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Bases Moleculares del Control de la Expresin Gnica

Capitulo 7: pginas 411-139, Biologa Molecular de la Clula, Alberts

Introduccin al Control Gnico

El genoma de una clula contiene en la secuencia de su DNA, informacin necesaria para


producir miles de protenas y molculas de RNA diferentes.

La diferenciacin celular depende de cambios en la expresin gnica. Ya que todas las


clulas poseen el mismo genoma.

La regulacin de la expresin gnica es importante para el desarrollo, diferenciacin y


adaptacin de un ser vivo.

Los distintos tipos de clulas de un organismo contienen el mismo DNA

Se diferencian unas de otras ya que sintetizan distintos juegos de molculas de DNA y


protenas.

Los distintos tipos de clulas sintetizan distintos tipos de protenas

1. Las clulas tienen entre si procesos comunes por lo que presentan protenas en comn. Ej:
protenas estructurales de los cromosomas, RNApol, enzimas de reparacin, protenas
ribosmicas, protenas de citoesqueleto.

2. Protenas propias de clulas especializadas. Ej: Hb solo se puede encontrar en eritrocitos.

3. La expresin del mRNA varia de un tipo celular a otro, incluso los genes que se expresan
en todo tipo de clulas, varan su nivel de expresin.

4. Diferencias en el patrn de produccin de protenas y modificaciones postraduccionales.

Seales externas que provocan que una clula cambie la expresin de sus genes

Las clulas son capaces de alterar su patrn de expresin gnica como respuesta a seales
extracelulares.

Ejemplo: Exposicin de una clula de hgado (hepatocito) a una hormona glucocorticoide,


se incrementa el nivel de produccin de algunas protenas determinadas

Protenas cuya produccin se induce: tirosina aminotransferasa (transforma tirosina en


glucosa), la produccin de estas protenas recupera sus niveles normales cuando la
hormona desaparece.

Los adipositos reducen la produccin de tirosina aminotransfersa.


Lo anterior ilustra que los diferentes tipos celulares responden de forma distinta hacia una
misma seal extracelular.

Regulacin de la Expresin Gnica

A que nivel se ejerce el control de la expresin gnica?

Control en la va que conduce desde el DNA----RNA----Protenas

Todas estas etapas se pueden regular

Etapas de Regulacin de la Expresin Gnica

Las clulas controlan la sntesis de protenas mediante:

1. Control transcripcional: regulando cuando y con que frecuencia se transcribe un gen


concreto.

2. Control de procesamiento del RNA: controlando la maduracin y procesamiento de los


transcritos primarios de RNA.

3. Control del transporte y localizacin del RNA: seleccionando los mRNA que van a
transportarse al citosol y donde se van a localizar en el citosol.

4. Control Traduccional: seleccionando los mRNA citoplasmticos que van a ser traducidos
por ribosomas.

5. Control de la degradacin de los mRNA: desestabilizando selectivamente algunas


molculas de mRNA citoplasmtico.

6. Control de la Actividad Proteica: activando, inactivando, degradando o ubicando de


modo selectivo las protenas ya sintetizadas. Modificaciones postraduccionales:
fosforilacin, acetilacin y ubiquitanacin.

El control transcripcional es el mas importante

Para la mayora de genes

Ya que solo el control transcripcional asegura que no se sinteticen intermediarios


superfluos

Motivos Estructurales de Unin a DNA en las Protenas de Regulacin Gnica

De que forma una clula puede determinar cuales de sus miles de genes se han de
transcribir?

La transcripcin de cada gen esta controlada por una regin de DNA prxima al lugar
donde se inicia la transcripcin:
1. Regiones reguladoras sencillas actan como interruptores activados por una sola seal.

2. Regiones reguladoras complejas actan como microprocesadores y responden a varias


seales.

Estn formados por dos componentes fundamentales:

1. Cortas secuencias de DNA definidas

2. Protenas de regulacin gnica que reconocen y se unen a este DNA

Protenas de Regulacin Gnica

Se descubrieron mediante tcnicas de gentica bacteriana.

Capaces de activar o desactivar conjuntos determinados de genes.

1. Represor lambda codificado por un virus bacteriano.

Este represor inactiva los genes del virus que codifican los componentes proteicos de las
nuevas partculas vricas.

Objetivo: que el genoma vrico permanezca en el cromosoma bacteriano como un


pasajero silencioso, multiplicndose con la bacteria.

Represor lac: inactiva la produccin de protenas que metabolizan la lactosa (en ausencia
de lactosa)

El exterior de la hlice de DNA puede ser ledo por protenas

El DNA de un cromosoma esta formado por una doble hlice muy larga.

Protenas reguladoras reconocen secuencias especificas del interior de la estructura,


desde el exterior de la doble hlice sin tener que abrirla.

Contactos especficos con el surco mayor

Secuencias cortas de DNA son componentes fundamentales de los interruptores genticos

Una secuencia nucleotdicas especifica se puede leer como un patrn de rasgos en la


superficie de la doble hlice del DNA

Actan como lugares especificos de reconocimiento en donde se unen las protenas de


regulacin.
Algunas protenas de regulacin gnica

Organismo Nombre

Bacterias Represor lac

CAP

Represor lambda

Levaduras Gal4

Mat alfa2

Gcn4

Drosophila Kruppel

Bicoid

Mamferos Sp1

Dominio Oct1 Pou

GATA1

MyoD

p53

Las Protenas Reguladoras contienen motivos estructurales que leen secuencias de DNA

Una protena reguladora reconoce una secuencia de DNA especifica porque la superficie
de la protena es complementaria a la superficie de la molcula de DNA

Interacciones DNA- Protena: enlaces de hidrogeno, inicos e interacciones hidrofbicas.

Las protenas poseen motivos estructurales de unin al DNA:

1. Motivo hlice-giro-hlice

2. Dedos de zinc

3. Laminas beta

4. Bucles

5. Cremallera de leucina

6. Motivo hlice-bucle-hlice
Motivo hlice-giro-hlice

Es el mas sencillo y habitual, fue el primero que se descubri.

Se encuentra tanto en procariotas como en eucariotas

Formado exclusivamente por aminoacidos

Consta de dos hlices conectadas por una cadena corta de aminocidos que forma el
giro

1. Hlice de reconocimiento: mas prxima al extremo carboxilo (COOH), reconoce la


secuencia de DNA especifica.

2. Hlice N- terminal, ayuda a la hlice de reconocimiento a colocarse.

Presenta de 10-20 contactos entre sus aminocidos y el DNA

Se unen al DNA como dmeros

1. Represor lambda y protena Cro contralan la expresin de genes en el bacterifago lambda

2. El represor de triptfano y la protena activadora de catabolto (CAP) controlan grupos de


genes de E. coli

Protenas de homeodominios son una clase especial de protenas hlice-giro-hlice

Anlisis genticos en la mosca del vinagre Drosophilia

Descubrimiento de genes selectores hometicos, intervienen en el desarrollo de la mosca.

Tambin controlan el desarrollo de animales superiores

Poseen motivos hlice-giro-hlice

Dedos de zinc

1 o mas molculas de zinc como elemento estructural


Dos grupos: ambos utilizan zinc en su estructura y utilizan la hlice para reconocer el
surco mayor del DNA.

1. Protena que activa la transcripcin de del rRNA eucariota. Se encuentra agrupado con
otros dedos de zinc en tndem

2. Protenas receptoras intracelulares: hlices se mantienen juntas mediante dos tomos


de zinc formando dmeros.

Lminas

Estrategia de reconocimiento completamente diferente

Utilizando una lmina de dos hebras leen la informacin sobre la superficie del surco
mayor.

La secuencia exacta de DNA reconocida depender de los aminocidos que formen la


lmina

Bucles Peptdicos Protuberantes

Ejemplo p53, supresor tumoral

Regula de forma precisa el crecimiento y proliferacin celular

Reconoce pares de nucletidos tanto del surco mayor como del surco menor.

Utiliza bucles

Casi la mitad de los canceres humanos han adquirido mutaciones somticas en p53
(progresin tumoral)

Arg 280, residuo que aparece mutado con frecuencia

Motivo cremallera de leucina

Se llama as por la forma en que dos hlices se mantienen unidas formando un corto
sobreenrollamiento

Estructura en forma de Y

Pinza la doble hlice de ADN como una pinza de tender ropa

Heterodimerizacin

Todas las protenas mencionadas anteriormente forman homodmeros (subunidades


idnticas)
Muchas de estas cremalleras de leucina pueden asociarse con protenas no idnticas=
heterodmeros

Aumentando la especificidad de secuencias de unin al DNA.

Control combinatorio: protenas actan de forma combinada regulando la expresin


gnica.

Motivo hlice-bucle-hlice

Formado por una hlice corta conectada por un bucle a una hlice mas larga

Regulacin de la Expresin Gnica

Regulacin positiva: cuando un elemento regulador especifico aumenta de manera


cuantitativa la expresin de la informacin gentica-Activador

Regulacin negativa: cuando la presencia de un elemento regulador especifico disminuye


la expresin de la informacin gentica-Represor

Tipos de Respuestas a una Seal Reguladora

1. Respuesta Tipo A: se caracteriza por expresin aumentada de gen, que depende de la


presencia continua de la seal inductora.

2. Respuesta Tipo B: expresin aumentada de gen que es transitoria incluso en presencia


continua de la seal reguladora.

3. Respuesta Tipo C: expresin gnica aumentada en respuesta a la seal reguladora que


persiste por tiempo indefinido incluso despus de la terminacin de la seal.

Es una alteracin irreversible y hereditaria.


Interruptores Genticos

Componentes bsicos de los interruptores genticos:

1. Protenas de regulacin gnica

2. Secuencias especificas de DNA que estas protenas reconocen.

Estudios en E. coli y bacterifago lambda

Represor del triptfano

Regulacin Gnica en Procariotas

Opern: grupo o complejo de genes capaces de ejercer una regulacin de su propia


expresin.

Ej Opern Lac

Participan en procesos metablicos

Estn regulados por un promotor o regin reguladora

Cistrn: Es la unidad de menor tamao de expresin gnica.

mRNA policistrnico: mRNA nico que codifica para mas de una protena traducida por
separado.

Gen inducible: es aquel cuya expresin aumenta en respuesta a un inductor o activador,


una seal reguladora positiva especifica.

Genes de mantenimiento (housekeeping): son genes que se expresan de forma


constante.

Mutacin constitutiva: genes que antes se expresaban de forma inducible y mutan para
expresarse de forma constitutiva.

Opern Triptfano

E. coli muchos genes se regulan de acuerdo a la disponibilidad de fuentes de alimento en el


medio.

5 genes codifican las enzimas responsables de la sntesis de triptfano. Organizados en un


opern. CONTROL NEGATIVO

Cuando hay triptfano en el medio el opern esta inactivo y no sintetizan las enzimas

Elementos del Opern:


Promotor: secuencia de DNA que dirige la unin de la RNApol al DNA- abre la doble hlice
e inicia la sntesis de RNA.

Operador: regin corta de DNA regulador que es reconocida por una protena reguladora
(unida a triptfano).

Cuando el represor se une al operador bloquea el acceso de RNApol al promotor.

Activadores transcripcionales activan los genes

1. Control positivo: protenas reguladoras que se unen en un lugar prximo del DNA y activan
la funcin de los promotores. Inducen la transcripcin.

Se llaman: activadores transcripcionales o protenas activadoras gnicas- favorecen la


unin de la RNApol al promotor.

2. Control negativo: represor transcripcional, proteina que impide la transcripcin.

Opern Lactosa

1961, Jacob y Monob Modelo de Opern, anlisis del metabolismo de la lactosa en E. coli

Opern lac:

1. Genes estructurales: lac Y, lac Z y lac A

2. Promotor lac
3. Operador (regin reguladora)

Opern policistrnico, transcripcin independiente de cada enzima

El opern lac esta controlado por dos factores trans de unin a DNA modulados por
ligando distintos:

1. Regulacin positiva (complejo de cAMP-CRP) para facilitar la unin productiva de RNA


polimerasa al promotor.

2. Regulacin negativa (represor LacI) que antagoniza la unin del promotor RNA polimerasa.

La actividad mxima del opern lac ocurre cuando las concentraciones de glucosa son
bajas (cAMP alto con activacin de CAP) y hay lactosa (se evita que LacI se una al
operador).

Controles transcripcionales negativos y positivos: represor lac y la protena CAP

Opern Lac, codifica protenas necesarias para transportar la lactosa al interior de la clula
y metabolizarla.

Cap, capacita a la bacteria para utilizar fuentes de carbono alternativas a la glucosa, ej:
lactosa.

El Opern Lac, solo se activa en condiciones adecuadas (no debe haber glucosa pero si
lactosa)

Cuando E. coli es presentada en condiciones no represoras apropiadas (p. ej.,


concentraciones altas de lactosa, medio sin glucosa o con muy poca glucosa)

La expresin de las actividades de:

1. -galactosidasa

2. galactosido permeasa

3. tiogalactosido transacetilasa

4. Cuando E. coli queda expuesta tanto a lactosa como a glucosa como fuentes de carbono,
metaboliza primero la glucosa.

5. Aunque la lactosa esta presente desde el comienzo de la fase de crecimiento bacteriano,


la clula no induce las enzimas necesarias para el catabolismo de la lactosa sino hasta que
la glucosa se ha agotado.

6. Esta represin esta mediada por CAP (protena activadora de gen que codifica para
catabolto) y cAMP
El cambio gentico del bacterifago lambda () proporciona un paradigma para las interacciones
entre protena y DNA en clulas eucariticas

Algunos virus bacterianos pueden replicarse dentro del husped.

Algunas veces E. coli alberga un virus, el bacterifago lambda (). inyecta su genoma de
DNA lineal, bicatenario.

1. Va lisognica: el virus vive dentro de la bacteria

2. Va ltica: el virus se replica generando copias de si mismo y la destruye la bacteria