Una perspectiva global sobre Ecologa Hantavirus, Epidemiologa y Enfermedades

RESUMEN

Resumen: Los hantavirus son virus enzoticas que mantienen las infecciones persistentes
en sus ejrcitos de roedores sin sntomas de la enfermedad aparente. El contagio de estos
virus a los humanos puede llevar a una de las dos enfermedades graves, sndrome
hantavirus y hemorrgico pulmonar fiebre con sndrome renal. En los ltimos aos, ha
habido una mejor comprensin de la epidemiologa, patogenia, y la historia natural de
estos virus despus de un aumento en el nmero de brotes en las Amricas. En esta
revisin, se presentan los conceptos actuales en cuanto a la ecologa de y la enfermedad
asociada a estos graves patgenos humanos. Prioridades para futuras investigaciones
sugieren una integracin de la ecologa y la evolucin de estos y otros ecosistemas de
acogida-virus a travs del modelado y la investigacin hiptesis impulsada con el riesgo de
aparicin, la conmutacin de host / desborde, y la transmisin de enfermedades a los
seres humanos.

INTRODUCCIN

En el siglo pasado, dos importantes brotes de la enfermedad llev al descubrimiento del

hantavirus en el Antiguo y el Nuevo Mundo. El primer brote se produjo durante la Guerra
de Corea (1950-1953), en la que ms de 3.000 efectivos de las Naciones Unidas se
enfermaron con fiebre hemorrgica de Corea, que se conoce comnmente como la fiebre
hemorrgica con sndrome renal (FHSR). El segundo brote de la enfermedad se produjo en
la regin de las Cuatro Esquinas de los Estados Unidos en 1993 y fue referido inicialmente
como enfermedad de las Cuatro Esquinas, que ahora se llama el sndrome de hantavirus
pulmonar (HPS) o sndrome cardiopulmonar por hantavirus (SCPH

En la actualidad, ms de 21 hantavirus que causan enfermedades en los seres humanos

que van desde la proteinuria a edema pulmonar y enfermedades hemorragia franca
cuando se transmiten desde sus reservorios de roedores a los humanos se han
identificado en todo el mundo

Hantavirus CICLO DE VIDA

El gnero Hantavirus reside en la familia Bunyaviridae, una gran familia de ms de 300
virus que infectan a animales, plantas, seres humanos, y artrpodos (36, 100, 388). En
general, los hantavirus se conoce comnmente como el Viejo Mundo y el Nuevo Mundo
hantavirus debido a la distribucin geogrfica de sus reservorios de roedores y el tipo de
enfermedad (FHSR o HPS) que se manifiesta en la transmisin a los seres humanos (382).

Organizacin del genoma y la estructura del virin

Los primeros anlisis moleculares de HTNV mostraron que el genoma se compone de tres
negativo de sentido, ARN de una sola hebra que comparten una secuencia terminal de 3
'de los tres segmentos del genoma (385). Los tres segmentos, S (pequeo), M (mediano) y
L (grande), codifican la nucleoprotena (N),

Viriones Hantavirus son generalmente de naturaleza esfrica, posee una bicapa lipdica.

La replicacin de hantavirus

Los hantavirus infectar endotelial, epitelial, macrfagos, dendrticas foliculares, y las

clulas de linfocitos a travs de la fijacin de la glicoprotena viral al receptor del
husped superficie de la clula

El ciclo de vida de hantavirus. Los pasos bsicos incluyen la unin de la partcula del virin
a la superficie de la clula a travs de interacciones entre los receptores de la superficie
celular del husped y la glicoprotena viral (1);

entrada a travs del uso de endocitosis mediada por receptor y el uncoating y la liberacin
de los genomas virales inmediatamente despus (2);

transcripcin de RNA complementario (cRNA) a partir del ARN viral (ARNv) del genoma
utilizando cebadores derivados del husped (3); traduccin de L, M y S ARNm en protenas
virales que utilizan mquinas host (4);

la replicacin y amplificacin de vRNA, montaje con la protena N, y el transporte al

aparato de Golgi (5); el montaje de todos los componentes en el aparato de Golgi o,
posiblemente en busca de virus del Nuevo Mundo, en la membrana plasmtica (montaje
alternativo) (6); y la salida viral a travs de la fusin de la vescula de Golgi albergar las
partculas de virin maduro con la membrana plasmtica (7).
EPIDEMIOLOGA DE INFECCIONES hantavirus

La epidemiologa de las infecciones por hantavirus en las poblaciones humanas se basa en

gran medida de la incidencia de la exposicin de los seres humanos peridomstico a los
roedores en las zonas de endemicidad. En la mayora de estos casos, los humanos
adquieren la infeccin despus del contacto directo con roedores infectados o con sus
excrementos, que se produce principalmente por la inhalacin de aerosoles contaminados
con el virus. En las Amricas, de persona a persona de transmisin no se ha observado en
la mayora de los hantavirus (444); sin embargo, se han reportado casos de transmisin de
persona a persona de ANDV, aunque raramente, en Argentina y Chile (320, 443).
Curiosamente, los ltimos datos de vigilancia mostraron PUUV ARN en la saliva de los
pacientes; Sin embargo, las sustancias inhibitorias en la saliva pueden prevenir la
transmisin del virus vivo (333). ANDV es menos sensible in vitro a las sustancias
inhibidoras antivirales en la saliva que otros hantavirus (136). Una representacin
geogrfica de las distribuciones globales relativos de HFRS y HPS casos por pas se
presenta en la Fig. 3.

CURSO DE clnico hantaviral ENFERMEDADES Y PATOLOGA

Espectro de la Enfermedad FHSR en Europa y Asia

El perodo de incubacin de la FHSR es de aproximadamente 3 semanas, que van desde 10

das a 6 semanas (112, 220). HFRS es una infeccin generalizada, y la gravedad de la
enfermedad, as como el patrn clnico vara, aparte del agente causante, individualmente
desde subclnica a letal. En general, HFRS causada por HTNV, el virus de Amur, y DOBV son
ms graves, mientras que SEOV es ms moderado y PUUV es leve. Como se seal
anteriormente, la enfermedad asociada con Apodemus agrarius en Europa (SAAV o DOBV-
Aa) parece ser ms suave, aunque es evidente que existen datos suficientes en pacientes
infectados con A. agrarius -derivado virus. Clsicamente, FHSR se produce en cinco fases
distintas: febril, hipotenso, oligrica, poliuria, y convaleciente. La afectacin pulmonar y
manifestaciones neurolgicas pueden ocurrir temprano en el curso de NE (6, 250, 251).
Aproximadamente 11 a 40% de las personas con enfermedad febril desarrollar
hipotensin, y aproximadamente 40 a 60% desarrollan oliguria. Los sntomas clnicos de la
fase febril eventualmente son aumentados a la etapa hipotensor, caracterizado por la
sed, inquietud, nuseas y vmitos, cada hora o da de duracin (Tabla 2).
Aproximadamente un tercio de todos los pacientes durante la etapa hipotensor de FHSR
desarrollar shock y confusin mental (232). Se observan sntomas de la permeabilidad
vascular, dolor abdominal y taquicardia durante esta etapa. Oliguria es la produccin de
orina de menos de 400 ml por da. La fase oligrica dura de 1 a 16 das para HFRS, en
contraste con 4 a 24 h para HPS. Conjuntival, y gastrointestinales (GI) hemorragias
cerebrales se producen en alrededor de un tercio de todos los pacientes (232). La etapa
oligrica representa aproximadamente la mitad de todas las muertes relacionadas
hantavirus. En esta etapa, los pacientes estn en riesgo de hipertensin, edema
pulmonar, y las complicaciones de la insuficiencia renal. La dilisis se requiere
aproximadamente el 40% de HTNV y 20% de los pacientes SEOV. La muerte es por lo
general debido a complicaciones de la insuficiencia renal, shock o hemorragia. Estas
fases pueden ser difciles de distinguir, sobre todo en los casos menos graves. Aunque el
"gradiente de virus" de la gravedad de los sntomas es, en general, como se describi
anteriormente, un caso PUUV individuo puede ser severa, una infeccin HTNV individuo
puede ser leve, o casos puede presentarse con seroconversin subclnica. La muerte se
produce en menos de 0,1% en los pacientes infectados con el PUUV, mientras que las
tasas de mortalidad tan altas como 15% se han observado para los pacientes infectados
con el HFRS HTNV. SEOV se asocia con una tasa de mortalidad de menos de 1%. En
contraste con PUUV en Europa, con una mortalidad de aproximadamente 0,1%, la tasa de
mortalidad para DOBV hospitalizado (A. flavicollis -borne) casos se ha notificado a ser de 9
a 12% en los Balcanes (20, 325). Sin embargo, considerando la seroprevalencia 4% en
algunas zonas de Grecia, es posible que los casos leves pueden permanecer sin
diagnosticar.

Para los casos PUUV, la enfermedad generalmente comienza abruptamente con fiebre,
seguido de dolor de cabeza y dolores abdominales, a veces con vmitos o diarrea (225,
301, 396). Somnolencia, mareos y otros sntomas del sistema nervioso central puede
ocurrir (SNC). PUUV ARN se ha encontrado en el lquido cefalorraqudeo, aunque la
encefalitis es rara (263). Los trastornos visuales incluyen la miopa sbita, que es
patognomnico de NE, que ocurre en un tercio de los pacientes (miopa sbita de -1
dioptras [217]), y la prdida de la visin y otras manifestaciones oftalmolgicas tambin
pueden ocurrir. En casos severos, hipotensin o shock pueden desarrollar (301, 438).
Oliguria, anuria, y otros signos de afectacin renal (nivel de creatinina srica elevada y
proteinuria), junto con el dolor de espalda comienzan el da 3 a 4 y pueden requerir
tratamiento de dilisis (el 5% de los pacientes hospitalizados PUUV). En la segunda
semana, poliuria desarrolla (224, 301, 396). En infecciones PUUV, hematuria manifiesta (u
otras manifestaciones hemorrgicas, por ejemplo, petequias) es raro, pero hematuria
microscpica generalmente se observa en el laboratorio. Otros hallazgos tpicos de
laboratorio incluyen proteinuria, niveles de creatinina sricos elevados, bajo recuento de
trombocitos y los niveles elevados de protena C reactiva (parecido a las infecciones
bacterianas) (224, 301, 396). Infiltrados pulmonares o edema que recuerda vagamente a
HPS pueden ocurrir en pacientes hospitalizados (190, 250). Adems, pueden producirse
manifestaciones cardacas y artritis. Un estudio reciente encontr que el 57% de los
pacientes tienen el electrocardiograma (ECG) los cambios en la fase aguda (264). En raras
ocasiones, se pueden producir shock y edema pulmonar grave. La tasa de mortalidad,
segn los ltimos datos, es de aproximadamente 0,1%. Anuria severa y el shock se asocian
con el haplotipo HLA B8-DR3 (303). La enfermedad es rara en nios, pero si contraen la
enfermedad, el cuadro clnico es similar, pero suele ser ms leve que la de los adultos, a
excepcin de las manifestaciones abdominales ms comunes (301). Las complicaciones
incluyen hemorragia hipofisaria y la consiguiente hipopituitarismo (137) y la
glomerulonefritis mesangiocapilar (302). Adems, una asociacin de otros hantavirus
PUUV y con hipertensin se ha sugerido y debatido (76, 123, 279, 438). Una mayor
prevalencia de proteinuria tubular y aumento de la excrecin urinaria de protenas y
mayor presin arterial sistlica se ven 6 aos despus de NE aguda, aunque a los 10 aos,
la mayora de los cambios no fueron significativos (279, 280).

El cuadro clnico para DOBV es similar a la descrita anteriormente para PUUV pero ms
grave, con ms complicaciones hemorrgicas, choque (21 a 28%), insuficiencia renal
oligrica (30 a 47%), y efusiones abdominal y pleural se encontr con ms frecuencia. En
cuanto a las infecciones PUUV, sntomas gastrointestinales y cambios en el ECG son
comunes (20, 267, 324). Secuelas neurolgicas graves tambin se han descrito (56). DOBV
se asemeja a los virus HTNV similares. Para HTNV, un curso grave con shock, hemorragias
graves o desequilibrio de electrolitos, insuficiencia renal, o edema pulmonar se produce
en el 20 al 30% de los pacientes, mientras que 30 a 40% de los casos se considera leve
(229, 233). En comparacin con la infeccin PUUV, petequias, erupcin cutnea, y la
inyeccin de la mucosa tambin son ms evidentes, y la hipotensin, hipertensin ms
adelante, y tendencia al sangrado son ms comunes. Los sntomas reportados para las
infecciones SEOV vuelven ms leves (203). El tratamiento de graves HFRS requiere
mantener el equilibrio de fluidos y el volumen circulatorio evitando al mismo tiempo la
sobrehidratacin peligroso (para los pacientes que son anrica y con capilares con fugas),
que es de importancia crtica. Los pacientes con insuficiencia renal pueden necesitar
tratamiento de dilisis.
Espectro de la enfermedad HPS en las Amricas

HPS es una enfermedad aguda grave asociada con un inicio rpido de insuficiencia
respiratoria y shock cardiognico (198, 331, 335). HPS tiene cierta semejanza con FHSR
excepto que los pulmones son objeto de fuga capilar en lugar de los riones (41, 278, 294,
295, 332, 440, 461). Sin embargo, la participacin de rin ha sido reconocido en HPS
casos (329). La presentacin clnica de la enfermedad de HPS y la tasa de letalidad se han
observado a depender de la cepa de infectar hantavirus (89, 331, 367, 462). Los casos de
HPS se ha informado de los siguientes pases: Estados Unidos, Canad, Argentina, Bolivia,
Brasil, Chile, Panam, Paraguay, y Uruguay. Adems, se han reportado infecciones por
hantavirus benignos, sin enfermedad cardiopulmonar, lo que podra explicar el gran
nmero de personas en Amrica del Sur con anticuerpos contra hantavirus, pero que
nunca han tenido HPS reconocibles (54, 101, 102, 204).

El resultado de HPS es generalmente grave, porque de 1 a 3 das despus de la aparicin

de los sntomas respiratorios, la enfermedad produce un sndrome de fuga en los capilares
pulmonares, de la que el paciente evoluciona a la insuficiencia respiratoria seguido por
shock cardiognico. Signos de insuficiencia renal y miositis tambin se ha informado de
casos de HPS causadas por ANDV y ARAV en Amrica del Sur (53, 319) y SNV, BAYV y BCCV
en Amrica del Norte (146, 197, 329). Generalmente, la aparicin de los sntomas de HPS
se produce despus de un perodo de incubacin de 9 a 33 das (media, 14 a 17 das).
Estas estimaciones se basan en los casos en que las investigaciones de la exposicin al
depsito de roedores han sido bien determinado (460). El curso clnico de la enfermedad
de HPS en Brasil se revisar en profundidad ms adelante. En general, el curso clnico
puede dividirse en cinco fases distintas, con la variacin clnica en la incidencia y la
gravedad de los sntomas entre los pacientes. Tras el perodo de incubacin, los pacientes
desarrollan un prdromo febril con fiebre, mialgia, y progresivamente trombocitopenia
empeoramiento, a menudo acompaada de dolor de cabeza, dolor de espalda, dolor
abdominal y diarrea. Ambos anticuerpos IgM e IgG aparecen poco despus de la aparicin
de los prdromos.

Sobre la base de los datos recogidos de 70 casos de SPH en Brasil, la enfermedad

comienza con fiebre (el 79% de los casos), mialgia (60%), y la debilidad (21%) (53). El
veinticinco por ciento de los pacientes tambin muestran sntomas gastrointestinales,
como nuseas, vmitos y diarrea. Estos sntomas prdromos suelen durar no ms de 5
das. Despus de que el segundo da de la enfermedad, los pacientes empiezan a tener
disnea (87%) y tos (44%), seguido por taquicardia (81%) y bajos niveles de presin arterial
(56%). La cianosis que refleja la insuficiencia respiratoria se encontr el 21% de los casos
de 5 a 6 das despus de la aparicin de los sntomas. De cuatro a siete das despus de la
aparicin de la enfermedad, una disminucin de la presin arterial se produjo el 44% de
los pacientes, y el choque se produjo el 33% de los pacientes. La insuficiencia renal basado
en aumento de los niveles de creatinina ocurri en 51% de los pacientes. Adems, dos
pacientes tuvieron anuria transitorios. Se observaron alteraciones hemorrgicas leves
tales como hematuria, hematemesis, sangrado intestinal, y metrorragia el 50% de los
pacientes entre los das 3 y 5 despus de la aparicin de la enfermedad. Menos de
150.000 plaquetas / mm 3 de se observaron el 92% de los pacientes en la sangre, la
acidosis metablica se encontr en el 57% de los pacientes, de sangre O 2 de saturacin
fue <90% en el 50% de los pacientes, la hemoconcentracin fue> 45% en 70 se encontr%
de los pacientes y leucocitosis de 67% de los pacientes. No se encontraron aumento de los
niveles sanguneos de aspartato transaminasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) el
73% y el 83% de los pacientes, respectivamente (53). Se observaron estertores
pulmonares intersticiales bilaterales y difusos en radiografas de trax en evolucin a
estertores alveolares para la mayora de los casos (53). La mayora de los pacientes HPS
fueron ingresados en el hospital entre los das 3 y 6 despus del inicio de los sntomas.
Desenlace fatal se produjo 1,3 0,5 das despus del ingreso al hospital, y por el contrario,
los sobrevivientes se qued en el hospital durante 8,9 4,5 das (53). Otros estudios que
describen las presentaciones clnicas de HPS de otras regiones en el continente americano
corroboran la mayora de los datos clnicos presentados aqu (27, 90, 295, 366, 400).

Patognesis

HPS tiene una patognesis compleja asociada con la presencia del hantavirus infectar y
una intensa activacin inmune que resulta en cambios en la permeabilidad vascular. La
mayora de los pacientes desarrollan edema pulmonar seguida de insuficiencia
respiratoria, hipotensin y shock cardiognico (97). La infeccin por hantavirus en los
pulmones comienza con una interaccin de Gn y Gc glicoprotenas de la superficie con las
clulas endoteliales diana, macrfagos y plaquetas que han 3 receptores de la integrina
en la membrana celular (116, 117). Estas clulas permiten la replicacin del virus, que
induce la activacin inmune (115). La activacin inmunitaria, especialmente por los
macrfagos y las clulas T CD8, puede estar implicada en la patognesis que conduce a la
insuficiencia respiratoria y para HPS graves (96, 201). Los macrfagos activados secretan
citoquinas proinflamatorias tales como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-),
interleucina-1 (IL-1), e IL-6. Un exceso de citoquinas producidas por los macrfagos y las
clulas T-hantavirus especfica sobre el reconocimiento de antgenos en las clulas
endoteliales activadas pulmonares infectados es probablemente crtico para HPS
patognesis (201). Las clulas T CD4, despus del reconocimiento del antgeno, se
diferencian al menos dos subconjuntos de clulas auxiliares, T helper 1 (Th1) y las clulas
Th2. Las clulas Th1 producen interfern gamma (IFN-) y TNF- (o linfotoxina-),
responsables de la inmunidad mediada por clulas, y esta diferenciacin est regulada por
IL-12. Las clulas Th2 producen IL-4 e IL-5 y promover respuestas humorales y alrgicas
(196). Por otro lado, las clulas T reguladoras inducibles que producen IL-10 y
transformacin del factor de crecimiento (TGF-beta), dos citocinas inmunosupresoras,
tienen un papel importante en la regulacin de la respuesta inmune y la patologa
inducida por la infeccin (40). Los perfiles de citoquinas pro- y anti-inflamatoria Th1 y Th2
asociados con los sueros de 21 pacientes infectados con HPS ARAV mostraron niveles muy
altos de IL-6 para HPS casos fatales (39). Los efectos depresivos de la IL-6 sobre la funcin
miocrdica se han documentado in vitro, en modelos animales, y en otras enfermedades
humanas (109, 174). Una correlacin positiva entre el xido ntrico (NO) de las
concentraciones sricas de IL-6 y sugiere un efecto inotrpico negativo directo a travs NO
induccin por IL-6 (109). Adems, la IL-6 niveles se correlacionaron negativamente con la
presin arterial en los pacientes, lo que sugiere que la IL-6 tiene un papel importante en la
inhibicin de la funcin cardaca y la induccin de la hipotensin en HPS, y la magnitud de
la IL-6 expresin podra ser decisivo para el resultado de pacientes HPS. Las citoquinas de
Th1, el patrn de IL-12, TNF-, y -IFN, se detectaron en algunos pacientes HPS, y sus
niveles fueron significativamente diferentes probablemente relacionados con las
colecciones de muestras de suero en distintas fases de la enfermedad. Los niveles de IFN-
gamma en un grupo de pacientes con menos de 7 das de la enfermedad se
incrementaron significativamente, lo que sugiere activacin temprana Th1 en HPS. La
participacin de las clulas Th1 en HPS es sugerida por los altos niveles de IL-12 y TNF-
encontrados para algunos pacientes. Adems, se observaron correlaciones positivas entre
IL-12 e IFN- y entre IFN- y TNF-. La respuesta inmune Th1 juegan un papel clave en la
inmunidad antiviral, favoreciendo la eliminacin del virus; sin embargo, tambin producen
efectos inmunopatognicos que pueden agravar HPS (133). Los altos niveles de TNF- se
correlacionaron con hipotensin y hemocentration, y una correlacin positiva entre la IL-
12 y hemocentration. Por lo tanto, estos resultados indican que las citoquinas efectoras
respuesta inmune Th1 se correlacionan con la severidad de HPS. IL-4, la citoquina principal
asociada con el patrn Th2, estaba ausente en el suero de pacientes de HPS, pero el nivel
de IL-5, otra citoquina importante asociado con las clulas Th2, se increment de manera
significativa en estos pacientes. Los altos niveles de IL-6 presente en los pacientes de HPS,
junto con IL-5, sugieren que hay una cierta activacin de la respuesta inmunitaria Th2 en
HPS, de conformidad con la fuerte respuesta humoral observada para los pacientes de
HPS con SNV (33), que incluye anticuerpo Th2 clases, tales como IgA, IgG1, IgG3 y (42).
Estos resultados sugieren que un patrn mixto de las respuestas Th1 y Th2 podra ocurrir
en HPS. Una mezcla de Th1 y los patrones de clulas T Th2, que se muestra por IFN- e IL-4
tincin intracelular de las clulas mononucleares de sangre perifrica (PBMC), tambin se
demostr para los pacientes con HFRS aunque con diferenciacin Th1 preferencial (415).
La soluble IL-2 receptor (sIL-2R) se libera de la superficie de las clulas T tras la activacin,
cuando la inflamacin sistmica est presente, sirviendo como citoquinas; son secretadas
por distintos subtipos de clulas T reguladoras; y desempear un papel crucial en el
control de la respuesta inmune e inmunopatologa (290). Curiosamente, los niveles de
TGF-beta fueron bajos en pacientes de SPH en los primeros 7 das de enfermedad. TGF-
regula las respuestas inflamatorias con una funcin crtica y no redundante como un
antagonista del desarrollo Th1 (249). Es posible que la inhibicin de la produccin de TGF-
podra ocurrir durante la infeccin por hantavirus. La regulacin a la baja de la funcin
de las clulas T mediante la inhibicin de su proliferacin se cree que es importante para
la inmunosupresin mediada por TGF- (305). Grandes cantidades de clulas T CD8-
hantavirus especfica estn presentes en la sangre de pacientes de SPH en comparacin
con el nmero de estas clulas en otras infecciones vricas (201). Los bajos niveles de TGF-
podran explicar la intensa respuesta inmune presentes en pacientes HPS y sugerir un
efecto regulador sobre la disminucin de la produccin de citoquinas Th1 en la primera
semana de la enfermedad. Chen y Yang mostraron que en las primeras etapas de HFRS, el
nivel de supresor de la actividad de clulas T se redujo, y se observ una correlacin
negativa entre el nivel de supresin y la proporcin de clulas CD8 (64). Es tentador
especular que la inhibicin inducida por hantavirus de la produccin de TGF- afecta la
generacin de clulas T reguladoras en la etapa temprana de HPS, pero el mecanismo
subyacente de este fenmeno es desconocida. El efecto protector de TGF- en pacientes
HPS fue sugerido por la correlacin positiva entre los niveles sricos de TGF- y la presin
arterial de la sangre. Adems, la hiptesis de que el TGF-1-que expresan las clulas T
reguladoras pueden desempear un papel importante en la limitacin de la
inmunopatologa en el husped reservorio natural fue sugerido por un estudio de la
respuesta inmune en ratones ciervo (Peromyscus maniculatus) que experimentalmente
fueron infectados con SNV ( 393). A pesar de la deficiencia de contingente de funcin
reguladora TGF- mediada en pacientes HPS, la regulacin a la baja de la respuesta
inmune a hantavirus parece estar mediada por la IL-10. Se detectaron altos niveles de IL-
10 en el suero de pacientes HPS. Apoyando esto, se observ un alto nmero de clulas IL-
10-produciendo en el miocardio de HPS casos fatales durante la fase aguda de la
enfermedad (133). Adems, las concentraciones de IL-10 en suero se correlacionan con los
de IL-12. De hecho, la produccin de IL-10 se ha mejorado en las clulas T humanas por la
IL-12 por un mecanismo de regulacin de retroalimentacin negativa de la respuesta
inmune. Sin embargo, el mecanismo de regulacin mediada por la IL-10 parece ser ineficaz
debido a IL-10 niveles correlacionados con hipotensin y hemoconcentracin en pacientes
HPS (39). El papel potencial de anomalas inmunorregulacin en HPS sigue siendo una
cuestin abierta.

Los mecanismos bsicos detrs de HFRS patognesis tambin se relacionan con aumento
de la permeabilidad vascular, y como se seal anteriormente, los agentes causantes
infectan las clulas endoteliales sin efectos citopticos (78, 422, 438). No ha sido un
modelo animal adecuado para la FHSR, y el modelo de hmster sirio para ANDV y HPS
(157) no es aplicable para FHSR. Sin embargo, macacos infectados con cepas PUUV de tipo
salvaje (no cultivo celular adaptado) producen sntomas de la enfermedad NE-como y
patologa clnica, incluyendo elevaciones de xido ntrico, diversas citoquinas (IL-10, IL-6 y
TNF-), y la protena C-reactiva (214) los niveles. En los estudios histolgicos de los
animales, el antgeno viral y ARN detectados por in situ la hibridacin y la protena de la
nucleocpside detectado por tincin inmunohistoqumica fueron observados en tejidos de
rin, el bazo y el hgado. En los riones, las clulas infectadas por virus colocalized con
infiltraciones inflamatorias de clulas y dao tubular, y estas infiltraciones contenan
principalmente clulas T de tipo CD8 (402). Estos hallazgos son similares a los reportados
para los tejidos renales humanos de los pacientes NE (421), lo que sugiere que la
replicacin viral junto con la respuesta inmune estn implicados en la lesin de tejidos
(422). Es importante destacar que existe una predisposicin gentica hacia la enfermedad
severa HFRS relacionada con el tipo de HLA (303).

DIAGNSTICO DE LABORATORIO

Las pruebas serolgicas

Al momento de la aparicin de los sntomas, FHSR prcticamente todos agudas y los casos
de HPS tienen anticuerpos IgM e IgG contra la protena N. Por lo tanto, las pruebas
serolgicas que detectan IgM y / o anticuerpos IgG contra antgenos de hantavirus en el
suero son los mtodos ms comunes para el diagnstico de laboratorio de los casos
sospechosos de HPS y FHSR. Una de las primeras pruebas serolgicas utilizadas para el
diagnstico de HFRS en Europa y Asia fue el ensayo de inmunofluorescencia indirecta (IFA)
usando clulas infectadas por hantavirus fijos como antgeno en portaobjetos de
microscopio. El uso de clulas infectadas por virus para las pruebas serolgicas no es
ampliamente utilizado porque las infecciones de cultivo de clulas requieren BSL-3
laboratorios. Por lo tanto, la mayora de los antgenos de hantavirus se utilizan
actualmente en pruebas serolgicas son aquellos derivados mediante el uso de mtodos
de ADN recombinante. Estos antgenos son en su mayora protenas N, pero las protenas
Gn y Gc tambin se han producido. La protena N se ha expresado y purificado a partir de
un nmero de sistemas de expresin recombinantes, incluyendo bacteriana (183, 189),
baculovirus (189, 391), insectos (436), Saccharomyces spp. (363, 392), la planta (195, 200
(mamferos), y 35) las clulas. Las tres protenas estructurales (Gn, GC, y N) pueden inducir
un alto nivel de IgM detectable en el inicio de los sntomas (45, 94, 106, 259, 434), pero la
respuesta de IgG a las glicoprotenas pueden ser retrasado, y en la fase aguda, el patrn
de IgG IFA de diagnstico es granular (188). La protena N, la protena viral ms
abundante, induce una fuerte respuesta inmune humoral en humanos y roedores y
muestra tres principales eptopos de antgenos de reaccin cruzada para hantavirus.
Numerosos estudios han demostrado que estos sitios antignicos se encuentran en la
regin amino-proximal de la protena N (252, 260, 350).

La protena N es adecuado para su uso como un antgeno en ensayos inmunoenzimticos

(EIA) para el diagnstico de la infeccin por hantavirus (106, 147), as como pruebas de
tira de inmunoblot (147). Sin embargo, las pruebas serolgicas ms comunes para
hantavirus son ensayos indirectos IgG e IgM inmunoabsorcin ligado a enzimas (ELISA), as
como las pruebas ELISA de captura de IgM. La rpida captura de IgM ELISA desarrollado
por el Instituto de Investigacin Mdica del Ejrcito de EE.UU. de Enfermedades
Infecciosas (USAMRIID) y los Centros para el Control y Prevencin de Enfermedades (CDC)
es eficaz para el diagnstico de FHSR y el SPH (99). Estas pruebas tienen de 4 a 6 h cuando
es realizada por personal capacitado. Lisados infectadas por virus o protena N purificada
se puede utilizar como un antgeno en ELISA. ELISAs se han desarrollado para los
hantavirus de Amrica del Sur, as (321). Recientemente, la protena N recombinante (RN)
de ARAV se purific a partir de Escherichia coli clulas. Para probar ARAV rN como
antgeno para la deteccin de anticuerpos, el suero de 30 pacientes de Argentina conocida
previamente como seropositivos para hantavirus fueron probados, y todos resultaron ser
positivos para IgG e IgM por ELISA utilizando cualquiera ARAV o antgenos ANDV RN. Seis
de cada 60 muestras de suero de pacientes brasileos con sospecha de HPS (10%) fueron
positivos por ELISA IgM usando el antgeno rN ARAV y siete fueron positivas mediante el
antgeno ANDV rN. Teniendo en cuenta los resultados obtenidos con estos 90 sueros, en
trminos de deteccin de anticuerpos por hantavirus, la sensibilidad de la IgM ELISA
utilizando antgeno rN ARAV fue 97,2%, la especificidad fue del 100%, el valor predictivo
positivo fue del 100%, y el valor predictivo negativo fue 98,1%. Los resultados muestran
que ARAV rN es un antgeno adecuado para el diagnstico de la infeccin por hantavirus
en Brasil y Argentina (105, 106). Un test inmunocromatogrfico para el diagnstico rpido
de HFRS (167) y el HPS (Nanocore) utilizando la protena rN de ARAV como antgeno ha
sido probado (106).

Pruebas de inmunotransferencia y de neutralizacin tambin se han utilizado para el

diagnstico serolgico y tipificacin de las infecciones por hantavirus sospechosas (33,
102, 126, 252, 350). Valdivieso et al. realizado una prueba de neutralizacin para detectar
ANDV y SNV en muestras de plasma de 20 HPS pacientes de Chile y los Estados Unidos por
un ensayo de neutralizacin por reduccin de enfoque con clulas Vero E6 y encontrado
altos ttulos de anticuerpos neutralizantes a estos virus (430). Este tipo de prueba de
neutralizacin podra ser utilizado como una prueba de rutina para el diagnstico
serolgico de las infecciones por hantavirus. Es ampliamente reconocido que una prueba
de neutralizacin por reduccin de placas (PRNT) es el mtodo ms definitivo para facilitar
la identificacin y diferenciacin de los hantavirus (73, 386). Se trata de una prueba
especfica que puede detectar y medir los anticuerpos neutralizantes. Cruz-PRNT permite
la clasificacin serotpica de infeccin por hantavirus en roedores y seres humanos (69, 73,
242). Aunque el ensayo es altamente especfico y es capaz de distinguir los hantavirus con
el suero de animales infectados experimentalmente, se ha demostrado ser menos
especfico cuando sueros de fase aguda humana de pacientes HFRS y HPS fueron
utilizados (69). Pruebas de neutralizacin son laboriosos y requieren BSL-3 laboratorios.
Sin embargo, estas pruebas siguen siendo los mtodos de eleccin para distinguir entre
infecciones por hantavirus relacionados serolgicamente, aunque sueros temprana puede
mostrar ms amplia reactividad cruzada de sueros de convalecientes de fase.

Molecular Diagnostics

Como revisados anteriormente, HPS es una enfermedad de rpida evolucin con una alta
tasa de letalidad, y por lo tanto, existe una clara necesidad de pruebas de diagnstico
rpido. En 12 a 24 h, un paciente puede evolucionar de una enfermedad febril aguda de la
neumona grave con insuficiencia respiratoria y shock cardiognico. Por lo tanto, el
diagnstico rpido es esencial para estos pacientes. Pruebas de diagnstico altamente
sensibles se han desarrollado sobre la base de la deteccin del genoma del virus. El
genoma hantavirus se puede detectar rpidamente por transcripcin inversa-PCR (RT-
PCR) con muestras clnicas, tales como fragmentos sangre, suero, u rgano, desde el
primer da despus de la aparicin de la enfermedad. La deteccin de genomas virales en
pacientes antes del primer da de los sntomas ha sido reportado (104, 318). En general, la
amplificacin de ARN primario hantaviral del cultivo de clulas se puede realizar mediante
el uso de RT-PCR (119, 144). Sin embargo, los bajos niveles de ARN viral presente en las
muestras de tejidos humanos y roedores pueden requerir tcnicas utilizando cebadores
seleccionados para las regiones con alta homologa-RT-PCR anidada. Pruebas Nested-RT-
PCR se han desarrollado, por ejemplo, para HTNV (247), SNV (150), PUUV (98), y ARAV
(296, 351).

TRATAMIENTO Y PREVENCIN

En la actualidad, no sabemos de antivirales, vacunas o inmunoterapia aprobados por la

Food and Drug Administration (FDA) para cualquiera de los virus de la fiebre hemorrgica,
incluyendo FHSR y NE. La ribavirina tiene in vitro e in vivo la actividad antiviral contra
miembros de la Bunyaviridae y la Arenaviridae. Ribavirina reduce la mortalidad y se ha
demostrado eficaz para el tratamiento de los ratones letales encefalticos lactantes (202)
infectadas con HTNV (165). Los estudios realizados en China con pacientes HFRS sugieren
que el frmaco ribavirina proporciona un mejor pronstico cuando se administra
tempranamente en el curso de la enfermedad. En ese estudio, se encontr que si se inicia
la terapia con ribavirina antes del final de la primera semana de la enfermedad, hubo
una reduccin de 7 veces en el riesgo de morir (163, 164). La ribavirina se ha estudiado
para el tratamiento de HPS, pero los resultados no fueron concluyentes (60, 62, 278). En
esos estudios, la ribavirina intravenosa fue bien tolerado; 71% de los receptores se
convirti anmica, y el 19% se someti a una transfusin. Sobre la base de estas pruebas
limitadas, la ribavirina no tuvo beneficio clnico aparente para los pacientes de SPH. Estos
resultados sugieren que la eficacia de ribavirina como un tratamiento para la
enfermedad por hantavirus puede depender de la fase de infeccin y la gravedad de la
enfermedad en el momento de la primera administracin del frmaco. Un informe
reciente de Rusnak et al. confirma que el tratamiento precoz de HFRS con ribavirina
intravenosa reduce la aparicin de oliguria y la gravedad de la insuficiencia renal (373).

Los anlisis de sangre recogida de pacientes HFRS muestran que los pacientes
permanecen virmicos durante la fase aguda de la enfermedad (12). Estos resultados
sugieren que la administracin de anticuerpos neutralizantes humanos durante esta fase
podra resultar eficaz para el tratamiento y / o profilaxis de infecciones por hantavirus. En
la actualidad, no ha habido informes publicados de ensayos clnicos controlados sobre
inmunoterapia para FHSR o HPS. Sin embargo, los estudios de los hmsters y ratas
indicaron que la transferencia pasiva de anticuerpos neutralizantes monoclonales (MAb) o
sueros policlonales a HTNV puede proteger pasivamente animales de reto con hantavirus
(193, 384). Adems, un neutralizante HTNV Gc-MAb especfico administrado hasta 4 das
despus del desafo con el virus de hamsters curados de la infeccin (248). La
inmunizacin pasiva de primates con MAbs neutralizantes para PUUV los protege de
desafo PUUV posterior (215). Los estudios han demostrado que la transferencia pasiva de
sueros de macacos rhesus vacunados con el segmento M de ANDV puede proteger contra
el desafo letal con ANDV en hmsteres (80). Estos datos sugieren que un rgimen de
tratamiento posthantavirus la profilaxis puede ser eficaz, como se muestra para otras
enfermedades vricas tales como la rabia, la hepatitis A y B, y los virus varicela (381). A
pesar de la promesa potencial de la inmunoterapia pasiva para el tratamiento de la
infeccin por hantavirus, las concentraciones suficientes de anticuerpos deben estar
presentes y eficaz para una duracin adecuada y en el sitio correspondiente de desafo
patgeno. Los protocolos actuales para la administracin sistmica de Ig pueden no
alcanzar estos criterios de desafo patgeno del pulmn en casos de SPH.

La aparicin brusca de la insuficiencia respiratoria y shock en la enfermedad HPS requiere

tratamientos que son rpida y dirigido al sitio de la infeccin. Sin embargo, como con
HFRS, no hay aprobados por la FDA antivirales, vacunas o inmunoterapias disponibles para
el tratamiento de la enfermedad de HPS; por lo tanto, el tratamiento es principalmente de
apoyo. Se recomienda que los pacientes pueden mover a una unidad con el cuidado
intensivo cardiopulmonar. Con la rpida aparicin de edema pulmonar, se centran en la
presin arterial y el mantenimiento de la oxigenacin es la clave. La intubacin y la
ventilacin mecnica (por lo general se requiere para 5 a 7 das) se proporcionan segn
sea necesario. El rpido deterioro de la condicin del paciente tambin garantiza el uso de
un catter de arteria pulmonar continua-cardiaca-salida de medicin de flujo dirigido tan
pronto como sea necesario. Los indicadores de mal pronstico incluyen edema pulmonar
y arritmias cardacas que son tratados de forma agresiva. Curiosamente, en Chile, el 81%
de los pacientes en un estudio tuvo una hemorragia en la etapa cardiovascular de la
enfermedad (55). Esto no ha sido descrito para otros casos de Amrica.

La prevencin de las enfermedades causadas por hantavirus se basa en los principios de

control de roedores, tales como la reduccin de las fuentes de refugio de roedores y de
los alimentos en los alrededores de la casa, la eliminacin de los roedores dentro de la
casa y que les impide entrar en la casa, el uso de las precauciones estndar para la
prevencin de la infeccin por hantavirus, mientras que los roedores reas contaminadas
con estn siendo limpiados (16), las medidas de prevencin para las personas que tienen
exposicin ocupacional a los roedores silvestres (2), y precauciones para campistas y
excursionistas (10, 66). Adems de minimizar el riesgo de exposicin hantavirus, la
prevencin de la enfermedad por hantavirus podra ser aumentada por vacunas eficaces y
vacunacin estratgica de las poblaciones en riesgo. La vacunacin de las personas en las
zonas de endemicidad o aquellos que pudieran estar expuestas al virus en el ejrcito, y la
configuracin de investigacin clnica puede ofrecer una estrategia para reducir el riesgo y
la incidencia de la enfermedad. En Chile y Argentina, el personal mdico que tratan a
pacientes de SPH se consideraran una poblacin en situacin de riesgo debido a la
posibilidad de la transmisin de persona a persona de ANDV. La estrategia bsica de los
esfuerzos de vacunas se ha centrado en las glicoprotenas, que provocan una respuesta de
neutralizacin de proteccin (80, ciento cincuenta y cinco - ciento cincuenta y siete, 230,
269). Los primeros ensayos clnicos de una vacuna basada en ADN para HTNV estn en
marcha en el USAMRIID.