovascular, cncer de orofaringe con afectacin cervical
paraba el hiperfraccionamiento o fraccionamiento acelera- nivel IV o V), la administracin de quimioterapia con cispla-
do frente a radioterapia convencional, demostr un mejor tino y radioterapia concurrente tras la ciruga es ms eficaz
control local con las dos primeras tcnicas12. En los pacien- que la radioterapia sola. As lo han demostrado dos ensayos
tes tratados con hiperfraccionamiento se demostr un be- fase III (RTOG 9501 y EORTC 22931)16, en los que la ad-
neficio significativo en la SG, pero no con el fracciona- ministracin de cisplatino con radioterapia aumenta el inter-
miento acelerado. Por otro lado, tcnicas de radioterapia valo libre de enfermedad y SG frente radioterapia sola. Sin
tridimensional y de intensidad modulada, que consisten en embargo, este tratamiento combinado es ms txico y, por
administrar la dosis mxima sobre el tumor, evitando tratar tanto, debe ofrecerse a pacientes con buen estado funcional
el tejido sano, reducen los efectos secundarios, particular- y con mayor riesgo de recurrencia (mrgenes positivos y
mente sobre glndulas salivares, laringe, mdula espinal y afectacin ganglionar extracapsular)17,18. La administracin
rganos auditivo y fonatorio13. de cetuximab en combinacin con radioterapia est siendo
La braquiterapia se puede utilizar para tumores peque- evaluada en pacientes con factores de riesgo intermedio
os o en combinacin con la radioterapia convencional, para (mltiples ganglios afectos, T3-4/N0, invasin linfovascular,
lesiones ms extensas en localizaciones seleccionadas como cncer de orofaringe con afectacin cervical nivel IV o V).
la lengua, suelo de la boca, amgdala y nasofaringe. Tambin
se puede utilizar para el tratamiento de las recurrencias, par- Quimioterapia concurrente con radioterapia
ticularmente en pacientes previamente radiados. La asociacin de quimioterapia y radioterapia ha demostrado
mejores resultados en pacientes con CCC avanzado compa-
Toxicidad de la radioterapia rado con radioterapia sola. Estos datos se confirman en un
Las toxicidades agudas graves ms frecuentes con la radiote- metaanlisis publicado en el ao 2000, con un aumento de la
rapia incluyen epidermitis, mucositis, prdida del gusto, xe- supervivencia en los pacientes con tumores localmente avan-
zados que recibieron el tratamiento combinado19. En una del riesgo de muerte (SG 42% frente a 35% a 5 aos, hazard
revisin actualizada del metaanlisis se confirman estos re- ratio HR 0,79, 95% intervalo de confianza CI 0,70-0,89),
sultados con un beneficio de la supervivencia a los 5 aos del y de la tasa de recada locorregional (tasa de fallo local del
8%, pero a expensas de una mayor toxicidad. Cuando el an- 44% frente al 52%, HR 0,79, 95% CI 0,66-0,94)26.
lisis se restringe a los pacientes tratados con cisplatino, el En cuanto al papel de la QTI en la preservacin de rga-
beneficio se eleva al 11%20. no, en los pacientes con enfermedad localmente avanzada
El esquema considerado como estndar en el tratamiento resecable, el primer estudio aleatorizado prospectivo publi-
con quimioterapia concurrente con radioterapia en pacien- cado fue el de Veterans Administration en el ao 1991, donde
tes con CCC avanzado irresecable es cisplatino 100 mg/m2 los pacientes con cncer de laringe avanzado se aleatorizaron
los das 1, 22 y 43 de radioterapia. a recibir QTI con cisplatino seguido de radioterapia frente a
ciruga seguida de radioterapia. En este estudio, el 64% de
Quimioterapia de induccin/neoadyuvante los pacientes consigui la preservacin de laringe funcional
Las tericas ventajas de la quimioterapia de induccin (QTI) sin detrimento en la supervivencia27. Posteriormente, otros
o neoadyuvante incluyen la eliminacin precoz de enferme- dos estudios en los que se compar el tratamiento conven-
dad micrometastsica, disminucin precoz del tumor prima- cional (ciruga seguida de radioterapia) frente a QTI con
rio, ya que no hay alteracin de la vascularizacin de la zona cisplatino y 5-FU seguida de radioterapia, confirmaron la
por tratamientos previos, lo que permite una mayor penetra- viabilidad del tratamiento preservador de rgano mediante
cin del frmaco, y una disminucin del volumen tumoral, lo la QTI seguida, en pacientes respondedores de radioterapia,
que puede permitir la conservacin de las funciones de fona- sin diferencias significativas en SG28,29. La superioridad de la
cin y deglucin, al evitar realizar tratamientos mutilantes, quimioterapia basada en tripletes (taxano-platino-fluoracilo)
pero a costa de un incremento de la toxicidad, coste y dura- ha sido demostrada en varios estudios fase III. En el ao
cin del tratamiento21. 2009, el grupo francs public un estudio que comparaba el
Varios estudios aleatorizados en pacientes con cncer de tratamiento con TPF con el estndar, PF (ciplatino-fluoraci-
hipofaringe y laringe, en los que se compara el tratamiento lo), seguido de RT o QRT en pacientes con cncer de larin-
con QTI con cisplatino y 5-FU seguido de radioterapia con ge o hipofaringe resecables, con una tasa de preservacin
la laringuectoma, han demostrado un elevado nmero de larngea superior para TPF (70,3% frente a 58,1% a 5 aos).
respuestas objetivas (respuestas completas del 30-40%), per- Tambin fue superior la tasa de supervivencia libre de dis-
mitiendo una preservacin de rgano en un porcentaje ele- funcin larngea en el brazo tratado con TPF. La SG, SLP y
vado, sin efecto negativo sobre la supervivencia22. Sin embargo, el control locorregional mostraron un beneficio no significa-
el impacto de este tipo de quimioterapia en la supervivencia tivo con TPF30. Otros dos estudios publicados siguiendo esta
es controvertido. Un gran metaanlisis (MACH-NC) publi- lnea fueron el TAX 323 y 32423,24. En el ao 2009 se publi-
cado en el ao 2000, en el que se incluyeron un total de caron los datos del subgrupo de pacientes con cncer de la-
10.850 pacientes con enfermedad localmente avanzada, tra- ringe e hipofaringe del TAX 324, demostrndose que para
tados con distintos esquemas de quimioterapia, no demostr los pacientes resecables de inicio, la supervivencia libre de
beneficio estadsticamente significativo de la supervivencia laringectoma fue superior para la rama de tratamiento con
con la QTI19. Cuando se analizaron los pacientes tratados TPF respecto a PF, con un HR de 0,59 (0,37-0,95) p = 0,030.
nicamente con combinaciones de cisplatino y 5-FU, se ob- En la actualidad, se han incorporado nuevas dianas tera-
serv un beneficio absoluto de la SG. puticas en el tratamiento de los tumores de cabeza y cuello.
En los ltimos aos, se han publicado estudios de qui- Cetuximab es un anticuerpo monoclonal IgG1 dirigido con-
mioterapia basada en tripletes, es decir, combinacin de cis- tra el receptor del factor de crecimiento epidrmico (EGFR),
platino y 5-FU con taxanos (paclitaxel, docetaxel), con los con gran afinidad y especificidad. El EGFR se expresa en la
que se han obtenido resultados muy interesantes. Dos ensa- superficie de muchos tumores slidos epiteliales incluido el
yos fase III prospectivos publicados en 2007 (TAX 323 y CCC en ms del 90%. Estudios preclnicos en este tipo de
TAX 324)23,24, en los que se compar el tratamiento neoadyu- tumores demostraron que cetuximab aumentaba la respuesta
vante con el esquema docetaxel, platino y 5-FU (TPF) fren- a la radioterapia. En combinacin con la radioterapia, se de-
te a cisplatino y 5-FU seguido de tratamiento complementa- mostr en un estudio fase III que aadir cetuximab a la radio-
rio con radioterapia frente a quimiorradioterapia (QRT) en terapia frente a la radioterapia sola en tumores localmente
pacientes con enfermedad locorregional irresecable, demos- avanzados irresecables aumenta significativamente el control
traron una SG y supervivencia libre de progresin (SLP) local y la supervivencia comparado con la radioterapia sola31-33.
significativamente superior para la rama de tratamiento con La toxicidad fue similar en ambas ramas, salvo la toxicidad
TPF. Sin embargo, la toxicidad hematolgica fue superior en cutnea que fue mayor con cetuximab, ya que es su principal
la rama de tratamiento con taxanos en ambos estudios. En efecto adverso. La dosis recomendada es de 400 mg/m2 ini-
otro estudio fase III en el que se compararon 3 ciclos de cial, seguida de 250 mg/m2 semanal (fig. 4). La eficacia del
paclitaxel, cisplatino y 5-FU frente a cisplatino y 5-FU, se- tratamiento concomitante con cetuximab se ha explorado en
guido de radioterapia con cisplatino concomitante, se obtu- un estudio fase II TREMPLIN, donde los pacientes tras re-
vieron mayor nmero de respuestas objetivas y SLP en el cibir QTI con TPF x 3 ciclos eran aleatorizados a recibir
brazo de paclitaxel25. Un metaanlisis con datos de 1.772 cisplatino con radioterapia o cetuximab con radioterapia. No
pacientes de 5 estudios confirma que aadir taxanos a los hubo diferencias en cuanto a la preservacin larngea, ni en
esquemas de QTI comporta una disminucin significativa supervivencia local, y aunque hubo ms recadas locales en la
rama de tratamiento con cetuximab, se pudo realizar una me- fueron aleatorizados a recibir cisplatino +5-FU con o sin ce-
jor ciruga de rescate en esta rama, sin impacto en la SG34. tuximab, el tratamiento combinado con cetuximab demostr
En resumen, en la actualidad, la evidencia cientfica y las un aumento significativo de la tasa de respuestas, tiempo a
guas clnicas recomiendan en el cncer de orofaringe y/o los la progresin (10,1 frente a 7,4 meses) y de mediana de SG
tumores de mejor pronstico (enfermedad no voluminosa, (10 frente a 7,4 meses)35. Un estudio espaol fase II de com-
afectacin ganglionar unilateral) el tratamiento con QRT binacin de paclitaxel 80 mg/m2 y cetuximab semanal hasta
concomitante con cisplatino. En caso de pacientes con mal la progresin o toxicidad inaceptable demostr una tasa de
estado general, edad superior a 75 aos o comorbilidades que respuesta del 54% y de control de la enfermedad del 80%.
contraindiquen el tratamiento con cisplatino (insuficiencia La SLP fue de 4,2 meses y la SG alcanz los 8,1 meses. De-
renal, hepatopata, cardiopata, ototoxicidad), se puede con- bido a la buena tolerancia y a los datos de eficacia de este
siderar el tratamiento con cetuximab 400 mg/m2 la semana tratamiento, este esquema es muy empleado en nuestro me-
previa a la RT, seguido de dosis de 250 mg/m2 semanales dio en pacientes no candidatos a recibir un esquema con cis-
durante la radioterapia). platino o en segunda lnea tras progresin a platino36.
En el caso de tumores de otras localizaciones o enferme-
dad voluminosa, debera considerarse el tratamiento con Segunda lnea de tratamiento y posteriores. En los pa-
QTI, preferiblemente a TPF y, tras 3 ciclos, realizar una eva- cientes con progresin de la enfermedad que han recibido
luacin mediante exploracin fsica y pruebas de imagen tratamiento previo con platino, el pronstico es malo, con
(TC). Si hay respuesta parcial o completa, se continuar el tasas de respuestas que oscilan entre el 7 y el 49%.
tratamiento con quimiorradioteraia o radioterapia sola, en La eleccin del tratamiento de segunda lnea vendr con-
funcin de estado general, y toxicidades previas. En caso dicionada por el tipo de quimioterapia recibida previamente,
de no presentar respuesta, se deber valorar la posibilidad de estado general del paciente, as como de sus comorbilidades.
ciruga. Entre los frmacos de segunda lnea se encuentran doce-
Para la preservacin de rganos en el cncer de laringe e taxel, metrotexate, ifosfamida, vinorelbina y gemcitabina en
hipofaringe avanzado, la QRT se considera el tratamiento monoterapia24 y la combinacin de paclitaxel y cetuximab
estndar. semanales.
Otros frmacos estudiados en este tipo de tumores dirigi-
Quimioterapia paliativa dos contra el EGFR en segunda lnea son gefitinib, erlotinib
La quimioterapia es el tratamiento de eleccin en los pacien- y afatinib, inhibidores de la tirosinquinasa, que tambin han
tes con CCC con recurrencia o enfermedad metastsica, no demostrado actividad. Se administran de forma oral y sus
susceptible de tratamiento locorregional, con una intencin efectos secundarios ms frecuentes son la diarrea y el rash
esencialmente paliativa. La mediana de supervivencia para acneiforme37,38. En un reciente estudio fase III en el que se
estos pacientes es de 6 a 9 meses, con una supervivencia a un compar afatinib frente a metrotexate, se ha demostrado un
ao del 20-30%. beneficio significativo en SLP (2,6 frente a 1,7 meses) a favor
de afatinib, con una toxicidad de ambos frmacos manejable39.
Primera lnea de tratamiento. El tratamiento estndar en Otras lneas de investigacin relacionadas son alteracio-
primera lnea lo constituyen regmenes de poliquimioterapia nes de la va PI3K/Akt/mTOR, protenas reparadoras del
basados en platino. Cisplatino sigue siendo el frmaco ms ADN, vas de la seal de transduccin (inhibidores de farne-
importante, con un beneficio de supervivencia de 10 sema- sil transferasa, inhibidores PKC), protenas implicadas en la
nas, pero con una toxicidad limitante de dosis asociada que regulacin del ciclo celular (quinasas ciclina dependiente),
incluye toxicidad hematolgica, neurotoxicidad, nefrotoxici- proteosomas y angiognesis. En estudios con inhibidores de
dad y ototoxicidad. La combinacin de cisplatino y 5-FU, en mTOR, como temsirolimus y everolimus tras progresin a
diversos estudios, se asocia con un aumento de las tasa de platino, se han alcanzado tasas de estabilizacin de la enfer-
respuestas pero no con un beneficio de la supervivencia. El medad del 57 y 31%, respectivamente.
tratamiento con metrotexate en monoterapia ha mostrado
tasas de respuesta inferiores a cisplatino, pero con un mejor
perfil de toxicidad. Los taxanos (docetaxel, paclitaxel) han Inmunoterapia
sido evaluados en varios estudios, en combinacin con plati-
nos, demostrando elevadas tasas de respuesta, con toxicidad Actualmente se estn realizando estudios de varios agentes
manejable. inmunoterpicos, en concreto anti-PD-1, nivolumab y pem-
En los ltimos aos, se han incorporado nuevas dianas brolizumab, en pacientes con CCC metastsico. En el ao
teraputicas que tienen como objetivo mejorar los resultados 2016 se han publicado los resultados de un estudio fase III
sin aumentar los efectos secundarios. En este sentido, los re- CHECKMATE-141, que compara el agente antiPD-1, nivo-
sultados ms prometedores los ofrece el tratamiento con ce- lumab frente a la quimioterapia en segunda lnea, con una
tuximab, un anticuerpo monoclonal anti-EGFR. Varios estu- disminucin del riesgo de muerte del 30%, y una mediana de
dios han demostrado la actividad de cetuximab en el SG en la rama de tratamiento con nivolumab de 7,5 meses
tratamiento de la enfermedad metastsica/recurrente tanto (5,1 meses con quimioterapia). El porcentaje de pacientes
en primera lnea como tras fracaso con platino. En el estudio vivos a los 12 meses fue del 36% con nivolumab frente al
EXTREME, ensayo fase III, en pacientes con tumores de 17% con quimioterapia. El beneficio de nivolumab fue supe-
cabeza y cuello con enfermedad recurrente o metastsica que rior en pacientes con VPH + o expresin de PD-L1 mayor
de 1%40. Tambin pembrolizumab en segunda y tercera l- varones. Todava no hay datos sobre cmo va a afectar esta
neas tras progresin a quimioterapia frente a quimioterapia medida a la incidencia de los CCC relacionados con VPH.
ha demostrado en un estudio fase III (KEYNOTE-040) bue- Las lesiones premalignas graves como las displasias y eri-
nos resultados41. troplasias, en la cavidad oral, faringe y laringe progresan a
Se estn llevando a cabo tambin estudios con vacunas cncer en un 40%. Estas lesiones, por tanto, requieren una
teraputicas en CCC, en particular en los tumores VPH+. biopsia o escisin de la lesin. Hasta la fecha, no hay ninguna
quimioprevencin que haya demostrado su eficacia. Los re-
tinoides parece que pueden mejorar estas lesiones premalig-
Reirradiacin nas. Aunque algunos estudios demostraron que en pacientes
con CCC tratados con isotreonina se disminua la incidencia
La reirradiacin es la administracin de un segundo curso de de segundos tumores, grandes estudios aleatorizados no han
radioterapia sobre un volumen previamente irradiado, des- demostrado beneficio en la prevencin con la administracin
pus de un intervalo de tiempo que puede oscilar de meses a de 13-cis-retioide, ni vitamina A, ni N-acetilcistena.
aos. La reirradiacin con o sin quimioterapia puede ser
considerada en un grupo seleccionado de pacientes con recu-
rrencia local o locorregional limitada, y manteniendo el vo- Carcinoma escamoso cervical de origen
lumen a irradiar lo ms pequeo que sea posible. Hay que
utilizar tcnicas conformadas y reproducibles de radioterapia
desconocido
como IMRT con IGRT (aceleradores con cone-beam, to-
moterapia, cyberknife, protones, braquiterapia, etc.), para Se define como carcinoma escamoso de origen desconocido
minimizar la dosis a los tejidos de alrededor, empleando hi- a la afectacin ganglionar cervical con histologa de maligni-
perfraccionamientos si es posible o radioterapia normofrac- dad, sin poder determinar el tumor primario tras un minu-
cionada, con una dosis total en el rango de 60 Gy. Uno de los cioso estudio completo. Representa el 3% de todas las neo-
grandes problemas de la reirradiacin es la tolerancia de la plasias, y el 2-5% de los tumores de cabeza y cuello. Entre
mdula espinal, ya que esta tiene un intervalo de recupera- un 2 y un 5% de los tumores de cabeza y cuello se van a
cin dosis dependiente. Con la irradiacin se consiguen unas presentar como una adenopata cervical como primera mani-
tasas de control local del 15 al 65% y una mediana de super- festacin, y en un 10% con afectacin adenoptica bilateral.
vivencia de 10 meses. La mediana de edad de presentacin suele ser los 55-65 aos,
y con mayor frecuencia en varones.
El 80-90% de estos tumores tiene una histologa de car-
Seguimiento cinoma de clulas escamosas, aunque se pueden encontrar
otras histologas como adenocarcinoma, carcinomas indife-
El seguimiento de los tumores de cabeza y cuello es funda- renciados, linfomas, sarcomas, etc.
mental para detectar de forma precoz una recurrencia o un Las reas linfticas que se afectan con mayor frecuencia
segundo tumor. Se debe realizar una exploracin fsica com- son el nivel II, seguido del nivel III, IV y V. Si la afectacin
pleta cada 1-3 meses, cada 2-4 meses durante el segundo ao, cervical ganglionar es en el tercio superior o medio, lo ms
cada 3 a 6 meses durante los 3 a 5 aos siguientes y poste- frecuente es que el tumor primario se localice en el rea oto-
riormente cada 6-12 meses. Se debe prestar especial atencin rrinolaringolgica (ORL), mientras que si la afectacin es
a las secuelas de los tratamientos. Se recomienda en los pa- cervical baja o supraclavicular se debe sospechar una neopla-
cientes con irradiacin del cuello una evaluacin de la fun- sia primaria de pulmn.
cin tiroidea al ao, 2 y 5 aos42. El mayor riesgo de recidiva
es durante los 3 primeros aos tras el tratamiento. Despus
de los 3 aos, los segundos tumores, sobre todo cncer de Diagnstico
pulmn y de cabeza y cuello son la causa de mayor mortali-
dad y morbilidad en estos pacientes y, dado que en algunos El diagnstico del carcinoma escamoso cervical de origen
casos estos segundos tumores pueden ser tratados con inten- desconocido es de exclusin (fig. 5). El primer paso para la
cin curativa, se recomienda realizar pruebas de imagen ra- evaluacin de estos pacientes es realizar una anamnesis deta-
diolgica de la zona, radiografa de trax o TC cada 6 meses. llada, exploracin fsica completa y ORL meticulosa, con
exploracin endoscpica de la nasofaringe, base de la lengua,
hipofaringe y laringe. Es importante palpar las amgdalas y la
Prevencin y quimioprevencin base de la lengua para descartar la existencia de lesiones de
consistencia irregular o fcilmente sangrantes.
La recomendacin ms importante para la prevencin de los A continuacin se debe realizar una radiografa de trax,
tumores de cabeza y cuello es evitar fumar y limitar la ingesta til para descartar un tumor pulmonar. La TC y/o RM nos
de alcohol. Tambin sabemos que los CCC VPH+ estn aso- dan informacin sobre la extensin locorregional de la en-
ciados con algunas prcticas sexuales, por lo que es importan- fermedad, determinar la resecabilidad de la masa adenopti-
te una adecuada educacin al respecto. Se recomienda la ad- ca y, en algunos casos, ayuda a identificar el tumor primario.
ministracin profilctica de vacuna VPH en adolescentes, para Tambin es til para la valoracin de respuesta tras el trata-
prevenir el cncer de crvix en mujeres y verrugas genitales en miento.
mejorar el control locorregional y evitar la aparicin del tu- initial staging and therapy in locoregional advanced squamous cell carci-
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