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2006
Alberto M. Galaburda / Joseph LoTurco / Franck Ramus / R. Holly Fitch / Glenn D.
Rosen
LA DISLEXIA DEL DESARROLLO: GEN, CEREBRO Y COGNICIN
Psykhe, noviembre, ao/vol. 15, nmero 002
Pontificia Universidad Catlica de Chile
Santiago, Chile
pp. 3-11
http://redalyc.uaemex.mx
PSYKHE Copyright 2006 by Psykhe
2006,Vol.
15,N2,3-11 ISSN 0717-0297
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DISLEXIA Y GENTICA 5
Figura 1. Dos modelos causales diferentes de la dislexia evolutiva. Las burbujas representan los rasgos
neuronales, cognitivos y conductuales. Las flechas indican relaciones causales entre los rasgos. A. Modelo
hipottico en el cual la debilidad auditiva es la causa subyacente del dficit fonolgico. B. Modelo hipottico en
el cual el dficit fonolgico aparece independientemente del problema auditivo. Los daos sensoriales-motores
se interpretan como rasgos opcionales (lneas interrumpidas), que aparecen solamente en ciertos individuos
compartidos entre estos trastornos y que quizs tal 1999). Adems, exponer a las ratas hembras a hor-
similitud podra ser demostrada a travs de mtodos monas masculinas durante el perodo intrauterino
de imgenes cerebrales. De hecho, se ha dicho que induce cambios que las igualan a los machos en este
ciertas anomalas de la sustancia gris son similares aspecto, lo que significa que parte de la plasticidad
en el SLI y en la dislexia (Leonard et al., 2002). Tam- talmica es resultado de un efecto hormonal. As la
bin seran esperables factores genticos subyacen- plasticidad masculina parece ser contraproducente
tes comunes, pero hasta este momento no se han en comparacin a la de las hembras, quienes pare-
descubierto genes compartidos. cen tolerar la intervencin cortical con mayor venta-
Se han descrito correlatos neuroanatmicos ja (Rosen, Burstein & Galaburda, 2000). Los cambios
relacionados a cada uno de los dficits funciona- plsticos del tlamo masculino, adems, resultan ser
les conocidos en la dislexia evolutiva. Entre ellos, relevantes con respecto a las capacidades auditivas
bin algunos cambios ms gruesos que involucran El descubrimiento de que problemas fonolgicos
perisilviana izquierda, y que afectan a regiones bsicos del procesamiento auditivo abri paso a
que se ocupan de tareas fonolgicas, lo que da nuevas avenidas de investigacin que utilizan mo-
pie a pensar que corresponden a las bases anat- delos animales. Es as como una serie de trabajos
micas de los trastornos cognitivos (Eckert, 2004; ejecutados por Fitch y colaboradores en la ltima
Galaburda et al., 1985). Las anomalas adicionales dcada han reportado que las malformaciones focales
del tlamo y cerebelo podran corresponder a las de la neocorteza, semejantes a las de los cerebros
bases estructurales de los dficits sensoriales y dislxicos, tambin se asocian a trastornos del pro-
motores (Galaburda et al., 1994; Nicolson et al., cesamiento auditivo en los roedores (Fitch, Tallal,
2001). En el futuro, investigaciones sobre el Brown, Galaburda & Rosen, 1994; Peiffer, Rosen &
fenotipo cognitivo se enfocarn sin duda alguna Fitch, 2004). Ratas machos con microgirios induci-
sobre el tema de la comorbilidad versus la teora dos durante el perodo perinatal parecen incapaces
causal de los sntomas de la dislexia evolutiva y, de realizar una discriminacin de dos tonos cuando
mucho ms importante, en tratar de diferenciar los la duracin del intervalo sonoro es relativamente
distintos cuadros cognitivos sobre la base de las corta. Por el contrario, animales controles y hembras
caractersticas genticas y anatmicas subyacen- con las mismas intervenciones no demuestran nin-
tes. Estos esfuerzos indudablemente se vern re- gn trastorno (Fitch, Brown, Tallal & Rosen, 1997;
compensados si es posible desarrollar formas de Fitch, Tallal et al., 1994). Se obtuvo los mismos resul-
a travs de pruebas genticas antes de que la plas- modificacin del reflejo de sobresalto (startle
ticidad cerebral del desarrollo, que es parcialmen- reduction). En dicho trabajo los machos con
Se han efectuado experimentos en animales con cualquier duracin con o sin malformaciones (Peiffer
de los cerebros dislxicos (Galaburda et al., 1985). En todos los experimentos que usaron la percep-
Estos experimentos en su mayora han imitado los cin de sonidos los dficits fueron peores en anima-
microgirios focales y trastornos similares de la mi- les juveniles que en ratas adultas, y dficits compa-
gracin celular (ectopias) en ratones (vase la Figu- rables ocurrieron en un rango amplio de malforma-
ra 2). De este modo se ha observado que la induc- ciones en varias especies de roedores (Clark et al.,
cin de microgirios en la corteza cerebral de ratas 2000; Fitch, Tallal et al., 1994; Peiffer, Friedman, Rosen
machos, y no en ratas hembras, producen cambios & Fitch, 2004; Peiffer, Rosen & Fitch, 2004). Estu-
secundarios en el tlamo iguales a aquellos que se dios adicionales demostraron adems que el umbral
han demostrado en los cerebros dislxicos de deteccin depende de la dificultad cognitiva del
(Galaburda et al., 1994; Rosen, Herman & Galaburda, estmulo. Por ejemplo, animales jvenes con malfor-
DISLEXIA Y GENTICA 7
Figura 2. Malformaciones neocorticales espontneas en cerebro humano y animal. A. Ectopia en la capa molecular
(flechas) de la neocorteza de un cerebro dislxico. Barra =100 m. B. Microgirio inducido en una rata. Esta malfor-
macin, producida tras el congelamiento focal del crneo de una rata recin nacida, se caracteriza generalmente por
espontnea de la capa molecular en un ratn autoinmune (flechas). Barra =250 m. D. Ectopia de la capa molecular
(flechas) inducida en una rata tras electroporacin de RNAi dirigido contra el gen Dyx1c1. Barra =250 m.
maciones corticales demuestran trastornos en prue- las ratas (hallazgos no publicados). Basado en es-
bas simples de deteccin de intervalo de tiempo, tos hallazgos tras la manipulacin gentica, los es-
mientras que se necesitan pruebas ms difciles para tudios actuales se enfocan en trastornos del desa-
demostrar dficits en animales adultos (Clark et al., rrollo de la corteza y del tlamo con el fin de com-
2000; Peiffer, Rosen & Fitch, 2004). Es interesante prender mejor la trayectoria entre una disfuncin
agregar que las mismas observaciones existen para gentica, pasando por el desarrollo del cerebro, y
los trastornos del aprendizaje del lenguaje y la lectu- terminando con una conducta cognitiva. Lo que s
ra en humanos, donde los nios varones jvenes parece claro en estos momentos es que en el modelo
demuestran el mayor riesgo de fracaso (Ludlow, animal de microgirio inducido, anormalidades ana-
Cudahy, Bassich & Brown, 1983; Rutter et al., 2004). tmicas y conductuales varan de acuerdo a la edad
Ms recientemente, estudios animales han de- y el sexo del sujeto, y que los dficits auditivos se
mostrado que los mecanismos de dao perinatal correlacionan con cambios secundarios en el tlamo
pueden ser muy variados derivando en los mismos en vez de las anomalas corticales propiamente ta-
resultados funcionales. Por ejemplo, la manipulacin les. Ya que esta parece ser una caracterstica general
prenatal de funciones genticas relacionadas a genes de los trastornos del aprendizaje humanos, es razo-
de riesgo para la dislexia puede producir anomalas nable tener la expectativa que en una cantidad de
de la migracin celular que a la vez causan trastor- sujetos dislxicos se podrn demostrar trastornos
nos en el procesamiento de estmulos auditivos en fonolgicos y auditivos, mientras que en otros los
8 GALABURDA, LOTURCO, RAMUS, FITCH Y ROSEN
trastornos auditivos mejorarn con la edad sin dejar funcional, tanto con procesos implicados en la mi-
ms rasgo que dficits fonolgicos. Sera ms pru- gracin de neuronas como en la extensin de pro-
dente a estas alturas del conocimiento decir que los longaciones neuronales durante el establecimiento
diferentes dficits que existen en ciertos dislxicos de las conexiones. Procesos del desarrollo del SNC,
comparten una patogenia comn pero no tienen re- como lo son la migracin neuronal y la extensin de
animales ha adquirido una nueva capacidad de avan- estructuramiento del citoesqueleto. El gen ROBO1
zar el conocimiento en este trastorno del aprendiza- cumple papeles claros en el crecimiento de los axones
je. Muchos de los hallazgos basados en estudios de y en la migracin neuronal, y las protenas de la fa-
malformaciones corticales producidas por lesiones milia llamada DCX, de la cual es miembro DCDC2,
perinatales cambios corticales y talmicos, cambios juegan roles importantes en la migracin neuronal a
de la conectividad axonal, trastornos del procesa- la neocorteza y pueden adems participar en el de-
miento auditivo, efectos de la edad y del sexo del sarrollo del cuerpo calloso. Adems, la protena del
animal tendrn que ser repetidos en modelos gen KIAA0319 comparte motivos (motifs)
genticos. En el futuro los experimentos genticos extracelulares con otras protenas asociadas a la
debern responder a preguntas que pueden no ser adhesin de neuronas durante la migracin celular.
importantes para explicar modelos de dao perinatal, El gen DCDC2, en el cromosoma 6p22, es miem-
pero que sin duda son importantes para comprender bro de un grupo de 11 genes que codifican para
modelos genticos. Por ejemplo, ser un desafo protenas que contienen dominios nicos o en tn-
mayor poder demostrar que trastornos o variantes dem del tipo dcx. El gen DCX fue el primero en ser
genticas que afectan procesos de migracin celu- caracterizado en esta familia, tras el descubrimiento
lar aparentemente generalizados son capaces de pro- de mutaciones en un gen que causa el sndrome de
ducir anomalas focales de la corteza, y por consi- la doble corteza o lisencefalia en humanos (Allen,
guiente trastornos especficos de la cognicin, como Gleeson, Shoup & Walsh, 1998; des Portes et al.,
es la dislexia. Sin embargo, los daos podran no ser 1998). El dominio dcx parece ser crtico para unir y
tan localizados al comienzo y la plasticidad cerebral estabilizar los microtbulos de las neuronas, y se
remodelar al cerebro de tal modo que slo queden regula a travs de la fosforilacin (Gleeson, Lin,
ciertas huellas focales. El descubrimiento de genes Flanagan & Walsh, 1999). Recientemente, se ha des-
de riesgo para la dislexia ofrece a la vez desafos y cubierto otro miembro de la familia DCX, el Dclk, que
oportunidades para un mejor entendimiento de las parece interactuar con Dcx en el ratn. Es necesario
bases fundamentales de la dislexia evolutiva. Cu- que existan dos copias funcionales de Dcx y Dclk
les son estos descubrimientos recientes? para el crecimiento de axones a travs del cuerpo
Mec anismos Celu lares y Molec u lares teza cerebral (Deuel et al., 2006; Koizumi, Tanaka &
La ocurrencia familiar y los hallazgos en mellizos directa de las funciones del gen Dcdc2 en el creci-
y gemelos han demostrado desde hace muchos aos miento de axones por el cuerpo calloso, pero, como
que la dislexia tiene una base gentica. Hace ms de es el caso con el Dclk y el Dcx, la prdida de funcin
veinte aos que han existido datos concretos que del Dcdc2 tras utilizar el mtodo de interferencia de
vinculan a la dislexia evolutiva con regiones sospe- ARN (RNAi) causa una interrupcin del proceso de
chosas en varios cromosomas (Cardon et al., 1994; migracin celular a la neocorteza del ratn (Figura 3)
Smith, Kimberling, Pennington & Lubs, 1983). En los (Meng et al., 2005). En un estudio reciente, se hizo
ltimos tres aos se ha publicado la existencia de una comparacin entre las funciones bioqumicas y
cuatro genes candidatos que predisponen a la celulares de las protenas en la familia Dcx y se en-
dislexia (GCPD): DYX1C1, KIAA0319, DCDC2 y contr que Dcdc2 manifiesta las mismas caracters-
ROBO1 (Cope et al., 2005; Fisher & Francks, en pren- ticas funcionales que las del Dclk y del Dcx (Coquelle
Paracchini et al., 2006; Taipale et al., 2003). Las pro- El gen KIAA0319 es el segundo de los dos GCPD
tenas codificadas por estos genes, aunque diver- que se encuentran en el cromosoma 6p (Cope et al.,
sas, pueden estar vinculadas unas con otras a nivel 2005; Paracchini, 2006). Este gen codifica para una
DISLEXIA Y GENTICA 9
Figura 3. Resumen de los dominios y funciones posibles de los genes candidatos de riesgo para la dislexia
evolutiva. KIAA0319 y ROBO1 funcionan como molculas transmembranas de adhesin y como receptores que
guan los axones a sus blancos apropiados. DCDC2, y quizs tambin DYX1C1, actuaran en la modulacin
cambios del citoesqueleto que son necesarios para el movimiento de neuronas durante la migracin.
protena integral de la membrana que contiene un giere que falla la adhesin entre la neurona y la glia.
amplio dominio extracelular, un solo dominio Sin embargo, son necesarias pruebas ms definiti-
transmembrana, y un pequeo dominio intracelular vas y directas para identificar las interacciones
insertarse en la membrana, un dominio MANSEC, y Los genes ROBO1 y DYX1C1 fueron identifica-
dominios repetidos FN3 y PKD. Una protena, dos como genes candidatos que predisponen a la
policistina 1, con un dominio extracelular similar aun- dislexia, ya sea por estudios de translocaciones
que con diferentes dominios intracelulares, se ha cromosmicas en pequeos pedigrees o por estu-
catalogado como una molcula de adhesin celular dios de asociacin allica y desequilibrio de enca-
en clulas de rin. Mutaciones en los dominios denamiento (Hannula-Jouppi et al., 2005; Taipale et
extracelulares de la policistina 1 causan los riones al., 2003; Wigg et al., 2004). Los alelos funcionales
poliqusticos. Adems, la policistina 1 se asocia con del DYX1C1 que inicialmente fueron implicados en
las integrinas, y las integrinas son necesarias para la dislexia no se han correlacionado con trastornos
que haya adhesin entre neuronas migratorias y glias de la lectura en estudios subsiguientes (Chapman et
radiales en el cerebro en desarrollo (Schmid & Antn, al., 2004; Marino et al., 2005). El dominio estructural
2003). El KIAA0319, o su homlogo en roedores, no del DYX1C1 no lo vincula claramente a ninguna fun-
ha sido estudiado en cuanto a su rol en la adhesin cin en adhesin celular o en la dinmica del
celular. Sin embargo, el fenotipo que produce la inhi- citoesqueleto. Sin embargo, experimentos con RNAi
bicin de este gen a travs de RNAi parece deberse en vivo demuestran que esta molcula tiene efectos
a un efecto del gen en la migracin celular, quizs claros en la migracin celular (LoTurco, Wang &
por un mecanismo que cambia la interaccin entre Paramasivam, 2006). Luego despus de una
las neuronas migratorias y las glias radiales transfeccin del plsmido inhibitorio, neuronas afec-
(Paracchini et al., 2006). Este cambio de relacin su- tadas por el bloqueo detienen su migracin en la
10 GALABURDA, LOTURCO, RAMUS, FITCH Y ROSEN
regin intermedia, y en la edad adulta se demuestra a la dislexia (DYX1C1, KIAA0319, DCDC2, y ROBO1),
que algunas neuronas logran migrar, pero lo hacen a y seguramente varios ms que todava no han sido
lminas equivocadas. Tambin se observan ectopias descubiertos, puede ser responsables de trastornos
en los cerebros adultos tras RNAi, que son idnti- sutiles de la migracin celular y del crecimiento de
cas a las ectopias de los cerebros dislxicos (Figura axones, lo cual lleva a la creacin de circuitos anorma-
2; Bai et al., enviado a publicacin). les entre la corteza y el tlamo, que a la vez afectan
homlogos al ROBO1 en vertebrados e invertebra- cognitivas que son crticas para la adquisicin y el
dos ha sido detalladamente estudiado y se conoce desempeo de la lectura. La plasticidad del cerebro,
bien. Este gen se descubri inicialmente en una que es amplia durante el desarrollo, gatillada por va-
bsqueda gentica en la mosca drosfila para iden- riaciones en funciones genticas, vara con respecto
tificar genes que modifican el patrn de crecimieno al sexo y la edad y produce diferencias en el fenotipo
axonal y que regularan el crecimiento de los axones conductual. Nuestros trabajos actuales se enfocan
a travs del cuerpo calloso y en la mdula espinal en los eventos moleculares iniciales que llevan a tras-
en vertebrados (Erskine et al., 2000; Yuan et al., tornos de la migracin y a la formacin de circuitos
1999). Los ligandos de las proteinas robo, llama- anmalos, adems de sus consecuencias cognitivas
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