Papilomavrus Humanos

(HPV)

9 Fam
Famlia Papovaviridae

9 Gnero Papilomav
Papilomavrus

HPVs

Vrus DNA (ds

(ds circular )
Espec
Especficos de esp
espcie
Epiteliotr
Epiteliotrficos
simetria icosa
icosadrica,
drica, sem inv
invlucro,
lucro, 55 nm
organiza
organizao gen
genmica altamente conservada
>100 gen
gentipos papilomav
papilomavrus humanos (HPV)

1
Existem mais de 100 tipos (variantes) geneticamente distintos de HPV

Os papilomavirus humanos
so distinguidos em v
vrios tipos
no por m
mtodos serol
serolgicos
mas por t
tcnicas de hibridiza
hibridizao de DNA
ou an
anlise de sequncias e DNA

Organizao do genoma

Trs regies funcionais :

Precoce (Early)
Tardia (late)
Reguladora

2
 Relao entre os genes do Papilomavrus
Humano e as suas funes

Expresso Genes Fun

Funo
gnica
E1 Inicia a replica
replicao do DNA viral
Precoce E2 Controlo da transcri
transcrio e replica
replicao
E4 Matura
Maturao do v vrus e altera
alterao da matriz intracelular
E5,E6,E7 Est
Estmulo da prolifera
proliferao e transforma
transformao celular
L1 Codifica a prote
protena major da cpside
Tardia L2 Codifica a prote
protena minor da cpside

A variao da sequncia gentica determina o tropismo e doena

39

rvore 18
45

filogen
filogentica 11
6

Papilomav
Papilomavrus 33

humanos 16
35
genitais 31

Papilomav
Papilomavrus
animais

Papilomav
Papilomavrus
humanos
cutneos

3
 Os HPV provocam leses proliferativas do epit
epitlio,
lio,
na maior parte dos casos benignas

Cerca de 40 tipos podem infectar o tracto urogenital e

destes 17 podem estar associados ao
ao desenvolvimento de cancro
(HPVs de alto risco)

Distribuem-
Distribuem-se em dois grupos :

HPVs cutneos (cutaneotrpicos)

HPVs das mucosas (mucosotrpicos)

alto risco oncol

oncolgico
baixo risco oncol
oncolgico

4
 Gen
Gentipo Doen
Doena

1 Verrugas Plantares (1)

2, 4, 29 Verrugas comuns (2)
3,10,28,49 Verrugas planas (3)
6, 11, 42 Verrugas genitais (4); papilomas lar
larngeos
16, 18, 31, 33, 35, displasias anogenitais,neoplasmas (5)
39, 45, 51, 52, 56 5

58, 59, 68

1 2 3 4

5
 Nos imunocompetentes
cerca de 1/3 das verrugas
regridem 2 meses
aps o seu aparecimento
e 2/3 desaparecem aps 1 ano

A totalidade ter desaparecido aps 5 anos

So v
vrus com grande tropismo para as c
clulas epiteliais da pele e mucosas

Diferenciao
Diferencia
celular

Infec
Infeco

O HPV infecta as c clulas da camada basal. A sua

entrada ocorre atrav
atravs de eventuais microabrases ou
ferimentos existentes.

6
 As principais formas de transmisso
ocorrem atravs:

Leso da pele (verrugas cutneas)

Contacto sexual (verrugas genitais)
Canal do parto (papilomas lar
larngeos na crian
criana)

A replica
replicao viral est
est dependente do estado de diferencia
diferenciao das c
clulas epiteliais

A prognie viral apenas detectada no ncleo das clulas das camadas

superficiais da epiderme.
A expresso das protena da cpside est restrita camada superficial das clulas
terminais diferenciadas da epiderme
O DNA viral mantido nas clulas basais replicando em sincronia com o ciclo
celular
A sntese do DNA viral ocorre predominantemente no estrato espinoso e granuloso

7
 Os eventos do ciclo de vida dos HPV
dependem provavelmente
de factores celulares presentes
em estados espec
especficos da diferencia
diferenciao
das c
clulas epiteliais

INFEC
INFECO EPITELIAL

As infec
infeces epiteliais so caracter
caractersticas dos HPV de baixo risco.
risco.
Resultam de uma multiplica
multiplicao "explosiva" do v
vrus no interior das c
clulas
epiteliais do hospedeiro. A replica
replicao viral depende dos processos de
transcri
transcrio e tradu
traduo das clulas do hospedeiro.
hospedeiro.

A replica
replicao iniciada pelas prote
protenas virais E1 e E2 expressas
e que se ligam ao DNA do HPV para promover a sua replica
replicao,
ap
aps a qual se inicia a expresso das prote
protenas estruturais
L1 e L2 para que ocorra forma capsde viral.
formao da caps

Assim que termina a replica

replicao do DNA, ocorre o processo de
inser
insero nos novas cpsides,
psides, formando-
formando-se novas part
partculas virais.
virais.

Finalmente ocorre lise celular e infec

infeco de novas c clulas,
lulas,
o que provoca o aparecimento de verrugas caracter
caractersticas desta infec
infeco.

8
 INFEC
INFECO EPITELIAL:

DESENVOLVIMENTO DE NEOPLASIA:

A integra
integrao do DNA do HPV no genoma do hospedeiro leva sua linearizalinearizao
entre os genes E1 e L1, e inactiva
inactivao do gene E2 por corte ou dele
deleo aquando da
integra
integrao.
Este gene (E2) codifica uma prote
protena respons
responsvel pela regula
regulao da expresso dos
genes E6 e E7, pelo que a sua perda induz a expresso descontrolada
descontrolada dos
genes E6 e E7, produzindo altera
alteraes fenot
fenotpicas na c
clula.

As prote
protenas E6 e E7 dos principais tipos de HPV oncog
oncognicos (HPV 16 e 18)
formam complexos com as prote
protenas celulares p53 e pRb (respectivamente),
levando sua degrada
degradao pela via proteol
proteoltica dependente da ubiquitina,
ubiquitina, inactivando
a sua fun
funo como controladoras do ciclo celular.

Quando ocorre uma leso no DNA celular, as prote

protenas p53 e pRb travam
travam o
ciclo celular permitindo clula activar os mecanismos de repara
reparao do DNA

A inactiva
inactivao destas prote
protenas celulares (p53 e pRb)
pRb) impede os processos
de repara
reparao do DNA, dando origem a instabilidade gen
gentica,
tica,
acumula
acumulao de muta
mutaes e ao desenvolvimento de neoplasia

9
DESENVOLVIMENTO DE NEOPLASIA

O significado cl
clnico dos HPVs determinado por factores ligados
ao v
vrus e hospedeiro:

Localiza
Localizao das verrugas (ex:
ex: verrugas do tracto respirat
respiratrio podem
obstruir a respira
respirao)

Tipo do HPV
(ex:
ex: HPV16 e HPV18 possuem elevado potencial oncog
oncognico)
nico)

Estado imunit
imunitrio do hospedeiro (ex:
ex: infec
infeces mais severas nos
imunossuprimidos)
imunossuprimidos)

Local da infec
infeco (ex:
ex: alguns locais como a zona de transforma
transformao do crvix
so especialmente vulner
vulnerveis ao efeito oncog
oncognico
dos HPVs)
HPVs)

10
- A prevalncia das infec
infeces genitais por HPV est
est directamente relacionada
com o nmero de parceiros sexuais e com a idade

- Os picos de prevalncia so encontrados na mulheres sexualmente activas ,

15-
15-25 anos

- Ap
Aps a menopausa a % infec
infeco por HPV diminui e permanece muito baixo
para o resto da vida (clearance
clearance da infec
infeco latente???)

PCR

Hibridizao
Prevalncia de HPV
no tracto genital

Factores de risco associados

Os dados epidemiol
epidemiolgicos tm demonstrado uma forte
associa
associa o entre cancro do colo uterino e padres de
comportamento sexual
Incio precoce da actividade sexual e mltiplos parceiros so factores de risco

11
Outros factores de risco para o cancro do colo uterino
incluem:
- hbitos tab
tabgicos
- lcool
- factores imunol
imunolgicos
- uso de contraceptivos orais
- presen
presena de DST
- alguma deficincias nutricionais
- ra
raa/etnia
- background
background gen
gentico

A evoluo para cancro ocorre cerca de 10 anos mais cedo

nas mulheres fumadoras

Matos et al, European Journal of Cancer Prevention 2005, 14 , 485

HPV
E
CANCRO DO COLO
DO TERO

12
 HPV
causa principal do cancro cervical

90% dos cancros cervicais contm DNA HPV

O carcinoma do colo uterino uma das neoplasias mais frequentes do mundo

Representam 10% dos cancros humanos

Cancro colo tero 250.000 mortes / ano

Portugal regista as mais altas taxas de incidncia e

mortalidade da Europa Ocidental

~ 900 novos casos ano

A infec
infeco por HPV
uma das
doen
doenas sexualmente transmiss
transmissveis (DST)
mais comuns nos adolescentes e adultos jovens
com prevalncias
que pode atingir os 50%

13
 HPVs de alto risco
HPV-16, HPV-18, HPV-31, HPV-45

Associados a um risco elevado de formao de tumor

93% dos cancros cervicais so positivos para um

destes HPVs de alto risco

Principais tipos de HPV e risco de cancro

- HPV baixo risco =

tipo 6, 11, 42, 43, 44

- HPV alto risco =

tipo 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59,68

14
 HPV-16
O mais frequentemente encontrado
nos cancros cervicais

HPV-
HPV-16 prevalncia 10x superior ao HPV-
HPV-18

Worldwide Prevalence of HPV in Cervical Cancer, by

Genotype

Genotype Prevalence
HPV-
HPV-16 54%
HPV-
HPV-18 15%
HPV-
HPV-45 9%
HPV-
HPV-31 6%
HPV-
HPV-33 3%

Total: 87%

Source: WHO 1999

15
90% dos cancros cervicais contm DNA HPV

O DNA viral permanece sob a

forma de epissoma nas leses benignas
mas integra-se no DNA celular
nas leses malignas

A capacidade oncognica dos HPV de alto risco est

associada expresso de E6 e E7

16
 As protenas pE6 e pE7 ligam-se s
protenas celulares supressoras de tumor
p53 e pRb

pE6 pE7

levando sua degradao

E6 e E7
levam ao aumento da proliferao celular

HPV Cancer transformation

17
 O E6 e E7 dos HPVs de alto risco
actuam como oncogenes
mas a sua expresso
embora necessria
no suficiente para a converso maligna

Os HPVs de baixo risco no se ligam ao p53 nem ao pRB

Vacinas HPV

Prevenir a infeco pelos HPV de alto risco

(HPV 16 ,18)

PREVENIR
CARCINOMA CERVICAL

18