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Einfhrungskurs

Pathologie
NEUROPATHOLOGIE II
Prof. Dr. A. Pagenstecher
SS2016
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Diese Darstellung ersetzt kein Lehrbuch!
Die nachfolgenden Folien wurden im Unterricht besprochen und
stellen eine Gedchtnissttze fr die Hrer des
Vorlesungs/Seminarteils dar. Sie erhebt keinen Anspruch auf
absolute Richtigkeit und Vollstndigkeit. Ohne Besuch der
Veranstaltungen sind die Folien nicht ohne weiteres verstndlich
und enthalten selbstverstndlich nicht alle Informationen, die
mndlich mitgeteilt wurden (sonst bruchte ich ja nicht zu
sprechen).
Fr eine Vertiefung bzw. fr einen Wissenserwerb ohne
Vorlesung/Seminar bentigen Sie ein Lehrbuch.
Teile des Materials sind urheberrechtlich geschtzt und drfen
nur zu Unterrichtszwecken verwendet und nicht darber hinaus in
Umlauf gebracht werden.
Einteilung
neuropathologischer Erkrankungen
o Mibildungen
o Traumata
o Vaskulre Erkrankungen
o Entzndungen
o Neurodegenerative Erkrankungen
o Tumore
o Metabolische Erkrankungen
o Toxische Schdigung
Agenda
Grundlagen
Einfhrung Neurodegenerative Erkr.
Einfhrung Hirntumore
Einfhrung Schdel-Hirn-Trauma
Nach dieser Veranstaltung (1. klin. Jahr) sollen
Sie kennen / wissen / knnen:
o Rolle des (Neuro-)Pathologen in der Med. Versorgung
o Einteilung neuro(patho)logischer Erkrankungen
o Epidemiologie neuropathologischer Erkrankungen
o tiologie/Pathogenese/Pathologie wichtiger Erkrankungen
- Biochemie, (Epi-)Genetik, Pathophysiologie
o Makroskopische und mikroskopische Begutachtung
neuropathologischer Prparate
Inzidenz und Prvalenz
600 550 100000
500 10000
400
400 1000
300
300 230
100
180
200 10
120
100 45 1
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Inzidenz
H
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AP 2011
_Working age population and number of working age persons per one demented person(_=_ ratio) in
Europe using age and sex adjusted mean numbers of prevalent cases.
W M van der Flier, and P Scheltens J Neurol Neurosurg
Psychiatry 2005;76:v2-v7
2005 by BMJ Publishing Group Ltd
Eigenschaften von Neuronen
zum grten Teil postmitotisch
hochgradig polar (20 m DM, 1m lang)
hoher Energiestoffwechsel fr Homostase
- axonaler Transport (anterograd, retrograd)
- elektrisches Ruhepotential
ca 1011 Neurone mit ca 5 x 104 Synapsen
Architektur, Konnektivitten!
Axone sprossen im ZNS nicht wieder aus
Eigenschaften von Neuronen
zum grten Teil postmitotisch
hochgradig polar (20 m DM, 1m lang)
hoher Energiestoffwechsel fr Homostase
- axonaler Transport (anterograd, retrograd)
- elektrisches Ruhepotential
ca 1011 Neurone mit ca 5 x 104 Synapsen
Architektur, Konnektivitten!
Axone sprossen im ZNS nicht wieder aus
Einfhrung Neurodegenerative Erkr.
Gemeinsamkeiten in der Pathogenese
M. Alzheimer
Parkinson Erkrankung
Motoneuronerkrankungen
Creutzfeld-Jacob-Erkrankung
Wer sind diese Personen?
Was haben sie gemeinsam?
Klinische Manifestation
Kognitive Strungen (Demenz)
Bewegungsstrungen
Mischbilder obengenannter Symptome
Lokalisation der Neurodegeneration und Symptome
Frontallappen: Parietallappen:
Verhalten, Urteilsfhigkeit, rumliches Sehen
abstraktes Denken, sensor. Agnosie, Apraxie
strategisches Planen
Emotionen, Appetit
medialer Temporallappen:
Gedchtnis, Halluzinationen
Temporallappen: Okzipitallappen:
Mittelhirn:
sensor. Aphasie Sehsystem
Parkinsonismus
Zerebellum: Rckenmark:
Ataxien ALS
Proteinaggregate
Amyotrophe Lateral- M. Parkinson (PD), Lewy-K. M. Pick, Pick-body
Sklerose (ALS), Bunina body
Creutzfeld Jakob
Erkrankung (CJD)
Prion-Plaque
M. Alzheimer (AD)
Amyloid Plaque, Tangles
PD
ALS Pick
CJD AD
Neuropathologische Einteilung:
Proteinspezies
Tau -Synuklein Ubiquitin (Surrogatmrk)
M. Alzheimer M. Parkinson ALS/MND (FUS)
FTLD-: DLB MND-Demenz
PSP MSA (-P, -C) FTLD (FUS, TDP43)
CBD Prion Protein
arg. grain dis. Amyloid- TSE
FTDP-17 M. Alzheimer
M. Pick Huntingtin
CH
Ubiquitin in den meisten
Immunhistochemie
ABC (Strept)Avidin-Biotin-Complex Polymerbasiert
Welche Rolle spielen
Proteinaggregate in der
Neurodegeneration
Ursache
Folge
Epiphnomen
tiologie
90%
10% erblich

?
Erbliche Faktoren
Hohe Penetranz - starke Erbkomponente
Triplet repeat expansion disorders
HD, SCAs, FRDA, DRPLA
Mutationen in
PD: PARK1-18
AD: APP, Presenilin,
FTLD: , C9ORF72, TDP-43, FUS
MND: CuZnSOD1, C9ORF72, TDP-43, FUS
TSE: PrP (fCJD, GSS, FFI)
Erbliche Faktoren
Niedere Penetranz - Assoziationsstudien
Pathogenese
Alter
Genetische Faktoren (Suszeptibilitt, Apo-E)
Umweltfaktoren (pH oder oxidat. Stress, Metallionen,
Chaperone, Toxine)
Proteinaggregation
Zwischenschritt
Apoptose/Neuronenverlust
Pathogenese
Alter
Genetische Faktoren (Suszeptibilitt, Apo-E)
Umweltfaktoren (pH oder oxidat. Stress, Metallionen,
Chaperone, Toxine)
Proteinaggregation
Zwischenschritt
Apoptose/Neuronenverlust
MPTP-Mechanismus:
synthet. Heroin MPPP,
MPTP---->MPP+ ----> Komplex I Inhib. --->Apopt
MAO-B DAT
Proteinaggregation
Jahn 2005
FEBS Journal
Soto 2003
Volume 272, Issue 23, pages 5962-5970, 10 NOV 2005 DOI: 10.1111/j.1742-4658.2005.05021.x
Hypothesen zur Rolle der Proteinaggregate
Soto 2003
Proteinaggregate als Neurotoxine
Soto 2003
Mechanismus der Exzitotoxizitt
Auslser neuronaler Apoptose
Mechanismen der Neurodegeneration:
Beispiel M. Parkinson
Lotharius 2002
Therapeutische Konsequenzen
Zellersatz?
NEJM, Jan 2014 2Abs
Soto 2003, Schenk 2002
ohne Wirkung (4000 Pat)
Demenzielle Erkrankungen
Alzheimer, Lewy-body D
FTLD (- [M. Pick, -MAPT (FTDP-17), arg. grain
disease, PSP, CBD, MST], -TDP, -FUS)
MND inclusion-D, tangle-only D., C. Huntington,
MSA
Morbus Alzheimer: Demenzieller Verfall
96 97 97
98 99 00
William Utermohlen, Selbstportraits 1996-2000
M. Alzheimer
Hirnatrophie
Plaques und Tangles (Gallyas-Versilberung)
P
T
P
Plaques und Tangles (anti-tau Immunhistochemie)
(anti-A Immunhistochemie)
Tangles: Paired helical filaments
Parkinsonismus
Ursachen
- Parkinson-Erkrankung (70-80 %)
- Medikamente
- Multi-Systematrophie (MSA)
- Progressive Supranuclear Palsy (PSP)
- Gefssprozesse
- postenzephalitisch
- seltene andere (Alzheimer, Huntington,
Hydrozephalus etc.)
Parkinson-Erkrankung
klinisch: Rigor, Ruhetremor, Bradykinesie
Ursachen:
- Freie Radikale, defekte OxPhos
- Umwelttoxine (MPTP-Mechanismus)
- gelegentlich autosomal dominant vererbt
Lewy-bodies
-Synuclein
Demenz mit Lewy-K. (DLB) syn. LBD
tau -Synuclein
Motoneuron-Erkrankungen
idiopathisch
- Amyotrophe Lateralsklerose und
Varianten (ALS/PBP, PMA, PLS)
vererbt
- autosomal rezessiv (SMA 1-3,
neuroaxonale Dystrophie u.a.)
- X-Chromosomal (Kennedys Syndrom)
- autosomal dominant (Familire ALS)
Prionen-Erkrankungen
Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung (sCJD, vCJD,
fCJD)
Gerstmann-Strussler-Scheinker (GSS)
Fatale familire Schlaflosigkeit (FFI)
Kuru
Scrapie (Schafe), BSE (Rinder), Nerze, Elche
Creutzfeldt-Jakob-Erkr. (CJD)
1-2/1000000 Inzidenz
80% sporadisch
familire Formen (ca 10%, fCJD, GSS, FFI)
Alter bei Manifestation 55-75 Jahre
vCJD wesentlich jngere Patienten, andere
Symptomatik
PrPc Funktion?
Riechen
Myelininsierung
Hirnentwicklung
MM, VV, MV!
CJD-Bildgebung
DWI
Prion-artige
Ausbreitung auch
in anderen
neurodeg. E.?
PD
ALS Pick
CJD AD
Hirntumore
Prof. Dr. A. Pagenstecher
Abteilung Neuropathologie
Agenda
Epidemiologie
Klinik
Besonderheiten der Gliome
Entitten
H
SV

100

200

300

400

500

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Inzidenz und Prvalenz


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AP 2014
Differentialdiagnose
intrakranieller Tumore
intrakranieller Tumor
Primrtumor Metastase
ca 22/10e5 a 50-90 %
Zerebraler Extrazerebraler
Tumor (ca 30 %) Tumor (ca 70 %)
neuroektodermal Lymphom Meningeom Schwannom
25 % 2-3 % 35 % 8%
andere Hypophysenadenom Andere:
Keimzelltumore 15 % Kraniopharyngeom
Plexustumore u.a. Sarkome
Melanome u.a.
AP 2014
WHO-Klassifikation (aktuell 2007)
Merke: Es gibt viel mehr Entitten, als wir besprechen werden (rot)
Symptome bei ZNS-Tumor
Epileptische Krampfanflle (fokal vs generalis.)
Fokale neurologische Ausflle
Erhhter Hirndruck (siehe oben)
Hydrozephalus
AP 2006
Hirneigene Tumore
In Erwachsenen selten (2% aller Malignome)
In Kindern ca. 20% aller Malignome
In Erwachsenen meist Astrozytome bzw. GBM
diese zeigen:
- Diffuse Infiltration
- Progrediente Malignisierung
- Extreme genetische Heterogenitt
- Immunsuppression
=> schlechte Prognose
AP 2015
Diffuse Infiltration der Astrozytome
Astrozytomzellen infiltrieren tief
in das umliegende Hirngewebe
=> vollstndige Resektion
unmglich
(In der Bildgebung ist der
Tumor nur unvollstndig
abgebildet!)
Astrozytome
Genomvernderungen
Astrozyt bzw Vorluferzelle
IDH1/2 Mut., P53 Mutation, ATRX
Astrozytom (WHO II)
Rb Mut., p16delet, LOH13q, 9p, 19q
Anaplastisches A. (WHO III)
LOH 10, EGF-R Amplifikation
Glioblastom (WHO IV)
LOH: loss of heterozygosity = Verlust von genetischem Material eines Chromosoms
AP 2015
Progrediente Malignisierung
Astrozytome sind die hufigsten Hirntumore
WHO Graduierung: II (niedergradiges A.), III (anaplastisches A.) und IV (Glioblastoma multiforme,
GBM)
Niedergradige Astrozytome malignisieren zu GBM
sekundre Entstehung eines Glioblastoms
de novo
4-5a 2a
AII AIII GBM
Charakteristika der Astrozytome
Astrozytom Astrozytom GBM
WHO II WHO III WHO IV
Alter bei Diagnose 36 40 53
berleben (Mo) 80 21 14
AP 2013
Pathologie der Glioblastome
GBM ist multiforme histologisch wie auch genetisch
=> geringe Effekte von Chemo- und Radiotherapie
Astrozytome fhren durch die progrediente Malignisierung zum Tod:
Stupp 2005
Diffuses Astrozytom
WHO II
Kinder und Erwachsene
Manifestation hufig als Epilepsie
diffuse Infiltration der Umgebung
Varianten: fibrillr, protoplasmat., gemistozytisch
nach 4-5 Jahren GBM
histologisch: Gliafaserbildung, isomorphes Zell-und
Kernbild, keine Gefproliferate
AP 2005
niedriggradiges Astrozytom
T1 T1 + KM T2 Flair
Quetsch HE
HE Ki67
Anaplastisches Astrozytom
WHO III
ED mittleres Erwachsenenalter (30-50J)
Krampfanflle, Hirndruckzeichen, neurol. Defizit
diffuse Infiltration
Zell- und Kernpolymorphie, hohe Mitoserate und
Zelldichte, Gefproliferate
nach ca. 2J => GBM
Quetsch HE
GFAP Ki67
Glioblastom, GBM, auch
Glioblastoma multiforme
WHO IV
ED zwei Altersgipfel 1.ca 40J, 2. 50-60J
Krampfanflle, Hirndruckzeichen, neurol. Defizit
diffuse Infiltration
Zell- und Kernpolymorphie, hohe Mitoserate und
Zelldichte, Gefproliferate, Nekrose
Mittleres berleben wenig ber 1 Jahr
Unterarten des Glioblastoms
primres sekundres
Alter 55 39
IDH1, 2 Mutation - 60-80%
p53 Mutation 10% 67%
p53 IHC pos. 37% 97%
p53 IHC Index niedrig hoch
EGF-R IHC pos 63% 10%
CDKN2A loss 40% 10%
IHC: Immunhistochemie; pos.: Es werden immunoreaktive Zellen im Tumor beobachtet
Index: Prozentsatz immunoreaktiver Zellen im Tumor AP 2013
HE HE
HE Ki67
Metastasen
AP 2011
Epidemiologie maligner Tumore
absolut
+23% +80%
+15% +35%
-25%
-25%
rki 2010
Metastasen
hufigste zerebrale Tumore
ED: nimmt mit Lebensalter zu
Herkunft: 50% Lunge, 15% Mamma,
10% malignes Melanom (MM), 5% Niere u.a.
aber: metastasierende MM in 50%,
Lungentumore zu 35% im ZNS lokalisiert
Ursache: homing von Tumorzellen, die aus der
Neuralleiste stammen in das ZNS
AP 2011
Meningeosis carcinomatosa
Bestimmung des Primrtumors
AP 2011
Meningeom
meist WHO I, aber I-III definiert
ED hheres Lebensalter
hufiger Zufallsbefund in der Sektion
15% aller intrakraniellen Tumore
Frauen:Mnner 2:1, intraspinal 10:1(Rezeptoren!)
70% LOH 22q, Inaktivierung NF2 Gen
histologisch: Zwiebelschalen, Pseudosynzytien,
Psammomkrper
AP 2005
Psammomatses Meningeom
Psammomatses Meningeom
Psammomatses Meningeom
Meningeom des III. Ventrikels
T1 T1 + KM
HE HE
HE
Schwannom
WHO I
4.-5. LJZ
Tumor, neurologisches Defizit
multipel: NF2
gute Prognose
histologisch: Palisadenstellung der Kerne, Zebrastreifen,
Retikulinfasern
Schwannome bei NF-2
Schwannome bei NF-2
HE
Retikulin
Zusammenfassung
Hirntumore sind relativ selten
Hirneigene Tumore (besonders die Gliome)
haben oft eine schlechte Prognose
Ein Groteil der Hirnmetastasen wird von
wenigen Primrtumoren verursacht
Extrazerebrale, intradurale Tumore sind meist
Meningeome, Schwannome oder
Hypophysenadenome
Schdel-Hirn-Trauma (SHT)
TORONTO STAR
Schdel-Hirn-Trauma (SHT)
Epidemiologie
Bundesrepublik:
ca. 4000 Todesflle pro Jahr
hufigste Todesursache <45 Lj
ca 1% aller Todesursachen
Inzidenz: ca. 300/105, ca 2-3.105 in BRD
Schdel-Hirn-Trauma (SHT)
Ursachen
Verkehrsunflle
Strze
Gewaltanwendung
Sportunflle
Risikogruppe:
mnnlich, 14-24 J.
Verkehrsunflle
Fahrleistung
AP 2016
Schdel-Hirn-Trauma (SHT)
Klinische Klassifikation
Klinische Einteilung nach Glasgow Koma Scale (GCS)
getestet werden: Augenffnen (1-4), beste motorische Antwort (1-6) und verbale Antwort (1-5)
Schweres SHT: GCS 3 - 8 Punkte
Mittelschweres SHT: GCS 9 - 12 Punkte
Leichtes SHT: GCS 13 - 15 Punkte
Koma (schwer < 6, mittel 6-7, leicht > 8) durch
Diffuse/traumatische axonalen Schdigung (DAI/TAI)
Hirnstammschdigung
Bilaterale Schdigung der Hemisphren
Schdel-Hirn-Trauma (SHT)
Langzeitfolgen
unabhngig von initialer klinischer 'Schwere' des
SHT!
bleibende leichte (ca.40%) bzw. schwere (ca 20%)
neurologische bzw. psychische Defizite
- Epilepsie, Schwindel, Endokrinopathie, psychische
Strungen
Todesrate fr min. 7 Jahre nach SHT vervielfacht
(McMillan et al. 2007), auch bei leichten SHT!
Schdel-Hirn-Trauma (SHT)
Pathologische Klassifikation
Art der Verletzung
stumpf <=> penetrierend
geschlossen <=> offen (Dura erffnet)
Verteilung der Lsionen
Fokal <=> diffus
Zeitverlauf
Sofortiger Schaden <=> zeitversetzter Schaden
Schdelfraktur
Fraktur des Os temporale
Berstungsfraktur der
Koronarsutur
Schdel-Hirn-Trauma (SHT)
epidurale Blutung
Meist luzides Intervall, neurochirurgischer Notfall
Schdel-Hirn-Trauma (SHT)
akute subdurale Blutung
Brckenvenen
Zweizeitiges Subduralhmatom
Schdel-Hirn-Trauma (SHT)
chronische subdurale Blutung
Auch nach Bagatelltraumen
klin. Manifestation z.T. als Psychose
Hirnkontusion
Coup - Contrecoup Lsion
LifeArt: Williams & Wilkins
Nach Trepanation
http://www.lifeart.com
Kontusion mit intrazerebraler Blutung
Kontusion mit intrazerebraler Blutung
Kontusionen
Diffuser axonaler Schaden (DAI)
HE
Bod
Ubi
Verzgert auftretende Schden
Hirndruck
Ischmie
Hypoxie
Infektion
Therapie!
Sptfolgen: Epilepsie, Schwindel, Endokrinopathie
Posttraumatische Persnlichkeitsvernderung
neurodegenerative E. (Alzheimer, Parkinson)
Besonderheiten im Kindesalter
unreifes Gehirn
-hherer Wassergehalt
-wenig Myelin
-Ischmie-/Hypoxie-
resistenz
-demneigung
DD: Kindesmihandlung (Schtteln, Schlagen)
Sturz aus Tragetuch
w 16 Mo
epidurales Hmatom, Galeahmatom und Kontusion
Verletzung durch Schtteln
w 35 d
CT DWI koronar
Berufsspezifische Exposition
Dementia pugilistica
Jahre nach wiederholten Traumata