CLCULO DE PARMETROS FARMACOCINETICOS DE UNA ADMINSITRACIN

EXTRAVASCULAR

METODO DE WAGNER Y NELSON

Editado por: Percy Alberto Ocampo Rujel

Referencia: Aquiles Arancibia y col. Fundamentos de Farmacia Clnica. Universidad de Chile.

Biblioteca Digital de la Universidad de Chile. Tomado
desde: http://mazinger.sisib.uchile.cl/repositorio/lb/ciencias_quimicas_y_farmaceuticas/cid
e01/cap2/2-2-1-1.html

2. Mtodo de Wagner y Nelson

Uno de los mtodos que, indiscutiblemente, ha alcanzado mayor difusin por su fcil
aplicacin es el mtodo ideado por Wagner y Nelson (17.18) para calcular la constante de
velocidad de absorcin y la cantidad de frmaco absorbida despus de su administracin
oral.

Si se considera que la cantidad total de un frmaco absorbida a un tiempo t es igual a lo que

se tiene en el cuerpo ms la que se ha eliminado por metabolismo, excrecin urinaria u otros
mecanismos, se tiene que:

A = Q +E

Luego, la variacin de A se encuentra definida por:

rea bajo la curva de absorcin hasta el tiempo t. Cuando la absorcin termina,
adquiere un valor constante puesto que no queda ms frmaco para ser absorbido y, por lo
tanto, el valor mximo de la funcin es:

Si se representan los valores de en funcin de t, se obtiene una curva que adopta una
forma asinttica en el momento en que termina el proceso de absorcin, como lo indica en
la figura 15.

La ecuacin [2. 62] expresa la desaparicin del frmaco desde el tracto gastrointestinal. En
ella AD representa la cantidad inicial de frmaco en el tracto que puede ser absorbida o que
est disponible para la absorcin y que corresponde a la cantidad absorbida a tiempo
infinito, esto es:

por lo que, efectuando los reemplazos respectivos en la ecuacin [2. 85], se obtiene:

Luego, al representar el logaritmo de la cantidad de frmaco que queda por absorberse en

funcin del tiempo, se obtiene una linea recta con una pendiente igual a , 303, de
donde es posible calcular la constante de velocidad de absorcin de primer orden, segn
puede concluirse de la figura 16.

F16. Clculo de la constante de velocidad de absorcin de primer orden, de acuerdo con el

mtodo de Wagner y Nelson.

a) Clculo del rea bajo la curva (ABC)

La ecuacin de Wagner y Nelson est basada en el clculo de las reas bajo la curva de
absorcin, es decir, aquella rea delimitada por el grfico obtenida al representar la
concentracin plasmtica en funcin del tiempo. En los estudios de biodisponibilidad es
importante determinar exactamente estas reas ya que, en virtud de la ley de Dost, (19) "la
relacin del rea bajo la curva deconcentracin sangunea en funcin del tiempo, luego de
una administracin oral, y la que se obtiene despus de una inyeccin intravenosa de la
misma dosis del frmaco es una medida de la absorcin del frmaco administrado".

Para la determinacin del rea bajo la curva pueden utilizarse varios mtodos:

i) Los niveles sanguneos o plasmticos se representan en funcin del tiempo en papel

milimtrico. Las curvas se cortan y se pesan en balanza analtica.

ii) Se determina mediante un planmetro, el rea de las curvas dibujadas en papel

milimtrico.

iii) El mtodo de la "regla trapezoidal": la curva se divide en secciones que se aproximan a

trapecios en su forma (Fig. 17) y se calcula el rea de cada una de ellas mediante la frmula
siguiente:

Fig. 17. Clculo del rea bajo la curva por el mtodo de los trapecios.

En el caso d la figura 17, el rea bajo la curva hasta tiempo seria:

El rea bajo la curva se expresa mediante la concentracin indicada en la ordenada
multiplicada por el tiempo. En la figura 17 se ha expresado la concentracin plasmtica en
mg/1 y el tiempo en horas, por lo que la dimensin del rea bajo la curva ser de mg/l X h.

Para una correcta interpretacin de la cantidad absorbida, el ABC debe calcularse hasta
tiempo infinito, ya que la fase de eliminacin puede representar un valor importante del
rea total, especialmente en aquellos frmacos que poseen vidas medias de eliminacin muy
largas. Por lo general, los experimentos se detienen a tiempos anteriores a la desaparicin
total del frmaco de la sangre, por lo cual es preciso calcular el rea desde el tiempo final del
experimento hasta t = oo. Para realizar el clculo hay que conocer el valor de la constante de
velocidad de eliminacin del frmaco. En el caso de una inyeccin intravenosa, el rea bajo
la curva se obtiene de la integracin de la ecuacin que describe la evolucin de
concentracin plasmtica en funcin del tiempo:

Esto significa que el rea total bajo la curva, en una administracin intravenosa rpida, se
determina dividiendo la concentracin inicial por la constante de velocidad de eliminacin.
Del mismo modo, al dividir cualquier valor de concentracin plasmtica en la fase de
eliminacin, tras una administracin oral, se obtiene el ABC desde ese punto hasta infinito.
Por lo general, se utiliza el ltimo punto experimental de la curva, , de modo que el rea
a es:

b) Aplicacin de la ecuacin de Wagner y Nelson

La ecuacin de Wagner y Nelson puede aplicarse a los datos sobre concentracin sangunea
de un frmaco administrado por cualquier va extravascular. En el ejemplo presentado a
continuacin se han tomado los valores de concentracin plasmtica de salicilatos totales
despus de la administracin rectal de aspirina a conejos. Los datos tabulados conforme a la
ecuaci6nde Wagner y Nelson se consignan en la Tabla 1.

Tabla I
(a) (b) (c)
(d)
Tiempo (ABC)
K(ABC) ( g/ml)
(h) ( g /ml) ( g/ml) x h
0, 25 4, 497 0, 562 0, 053 4, 550
0, 50 8, 267 2, 158 0, 202 8, 469
1, 0 9, 705 6, 651 0, 623 10, 328
2, 0 10, 568 16, 788 1, 157 12, 139
3, 0 9, 693 26, 919 2, 520 12, 213
4, 0 8, 778 36, 155 3, 384 12, 162
5, 0 7, 991 44, 539 4, 169 12, 160
7, 0 6, 635 59, 165 5,538 12, 173

En esta tabla, la columna (b) representa la concentracin plasmtica medida a los tiempos
indicados en (a); la columna (c) agrupa las reas bajo la curva en forma acumulativa,
calculadas por el mtodo de los trapecios; y la columna (e) contiene la cantidad absorbida (b
+ d).

De acuerdo con los valores representados en la Tabla I, se puede concluir que a las dos horas
el frmaco se absorbi totalmente o, por lo menos, ya no se absorbe ms. El promedio de las
5 ltimas horas para es de 12, 169. Sin embargo, la manera correcta de obtener el
valor de la cantidad total absorbida es recurriendo al mtodo de los mnimos cuadrados de
los valores asintoticos, con el cual se consigue un valor de 12, 164. Si se representan los
valores logartmicos de ( ) versus tiempo, resulta una recta como se indica en la figura
18, de cuya pendiente se obtiene el valor de la constante de velocidad de absorcin del
frmaco en estudio.

El rea bajo la curva desde tiempo inicial hasta 7 h est dada por la columna (c): 59, 165 g /
ml X h. El rea desde 7 h hasta tiempo infinito se obtiene dividiendo 6, 635 g / ml, la
concentracin plasmtica a las 7 h, por la constante de velocidad de eliminacin calculada de
la recta exponencial obtenida a partir de las 3 h en un grfico de log versus t, cuyo valor es
de 0, 0936 :

De modo que el rea total bajo la curva es de 130, 051 g / ml x h.