VASOESPASMO CEREBRAL EN LA HEMORRAGIA SUBARACNOÍDEA

ANEURISMÁTICA - BASES FISIOPATOLÓGICAS Y TRATAMIENTO

(*) Leonidas Quintana Marín

ABSTRACT

Cerebral vasospasm is a devastating complication of aneurysmal subarachnoid hemorrhage,instead a great deal of experimental
and clinical research has been conducted in an effort to find ways to prevent this complication.The first part of this review lines up
the most remarkables and recent experimental studies that have contributed to advances in understanding of the mechanisms
leading to cerebral vasospasm.
The second part deals with the attemps of treatment ,based on this physiopathological knowledge. Prevention and treatment of
the vasospasm or “narrowing” of the great arteries at the base of the brain, and
prevention and treatment of the consequence of this arterial “narrowing”, the delayed ischemic deficit with the most accepted
medical treatments.

KEYWORDS
Subarachnoid hemorrhage; cerebral vasospasm; delayed ischemic deficit.

RESUMEN

El vasoespasmo cerebral es una complicación devastadora de la hemorragia subaracnoídea aneurismática, a pesar de la gran
cantidad de investigaciónes experimentales y clínicas que se han llevado a cabo en un esfuerzo para encontrar el camino para
prevenir ésta complicación.
La primera parte de ésta revisión delinea los estudios experimentales más importantes y recientes que han contribuído al avance
en la comprensión de los mecanismos que llevan al vasoespasmo cerebral.
La segunda parte trata sobre los intentos terapéuticos, basados en éste conocimiento fisiopatológico.La prevención y tratamiento
del vasoespasmo o “ estrechamiento” de las grandes arterias de la base del cerebro, y de la prevención y tratamiento de la
consecuencia de éste “estrechamiento” arterial, el déficit isquémico retrasado,con los tratamientos médicos más aceptados.
PALABRAS CLAVE
Hemorragia subaracnoídea;Vasoespasmo cerebral; Déficit isquémico retrasado.

(*)Presidente Capítulo Vascular-FLANC

Profesor Cátedra de Neurocirugía
Facultad de Medicina
Universidad de Valparaíso
CHILE

Dirección Postal: Av. Libertad 1405-Of. 301- Torre Coraceros –Viña del Mar – Chile
Fono: 56-32-690046 / 56-32-683860
Fax: 56-32-683861
E mail: leonquin@vtr.net

1
INTRODUCCIÓN

La principal causa de muerte y secuela de los pacientes portadores de una Hemorragia Subaracnoídea (HSA) por ruptura de un
aneurisma cerebral, y que logran llegar hasta un centro especializado, es aún la isquemia o Déficit Isquémico Retrasado (DIR)
secundario a un vasoespasmo cerebral (6,54,65).
Esto ha motivado llevar a cabo un sinnúmero de trabajos experimentales utilizando distintos modelos y especies animales,
tratando de explicar el fenómeno, y por otra parte, se han efectuado ensayos clínicos con diversos fármacos y esquemas
terapéuticos con el fin de mejorar el pronóstico de estos pacientes.
En este trabajo se revisan los conceptos fisiopatológicos más recientes y posteriormente se presentan los ensayos clínicos que
han logrado los mejores resultados terapeuticos.

ASPECTOS BÁSICOS

El vasoespasmo cerebral, tal como fue definido en 1951 por Ecker y Riemenschneider (26), es un estrechamiento anormal focal,
segmentario o difuso de las arterias cerebrales de la base (Polígono de Willis). Se presenta localmente o a distancia del sitio de
ruptura de un aneurisma cerebral (figura 1).

FIGURA 1

Fotos superiores: TAC con hematocisternas Grado 3 de Fisher y Kistler.

Fotos inferiores: Vasoespasmo severo,multisegmentario de Carótida Interna Izquierda y segmentos M2 de arteria Cerebral Media
Izquierda, placa A-P y lateral.

2
En esta definición los autores, al describir un hallazgo angiográfico de tipo morfológico de estrechamiento del lumen arterial,
tácitamente le dieron un aspecto dinámico al concepto "vasoespasmo" , de constricción de las arterias. Este concepto será
interesante desglosar en el transcurso de esta revisión para que el lector también saque sus propias conclusiones y aportes al
tema.

Con respecto a su evolución en el tiempo, el vasoespasmo cerebral clínicamente significativo, se presenta luego de un intervalo
libre entre la ruptura aneurismática y el comienzo de los síntomas, que habitualmente varía de 2 a 3 días.
Su frecuencia de presentación aumenta progresivamente desde el 4º día, para alcanzar un peack máximo entre el 7° y 10° día
de evolución de la HSA. Posteriormente declina en forma progresiva para hacerse menos frecuente luego de la 3a. a 4a.
semana de evolución (148,164).

Desde un punto de vista hemodinámico existen trabajos experimentales que demuestran que es necesario una reducción del
calibre arterial de por lo menos un 50% de su diámetro basal, para que el vasoespasmo produzca una severa caída del flujo
sanguíneo cerebral (117,142). Estos resultados experimentales están de acuerdo con mediciones clínicas de flujo sanguíneo
cerebral ,realizadas mediante el método de Xe 133 intraarterial, en pacientes portadores de distintos grados y tipos de
vasoespasmo. Se demostró así que una reducción del calibre arterial de más de un 50%, especialmente en vasoespasmo
severo y difuso, estaba siempre asociada a disminuciones críticas del flujo sanguíneo cerebral con valores por debajo de los
20ml/100gr de cerebro/minuto, sobrepasando así el umbral funcional de falla eléctrica y situándose en forma cercana a la
ocurrencia de un infarto cerebral (161).
La reducción del calibre arterial clínicamente significativo se traduce, además, por una elevación de la velocidad del flujo
sanguíneo cerebral,que evaluado mediante Doppler transcraneano, demuestra cifras de velocidad de flujo superiores a 120
cm./segundo, a nivel de las grandes arterias del Polígono de Willis.(139)

El vasoespasmo angiográfico, es decir, el estrechamiento luminal anormal de las arterias cerebrales, está relacionado con la
presencia de coágulos sanguíneos en el espacio subaracnoídeo. Existen varios trabajos clínicos que utilizan la tomografía axial
computarizada (TAC) como factor pronóstico en la presentación del vasoespasmo, dándosele mayor importancia a la cuantía y
extensión de la hematocisterna (36,133) como a la densidad de ésta (N° de Hounsfield sobre 60) (149,151).(fig.1)

Por último, se ha comunicado que la incidencia del vasoespasmo angiográfico luego de HSA por aneurisma cerebral roto, varía
entre un 24 y un 76%, según las distintas series (53,79,80,82,111). El vasoespasmo angiográfico prácticamente duplica la
frecuencia de presentación del vasoespasmo sintomático con síntomas de isquemia o DIR de aproximadamente un 25 a 30%,
según la literatura publicada al respecto (66,79,80,130,131,146,153,164).
A la vez, dentro de los casos de isquemia algunos van a ser temporales y reversibles y otros constituirán un daño irreversible o
infarto cerebral. Esto dependerá de una serie de otros factores anexos a la HSA misma, como las vías de circulación colateral y
el tiempo y magnitud (o nivel) de la isquemia determinada por el vasoespasmo; como también de otros elementos asociados y
relevantes entre los que cabe mencionar la presencia y/o cuantía de la hipertensión endocraneana, la cuantía y extensión de las
hematocisternas en el espacio subaracnoídeo (que determina las vías de circulación y reabsorción del LCR), el estado patológico
previo de las grandes arterias comunicantes de la base (por ej. ateromatosis), las condiciones hemodinámicas del paciente
(hipotensión sistémica como agravante), función pulmonar (hipoxemia e hipercapnia como agravantes), alteraciones
hidroelectrolíticas (hiponatremia como agravante) y características reológicas de la sangre.

FISIOPATOLOGÍA

El estudio del vasoespasmo arterial adquiere su mayor desarrollo con el aporte de las ciencias básicas, ya que es a nivel de la
fisiopatología, farmacología y neuropatología en donde, por una parte trataremos de explicarnos el fenómeno, y por la otra, es
fuente desde donde podremos elaborar posibilidades terapéuticas.

En este contexto, merecen mencionarse los trabajos pioneros efectuados en clínicas japonesas por Osaka y Handa de la
Universidad de Kyoto (112) y de Sonobe y Suzuki de la Universidad de Tohoku (144).
Ellos utilizaron el modelo experimental de vasoespasmo con exposición de la arteria basilar del gato. Por vía

3
transcervicotransclival aplicaron a dicha arteria distintas fracciones de sangre y mezcla de sangre con LCR, pudiendo constatar
que los glóbulos rojos y el plasma por separados no son espasmogénicos.
La sangre total fresca y el plasma rico en plaquetas (con alto contenido de serotonina) producen un espasmo leve de corta
duración; lo mismo cabe decir para la mezcla de sangre/LCR incubados a 37°C durante 3 y 15 días.
En cambio, la mezcla de sangre/LCR incubada durante 7 días produce un vasoespasmo severo y de larga duración. Estos
mismos autores, mediante métodos bioquímicos (coagulación a 100 °C por 10 minutos, ultrafiltración, cromatografía y
espectrofotometría) llegaron a la conclusión de que el factor espasmogénico presente en la mezcla sangre/LCR de 7 días era la
oxihemoglobina.
El concepto de que la oxihemoglobina ,por uno u otro mecanismo, está involucrada en la genesis del vasoespasmo ha
permanecido vigente luego de más de 20 años de investigación. Sin embargo, la oxihemoglobina es una molécula de un peso
molecular superior a 10.000, por lo cual no es posible que actúe directamente en algún receptor del músculo liso.
¿Cuál sería el mecanismo de acción de la oxihemoglobina en el vasoespasmo?

Con el fin de avanzar en la explicación del fenómeno, es interesante citar los trabajos de investigación efectuados en la
Universidad de Tokyo (8). Ellos postulan que luego de producida la HSA, los coágulos sanguíneos presentes en el espacio
subaracnoídeo, se lisarían liberando oxihemoglobina. A medida que se libera la oxihemoglobina, ésta se autooxida a
metahemoglobina. Está comprobado que esta reacción va acompañada de liberación de formas activadas de oxígeno, como el
anión superóxido (O2-) (96), el cual por reacción de desmutación produce peróxido de hidrógeno. A su vez, éstos dos últimos
juntos, liberan otras formas de oxígeno activado como el oxígeno molecular en estado solitario ( 1 O2) y el radical hidroxilo (OH -
). Todas estas formas de oxígeno activado actuarían sobre las membranas celulares circundantes en el espacio subaracnoídeo,
constituidas en gran parte por ácidos grasos insaturados, los cuales se transformarían en radicales libres como
- 15 hidroperóxido del ácido araquidónico (136)
- hidroperóxido del ácido linoleico (71)
- 15 hidroperóxido del ácido eicosatetraenoico (134)
Determinando así, la denominada Peroxidación Lipídica.
Importante es precisar que estas reacciones son catalizadas por los núcleos Hem, con iones Ferrosos presentes también como
productos de degradación de la oxihemoglobina.Cabe hacer la especial mención del ion Ferroso (Fe++), el cual actuaría tanto
catalizando directamente las reacciones de radicales libres como la peroxidación lipídica de las membranas celulares
circundantes a las hematocisternas; como también, inactivando o consumiendo al Oxido Nítrico (NO),descrito en los trabajos de
investigación que se mencionan más adelante, como el factor relajante derivado del endotelio, pro-vasodilatador.
Por otra parte, los ácidos grasos libres provenientes de la lisis de las membranas celulares darían origen a endoperóxidos
lipídicos, por una vía enzimática como lo es la activación de la fosfolipasa A2.
De estas cascadas enzimáticas la más citada y conocida es la del ácido araquidónico. Se describen tres vías enzimáticas de
degradación de este ácido:

1. La vía de la 5 lipooxigenasa, cuyos productos finales son los leucotrienos, de los cuales los leucotrienos C4 y D4 se les
conoce un efecto vasoconstrictor tanto in-vivo como in-vitro sobre las arterias cerebrales (74).
Se ha visto un aumento significativo del leucotrieno C4 en LCR de pacientes con HSA, que presentan vasoespasmo (114).

2. La vía de la 15 lipooxigenasa, con producción de hidroperóxidos del ácido eicosatetraenoico (el 15,12, 11 y 5). En conjunto
con los peróxidos lipídicos mencionados anteriormente tienen actividad vasoconstrictora. Se menciona además que el 15
HP del ácido araquidónico y el 15 HP del ácido eicosatetraenoico inhiben la síntesis de prostaciclina desde los
endoperóxidos prostaglandínicos (134)

3. La vía de la ciclooxigenasa, con producción de los endoperóxidos prostaglandínicos PG G2 y PG H2. Este último, según la
vía enzimática que siga, daría origen al tromboxano A2, por acción de la tromboxano A2 sintetasa, agente que es potente
vasoconstrictor y proagregante plaquetario (28).

Por otra parte, la PG H2 por acción de la prostaciclino sintetasa, presente en el endotelio, daría origen a la
prostaciclina,agente opuesto en sus efectos a los otros endoperóxidos prostaglandínicos, ya que es vasodilatador e
inhibidor de la agregación plaquetaria (46)(126)

4
Se ha comunicado que las citoquinas inflamatorias, como la Interleukina 1, la Interleukina 6 y la Interleukina 8,son inducidas en el
LCR al comienzo de la etapa aguda de la HSA (89,73).Según un trabajo experimental de K. Osuka y cols(113),utilizando el
clásico modelo experimental de vasoespasmo en perros con doble hemorragia,demostraron que éstas citoquinas podrían ser
responsables de la expresión de la ciclooxigenasa 2 (COX 2) en la arteria basilar del perro, desde la etapa aguda de la HSA. La
COX2 activa la cascada de la COX, determinando la producción de todos los prostanoides, como PGE2, prostaciclina, y
Tromboxano A2 entre otros.(40,113).El bloqueo de la acción de la COX2 se ha comunicado recientemente (43,88), y puede
representar una novedosa vía de mantener la circulación cerebral dentro de prámetros normales, luego de producida la HSA.

Ahora cabe preguntarse, ¿Cuál sería entonces el mecanismo del vasoespasmo producido por la oxihemoglobina? y ¿Tiene éste
relación con las alteraciones estructurales presentes en la pared arterial?

a) Las formas de O2 activado actuarían directamente sobre el músculo liso de la pared arterial produciendo
constricción.

b) Se ha comprobado experimentalmente que los peróxidos lipídicos como el 15 HP del ácido araquidónico y el 15 HP
del ácido eicosatetraenoico son espasmogénicos (135, 136), produciendo directamente constricción del músculo liso al
actuar en un receptor con grupo sulfhidrilo.

c) Los peróxidos lipídicos mencionados anteriormente tienen una acción inihibitoria sobre la prostaciclino sintetasa
(99,134), disminuyendo como consecuencia los niveles de prostaciclina que como se dijo anteriormente produce
vasodilatación e inhibición de la agregación plaquetaria (46,126).

d) El ion Ferroso (Fe++),derivado de la oxihemoglobina degradada produciría por una parte activación de las reacciones
de radicales libres, con peroxidación lipídica, y por otra parte, inactivaría o consumiría al NO, disminuyendo sus niveles,
produciéndose un desbalance a favor de los agentes espasmogénicos presentes en el espacio subaracnoídeo
circundante, o en la pared arterial misma.

e) Se ha descrito un déficit de scanvengers de radicales libres, como las enzimas catalasa y glutatión peroxidasa, y
vitamina E (efecto antioxidante) a nivel del LCR del espacio subaracnoídeo, lo que favorecería la actuación de los
radicales libres del O2 y los peróxidos lipídicos liberados durante la HSA (134).

f) Tanto los endoperóxidos prostaglandínicos como el tromboxano A2 son fuertemente espasmogénicos (18,28, 46),
actuando directamente sobre receptores del músculo liso de la pared arterial.

Es interesante citar el trabajo de Vollrath y cols. (163), quienes investigaron los mecanismos mediante los cuales la
oxihemoglobina produce vasoespasmo. En cultivos de células musculares lisas cerebrovasculares de primates, comprobaron un
aumento de la concentración de calcio intracelular al ser expuestas a oxihemoglobina. Esta acción podría ser contrarrestada con
el uso de un inhibidor de la fosfolipasa C, como la neomicina.
Por lo tanto, postulan que los endoperóxidos prostaglandínicos tromboxano A2 y neurotransmisores (como la adrenalina,
serotonina y glutamato) actuarían sobre receptores del músculo liso, conexos a la acción de la Proteína G ligada al
guanosintrifosfato(GTP), activando así la fosfolipasa C. Esta enzima actuaría sobre el fosfolípido fosfatidilinositol bifosfato (PIP2),
degradándolo a diacilglicerol (DAG) e inositoltrifosfato (IP3).
El IP3 removería al calcio desde el sistema retílculoendoplásmico, y como consecuencia, se activaría la miosina kinasa de
cadena liviana, dependiente de calmodulina, llevando a la interacción entre la actina y las cadenas de miosina fosforiladas.
Por otra parte el DAG activaría la proteinkinasa C, enzima que en trabajos experimentales se ha demostrado que es responsable
de la mantención tónica de la constricción del músculo liso, inducida por el aumento de la concentración de calcio mioplásmico,
anteriormente descrita. El vasoespasmo se mantendría (95,105) por la acción de la proteinkinasa C que se translocaría a la
membrana desde el citosol.

5
Por último, el aumento sostenido de la concentración de calcio mioplásmico también pondría en marcha la activación de otras
enzimas, como la fosfolipasa A2, que degradaría fosfolípidos de membrana como la fosfatidilcolina, la fosfatidiletanolamina y el
fosfatidilinositol, liberando una mayor cantidad de ácidos grasos a nivel intracelular y creando nuevos ciclos derivados de éstos,
Además se activarían enzimas como las proteasas y las endonucleasas, configurando en su totalidad un escenario bioquímico
que determinaría por una parte, una reacción relativamente inmediata de constricción tónica del músculo liso, y por otra parte,
una reacción más tardía de mionecrosis.

Sin embargo, el daño ultraestructural a nivel de las arterias de la base es más extenso y compromete no sólo la capa media,
configurada por la musculatura lisa, sino que además se afectan la membrana elástica interna, el subendotelio y la íntima. ¡Cómo
se podría explicar este daño más extenso?

Liszczak y cols.(81 ) demostraron que la infiltración de los eritrocitos dentro de la adventicia periarterial es un importante hallazgo
concomitante al vasoespasmo arterial. Además, de acuerdo con algunas observaciones clínicas(36), la probabilidad de que se
presente el vasoespasmo es proporcional a la cuantía de la sangre presente en el espacio subaracnoídeo.A medida que los
eritrocitos comienzan a lisarse, la oxihemoglobina puede difundir a traves de la adventicia y localizarse en la capa íntima,la cual
es relativamente “porosa” para permitir el pasaje de nutrientes en ausencia de vasa vasorum.Incluso, se sabe que aún los
eritrocitos intactos se pueden traslocar desde el espacio subaracnoídeo hacia las paredes de los vasos sanguíneos(1,16,72,143).
.
Hay un trabajo interesante que a mi juicio aporta elementos explicativos al respecto. Comair y cols. (21) utilizando distintas
concentraciones de soluciones de oxihemoglobina sobre cultivos de células endoteliales y musculares lisas, produjeron daño
estructural sobre estas células; situación que fue contrarrestada en parte por un agente quelante de iones ferrosos, la
deferoxamina. Así estos autores son partidarios del daño directo producido a este nivel por la peroxidación lipídica. Comentan
en su trabajo que la reacción de radicales libres de O2, especialmente el anión superóxido, serían los directos responsables del
daño típico por oxidantes, observado en los cultivos tanto de células musculares lisas como endoteliales.

L.Horsky, R. Pluta y cols. (58) enfatizan que la oxihemoglobina,que tiene un núcleo hem con ion ferroso (Fe++) ,es
espasmogénica, mientras que la metahemoglobina oxidada que tiene un núcleo hem con ion férrico (Fe+++), no lo es(41,84).Se
postula que la oxihemoglobina produce injuria en la pared arterial mediante 2 mecanismos. Ëstos son,primero, interferencia con
la acción vasodilatadora normal del NO(123,124,159) y, segundo,daño por radicales libres inducido por el Fe++(49,162) y
peroxidación lipídica.(135)
La oxihemoglobina podría inducir vasoespasmo uniendose al NO, en el llamado “efecto depresor”(60,159).La hemoglobina tiene
una fuerte afinidad por el NO,ligándose a éste 1500 veces más rápido que al O2(44).Debido a que el NO se liga o une a un
núcleo hem-Fe++ en la guanil-ciclasa, para ejercer su posterior acción vasodilatadora(145), el exceso de cantidad del Fe++
extracelular, ya sea libre o unido a un núcleo hem en el espacio perivascular,puede ejercer un potente “efecto depresor”,limitando
la disponibilidad del NO.Además,la oxihemoglobina también podría inducir vasoespasmo limitando localmente la disponibilidad de
NO al destruir terminaciones neuronales nitroxidérgicas en la adventicia(124).
Más adelante se describen trabajos de investigación que apoyan la hipótesis del vasoespasmo causado por una depresión de la
acción del NO, utilizando sustancias donantes de NO.
Por otra parte, el Fe++ cataliza reacciones productoras de radicales libres y de peroxidación lipídica mediante la reacción de
Fenton y otras reacciones relacionadas(8,9).

En la reacción de Fenton, el Fe++ es esencial como catalizador:

Fe++ + H2O2 Fe++ + · OH + OH -

En el espacio subaracnoídeo el Fe también puede reaccionar con hidroperóxidos orgánicos en una reacción similar a la de
Fenton, produciendo daño por radicales libres(8,58) :

Fe++ + ROOH Fe++ + · OR + OH-

Los radicales libres pueden dañar el músculo liso arterial,las células endoteliales , y las terminaciones nerviosas perivasculares

6
,siendo cada capa de la pared arterial un activo participante en la respuesta vasoreguladora normal(8,9,21,25,122,124,135,137).

L. Horsky y R. Pluta y cols(58) demuestran en su trabajo de investigación con chimpances, que el agente quelante del ion
Fe++,2,2’ Dipiridil,administrado por vía endovenosa, sería útil ya que es quelante específico del Fe++, a diferencia de la
deferoxamina que tendría más efectividad sobre el ion Fe+++,además de ser una molécula pequeña de naturaleza hidrofóbica y
con rápida penetración celular,la harían mas eficiente atravesando la barrera hematoencefálica y actuando precozmente en
forma intracelular, incluso antes de que la hemólisis libere a la oxihemoglobina al espacio subaracnoídeo.Éste trabajo, aparte de
aportar más elementos en el mecanismo fisiopatológico del vasoespasmo,propone una terapia potencialmente aplicable en la
prevención del vasoespasmo en casos clínicos.

Como hemos explicado algunos trabajos experimentales que tocan el tema de la acción de los radicales libres y la peroxidación
lipídica, daremos un vistazo a algunos fármacos antioxidantes que ya se han aplicado en clínica y sus resultados.

En general los “scavengers” , o captadores tipo basureros, de radicales libres si bien en trabajos experimentales su acción ha
sido promisoria, en clínica no han demostrado una clara efectividad.
El mesilato tirilazad ( U74006 F ), un 21 aminoesteroide, y potente scavenger de radicales libres del O2 e inhibidor de la
peroxidación lipídica dependiente de Fe++, fue evaluado en seres humanos con HSA por aneurisma roto en un ensayo clínico de
fase III, sin embargo los resultados demostraron que no hubo una disminución en la incidencia ni la severidad del vasoespasmo
en ninguna de las 3 dosis utilizadas que fuera estadísticamente significativo (47).Esta droga no parece que interfiera lo
suficientemente precoz en la cascada de eventos que desencadenan el vasoespasmo, o quizás, es sólo parcialmente efectiva.
El AVS ( (+/-) – N,N’ – propilendinicotinamida; nicaraven), un scavenger del radical OH- ,hidrosoluble y efectivo
experimentalmente en medio acuoso y pH neutro, fue evaluado en seres humanos, que incluyó 162 pacientes en un ensayo
clínico multicéntrico japonés, doble ciego placebo-controlado, con el fin de evaluar su efectividad tanto en el déficit isquémico
retardado ,como en los resultados en su estado neurológico al alta,evaluados al mes y a los 3 meses del alta(10).Si bien los
autores demuestran una menor incidencia de DIR en el grupo tratado ( 35,5%) contra el grupo placebo ( 54,2%), con una
reducción estadística de un 34,5%, la incidencia de DIR en el grupo tratatado está muy por encima de la media histórica sólo con
cirugía precoz del aneurisma y lavado cisternal (153,154).Por otra parte, si bien hubo un mejor estado neurológico en el grupo
tratado, evaluado al mes del alta ,con un aumento de 45,3% de buen estado neurológico por sobre el grupo placebo, la
evaluación a los 3 meses no demostró diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos.
El Ebselen ( 2-fenil-1,2-benzisoselenazol-3(H)ona) es un compuesto seleno- orgánico, lípidosoluble,que inhibe la peroxidación
lipídica a través de un mecanismo de acción como la glutation peroxidasa(51,100,165).Se le evaluó en un ensayo clínico
multicéntrico japonés, doble ciego placebo-controlado, en 286 pacientes que sufrieron una HSA por aneurisma cerebral roto; se
evaluó la incidencia de DIR, y el estado neurológico ,según la escala de Glasgow, a las 2 semanas, 1 mes y 3 meses de iniciado
el tratamiento.Un análisis ITT(intention to treat) demostró que la incidencia de DIR no cambió con el tratamiento.Por otra parte,si
bien el porcentaje de pacientes evaluados a las 2 semanas,1 mes y 3 meses demostró siempre un 10% de mejores resultados en
el grupo tratado, ésto no fue estadísticamente significativo,según el análisis ITT.(132)

Las causas precisas del daño endotelial probablemente obedezcan a varios factores, la ruptura aneurismática misma, quizás un
vasoespasmo precoz en el momento del sangramiento o tardío, producto de un aumento de la concentración de calcio
intracelular; o bien, un daño oxidante directo, pueden determinar al fin el daño intimal, con separación de las células endoteliales,
exposición al lumen del tejido colágeno subendotelial, con agregación plaquetaria inmediata sobre estas brechas.
La relación que puedan tener principios derivados de la agregación plaquetaria en la ulterior alteración estructural del
subendotelio ha sido descrita por diversos trabajos experimentales, entre los que destacan los de Iwasa, Smith y Yamamoto de la
Universidad de Mississippi (61). Estos autores postulan que los factores de crecimiento plaquetario (aa y bb), así como el factor
de crecimiento transformador Beta 1, derivados de la agregación plaquetaria, actuarían en conjunto sinergístico con los
miofibroblastos, células probablemente derivadas del mesénquima de la pared arterial, para permitir la compactación del
colágeno subendotelial, lo que finalmente determinaría un engrosamiento de esta capa y secundariamente un estrechamiento
luminal.

Estos recientes trabajos experimentales morfológicos concuerdan notoriamente con los primeros trabajos de investigación al
respecto,principalmente de Alksne y Greenhoot (4) y Fein y cols. (32); quienes en 1974 observaron mionecrosis posthemorragia

7
subaracnoídea experimental en chimpancés. Tanabe y cols. (152), y Okada y cols.(110) describieron engrosamiento intimal de
las arterias después de HSA experimental sobre arteria basilar del gato. Observaron mediante microscopio electrónico de
transmisión, mionecrosis y cambios en la íntima consistentes en intrusión de lo que a ellos les pareció células musculares lisas
hacia el subendotelio, a través de la lámina elástica interna fragmentada, con formación posterior de verdaderas células
miointimales (o miofibroblastos según Iwasa y Yamamoto (61)).

Es frecuente encontrar descrito, dentro de las alteraciones anatomopatológicas de la pared arterial con vasoespasmo, la
presencia de fenómenos inflamatorios con células propias de este proceso (24, 115). Por este motivo recientes trabajos tanto
clínicos como experimentales mencionan al factor de activación plaquetaria (PAF), el 1-0-alkil-2 acetil-sn-glicero-3 fosforilcolina,
como un potente mediador involucrado en la inflamación (91), fenómeno que jugaría un rol importante en el desarrollo de este
estrechamiento luminal, manifestado como vasoespasmo.
El PAF es producido por una variedad de células, destacando los neutrófilos, plaquetas y células endoteliales, y a la vez tiene un
amplio espectro de actividad biológica que estimula las plaquetas (18, 86) neutrófilos (106), aumenta la permeabilidad capilar
(59), contrae el músculo liso (33), e induce hipotensión (involucrado en el shock endotóxico) (13). A nivel plaquetario promueve
su agregación y estimula la secreción del factor de crecimiento plaquetario. Su concentración es regulada por la PAF acetil
hidrolasa (14).
Los neutrófilos activados pueden dañar las células endoteliales y promover,como consecuencia,la formación de trombos en la
interfase entre la sangre y la pared arterial(50,85).Por otra parte, se ha encontrado un aumento de los niveles de algunas
citoquinas ,como la Interleukina 6, en el LCR luego de una HSA(89).En relación a éste hallazgo,se ha determinado que las
citoquinas,como el Factor de necrosis tumoral-alfa,la Interleukina 1 beta y la Interleukina 6, y el PAF aumentan sus niveles en un
efecto feed-back positivo(121,157).
Hirashima y cols.(56) ,en un trabajo experimental de vasoespasmo en conejos,demostraron que el antagonista de receptor PAF,
el E 5880 ( 1 etil-2(N-(2-metoxi)benzoil-N-(2R)-2-metoxi-3-(4-octadecilcarbamoiloxi) piperidincarboniloxipropiloxi) carbonil)-
aminometilpiridinium Cl )(103), redujo la incidencia y severidad del vasoespasmo ,luego de provocada la HSA en
conejos.También se logró una reducción de los niveles de Tromboxano B2 en el grupo de animales tratados con E 5880
comparado con el grupo control.Como hallazgo interesante, en éste mismo trabajo se inmunolocalizó al PAF en la íntima y la
capa media de la arteria basilar de los animales control.Los autores concluyen que el E 5880 puede detener el círculo vicioso de
inducción mutua entre las citoquinas y el PAF, y como consecuencia ,disminuir las concentraciones de citoquinas y la producción
de PAF en la pared de los vasos sanguíneos.
Un trabajo clínico publicado por Hirashima y cols. (57), demostró que la concentración de PAF en el LCR de pacientes con HSA
que sufrieron infarto cerebral por vasoespasmo fue más alta que en el grupo de pacientes que no tuvieron infarto. Por otra parte,
la actividad de acetil hidrolasa fue menor en el grupo de pacientes con infarto cerebral que en el grupo que no lo presentó. Los
autores sugieren que el PAF puede jugar un rol importante en la génesis del vasoespasmo cerebral.

Si examinamos la fisiología y fisiopatología de la membrana intimal, existen varios factores derivados de las células endoteliales
que juegan un rol importante en la regulación del tono vascular. Una revisión de Frank Faraci de la Universidad de Iowa (30),
determinó la importancia de estos factores, mencionando al factor relajante derivado del endotelio (EDRF), que ha sido
identificado como el óxido nítrico (NO), o un compuesto que contiene NO, el cual es producido bajo condiciones basales tanto en
el endotelio como en terminaciones nerviosas de la glía y neuronas, con el fin de mantener el tono vascular normal. Además del
EDRF, el endotelio produce prostaciclina y factor hiperpolarizante endotelial, quienes también juegan su rol en el control del tono
vascular.
En respuesta a una serie de agonistas que actúan sobre receptores del endotelio (acetil colina, ADP, Sustancia P , 5 HT,Calcio
intracelular,calmodulina,NADP-H) se activa la óxido nitroso sintetasa que actúa sobre el sustrato L-arginina para producir
NO;éste difunde al espacio extracelular hacia el músculo liso vascular,donde estimula la guanil ciclasa del músculo liso,al unirse
al núcleo hem de ésta enzima,la cual cataliza la producción de GMP cíclico desde el Guanosintrifosfato(GTP),y el GMP cíclico
produce relajación del músculo liso vascular y así vasodilatación.

Por otra parte, en el vasoespasmo secundario a HSA, hay daño estructural que compromete también las terminaciones nerviosas
libres de la adventicia, así como el músculo liso y el endotelio (110). En un trabajo experimental comunicado por Kajita y cols.
(63), los cuales utilizan un modelo de vasoespasmo en perros de doble HSA sobre la arteria basilar, concluyen que la HSA
compromete la liberación basal de NO, aunque el sistema que lo produce parece no estar abolido. El NO durante la HSA es

8
rápidamente oxidado por radicales libres del O2 (esencialmente O2-), producidos durante la autooxidación de oxihemoglobina a
metahemoglobina, Estos autores comprobaron que la inyección intracisternal de L-Arginina y de superóxido desmutasa,
scavenger para prevenir la oxidación del NO, pueden revertir el vasoespasmo de la arteria basilar del perro.
Se ha probado la eficacia de “donantes” de NO, de acción corta, por vía endovenosa,intraarterial e intratecal(2,27,39,78),sin
embargo,la utilidad práctica de éstos tratamientos se ha comprobado limitada por la necesidad de infusión contínua de la droga, y
por la posibilidad de efectos neurotóxicos potenciales.

E. Wolf y cols.(166)demostraron experimentalmente,utilizando en perros el modelo de doble hemorragia subaracnoídea,para

evaluar angiográficamente el vasoespasmo en la arteria basilar, que el donante de NO, dietilentriamina ( DETA/NO), el cual es
hidrosoluble y de larga vida media ,20 horas en pH fisiológico, es capaz de revertir el vasoespasmo totalmente luego de su
inyección intratecal, con una eficacia sostenida de un 88% a las 4 horas de instilado en la cisterna magna.La presencia de signos
mielopáticos fue esporádica, atribuibles a las punciones cisternales frecuentes, lo cual se podría obviar potencialmente, en seres
humanos, utilizando un cateter fino subaracnoídeo.
La eficacia demostrada en varios trabajos experimentales por los donantes de NO administrados por vía intratecal,hace plantear
la idea que tanto el NO como el donante de NO es capaz de difundir a traves del espacio subaracnoídeo directamente al lugar
del músculo liso vascular;Así, se podría plantear que el donante de NO administrado por vía intratecal tendría un efecto directo
sobre el músculo liso vascular a traves del GMP cíclico.

En el endotelio además se producen potentes péptidos vasoconstrictores de larga duración, las endotelinas 1,2 y 3 (30), siendo
la más estudiada la gran endotelina o ET-1, la cual produce constricción del músculo liso arterial que es dependiente del Calcio
extracelular. El endotelio sintetiza endotelina en su forma de pre-pro ET-1 en respuesta a una serie de agonistas estimulantes
incluidas la serotonina y la hemoglobina, La pre-pro ET-1 es convertida en gran ET-1 por una endopeptidasa y es secretada
desde el endotelio para ser convertida mediante una enzima convertora a ET-1 en el espacio extracelular.
Se ha sugerido que la producción de ET-1 inducida por oxihemoglobina en las células endoteliales y el músculo liso vascular es
regulada por la Proteinkinasa C, y sería contrarestada por los niveles de Adenosinmonofosfato cíclico (AMPc) en éstas
células.(69)
El NO normalmente ejerce un efecto inihibitorio sobre la síntesis de ET-1.(15,31,42)

En trabajos experimentales se ha comprobado la regresión del vasoespasmo en conejos con antagonistas específicos de la ET-1
(38); también se ha conseguido revertir con fosforamidon, un inhididor de la enzima convertora de ET-1, reduciendo la magnitud
del vasoespasmo post HSA experimental (90). Se ha comunicado por un grupo de investigadores españoles, José Alabadi y
cols. de la Universidad de Valencia (3), los cuales utilizaron un modelo de vasoespasmo cerebral en cabras. de que los agentes
bloqueadores de los canales de calcio voltaje-dependientes, como la nicardipina, sean efectivos en atenuar o prevenir la
disminución del flujo sanguíneo cerebral y aumento de la resistencia cerebrovascular producida por la ET-1, haciendo notar que
transcurrido cierto tiempo de evolución de la HSA, 3 días en este modelo experimental, la Nicardipina perdería su efectividad en
atenuar o revertir el vasoespasmo.
Por último, Zimmermann y Seifert (169) en una extensa revisión presentan el estado actual de nuestro conocimiento en relación
al rol de la Endotelina (ET) en la fisiopatología del vasoespasmo secundario a la HSA.Ellos resumen lo que se sabe acerca del
metabolismo de la ET y sus polipéptidos precursores.Si bien, los autores describen el mecanismo por el cual la ET induce
contracción del músculo liso arterial, hasta el momento éste conocimiento no es completo.En ésta revisión los autores dan una
completa descripción del conocimiento que se tiene hasta el momento de los distintos subtipos de receptores de ET.Además ,en
éste trabajo se aportan extensos datos experimentales que sugieren que la ET juega un papel importante en la fisiopatología de
la “constricción sostenida” de la pared arterial , luego de la HSA, sin embargo,en el balance de las evidencias , si bien éste
fenómeno es importante, no es exclusivo, ni tampoco explica totalmente las alteraciones estructurales presentes en la pared
arterial con vasoespasmo.
Un trabajo anatomopatológico de K. Ogihara y cols.(107),efectuado en células endoteliales de aorta bovina,describen que la
forma cómo la oxihemoglobina induce alteraciones ultraestructurales en la pared arterial es del tipo Apoptosis.La oxihemoglobina
indujo disminución de la densidad celular(como lo descrito en el “desprendimiento” celular), en las células endoteliales cultivadas
bovinas.Según los autores, la forma cómo la oxihemoglobina produce la muerte celular es claramente apoptosis;
1-La oxihemoglobina produjo fragmentación del DNA en las células endoteliales,dependiente del tiempo y concentración de
exposición;2-Se observaron cuerpos apoptóticos en el núcleo celular,mediante microscopio electrónico de transmisión;3-Corte de

9
la poli(adenosindifosfato ribosa)polimerasa (PARP)(Western blotting); la 116-kD PARP fue cortada al fragmento 85 kD
,relacionado con el proceso apoptótico.
El mecanismo por el cual la oxihemoglobina induce la apoptosis en las células endoteliales no está aun claro.Una posible
explicación es el mecanismo ya descrito anteriormente en ésta revisión , cual es mediante la generación de radicales libres y la
consecuente peroxidación lipídica.Otro posible mecanismo es el aumento de la concentración de Ca++ intracelular, por las
distintas vías ya descritas.El aumento sostenido de la concentración de Ca++ intracelular estimula la actividad de la
endonucleasa endógena e inicia la apoptosis en otros tejidos.(87)
Los eritrocitos lisados aumentan las concentraciones de Ca++ ya sea liberándolo de sus sitios de almacenamiento intracelular o
promoviendo el influjo de Ca++ desde el espacio extracelular a traves de canales no dependientes de voltaje en las células
endoteliales de los vasos cerebrales.(168)
A la luz de lo expuesto hasta ahora, y como una forma de ordenar los conceptos, podemos decir:
Es evidente el caudal de trabajos experimentales que demuestran alteraciones en la regulación de la concentración del
calcio intracelular.
Se observa un aumento patológico y sostenido del calcio intracelular, que puede deberse a :
- La remoción de calcio desde sus depósitos intracelulares, en el músculo liso arterial, o a
- la entrada desde el espacio extracelular, ya sea por canales de calcio voltaje dependientes o por canales operados
por receptor específicos.
Por otra parte, queda demostrado que si ésta constricción tónica del músculo liso es sostenida y prolongada, tiene
como consecuencia alteraciones estructurales de la capa media, como la mionecrosis.
También es evidente que las alteraciones estructurales alcanzan otras capas arteriales como la adventicia, membrana
elástica interna, espacio subendotelial e íntima, con desorganización endotelial y agregación plaquetaria, por otras vías
fisiopatológicas,entre las que destaca el daño estructural inducido por la reacción de radicales libres y su consecuencia
inmediata, la peroxidación lipídica. (figura 2).

FIGURA 2

A Izquierda se observa la migración de un miofibroblasto,a traves de la lámina interna fragmentada, hacia el subendotelio; y la
presencia de células miointimales.(Foto con microscopio electrónico de transmisión.Trabajo de Okada y cols,citado en éste
texto).A derecha se muestra un esquema de las alteraciones estructurales descritas en la pared arterial durante el vasoespasmo.

10
Haciendo un poco de historia y de correlación clínico-patológica, Crompton (24) en 1964 observó necrosis, edema y presencia de
polimorfonucleares en el espacio subendotelial, en un estudio post-mortem de 119 pacientes con infarto cerebral secundario a la
ruptura aneurismática. Conway y Mc Donald (22) reportaron una serie de casos de HSA autopsiados y demostraron que el
lumen de las arterias intracraneanas estaba estrechado por engrosamiento intimal, siendo estos cambios estructurales más
frecuentes 4 semanas después de la hemorragia.
En 1980 Peerless, Kassell y cols. (115), demostraron hallazgos estructurales tanto en casos autopsiados fallecidos por
vasoespasmo cerebral como en un modelo experimental de vasoespasmo en chimpancés, denominándolos "Vasculopatía
Proliferativa Aguda", haciendo ver su similitud con las alteraciones estructurales de la pared arterial descritas por Ross y Glomset
en su teoría sobre la patogénesis de la ateroesclerosis (129). Luego de lo expuesto, se hace difícil pensar que algún fármaco de
los llamados vasoactivos o vasodilatadores cerebrales pueda revertir estas alteraciones estructurales.

Es un hecho comprobado, y ya anotado al comienzo de esta revisión, que la disminución del flujo sanguíneo cerebral
secundario a este estrechamiento luminal de las grandes arterias que constituyen el polígono de Willis pueden crear
zonas de isquemia en forma parcelar, regional o global. Esto dependerá de si la reducción del flujo es suficientemente
intensa, con un estrechamiento luminal de más de un 50% (117, 142,161) y de las posibilidades de circulación colateral.
Si la isquemia es lo suficientemente severa para alcanzar los niveles de falla de bomba Na+/K+ dependiente de ATP, se
producirá la salida de K+ al extracelular, y como consecuencia de esto, la depolarización de membrana y apertura de los
canales de calcio voltaje-dependientes (141), no sólo de neuronas y glías, sino que también de células musculares lisas
de pequeñas arteria y arteriolas de conducción y resistencia que constituyen la microcirculación. Estas no se
visualizan en la angiografía; y la apertura de estos canales de calcio voltaje dependientes van a contribuir a un aumento
de la concentración de calcio mioplásmico lo cual derivará finalmente en la unión de los filamentos de actina y miosina
fosforilada, y por ende, la constricción del músculo liso de estas pequeñas arterias de la microcirculación de 100
micrones de diámetro o menos, que se encuentran vecinas o en el foco isquémico mismo, instaurándose un real y
verdadero vasoespasmo a nivel de la microcirculación.
Esta hipótesis es sustentada además por Sundt y cols. (147) y Meyer y cols. (94), quienes dan como explicación del DIR
a este real vasoespasmo de la microcirculación, factible por lo tanto de ser manejado farmacológicamente o con
medidas hemodinámicas.

TRATAMIENTO DEL VASOESPASMO Y DE LA ISQUEMIA DURANTE LA HSA

El mejor tratamiento para la isquemia secundaria al llamado vasoespasmo luego de una HSA por aneurisma roto, aún
permanece en el terreno de las controversias.

A la luz de los hechos fisiopatológicos anteriormente expuestos, el tratamiento del vasoespasmo angiográfico se debería separar
del tratamiento para el DIR, lo cual desde el punto de vista de la práctica clínica así ocurre.

Por otra parte, detallaremos sólo los tratamientos más en boga en la actualidad y que han probado su efectividad en la clínica,
sin mencionar los cientos de ensayos terapéuticos que han sido efectivos solamente en el plano experimental (Figura 3).

Discutiremos tratamientos sobre el vasoespasmo, su profilaxis mediante cirugía precoz con lavado de los coágulos sanguíneos
desde las cisternas basales y el uso de agentes trombolíticos como la urokinasa y el activador del plasminógeno tisular
recombinante; y mencionaremos la experiencia tratando directamente el vasoespasmo mediante angioplastía.

Por otra parte, mencionaremos como tratamiento del DIR las medidas hemodinámicas como la hipertensión controlada con
hipervolemia y hemodilución en algunos casos, y por último, la utilización de fármacos calcioantagonistas.

11
 FIGURA 3

A. TRATAMIENTO DEL VASOESPASMO

1. PROFILAXIS

La operación precoz sobre el aneurisma cerebral roto, dentro de las primeras 48 horas de evolución se realiza con dos
finalidades. Por un lado clipar el cuello aneurismático para evitar la re-ruptura y por otro para efectuar la limpieza extensa de
coágulos sanguíneos y LCR hemorrágico desde las cisternas basales. Esta intervención ha disminuido la frecuencia de DIR
hasta cerca de un 11% (98, 150, 154). Sin embargo, hay conocidas limitantes para su aplicación, entre las que cabe mencionar
la no siempre presente infraestructura que permita trasladar precozmente al paciente a un centro especializado en este tipo de
cirugía.
Por otra parte, se han propuesto técnicas o procedimientos anexos, como el utilizar catéteres de drenaje colocados en las
cisternas basales, una vez intervenido el aneurisma, para remover el LCR hemorrágico (70, 108). Además se ha asociado el uso
de agentes trombolíticos, como, la urokinasa (75,167) que se infunde hacia las cisternas basales para disolver y ayudar a
remover los restos de coágulos que han quedado luego de la cirugía. Kodama y cols.(76),utilizando un sistema de lavado
(irrigación-succión) de las cisternas basales con Urokinasa y Acido Ascórbico,éste último reductor de la oxihemoglobina, logró
disminuir el porcentaje de vasoespasmo sintomático a 2,5%, y a 0,8 % el vasoespasmo que determinó un infarto cerebral , en un
grupo de 118 pacientes a los que se les practicó cirugía dentro de las primeras 72 hrs. de evolución de la ruptura aneurismática.

En relación a estos agentes trombolíticos, hay estudios experimentales que demostrarían que el factor activador del
plasminógeno tisular (t-PA) sería teóricamente más efectivo que la urokinas(34,35). Con respecto a ello hay una comunicación
clínica de Mizoi, Yoshimoto y cols. que demuestra su efectividad disminuyendo drásticamente el DIR de la HSA si se utiliza el t-
PA a dosis de 0,5 mg. por cada catéter instalado, dos veces al día durante 6 días, tanto en catéteres subaracnoídeos colocados
en ambas fisuras de Silvio, como en la cisterna prepontina y por drenaje ventricular externo (97).
V. Seifert y cols.(138) en un ensayo clínico prospectivo randomizado controlado de 120 pacientes operados antes de las 72 hrs.
de evolución de la HSA, con hematocisternas grado III de Fisher,en el grupo tratado de 52 pacientes, instiló 10 mg de Factor

12
Activador del Plasminógeno Tisular recombinante (rTPA) en las cisternas basales luego de la cirugía, asociado a 5-10 mg de
rTPA intraventricular,en casos que se asoció una hemorragia ventricular,y en el grupo control de 68 pacientes utilizó la triple H
convencional;en el grupo tratado obtuvo un 8% de vasoespasmo sintomático, y un mejor estado neurológico al alta evaluado a
los 3 meses ,mientras que el grupo control presentó un 23,5% de vasoespasmo sintomático, y un menor porcentaje de buenos
resultados a los 3 meses.
El obvio peligro de éstos sistemas de irrigación ,sobretodo si se mantienen por varios días, es la meningitis, por lo que se
requiere una excelente infraestructura tecnológica, en unidades de cuidados intensivos con personal profesional entrenado para
tales tratamientos.

2. TERAPIA

Zubkov y cols. (170) fueron los primeros investigadores que trataron el vasoespasmo angiográfico sintomático mediante técnicas
de angioplastía con balón endovascular. Más tarde, van Halbach y cols. (158) detallan las indicaciones en que la angioplastía
logra sus mejores resultados.
Posteriormente, se han comunicado 2 formas de tratar el vasoespasmo angiográfico .Un grupo ,de Zubkov y cols.(171), que
efectúa angioplastía mecánica transluminal ,y otro grupo ,Kassell y cols.(68) que utiliza la infusión intraarterial de papaverina.El
resto de los grupos con experiencia en el tratamiento endovascular primero intentan el tratamiento médico de la isquemia,ya sea
con Triple H y/o calcioantagonistas,seguido de tratamiento endovascular si los pacientes no responden a la terapia
convencional.(19,23,29,55).
Todas las series concuerdan con el uso de la angioplastía en el tratamiento del vasoespasmo que afecta los segmentos
proximales de las arterias del Polígono de Willis,con dificultades para alcanzar el segmento A1 de la arteria cerebral anterior, y
los segmentos M2 de la arteria cerebral media(23).Por lo tanto, se prefiere la infusión intraarterial de papaverina para tratar el
vasoespasmo difuso y generalizado, lo cual se puede utilizar en conjunto con la angioplastía.(29).
Los mejores resultados se obtienen cuando se inicia el tratamiento dentro de las primeras 12 horas de evolución del
vasoespasmo sintomático.(23,29).Zubkov y cols. es el único grupo que trata con angioplastía a pacientes con vasoespasmo
angiográfico pero asintomáticos,con muy buenos resultados,con un porcentaje de 75% de resultados buenos y/o satisfactorios al
momento de alta(171).Mientras que Higashida y cols. y Clouston y cols. abogan por un tratamiento lo más precoz
posible,preferentemente antes de 24 horas desde el comienzo de los síntomas ,observándose un buen estado al alta entre un
60-66% en aquellos pacientes a los que se les efectuó la angioplastía transluminal entre 12-24 horas desde el comienzo de los
síntomas.(19,55).
En las series reportadas por Kassell y cols. y Clouston y cols.,un 30% y un 50%,respectivamente,de los pacientes tratados con
papaverina intraarterial mostraron mejoría en los síntomas clínicos,y el seguimiento a largo plazo demostró buena recuperación o
discapacidad moderada en 10 de 14 pacientes(19).Entre los pacientes tratados con papaverina intraarterial ,2 de 12 pacientes en
la serie de de Kassell y cols. ,4 de 14 pacientes en el estudio de Clouston y cols. ,y 30% de los pacientes reportados por Eskridge
y cols.presentaron vasoespasmo recurrente.Sin embargo,no se evidenció recurrencia del vasoespasmo angiográfico en las
series en que se efectuó angioplastía mecánica.
Es mandatorio efectuar una TAC previo al tratamiento endovascular del vasoespasmo, con el fin de objetivar la presencia de
infartos cerebrales en el territorio de las arterias con vasoespasmo.A pesar de ésto,2 pacientes presentaron hemorragia por
reperfusión, 1 en la serie de Higashida y cols. 24 horas luego de la angioplastía,y otro en la serie de Eskridge y cols. luego de la
infusión intraarterial de papaverina, ambos en los ganglios basales.
La complicación más grave asociada a la angioplastía es la ruptura de la pared arterial.Se presentó en 1 caso de 89 pacientes
tratados en la serie de Zubkov y cols.,en 2 pacientes de 60 tratados en la serie de Eskridge y cols. ,en 2 pacientes de 28 tratados
en la serie de Higashida y cols.; Coyne y cols. no reportaron casos de ruptura de la pared arterial en 13 pacientes tratados.Se
observaron otras complicaciones graves en los pacientes tratados con angioplastía, como resangramiento de aneurismas no
clipados(29) o solamente recubiertos(23), y la ruptura de un aneurisma contralateral(171).
La incidencia de complicaciones luego de la infusión intraarterial de papaverina es más baja.Hubo un caso de ceguera
permanente,un caso de disección de la arteria carótida, y un caso de crisis tónico-clónicas generalizadas en la serie de 14
pacientes tratados por Clouston y cols.; se comunicaron 2 casos de déficit neurológicos transitorios en 14 pacientes tratados en
la serie de Kassell y cols.
Con el fín de evitar éstas complicaciones se recomienda la cirugía del aneurisma previo al tratamiento endovascular del
vasoespasmo,,una adecuada técnica de angioplastía, y evitar efectuar angioplastía en segmentos arteriales distales.

13
Hasta el momento, no se han efectuado estudios randomizados comparando el tratamiento endovascular del vasoespasmo con
los tratamientos convencionales.

B. TRATAMIENTO DE LA ISQUEMIA

1. HIPERTENSIÓN CONTROLADA, HEMODILUCIÓN E HIPERVOLEMIA

El manejo hemodinámico del DIR durante la HSA se basa en la clásica ecuación de Hagen Poiseulle en que el FSC es
directamente proporcional a la presión de perfusión cerebral (PPC) e inversamente proporcional a la resistencia cerebrovascular
(RCV); siendo PPC la diferencia entre la presión arterial media (PAM) y la presión intracraneana (PIC); y la RCV directamente
proporcional a la cuarta potencia del radio y a la viscosidad del fluido.
Durante el vasoespasmo angiográfico la disminución del radio luminal desciende notoriamente el flujo sanguíneo cerebral si éste
es mayor a un 50% (117, 142), lo que se acrecienta aún más en casos de pacientes con viscosidad sanguínea elevada. Es
lógico pensar por lo tanto, que la primera medida a tomar sea una hemodilución, manteniendo el hematocrito entre 30 y 32 %,
con cierto grado de hipervolemia, ya que está comprobado que los pacientes con HSA y otros sometido a tratamiento intensivos,
toma de muestras, decúbito dorsal pasivo, etc.; presentan una pérdida importante de su volumen circulante efectivo (128, 155,
160). Si estas medida no son suficientes, evaluado el paciente en las primeras horas de tratamiento intensivo, se debe asociar a
lo anterior la hipertensión controlada cuyos niveles dependerán de si el aneurisma esta clipado o no (en aneurismas no clipados,
presión arterial sistólica hasta 160 mm Hg) ya que al instaurar la hipertensión controlada actuamos sobre la PPC que se
manifiesta en forma directamente proporcional al FSC en las zonas con disautorregulación (7, 77).
Quizás sería controversial la utilización de éste método, en forma entusiasta, sobre pacientes con disautoregulación avanzada y
pérdida o ruptura de la barrera hematoencefálica, casos en los que teóricamente podríamos aumentar la PIC por un mayor
desarrollo y progresión del edema vasogénico en los sitios de isquemia instaurada.

Con respecto a casuísticas clínicas extensas, utilizando tanto la hipervolemia como la hipertensión controlada, destaca la
experiencia de Kassell y cols. (67) en series biinstitucionales de 58 pacientes con un porcentaje de buenos resultados
permanentes de un 74%. Por otra parte, la experiencia de Muizelaar y Becker (101) quienes comprobaron mediante estudio de
FSC con Xenón 133 por inhalación o vía intravenosa, la mejoría objetiva del FSC en pacientes afectos de vasoespasmo y que al
mismo tiempo mejoraron clínicamente luego de instaurada la hipertensión controlada con fenilefrina y hemodilución, cuando ésta
fue necesaria.

2. FÁRMACOS CALCIO ANTAGONISTAS

En relación al tratamiento farmacológico con calcio antagonistas, se han investigado una gran variedad de moléculas de este
tipo a nivel de trabajos experimentales. Sin embargo, sobre ensayos clínicos cabe mencionar sólo las experiencias con
derivados 1,4 dihidropiridinas, como la nicardipina (37,48).Con éste fármaco se ha logrado una incidencia de 31% de
vasoespasmo sintomático,tanto con dosis altas (0,15mg/kg/hr) como bajas (0,075mg/kg/hr),siendo éstos resultados inferiores a
los logrados con la nimodipina (5,62,64,104,109,118,119,120);éstos fármacos actúan esencialmente sobre canales de calcio
voltaje dependientes regulando así, la entrada de calcio extracelular; existe además, experiencia clínica utilizando un calcio
antagonista que modula directamente la concentración de calcio intracelular (140).
En esta experiencia se hace notar que el AT 877 o hidrocloruro de fasudil, en un ensayo clínico japonés (multicéntrico,
prospectivo randomizado doble-ciego), redujo el vasoespasmo angiográfico en un 38% (61% en el grupo placebo a 38% en el
grupo AT 877), las áreas hipodensas en la TAC en un 58% (58% grupo placebo a 16% grupo AT 877), y el vasoespasmo
sintomático en un 30% (50% grupo placebo a 35% grupo AT 877). Llama la atención el alto porcentaje (35%) de vasoespasmo
sintomático (DIR) en el grupo tratado, dado que la medida histórica en otras series sólo con cirugía precoz es de alrededor de un
11% (98,150,154).
Dentro de los ensayos clínicos el fármaco calcio antagonista más extensamente estudiado es la nimodipina, el que tiene acción
selectiva sobre el músculo liso cerebrovascular (17, 20, 102) y penetra efectivamente la barrera hematoencefálica (52,116).
Los muy buenos resultados obtenidos en los primeros estudios clínicos abiertos utilizando nimodipina endovenosa (11,45,
83,125,139), disminuyendo notoriamente el DIR desde una media histórica de aproximadamente 25% a 3 a 5%, fue la principal

14
razón que hizo difícil en un comienzo, justificar ensayos clínicos doble ciego. Dado que sólo los ensayos prospectivos
randomizados placebo controlados son capaces de proveer evidencias estadísticamente significativas sobre la efectividad de un
fármaco, es que mencionaré sólo los ensayos de este tipo ya publicados.

El primer reporte fue publicado por Allen y cols. (5) en 1983 en el cual la nimodipina por vía oral se administró en forma
randomizada contra placebo a 116 pacientes dentro de las 96 horas desde el comienzo de la HSA. Todos los pacientes estaban
dentro de los grados I y II según la escala de Hunt y Hess, y la cirugía se efectuó dentro de los primeros 14 días, y la evaluación
se efectuó dentro de los 21 días. Si un paciente presentaba deterioro neurológico, se efectuaba una angiografía para confirmar
la presencia o ausencia de vasoespasmo. La nimodipina redujo en forma estadísticamente significativa la severidad del déficit
neurológico causado por vasoespasmo. En el grupo que recibió nimodipina 1 de 56 (1,7%) falleció o tuvo déficit severo, mientras
que en el grupo placebo 8 de 60 (13,3%) pacientes sufrieron este desenlace.

Phillippon y cols. (119) en un estudio randomizado de 70 pacientes en grado I a III de Hunt y Hess, encontró que la nimodipina
por vía oral disminuyó la incidencia global de resultados pobres atribuibles al vasoespasmo, pero no hubo diferencias
significativas en los resultados funcionales al alta entre ambos grupos. Hicieron notar que los déficit neurológicos permanentes,
incluida la muerte causada por vasoespasmo, ocurrió en 2 de 31 (6,4%) del grupo nimodipina, contra 10 de 39 (25,6%) del grupo
placebo.

En 1987, Neil Dwyer y cols. (104) randomizó 50 pacientes en grado I a V de Hunt y Hess, y encontró que 19 (76%) del grupo
tratado con nimodipina oral contra 13 (52%) del grupo tratado con placebo, tuvieron un buen resultado neurológico funcional a los
3 meses de seguimiento. En este ensayo se asoció además el uso de 200 mg de nimodipina intracisternal durante la cirugía.

En 1988, el estudio canadiense de Petruk y cols. (118), demostró claramente que la nimodipina oral disminuía tanto la incidencia
como la severidad del DIR en pacientes en grado III y IV de Hunt y Hess, si bien la incidencia de vasoespasmo angiográfico fue
similar en ambos grupos (64% nimodipina contra 66% placebo). Sin embargo, el número de pacientes con déficit neurológico
permanente fue de 21 (29%) en el grupo de nimodipina comparado con 39 (47%) del grupo placebo. En el seguimiento a los tres
meses, 21 (29%) del grupo nimodipina había tenido una buena recuperación, comparado con sólo 8 (9,8%) del grupo placebo.

En el estudio publicado por Pickard y cols. (120) en 1989 efectuado en 4 centros británicos, 278 pacientes recibieron nimodipina
oral y 276 placebo. En el seguimiento a los tres meses se demostró que en los pacientes de todos los grados se redujo la
incidencia de infarto, 61 (22%) nimodipina contra 92 (33%) con placebo. Además se redujo el estado neurológico funcional pobre
de 55 pacientes (20%) del grupo nimodipina contra 91 (33%) en el grupo placebo. Sin embargo, no hubo diferencias en la
incidencia de vasoespasmo angiográfico entre los dos grupos.

Tenemos que hacer hincapié, que en los ensayos señalados anteriormente se utilizó nimodipina por vía oral a dosis entre 240 a
360 mg al día durante 14 a 21 días. Debemos mencionar dos ensayos en que se utilizó nimodipina por vía endovenosa,
2mg/hora durante 14 días, seguidos por 240 mh/día vía oral hasta completar 21 días de tratamiento.

Ohman y Heiskanen en Helsinki (109) enrolaron 215 pacientes en grados I a III de Hunt y Hess. La evaluación funcional al alta no
fue significativamente diferente entre el grupo tratado contra el control y sólo se demostró una diferencia significativa en favor del
grupo tratado con nimodipina en relación a la mortalidad causada por el DIR.

Otro ensayo utilizando nimodipina endovenosa fue efectuado en 14 centros franceses y publicado por Jan y cols. en 1988 (62).
Incluyó 188 pacientes de grado I a IV de Hunt y Hess, iniciándose el tratamiento endovenoso dentro de las 24 horas siguientes al
comienzo del deterioros clínico o angiográfico, como tratamiento del DIR. La mayoría de los pacientes estaban en grados III y IV
al comienzo. Hubo una disminución significativa de los resultados pobres en el grupo tratado con nimodipina, resultado que fue
más evidente en el subgrupo en que el DIR fue relacionado directamente con el vasoespasmo angiográfico.

Barker y Ogilvy (12) publicaron un metaanálisis de 7 estudios randomizados en que se trató en forma profiláctica con nimodipina
el vasoespasmo sintomático a pacientes que sufrieron una HSA por aneurisma cerebral roto.(5,92,93,109,118,119,120).Se
incluyeron 1202 pacientes en total,aptos para evaluar los resultados: efecto positivo vs.otro efecto,efecto positivo o nulo vs.otras

15
evoluciones,mortalidad total,déficit y/o muerte atribuible a vasoespasmo,tasa de infarto en la TAC de evaluación,y déficit y/o
muerte producto del resangramiento.La nimodipina mejoró la evolución de acuerdo a todas las mediciones examinadas.La
probabilidad de una buena evolución y de una evolución buena o nula sobre otra,fue mejorada en una razón de 1,86:1 y 1,67:1
respectivamente para nimodipina vs.control (p<0.005 para ambas mediciones ).La probabilidad de déficit y/o mortalidad atribuída
al vasoespasmo y de complicaciones isquémicas en la TAC fue reducida en una razón de 0,46:1 y 0,58:1 en el grupo de
nimodipina (p<0.008 en todas las mediciones).La mortalidad total fue levemente reducida en el grupo de la nimodipina,pero la
tendencia no fue estadísticamente significativa.La tasa de resangramiento no fue incrementada por la nimodipina.La
metaregresión entregó hallazgos indicatorios de que el efecto del tratamiento con nimodipina en estudios individuales se
correlacionó positivamente con la severidad de la HSA en los pacientes enrolados.Aun cuando la mayoría de los estudios
examinados no dieron resultados estadísticamente significativos en un nivel p<0.01 ,de acuerdo a la mayoría de los resultados
medidos, el metaanálisis confirmó la significante eficacia de la nimodipina profiláctica en el mejoramiento de la evolución después
de una HSA por aneurisma roto, bajo las condiciones dadas en éstos estudios.Como conclusión de éste metaanálisis se tiene
que la evidencia a favor del uso profiláctico rutinario de nimodipina,luego de producida la HSA,es sustancial,y que los protocolos
o estudios retrospectivos aislados que fracasan en confirmar su eficacia bajo condicones específicas,no deben pesar en la
decisión de hacer uso de ella.
Es muy probable que los primeros ensayos clínicos, tanto abiertos como randomizados, hayan tenido complicaciones o
resultados no muy concluyentes debido a un manejo hemodinámico inadecuado. Según una revisión del tema por Kakariekas
(64), éste señala que es mandatario asegurar una condición hemodinámica estabilizada, especialmente si se utiliza nimodipina
por vía endovenosa, ya que el efecto potencial hipotensor (156), podría reducir los esperados beneficios del fármaco. Este autor
señala además que la nimodipina,administrada por vía endovenosa, se ha instaurado en varios centros europeos como una
terapia efectiva en el manejo de la HSA por aneurisma cerebral roto.

Por último, y luego de analizados los conceptos fisiopatológicos y terapéuticos aquí expuestos, podríamos decir que la
nimodipina es poco probable que pueda revertir en forma importante el llamado vasoespasmo angiográfico, que como
se anotó convenientemente, está determinado por un estrechamiento luminal de las arterias de la base ocasionado por
alteraciones estructurales de la pared arterial (figura 2). La acción preferente de los calcioantagonistas(11,94,127),como
la nimodipina se ejercería sobre arterias y arteriolas de conducción y resistencia a nivel de la microcirculación, siendo
más notorio su efecto sobre arterias de menos de 100 u de diámetro; dilatándolas (125).
Abriría así vías de circulación colateral hacia el aérea cerebral isquémica, revirtiendo o atenuando el llamado
vasoespasmo secundario o verdadero vasoespasmo que ocurre en el área isquémica misma (147), permitiendo así
disminuir la incidencia del DIR en la HSA.

BIBLIOGRAFÍA

1. ADAMS JE., PRAWIROHARDJO S. : Fate of red blood cells injected into cerebrospinal fluid pathways. Neurology
9:561- 564,1959.

2. AFSHAR JKB.,PLUTA RM.,BOOCK RJ., Y COLS.: Effect of intracarotid nitric oxide on primate cerebral vasospasm after
subarachnoid hemorrhage . J Neurosurg 83:118-122,1995.

3. ALABADI J.A.; SALOM J.B. Y COLS : Changes in the cerebrovascular effects of endothelin-1 and nicardipine after
experimental subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery 33:707-715, 1993

4. ALKSNE J.F.; GREENHOOT J.H. : Experimental catecholamine-induced chronic cerebral vasoespasm. Myonecrosis in
vessel wall. J. Neurosurg. 41:440-445, 1974.

5. ALLEN G.S.; AHN H.S. Y COLS : Cerebral arterial spasm-a controlled trial of Nimodipine in patients with subarachnoid
hemorrhage. N. Engl. J.Med 1983, 308;619-624.

16
6. ALLCOCK J.M. ; DRAKE C.C.: Ruptured intracranial aneurysms-the role of arterial spasm. J. Neurosurg. 1965, 22: 21-29.

7. ARAUJO L.C.; ZAPPULA r.A y COLS : Angiographic changes to induced hpertension in cerebral vasoespasm. Case
report. J.Neurosurg. 49:312-315, 1978.

8. ASANO T.; TANISHIMA T. Y COLS : Possible participation of Free Radical Reactions Initiated by Clot Lysis in the
Pathogenesis of Vasospasm after Subarachnoid Hemnorrhage. In Cerebral arterial spasm. Proceedings of the Second
International Workshop, pp 190-201 (Wilkins R. H. ed) Baltimore: Williams and Wilkins 1980.

9. ASANO T.,MATSUI T.,TAKUWA Y.:Reappraisal of the role of lipid peroxidation in the pathogenesis of vasospasm:
relevance to protein kinase C activation,in Sano K.,Takakura K.,Kassell NF,et al (eds):Cerebral Vasospasm. Proceedings
of the IVth International Conference on Cerebral Vasospasm, Tokyo,1990.Tokyo: University of Tokyo Press, 1990, pp 65-
70.

10. ASANO T.,TAKAKURA K.,SANO K. Y COLS: Effects of a hydroxyl radical scavenger on delayed ischemic neurological
deficits following aneurysmal subarachnoid hemorrhage: results of multicenter, placebo-controlled double-blind trial.J
Neurosurg 84:792-803,1996.

11. AUER L.M. : Preventive nimodipine and acute aneurysm surgery, Neurochirugie 28: 87-92, 1985

12. BARKER II FG., OGILVY CS.: Efficacy of prophylactic nimodipine for delayed ischemic deficit after subarachnoid
hemorrhage : a metaanalysis. J Neurosurg 84:405-414,1996.

13. BLANK M.L.; SNYDER F. Y COLS : Antihypertensive activity of an alkyl ether analog of phophatidylcholine. Biochem.
Biophys. Res. Commun. 90: 1194-1200, 1979.

14. BLANK M.L., HALL M.N., Y COLS : Inactivation of 1-alkyl-2acetyl-sn-glycero-3 phosphocoline by a plasma acetyl-
hydrolase: higher activities in hypertensive rats. Biochem. Biophys. Res. Commun. 113: 666-671, 1983.

15. BOULANGER C.,LÜSCHER TF.:Release of endothelin from porcine aorta: Inhibition by endothelium derived nitric oxide.
J Clin Invest 85:587-590,1990.

16. BRADFORD FK., JOHNSON PC.: Passage of intact iron-labeled erythrocytes from subarachnoid space to systemic
circulation in dogs. Neurology 11:332-336,1961.

17. BRANDT L.; LJUNGGREN B. Y COLS : Studies on cerebral vasospasm. In Modern Neurosurgery (Brock M. ed),
Berlin/Heidelberg/New York; Springer-Verlag, 1982, vol 1, pp 383-395.

18. CASENAVE J.P.; BENVENISTE Y. Y COLS : Aggregation of rabbit platelets by platelet-activating factor is independent of
the release reaction and the arachidonate pathway and inhibited by membrane-active drugs. Lab. Invest. 41: 275-285;
1979.

19. CLOUSTON JE., NUMAGUCHI Y., ZOARSKI GH., Y COLS.: Intraarterial papaverine infusion for cerebral vasospasm
after subarachnoid hemorrhage. Am J Neuroradiol 16:27-38,1995.

20. COHEN R.J. ALLEN G.S.: Cerebral Spasm: The Role of Calcium In Vitro and in vivo Analysis of Treatment with Nifedipine
and Nimodipine. In: Cerebral Arterial Spasm. Procedings of the Second International Workshop, pp 527-532 (Wilkins
R.H. ed). Baltimore: Williams and Wilkins. 1980.

17
21. COMAIR Y.G.; SCHIPPER H.M. Y COLS : The prevention of oxyhemoglobin by deferoxamine. Neurosurgery 32: 58-65,
1993.
22. CONWAY L.W.; MC DONALD L.W.: Structural changes of the intra dural arteries following subarachnoid hemorrhage. J.
Neurosurg 37:715-723,1972.

23. COYNE TJ., MONTANERA WJ.,MACDONALD RL., WALLACE MC.: Percutaneous transluminal angioplasty for cerebral
vasospasm after subarachnoid hemorrhage. Can J Surg 37: 391- 396,1994.

24. CROMPTON M.R.: The pathogeneiss of cerebral infarction following the rupture of cerebral berry aneurysms. Brain, 87 :
491-510, 1964.

25. DUFF TA., SCOTT G.,FEILBACH JA.: Ultrastructural evidence of arterial denervation following experimental subarachnoid
hemorrhage. J Neurosurg 64:292-297,1986.

26. ECKER A.; RIEMENSCHNEIDER P.A. : Arteriographic demonstration of spasm of the intracranial arteries with special
reference to saccular arterial aneurysms. J. Neurosurg. 1951, 8:660-667.

27. EGEMEN N.,TÜRKER RK.,SANLIDILEK U., Y COLS.: The effect of intrathecal sodium nitroprusside on severe chronic
vasospasm. Neurol Res 15:310-315,1993.

28. ELLIS E.F.; NIES A.S. Y COLS : Cerebral arterial smooth muscle contraction by thromboxane A 2, Stroke 8: 480-482,1977.

29. ESKRIDGE JM., NEWELL DW.,WINN HR.: Endovascular treatment of vasospasm. Neurosurg Clin N Am 5:437-447,1994.

30. FARACI F.M.: Endothelium-derived vasoactive factors and regulation of the cerebral circulation. Neurosurgery 33: 648-659,
1993

31. FARACI FM., HEISTAD DD.:Endothelium- derived relaxing factor inhibits constrictor response of large cerebral arteries
to serotonin. J Cereb Blood Flow Metab 12: 500-506,1992.

32. FEIN J.M.; FLOR W.J. Y COLS : Sequential changes of vascular ultrastructure in experimental cerebral vasospasm.
Myonecrosis of subarachnoid arteries. J.Neurosurg. 41: 49-58, 1974.

33. FINDLAY S.R.; LICHTENSTEIN L.M. Y COLS : Contraction of guinea pig ileal smooth muscle by acetyl glycerol ether
phosphorylcholine. Am J.Physiol. 241:c130-c133, 1981.

34. FINDLAY J.M.; WEIR B.K.A. Y COLS : Safety and efficacy of intrathecal thrombolytic therapy in a primate model of
cerebral vasospasm. Neurosurgery 24: 491-498, 1989.

35. FINDLAY J.M.; WEIR B.K.A. Y COLS : Effect of intrathecal thrombolitic therapy on subarachnoid clot and chronic
vasospasm in a primate model of SAH. J.Neurosurg. 69: 723-735, 1988.

36. FISHER C.M.; KISTLER J.P. Y COLS : Relation of cerebral vasospasm to subarachnoid hemorrhage visualized by
computed tomography. Neurosurg 6: 1-9,1980.

37. FLAMM E.S.; ADAMS M.P. Y COLS: Dose escalation study of intravenous nicardipine in patients withy aneurysmal
subarachnoid hemorrhage. J. Neurosurg. 68: 393-400, 1980.

38. FOLEY P.L.; CANER H.H. Y COLS : Reversal of subarachnoid hemorrhage-induced vasoconstriction with and endothelin
receptor antagonist. Neurosurgery 34: 108-113, 1994.

18
39. FRAZEE JG.,GIANNOTA SL., STERN WE.: Intravenous nitroglycerin for the treatment of chronic cerebral
vasoconstriction in the primate. J Neurosurg 55:865-868,1981.

40. FU J.Y., MASFERRER JL.,SEIBERT K.,RAZ A.,NEEDLEMAN P.:The induction and suppression of prostaglandin H2
synthase(cyclooxigenase) in human monocytes .J.Biol.Chem. 265:16737- 16740,1990.

41. FUJI S.,FUJITSU K.: Experimental vasospasm in cultured arterial smooth-muscle cells. Part 1 Contractile and
ultrastructural changes caused by oxyhemoglobin. J Neurosurg 69: 92-97,1988.

42. FURCHTGOTT RF., ZAWADZKI JV.: The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle
by acetylcholine. Nature 288:373-376,1980.

43. FUTAKI N.,TAKAHASHI S.,YOKOYAMA M., Y COLS. : NS-398,a new anti-inflammatory agent,selectively inhibits
prostaglandin G/H synthase/cyclooxygenase ( COX- 2) activity in vitro. Prostaglandins. 47:55-59,1994.

44. GIBSON QH.,ROUGHTON FJW : The kinetics of equilibria of the reactions of nitric oxide with sheep haemoglobin. J
Physiol 136:507-526,1957.

45. GILSBACH J.M.; HARDERS A.: Early aneurysm operation and vasospasm. Intracranial Doppler findings. Neurochirurgia
28 (1985) 100-102.

46. GORMAN F.F.; BUNTING S. Y COLS: Modulation of human platelet adenylate cyclase by prostacyclin (PGX):
Prostaglandins 13 (1977), 377-388.

47. HALEY EC Jr.,KASSELL NF.,ALVES WM. Y COLS.: Phase II trial of tirilazad in aneurysmal subarachnoid hemorrhage. A
report of the Cooperative Aneurysm Study. J Neurosurg 82:786-790,1995.

48. HALEY EC Jr.,KASSELL NF., TORNER JC., Y COLS.: A randomized trial of two doses of nicardipine in aneurysmal
subarachnoid hemorrhage. A report of the Cooperative Aneurysm Study. J Neurosurg 80:788-796,1994.

49. HARADA T., MAYBERG MR.:Inhibition of delayed arterial narrowing by the iron-chelating agent deferoxamine. J
Neurosurg 77:763-767,1992.

50. HARLAN JM.: Neutrophil- mediated vascular injury. Acta Med Scand Suppl 715: 123-129,1987.

51. HAYASHI M., SLATER T.F. : Inhibitory effects of ebselen on lipid peroxidation in rat liver microsomes. Free Radic Res
Commun 2:179-185,1986.

52. HEFFEZ D.S.; NOWAK T.S. Y COLS : Nimodipine levels in gerbil brain following parenteral drug administration.
J.Neurosurg. 63. 589-592, 1985.

53. HEILBRUN M.D.: The relationship of neurological status and the angiographical evidence of spasm to prognosis in
patients with ruptured intracranial saccular aneurysms. Stroke 4: 973-979, 1973.

54. HEROS R.C.; Zervas N.T. Y COLS : Cerebral vasospasm, Surg. Neurolog. 5: 354-362, 1976.

55. HIGASHIDA RT., HALBACH V.V., DOWD CF., Y COLS.: Intravascular baloon dilatation therapy for intracranial arterial
vasospasm: patient selection,technique,and clinical results. Neurosurg Rev 15: 89-95,1992.

56. HIRASHIMA Y., ENDO S., KATO R., TAKAKU A. :Prevention of cerebrovasospasm following subarachnoid hemorrhage

19
 in rabbits by the platelet- activating factor antagonist, E 5880. J Neurosurg 84: 826-830,1996.

57. HIRASHIMA Y. , ENDO S. Y COLS : Platelet-activating factor (PAF) concentration and PAF acetylhydrolasa activity in
cerebrospinal fluid of patients with subarachnoid hemorrhage.J. Neurosurg. 80: 31-36, 1994.

58. HORSKY LL, PLUTA RM Y COLS. :Role of ferrous iron chelator 2,2’ – dipyridyl in preventing delayed vasospasm in a
primate model of subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg 88:298- 303,1998.

59. HUMPHREY D.M.; MC MANUS L.M. Y COLS : Morphologic basis of increased vasculopermeability induced by acetyl
glycerol aether phosphorilcholine. Lab Invest. 50: 16-25, 1984.

60. IGNARRO LJ.: Biosynthesis and metabolism of endothelium-derived nitric oxide. Annu Rev Pharmacol Toxicol 30:535-
560,1990.

61. IWAZA K.; BERNANKE D.A. Y COLS: Nonmuscle arterial constriction after subarachnoid hemorrhage: role of growth
factor derived from platelets. Neurosurgery 32: 619-624, 1993.

62. JAN M.; BUCHHEIT F. Y COLS: Therapeutic trial of intravenous nimodipine in patients with established cerebral
vasospasm after rupture of intracranial aneurysms. Neurosurgery 213: 154-157, 1988.

63. KAJITA Y.; SUZUKI Y. Y COLS: Combined effect of L-arginine and superoxide dismutasa on the spastic basilar artery
after subrachnoid hemorrhage in dogs. J.Neurosurg. 80: 476-483, 1994.

64. KAKARIEKA A.: Clinical experience with the calcium antagonist nimodipine in subarachnoid hemorrhage in : A Manual for
European Trainees in Neurosurgery, F35-F37 (Palmer ed), Newman Thomson Ltd.; United Kingdom, 1993.

65. KASSELL N.F. ; SASAKI T. Y COLS : Cerebral vasospasm following aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Stroke 16:
562-572, 1985.

66. KASSELL N.F. ; BOARINI D.J. Y COLS : Overall managment of ruptured aneurysm Comparision of early and late
operation. Neurosurgery 9: 120-128, 1981.

67. KASSELL N.F. ; PEERLESS S.J. Y COLS : Treatment of ischemic deficits from vasospasm with intravascular volume
expansion and induced arterial hypertension. Neurosurgery 11: 337-343, 1982.

68. KASSELL NF., HELM G., SIMMONS N. Y COLS.: Treatment of cerebral vasospasm with intra- arterial papaverine.J
Neurosurg 77:848-852,1992.

69. KASUYA H.,WEIR BKA., WHITE DM., STEFANSON K. Mechanism of oxyhemoglobin-induced release of endothelin-1
from cultured vascular endothelial cells and smooth muscle cells. J Neurosurg 79:892-898,1993.

70. KAWAKAMI Y.; SHIMAMURA Y.: Cisternal drainage after early operation of ruptured intracranial aneurysm. Neurosurgery
20: 8-14, 1986.

71. KELLOG E.W.; FRIDOVICH I.: Superoxide hydrogen peroxide, and singlet oxygen in lipid peroxidation by a xanthine
oxidase system. J. Bioll. Chem. 250: 8812-8817, 1975.

72. KENNADY JC. : Investigations of the early fate and removal of subarachnoid blood. Pacific Med Surg 75:163-168,1967.

73. KIKUCHI T.,OKUDA Y.,KAITO N.,ABE T.:Cytokine production in cerebrospinal fluid after subarachnoid hemorrhage.
Neurol. Res. 17:106-108,1995.

20
74. KIWAK K.; MOSKOWITZ M.A.: Leukotrine production in gerbil brain after ischemic insult, subarachnoid hemorrhage, and
concussive injury. J.Neurosurg. 62: 865-869, 1985.

75. KODAMA N.; SASAKI T.; WATANABE Z.: Prevention of vasospasm-cisternal irrigation therapy with urokinase and
ascorbic acid, in Kikuchi H.; Fukushima T.; Watanabe K. (eds). Intracranial Aneurysms-surgical timing and techniques.
Niigata, Japan, Nishimmura Co.Ltd., 1986 pp 228-242.

76. KODAMA N.,SASAKI T., YAMANOBE K., SATO M., KAWAKAMI M.:Prevention of cerebral vasospasm –Cisternal
irrigation therapy with Urokinase and Acorbic Acid. In: Pasqualin A,Pian RD (eds.):New Trends in Management of
Cerebrovascular Malformations. Wien, Springer- Verlag,1994, pp 113-120.

77. KOSNIK E.J.: HUNT W.E.:Post operative hypertension in the management of patients with intracranial arterial aneurysms.
J.Neurosurg.45 : 148-152, 1976.

78. KOWALUK EA., SETH P., FUNG H.:Metabolic activation of sodium nitroprusside to nitric oxide in vascular smooth
muscle. J Pharm Exp Ther 262: 916-922,1992.

79. KRAYENBUHL H.A.; YASARGIL M.G.; FLAMM E.S.; TEW J.M.JR.: Microsurgical treatment of intracranial saccular
aneurysms. J.Neurosurg.37: 678-686, 1972.

80. KWAK R.; NII ZUMA Y. Y COLS: Angiographic study of cerebral vasospasm following rupture of intracranial aneurysms:
Part 1. Time of the appearance. Surg.Neurol. 11: 257-267, 1979.

81. LISZCZAK TM.,VARSOS VG.,BLACK PM.Y COLS. :Cerebral arterial constriction after experimental subarachnoid
hemorrhage is associated with blood components within the arterial wall. J.Neurosurg. 58:18-26,1983.

82. LJUNGGREN B.; BRANDT L. Y COLS: Early management of aneurysmal subarachnoid heorrhage. Neurosurgery 11
:412-418, 1982.

83. LJUNGGREN B.; BRANDT L. Y COLS: Outcome in 60 consecutive patients treated with early aneurysm operation and
intravenous nimodipine. J. Neurosurg.61: 864-873, 1984.

84. MACDONALD RL., WEIR BKA. :A review of hemoglobin and the pathogenesis of cerebral vasospasm. Stroke 22:971-
982,1991.

85. MANTOVANI A., BUSSOLINO F., DEJANA E.: Cytokine regulation of endothelial cell function.FASEB J 6: 2591-
2599,1992.

86. MARCUS A.J.; SAFIER L.B. Y COLS: Effects of acetyl glyceryl ether phosphorylcholine on human platelet function in vitro.
Blood 58: 1027-1031, 1981.

87. MARK AR.: Intracellular calcium-release channels: regulators of cell life and death. Am J Physiol 272: H597-H605,1997.

88. MASFERRER JL.,ZWEIFEL BS Y COLS. Selective inhibition of inducible cyclooxygenase 2 in vivo is anti-inflammatory
and nonulcerogenic. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91:3228-3232,1994.

89. MATHIESEN T.,ANDERSSON B.,LOFTENIUS A.,VON HOLST H.: Increased interleukin-6 levels in cerebrospinal fluid
following subarachnoid hemorrhage. J. Neurosurg. 78:562-567,1993.

90. MATSUMURA Y.; IKEGAWA R. Y COLS: Phosphoramidon prevents cerebral vasospasm following subarachnoid

21
 hemorrhage in dogs: the relationship to endothelin-1 levels in the cerebrospinal fluid. Life Science 49: 841-848, 1991.

91. MC MANUS, LM.: Pathobiology of platelet-activating factors.Pathol.Inmunopathol.Res.5:104- 117,1986.

92. MEE E., DORRANCE D., LOWE D., Y COLS.: Controlled study of nimodipine in aneurysm patients treated early after
subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery 22: 484-491,1988.
93. MESSETER K., BRANDT L., LJUNGGREN B. Y COLS.: Prediction and prevention of delayed ischemic dysfunction
after aneurysmal subarachnoid hemorrhage and early operation. Neurosurgery 20.548-553,1987.

94. MEYER, F.B.; ANDERSON, R.E. Y COLS : Effect of nimodipine on intracellular brain pH, cortical blood flow, and EEG in
experimental focal cerebral ischemia. J.Neurosurg. 64: 617-626, 1986.

95. MINAMI, N.; TANI, E Y COLS: Effects of inhibitors of proteinkinase C and calpain in experimental delayed cerebral
vasospasm. J.Neurosurg. 76: 111-118, 1982.

96. MISRA, A.P. ; FRIDOVICH, I.:The generation of superoxide radical during the autoxidation of hemoglobin J.Biol
Chem.247: 6960-6962, 1972.

97. MIZOI, K.; YOSHIMOTO, T. Y COLS : Prevention of vasospasm by clot removal and intrathecal bolus injection of tissue-
type plasminogen activator: Preliminary Report. Neurosurgery 28:807- 813,1991.

98. MIZUKAMI, M.: KAWASE, T. Y COLS: Prevention of vasospasm by early operation with removal of subarachnoid
blood.Neurosurgery 10: 301-307, 1981.

99. MONCADA, S.: GRYGLEWSKI, R.J.; BUNTING, S. Y COLS: A lipid peroxide inhibits the enzyme in blood vessel
microsome that generates from prostaglandin endoperoxides the substance (prostaglandin X) which prevents platelet
aggregation. Prostaglandins 12: 715-737,1976.

100. MÜLLER A., CADENAS E., GRAF P., SIES H.: A novel biologically active seleno-organic compound : I- Glutathione
peroxidase-like activity in vitro and antioxidant capacity of PZ 51
( ebselen). Biochem Pharmacol 33: 3235-3239,1984.

101. MUIZEELAR, J.P.; BECKER, D.P. : Induced hypertension for the treatment of cerebral ischemia after subarachnoid
hemorrhage. Direct effect on cerebral blood flow. Surg.Neurol. 25: 317-325,1986.

102. NAGAI, H.; TAKAGI, T. Y COLS: Effects of vasoactive drugs on late vasospasm.In:Cerebral arterial spasm.Proceedings
of the Second International Workshop, pp 608-610; Wilkins R.H.(ed), Baltimore, Williams and Wilkins,1980.

103. NAGAOKA J., HARADA K.,KIMURA A. Y COLS.: Inhibitory effects of the novel platelet activating factor receptor
antagonist,1-ethil-2-(N-(2-methoxy)benzoyl-N-)(2R)–2-methoxy-3-(4-octadecyl-carbamoyloxy)
piperidinocarbonyloxypropyloxy (carbonyl) aminomethyl-pyridinium chloride, in several experimentally induced shock
models. Arzneimittel Forschung 41 : 719-724,1991.

104. NEIL-DWYER G., MEE Y COLS: Early intervention with nimodipine in subarachnoid hemorrhage.Eur Heart J (supple
K):41-47,1987.

105. NISHIZAWA, S.; NEZU, N.Y COLS: Direct evidence for a key role of proteinkinase C in the development of vasospasm
after subarachnoid hemorrhage. J.Neurosurg. 76:635-639, 1992.

106. O'FLAHERTY, J.T.; WYKLE R.L. Y COLS: The 1-o-alkyl-sn-glyceryl-3-phosphorylcholines.A novel class of neutrophil

22
 stimulants. Am.J.Pathol. 103: 70-79, 1981.

107. OGIHARA K.,ZUBKOV AY., BERNANKE DH., Y COLS.: Oxyhemoglobin- induced apoptosis in cultured endothelial
cells.J Neurosurg 91: 459-465,1999.

108. OGURA, K., HARA, M. Y COLS: Effect of cisternal drainage after early operation for ruptured intracranial aneurysms.
Surg.Neurol. 30: 441-444, 1986.

109. OHMAN, J.; HEISKANEN, O.:Effect of nimodipine in the outcome of patients after aneurismal subarachnoid hemorrhage
and surgery. J.Neurosurg. 69:683-686, 1988.

110. OKADA, H.; ENDO, S. Y COLS: Oxyhemoglobin induced cerebral vasospasm and sequential changes of vascular
ultrastructure.Neurol. Med. Chir. (Tokyo) 20: 573-582, 1980 (english abstract).

111. ONO H., MIZUKAMI, A. AND THE COOPERATIVE STUDY GROUP IN JAPAN: Preventive effect of ticlopidine on
cerebral ischemia due to cerebral vasospasm following ruptured aneurysm: A double-blind cooperative study. Presented
at the 52nd Annual Meeting of the American Association of Neurological Surgeons, Washington DC, April 24-28, 1983.

112. OSAKA K.: Prolonged vasospasm produced by the breakdown products of erythrocytes. J.Neurosurg. 47:403- 411,1977.

113. OSUKA K.,SUZUKI Y.,WATANABE Y.,TAKAYASU M.,YOSHIDA J. : Inducible Cyclooxygenase Expression in Canine
Basilar Artery After Experimental Subarachnoid Hemorrhage. Stroke. 29:1219- 1222,1998.

114. PAOLETTI P.; GAETANO, P. Y COLS: CSF Leukotrienes C4 following subarachnoid hemorrhage.J.Neurosurg. 69: 488-
493,1988.

115. PEERLESS, S.J.; KASSELL, N.F. Y COLS: Cerebral vasospasm: acute proliferative vasculopathy? II Morphology. In:
Cerebral Arterial Spasm. Proceedings of the Second International Workshop, pp 88-96 (Wilkins RH ed) Baltimore,Williams
and Wilkins, 1980.

116. PEROUTKA, S.J.; ALLEN, G.S.: Calcium channel antagonist binding sites labeled by 3H-nimodipine in human
brain.J.Neurosurg. 59: 933-937, 1983.

117. PETRUK, K.C.; WEST, G.R. Y COLS:Cerebral blood flow following induced subarachnoid hemorrhage in the
monkey.J.Neurosurg. 37: 316-324, 1972.

118. PETRUK, K.C.; WEST, G.R. Y COLS: Nimodipine treatment in poor grade aneurysm patients.Results of a multicenter
double- blind placebo controlled trial. J.Neurosurg. 68: 505-517, 1988.

119. PHILLIPON, J.; GROB. R.; DAGREOU, F. Y COLS: Prevention of vasospasm in subarachnoid hemorrhage. A controlled
study with nimodipine. Acta Neurochir. 82: 110-114, 1986.

120. PICKARD, J.D.; MURRAY, S.D. Y COLS: Effect of oral nimodipine on cerebral infarction and outcome after subarachnoid
hemorrhage. British Aneurysm Nimodipine Trial. Br.Med.J. 298: 636- 642, 1989.

121. PIGNOL B., HÉNANE S., MENCIA -HUERTA JM Y COLS.: Effect of platelet – activating factor (PAF – acether) and its
specific receptor antagonist, BN 52021, on interleukin 1 (IL 1 ) release and synthesis by rat spleen adherent monocytes.
Prostaglandins 33 : 931-939, 1987.

122. PIRISINO R.,DI SIMPLICO P.,IGNESTI G Y COLS.:Sulfhydryl groups and peroxidase- like activity of albumin as
scavenger of organic peroxides . Pharmacol Res Commun 20:545- 552,1988.

23
123. PLUTA RM.,OLDFIELD EH., BOOCK RJ.: Reversal and prevention of cerebral vasospasm by intracarotid infusions of
nitric oxide donors in a primate model of subarachnoid hemorrhage.J Neurosurg 87:746-751,1997.

124. PLUTA RM.,THOMPSON BG.,DAWSON TM Y COLS : Loss of nitric oxide synthase immunoreactivity in cerebral
vasospasm. J Neurosurg 84:648-654,1996.

125. QUINTANA, L.; YOKOTA, P.Y COLS: Acción de la nimodipina en el déficit isquémico retardado de la hemorragia
subaracnoídea.Rev. Chil.Neurocirug. vol.2 (3) : 239-250, 1988.

126. QUINTANA L.,KONDA R.,ISHIBASHI Y.,YOSHIMOTO T:, SUZUKI J.:The Effect of Prostacyclin on Cerebral Vasospasm-
An Experimenta Study. Acta Neurochirurgica 62,187-193, 1982.

127. QUINTANA L.,SALAZAR C.,REBOLLEDO H.,COX P.,SUNKEL C.:Acción de la Furnidipina tópica sobre arterias
cerebrales humanas. Rev. Chil. Neurocirug. Vol. 7(11),46-48, 1993.

128. RITCHIE, W.L.; OVERTON, T.R.; WEIR, B.K.A.: Treatment of the ischemic complications after subrachnoid hemorrhage
with specific reference to the use of hypertension and intravascular volume expantion. In: Cerebral Arterial Spasm.
Proceedings of the Second International Workshop, pp 673-679, (Wilkins R.H. ed) Baltimore: Williams and Wilkins,
1980.

129. ROSS, R.; GLOMSET J.A.: The pathogenesis of atherosclerosis (first of two parts) N.Engl.J.Med. 295: 369-377, 1976.

130. SAITO, I.: YASUICHI, U.; SANO, K.: Significance of vasospasm in the treatment of ruptured intracranial aneurysms.
J.Neurosurg.47: 412-429, 1977.

131. SAITO, I.; SANO, K.: Vasospasm following rupture of cerebral aneurysm. Neurol.Med Chir (Tokyo) 19: 103-107, 1979.

132. SAITO I., ASANO T., SANO K. Y COLS: Neuroprotective Effect of an Antioxidant, Ebselen, in Patients with Delayed
Neurological Deficits after Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage – Clinical Study. Neurosurgery 42:269-278,1998.

133. SANO, H.; KANNO, T. Y COLS : Prediction of chronic vasospasm by CT findings. Acta Neurochir (Wien) 63: 23-30, 1982.

134. SANO, K.: Timing of surgery. The japanese experience. In: Calcium antagonists:Possible therapeutic use in neurosurgery.
Proceedings of a workshop held in Dorado Beach, Puerto Rico, June 10-11, 1983, p. 3-42 (Battye R.ed.)

135. SANO , K.; ASANO, T. Y COLS : Lipid peroxidation as a cause of cerebral vasospasm. Neurol.Res. 2:253-272, 1980.

136. SASAKI T.; WAKAI, S. Y COLS:The effect of a lipid hydroperoxide of arachidonic acid on the canine basilar artery.
J.Neurosurg. 54: 357-365, 1981.

137. SASAKI T.,ASANO T.,SANO K: Cerebral Vasospasm and free radical reactions. Neurol Med Chir 20:145-153,1980 ( Jpn)

138. SEIFERT V.,STOLKE D.,ZIMMERMANN M., FELDGES A.: Prevention of delayed ischaemic deficits after aneurysmal
subarachnoid haemorrhage by intrathecal bolus injection of tissue plasminogen activator (rTPA).A prospective study. Acta
Neurochirurgica 128(1-4): 137- 143,1994.

139. SEILER, R.W.; GROLIMUND, P.: Evaluation of the calcium antagonist nimodipine for the prevention of vasospasm after
aneurysmal subarachnoid hemorrhage. A prospective transcranial doppler ultrasound study. Acta Neurochir. (Wien) 85:
7-16, 1987.

24
140. SHIBUYA, M.; SUSUKI, Y. Y COLS: Effect of AT877 on cerebral vasospasm after aneurysmal subarachnoid
hemorrhage.J.Neurosurg. 76: 571-577, 1992.

141. SIESJO, B.K.: Cerebral circulation and metabolism. J.Neurosurg. 60: 883-908, 1984.

142. SIMEONE, F.H.; TREPPER, P.J. Y COLS: Cerebral blood flow evaluation of prolonged experimental vasospasm.
J.Neurosurg. 37: 302-311, 1972.

143. SIMMONDS WJ :The absortion of blood from the cerebrospinal fluid in animals. Austral J Exp Biol 30:261-270,1952.

144. SONOBE, M.; SUZUKI, J. : Vasospasmogenic substance produced following subarachnoid hemorrhage and its fate.
Acta Neurochir. (Wien) 44: 97-106, 1978.

145. STONE JR.,MARLETTA MA.:Soluble guanylate cyclase from bovine lung:activation with nitric oxide and carbon
monoxide and spectral characterization of the ferrous and ferric states. Biochemistry 33:5636-5640,1994.

146. SUNDT, TH M. JR.; KOBAYASHI, S. Y COLS: Results and complications of surgical management of 809 intracranial
aneurysms in 722 cases:Related and unrelated to grade of patient, type of aneurysm, and timing of surgery.
J.Neurosurg. 56:753-765, 1980.

147. SUNDT, TH M. JR.; DAVIS, D.H.: Reactions of cerebrovascular smooth muscle to blood and ischemia: Primary versus
Secondary vasospasm.In: Cerebral Arterial Spasm. Wilkins, R.H.Ed, Baltimore, Williams and Wilkins pp 244-250,1980.

148. SUZUKI,J.;HORI,S.:Prediction of reattacks following rupture of intracranial aneurysms. Neurol.Med.Chir. (Tokyo) 8

part I : 35-39,1975.

149. SUZUKI, J.: KOMATSU, S. Y COLS: Correlation between CT findings and subsequents development of cerebral
infarction due to vasospasm in subarachnoid hemorrhage.Acta Neurochirurgica 55: 63-70, 1980.

150. SUZUKI, J.; KODAMA, N. Y COLS: Ultraearly surgery of intracranial aneurysms.Acta Neurochir.(Wien) 63: 185- 191,1982.

151. TAKEMAE, T.; MIZUKAMI, M. Y COLS: Computed tomography of ruptured intracranial aneurysms in acute stage:
Relationship between vasospasm and high density on CT scan.No To Shinkei 30: 861-866, 1978.

152. TANABE, Y.; SAKATA, K. Y COLS: Cerebral vasospasm and ultrastructural changes in cerebral arterial wall. An
experimental study. J.Neurosurg. 49: 229-238, 1978.

153. TANEDA, M.: The significance of early operation in the managment of ruptured intracranial aneurysms - an analysis of
251 cases hospitalized within 24 hours after subarachnoid hemorrhage, In: Proceeding of the symposium on Aneurysm
Surgery on the acute stage.Auer L.M., Heppner F. Symon L (eds.), Acta Neurochirurgica (Wien) 63:201- 208, 1982.

154. TANEDA, M.: Effect of early operation for ruptured aneurysms on prevention of delayed ischemic symptoms.
J.Neurosurg.57:622-627, 1982.

155. TAYLOR, H.L.; ERIKSON, L. Y COLS: The effect of bed rest on the blood volume of normal young men. Am. J:Physiol.
144: 227-232, 1945.

156. TETTENBORN, D.; DYCKE, J.: Prevention and treatment of delayed ischemic dysfunction in patients with aneurysmal
subarachnoid hemorrhage. Stroke 21 (suppl. IV): IV-85-89,1990.

157. VALONE FH.,EPSTEIN LB. : Biphasic platelet-activating factor synthesis by human monocytes stimulated with IL-1-Beta

25
 tumor necrosis factor, or IFN-gama . J Immunol 141 : 3945- 3950, 1988.

158. VAN HALBACH, V.; HIESHIMA, G.B. Y COLS: Preliminary experience with the treatment of intracranial vasospasm by
transvascular balloon angioplasty. In: Advances in Surgery for Cerebral Stroke (J:SUZUKI ed.) pp 397-398,Springer-
Verlag Tokyo, 1988.

159. VANE JR.,ANGGARD EE.,BOTTING RM : Regulatory functions of the vascular endothelium.N Engl J Med 323:27-
36,1990.

160. VOGT, F.B.; JOHNSON, P.C.:Plasma volume and extracellular fluid volume change associated with 10 days bed
recumbancy. Aerospace Med. 38: 21-25, 1967.

161. VOLDBY, B.; ENEVOLDSEN, E.M. Y COLS: Regional CBF,intraventricular pressure, and cerebral metabolism in patients
with ruptured intracranial aneurysms. J.Neurosurg. 62:48-58,1985.

162. VOLLMER DG.,HONGO K.,OGAWA H., Y COLS:A study of the effectiveness of the iron- chelating agent deferoxamine
as vasospasm prophylaxis in a rabbit model of subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery 28:27-32,1991.

163. VOLLRATH, B. AM.; WEIR, B.K.A. Y COLS: Intracellular mechanisms involved in the responses of cerebrovascular
smooth-muscle cells to hemoglobin. J.Neurosurg.80 : 261-268,1994.

164. WEIR, B.K.A.; GRACE, M. Y COLS: Time course of vasospasm in man. J.Neurosurg. 48: 173- 178, 1978.

165. WENDEL A., FAUSEL M., Y COLS : A novel biologically active seleno- organic compound : II – Activity of PZ 51 in
relation to glutathione peroxidase. Biochem Pharmacol 33:3241-3245,1984.

166. WOLFF EW., BANERJEE A., SOBLE-SMITH J., Y COLS.: Reversal of cerebral vasospasm using an intrathecally
administered nitric oxide donor. J Neurosurg 89:279-288,1998.

167. YOSHIDA, Y.; UEKI, S. Y COLS: Intrathecal irrigation with urokinase in ruptured cerebral aneurysm cases. Basic studies
and clinical application. Neurol. Med.Chir. (Tokyo) 25: 989-997,1985.

168. ZHANG H., WEIR BKA., MACDONALD RL., Y COLS.:Mechanisms of (Ca++)i elevation induced by erythrocyte
components in endothelial cells. J Pharmacol Exp Ther 277: 1501-1509,1996.

169. ZIMMERMANN M., SEIFERT V.: Endothelin and Subarachnoid Hemorrhage: An Overview. Neurosurgery 43:863-
876,1998.

170. ZUBKOV, Y.N.; NIKIFOROV, B.M.; SHUSTIN, V.A.: Balloon catheter technique for dilatation of constricted arteries after
aneurysmal SAH. Acta Neurochir. 70: 65-79, 1984.

171. ZUBKOV YN., ALEXANDER LF., SMITH RR. Y COLS.: Angioplasty of vasospasm : is it reasonable?.Neurol Res
16: 9-11,1994.

26