Disciplinarum Scientia. Srie: Cincias da Sade, Santa Maria, v. 13, n. 2, p. 265-274, 2012.

Recebido em: 01.04.2012. Aprovado em: 02.09.2012.

ISSN 2177-3335

SNDROME HIPEREOSINOFLICA: REVISO DE LITERATURA1

HYPEREOSINOPHILIC SYNDROME: REVIEW OF LITERATURE

Alexandre Magno Moraes Duarte2, Luciana Fontanari Krause3, Adriana Carpes4,

Dirce Stein Backes4 e Bianca Zimmermann Santos4

RESUMO

A sndrome hipereosinoflica (SHE) definida como uma doena mieloproliferativa, com eosinofilia persistente
acima de 1.500 eosinfilos/L, em um perodo superior a seis meses. Para seu diagnstico, necessria a
excluso de causas secundrias de eosinofilia e envolvimento sintomtico de mltiplos rgos. H falta de
ensaios padronizados e precisos que determinem conclusivamente, in vivo, se a eosinofilia consequncia
da liberao de citocinas. Tambm existem dificuldades na identificao de mutaes causais diferentes da
fuso gnica FIP1L1/PDGFRA. A correta compreenso da fisiopatologia molecular da doena resultou na
classificao de suas variantes, permitindo o maior direcionamento para o diagnstico e tratamento com
agentes teraputicos especficos para cada subtipo. Apesar de progressos significativos na compreenso da
patognese, o nvel atual de conhecimento ainda insuficiente para formular uma nova e abrangente definio
etiolgica. O objetivo deste estudo foi realizar um levantamento bibliogrfico crtico, baseado em casos de
pacientes com sndrome hipereosinoflica, comparando os diferentes diagnsticos e as informaes clnicas
desses pacientes entre as descries da literatura. A metodologia utilizada baseou-se em reviso bibliogrfica
do tipo exploratria descritiva, desenvolvida no perodo entre abril a dezembro de 2011, nas bases de dados
Scielo, Pubmed, Lilacs e Bireme, por meio de estudo dos artigos cientficos originais publicados entre o perodo
de 1975 a 2011. Esse estudo possiblitou a concluso de que existe a necessidade de pesquisas moleculares para
identificar as possveis translocaes e alteraes envolvidas na sndrome hipereosinoflica, na tentativa de
definir o melhor prognstico e desenvolver terapias alternativas para o tratamento e cura dos pacientes.

Palavras-chave: eosinofilia, fuso gnica, doena mieloproliferativa, linfoctica.

ABSTRACT

The hypereosinophilic syndrome (SHE) is defined as a myeloproliferative disease, with a persistent eosinophilia
above 1500 eosinophils/L, in a period superior than six months. The exclusion of secondary causes and signs
of involvement of multiple organs are necessary. There is a lack of standardized and precise practices that
conclusively determine in vivo if the eosinophilia is a result of secreted cytokines. There are also difficulties
in the identification of a causal event other than the FIP1L1/PDGFRA fusion gene. The improvement of
the molecular tools for diagnostic enabled a better understanding of the molecular physiopathology of the
disease and resulted in the classification of the disease allowing the use of more specific therapeutic agents
for each subtype. Despite the significant progress in the pathogenesis comprehension, the current level of
knowledge is yet not enough to formulate a new and extensive etiological definition. The aim of this study was
1
Trabalho Final de Curso - UNIFRA.
2
Acadmico do Curso de Biomedicina - UNIFRA.
3
Orientadora - UNIFRA. E-mail: lfontanari@yahoo.com.br
4
Docentes colaboradores - UNIFRA.
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to perform a critical bibliographical survey on cases of patients with hypereosinophilic syndrome, comparing
the diagnosed cases and their clinical information among the different descriptions available in the literature.
The methodology used was based on literature review of descriptive exploratory type, developed from April to
December of 2011, in the databases Scielo, PubMed, Lilacs and Bireme, through the study of original scientific
articles published in the period of 1975-2011. This study allowed the conclusion that molecular studies are
necessary to identify possible translocations and alterations involved in the hypereosinophilic syndrome in
order to define the better prognosis and develop alternative therapies to the treatment and cure of the patients.

Keywords: eosinophilia, fusion gene, myeloproliferative disease, lymphocytic

INTRODUO

As doenas mieloproliferativas crnicas so constitudas por um conjunto de condies

caracterizadas por produo desregulada de clulas sanguneas, seja por um nmero excessivo de
eritrcitos, leuccitos ou plaquetas, ou por seu funcionamento defeituoso. Em 2002, a Organizao
Mundial de Sade (OMS) expandiu a definio de doenas mieloproliferativas crnicas (DMC),
incluindo tambm a sndrome hipereosinoflica (SHE). A SHE definida como uma doena
mieloproliferativa, caracterizada por inexplicada persistncia de eosinofilia acima de 1.500
eosinfilos/L, por um perodo superior a seis meses, com alteraes citoplasmticas dessas clulas,
elevada eosinofilia absoluta no sangue perifrico, presena de quadros febris e geralmente associada a
leses em mltiplos rgos, como consequncia da infiltrao eosinoflica. necessria a excluso de
causas secundrias de eosinofilia e ausncia da deteco de anormalidades genticas conhecidas em
outras sndromes que diferem das encontradas na SHE, seja por pesquisa citogentica ou molecular
(JUNIOR et al., 2010; ROUFOSSE; WELLER, 2010; BYSTROM et al., 2011).
Segundo Chusid et al. (1975) foram propostos trs critrios para o diagnstico: (1) eosinofilia
persistente acima de 1.500 eosinfilos/l por tempo superior a 6 meses, (2) falta de evidncias para
causas secundrias como parasitrias, alrgicas ou outras conhecidas de eosinofilia e (3) sinais e
sintomas de disfuno orgnica mediada por eosinfilos (DULOHERY et al., 2011).
Apesar de progressos significativos na compreenso da patognese de algumas formas de SHE,
o entendimento ainda insuficiente para formular uma nova e abrangente definio etiolgica, sendo
assim, a investigao adequada de distrbios eosinoflicos fica cada vez mais dependente da identificao
e classificao precisa dos pacientes com essa sndrome (SIMON et al., 2010). O objetivo deste estudo
foi realizar um levantamento bibliogrfico crtico de casos de pacientes com sndrome hipereosinoflica,
comparando os diagnsticos e as informaes clnicas entre as diferentes descries da literatura.
A justificativa desse trabalho foi desenvolver uma reviso abrangente dos diferentes casos
descritos da SHE e das fuses gnicas identificadas para informar os profissionais de sade sobre a
melhor forma de conduta diagnstica e, consequentemente, o emprego de terapias eficientes para a
recuperao completa do paciente. Alm de salientar a necessidade de novas pesquisas moleculares
de casos de SHE, na tentativa de se encontrar novos alvos teraputicos para a cura dessa sndrome.
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METODOLOGIA

Essa reviso bibliogrfica foi conduzida por meio de busca nos bancos de dados PubMed,
Scielo, Lilacs e Bireme, envolvendo os termos: sndrome hipereosinoflica, fuso gnica FIP1L1/
PDGFRA, doena mieloproliferativa e seus respectivos descritores em ingls, hypereosinophilic
syndrome, FIP1L1/PDGFRA fusion gene, myeloproliferative disease . Como critrios
de incluso, foram considerados os estudos que contemplassem o tema proposto, publicados em
portugus ou ingls, no perodo entre 1975 a 2011.

DESENVOLVIMENTO

ETIOLOGIA

As SHE, so caracterizadas por hipereosinofilias acentuadas, podendo ultrapassar 100.000/

L, sendo principalmente identificadas microscopicamente na frmula leucocitria ou leucograma
do hemograma (BYSTROM et al., 2011; ROUFOSSE; WELLER et al., 2010; NITIN et al., 2009).
O estmulo principal da eosinofilia nos pacientes com SHE a mutao de clulas precursoras
multipotentes, diferentemente a eosinofilia reativa que ocorre pelo aumento fisiolgico da produo
de eosinfilos (KLION et al., 2006).
Os eosinfilos so produzidos na medula ssea a partir da clula progenitora mieloide que, a
partir de estmulos mediados por fatores de crescimento comuns e especficos, migram para o sangue
circulante e marginam os vasos passando pelo endotlio, atingem os tecidos habitando principalmente
a lmina prpria do trato digestrio. A sobrevida tissular curta, de 48 horas, quando sofrem morte
programada por apoptose, entretanto se forem estimulados por citocinas sobrevivem por duas
semanas. Trs citocinas tm um papel central na diferenciao dos eosinfilos: Interleucina-3 (IL-
3), Interleucina-5 (IL-5) e o Fator Estimulador de Granulcitos e Macrfagos (GM-CSF). Dessas,
a mais importante a interleucina IL-5 que estimula a formao de eosinfilos a partir de clulas
CD34 promovendo a liberao de eosinfilos na circulao. Essas clulas possuem grnulos ricos em
protena catinica eosinoflica (ECP), peroxidase, fosfatase cida e fosfolipase, tm uma atividade
pr-inflamatria e citotxica considervel, participando da reao e patognese de numerosas doenas
alrgicas, parasitrias e neoplsicas. Altos nveis de ECP so necessrios para o desenvolvimento de
aes destrutivas, a SHE pode alcanar estes nveis localmente nos tecidos (COUTR; GOTLIB,
2004; ROUFOSSE; WELLER, 2010; BYSTROM et al., 2011).
Os eosinfilos circulantes no sangue de pacientes com SHE esto em um estado ativado.
Estas alteraes incluem aumento da atividade metablica, diminuio da densidade celular
(hipodensas), citotoxicidade reforada e mediada por anticorpos, aumento da peroxidase e alteraes
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na atividade e morfologia (ISHIDA et al., 1996). Portanto, a correta regulao da hematopoiese
vital, sendo que trs mecanismos principais tm sido identificados, influenciando tanto no destino,
quanto no desenvolvimento e no nvel de proliferao de clulas-tronco hematopoiticas (HSCs) e
seus descendentes: a ascenso e queda estocstica de fatores de transcrio, a comunicao intercelular
atravs de molculas expressas na membrana celular e mudanas orientadas nos nveis de fatores de
crescimento hematopoiticos (KAUSHANSKY, 2006).
Na ltima dcada, avanos significativos na compreenso da fisiopatologia molecular de
doenas eosinoflicas permitiram a classificao de um grande nmero de casos antes definidos como
SHE idioptica, em um grupo de doenas geneticamente definidas, caracterizadas por eosinofilia
associada a anormalidades moleculares recorrentes. Alm disso, a identificao de populaes de
linfcitos apresentando secreo desregulada de citocinas eosinoflicas como a IL-5 estabeleceu uma
boa base fisiopatolgica dos casos de hipereosinofilia mediada por linfcitos (GOTLIBE et al., 2006).
Outras variantes ainda permanecem indefinidas, evidncias de casos recentes sugerem que as
caractersticas clnicas, a variedade de complicaes, as opes de tratamento e prognsticos diferem
significativamente entre as variantes mieloproliferativas, linfocticas e indefinidas da SHE (KLION, 2007).

CLASSIFICAO

A classificao proposta pelo grupo de estudos internacional sobre sndromes hipereosinoflicas

foi de SHE sem o uso da terminologia idioptica para abranger a ampla gama de doenas includas
na definio original que tm sido utilizada desde 1975 (SIMON et al., 2010).
Segundo a Organizao Mundial da Sade (OMS) 2002, os pacientes com sinais e sintomas
de SHE podem ser classificados de 4 maneiras: (1) Neoplasia Mieloproliferativa/ SHE, (2) Sndrome
Mieloproliferativa/ Leucemia Eosinoflica Crnica, (3) Neoplasia Mieloide associada eosinofilia e
alteraes do receptor alfa do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFRA), receptor beta
do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR) ou do receptor 1 do fator de crescimento
fibroblstico (FGFR1) e (4) Neoplasia de clulas T/ linfoma (SIMON et al., 2010).
Cogan et al. (1994) descreveram a proliferao de clones de clulas T helper 2 (Th2) em um
paciente com SHE. Essa observao foi posteriormente confirmada por vrios autores que definiram
a forma ou a variante linfoctica de SHE (SHE-L). Alm disso, Cools et al. (2004) relataram o
caso de um paciente com deleo cromossmica em 4q12, levando fuso dos genes FIP1LIKE1
(FIP1L1) e PDGFRA, responsvel por aumentar a atividade da tirosina quinase, definindo a variante
mieloproliferativa de SHE (SHE-M) (OLDN et al., 2009).
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VARIANTE LINFOCTICA (SHE-L)

A SHE-L caracterizada por uma expanso no-maligna na populao de clulas T e produo

desregulada de citocinas eosinoflicas, principalmente IL-5 e ou IL-3, observando-se anormalidades
fenotpicas principalmente nas populaes celulares CD3- CD4+ CD8- e CD3+ CD4- CD8. A clula (Th2)
utilizada como marcador da doena e apresenta o fentipo CD4 +, assim como a falta de expresso
CD3, os marcadores de ativao HLA-DR e/ou CD25, tambm caracterizam este fentipo. Esta expanso
clonal causa a persistncia da hipereosinofilia, que por meio da liberao de mediadores citotxicos e pr-
inflamatrios causam danos nos tecidos, podendo transformar-se em linfoma T perifrico ou Sndrome de
Szary (COUTR; GOTLIB, 2004; OLDN et al., 2009; SIMON et al., 2010).

VARIANTE MIELOPROLIFERATIVA (SHE-M)

Resulta da ativao constitutiva de tirosinas quinases por ao de produtos principalmente da

fuso gnica envolvendo os genes FIP1 like1 (FIP1L1) e Platelet-Derived Growth Factor Receptor Alpha
(PDGFRA), tendo como consequncia fenotpica a eosinofilia consecutiva a uma proliferao clonal de
precursores mielides associada a doenas mielodisplsicas (GOTLIBE et al., 2006; KAHN et al., 2008).

SHE - CLNICA GERAL

A manifestao clnica mais frequente na SHE a hematolgica, seguida por problemas

cardiovasculares, cutneos, neurolgicos, pulmonares, hepticos, oculares e gastrointestinais (ISHIDA
et al., 1996; KAHN et al., 2008; KAUSHANSKY; OLDN et al., 2009; SIMON et al., 2010).

MECANISMOS GENTICOS E MOLECULARES

Durante a ltima dcada, grandes progressos foram feitos na compreenso das bases moleculares
da SHE, resultando na sua caracterizao gentica. A alterao frequentemente encontrada a deleo
4q12 que resulta em uma fuso entre os genes FIP1L1-PDGFRA, induzindo um aumento da atividade
tirosina quinase, caracterizando a variante mieloproliferativa, que est presente em aproximadamente
10-15% dos pacientes. Na variante linfoctica, a eosinofilia secundria a uma desordem na produo
de IL-5, causada por uma proliferao anormal de linhagens linfides atpicas, indicando a existncia
de SHE mediada por linfcitos (LOULES et al., 2009).
Alm da fuso dos genes FIP1L1-PDGFRA, resultado da deleo 4q12, podem ocorrer delees
no brao longo do cromossomo 20, del (20q), mais frequentes em doenas mieloides, ocasionando a
supresso de genes como Hematopoietic Cell Kinase (HCK) ou outros genes supressores tumorais, o
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que levaria proliferao anormal de clulas-tronco e leucemognese mieloide. A grande diversidade
nas doenas mieloides malignas, relacionadas com del (20q), podem estar associadas variabilidade
nos pontos de supresso. Dentre elas, esto as SHEs raras, que alm das alteraes genticas precisam
ser elucidadas molecularmente (BRIGAUDEAU et al., 1996).
A SHE peditrica normalmente est relacionada leucemia aguda, especialmente leucemia
linfoide aguda (YILDIRAN; KINCIOULLARI, 2005; KATZ et al., 2005).

EPIDEMIOLOGIA

A SHE uma doena rara. Nos EUA, estima-se uma prevalncia de 5.000 casos por ano
(OLDN et al., 2009). A doena cardaca uma das principais causas de morbidade e mortalidade,
sendo que, depois do corao e da medula ssea, a pele um dos rgos mais frequentemente
envolvidos (LEIFERMAN; GLEICH, 2004). Manifestaes pulmonares, incluindo infiltraes,
derrames, embolia ou fibrose esto presentes em cerca de 50% dos pacientes (COUTR; GOTLIB,
2004). Estudos relatam que a SHE tem sido mais comum em homens do que em mulheres com uma
relao de 9:1. A reviso bibliogrfica demonstrou uma idade mdia de 50 anos dentre os pacientes
acometidos (KLION, 2005, 2007, 2009). O maior estudo relatado foi o do National Institutes of
Health, no qual verificou-se que 90% dos pacientes acometidos eram homens. A razo pela qual essa
doena atinge mais o sexo masculino em relao ao feminino deconhecida (JUNIOR et al., 2010).
Em casos como os das SHE peditricas h apenas uma ligeira predominncia do sexo masculino
(55,3% sexo masculino e 44,7% do sexo feminino) (KATZ et al., 2005). Embora a SHE relacionada
com a fuso dos genes FIP1L1-PDRGFRA ocorra quase exclusivamente em homens, a incidncia das
variantes da doena est igualmente distribuda entre os sexos (BRIGAUDEAU et al., 1996).

DIAGNSTICO

A identificao de biomarcadores que se correlacionam com a etiologia da doena, a ativao

de eosinfilos, as manifestaes clnicas, a atividade da doena e a resposta terapia so fatores
importantes no diagnstico (SIMON et al., 2010). A falta de ensaios padronizados e precisos que
determinem conclusivamente se a eosinofilia dirigida por citocinas dificulta o diagnstico definitivo
da forma linfoctica em pacientes que no apresentam clones de clulas T secretoras. A anlise das
citocinas de clulas T por citometria de fluxo ou em cultura de sobrenadantes exige, muitas vezes, a
estimulao in vitro e pode no refletir a situao in vivo. Alm disso, a identificao das mutaes
que no a FIP1L1-PDGFRA em pacientes com formas mieloproliferativas da SHE tem sido difcil,
mesmo em laboratrios de pesquisa de referncia. O diagnstico de pacientes nos quais a infiltrao
eosinoflica dos tecidos est presente, mas a contagem dos eosinfilos no sangue perifrico 1500/
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L. bastante difcil a incluso de pacientes com eosinofilia tecidual visvel, com definio de SHE
parece adequada do ponto de vista fisiopatolgico, pois os eosinfilos so as clulas predominantes
no infiltrado inflamatrio (SIMON et al., 2010).
Os critrios de diagnstico incluem vasculite eosinoflica, alm de um ou mais sintomas
relacionados com obstruo das vias areas, infiltraes pulmonares, sinusite e neuropatias. Soma-se
tambm o aumento do nmero circulatrio de clulas T, presena de complexos imunes e aumento
dos nveis sricos de fator reumatoide, imunoglobulina E (IgE) e ECP (KLION et al., 2006). Estudos
realizados sobre SHE peditrica revelaram que esta difere clinicamente da SHE em adultos, mas no
existe confirmao dos dados laboratoriais (YILDIRAN; KINCIOULLARI, 2005).
Nos casos de comprometimento grave de rgos, os pacientes devem ser tratados antes dos
seis meses para a confirmao do diagnstico, mesmo com ausncia de outras causas aparentes para
eosinofilia. Alguns estudos demonstram que clulas T clonais so encontradas no sangue perifrico dos
idosos e em pacientes com infeco viral grave, isso implica que os resultados dos estudos de clonalidade
molecular devem sempre ser interpretados em conjunto com as caractersticas clnicas e morfolgicas
(HELBIG et al., 2009). Portanto, o padro mnimo para diagnstico de todos os pacientes deve incluir
um histrico completo e exames fsicos, hemograma completo, dosagens de marcadores sorolgicos
como IgE e vitamina B12, sorologia para HIV, ecocardiograma, eletrocardiograma, testes de funo
pulmonar, tomografia computadorizada abdominal, apirado da medula ssea e bipsia (KLION, 2005).

SHE-M

Oferece um marcador diagnstico que prediz mau prognstico (KAHN et al., 2008) associado
a nveis elevados de triptase srica com fibrose. Mastcitos atpicos foram identificados na medula
ssea dos pacientes, mas eles no apresentam o tpico infiltrado denso de mastcitos na medula ssea
ou em outros tecidos caractersticos da mastocitose sistmica. Embora os eosinfilos no secretem
triptase, eles secretam outros fatores de crescimento celular e podem ativar mastcitos que secretam
histamina, triptase e outras protenas vasoativas (COUTR; GOTLIB, 2004).

SHE-L

Muitos pacientes classificados como casos indefinidos ou formas associadas a SHE

provavelmente apresentam a forma linfoctica. Isto exemplificado pelo caso de angioedema
episdico e eosinofilia, elevaes cclicas na IL-5 com superexpresso linfoctica de IL-5, precedem
a eosinofilia episdica e os sinais clnicos, com envolvimento de um clone detectvel de clulas
secretoras de IL-5 (SIMON et al., 2010). Alm do aumento no nmero circulatrio de clulas T,
a presena de complexos imunes, aumento dos nveis sricos de fator reumatoide, IgE e protena
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catinica eosinoflica (KLION et al., 2006). Os estudos em laboratrio esto de acordo com o perfil
de citocinas secretadas pela populao Th2, clulas aberrantes, nveis elevados de IL-5, IgG, IgA,
IgM e IgE (esta induzida pela IL-4) (OLDN et al., 2009).

CONCLUSES

A partir dessa reviso de literatura, conclui-se que a SHE uma doena hematolgica rara,
porm muito importante, envolvendo uma srie de distrbios incomuns e que at a dcada de 90
permanecia com diagnstico indefinido, sendo classificada como idioptica. Os avanos ocorridos
na compreenso da fisiopatologia desta doena permitiram maior especificidade na classificao e na
abordagem teraputica. Entretanto, esse conhecimento ainda incipiente.
Em geral, a SHE apresenta resposta satisfatria aos esquemas teraputicos utilizados no
momento. Nos casos refratrios, decorrentes de variantes adicionais da sndrome, todavia, h uma
evoluo clnica desfavorvel com altas taxas de morbidade e mortalidade. Sendo assim, necessria
a atuao de vrios profissionais da sade envolvidos no processo diagnstico e teraputico,
possibilitando uma investigao mais aprofundada de eosinofilias persistentes com excluso de causas
secundrias. As escolhas teraputicas devem ser orientadas no s pela gravidade das manifestaes
clnicas, mas tambm pela etiologia da eosinofilia. Assim, a melhor compreenso da SHE proporcionar
mtodos diagnsticos mais precisos, levando a protocolos teraputicos especficos que iro refletir em
melhores taxas de sobrevida e prognstico.

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