Etiopatogenia y neurociencias

cognitivas en
la esquizofrenia
Gricel Paulina Orellana Vidal MD PhD(c)
Departamento de Psiquiatra Oriente
Facultad de Medicina
Universidad de Chile
 Caractersticas de la esquizofrenia
Caractersticas
Sntomas
Sntomas positivos
positivos Sntomas
Sntomas negativos
negativos
Delirios
Delirios Embotamiento
Embotamiento afectivo
afectivo
Alucinaciones
Alucinaciones Alogia
Alogia
Lenguaje
Lenguaje desorganizado
desorganizado Avolicin
Avolicin
Catatonia
Catatonia Anhedonia
Anhedonia
Retraimiento
Retraimiento social
social
Disfuncin
ocupacional/social
Trabajo
Trabajo
Relaciones
Relaciones interpersonales
interpersonales
Autocuidado
Autocuidado

Sntomas
Sntomas Afectivos
Afectivos
Depresin
Dficit cognitivo Depresin
Ansiedad
Ansiedad
Atencin Desesperanza
Desesperanza
Desmoralizacin
Comorbilidad Desmoralizacin
Comorbilidad Abuso
Abuso de
de drogas
drogas
Memoria Estigmatizacin
Estigmatizacin
Suicidio
Suicidio
Funciones ejecutivas
 Etiologa de la EQZ

La etiologa es motivo de intensa investigacin.

La EQZ tendra una etiopatogenia multifactorial.

Lneas de investigacin:
anormalidades neuroanatmicas

farmacolgicas

genticas

ambientales

neuropsicolgicas
 Anormalidades neuroanatmicas en la EQZ

Aumento del tamao ventricular.

Reduccin en el volumen de la corteza,
especialmente prefrontal y temporal.
Alteraciones en la citoarquitectura de la corteza.
En general sin prdida en el nmero neuronal
pero s en el tamao y la arborizacin.
No se observan placas, ovillos o gliosis.
La etiologa y la fisiopatologa pueden relacionarse
con los procesos del neurodesarrollo, por ejemplo:
sinaptognesis.
Alteraciones en la citoarquitectura
Alteraciones en la citoarquitectura
Alteraciones en la citoarquitectura
Reduccin en el volumen de la corteza
Rol de la disfuncin de neurotransmisores en EQZ

(Sawa y Snyder 2002)

 Disfuncin de neurotransmisores en la EQZ.

Deficit
DA Prefrontal GLU / NMDA Hipofuncin

Hipoestimulacin
D1 receptores

Sntomas Exceso
Negativos DA Subcortical
& deterioro
cognitivo Hiperestimulacin
D2 receptores

Sntomas
Positivos
Rol de los factores genticos en la EQZ

(Sawa y Snyder 2002)

Rol de los
factores
genticos
en la EQZ

(Wong y Van Tol 2003)

 Rol de
los
factores
genticos
en la
EQZ

(Wong y Van Tol 2003)

Rol de los factores genticos en la EQZ
Modelo de la interaccin entre gentica y ambiente
en EQZ

(John Wiley & Sons, 2004)

 Rol de los factores ambientales en la
EQZ

En gemelos idnticos la tasa de concordancia:

40 a 50%.
El gemelo EQZ ms probabilidad de trauma
perinatal.
El gemelo EQZ ms probabilidad de infeccin
viral neonatal.
Infeccin con el parsito Toxoplasma gondii.
 Modelo de trabajo:
Etiologa: mltiples factores convergentes tales como:
DNA Expresin Virus Parsitos Dao perinatal Experiencias
Gnica psicolgicas

Fisiopatologa: desarrollo cerebral desde la concepcin hasta la adultez temprana
(por ejemplo: formacin de neuronas, migracin, sinaptognesis, poda neuronal,
apoptosis, cambios dependientes de la actividad)

Alteracin anatmica y funcional de la comunicacin y conectividad
neuronal

Deterioro en procesos cognitivos fundamentales
(por ejemplo: atencin, funciones ejecutivas)

Deterioro en procesos cognitivos de segundo orden
(por ejemplo: memoria, lenguaje, emocin)

Sntomas de la EQZ
(por ejemplo: alucinaciones, sntomas negativos, conducta disejecutiva)
(Modif. Andreasen 2000)
 Rol neuropsicologa en EQZ
El deterioro cognitivo es parte del diagnstico.
Las anormalidades neuropsicolgicas son la
norma y preceden a la enfermedad.
El dficit cognitivo sera estable en el tiempo.
Se puede disociar de los sntomas psiquitricos.
El rendimiento es semejante en EQZ nunca
tratados y tratados con antipsicticos.
La frecuencia de dficit cognitivo es de 90%.
Se asocian con problemas psicosociales,
vocacionales y calidad de vida.
(Phillips y cols. 2005)
Neuropsicologa en nios con riesgo de EQZ

Dficit en atencin.
Puntajes educacionales bajos en test
verbales, no-verbales y matemticas.
Puntajes CI bajan al inicio de la pubertad.
Dficit cognitivo como predictor.
Dficit en la identificacin de olores y en la
memoria de trabajo espacial (prodromo).
dficit en atencin, memoria y funciones
ejecutivas en familiares de primer grado.
Prueba de Ejecucin Continua
Neuropsicologa del primer episodio de EQZ

Ms signos neurolgicos blandos.

Deterioros leves a moderados en los tests de
inteligencia, de lenguaje, de organizacin espacial,
atencin, funciones ejecutivas y de memoria,
principalmente verbal.
Los dficit de memoria se relacionaron con el uso
reducido de estrategias de organizacin.
Los dficit persistieron por diez aos en forma
relativamente estable.

(Kim y cols. 2004)

Movimientos oculares y EQZ
Neuropsicologa del primer episodio de EQZ

Dficit especficos y/o globales.

Heterogneos cognitivamente.
30-50% CI normal.
Los dficit en funcin ejecutiva no se
correlacionan con los tests que miden cognicin
global (CI, Mattis) y/o memoria.
Existira alguna relacin entre los sntomas
negativos y los cognitivos.
Anormalidades neuropsicolgicas en EQZ
MATRICS (Measurement and Treatment
Research to Improve Cognition in Schizophrenia-
NIMH ): memoria de trabajo, atencin, memoria
y aprendizaje verbal, razonamiento y solucin de
problemas, rapidez de procesamiento y cognicin
social.
California Verbal Learning Test: dficit en
recordar y aprender.
Memoria y aprendizaje visual no tan alterada
como la verbal. Sin correlacin con pronstico.
Wisconsin Card Sorting Test: perseveraciones.
 Anormalidades neuropsicolgicas en EQZ
Disminucin en la velocidad de procesamiento, al
parecer slo en crnicos.
Correlaciona con dificultades psicosociales.
Dficit en tests de fluencia verbal.
Memoria de trabajo: dficit en dgitos en reversa.
Correlaciona con problemas psicosociales.
Dficit MT espacial correlaciona con sntomas
negativos.
Cognicin social: alteracin en Teoras de la Mente
(TOM), dficit en test de percepcin del afecto facial,
de claves sociales. Relacin con deterioro social.
Modelos de la EQZ
 Dificultades en la EQZ
Amplitud y diversidad de sus sntomas.
Trastornos en casi todos los dominios cognitivos:
a) percepcin (alucinaciones).
b) pensamiento deductivo (delirios)
c) fluidez en el pensamiento y discurso (alogia)
d) claridad y organizacin del pensamiento y
discurso (desorden formal del pensamiento)
e) actividad motora (catatona)
f) expresin emocional (afecto aplanado)
g) capacidad de iniciar y de terminar una
conducta dirigida a una meta (abulia)
h) capacidad de buscar y de experimentar
satisfaccin emocional (anhedonia).
 Dificultades EQZ

No todos estos sntomas estn presentes en

cualquier paciente.
Ninguno es patognomnico de la
enfermedad.
Mltiples regiones del cerebro implicadas.
Modelos que podran explicar la diversidad
de sntomas por algunos mecanismos
cognitivos.
 1.- Atencin y EQZ

El deterioro atencional es el dficit cognitivo

ms frecuentemente observado en la EQZ.
Dficit se correlaciona con el pronstico,
que incluye problemas sociales,
funcionamiento en la comunidad y
adquisicin de destrezas.
Dficit en Tarea de Stroop (atencin
selectiva) y Prueba de Ejecucin Continua
(atencin sostenida).
 Estructuras del cerebro encontradas activas en estudios de
diferentes tipos atencin, los neurotransmisores dominantes y los
ejecutores en donde esa funcin tiene su influencia
FUNCION ESTRUCTURAS NEUROTRANSMISOR EJECUTORES
FUENTES
Alerta Locus Coeruleus Noradrenalina Sistema
de Orientacin
C. Frontal y
Parietal derecha
Orientacin C. Parietal Superior Acetilcolina V1, A1, S1
Unin
Tmporo-parietal
Area fronto-ocular
Colculo Superior
Atencin Cingulado Anterior Dopamina Todas las reas
ejecutiva
CPF lateral Cerebrales
Ganglios Basales
(Posner y Fan 2002)
ANT (Attentional Network Test)
Resultados ANT: promedios de los efectos en los TR en
EQZ de primer episodio y controles

posner
175 1 Alerta
2 Orientaci
Orientacin
Promedios Estimados Marginales

3 Conflicto
150

125

100

75

50

CONTROL EQZ
grupo

(Orellana y cols.)
 2.- Sndrome disejecutivo

Trastornos del comportamiento asociados principalmente a

disfunciones frontales :
Buena capacidad para tareas rutinarias, pero no pueden
aprender nuevas tareas.
Hipoactividad global: apata, abulia y falta de
espontaneidad.
Hiperactividad global: impulsividad, distractibilidad y
desinhibicin.
S. De dependencia del entorno: imitacin, perseveraciones y
estereotipias.
Dficit en la habilidad para iniciar una conducta,
monitorear su desempeo y usar esta informacin para
ajustar su comportamiento.
Cuestionarios: DEX y Grefex.
Promedios y DS de puntajes totales DEX en EQZ de primer
episodio y controles

(Orellana y cols.)
Promedios en puntajes totales en ISDC de EQZ de
primer episodio y controles

50
ISDC Global

25

n=20 n=22
0

control EQZ

Diagnstico
(Orellana y cols.)
 3.- Modelo de trastorno de la conectividad

La alteracin en la conectividad explicara los

sntomas de la EQZ, sus dficit cognitivos y sus
hallazgos en neuroimgenes.
Trastorno de las redes cognitivas que involucran a
las cortezas de asociacin heteromodales, es decir
a la prefrontal, la temporal superior y las
parietales inferiores.
Estas cortezas estn interconectadas y tienen
conexiones extensas con estructuras lmbicas y
subcorticales.
(Pantelis y cols. 2002)
 3.- Modelo de trastorno de la conectividad
i.- La EQZ como una alteracin del sistema fronto-
estriato-talmico.
i.a.- El circuito CPF dorsolateral-estriato-
talmico.
Dficit en Memoria de Trabajo
WCST: perseveraciones
i.b.- El circuito CPF ventromedial-estriato-
talmico.
Dficit en toma de decisiones: test de apuestas
Dficit tets olores.
Test Seis Elementos
Go-No-Go
i.c.- El circuito cingulado anterior-estriato-
talmico.
Dficit Test de Stroop. (Pantelis y cols. 2002)
Test de los Seis elementos modificado
Promedios y DS en puntaje total, N tareas y violaciones de
reglas en Seis Elementos en EQZ en PEP y controles.

(Orellana y cols.)
 3.- Modelo de trastorno de la conectividad
ii. - La EQZ como una alteracin del sistema fronto-
temporal.
ii.a.- Estudios en neuroimgenes funcionales de la
disfuncin fronto-hipocampal.
ii.b.- Estudios neuropsicolgicos de las reas
fronto-temporales.
WCST y volumen hipocampo.
ii.c.- Evidencias neuropsicolgicas de la disfuncin
del lbulo temporal y las estructuras lmbicas.
Dficit en memoria.
iii. - La EQZ como una alteracin del sistema fronto-
parietal.
Dficit en representacin espacial.
(Pantelis y cols. 2002)
 Wisconsin Card Sorting Test

Comprensin de las exigencias de la

tarea.
Anlisis perceptivo de los estmulos.
Capacidad de conceptualizacin.
Flexibilidad cognitiva.
Inhibicin de respuestas no
pertinentes o perseverativas.
Utilizacin de la retroalimentacin
verbal.
Memoria de trabajo.
Control del rendimiento.
Atencin selectiva.
(Van der Linden y cols. 2000).
 4.- Modelo de Frith

trastornos de la conducta deseada:

conducta inapropiada, perseveracin y
abulia.
trastornos del auto-monitoreo:
alucinaciones auditivas, insercin de
pensamientos y delirios de control.
trastornos en la evaluacin de las
intenciones de los otros: delirios de
persecucin, delirios de referencia, discurso
ilgico y alucinaciones en tercera persona.
(Donohoe y Robertson 2003)
 4.- Modelo de Frith
EQZ: desorden de la conciencia o del auto-darse
cuenta, que deteriora la capacidad de pensar con
meta-representaciones.
Los trastornos en la conducta deseada resultan de
una disfuncin en la capacidad de representar
actos dirigidos hacia una meta.
Los EQZ fallan en:
formar las intenciones deseadas basadas en metas
actuales.
hacer un acoplamiento entre metas y acciones
para iniciar o terminar una actividad.
inhibir comportamientos no relacionados con la
meta.
(Donohoe y Robertson 2003)
 5.- Modelo de Goldman-Rakic.

EQZ defecto en la Memoria de Trabajo.

Incapacidad de llevar a cabo un plan
discursivo y de supervisar el lenguaje
expresivo conduce a un discurso
desorganizado y a desrdenes del
pensamiento.
Incapacidad para mantener un plan para
guiar la conducta puede conducir a los
sntomas negativos.

(Andreasen 1997)
 6.- Modelo de Andreasen.

Sntomas clnicos como disfunciones en circuitos

anatmicos que median procesos cognitivos
fundamentales.
Conectividad deteriorada entre regiones crtico-
subcorticales por defectos en el neurodesarrollo.
La EQZ implicara circuitos neurales distribuidos
ms bien que una localizacin especfica y un
papel dominante de interrelaciones entre la CPF y
otras regiones corticales, cerebelo y regiones
subcorticales particularmente el tlamo y el
estriado.

(Andreasen 1997)
Reduccin en espinas dendrticas en neuronas
dopaminrgicas en la CPFDL

(Lewis et al, 2003)

 7.- Modelo de Cohen.

La caracterstica del control cognitivo es la

capacidad de mantener y actualizar
representaciones contextuales relevantes a
una tarea especfica.
La dopamina ejerce una influencia
neuromoduladora en esta funcin de la CPF
y los disturbios en esta influencia pueden
producir los dficit cognitivos.
(Braver, Barch , Cohen 1999)
 Disfuncin de la CPF durante una tarea de
procesamiento contextual /atencin en EQZ en
primer episodio nunca tratados

(MacDonald et al., 2005)

 7.- Modelo de Cohen.
EQZ dficit:
Seleccin atencin-mediada de la informacin
relevante a la tarea y supresin de la informacin
irrelevante a la misma.
Mantenimiento y manipulacin de la informacin
en la Memoria de Trabajo.
Organizacin basada en el contexto de las claves
para codificar y recuperar la memoria.
Actualizacin y cambio de la informacin meta-
relacionada que es representada internamente.
Deterioro en la representacin y en el uso de
informacin de contexto para ejercer control
sobre el comportamiento.
(Braver, Barch, Cohen 1999)
Modelo de endofenotipos para EQZ (Braff y cols 2007)
 Caractersticas de la EQZ
Caractersticas
Sntomas
Sntomas negativos
negativos
Sntomas
Sntomas positivos
positivos Embotamiento
Embotamiento afectivo
afectivo
Delirios
Delirios Alogia
Alogia
Avolicin
Avolicin
Alucinaciones
Alucinaciones
Anhedonia
Anhedonia
Lenguaje
Lenguaje desorganizado
desorganizado Retraimiento
Retraimiento social
social
Catatonia
Catatonia
Estos
Estos sntomas
sntomas producen:
producen:
disfuncin
disfuncin
ocupacional/social
ocupacional/social
Relaciones
Relaciones interpersonales
interpersonales
Autocuidado
Autocuidado

Sntomas
Sntomas Afectivos
Afectivos
D ficit cognitivo
Dficit Depresin
Depresin
Ansiedad
Ansiedad
Atenci n Ejecutiva
Atencin Desesperanza
Desesperanza
CONDUCTAS Abuso
Comorbilidad:
Comorbilidad: DISEJECUTIVAS
Abuso de
de drogas
drogas
Memoria Desmoralizacin
Desmoralizacin
Funciones ejecutivas Estigmatizacin
Estigmatizacin
Suicidio
Suicidio
INTEGRACION
Gracias