Universidad Privada Antonio Guillermo Urrelo

Facultad de Ciencias de la Salud

Carrera Profesional de Farmacia y Bioqumica

ASPECTOS FSICOS Y
QUMICOS DE LA
INTERACCIN FRMACO -
RECEPTOR

Mg. Q.F. Patricia I. Minchn Herrera

 RESPUESTA BIOLGICA
IDEA DE PARTIDA

La actividad biolgica se puede interpretar como una

reaccin entre una macromolcula (la diana biolgica) y
otra molcula, el llamado frmaco.

El efecto biolgico ser considerado como un

producto de una reaccin qumica

FARMACOQUMICA I
 RECEPTORES: ACCIN GENERAL

mensajero
Encaje mensajero
inducido

mensajero

Membrana
receptor receptor receptor
celular

Citoplasma Citoplasma mensaje Citoplasma

FARMACOQUMICA I
 ACTIVIDAD BIOLGICA

Interaccin Frmaco - Receptor

Formacin de nuevos enlaces

Reaccin qumica
Cambios conformacionales

FARMACOQUMICA I
Recordando la definicin
de Receptor

FARMACOQUMICA I
 RECEPTORES: DEFINICIN

Macromolcula o complejo macromolecular a la

que se unen, de forma muy selectiva, diversos
ligandos* que provocan un efecto biolgico
especfico.

Macromolcula situada en el organismo con la que

el frmaco interacta especficamente para
producir su efecto biolgico caracterstico

*LIGANDO: sustancia que se enlaza al receptor.

FARMACOQUMICA I
 Qu comportamiento
tienen los ligandos sobre
los Receptores

FARMACOQUMICA I
 ACCIN DE LOS LIGANDOS SOBRE EL
RECEPTOR
Se debe asumir:

a. Cualquier compuesto que estimule selectivamente

el receptor se denominar Agonista.

a. Slo los agonistas son reconocidos por el receptor

y desencadenan los acontecimientos biolgicos
consecuentes.

a. Existencia de otras formas de interaccin entre el

ligando y el receptor: Antagonista, Agonista
inverso.
.
FARMACOQUMICA I
 Ligando

Agonista Antagonista

Agonista: Compuesto qumico que se enlaza al receptor y

produce una activida biolgica
Antagonista: Compuesto qumico que se enlaza al receptor pero
no activa al receptor y no produce actividad biolgica

[D] + [R] [DR] Respuesta Biolgica

FARMACOQUMICA I
NERVIO 1 NERVIO 2

Agonista

Agonistas imitan la accin de los

neurotransmisores en los sitios del receptor

FARMACOQUMICA I
 NERVIO 1 NERVIO 2

Antagonistas

Antagonistas bloquean la accin de los

neurotransmisores en los sitios de los receptores

FARMACOQUMICA I
 LIGANDOS
Agonista: frmacos que activan o estimulan los receptores,
provocando una respuesta que incrementa o disminuye la
funcin celular.
Ejemplos:
Carbacol: Bronconstrictor

Albuterol: Broncodilatador

Agonista parcial: tiene afinidad pero actividad intrnseca menor.

Frente a un agonista pleno pueden comportarse como un
antagonista

Agonistas alostricos (activadores): unin a sitios receptores

distintos del agonista endgeno.

FARMACOQUMICA I
Agonista Parcial

FARMACOQUMICA I
 LIGANDOS

Antagonistas: Frmacos que bloquean o

disminuyen la respuesta de los agonistas con sus
receptores.

Ejemplo:
Propanolol

FARMACOQUMICA I
Interaccin ligando - receptor

FARMACOQUMICA I
Interaccin ligando - receptor

NO

SI NO
RESPUESTA BIOLGICA

FARMACOQUMICA I
CAMBIO PARADIGMATICO:
AGONISMO INVERSO
ANTAGONISTA
AGONISTA
CH2-CH2-NH2
HN N

Compite por el receptor A B

FARMACOQUMICA I
CAMBIO PARADIGMATICO:
AGONISMO INVERSO
AGONISTA
CH2-CH2-NH2

HN N

ANTAGONISTA
AGONISTA INVERSO
Ri Ra
G G

A X
A B
B
FARMACOQUMICA I
TIPO DE AGONISMO

INVERSO

FARMACOQUMICA I
Qu Propiedades deben
tener los Ligandos?

FARMACOQUMICA I
 LIGANDOS
AFINIDAD:

Capacidad de que posee el ligando para enlazarse al

receptor y formar el complejo Frmaco Receptor (F - R).

ACTIVIDAD INTRNSECA :

EFICACIA

Capacidad del ligando una vez unido al receptor, de

activarlo y as producir una respuesta biolgica.

FARMACOQUMICA I
 LIGANDO

AGONISTA ANTAGONISTA

AFINIDAD + EFICACIA AFINIDAD

Agonista Parcial??

FARMACOQUMICA I
 AGONISTA TOTAL
Frmaco que interacta con los R para desencadenar una
respuesta. TIENE AFINIDAD Y EFICACIA.

Frmaco que interacta con una serie especfica de R de

una clula determinada o en un conjunto determinado de
clulas, de manera que el complejo A-R desencadena una
respuesta cuando:

Los R no estn en otra forma interactuando con drogas

de origen exgeno o endgeno, y

El A no efecta acciones en otras partes del sistema en

estudio que pudieran influir en la respuesta procedente
de la interaccin especfica A-R.
FARMACOQUMICA I
 AGONISTA PARCIAL

Tiene afinidad pero menor eficacia

que un agonista total

FARMACOQUMICA I
 LIGANDOS
ANTAGONISTA

Tiene afinidad pero no eficacia

COMPETITIVO
NO COMPETITIVO

Antagonista No Competitivo
Antagonista Competitivo
El frmaco se une al receptor y
Compite con el agonista por el
permanece unido
receptor
Con frecuencia su unin al receptor
Superable con
es irreversible
concentraciones crecientes de
A mayores concentraciones, el ANC
agonista.
se une a ms receptores y el
Reduce la afinidad (aparente)
agonista es incapaz de producir el
del agonista, es decir aumenta
efecto mximo.
1/Ka
Cmo se establece la
interaccin?

FARMACOQUMICA I
Interaccin Frmaco - Receptor

Formacin de nuevos enlaces

Reaccin qumica
Cambios conformacionales

FARMACOQUMICA I
 Cmo un Receptor cambia su forma?
Interacciones especficas entre mensajero y receptor.

Ambas toman conformaciones diferentes para lograr la mejor respuesta.

Muchos NT se unen rpidamente entregan msj se liberan

rpidamente.
H H
O N CH3
H H

FARMACOQUMICA I
FARMACOQUMICA I
 RECEPTORES
Neurotransmisin por mensajeros qumicos

Nervio

seal

Receptor

Respuesta

Clula

FARMACOQUMICA I
Neurotransmisores (NT)

FARMACOQUMICA I
 Nervio 1

Torrente
sanguneo Hormona
Nervio 2

Neurotransmisores

FARMACOQUMICA I
INTERACCIONES ENLAZANTES CON LA BIOFASE

Mecanismo de accin de frmacos

Capacidad de formar enlaces

Interaccin estabilizante entre determinados

grupos funcionales de ambas entidades

FARMACOQUMICA I
 En las reacciones qumicas, como en toda la naturaleza, opera el
principio de mnima energa segn el cual los sistemas materiales
tienden a evolucionar en el sentido en el que disminuye su energa
potencial, y cuando ello ocurre se produce un desprendimiento de
energa en forma de calor.

G = H TS

G < 0 Desprendimiento de energa

H < 0 Los enlaces formados son ms estables que los
enlaces rotos
S >0 Aumento del desorden

FARMACOQUMICA I
 Importancia de la variacin entrpica (S) en
la interaccin frmaco - biofase

S>0

H2O

H<0
Biofase Frmaco

FARMACOQUMICA I
Recordando los enlaces

FARMACOQUMICA I
 ENLACE COVALENTE

Qu caractersticas tiene el enlace covalente?

Ejemplos de interacciones con este enlace:

FARMACOQUMICA I
 Interaccin de una b-haloalquilamina con el DNA
_
Nu
Cl Nu Nu
_
+ Nu
R N R N R N R N

Cl Cl Cl Nu

C G C G C G
R
T A T A T A
N
X X H2O
G C G C C

C G C G C
R
A T A T A T
N
G G

DNA
DNA con alteraciones
en la secuencia

H H
H2N N O O N NH2
R
N + + N
N
P O N N O P hidrlisis separacin DNA con alteraciones
O N N O de purinas en la secuencia

O O

H2O H2O

FARMACOQUMICA I
 ENLACE INICO

Qu caractersticas tiene el enlace inico?

Ejemplos de interacciones con este enlace:

FARMACOQUMICA I
 O

O
H
HO C CH 2 NH 3
OH
O

Requiere cambios
H3N complementarios en la
forma del receptor de la
protena.

FARMACOQUMICA I
 Restos de aminocidos que pueden participar
en la formacin de enlaces inicos

NH NH
-
COO
C C COO-
O O
aspartato glutamato

NH H NH NH+ NH
N NH2
C C N C NH3+
O NH+ O H O
arginina histidina lisina

FARMACOQUMICA I
 En cuanto al frmaco

Los grupos amonio cuaternario estn ionizados

permanentemente.
A pH fisiolgico, lo estn tambin otros grupos muy
comunes tales como:
* carboxilatos,
* sulfonamido,
* amino y
* muchos heterociclos nitrogenados.
De este modo, los iones del frmaco y los de la carga
contraria de la zona receptora pueden atraerse
mutuamente, estableciendo un enlace inico.

FARMACOQUMICA I
FUERZAS INTERMOLECULARES QUE OPERAN EN LAS
INTERACCIONES F - R

1.- Electrostticas Electrostticas

In- In
In- dipolo
Dipolo- dipolo (incluye enlace de hidrgeno)
Polarizacin
Transferencia de carga

2.- Fuerzas no polares Fuerzas no polares

Dispersin (Van der Waals)

3.- Fuerzas basadas en la entropa

Prdida de entropa rotacional o traslacional
Interacciones hidrofbicas

FARMACOQUMICA I
 UNIONES DIPOLARES

Qu caractersticas tienen las uniones dipolares?

Se establece un enlace carbono-heterotomo.

Ocurre por una distribucin no homognea de la densidad

electrnica en un enlace, lo que da lugar a extremos de carga
contraria.

Dichos enlaces estn polarizados (consecuencia de la distinta

electronegatividad entre los heterotomos implicados y el
tomo de carbono).

Estos dipolos son especialmente intensos:

FARMACOQUMICA I
 Grupos funcionales que participan en
uniones dipolares

-C-OH : alcoholes y fenoles

-C=O : cetonas, aldehdos, ac. carboxlicos y derivados

- C-N : aminas y heterociclos nitrogenados

- S=O : sulfxidos, sulfonas, c. sulfnicos y derivados

-N-O : oximas y nitroderivados

FARMACOQUMICA I
 IN DIPOLO

Qu caractersticas tiene el enlace in dipolo?

Ejemplos de interacciones con este enlace:

FARMACOQUMICA I
 DIPOLO DIPOLO

Qu caractersticas tiene el enlace dipolo - dipolo?

FARMACOQUMICA I
 ENLACE POR PUENTE HIDRGENO

Qu caractersticas tiene el enlace por

puente de hidrgeno?
Ejemplos de interacciones con este enlace:

FARMACOQUMICA I
 ENLACE POR PUENTE HIDRGENO

H H
HO C CH2 N
OH H O
O
H

H2N
Enlace complementario de
hidrgenos requiere grupos
donores y aceptores en el
receptor proteico.

FARMACOQUMICA I
ENLACE POR TRANSFERENCIA DE CARGAS

Qu caractersticas tiene el enlace por

transferencia de carga?
Ejemplos de interacciones con este enlace:

FARMACOQUMICA I
Ejemplos de interacciones con este enlace:

Catecol (sistema -excedente)

HO
OH noradrenalina (dador )
HO
NH2

NH2
N
P P P O
N N ATP (aceptor )
O N
Adenina (anillo aromtico pobre en e-
por tratarse de un sistema
OHOH
deficiente)

FARMACOQUMICA I
 ENLACE DE VAN DER WAALS

Qu caractersticas tiene el enlace por

Fuerzas de Van Der Waals?

Ejemplos de interacciones con este enlace:

FARMACOQUMICA I
 ENLACE DE VAN DER WAALS

El refuerzo del enlace de Van der Waals, lo constituye

el denominado enlace hidrfobo, de gran importancia
en medios biolgicos.

Ejemplo: Protenas

Este tipo de interaccin ayuda a mantener

la conformacin (estructura terciaria) de muchas
protenas, siendo fundamental en la estabilizacin de
la membrana lipdica.

FARMACOQUMICA I
 ENLACE DE VAN DER WAALS

H H
HO C CH2 N
OH H
HO

Cuando el receptor protenico

tiene una forma para encajar, la
molcula es atraida por el
receptor.

FARMACOQUMICA I
 ENLACE DE COORDINACIN

Qu caractersticas tiene el enlace de Coordinacin?

Ejemplos de interacciones con este enlace:

Enlaces de coordinacin entre el in calcio y el acido

etilendiaminotetraacetico.

FARMACOQUMICA I
 ENLACE DE COORDINACIN

Duros Blandos
cidos Ca2+, Sr2+, Pd2+, Cd2+,
Mg2+, H2+, Be2+ Pt2+,Hg2+
2+
, Fe
- - - - -
Bases H2O, HO , F , I , SCN , CN ,
-
Cl CO, NO

FARMACOQUMICA I
 ENERGA DE ENLACES

Tipos de enlace Energa (kJ/mol)

Covalente 150 400
Inico reforzado 40
Inico 20 25
Transferencia de carga 5 30
Ion-dipolo 5 30
Enlace de hidrgeno 5 30
Dipolo-dipolo 5 30
Hidrfobo 4
Van der Waals 24

Energa mxima disponible a temperatura ambiente: 80 kJ/mol

Energa requerida para el cambio conformacional: 10 kJ/mol
FARMACOQUMICA I
A travs de estos
enlaces

FARMACOQUMICA I
FARMACOQUMICA I
FARMACOQUMICA I
 Aspectos
Estereoqumicos
relacionados con la
Interaccin F - R

FARMACOQUMICA I
 Quiralidad

A: L-isoproterenol se une al R B: D-isoproterenol se une al R

adrenrgico en 3 sitios enlaces de adrenrgico en 2 sitios (incapaz
H+, hidrfobo e inico (F. Van der de unirse al 3 sitio)
Waals
FARMACOQUMICA I
C: Propranolol se une al R adrenrgico en 2
sitios (= que A). El grupo N forma
uniones dbiles que no son suficientes
paran que tenga actividad intrnseca

FARMACOQUMICA I
 Asimismo, los ismeros de cis/trans de los
compuestos del cclico, o los ismeros de Z/E de
alquenos tambin tienen diversa potencia
obligatoria y por lo tanto tambin diversa actividad
biolgica.

FARMACOQUMICA I
Ismeros Conformacionales

trans gauche+ gauche--

FARMACOQUMICA I
Qu Teoras sobre la
interaccin Frmaco -
Receptores existen?

FARMACOQUMICA I
TEORAS CLSICAS DEL RECEPTOR

FARMACOQUMICA I
 TEORAS CLSICAS DEL RECEPTOR
Ehrlich Langley
Aceptor o sustancia receptorial: sitio
1905- Langley por el cual compiten los agonistas y
antagonistas y que se encarga de
transmitir a la clula el estmulo
producido por el agonista de modo
que se origine respuesta fisiolgica.
El lugar de reconocimiento no debe
alterar qumicamente al ligando
endgeno.

1913- Erlich

Corpora non agunt nisi fixata

Introduce el concepto de RECEPTOR

FARMACOQUMICA I
 TEORAS CLSICAS DEL RECEPTOR
Clark. 1926
F + R = (FR) Efecto biolgico

1. Efecto farmacolgico, consecuencia de la unin F-R.

2. Alteracin de la funcin celular.
3. Cantidad de frmaco unido al receptor es pequea en comparacin al
frmaco administrado.
4. Unin F-R reversible.
5. Interaccin F-R regida por la ley de accin de masas.
6. La magnitud del efecto farmacolgico, proporcional a la cantidad de
receptores ocupados por el frmaco.
7. Efecto farmacolgico mximo se obtiene cuando todos los receptores
estn ocupados por el frmaco.

Se demostr que frmacos que actan en el mismo sistema R-

Efector, pueden producir efectos mx. diferentes.
TEORAS CLSICAS DEL RECEPTOR
Ariens. 1954

F+R a F-R b Respuesta.

Efecto = [FR]

= 1 agonistas puros.
= 0 antagonistas puros.
0 < < 1 = agonista parcial.

FARMACOQUMICA I
 TEORAS CLSICAS DEL RECEPTOR
Stephenson. 1956

1. Agonista total puede producir un efecto mximo sin ocupar

el 100% de los receptores.
2. Agonistas parciales, efecto mximo, 100% de los receptores
ocupados.
3. Estmulos de igual valor, producen efectos de igual
magnitud.
4. Capacidad del frmaco para iniciar una respuesta una vez
unido al receptor est determinada por su eficacia.

Eficacia = Actividad intrnseca

FARMACOQUMICA I
 TEORAS CLSICAS DEL RECEPTOR
Patn. 1961
Teora de la velocidad.

La accin biolgica desarrollada por un frmaco es

proporcional al numero de interacciones F-R que ocurren
en la unidad de tiempo

En cada asociacin F-R se libera un quantum de

excitacin.
K de F-R.
Agonistas totales K elevada.
Antagonistas K baja.

FARMACOQUMICA I
 TEORAS ACTUALES SOBRE EL RECEPTOR

Los receptores no solamente son estimulados por

muchos frmacos sino que constantemente
reciben impulsos elctricos y qumicos con el fin
de controlar el transporte de molculas a nivel
intra y extra celular.

Ejemplos:

Nt, Hormonas, Factores del crecimiento

(interno)
Frmacos (externo)

FARMACOQUMICA I
 CONCEPTO MODERNO DE RECEPTOR

RECEPTOR como parte de un SISTEMA RECEPTOR

SISTEMA RECEPTOR = Receptor propriamente dicho +

Eventos anteriores y posteriores a la interaccin frmaco-
receptor

FARMACOQUMICA I
 QU SE ASUME AL ESTUDIAR LA
INTERACCIN FARMACO RECEPTOR?

Se aplica la Ley de Accin de las Masas

Todos los receptores estn idntica e igualmente

accesibles al frmaco.

La intensidad de la respuesta es proporcional al

nmero de receptores ocupados.

La cantidad de frmaco que interacta con el

receptor es muy pequea.

FARMACOQUMICA I
 Interaccin Frmaco-Receptor
Ley de Accin de las Masas
k1

En el equilibrio: F+R F-R

k2

k2/k1 = Kd = Constante de disociacin en el

equilibrio para el complejo F-R.

Kd orienta sobre la afinidad de la unin del F al R

(Kd pequea = alta afinidad).
FARMACOQUMICA I
 RELACIN DOSIS - EFECTO
! Efecto = (Efecto Mximo) X ([F]/Kd + [F])
E max C
Kd= A=EC50
E
EC50 C

E = 0, CUANDO C= 0

E = Emax, CUANDO C = GRANDE

 DOSIS: Escala Logartmica

Transforma una curva hiperblica en una curva

sigmoidea.

Comprime la escala de la dosis.

Proporciona dosis que ocurren en iguales

intervalos

Lineariza el grfico.

Fcil de analizar matemticamente.

FARMACOQUMICA I
 Asntota mxima

Oblicuidad

Caracterizan y cuantifican
actividad medicamento
Limite o
umbral
 CURVA GRADUAL DOSIS - EFECTO
Identifica la dosis/concentracin teraputica
Define el sitio de accin del frmaco (receptor)
Clasifica el efecto producido por la interaccin
frmaco - receptor (agonista, antagonista)
Compara la potencia relativa y eficacia de
frmacos que producen el mismo efecto.
Permite establecer el mecanismo de accin de la
interacciones.

FARMACOQUMICA I
 INTERACCIN
FRMACO - RECEPTOR

UNA CURVA DOSIS

EFECTO TPICA INDICA:

EFICACIA
POTENCIA
PENDIENTE

FARMACOQUMICA I
 INTERACCIN
FRMACO - RECEPTOR

FARMACOQUMICA I
Slo se da interaccin
Frmaco - Receptores?

FARMACOQUMICA I
Los Frmacos de accin especfica interactan con receptores

Pero no es la nica interaccin que los Frmacos realizan

para lograr la respuesta farmacolgica
FARMACOQUMICA I
ENZIMAS COMO DIANA DE FRMACOS

FARMACOQUMICA I
 ANALOGAS Y DIFERENCIAS ENTRE LA
INTERACCIN F - R Y LA INTERACCIN SUSTRATO
ENZIMA

F + R => [ FR ] => F + R + respuesta biolgica.

S + E => [ SE ] => E + producto (s) de reaccin.

Interacciones entre macromolculas biolgicas (E

R) y molculas pequeas (S F).

Complejos, evolucin diferente.

Fuerzas de unin de complejos, enlaces qumicos.

FARMACOQUMICA I
ANALOGAS Y DIFERENCIAS ENTRE LA
INTERACCIN F-R Y LA INTERACCIN
SUSTRATO ENZIMA.

FARMACOQUMICA I
Qu Frmacos actan
as?

FARMACOQUMICA I
 FRMACOS DE ACCIN INESPECFICA

Acciones no ejercidas sobre estructuras precisas

Alteracin de propiedades fisicoqumicas:

modificacin de la funcin biolgica celular

FARMACOQUMICA I
FRMACOS DE ACCIN INESPECFICA

FARMACOQUMICA I
FRMACOS DE ACCIN INESPECFICA

FARMACOQUMICA I
INHIBIDORES Acumulacin de sustrato
ENZIMTICOS Disminucin del
metabolito

FARMACOQUMICA I
Ejemplos :
Mecanismo de inactivacin del enzima
transpeptidas por la accin de un antibitico b-
lactmico

O H O H
H H CH3 H H CH3
R C N S R C N S
CH3 CH3
N HN
O C O C
- -
O H O O
H H O
O O

transpeptidasa transpeptidasa inactivada

FARMACOQUMICA I
 GRACIAS

La vida carece de valor si no nos produce satisfacciones. Entre stas,

la ms valiosa es la sociedad racional, que ilustra la mente, suaviza
el temperamento, alegra el nimo y promueve la salud.

Thomas Jefferson