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RMR-1097; No. of Pages 15 ARTICLE IN PRESS

Revue des Maladies Respiratoires (2016) xxx, xxxxxx

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ScienceDirect
www.sciencedirect.com

REVUE GNRALE

Place des corticostrodes inhals dans la

BPCO
The place of inhaled corticosteroids in COPD

T. Chineta,, J. Dumoulina, I. Honoreb, J.-M. Braunc,

L.-J. Coudercd, M. Febvree, G. Mangiapanf,
C. Maurerg, P. Serrierb, F. Soyezh, P. Terriouxi,
G. Jebrakj

a
Service de pneumologie et oncologie thoracique, hpital Ambroise-Par, Assistance
publiqueHpitaux de Paris, universit de Versailles SQY, 9, avenue Charles-de-Gaulle,
92100 Boulogne-Billancourt, France
b
Service de pneumologie, hpital Cochin, 75679 Paris cedex 14, France
c
Service de pneumologie, hpital Cochin, hpitaux universitaires Paris-Centre,
site Val-de-Grce, 75005 Paris, France
d
Service de pneumologie et UPRES EA 220 92150, hpital Foch, Suresnes, France
e
Service de pneumologie, hpital Tenon, 75020 Paris, France
f
Service de pneumologie, CHIC de Crteil, 94000 Crteil, France
g
Service de pneumologie, centre hospitalier Le Raincy-Montfermeil, 93370 Montfermeil,
France
h
Hpital priv dAntony, 92160 Antony, France
i
Service de mdecine interne, centre hospitalier de Coulommiers, 77120 Coulommiers, France
j
Service de pneumologie B et de transplantations pulmonaires,
hpital BichatClaude-Bernard, 75877 Paris cedex 18, France

Recu le 18 avril 2015 ; accept le 25 novembre 2015

MOTS CLS Rsum

BPCO ; Introduction. Les tudes cliniques ont montr que les corticostrodes inhals ont un effet
Corticostrodes bnque sur la frquence des exacerbations et sur la qualit de vie des malades atteints de
inhals ; bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). Cependant, ces mdicaments nont pas
Iatrognie ou peu deffet sur le dclin de la fonction respiratoire et sur la mortalit.

Auteur correspondant.
Adresse e-mail : thierry.chinet@apr.aphp.fr (T. Chinet).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.11.009
0761-8425/ 2016 SPLF. Publi par Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

Pour citer cet article : Chinet T, et al. Place des corticostrodes inhals dans la BPCO. Revue des Maladies Respiratoires
(2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.11.009
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2 T. Chinet et al.

tat de lart. Les corticostrodes inhals sont indiqus uniquement chez une minorit de
patients atteints de BPCO : ceux ayant une maladie svre et des exacerbations rptes ainsi
que probablement ceux ayant une forme frontire asthme et BPCO . Les enqutes mdico-
conomiques montrent que ces mdicaments sont prescrits de manire inapproprie chez un
grand nombre de patients atteints de BPCO. La prescription abusive de corticostrodes inha-
ls expose ces patients des effets indsirables potentiellement graves tels que pneumonies,
ostoporose et candidose oropharynge. De plus, elle reprsente des dpenses de sant inutiles
considrables.
Conclusion. Il importe damliorer les connaissances des mdecins gnralistes et des pneu-
mologues propos des bnces prouvs cliniquement, des effets secondaires et du cot des
corticostrodes inhals.
2016 SPLF. Publi par Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

KEYWORDS Summary
COPD; Introduction. Clinical trials have provided some evidence of a favorable effect of inhaled
Inhaled corticosteroids on the frequency of exacerbations and on the quality of life of patients with
corticosteroids; chronic obstructive pulmonary disease (COPD). In contrast, ICS have little or no impact on lung
Adverse effects function decline and on mortality.
State of the art. Inhaled corticosteroids are recommended only in a minority of COPD
patients, those with severe disease and repeated exacerbations and probably those with the
COPD and asthma overlap syndrome. However, surveys indicate that these drugs are inappro-
priately prescribed in a large population of patients with COPD. Overtreatment with inhaled
corticosteroids exposes these patients to an increased risk of potentially severe side-effects
such as pneumonia, osteoporosis, and oropharyngeal candidiasis. Moreover, it represents a
major waste of health-care spending.
Conclusion. Primary care physicians as well as pulmonologists should be better aware of the
benets as well as the side-effects and costs of inhaled corticosteroids.
2016 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Introduction recommandations thrapeutiques en marches descalier

Lindication des corticodes inhals (CSI) dans la BPCO repose
sur plusieurs arguments :
la BPCO est une maladie inammatoire des petites voies
ariennes [1], invalidante et pour laquelle les traitements
inhals offrent le meilleur rapport bncesrisques ;
des tudes de bonne qualit mthodologique [2] ont
dmontr que, dans les formes svres, les CSI ralentis-
saient le dclin de la fonction respiratoire, amlioraient
la qualit de vie et quils diminuaient le risque
dexacerbations (EABPCO) ;
il existe des formes frontires associant des caract-
ristiques de BPCO et dasthme [1] et les CSI sont les
principaux mdicaments de fond indiqus dans la mala-
die asthmatique o leur dfaut de prescription peut avoir
des consquences dltres [3].
A contrario, au cours de BPCO lgres ou modres,
lutilisation des CSI na pas montr defcacit objective
[4,5]. Bien quinhals, ces mdicaments peuvent entra-
ner des complications parfois svres et leur cot global
est important. Face un patient BPCO dont le handi-
cap respiratoire peut tre multifactoriel, et suivant des
qui incitent ajouter les traitements les uns aux autres
[6,7], la tentation est grande de complter lordonnance
sans jamais la rduire. Ainsi, les CSI sont-ils largement
prescrits dans la BPCO, quel que soit son degr de sv-
rit [811], indpendamment des recommandations et hors
autorisation de mise sur le march (AMM) notamment pour
les prises en dehors dune association xe. Tout ceci a
conduit lAgence europenne du mdicament mettre en
route en 2015 une valuation du rapport bncerisque de
ces mdicaments dans la BPCO.
Un groupe de pneumologues francais sest runi pour
raliser une mise au point sur la place des CSI dans cette
pathologie, partir dune revue de la littrature interna-
tionale la plus rcente. Les rsultats de cette revue sont
publis dans cet article.
Effets des corticostrodes inhals dans la
BPCO
Effets biologiques
La BPCO est caractrise par une inammation chronique
des voies ariennes, une obstruction bronchique et la

Pour citer cet article : Chinet T, et al. Place des corticostrodes inhals dans la BPCO. Revue des Maladies Respiratoires
(2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.11.009
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Corticostrodes inhals dans la BPCO 3

Figure 1. Mode daction biologique des corticostrodes (GC) dans la BPCO. Aprs xation du corticostrode sur le rcepteur cyto-
plasmique, lensemble migre vers le noyau de la cellule. Cet ensemble a une double action : (1) activatrice sur certains enzymes, les
histones d-actylases dont il existe plusieurs isotypes, le type 2 (HDAC2) semblant le plus important pour laction des corticostrodes.
Ces enzymes favorisent lenroulement de lhlice dADN et masquent certains sites dexpression gnique utiles la synthse de molcules
de linammation ; (2) inhibitrice sur les histones actyl-transfrases (HAT), dont laction est oppose celle des HDA. Elles exposent les
sites o se xe le NFB qui favorise la synthse de molcules de linammation comme le tumor necrosis factor-alpha (TNF-), certaines
interleukines comme linterleukine 8 (IL-8. . .), certaines mtalloprotases telles que la mtalloprotase 9 (MMP-9. . .). Certains agents inha-
ls provoquent un effet inammatoire par : (1) la production de peroxynitrite qui stimule les HAT et favorise la libration de NFB partir
de son complexe avec IB ; (2) la stimulation de la phosphoinositidine-3 kinase qui a une action inhibitrice sur les HDAC. Il est intressant
de noter que la thophylline a une action inhibitrice sur cette enzyme, pouvant thoriquement amliorer lefcacit des corticodes dans
ce cadre. Les ches rouges pointilles indiquent une inhibition.

survenue dexacerbations. Il sy associe une composante
inammatoire systmique chronique. Au niveau bronchique,
linltrat inammatoire, qui prdomine sous la mem-
brane basale, est compos de laccumulation prdominante
de macrophages et de lymphocytes (particulirement de
type CD8). Dans un second temps, apparat une brose de
la paroi des petites voies ariennes. Au niveau parenchy-
mateux, les principales cellules inammatoires sont les
macrophages et les polynuclaires neutrophiles. un cer-
tain stade de la maladie, linammation semble voluer
indpendamment du facteur causal [12]. Le point de dpart
des anomalies systmiques semble mettre en jeu principale-
ment linammation et le stress oxydatif respiratoires. Les
corticodes agissent en modulant la transcription de facon
positive de gnes anti-inammatoires et de facon ngative
de gnes pro-inammatoires et peuvent moduler des mca-
nismes post-transcriptionnels.
linverse de lasthme, les corticostrodes sont bio-
logiquement peu efcaces dans la BPCO. Les rsultats
des tudes exprimentales plaident le plus souvent pour
une part de corticorsistance : les CSI ne permettent pas
la rduction de marqueurs de linammation dans les
expectorations ou sur des biopsies bronchiques [1315].
Leurs effets sur linammation systmique ont t va-
lus de facon prospective : les CSI ne diminuent pas les
taux systmiques de protine C-ractive ou de diffrentes
cytokines [16]. Le rle dune enzyme nuclaire, lhistone
dactylase de type 2 (HDAC2) a t mis en avant : pour
inhiber les gnes pro-inammatoires dpendant en parti-
culier de NF-B, les rcepteurs aux corticodes ncessitent
une dactylisation des histones par HDAC2. Lexpression
et lactivit de HDAC2 sont diminues dans la BPCO. La
rduction de HDAC2 apparat comme tant secondaire au
stress oxydatif via la formation de proxynitrites qui
induisent lubiquitisation et la destruction de HDAC2 par
les protasomes. De plus, le stress oxydatif active la
phosphoinositide-3-kinase- (PIK3) qui inactive elle-aussi
HDAC2 (Fig. 1). Cette corticorsistance persiste mme aprs
sevrage tabagique [17].
Effets cliniques
Lefcacit long terme des CSI versus placebo a t rap-
porte dans quatre tudes cliniques principales :
celle de Vestbo et al. [4], comparant budsonide
(8001200 g/j) versus placebo, pendant une dure de
3 ans, chez 290 patients ;
ltude ISOLDE [18] comparant uticasone (1000 g/j)
versus placebo, pendant une dure de 3 ans, chez
751 patients ;

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(2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.11.009
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4 T. Chinet et al.
la LHS [19] comparant triamcinolone (1200 g/j) ver-
sus placebo, pendant une dure de 40 mois, chez
1116 patients ;
ltude EUROSCOP [5] comparant budsonide (800 g/j)
versus placebo, pendant une dure 3 ans, chez
1277 patients.
Comme dtaill dans le Tableau 1, ces tudes rela-
tivement anciennes [4,5,1823] ont pris en compte des
patients de svrit trs variables et prsentent des dif-
cults mthodologiques importantes (principalement du fait
dun nombre dabandons de traitements importants et une
prise en compte des exacerbations diffrentes). partir
des annes 2000, les tudes suivantes de rfrence portent
sur des associations des CSI avec un bronchodilatateur de
longue dure (bta-2 mimtiques [LABA] ou anticholiner-
gique [LAMA]), soulevant la question de la part attribuable
aux bronchodilatateurs ou au CSI. TORCH [2] est la plus large
dentre elles, avec 6112 patients suivis sur une dure de
3 ans, rpartis en quatre bras :
salmtrol 100 g/j ;
uticasone 1000 g/j ;
salmtrol 100 g/j et uticasone 1000 g/j en associa-
tion xe ;
placebo.
Impact sur la fonction respiratoire
Le dclin du VEMS est dans la BPCO un objectif primaire
classiquement retenu dans les tudes cliniques. Bien que
quelques tudes aient montr un effet positif court terme,
les CSI ne semblent pas avoir deffet long terme sur le
dclin du VEMS. Les tudes initiales comparant de fortes
doses de CSI seul versus placebo sur une priode de 3 ans
ont toutes chou mettre en vidence un effet signi-
catif du traitement sur cette variable [4,5,19]. De mme,
les mta-analyses de Highland et Yang [24,25] ne montrent
pas de bnce des CSI sur le dclin du VEMS. Dans ltude
TORCH, les CSI en association avec un LABA sont associs
une rduction faible mais signicative du dclin du VEMS
(39 mL/an). Le dclin est galement moindre dans le bras
uticasone seul (42 mL/an) versus placebo (55 mL/an), mais
ces rsultats statistiques natteignent pas le seuil de perti-
nence clinique [2].
Impact sur la mortalit
La BPCO reste une pathologie associe un taux de mortalit
lev. Ainsi, la mortalit globale de toutes causes rappor-
tes dans ltude TORCH (VEMS < 60 %) [2] est-elle denviron
15 % 3 ans. Ltude de la mortalit est le plus souvent un
objectif secondaire dans les tudes sur les CSI. Hors tudes
pidmiologiques et observationnelles, aucun essai clinique
na montr ce jour de bnce des CSI sur la mortalit
dans la BPCO. Dans ltude TORCH, les donnes du bras
uticasone seule ne retrouvent pas de diminution de la mor-
talit. Le rapport de risque de mortalit dans le groupe
association xe uticasone + salmtrol est de 0,825 (inter-
valle de conance [IC] 95 % : 0,6811,002, p = 0,052) versus
placebo, correspondant une rduction du risque de dcs
de 17,5 %, natteignant pas le niveau de signicativit pr-
spci. Cette absence de signicativit a t attribue TORCH a montr un effet signicativement bnque sur le
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un taux de dcs moindre quattendu et un taux important
dabandon dans le groupe placebo. Dans une mta-analyse
en intention de traiter versus placebo portant sur 7 essais
randomiss, soit 5085 patients, Sin et al. rapportent une
rduction de la mortalit de toutes causes confondues de
27 % en faveur des CSI (hazard ratio (HR) = 0,73 ; IC 95 % :
0,550,96). Cet effet est plus prononc chez les femmes
(HR = 0,46 ; IC 95 % : 0,240,91), les patients tabagiques
sevrs (HR = 0,60 ; IC 95 % : 0,390,93) et les patients ayant
un VEMS < 60 % (HR = 0,67 ; IC 95 % : 0,480,94) [26]. Il pour-
rait correspondre une diminution du nombre de dcs
dorigine cardiovasculaire [27]. Ceci na pas nanmoins t
conrm par dautres mta-analyses plus rcentes [25,28].
Impact sur la qualit de vie
Lamlioration de la qualit de vie est un objectif majeur des
traitements de la BPCO. La qualit de vie est en effet ngati-
vement impacte par la BPCO ; elle saggrave avec le temps
et la svrit de la BPCO et de facon parfois indpendante
du VEMS. Cest, de ce fait, un objectif secondaire frquent
dans la plupart des essais cliniques sur les CSI. Le score sp-
cique le plus utilis dans les tudes est le questionnaire
de Saint-George (SGRQ). Plusieurs tudes rapportent une
amlioration signicative de la qualit de vie sous CSI avec
ou sans association un LABA [29,30]. Dans ltude ISOLDE
[18], le traitement par uticasone tait associ une rduc-
tion signicative 3 ans du dclin de la qualit de vie en
comparaison au placebo (avec une diffrence de 1,3 points
par an en faveur du CSI, p = 0,004). Dans ltude TORCH [2],
on observe une amlioration de 3 points du score de SGRQ
3 ans sous association salmtrol + uticasone (p < 0,001)
versus placebo, avec une amlioration de 1,8 points dans le
groupe uticasone seule (p < 0,001 versus placebo). Leffet
observ est suprieur dans les grades 3 et 4 de BPCO (avec
une hausse de 3,3 et 5,9 du score SGRQ respectivement dans
les grades 3 et 4). Cependant, ces effets restent le plus sou-
vent modestes : peu dtudes, hors tudes de sous-groupes
[31], retrouvent un changement de plus de 4 points (seuil
de signicativit clinique) du SGRQ versus placebo. Le main-
tien long terme du bnce sur la qualit de vie reste par
ailleurs conrmer.
Impact sur le risque dexacerbations
Dans la BPCO, les exacerbations sont associes un dclin
accru du VEMS et une sur-mortalit. Leur prvention
est donc un enjeu majeur du traitement de la BPCO.
Ltude ISOLDE a montr quun corticode, hors association
xe, ralentissait la frquence des exacerbations de 25 %.
Cet effet favorable tait le plus souvent observ chez les
patients svres dont le VEMS moyen est infrieur 50 %
[18]. Dans ltude de Vestbo, comportant des formes moins
svres de BPCO, il ntait pas retrouv de diminution du
nombre dexacerbations [4]. Bien que des biais mthodo-
logiques compliquent linterprtation de ces tudes, il est
probable que les CSI seuls diminuent le nombre dEABPCO au
prix deffets secondaires plus importants comparativement
aux LABA [32].
Les CSI rduisent le nombre dexacerbations quand ils
sont utiliss en combinaison avec des LABA [2,19]. Ltude
 Corticostrodes inhals dans la BPCO

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Tableau 1 Rsum des principales tudes contrles de longue dure (> 12 mois) sur les CSI dans la BPCO.
Auteurs Anne n Hommes VEMS ge Dure de Mthodologie Traitements Critre Critres Rsultats/Commentaires
(%) ltude principal secondaires
CSI versus placebo
Vestbo 1999 290 60 86 % (SD 59 3 ans Double insu Budsonide (BUD) Dclin du EABPCO, BPCO de svrit faible. 69 %
et al. [4] 21 %) monocen- (8001200 g/j) VEMS symptmes des patients ont complt
trique versus placebo (UK Medical ltude. Taux de dclin (49,1 mL
Research BUD vs 46,0 mL/an placebo ;
Council Q) p = 0,7) et nombre dEABPCO
(155 BUD vs 161 placebo)
comparables entre les groupes
EURO- 1999 1277 73 77 % (SD 52 3 ans Double insu Budenoside Dclin du Effets 29 % de sortie dtude. Pas de

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SCOP 13 %) multicen- (800 g/j) versus VEMS secondaires diffrence signicative 36 mois
[5] trique placebo du dclin du VEMS (57 vs
69 mL, p = 0,39) malgr une
amlioration initiale
ISOLDE 2000 751 74,5 50 % (SD 64 3 ans Double insu Fluticasone Dclin du EABPCO, tude complte pour
[18] 14,9 %) multicen- (1000 g/j) versus VEMS qualit de seulement 57 % (uticasone) et
trique placebo vie (SGRQ) 47 % (placebo) des patients. Pas
de diffrence signicative du
dclin du VEMS (p = 0,16) malgr
faible augmentation du VEMS.
Diminution du taux dEABPCO
sous uticasone (0,99/an versus
1,32/an, p = 0,026). Aggravation
du SGRQ de 3,2/an sous placebo
versus 2,0/an sous uticasone,
p = 0,004
LHS [19] 2000 116 63 64 % (SD 56 40 mois Double insu Triamcinolone (T) Dclin du Qualit de Pas de diffrence signicative
13 %) multicen- (1200 g/j) versus VEMS vie (SF36), 36 mois du dclin du VEMS
trique placebo recours aux (44 vs 47 mL/an placebo).
soins Pas de diffrence du SF36 sauf
sur la dyspne. Diminution du
recours aux soins signicative
dans le groupe triamcinolone
Renkema 1996 58 100 67 % (SD 56 2 ans Double insu Budsonide (BUD) Dclin du Symptmes, Petit effectif, 19 % de sortie
et al. 12 %) monocen- (800 g/j) versus VEMS EABPCO dtude. Aucune diffrence
[20] trique BUD (800 g/j) + entre les groupes
prednisolone 5 mg/j
versus placebo

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Tableau 1 (Suite)
Auteurs Anne n Hommes VEMS ge Dure de Mthodologie Traitements Critre Critres Rsultats/Commentaires
(%) ltude principal secondaires
Weir 1999 98 74 40 % (SD 66 2 ans Double insu Beclomthasone Dclin du EABPCO 40 % de sortie dtude. Pas de
et al. 15 %) monocen- 1,5 2,0 mg/j versus VEMS diffrence signicative sur les
[21] trique placebo diffrents critres
COOPT 2009 286 73 68 % 59 3 ans Double insu Fluticasone EABPCO Qualit de 43 % de sortie dtude, pas de
[22] monocen- 1000 g/j (FP) vie (CRQ), diffrence signicative mais
trique versus VEMS taux EABPCO plus lev dans les
NAcetylCysteine groupe FP vs placebo
600 mg/j versus

ARTICLE IN PRESS
placebo
Shaker 2009 254 53 % 64 24 ans Budesonide 400 g/j VEMS tude Pas de diffrence signicative
et al. (BUD) versus scannogra- malgr taux un peu plus lev
[23] placebo phique dEABPCO dans le groupe BUD
CSI en association xe
TORCH 2007 6112 76 44 % (SD 65 3 ans tude en Salmterol 100 g/j Mortalit EABPCO, Entre 34 et 44 % de sortie
[2] 12 %) insu multi- (SAL) vs uticasone SGRQ, dtude suivant les groupes. Pas
centrique 1000 g/j (FP) vs VEMS de diffrence signicative de
salmeterol mortalit. Diminution du taux
100 g/j + uticasone dEABPCO de 1,13 0,85 dans le
1000 g/j (SFP) vs groupe SFP vs placebo. SFP
placebo suprieur SAL concernant le
taux dEABPCO (RR 0,88,
p = 0,002). SFP suprieur
signicativement sur SAL, FP et
placebo en termes de qualit de
vie et VEMS
INSPIRE 2008 1323 82 39 % 64 2 ans Double insu Tiotropium 18 g/j Recours aux SGRQ, 42 %/34 % de sortie dtude dans
[35] multicen- (TIO) versus soins pour VEMS les groupes TIO/SFP. Pas de
trique uticasone EABPCO diffrence signicative du taux
1000 g/j + annuel dEABPCO. SFP suprieur
salmeterol 100 g/j TIO sur qualit de vie (2,1) et
(SFP) mortalit (3 % versus 6 %,
p = 0,032)

T. Chinet et al.
EABPCO : exacerbation aigu de BPCO ; SD : dviation standard ; SGRQ : Questionnaire respiratoire de lhpital Saint-Georges.
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RMR-1097; No. of Pages 15 ARTICLE IN PRESS
Corticostrodes inhals dans la BPCO
nombre dexacerbations dune association CSI + LABA (ver-
sus placebo et versus composants spars) chez les patients
dont le VEMS prbronchodilatateur est infrieur 60 % sans
rfrence aux exacerbations antrieures. Bien que remis
en question du fait de biais mthodologiques par certains
auteurs [33], le niveau de preuve en faveur des associations
xes CSI + LABA est considr comme lev sous rserve du
respect des indications [34].
Cet effet apparat dans certaines tudes comme compa-
rable celui dun LABA seul ou dun LAMA seul. Ainsi,
dans ltude INSPIRE, comparant tiotropium et salmt-
rol/uticasone pendant 2 annes, le taux dexacerbation
tait identique entre les groupes [35]. Ltude OPTIMAL [36]
(tiotropium versus tiotropium + salmtrol versus tiotro-
pium + uticasone + salmtrol) est ngative pour le critre
principal dexacerbation.
Autres effets cliniques
Limpact des LAMA et LABA sur la dyspne a t test
leffort et lors de la rhabilitation respiratoire. Il ny a pas
dtude concernant un CSI seul, mais un travail a mis en vi-
dence une amlioration de lendurance et une diminution
de la distension leffort avec lassociation xe utica-
sone/salmtrol versus placebo [37].
Une corticothrapie inhale prescrite conformment aux
recommandations pourrait permettre une diminution du
recours aux soins inopins, notamment les passages dans les
services durgence et les hospitalisations [19]. Les donnes
des tudes de cot des CSI sont dtailles plus loin.
Dans la BPCO, caractrise par une inammation
chronique des voies ariennes, les corticostrodes
agissent en modulant la transcription de facon
positive de gnes anti-inammatoires et de facon
ngative de gnes pro-inammatoires et peuvent
moduler des mcanismes post-transcriptionnels.
Sur le plan biologique, les corticostrodes inhals
(CSI) sont peu efcaces dans la BPCO et ne
permettent pas la rduction de marqueurs de
linammation.
Les CSI nont pas deffet long terme sur le dclin
du VEMS et ne diminuent pas la mortalit mais
amliorent la qualit de vie et diminuent le nombre
dexacerbations.
Les CSI amliorent la tolrance leffort et
diminuent le nombre de consultations dans les
services durgence et des hospitalisations.
Indications de la corticothrapie inhale
Recommandations actuelles
Lamplitude relativement faible des bnces cliniques rap-
ports aux CSI notamment dans les BPCO peu svres,
comparativement aux associations CSI + LABA, justie les
restrictions rglementaires actuelles de leurs indications.
De nombreuses recommandations cliniques sont dispo-
nibles, notamment celles du Global Initiative for Chronic
Pour citer cet article : Chinet T, et al. Place des corticostrodes inhals dans la BPCO. Revue des Maladies Respiratoires
(2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.11.009
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Obstructive Lung Disease (GOLD) [1]. Jusquen 2011, lajout
dun CSI au traitement bronchodilatateur de longue dure
daction tait recommand chez les patients atteints
de BPCO svre trs svre (grades 3 et 4, cest--
dire correspondant un VEMS < 50 % de la thorique)
et ayant des exacerbations frquentes. Les corticodes
inhals seuls ntaient pas recommands. Les recomman-
dations de la Haute Autorit de sant [6] sont proches
de celles du GOLD 2007. Plusieurs spcialits ont dsor-
mais lAMM en association xe en France actuellement :
les associations xes budsonide/formotrol et bclo-
mtasone/formotrol sont indiques chez des patients
dont le VEMS est infrieur 50 % de la thorique et
prsentant des antcdents dexacerbations rptes et
des symptmes signicatifs malgr un traitement continu
par bronchodilatateur de longue dure daction pour
lassociation budsonide/formotrol et des antcdents
dexacerbations rptes et chez qui des symptmes res-
piratoires signicatifs persistent malgr un traitement
rgulier par bronchodilatateur action prolonge pour
lassociation bclomtasone/formotrol selon les termes de
lAMM. Ltude TORCH a permis lobtention dune AMM pour
lassociation xe uticasone/salmtrol pour les patients
symptomatiques ayant des exacerbations rptes et dont
le VEMS (mesur avant administration dun bronchodila-
tateur) est infrieur 60 % de la valeur thorique et
prsentant des antcdents dexacerbations rptes et
des symptmes signicatifs malgr un traitement bron-
chodilatateur continu . Enn, lassociation furoate de
uticasone/vilantrol, rcemment mise sur le march, est
indique dans le traitement de la BPCO chez les adultes dont
le VEMS (mesur aprs administration dun bronchodilata-
teur) est infrieur 70 % de la valeur thorique et ayant des
antcdents dexacerbations malgr un traitement broncho-
dilatateur continu .
On peut sinterroger sur cet largissement des indica-
tions de la corticothrapie inhale base sur les donnes
fonctionnelles alors que :
les services rendus cliniques sont discutables ;
cela complexie la comprhension des traitements et
indications thrapeutiques par les malades et par les
mdecins.
Lobtention de lAMM de cette nouvelle association xe
repose sur le fait que les tudes incluaient des patients
ayant une obstruction post-bronchodilatateur moins svre
[38,39]. Cependant, il ne semble pas que les effets secon-
daires soient diffrents des autres associations xes [38,39].
Depuis 2011, la nouvelle classication GOLD prend en
compte les symptmes et les exacerbations avec un lar-
gissement de certaines indications : ainsi les CSI, tout
particulirement sous forme dassociations xes, pourraient
tre indiqus lorsquun seul des critres (VEMS < 50 % ou au
moins deux exacerbations par an ou une hospitalisation)
est prsent. Ces nouvelles propositions ont donn lieu
de nombreuses publications mais leur pertinence nest pas
totalement tablie. Ces recommandations introduisent aussi
la possibilit de prescrire un CSI en dehors des associations
xes. Cependant, les AMM des CSI dans la BPCO nont pas
t modies ce jour : en clair, les CSI en dehors dune
association xe nont pas lAMM en France en 2015. Contrai-
rement aux indications dans lasthme, il est illogique de
Modele +
RMR-1097; No. of Pages 15 ARTICLE IN PRESS
8 T. Chinet et al.
prescrire des CSI inhals sans bronchodilatateurs de longue
dure daction en traitement de fond dans la BPCO : ltude
TORCH [2] souligne la supriorit de lassociation xe, voire
des LABA seuls sur les CSI sur la survie et lvolution de la
fonction respiratoire.
Formes cliniques particulires
La BPCO est une maladie htrogne : il est possible que
les corticodes inhals soient plus efcaces dans certains
phnotypes de la maladie. Dans la mta-analyse de Yang
et al. [25], il na pas t possible didentier de facteur
de rponse aux CSI. Les donnes sont encore insufsantes
pour identier des groupes de patients corticosensibles
mais les patients prsentant une hyperractivit bron-
chique pourraient en faire partie. La prsence dune
hyperractivit bronchique est associe un risque accru
de bronchite chronique [40]. Les CSI sont associs
une diminution de la ractivit bronchique court
terme.
Chez les patients BPCO ayant une plus grande rversibi-
lit ou des caractristiques cliniques proches de lasthme,
une hyperosinophilie dans les expectorations et une lva-
tion du NO exhal sont dcrites [41]. Chez ces patients, une
rduction de lhyperosinophilie des expectorations sous
corticodes est observe [42]. Ils ont un taux plus lev
dexacerbations, une moins bonne qualit de vie malgr un
recours plus important aux soins et une meilleure rponse
aux corticodes [43,44]. Ces patients reprsenteraient envi-
ron 15 20 % des BPCO [45]. noter quun traitement
dpreuve par corticothrapie orale ne permet pas de pr-
dire la rponse ventuelle une CSI [46]. Ces difcults de
diagnostic diffrentiel ont rcemment amen introduire
le concept de syndrome de recouvrement asthme-BPCO
(Asthma-COPD overlap syndrome [ACOS]). Ce syndrome
se dnit par la prsence dune obstruction bronchique
persistante prsentant des caractristiques habituellement
associes lasthme et dautres la BPCO [1,47]. Les recom-
mandations de prise en charge de ces malades sont limites
car les tudes cliniques incluent en gnral des patients
ayant un phnotype clinique bien dni. lintrieur mme
de ce groupe de patients, on peut dnir des sous-groupes
selon la prsentation clinique ou le type dinammation.
Quoi quil en soit, lexpertise pneumologique est indispen-
sable pour le diagnostic et la prise en charge personnalise
de ces patients dont une bonne partie bncie certaine-
ment des CSI.
Plusieurs spcialits xes associant CSI et LABA ont
obtenu une autorisation de mise sur le march en
France pour le traitement de la BPCO.
Les CSI seuls nont pas dautorisation de mise sur
le march en France en 2015 et il est illogique de
prescrire des CSI inhals sans bronchodilatateurs de
longue dure daction dans le traitement de fond de
la BPCO.
Pour citer cet article : Chinet T, et al. Place des corticostrodes inhals dans la BPCO. Revue des Maladies Respiratoires
(2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.11.009
Il pourrait exister des groupes de patients
corticosensibles mais ils ne sont lheure actuelle
pas encore bien identis ; les patients prsentant
une hyperractivit bronchique pourraient en faire
partie.
Chez les patients BPCO ayant une plus grande
rversibilit ou des caractristiques cliniques
proches de lasthme, les CSI permettent dobtenir
une rduction de linammation osinophile.
On a rcemment dni le concept de syndrome de
recouvrement asthme-BPCO, mais la prise en charge
de ces malades est mal dnie.
Une expertise pneumologique reste indispensable
pour le diagnostic et la prise en charge des BPCO.
Utilisation relle versus utilisation
thorique des corticostrodes inhals
dans la BPCO
Les opinions sur le rle et les bnces des CSI ont beaucoup
volu ces dernires annes. Ils ont t initialement beau-
coup utiliss par extrapolation avec leur rle dans lasthme,
avec lespoir dun rle bnque long terme. Ltude
ISOLDE na pas montr deffet global sur le dclin du VEMS
mais a montr pour la premire fois leur rle ventuel sur
le nombre dexacerbations et la qualit de vie, ce qui a
encourag leur utilisation il y a une quinzaine dannes.
linverse, depuis ltude TORCH, des inquitudes croissantes
sur la scurit long terme (dtailles dans le chapitre
suivant) ont fait reconsidrer la place des CSI [2].
En pratique de ville, les patients atteints de BPCO sont
souvent traits comme des asthmatiques et beaucoup de
patients atteints de BPCO recoivent des CSI, souvent en
association avec un LABA en association xe. Bien quen
thorie, environ 1520 % des patients soient ligibles un
CSI en association, plus de 70 % des patients en Europe et aux
tats-Unis sont traits par CSI [48]. En France, ladhsion
des mdecins gnralistes et mme des pneumologues aux
recommandations reste mauvaise et les CSI sont souvent
prescrits de manire inadquate. Dans une valuation de la
cohorte francaise Initiatives BPCO , le taux de prescrip-
tion dans les stades 1 et 2 (GOLD 2007) des CSI est suprieur
50 %, et 70 % des patients recoivent par ailleurs un CSI hors
association xe [10].
Dans ltude USB, une autre tude observationnelle
francaise ralise entre 2008 et 2009 sur 710 patients,
ladhsion tous les critres de lAMM lors dune initia-
tion de traitement par uticasone + salmtrol ntait que
de 3,1 % chez les mdecins gnralistes et 6,7 % chez les
pneumologues pour les patients nafs de CSI. linverse,
27,5 % des patients chez qui les gnralistes et 19,7 % des
patients chez qui les pneumologues avaient prescrit utica-
sone + salmtrol navaient aucun des critres requis [49].
Dans une tude observationnelle francaise rcente, 72 % des
patients taient traits hors recommandations (GOLD 2007) ;
il faut toutefois souligner que lapplication de la nouvelle
classication GOLD faisait chuter ce taux de mauvaise pres-
cription 32 % [50].
Quels facteurs peuvent expliquer une telle sur-
prescription ? Elle est en partie la consquence des
Modele +
RMR-1097; No. of Pages 15 ARTICLE IN PRESS
Corticostrodes inhals dans la BPCO 9

Tableau 2 Effets indsirables de la corticothrapie Risques de la corticothrapie inhale dans

inhale selon le risque (avr, probable ou possible) la BPCO
rsultant des donnes de la littrature.
Si les CSI en association bncient clairement certains
Effet indsirable Risque Risque Risque
patients atteints de BPCO, notamment sur des paramtres
avr probable possible
tels que la frquence des exacerbations et la qualit de
Pneumonies X vie, et chez les patients dont la maladie pulmonaire pr-
Tuberculose X sente des caractristiques associant BPCO et asthme (ACOS),
Mycobactriose non X elle nest pas anodine et peut occasionner des effets syst-
tuberculeuse miques indsirables parfois svres [51]. Rappelons quen
Cataracte X termes dinhibition de la fonction surrnalienne, les effets
Glaucome X de 1 mg/j de uticasone sont quivalents ceux de 10 mg/j
Ostoporose X de prednisone [52]. De surcrot, par rapport aux malades
Diabte X asthmatiques qui eux-aussi sont susceptibles dtre traits
Insufsance X par CSI, les malades atteints de BPCO diffrent par leur ge
surrnalienne en moyenne plus avanc et la prsence plus frquente de
Candidose X comorbidits signicatives. Ce chapitre expose les princi-
oropharynge paux effets indsirables attribus aux CSI chez les malades
Fragilit cutane X atteints de BPCO.

difcults distinguer parfois asthme et BPCO en pra-
tique clinique, de lvolution des connaissances provenant
des essais cliniques, de la complexit de la classication
des maladies bronchiques, dun marketing pharmaceu-
tique agressif . . . Les axes damlioration du bon usage
des CSI passent par une meilleure formation des mde-
cins, notamment les gnralistes et les pneumologues aux
recommandations dans la BPCO, en reconnaissant que ces
recommandations voluent sans cesse et quil faut donc
sans cesse les actualiser. Il faut galement insister auprs
des prescripteurs sur les effets indsirables potentiels de
ces mdicaments, souvent ngligs, ainsi dailleurs que les
cots associs (Tableau 2). Bien videmment, la mise dis-
position de mdicaments plus efcaces devrait galement
permettre de rduire un recours aux CSI rsultat souvent
dune escalade thrapeutique devant un patient qui reste
non totalement amlior malgr un traitement bronchodi-
latateur. Il faut enn identier les patients chez lesquels les
CSI prescrits inutilement peuvent tre suspendus et dnir
les modalits de ce sevrage.
En pratique de ville, plus de 70 % des patients en
Europe et aux tats-Unis sont traits par CSI, le plus
souvent en association avec un LABA en association
xe alors quen thorie, seuls 1520 % des patients
bncieraient rellement de cette association.
En France, ladhsion des mdecins gnralistes
et mme des pneumologues aux recommandations
reste mauvaise.
Le bon usage des CSI suppose une meilleure
formation des mdecins, notamment les gnralistes
et les pneumologues aux recommandations dans la
BPCO, avec des ractualisations rgulires.
Ces formations doivent galement porter sur les
effets indsirables potentiels de ces mdicaments et
sur les cots de ces traitements.
Il faut identier les patients chez lesquels les CSI
prescrits inutilement peuvent tre suspendus et
dnir les modalits de ce sevrage.
Pour ce qui concerne le risque dinhibition de la
fonction surrnalienne, les effets de 1 mg/j de
uticasone sont quivalents ceux de 10 mg/j de
prednisone.
Les pneumonies
Ltude TORCH en 2007 [2] est la premire tude ayant mis
en vidence une association entre la prise de CSI dans la
BPCO et le risque de pneumonie. Ce travail a permis de
mettre en vidence un risque major de pneumonie lors de
la prise de uticasone (avec un risque relatif [RR] de 1,52 ; IC
95 % : 1,321,76) sans augmentation signicative de la mor-
talit par pneumonie. Lassociation entre la prise de CSI et
lincidence accrue de pneumonie chez les malades atteints
de BPCO a t conrme dans divers essais cliniques, tudes
observationnelles et mta-analyses [5356]. Dans une tude
post-hoc de ltude TORCH, Crim et al. ont identi comme
facteurs de risques de pneumonie les facteurs suivants : ge
suprieur 55 ans, VEMS infrieur 50 % de la valeur tho-
rique, survenue dau moins une exacerbation dans lanne
prcdente, score de dyspne plus lev et indice de masse
corporelle infrieur 25 kg/m2 [57].
Le risque de pneumonie chez les patients BPCO traits
par corticothrapie inhale semble augmenter avec la dose
de CSI. Yawn et al. ont calcul en analysant les donnes
dune cohorte de plus de 130 000 patients que le RR passait
1,38 (1,271,49), 1,69 (1,521,88) et 2,57 (1,983,33)
respectivement pour les faibles (< 500 g/j quivalent u-
ticasone), moyennes (500 1000 g/j) et fortes doses
(> 1000 g/j) de CSI [53].
Ces donnes sont conrmes par une tude rcente
randomise en double insu visant valuer le risque
de pneumonie attribuable la uticasone en comparant
plusieurs doses de lassociation vilantrol-uticasone au
vilantrol seul chez 3255 sujets atteints de BPCO mod-
re trs svre ayant eu une exacerbation dans lanne
prcdente [58]. Cette tude dmontre le sur-risque de
pneumonie chez les malades qui recoivent la uticasone.

Pour citer cet article : Chinet T, et al. Place des corticostrodes inhals dans la BPCO. Revue des Maladies Respiratoires
(2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.11.009
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Cet effet est dose-dpendant et affecte 7 % des malades qui
prennent la dose maximale de 200 g par jour. Les facteurs
de risque de pneumonie identis dans cette tude sont le
tabagisme actif, un antcdent de pneumonie, un indice
de masse corporelle infrieur 25 kg/m2 et une obstruction
bronchique svre (VEMS < 50 % de la valeur prdite) [58].
Le risque de pneumonie pourrait varier selon le corticost-
rode utilis, la uticasone apparaissant plus en cause que
le budsonide [54,59,60] mme si celui-ci reste incrimin
dans une tude randomise rcente [61]. Enn, le risque de
pneumonie associe la prise de CSI semble rgresser en
quelques mois aprs larrt du traitement [54].
Il faut garder lesprit le fait que ces tudes prsentent
souvent plusieurs faiblesses mthodologiques tels que par
exemple le caractre rtrospectif, les dnitions et les cri-
tres diagnostiques des pneumonies, les diffrences entre
les perdus de vue selon les groupes de traitement, ou encore
le fait que la corticothrapie inhale soit prfrentiellement
prescrite aux patients BPCO plus svres et donc potentiel-
lement plus risque de faire des pneumopathies.
Pour expliquer la majoration du risque de pneumonie
chez les patients atteints de BPCO traits par CSI, les auteurs
invoquent souvent les effets immunosuppresseurs des cor-
ticostrodes, augmentant le risque dinfection. Il semble
paradoxal que les CSI puissent augmenter le risque de pneu-
monie tout en diminuant le risque dexacerbation, y compris
par infection bronchique. Cependant, les dfenses anti-
infectieuses et la distribution des cellules de limmunit
diffrent entre les voies ariennes, sige principal des
infections bronchiques et les rgions pulmonaires distales,
sige principal des pneumonies [55]. Une des hypothses
avances est que la corticothrapie inhale altrerait
la fonction macrophagique, mcanisme de dfense anti-
infectieux prdominant au niveau distal, mais naffecterait
pas ou peu la fonction neutrophilique, plus en cause au
niveau bronchique. Dautres hypothses font intervenir des
modications du microbiome pulmonaire sous leffet dun
traitement prolong par CSI. Cependant, il persiste de nom-
breuses zones dincertitude, notamment chez le malade
atteint de BPCO et on ne peut actuellement pas expliquer
pourquoi ladministration de CSI a pour effet la fois de
diminuer le risque dexacerbation et daugmenter le risque
de pneumonie.
Le propionate de uticasone majore le risque de
pneumonie, mais sans augmentation signicative de
la mortalit.
Le risque de pneumonie augmente avec la dose de CSI
inhal et semble plus important avec le propionate
de uticasone quavec le budsonide.
Plusieurs facteurs de risque de pneumonie chez les
sujets traits par CSI ont t proposs : ge suprieur
55 ans, VEMS infrieur 50 % de la valeur thorique,
exacerbation dans lanne prcdente, score de
dyspne plus lev, indice de masse corporelle
infrieur 25 kg/m2 , tabagisme actif et antcdent
de pneumonie.
Pour citer cet article : Chinet T, et al. Place des corticostrodes inhals dans la BPCO. Revue des Maladies Respiratoires
(2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.11.009
T. Chinet et al.
Les CSI augmentent le risque de pneumonie
et diminuent le risque dexacerbation, ce qui
parat paradoxal ; les mcanismes de ces effets
apparemment contradictoires sont encore mal
connus.
Les mycobactrioses
La tuberculose
La corticothrapie orale au long cours accrot signica-
tivement le risque de tuberculose. Des travaux rcents
suggrent quil en est de mme avec la corticothrapie inha-
le chez les malades atteints de BPCO.
Une tude de cohorte publie en 2011 [62], incluant
427 648 sujets (dont 564 cas de tuberculose), retrouve un
risque relatif signicatif de 1,48 (IC 95 % : 1,111,97) de
dvelopper une tuberculose chez les utilisateurs de CSI au
long cours et ce, quelle quen soit lindication (majori-
tairement des patients asthmatiques ou BPCO). Ce risque
apparat dautant plus important que la posologie de
CSI est leve (risque relatif de 1,97 (IC 95 % : 1,183,3)
chez les patients prenant plus de 1000 g/j dquivalent
uticasone). Ce risque disparat par contre en cas de cor-
ticothrapie orale associe.
Ce rsultat est confort par une mta-analyse chinoise
[63], parue en 2014, concluant une association signi-
cative entre lutilisation de CSI chez des patients atteints
de pathologie respiratoire chronique et le risque de myco-
bactriose (principalement tuberculose), avec un risque
relatif de 1,81 (IC 95 % : 1,232,68). Les groupes les plus
risques sont les patients atteints de BPCO, les patients
ayant des antcdents de tuberculose et ceux qui recoivent
de fortes doses de CSI (dnies ici comme > 500 g/j de
uticasone). Cependant, les travaux inclus dans cette mta-
analyse sont htrognes, non seulement en termes de
populations tudies, mais galement du type de mycobac-
triose considre et de mthodes diagnostiques utilises.
Bien videmment, ce risque, sil est conrm, est poten-
tiellement dautant plus important que la prvalence de la
tuberculose est leve dans la population considre.
Les mycobactries non tuberculeuses
Andrjak et al. se sont intresss spciquement aux myco-
bactrioses non tuberculeuses et ont publi en 2013 une
tude de cohorte dans une population danoise [64]. Dans
cette cohorte, 332 patients infects par une mycobactrie
non tuberculeuse entre 1997 et 2008 ont t compars avec
un groupe tmoin de 3320 personnes (10 sujets contrles
apparis pour 1 cas avr). Le risque dtre infect par une
mycobactrie non tuberculeuse tait plus important chez les
patients atteints de BPCO (RR 15,7, IC 95 % : 11,421,5). Le
RR augmentait 29,1 (IC 95 % : 13,363,8) pour les patients
atteints de BPCO et traits par CSI. Le risque de mycobac-
triose non tuberculeuse tait de surcrot proportionnel
la dose de CSI (47,5 pour les patients recevant les posolo-
gies les plus leves) et plus lev avec la uticasone (40,8)
quavec le budsonide (19,8).
Il semble donc y avoir un lien entre les mycobactrioses
non tuberculeuses et lutilisation de CSI, de facon dose-
dpendante, chez les patients atteints de BPCO. Cependant,
Modele +
RMR-1097; No. of Pages 15 ARTICLE IN PRESS
Corticostrodes inhals dans la BPCO
l-encore, cette tude comporte plusieurs biais parmi les-
quels le fait quil sagisse dune tude observationnelle,
que les modalits du diagnostic de BPCO ntaient pas clai-
rement dnies. Il nest donc pas possible de tirer une
conclusion sur un lien de cause effet, les mycobactrioses
non tuberculeuses tant plus souvent retrouves chez les
patients atteints de BPCO les plus avancs et pourraient tre
associes plutt la svrit de la maladie qu la prise de lostoporose tant considre comme une comorbidit
CSI.
La corticothrapie au long cours, quelle soit orale
ou inhale, accrot signicativement le risque de
tuberculose et, dans le cas des CSI, surtout pour des
doses leves.
Les traitements au long cours de la BPCO par
CSI semblent tre un facteur de risque de
mycobactrioses non tuberculeuses, et ce, de facon
dose-dpendante, mais des tudes complmentaires
restent ici ncessaires.
Effets secondaires ophtalmologiques
La corticothrapie orale ou ophtalmique prolonge expose
au risque daugmentation de la pression intra-oculaire, de
glaucome angle aigu et de cataracte. En revanche, en ce
qui concerne lutilisation des CSI, les rsultats sont discor-
dants.
Une mta-analyse publie en 2009 concluait une majo-
ration du risque de cataracte de 25 % pour les patients
recevant lquivalent de 1000 g/j de bclomthasone
(toutes indications confondues) [65]. Mais plusieurs tudes
nont pas conrm ce rsultat, en particulier une tude cas-
contrle anglaise [66] incluant 53 191 patients atteints de
BPCO (dont 2941 atteints de cataracte et 327 de glaucome),
qui na pas retrouv dassociation entre lutilisation de CSI
et ces affections ophtalmologiques.
Le risque ophtalmologique de ladministration au
long cours des CSI (augmentation de la pression
intraoculaire, glaucome angle aigu et cataracte)
reste conrmer.
Ostoporose et risque fracturaire
Plusieurs travaux se sont intresss ce sujet, dans une
population particulirement expose lostoporose, une
des principales comorbidits de la BPCO [67]. Une large
mta-analyse publie en 2011 dans la revue Thorax a repris
les donnes de 16 essais randomiss et 7 tudes observation-
nelles totalisant 17 513 patients BPCO dont 9143 traits par
CSI [68]. Parmi les essais randomiss, seuls deux concer-
naient le budsonide et 14 la uticasone. La dure des
essais tait de 24 156 semaines (90 semaines en moyenne).
Il y avait une majorit dhommes. Neuf essais concer-
naient uniquement des BPCO svres avec un VEMS < 50 %
et un ge moyen de 6070 ans. Lanalyse conclut
une majoration du risque de fracture de 1,27 (IC 95 % :
1,011,58) chez les patients sous CSI. On retrouve un effet
Pour citer cet article : Chinet T, et al. Place des corticostrodes inhals dans la BPCO. Revue des Maladies Respiratoires
(2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.11.009
11
dose-dpendant puisque chaque augmentation de dose de
500 g dquivalent bclomthasone est associe une
majoration du risque de fracture de 9 %. Il importe de sou-
ligner quaucun des essais randomiss ntait spcialement
men pour valuer ce risque fracturaire.
Ce risque est considrer dautant que les patients
BPCO sont dj risque de fractures ostoporotiques,
de la BPCO, survenant de surcrot chez des patients
sdentaires, ayant un tat nutritionnel souvent altr, et
susceptibles davoir t exposs une corticothrapie sys-
tmique. Il conviendrait de mieux le mesurer dans les
diffrentes catgories de patients, en particulier chez les
femmes mnopauses.
Les CSI augmentent le risque fracturaire de facon
dose-dpendante, et ce, dautant plus que les
patients BPCO sont souvent risque de fractures
ostoporotiques.
Diabte
Plusieurs tudes observationnelles nont pas mis en vi-
dence daugmentation du risque de diabte associe la
prise de CSI [69,70]. Une tude publie en 2009 rapporte
que la prise de CSI nest pas associe une lvation de
la glycmie chez les patients non diabtiques mais altre
le contrle glycmique de facon dose-dpendante chez les
patients diabtiques connus [71]. Une large tude qub-
coise portant sur une cohorte de 388 584 patients traits par
des mdicaments respiratoires (au moins trois prescrip-
tions dans lanne), cohorte suivie pendant 18 ans, conclut
que la prise de CSI est associe une augmentation du risque
de diabte de 34 % (RR = 1,34, IC 95 % : 1,291,39) et du
risque de progression du diabte (cest--dire mise en route
dune insulinothrapie chez des patients dj traits par
antidiabtique oral) de 34 % galement (RR = 1,34, IC 95 % :
1,171,53), ces effets paraissant dans les deux cas dose-
dpendants [72]. Au vu de leurs rsultats et notamment de
leurs donnes sur lincidence de la maladie diabtique, les
auteurs soulignent que les essais randomiss et les prc-
dentes tudes observationnelles manquaient de puissance
pour dtecter cet effet dltre des CSI.
Les tudes sur laugmentation du risque de diabte
induit par les CSI sont contradictoires, mais il semble
en tout cas quils altrent le contrle glycmique de
facon dose-dpendante chez les diabtiques connus.
Insufsance surrnalienne
En ce qui concerne la fonction surrnalienne, mme si les
tudes sont discordantes, plusieurs cas dinsufsance surr-
nalienne ont t dcrits chez des patients prenant des CSI de
manire prolonge. Il sagit principalement, en revanche,
de patients asthmatiques sous fortes doses de CSI. Trs peu
dtudes concernent les patients atteints de BPCO, chez qui
ce type deffet secondaire, notre connaissance, na pas
Modele +
RMR-1097; No. of Pages 15 ARTICLE IN PRESS
12
t dmontr. Une tude a compar les effets sur la fonc-
tion surrnalienne de lassociation budsonide/formotrol
(dose de budsonide : 800 g/j) et de lassociation utica-
sone/salmtrol (dose de uticasone : 1000 g/j) pendant
4 semaines chez des patients atteints de BPCO [73]. Les
auteurs nont retrouv aucun effet de ces associations sur la
fonction surrnalienne mais il faut souligner quil sagissait
dune tude monocentrique ayant inclus 22 patients dont
seulement 12 ont termin ltude.
Des insufsances surrnaliennes ont t dcrites
aprs administration prolonge de fortes doses de
CSI chez des sujets asthmatiques mais trs peu
dtudes ont port sur la BPCO et ce type deffet
secondaire na pas encore t rapport dans cette
maladie.
Candidoses buccales
Les effets indsirables oropharyngs des CSI au long cours
sont bien connus chez le patient asthmatique. Il nest
pas surprenant quils soient retrouvs chez les patients
atteints de BPCO. Une revue de la littrature publie
en 2003 value le risque de candidose oropharynge
2,98 (IC 95 % : 2,094,26) et de dysphonie 2,02 (IC 95 % :
1,432,83) [74]. Cest galement la conclusion dune revue
Cochrane rcente sur ce sujet (RR de candidose oropharyn-
ge = 2,65 (IC 95 % : 2,033,46) et RR de raucit de la voix ou
de dysphonie = 1,95 (IC 95 % : 1,412,70) [25]. Il convient de
bien duquer le patient an dviter au maximum ce risque
de complication limage de ce qui est prconis chez le
patient asthmatique.
Le traitement au long cours par CSI est un facteur de
risque de candidoses buccales.
Fragilit cutane
Plusieurs travaux suggrent que la corticothrapie inhale
au long cours a des effets indsirables cutans. Il sagit de
fragilit cutane, dhmatomes sous-cutans et de retard
la cicatrisation. La revue Cochrane estime que le RR
dhmatomes sous-cutans est de 1,63 (IC 95 % : 1,312,03)
[25]. Dans le cadre de ltude randomise en double insu
Lung Health Study II, Tashkin et al. ont rapport que 11,2 %
des patients sous CSI signalaient des hmatomes contre
3,5 % des patients du groupe tmoin et que les plus exposs
taient les hommes les plus gs ayant une bonne obser-
vance [75].
Le traitement au long cours par CSI est un facteur
de risque avr de fragilit cutane, dhmatomes
sous-cutans et de retard la cicatrisation.
Au total, lensemble de ces donnes cliniques permet de
considrer que la prise au long cours de CSI chez les malades
atteints de BPCO les expose des effets indsirables
parfois graves. Ceux-ci sont attribuables aux effets locaux et
Pour citer cet article : Chinet T, et al. Place des corticostrodes inhals dans la BPCO. Revue des Maladies Respiratoires
(2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.11.009
T. Chinet et al.
systmiques connus de la corticothrapie mais aussi poten-
tiellement des effets particuliers lis au terrain et dont
les mcanismes restent lucider, comme les pneumonies.
Beaucoup des tudes cites prsentent des biais mthodo-
logiques : caractre frquemment observationnel, critres
diagnostiques de la BPCO et/ou de leffet indsirable tu-
di parfois mal prciss, informations souvent insufsantes
sur la prise de CSI (observance, dure, etc.), sur les mdi-
cations associes et sur les cures de corticostrodes oraux,
etc. Cependant, les donnes apparaissent convergentes et
le mdecin doit en tre conscient lorsquil value le rapport
bncerisque de sa prescription.
Cots des corticostrodes inhals dans la
BPCO
La corticothrapie inhale reprsente un cot nancier non
ngligeable, cot dautant plus difcilement acceptable
lorsque ce traitement est prescrit hors-indication. Chez des
patients amricains atteints de BPCO et gs de plus de
65 ans, une tude a estim que les dpenses de sant sont
plus leves de 1859 $ par an lorsque la prescription de CSI
nest pas justie (pas dexacerbation dans lanne prc-
dente) par rapport aux patients chez lesquels la prescription
de CSI est justie [76]. De la mme facon, un travail rap-
porte quau Royaume-Uni, prs de 600 millions deuros ont
t dpenss en 2010 pour des traitements inhals combi-
ns (agent LABA + CSI), soit plus que tout autre traitement
mdicamenteux, avec une augmentation de 7 % par rapport
lanne prcdente [77]. Pour estimer le cot relevant dune
prescription inadapte, les auteurs ont recueilli les donnes
mdicoconomiques dune cohorte de 310 775 personnes,
dont 3537 patients ayant eu un diagnostic de BPCO et suivis
dans 41 centres. Les donnes compltes, cliniques et spi-
romtriques de 2458 de ces patients ont pu tre obtenues
et analyses. Les critres spiromtriques de BPCO ntaient
pas prsents chez 709 dentre eux, soit 29 %. En outre,
659 patients (soit 38 % des 1749 patients ayant les critres
spiromtriques de BPCO) ont recu des CSI hors-indication,
ce qui reprsente une dpense denviron 25 000 D par mois,
soit environ 300 000 D par an. Par ailleurs, les 238 patients
qui navaient pas les critres spiromtriques de BPCO et
qui taient malgr tout traits par CSI (sans autre indica-
tion telle que lasthme) gnraient un surcot denviron
110 000 D par an. Lensemble reprsente donc des dpenses
superues denviron 600 000 D par an dans ces 41 centres si
on estime que la situation est identique chez les patients
de cette cohorte dont les donnes taient incompltes
et donc non-analysables. En extrapolant ces rsultats
lensemble du Royaume-Uni, les auteurs estiment que la
sur-prescription de CSI dans la BPCO gnre un surcot de
120 millions deuros par an, soit plus de 20 % de la dpense
totale reprsentes par les associations xes inhales. Il est
vraisemblable que la situation est comparable en France.
La corticothrapie inhale reprsente un cot
nancier non ngligeable, ce qui constitue un motif
supplmentaire de correctement porter les indications
de ces traitements.
Modele +
RMR-1097; No. of Pages 15 ARTICLE IN PRESS
Corticostrodes inhals dans la BPCO
Conclusion
La prescription de CSI doit sappuyer sur une valuation
par le praticien de la balance bncerisque chez un
malade donn. La corticothrapie inhale (en association
avec les LABA) est bnque chez les patients BPCO ayant
un trouble ventilatoire svre (GOLD 2007 3 ou 4) et sujets
aux exacerbations frquentes et probablement chez les
malades atteints dACOS. Cependant, elle expose des
effets indsirables potentiellement svres, qui sont sou-
vent dpendants de la dose utilise et possiblement de
la nature du corticostrode utilis. En dehors des indica-
tions reconnues, la prescription de CSI est non seulement
pourvoyeuse de dpenses de sant considrables, mais
elle apparat galement potentiellement dltre pour les
patients.
Points essentiels
La corticothrapie inhale dans la BPCO expose les
patients des effets indsirables locaux et gnraux
parfois svres. Ces effets indsirables sont domins
par laugmentation des risques infectieux.
La corticothrapie inhale dans la BPCO augmente
signicativement le risque de pneumonie mais
les tudes nont pas prouv daugmentation de
mortalit par pneumonie. Plusieurs tudes suggrent
galement un risque accru de tuberculose et de
mycobactriose non tuberculeuse chez les patients
atteints de BPCO traits par corticostrode inhal.
Diverses tudes ont dmontr que les
corticostrodes inhals taient prescrits de
manire abusive dans la BPCO. Ces prescriptions
hors-indication exposent les malades un risque
accru deffets indsirables de leur traitement
pharmacologique.
Les enqutes mdicoconomiques chiffrent en
dizaine de millions deuros le cot annuel de ces
prescriptions hors-indication.
Soutiens
Ce travail a t rendu possible grce au soutien des Labora-
toires Novartis.
Dclaration de liens dintrts
Au cours des cinq dernires annes, Thierry Chinet a percu
des honoraires ou nancements pour participation des
congrs, communications, action de formation, participa-
tion des groupes de recherche de la part des Laboratoires
Boehringer Ingelheim, Chiesi, Novartis et Pzer.
Jennifer Dumoulin a percu des nancements pour par-
ticipation des congrs et communications de la part des
Laboratoires Novartis et Boehringer Ingelheim.
Isabelle Honor a percu des honoraires pour participa-
tions des congrs de Mundipharma, Novartis, Vitalair,
Chiesi, participation des groupes dexperts de Novartis.
Pour citer cet article : Chinet T, et al. Place des corticostrodes inhals dans la BPCO. Revue des Maladies Respiratoires
(2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.11.009
13
Jean-Marie Braun a percu des honoraires ou nancements
pour participation des groupes dexperts, de la part des
Laboratoires Novartis.
Louis-Jean Couderc a t invit des congrs par les
Laboratoires GSK et Novartis, et a particip un groupe
dexperts avec les Laboratoires Novartis, a effectu des
actions de communication avec les Laboratoires Novartis.
Michel Febvre a percu des nancements pour participa-
tion des congrs, communications, actions de formation,
participation des groupes dexperts, de la part des Labo-
ratoires Novartis.
Gilles Mangiapan a percu des honoraires (groupe experts)
ou nancement pour participation des congrs des labora-
toires Novartis, Astra, Boehringer Ingelheim, Mundi Pharma,
Chiesi.
Cyril Maurer a percu des honoraires ou nancements pour
participation des groupes dexperts, de la part des Labo-
ratoires Novartis.
Philippe Serrier a percu des honoraires pour participa-
tion des Congrs, communications, actions de formation,
conseil, participation des groupes dexperts de la part des
laboratoires Boehringer-Ingelheim, Chiesi, Novartis, GSK,
Astra-Zeneca, Takeda, Mundipharma, LVL mdical. Franck
Soyez a particip au board Novartis.
Franck Soyez a particip aux boards Novartis depuis trois
annes.
Philippe Terrioux a percu des honoraires ou nancements
pour participation des groupes dexperts, de la part des
Laboratoires Novartis et Boehringer Ingelheim.
Gilles Jbrak a percu des honoraires pour participation
des congrs, communications, actions de formation et parti-
cipation des groupes dexperts de la part des Laboratoires
Astra Zeneca, Boehringer Ingelheim, GSK, MSD, Novartis,
Pzer, Pierre Fabre.
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