Art01 2 06 PDF

Psicologa Conductual, Vol. 6, N 2, 1998, pp.
217-252 217
BASES BIOLGICAS DE LOS TRASTORNOS DEL ESTADO DE

NIMO
Cristobal Gast1
Universidad de Barcelona
Resumen
Los recientes progresos en neurociencias han sido asombrosos, especialmente
en el campo de los trastornos afectivos y de la esquizofrenia. En los ltimos diez
aos se ha acumulado gran cantidad de informacin sobre tres importantes reas:
los estudios de neuroimagen, los estudios que demuestran alteraciones funciona-
les neuroendocrinas asociadas a anomalas en determinados neurorreceptores
(especialmente 5-HT) y, finalmente, las bases moleculares del mecanismo de
accin de los frmacos antidepresivos. El objetivo de este artculo es revisar estos
aspectos de indudable importancia terica para el clnico que debe valorar y tra-
tar a determinados pacientes afectivos.
PALABRAS CLAVE: depresin, trastornos del estado de nimo, tcnicas de neuroima-
gen, serotonina, frmacos antidepresivos.
Abstract
Recent progress in brain science has been remarkable, especially with regard
to advances in the area of neuroscience of affective disorders and schizophrenia.
Particularly in the past decade, there have been many important discoveries about
three major areas in this field: neuroimage, neuroendocrine studies of dysregula-
tion of some neuroreceptors (especially 5-HT) and signal transduction in the brain
as well as the mechanisms of antidepressant drugs. The purpose of this paper is
to review those advances in neuroscience in mood disorders which are theoretical
relevant to the clinician who must assess and treat depressed patients.
KEY WORDS: depression, mood disorders, neuroimage techniques, serotonin,
antidepressant drugs.
Introduccin
En los ltimos diez aos se ha acumulado gran cantidad de informacin sobre las
bases biolgicas de diversas enfermedades mentales. Los hallazgos ms consistentes
1 Correspondencia: Cristobal Gast. Departamento de Psiquiatra y Psicobiologa Clnica, Facultad

de Medicina, Universidad de Barcelona, Barcelona (Espaa).
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derivan de estudios de pacientes diagnosticados de depresin mayor sometidos a los

diversos marcadores biolgicos disponibles. La mayor dificultad en este campo de
investigacin ha sido, sin duda, la seleccin de la muestra de pacientes ms que el
diseo de mtodos biolgicos especficos. En efecto, la mayora de pruebas neuro-
biolgicas (p. ej., neuroendocrinas, electroencefalogrficas, etc.) ya estaban disponibles
en medicina. Algunas pruebas recientes se idearon a partir del mecanismo de accin
supuesto de los antidepresivos en tejido cerebral (p. ej., "binding" de 3 H-imipramina).
Finalmente, el sustrato biolgico de ciertas formas de depresin se est confirmando
mediante estudios de gentica molecular y tcnicas de neuroimagen.
Si bien la mayora de estudios biolgicos parecen demostrar la existencia de una o
varias alteraciones en la depresin, estas alteraciones se encuentran, en mayor o
menor medida, en diversas enfermedades neuropsiquitricas (p. ej., Parkinson,
Alzheimer, etc.). Este aspecto, lejos de invalidar las teoras biolgicas de los trastornos
afectivos, las confirma en muchos sentidos. As, por un lado aproxima el heterogneo
grupo de depresivos a otros grupos de pacientes cuyos trastornos derivan inequvo-
camente de alteraciones cerebrales. En segundo lugar, refuerza determinados plante-
amientos teraputicos (p. ej., farmacolgicos, terapia electroconvulsiva, psicociruga,
etc.) a la vez que debilita otros planteamientos que se propusieron sin un adecuado
control de su eficacia. Por ltimo, los hallazgos biolgicos en pacientes depresivos
sita a la psicopatologa actual en la necesidad de integrar, no sin esfuerzo, las apor-
taciones y sugerencias de algunos autores clsicos al conocimiento biolgico de enti-
dades emergentes a partir de una afectacin de los sistemas de neurotransmisin.
Enfermedades de la neurotransmisin
Los neurotransmisores clsicos (NT), noradrenalina (NA), serotonina (5-HT), dopa-

mina (DA) y acetilcolina (Ach), sus sistemas enzimticos de biosntesis y degradacin
y sus receptores, se han conservado intactos durante 600 millones de aos
(Rapoport, 1990). Su papel fisiolgico, desde los invertebrados hasta los complejos
circuitos del cerebro humano, no parece haber cambiado sustancialmente. La fun-
cin bsica de los NT consiste en establecer un cdigo de seales, elctrico y bioqu-
mico, genticamente determinado, en cuanto a sus constituyentes, aunque
enormemente adaptativo en funcin de variables externas (Leiser, 1990). Este cdigo
de seales no ha sido descifrado por completo en cada una de las especies biolgi-
cas conocidas. En el hombre, no obstante, se han descrito diversas enfermedades
emergentes a partir de una alteracin en este cdigo conocido como
"Neurotransmisin". En efecto, las anomalas en la neurotransmisin de aminas bi-
genas (NA, 5HT, DA, Ach) y de la transmisin de hormonas se identificaron clnica-
mente antes de que se elaboraran hiptesis relevantes sobre su sustrato bioqumico.
En cambio, la teraputica racional de las "enfermedades de la neurotransmisin" se
inici a partir del diseo de frmacos capaces de actuar con mayor o menor selecti-
vidad. Un claro ejemplo lo encontramos en la enfermedad de Parkinson.
De las enfermedades mentales inicialmente consideradas "psicolgicas", la
esquizofrenia y la depresin (unipolar y bipolar) son vistas hoy en da como "enfer-
Bases biolgicas de los trastornos del estado de nimo 219
medades de la neurotransmisin". Existen suficientes evidencias clnicas y experi-

mentales que avalan esta afirmacin. Sin embargo, en las dos ltimas entidades
mencionada el papel exacto de los NT en su patogenia est todava sujeto a cons-
tante debate. Con todo, los estudios biolgicos recientes permiten establecer una
serie de caractersticas bsicas de todos estos trastornos: (a) las alteraciones bioqu-
micas y neuroanatmicas, a nivel experimental, simulan algn grupo de sntomas de
la enfermedad; (b) esta induccin biolgica es parcial o totalmente reversible
mediante frmacos que actan en el individuo enfermo, corrigiendo parcial o total-
mente los sntomas de la enfermedad; (c) a nivel clnico, los estudios genticos
demuestran una elevada heredabilidad de la mayora de "enfermedades de la neu-
rotransmisin", y (d) se disponen de marcadores biolgicos de especificidad varia-
ble que correlacionan con el diagnstico, tratamiento y seguimiento de los
pacientes.
Con el fin de establecer una taxonoma (provisional) de estas entidades segn el
grado de movilizacin bioqumica, Rapoport (1990) sugiri la existencia de tres
grandes grupos de "enfermedades de la neurotransmisin": (1) enfermedades irre-
versibles, clsicamente denominadas "degenerativas", (2) enfermedades parcial-
mente reversibles, y (3) enfermedades reversibles. Las caractersticas bsicas del
primer grupo seran las siguientes: (a) una afectacin neuropatolgica amplia en la
que estn implicados virtualmente todos los sistemas y grupos neuronales (NT, pp-
tidos, protenas, etc.) mesenceflicos que proyectan a la neocorteza; (b) las terapias
de reemplazamiento de los NT y/o las terapias especficas con neurofrmacos son
muy poco eficaces; (c) la clnica de estas entidades se caracteriza por la emergencia
de sntomas que derivan de todas las reas integradoras de la neocorteza (p. ej.,
alteraciones en la memoria, atencin, lenguaje, funcin visuo espacial, etc.) que dan
lugar a un sndrome tradicionalmente conocido como demencia; (d) existe la evi-
dencia, en algunas formas clnicas, de una elevada heredabilidad, aunque otras for-
mas son secundarias a patologas no relacionadas primariamente con la
neurotransmisin; (e) el sndrome se inicia usualmente en la vida adulta, y (f) se
carece de modelos animales fiables que reproduzcan sntomas aislados del compro-
miso de reas integradoras de la neocorteza. La enfermedad prototpica de este pri-
mer grupo es la demencia de Alzheimer.
La enfermedad de Parkinson y la esquizofrenia seran entidades tpicas del
segundo grupo. Sus caractersticas bsicas seran: (a) los sistemas de neurotransmi-
sin implicados son primariamente los subgrupos dopaminrgicos de ganglios basa-
les y sistema mesolmbico, respectivamente; (b) se disponen de frmacos que
parcialmente revierten la sintomatologa clnica en determinados casos; (c) en
ambos trastornos se han descrito sntomas deficitarios (incluidos los del deterioro
personal y social) a medida que el tiempo transcurre; (d) se ha demostrado un fuerte
componente gentico en la esquizofrenia, siendo discutible en el Parkinson, y (e) los
modelos animales simulan algn grupo de sntomas aislados (p. ej. distona, tem-
blor, catatonia, etc.). Algunos autores incluyen en este segundo grupo el trastorno
obsesivo-compulsivo (TOC), el trastorno de Gilles de la Tourette, y otros que even-
tualmente podran cumplir criterios biofarmacolgicos generales parecidos, aunque
difieran desde un punto de vista psicopatolgico clsico.
220 GAST
Finalmente, en el tercer grupo es posible incluir enfermedades como la depresin

endgena (melancola) y la mana (trastorno bipolar) cuyas caractersticas, segn los
criterios de neurotransmisin anteriores, seran: (a) los sistemas neuroqumicos impli-
cados son subgrupos neuronales (NA, 5-HT, DA, Ach) del tronco del encefalo, cuyos
axones y terminales se distribuyen dorsalmente por la neocorteza; (b) se disponen de
frmacos que revierten en un elevado porcentaje de casos (70%-80%) la sintoma-
tologa; (c) la evolucin a sntomas deficitarios (o de demencia) es muy rara, aunque
se han descrito subgrupos minoritarios de pacientes, particularmente graves o intra-
tables, con deterioro cognitivo. Este fenmeno puede explicarse bien por la coexis-
tencia en un mismo paciente de "enfermedades de la neurotransmisin" del primer
grupo o bien por variantes fenotpicas de la enfermedad; (d) los sntomas de ambas
entidades tradicionalmente se incluyen en el concepto de "alteraciones del humor o
nimo", excluyendo en ocasiones la participacin de sntomas motores, cognitivos y
autonmicos; (e) se ha demostrado un fuerte componente gentico en ambas enti-
dades y en su forma combinada trastorno bipolar, y (f) si bien no se disponen de
modelos animales apropiados que simulen estas entidades, los estudios experimen-
tales han permitido elaborar hiptesis de cmo actan determinados tratamientos
farmacolgicos. Por otra parte, aunque el perfil clnico de los pacientes de estos tres
grupos de "enfermedades de la neurotransmisin" es enormemente distinto, su
comportamiento frente a medidas teraputicas biolgicas es relativamente similar. En
muchas de estas entidades se ha demostrado la existencia de alteraciones primarias
de diversos subtipos de receptores, as como fenmenos de hiper o hipo-sensibiliza-
cin asociados a sntomas clnicos.
Deficiencias de monoaminas. Evidencias y limitaciones
Basndose en las acciones clnicas y bioqumicas de los antidepresivos tricclicos

y de los IMAOs, Bunney, Davis y Schildkraut (1965) sistematizaron la hiptesis cate-
colamnica de la depresin. La revisin completa de esta hiptesis la llev a cabo
Schildkraut en el mismo ao. Poco despus, Lapin y Oxenkrug (1969) y Coppen et
al. (1972) esbozaron la hiptesis indolamnica (serotoninrgica) que permanecera
prcticamente ignorada durante treinta aos hasta la aparicin de los primeros anti-
depresivos bloqueantes de la recaptacin de serotonina (5-HT). En una ulterior revi-
sin, Bunney y Gulley (1978) resumieron la primera hiptesis en los siguientes
cuatro postulados: (a) la noradrenalina (NA) y su metabolito, el cido metoxi-hidroxi-
difenil-glicol (MHPG) estn disminuidos en los fluidos biolgicos (LCR, sangre y
orina) de los pacientes depresivos; (b) la dopamina (DA) y su metabolito, el cido
homovanlico (HVA) estn disminuidos en los fluidos biolgicos de los pacientes
depresivos, y (c) la NA, al igual que la DA, se encuentra incrementada en la mana.
Estudios recientes han cuestionado las inferencias realizadas sobre los hallazgos
clsicos de un descenso de los niveles urinarios de MHPG en depresivos (Delgado et
al., 1991; Potter et al., 1993). Un nivel "bajo" de MHPG urinario parece estar pre-
sente, sin embargo, en un 25% de depresiones no-bipolares (Delisi et al., 1983).
Este dato, no obstante, no correlaciona con el grado de respuesta teraputica a nin-
gn antidepresivo conocido (Potter et al., 1993), aunque sugiere la respuesta a un

tratamiento biolgico (Potter y Linnoila, 1989). Esta inferencia es consecuente con
la correlacin de bajos niveles urinarios de MHPG y cambios severos en la actividad
motora, bien en un estado de inhibicin (Thase et al., 1985) o de agitacin (Piletz
et al., 1994). En los pacientes deprimidos agitados la produccin de MHPG est
anormalmente avanzada, en comparacin con los depresivos inhibidos sugiriendo
una disregulacin noradrenrgica de estructuras relacionadas con la ritmicidad
endgena (Piletz et al., 1994).
Una evidencia a favor de la hiptesis monoaminrgica es el estado hiper-noradre-
nrgico perifrico detectado en depresivos melanclicos (Roy et al., 1985; Davis et al.,
1988; Redmond et al., 1986), que indica la presencia de un metabolismo anmalo
simptico-medular (Veith et al., 1994). A pesar de todo, el incremento de la transmi-
sin noradrenrgica no es especfico de la depresin. As, la hiperactividad simptico
adrenal se ha descrito tambin en diversos estados psicopatolgicos y mdicos aso-
ciados a una "hiperactivacin" (Veith et al., 1994, Thase y Howlard, 1995).
En relacin con el metabolito de la 5HT (5-HIAA), la mayora de estudios coinci-
den en su papel como marcador especfico de una agrupacin sintomtica caracte-
rizada por suicidio-agresin-prdida de control de impulsos ("Low Serotonin
Syndrome") (Benkert et al., 1993). En depresivos severos (endgenos o melancli-
cos) bajos niveles de 5-HIAA en LCR parecen asociados a bajos niveles de folato
(Bottiglieri et al., 1992). Este hallazgo concuerda con la hiptesis de una alteracin
en el metabolismo (p. ej., dieta, etc.) del L-triptofano, 5-hidroxitriptfano y su com-
peticin con aminocidos neutros (valina, leucina, isoleucina) a travs de la barrera
hematoenceflica (Agren et al., 1991).
Por ltimo, respecto a la dopamina se ha constatado recientemente la existencia
de niveles bajos de dopamina--hidroxilasa en un subgrupo de pacientes delirantes
con enfermedad depresiva (Mod et al., 1996).
Tabla 1
Resumen de las hiptesis monoaminrgicas (5-HT, NA, DA) en los
trastornos afectivos
No existe una evidencia consistente de una reduccin de la sntesis de monoaminas o de un

incremento de su degradacin
Existen evidencias contrastadas de niveles bajos de MHPG urinario, de concentraciones bajas de 5-HIAA en
LCR y elevaciones de las catecolaminas en LCR en algn subgrupo de pacientes depresivos
Los precursores de monoaminas no poseen efectos antidepresivos consistentes
La reserpina y otras drogas depleccionantes de monoaminas inducen depresin en individuos vulnerables
No existe una correlacin entre la latencia bioclnica de los antidepresivos y sus acciones neuroqumicas
inmediatas
222 GAST
Neuroimagen
Diversos estudios recientes con enfermos depresivos (unipolares y bipolares)

utilizando la tomografa de emisin de positrones (PET) demuestran la existencia
de alteraciones significativas en el metabolismo cerebral. Buchsbaum et al. (1984)
describieron en pacientes bipolares un patrn metablico de hipofrontalidad simi-
lar al hallado en otras "enfermedades de la neurotransmisin", que ha dado lugar
a diversas polmicas (Caldecott-Hazard et al., 1991). Por su parte, Baxter et al.
(1985) observaron un descenso del metabolismo en los lbulos frontal, temporal,
occipital y parietal de ambos hemisferios en pacientes bipolares en fase depresiva.
En este estudio, los pacientes melanclicos unipolares que presentaban un patrn
psicomotor similar a los maniacos (agitacin), mostraban igualmente un descenso
del metabolismo, especialmente en los ganglios basales. Este hallazgo sugiere la
participacin de mecanismos dopaminrgicos en la melancola agitada (delirante
o psictica), como haba sido ya sealado en los estudios clnicos y farmacolgi-
cos.
El hipometabolismo frontal encontrado en pacientes depresivos con la tcnica
del PET concuerda con los hallazgos de un descenso del flujo sanguneo cortical
(Martinot et al., 1990). En un estudio posterior, Baxter et al. (1989) observaron,
tanto en depresivos unipolares como en bipolares, un descenso del metabolismo en
el lbulo prefrontal derecho, en comparacin con sujetos sanos. Caldecott-Hazard
et al. (1991), en una revisin del tema, concluyeron lo siguiente: (1) la alteracin del
metabolismo cerebral en los pacientes depresivos constituye una anormalidad
dependiente del estado, que parece remitir paralelamente a la mejora clnica; (2) el
hipometabolismo prefrontal es similar en depresivos unipolares y bipolares, pero sig-
nificativamente distinto del metabolismo hallado en controles normales y en pacien-
tes con un trastorno obsesivo-compulsivo, y (3) el grado de afectacin metablica
correlaciona con las medidas clsicas de severidad y el perfil clnico de la depresin
endgena (melancola).
Igualmente, el consumo de glucosa a nivel del lbulo temporal se encuentra dis-
minuido en ciertos depresivos, en comparacin con los controles (Post et al., 1987),
normalizndose esta alteracin gradualmente con la mejora clnica (eutimia), e
incrementndose (dos casos), durante el "viraje" maniaco. En efecto, las cantidades
de 11C-glucosa consumidas en el cerebro de pacientes manacos parece ser un 25%
superior a las de los controles (Kishimoto et al., 1987), lo que indica la existencia de
un hipermetabolismo durante este estado emocional.
Por otra parte, los estudios con tomografa axial computarizada (TAC) sealan,
en un subtipo de melanclicos (delirantes y con compromiso motor), la presencia de
una dilatacin ventricular (ventriculomegalia), similar a la hallada en pacientes del
grupo 2 de "enfermedades de la neurotransmisin". Sin embargo, no en todos los
trabajos se encuentra esta alteracin, en parte debido a dificultades en relacin con
la muestra y a divergencias sobre criterios neurorradiolgicos
Estudios estructurales
Tamao ventricular
Jacoby y Levy (1980) realizaron el primer estudio con tcnicas de neuroimagen

(TAC) en pacientes depresivos. Aunque no hallaron diferencias significativas res-
pecto a la edad, describieron un grupo de pacientes con dilatacin ventricular aso-
ciada a endogeneidad y mortalidad (Jacoby, Levy y Bird, 1981). En trabajos
posteriores, utilizando tambin TAC, se ha constatado una significativa dilatacin
ventricular en enfermos depresivos, en comparacin con los controles (Pearlson y
Leroft, 1981; Shima et al., 1984; Dolan et al., 1985). Sin embargo, algunos autores
no encuentran diferencias significativas entre los controles y los pacientes depresi-
vos cuando se controla el parmetro de la edad (Abas, Sahakian y Lewy, 1990; Beats
et al., 1991; Coffey et al., 1993).
Atrofia Cortical
Aunque en la mayora de estudios controlados realizados no se ha demostrado

la existencia de un aumento significativo de los surcos corticales (Jacoby y Levy
1980; Abas et al., 1990; Zubenko et al., 1990; Coffey et al., 1993), en otros traba-
jos se ha confirmado una asociacin entre depresin, edad e incremento de surcos
corticales en regiones temporales y frontales (Dolan et al., 1986; Rabins et al. (1991).
Jacoby et al. (1983) detectaron una importante reduccin de la densidad cerebral
en regin temporal izquierda y tlamo derecho en depresivos, en comparacin con
los controles. Por otro lado, Beats et al. (1991) hallaron en un grupo de pacientes
depresivos un descenso de la densidad en tlamo derecho, as como un incremento
de la misma en ambos ncleos caudados.
Alteraciones Subcorticales
Mediante resonancia magntica (RM) se han identificado pequeas lesiones en

sustancia blanca denominadas "seales de hiperintensidad", en sujetos normales,
depresivos y en sujetos con demencias (Baldwin, 1993). En pacientes depresivos
seniles las imgenes de hiperdensidad son especialmente frecuentes, en compara-
cin con los controles (Churchill et al., 1991; Coffey et al., 1990; Krishnan et al.,
1993; O'Brian et al., 1994,1996; Rabins et al., 1991; Lesser et al., 1991). Estas lesio-
nes se han asociado a factores de riesgo cerebrovascular ("infartos silenciosos")
(Fujikawa y Yamawaki, 1994), aunque el fenmeno se encuentra todava sujeto a
debate (O'Brien et al., 1996).
Estudios funcionales
Flujo Sanguneo Global
Los resultados encontrados mediante esta tcnica en distintas muestras de

pacientes depresivos han sido claramente contradictorios. As, en algunos estudios
224 GAST
no se han observado alteraciones (Gur et al., 1984; Silfuerskiold y Risberg, 1989), o

bien se han descrito incrementos (Rosenberg et al., 1988) o descensos del flujo san-
guneo cerebral global (Lesser et al., 1994; Sackeim et al., 1990; Schlegel et al.,
1989). Estos descensos del flujo sanguneo parecen ms evidentes en pacientes
seniles con hiperdensidades (Lesser et al., 1994).
Flujo Sanguneo Regional
Se han identificado reducciones del flujo sanguneo focal mediante SPECT utili-
zando captadores marcados radiactivamente (xenon 133, etc.). Las zonas con menor
captacin en pacientes depresivos han sido el lbulo frontal (Austin, Dougall y Ross,
1992; Lesser et al., 1994; Sackeim et al., 1990; Schlegel et al., 1989), parietal
(Austin et al., 1992; Lesser et al., 1994; Sackeim et al., 1990; Schlegel et al., 1989),
temporal (Austin et al., 1992; Edmondstone et al., 1994; Lesser et al., 1994) y gan-
glios basales (Austin et al., 1992). Igualmente, se han detectado incrementos del
flujo regional en el lbulo temporal derecho (Amsterdam y Mozley, 1992) y lbulo
frontal izquierdo (Uytdenhoef et al., 1983). En el trabajo de Lesser et al. (1994), que
combinaba SPECT y RM, se constat una reduccin bilateral orbitofrontal, en regio-
nes temporales y parietales.
Los estudios de flujo regional durante la realizacin de pruebas cognitivas (ver-
bales, visuales, etc.) han demostrado un hipofuncionalismo en reas discretas cere-
brales. Philpot et al. (1993) observaron en pacientes depresivos sometidos a un
paradigma de fluencia verbal una reduccin del flujo sanguneo en regiones tem-
porales, parietales y ganglios basales. Recientemente, Elliot et al. (1997), utilizando
la tcnica del PET y el paradigma de la Torre de Londres, apreciaron en un grupo de
sujetos depresivos una disminucin de la activacin en la regin cingulada y en el
estriado, que los autores interpretaron como resultado de una alteracin funcional
fronto-estriatal.
Finalmente, Bremmer et al. (1997) examinaron el metabolismo cerebral regional
en depresivos que recaan mediante la tcnica de depleccin de triptfano. La
depleccin de triptfano indujo un descenso del metabolismo en la corteza pre-
frontal dorsolateral, orbitofrontal y tlamo.
Estudios postmortem
Un rea especialmente importante en el estudio de las bases biolgicas de los

trastornos del estado de nimo se relaciona con la determinacin de alteraciones
estructurales y moleculares en cerebros "post-mortem" de pacientes con trastornos
afectivos, tanto suicidas como afectivos, fallecidos por enfermedades intercurrentes.
Se ha investigado detalladamente el sistema 5-HT, el noradrenrgico, el CRF, Ach y
GABA, as como la existencia de procesos neuropatolgicos degenerativos concu-
rrentes con trastornos depresivos en sujetos seniles. Los estudios iniciales que deter-
minaban monoaminas (5-HT, NA y DA) y sus metabolitos (5-HIAA, MHPG y HVA),
en cerebros de suicidas y pacientes afectivos no-suicidas, han sido claramente
Tabla 2
Variaciones del flujo sanguneo y metabolismo cerebral regional en pacientes
depresivos
Autores Ao
Descenso metabolismo
Buschsbaum et al. 1984
Baxter et al. 1989
Hurwitz et al. 1990
CORTEZA Martinot et al. 1990
PREFRONTAL Ebert et al. 1991
Austin et al. 1992
Biver et al. 1994
Mayberg et al. 1994
Baxter et al. 1985

Buchsbaum et al. 1986
CAUDADO Austin et al. 1992
Drevets y Raichle 1992
Mayberg et al. 1994
TLAMO Austin et al. 1992
Post et al. 1987

LBULO Austin et al. 1992
TEMPORAL Drevets y Raichle 1992
Mayberg et al. 1994
CINGULADO Bench et al. 1992

Mayberg et al. 1994
Austin et al. 1992

CORTEZA PARIETAL Drevets y Raichle 1992
Biver et al. 1994
PUTAMEN IZQUIERDO Austin et al. 1992
Incremento del metabolismo

CORTEZA ORBITOFRONTAL Biver et al. 1994
inconsistentes (Cheetham et al., 1991). En cerebros no-suicidas, Mann et al. (1986)

detectaron un incremento del nmero de receptores postsinpticos 5-HT2, que se
supuso secundario a una deficiencia de la neurotransmisin 5-HT presinptica. Este
resultado fue confirmado en cerebro de suicidas que no recibieron frmacos (Yates
et al., 1990; Arango et al., 1990). Por el contrario, Cheetham et al. (1990) obser-
226 GAST
Tabla 3
Modificaciones del metabolismo cerebral en pacientes depresivos inducidas por el
tratamiento antidepresivo
Autores Ao
Frmacos antidepresivos
Inversin de los dficits de flujo sanguneo Rubins et al. 1994
Incremento del metabolismo y del flujo Baxter et al. 1985

sanguneo en corteza prefrontal izquierda Martinot et al. 1990
Ninguna modificacin Hurwitz et al. 1990

Drevets y Raichle 1992
Incremento del metabolismo en cingulado Goodwin et al. 1993

anterior, putamen derecho y talamo derecho
Privacin de sueo
Incremento del metabolismo y flujo Ebert et al. 1991, 1994
sanguneo en: cingulado, amgdala, Wu et al. 1992
corteza orbitofrontal e hipocampo
Terapia electroconvulsiva (TEC)

Corteza cingulada Scott et al. 1994
Corteza frontal anterior Nobler et al. 1994
varon una reduccin de los receptores 5-HT1 en el hipocampo pero no en la corteza

de pacientes suicidas. Igualmente, se ha detectado una reduccin de los lugares de
unin de la 3H-imipramina en el hipocampo y corteza occipital de pacientes depre-
sivos (Ferrier y Perry, 1992).
Ritmos circadianos
Se han descrito en sujetos humanos dos momentos biolgicos relacionados con

una temporalidad o regularidad. Estos "momentos" derivan de la oscilacin circa-
diana de estructuras que gobiernan la temperatura corporal, el cortisol plasmtico,
el sueo REM y la secrecin de hormonas de crecimiento (GH). Una de estas estruc-
turas se ha localizado en el ncleo supraquiasmtico del hipotlamo. Este "reloj"
interno permanece sincronizado en un periodo de 24 horas a indicadores externos,
entre otros, a la luz y oscuridad. La 5-HT inhibe selectivamente la actividad de este
reloj interno (Moore, 1983; Wever, 1986). Igualmente, la imipramina induce una
prolongada inhibicin de la actividad del ncleo supraquiasmtico. Se ha postulado
la existencia de una anormal modulacin de este reloj biolgico por parte de los sis-
temas de neurotransmisin. La alteracin biolgica de la temporalidad interna (un
concepto que fue intuitivamente desarrollado por los psiquiatras fenomenlogos)
dara lugar al complejo de sntomas prototpicos de la melancola: (1) despertar pre-
coz, con incremento sbito de la consciencia vigil; (2) variacin diurna del humor;
(3) ciclicidad (circularidad) de la enfermedad, y (4) estacionalidad.
Las manipulaciones experimentales de los ritmos biolgicos, particularmente en los
pacientes cicladores rpidos (un subgrupo de evolucin trpida de bipolares), demues-
tra que la privacin cuasi-completa de sueo, induce una rpida y global mejora del
cuadro clnico. En estos enfermos se han descrito tres anomalas de los sistemas cir-
cadianos: (1) prdida de la amplitud (temporalidad) de los ritmos endgenos; (2)
avance de ciertos ritmos, y (3) ciclos de sueo-vigilia de 48 horas asociados al viraje
melanclico-maniaco. Este ltimo fenmeno sucede tambin en sujetos normales
cuando estn sometidos a un experimento de aislamiento de indicadores externos.
Diversos tipos de experimentos sugieren que la desincronizacin de estos relojes inter-
nos, ponen en marcha la patofisiologa afecta, en sujetos predispuestos a la enferme-
dad. Un apoyo adicional a esta hiptesis es la mejora clnica experimentada mediante
fototerapia de los pacientes con un trastorno afectivo estacional (Wirz-Justice et al.,
1986). Aunque la mejora parece transitoria, el indicador externo de "luz" adminis-
trado regularmente se supone modifica un patrn circadiano desincronizado. La pr-
dida de la temporalidad interna, acoplada a indicadores externos, se acompaa de
variaciones metablicas caractersticas, tales como la liberacin pulstil de hormonas.
Ritmo endgeno de cortisol y otros parmetros hormonales
Uno de los hallazgos ms consistente en los pacientes melanclicos es la inca-

pacidad de suprimir el cortisol plasmtico con 1 mg de dexametasona (test de
supresin con dexametasona) (Maes et al., 1986a, 1987b). La resistencia a la supre-
sin del cortisol plasmtico en la melancola se atribuye a una actividad anormal
desinhibitoria de las clulas hipofisarias corticotrpicas (Maes et al., 1990). En los
ltimos diez aos, las investigaciones en este campo concluyen con tres hiptesis
explicativas de la prdida del ritmo endgeno de cortisol: (1) en enfermos melan-
clicos tiene lugar una desincronizacin o falta de acoplamiento entre el sistema
simptico-adrenal y el eje hipotlamo-hipofiso-adrenal. Esta desincronizacin pro-
vendra de una produccin anmala de CRH (hormona liberadora de corticotro-
pina). Este pptido regula, a nivel central, la liberacin de catecolaminas en el locus
ceruleus y de ACTH en el hipotlamo. Adems, en enfermos melanclicos se ha
demostrado un aumento en LCR de CRH (Banki et al., 1987); (2) las hormonas del
eje hipotlamo-hipofiso-adrenal, a travs de los glucocorticoides (cortisol) y ppti-
dos opioides, controlan el tono simptico-adrenal, y (3) la hiperactividad del eje
hipotlamo-hipofiso-adrenal podra derivar, en los pacientes melanclicos, de una
activacin simptico-adrenal primaria (Axelrod y Reisine, 1984).
Recientemente, Maes et al. (1991) han demostrado la existencia de dos altera-
ciones especficas en pacientes melanclicos: una disregulacin del sistema simp-
228 GAST
tico-adrenal y del eje hipotlamo-hipofiso-adrenal, que se manifiestan simultnea-

mente. Los enfermos melanclicos excretan grandes cantidades de NA, DA y adre-
nalina junto a excreciones importantes de cortisol libre, que correlaciona con el TSD.
Este hallazgo concuerda con los estudios de Koslow et al. (1987) y Mag et al.
(1987), que detectaron en depresivos endgenos una excrecin de monoaminas
(NA y adrenalina) superior a la excrecin de los sujetos control. Las anomalas bsi-
cas de ambos sistemas en melanclicos, junto al sistema serotoninrgico (5-HT),
pueden resumirse en: (1) incremento de concentraciones sricas de cortisol; (2)
incremento de niveles de cortisol en LCR; (3) incremento de la respuesta del corti-
sol al 5-hidroxitriptofano; (4) hiperactividad simptico-adrenal; (5) excrecin de ele-
vadas cantidades de NA, adrenalina y dopamina; (6) resistencia a la accin TSD del
cortisol plasmtico, ACTH y -endorfina.
La secrecin de ACTH-cortisol por parte de hipotlamo, a su vez, est regulada
por regiones supra-hipotalmicas de la formacin del hipocampo. En efecto, las
lesiones bilaterales del hipocampo inducen las siguientes alteraciones: (1) hiperse-
crecin de glucocorticoides; (2) hipersecrecin de ACTH, y (3) hipersecrecin de CRF,
vasopresina y oxitocina. Por el contrario, la estimulacin del hipocampo inhibe la
secrecin de hormonas del eje adreno-cortical (Sapolsky et al., 1991).
Presumiblemente, la "cascada hormonal" en los pacientes melanclicos deriva
de alteraciones especficas de la corteza hipocampal, secundarias a la prdida del
tono inhibitorio de estas estructuras por parte de los sistemas noradrenrgicos
(locus ceruleus) y serotoninrgico (rafe). Resumiendo el estado actual de la investi-
gacin en este rea, podemos apuntar lo siguiente: (1) los pacientes melanclicos
presentan una desinhibicin de diversos sistemas hormonales (ACTH-cortisol y
endorfnicos) acoplados al eje simptico-adrenal; (2) esta desinhibicin se traduce
en un incremento de hormonas circulantes, particularmente de glucocorticoides;
(3) la desinhibicin parece secundaria a la prdida de control de estructuras neu-
ronales subcorticales (hipocampo) y troncoenceflicas (locus ceruleus y rafe); (4) los
niveles altos de glucocorticoides pueden alterar el metabolismo energtico cerebral
y dar lugar a cambios tisulares (transitorios o persistentes) que correlacionen con
el fenmeno de hipofrontalidad descrito en pacientes melanclicos unipolares y
bipolares.
Lugares de unin de frmacos en cerebro y clulas perifricas
El hallazgo de lugares de unin de elevada afinidad para la imipramina en pla-

quetas y cerebro sugiri la existencia de "receptores" especficos para la accin anti-
depresiva de diversos frmacos (Ollat et al., 1990). Los esfuerzos en esta lnea de
investigacin se encaminaron a demostrar una alteracin de la unin de 3H-imipra-
mina en plaquetas de pacientes depresivos y, simultneamente, averiguar los meca-
nismos que rigen el fenmeno de elevada afinidad, en tejido cerebral y plaquetario.
Se sugiri igualmente la existencia de pptidos o protenas que regularan de forma
natural los lugares de unin de la 3H-imipramina (Barbaccia y Costa, 1989). Diversos
estudios han constatado una reduccin significativa de la unin especfica de 3H-imi-
pramina en plaquetas de pacientes depresivos comparados con controles (Briley et

al., 1980; Langer y Raissman, 1983; Lewis y Mc Chesney, 1985).
En los ltimos aos estos resultados se han confirmado plenamente (Elliot, 1991;
Nathan y Schatzberg, 1994; Ellis y Salmond, 1994). Recientemente, Prez et al.
(1994) evidenciaron en pacientes melanclicos una asociacin entre severidad cl-
nica y peor afinidad para la unin de 3H-imipramina en plaquetas. Asimismo, en este
estudio los melanclicos delirantes con antecedentes afectivos familiares mostraron
un descenso significativo de la unin, siendo sta anormalmente baja en los sujetos
melanclicos con alteraciones cronobiolgicas. Freeman, Stankovic y Bradley
(1993), en pacientes pre y post-tratados, observaron un incremento de los lugares
de unin post-tratamiento, sugiriendo que el marcador sera dependiente del
estado depresivo. A pesar de que la distribucin de los lugares de unin de la 3H-imi-
pramina y la 3H-paroxetina en el cerebro humano es muy similar y est asociada a
lugares presinpticos 5-HT (Cortes et al., 1988), la unin de 3H-paroxetina en pla-
quetas es similar en depresivos y controles (Lawrence et al., 1993; D'Hont et al.,
1994).
Recientemente, Sheline et al. (1995) estudiaron en plaquetas de pacientes
depresivos los lugares de captacin (3H-paroxetina) y los receptores 5-HT2 (125 I-LSD),
observando un incremento de la densidad de estos ltimos y un descenso de los pri-
meros, correlacionado con sntomas cognitivos. Este hallazgo perifrico parece con-
cordar con la hiptesis de una hipersensibilidad de los receptores centrales
post-sinpticos secundaria a un fallo en los mecanismos regulatorios de recaptacin
presinpticos (p. ej., sensibilidad anmala de los 5-HT). En efecto, a nivel experi-
mental la depleccin de triptfano en sujetos sanos induce una marcada alteracin
cognitiva (Park et al., 1994). Sin embargo, este efecto asociado a la reduccin de
5-HT no est asociado lnealmente con cambios sintomticos, lo que sugiere que la
depleccin del triptfano y los cambios subsiguientes en la transmisin serotoni-
nrgica podran considerarse factores predisponentes (Delgado et al., 1994). Por
otra parte, la unin de 3H-imipramina y 3H-paroxetina en las plaquetas aparece anor-
malmente disminuida en grupos clnicamente heterogneos de pacientes afectivos
(melanclicos, distmicos, ansiosos), aunque asociada a niveles elevados de cortisol
circulante (Iny et al., 1994).
Lugares de unin de imidazolina
Los agonistas de los receptores alfa-adrenrgicos tales como la imidazolina y las

feniletilaminas, interactan con los adrenoreceptores alfa-1 y alfa-2 de distintas
maneras, postulndose la existencia de un lugar especfico en cerebro y tejido peri-
frico para la imidazolina. La unin en el cerebro de 3H-clonidina es dbilmente des-
plazada por los antagonistas alfa-2 (p.ej., yohimbina), as como por las
catecolaminas endgenas (Ernsberger et al., 1987). Se han identificado dos tipos de
receptores para la imidazolina. El receptor I1, que se acopla preferentemente a la 3H-
clonidina, y el receptor I2 que se acopla al 3H-idazoxan. Se ha descrito tambin un
agonista endgeno de estos receptores: la arginina-decarboxilada (Agmatine) (Li et
230 GAST
al., 1994; Atlas, 1994). Recientemente, Garca-Sevilla et al. (1996) investigaron los
niveles de receptores de imidazolina en plaquetas de pacientes depresivos y en los
cerebros de vctimas de un suicidio. Los autores detectaron un incremento de la
inmunorreactividad tanto en plaquetas como en cerebro postulndose una hiper-
regulacin de los receptores de imidazolina en plaquetas y una sub-regulacin en
los cerebros de sujetos suicidas. Se ha postulado que estos receptores modulan la
expresin del transportador de NA en las neuronas presinpticas (locus ceruleus)
(Shores et al., 1994). En este sentido, Ordway, Widdowson y Smith (1994) observa-
ron un marcado incremento de autorreceptores alfa-2 en el locus ceruelus de suici-
das. Consecuentemente, se ha planteado la existencia de un incremento anmalo
de la actividad de los receptores de imidazolina y de los alfa-2-autorreceptores en la
patognesis de la depresin mayor.
Sistemas monoaminrgicos en el efecto antidepresivo
Depleccin de monoaminas
Diversas lneas de investigacin sugieren que es imprescindible un sistema sero-

toninrgico intacto para que la accin teraputica de los frmacos antidepresivos
tenga lugar apropiadamente. Las lesiones selectivas de las vas 5-HT en animales
interfieren con la regulacin del receptor -adrenrgico. La subregulacin -adre-
nrgica es un efecto que inducen los antidepresivos, en particular los tricclicos, y
algunos de nueva generacin. La mayora de los autores consideran que esta subre-
gulacin es una consecuencia del efecto antidepresivo a nivel presinptico, necesa-
rio para evidenciar una accin teraputica neta. Delgado et al. (1990) examinaron
el papel de la serotonina en sujetos depresivos tratados y recuperados, utilizando el
paradigma de "supresin diettica de precursores". Los dos precursores inmediatos
de la 5-HT son el triptofano y el 5-hidroxitriptofano (5-HTP). A nivel experimental,
el primero parece inducir efectos post-sinpticos similares a los de los antidepresi-
vos, cuando se administra de forma conjunta con un IMAO. El triptfano para atra-
vesar la barrera hematoenceflica necesita un transportador, por el que compiten
otros aminocidos. Por lo tanto, la cantidad de triptfano que llega al cerebro
depende no slo de la ingesta, sino tambin de los niveles de otros aminocidos.
Resulta interesante el hecho de que el mecanismo de transporte del triptfano al
cerebro est, a su vez, regulado por los -adrenorreceptores. El mtodo de Delgado
et al. (1990) consista en depleccionar de triptfano plasmtico a pacientes depre-
sivos, de forma rpida, mediante una dieta en extremo pobre de este aminocido.
La reduccin plasmtica de triptfano, segn este mtodo, alcanza el 90% a las
cinco horas. Los investigadores observaron que un 60% de pacientes compensados
experimentaban "sntomas" depresivos secundarios a la sbita reduccin diettica
de triptfano. Los autores sugirieron que los pacientes que respondan, en princi-
pio, a frmacos antidepresivos serotoninrgicos (p. ej., fluvoxamina o fluoxetina)
eran ms vulnerables, en este ensayo, que aquellos pacientes respondientes inicial-
mente a antidepresivos noradrenrgicos (p.ej., desipramina).
Receptores serotoninrgicos
Numerosos receptores serotoninrgicos han sido identificados hasta la actuali-

dad (Dubovsky y Thomas 1995). Estos receptores se diferencian en cuanto a su dis-
tribucin en el SNC, estructura, localizacin presinptica (en soma o dendritas) y
postsinptica, farmacologa y sistemas de segundo mensajero. Tambin existen
heteroreceptores serotoninrgicos de localizacin presinptica en neuronas que uti-
lizan otros neurotransmisores, por lo que en estas neuronas la liberacin del neuro-
transmisor especfico es estimulada o inhibida por serotonina.
Autorreceptores 5-HT1A y 5-HT1B
Los estudios electrofisiolgicos del grupo de Blier han puesto de manifiesto que
la administracin crnica de antidepresivos aumenta la neurotransmisin serotoni-
nrgica en diversas regiones cerebrales mediante una desensibilizacin de los auto-
rreceptores y/o una hipersensibilizacin de los receptores postsinpticos. As,
encontraron los siguientes resultados: (1) el tratamiento crnico con antidepresivos
tricclicos induce una hipersensibilizacin de los receptores 5-HT postsinpticos sin
alterar la de los autorreceptores, y (2) el tratamiento crnico con ISRS e IMAOs
induce una desensibilizacin de los autorreceptores sin alterar la sensibilidad de los
receptores postsinpticos.
Receptores 5-HT1A post-sinpticos
Los efectos de los frmacos antidepresivos sobre los receptores 5-HT1 son poco
concluyentes. No existen estudios sobre el "binding" para estos receptores 5-HT en
cerebros de suicidas con depresin que mantenan tratamiento antidepresivo. La
mayora de trabajos al respecto son de carcter funcional o electrofisiolgicos: (1)
estudios funcionales sobre los autorreceptores 5-HT1A presinpticos somatodendr-
ticos indican que la inhibicin crnica de la recaptacin disminuye su estado fun-
cional; (2) por el contrario, no se observan cambios en el autorreceptor terminal de
la rata; (3) se ha encontrado que la actividad (en relacin con las propiedades elec-
trofisiolgicas) en las regiones cerebrales en las que abundan los receptores 5-HT1A
post-sinpticso, tales como el hipocampo, muestra una respuesta aumentada des-
pus del tratamiento antidepresivo crnico.
Los estudios de "binding" en cerebro de ratas de los receptores 5-HT1 tras tra-
tamiento antidepresivo tambin son contradictorios. Por una parte, el tratamiento
crnico con ISRS disminuye los lugares de fijacin de los receptores 5-HT1 (Maj y
Moryl, 1992). En contraste con Stockmeier et al. (1992), Hayakawa et al. (1993)
encontraron que el tratamiento repetido con TEC provoca una sobre-regulacin de
los recptores 5-HT1A post-sinpticos en el cerebro de rata. Por otra parte, Lund et
al. (1992) y Welner et al. (1989) hallaron que el tratamiento crnico con desipra-
mina o amitriptilina provocaba en cerebros de ratas un incremento del "binding"
de los receptores 5-HT1A postsinpticos.
232 GAST
Receptores 5-HT2A
Uno de los cambios ms estables observado en diversos estudios despus del tra-
tamiento antidepresivo es el fenmeno de retro-regulacin o reduccin de la densi-
dad de los receptores 5-HT2A, empleando tanto mediciones de radioligandos
tritiados (tcnicas de "binding"), como pruebas funcionales. Sin embargo, no todos
los inhibidores de la recaptacin de serotonina muestran una retro-regulacin y dis-
minucin de los receptores 5-HT2A utilizando tcnicas de "binding" (Fraser et al.,
1988). Destaca tambin que los antagonistas 5-HT2 (ketanserina y ritanserina), as
como los agonistas 5-HT2 (DOM, DOI) tambin retrorregulan la respuesta de los
receptores 5-HT2. Ni los antagonistas ni los agonistas 5-HT2 son antidepresivos con-
trastados, lo cual indicara que el fenmeno de retrorregulacin de estos receptores
no es imprescindible para el efecto antidepresivo.
En contraste, el tratamiento antidepresivo en ratas incrementa la respuesta de
los receptores 5-HT2 (Green y Heal, 1985), aumentando tambin la TEC la densidad
de estos receptores (Green, 1986).
Un aspecto importante final es la necesidad de determinar la importancia de la
retrorregulacin del -adrenorreceptor, observada en muchos (pero no en todos) los
frmacos antidepresivos (especialmente los ISRS), sobre los cambios adaptativos en
los receptores serotoninrgicos.
En resumen, y en base a estos estudios, parece que el tratamiento antidepresivo
prolongado con antidepresivos disminuye el funcionalismo de los receptores 5-HT2,
lo que explicara la disminucin de los efectos de los estmulos aversivos mediados
por los receptores 5-HT2 (Deakin y Graeff, 1981), al tiempo que aumenta la res-
puesta de los receptores 5-HT1A post-sinpticos. Estos receptores podran estar
implicados en la activacin de los sistemas protectores frente a los estmulos aversi-
vos mediados por los receptores 5-HT2. La potenciacin de este efecto protector se
ve incrementado por una atenuacin de los mecanismos de receptor (autorrecep-
tores somatodendrticos 5-HT1A) que inhiben la funcin neuronal serotoninrgica.
Existen numerosos estudios clnicos (ver revisin de Delgado et al., 1992) dise-
ados para valorar la funcin de los receptores de monoaminas utilizando sondas
farmacolgicas, en que se ha evaluado la funcin serotoninrgica. As, diversos
estudios indican una capacidad del triptfano intravenoso para aumentar la secre-
cin de prolactina (PRL) tras tratamiento antidepresivo, respuesta utilizada como
reflejo de la funcin de los receptores 5-HT1. El tratamiento crnico con los antide-
presivos desipramina, amitriptilina, fluvoxamina, IMAOs, clomipramina, carbamaze-
pina y sales de litio aumentan dicha respuesta. En contraste, los antidepresivos
atpicos bupropion, mianserina y trazodona no provocan este efecto. La incapacidad
de la trazodona y la mianserina de aumentar esta respuesta se debe probablemente
a sus propiedades como antagonistas de los receptores 5-HT post-sinpticos. En nin-
guno de estos estudios el grado de incremento de PRL se correlacion con la evo-
lucin del tratamiento.
En conclusin, estos hallazgos sugieren que el tratamiento crnico con varios
antidepresivos posee la capacidad de aumentar la actividad serotoninrgica pre o
post-sinptica. Ello implicara modificaciones en la funcin de los receptores 5-HT1A
Tabla 4
Alteraciones neuroendocrinas asociadas al sistema 5-HT en la depresin
Estmulo Receptor Localizacin Respuesta Alteracin
Triptfano 5-HT1 Pre y post-sinptico Aumento de Respuesta

prolactina atenuada
Fenfluramina Postsinptico Respuesta

atenuada
Ipsapirona 5-HT1A Presinptico Descenso de Respuesta

temperatura atenuada
m-CPP 5-HT1 Postsinptico Aumento de

prolactina
5-HTP 5-HT2 Postsinptico Aumento del Aumento

cortisol respuesta
pre-sinpticos, en la funcin serotoninrgica pre-sinptica, o en la sensibilidad de los

receptores 5-HT post-sinpticos (ver Tabla 4).
Todos estos estudios, en conjunto, amplan la hiptesis inicial ms simplista de
que estos frmacos actan aumentando la 5-HT y su funcin, y sugiere que el
aumento de la transmisin sinptica serotoninrgica inicia una serie de cambios que
inducen modificaciones en el mecanismo de regulacin, sntesis y liberacin del
neurotransmisor, as como en el nmero y sensibilidad de los receptores pre y post-
sinpticos. La Tabla 5 resume las alteraciones en la funcin serotoninrgica halladas
en distintos estudios controlados.
Receptorres noradrenrgicos
Respecto a la participacin de los receptores noradrenrgicos en la depresin, las

dos hiptesis mayormente aceptadas se relacionan con una alteracin de la sensi-
bilidad alfa-2 presinptica y una hipersensibilidad -adrenrgica postsinptica. El
bloqueo de los receptores alfa-2, en combinacin con antidepresivos clsicos,
induce una rpida subregulacin de estos receptores, aunque esta accin no parece
correlacionar con la mejora clnica (Ankier y Leonard, 1968). En efecto, a nivel expe-
rimental, no se ha podido demostrar con claridad con pacientes depresivos una ano-
mala de los receptores noradrenrgicos. Los aspectos conflictivos en esta rea son
los siguientes: (1) la combinacin desipramina-yohimbina, a nivel experimental,
induce una rpida subregulacin de los receptores beta-adrenrgicos, pero su
accin sobre la clnica depresiva es inexistente; (2) la triyodotironina, a nivel clnico,
potencia el efecto antidepresivo (de forma transitoria), mientras que a nivel experi-
234 GAST
Tabla 5
Alteraciones de la funcin 5-HT en los trastornos afectivos
Disminucin del triptfano plasmtico
Disminucin 5-H1A en LCR
Disminucin de la recaptacin 5-H1A plaquetaria
Disminucin del "binding" de imipramina tritiada en:

plaquetas
corteza frontal
hipocampo
Aumento del "binding" de receptores 5-HT2 en:

plaquetas
corteza cerebral de suicidas
Aumento de la respuesta de prolactina a:

triptfano endovenoso
fenfluramina oral
Disminucin de la respuesta hipotrmica a ipsapirona
Recada depresiva tras depleccin de triptfano en pacientes depresivos bajo tratamiento
mental bloquea la subregulacin de los receptores , y (e) los beta-bloqueantes

inducen una clara subregulacin de los receptores beta adrenrgicos, mientras que
a nivel clnico sus acciones antidepresivas son nulas.
A nivel pre-sinptico se ha postulado la existencia de una hipersensibilidad de los
receptores alfa-2 (Garca-Sevilla et al., 1986; 1987) y serotoninrgicos (autorrecep-
tores), que redundara en una liberacin anmala del neurotransmisor. A nivel post-
sinptico, la hiptesis de una supersensibilidad -adrenrgica reducible mediante
tratamiento crnico con antidepresivos slo se ha confirmado a nivel experimental.
Otras posibilidades, tales como una reduccin o prdida de receptores (similar a la
hallada en ciertas formas de demencia) o defectos a nivel de actividad cataltica,
podran explicar fenmenos de resistencia teraputica en determinados cuadros de
melancola senil. La Tabla 6 resume las alteraciones en la funcin noradrenrgica
encontradas en pacientes depresivos.
Receptores dopaminrgicos
La participacin dopaminrgica a nivel clnico se infiere del efecto teraputico

combinado de antidepresivos y antipsicticos en las depresiones delirantes. La par-
Tabla 6
Alteracin de la funcin noradrenrgica en la depresin
Atenuacin de la respuesta del MHPG a la clonidina *
Atenuacin de la respuesta de la GH a la clonidina *
Recada depresiva bajo tratamiento con AMPT
AMPT: alfa-metil-ptirosina
MHPG: 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol
GH: hormona del crecimiento
(*): receptores alfa2-presinpticos
ticipacin de la dopamina (DA) en la clnica melanclica ha sido poco estudiada.

Wilner et al. (1990) suponen que algunos sntomas tales como la anhedonia y la
inhibicin motora estaran condicionadas por anomalas en la transmisin dopami-
nrgica. La sntesis de esta participacin sera: (1) sntomas aislados de inhibicin
motora y anhedonia en pacientes melanclicos responden al piribedil y a la bromo-
criptina; (2) los antidepresivos dopaminrgicos (nomifensina y bupropion) parecen
potenciar el efecto de los antidepresivos imipramnicos en casos resistentes, y (3) el
cido homovanlico, metabolito de la DA, parece reducido en un subgrupo de
pacientes depresivos delirantes no-respondientes a terapias convencionales.
Si bien los tres sistemas de neurotransmisin parecen afectados en algn
momento del trastorno melanclico, los hallazgos ms consistentes apuntan a una
afectacin en el balance NA-5-HT, con una alteracin secundaria del sistema CRF-
ACTH-cortisol.
Transportador de 5-HT (SERT)
En los ltimos aos se ha conseguido clonar los genes de los transportadores de

aminas bigenas (5HT, NA y DA) y analizar sus bases moleculares (Pacholcyk et al.,
1991; Shimada et al., 1994). Los transportadores (o recaptadores) de monoaminas
son protenas de la membrana neuronal pre-sinptica que juegan un destacado papel
en el mecanismo de accin de los frmacos antidepresivos. Por ejemplo, el antago-
nismo selectivo del SERT (p. ej., con ISRS), pero no la inhibicin de la enzima MAO,
induce un descenso de la actividad del ARNm del SERT (Lesch et al., 1993). La com-
prensin del comportamiento molecular de este tipo de neurotransportadores, de las
interacciones entre ellos y los frmacos antidepresivos, as como la identificacin de la
variabilidad de alteraciones concretas en el gen que los codifica, est generando una
slida lnea de investigacin. Estudios con gemelos han sugerido que la recaptacin
de 5HT podra estar genticamente controlada (Meltzer y Arora, 1988), y la existencia
de una disfuncin en esta recaptacin se ha asociado no slo a la depresin sino a
otros tipos de trastornos psiquitricos y neurolgicos (Ellis y Salmond, 1994).
236 GAST
El gen que determina la sntesis del SERT est clonado y parcialmente secuen-
ciado. Est localizado en el cromosoma 17q 11.2 y se estima que tiene una homo-
loga de secuencia con el de la rata de un 92% (Lesch et al., 1993). El anlisis de la
variabilidad existente en el gen del transportador de serotonina ha desvelado hasta
el momento la existencia de dos polimorfismos diferentes, es decir, dos zonas del
gen para las que existen variantes o alelos diferentes en la poblacin general:
(1) Polimorfismo 1: es un polimorfismo del tipo VNTR (nmero variable de repe-
ticiones en tandem), es decir, consiste en un nmero fijo de pares de bases (17 en
este caso) que se repiten n veces en tndem. Esta variacin, descrita por Lesch et al.
(1994), se encuentra localizada en el segundo intrn del gen (en una zona que, por
tanto, no se traduce a protena pero que podra afectar a la expresin del gen).
Cuando se analiza esta regin del gen se observa que en la poblacin general pue-
den existir individuos con 9, 10, 11 12 veces repetido ese "cassete" de 17 pares
de bases.
Recientemente, se ha asociado la presencia de la variante 9 a trastorno unipolar
(Ogilvie, Battersby y Bubb, 1996) y de la 12 a trastorno bipolar. Sin embargo, exis-
ten tambin trabajos en los que se descarta tal asociacin. La existencia de asocia-
cin se calcula analizando si alguna de las formas posibles del gen se encuentra, de
forma significativa, ms frecuentemente en el grupo de enfermos que en la pobla-
cin control.
(2) Polimorfismo 2: Se ha descrito tambin un nuevo polimorfismo en el gen del
transportador de serotonina. Este polimorfismo es especialmente interesante por-
que est localizado en la zona del promotor del gen y las dos variantes posibles
determinan una expresin y regulacin diferencial del gen. El polimorfismo se
genera a partir de la delecin de una zona de 44 pares de bases localizada en la
regin promotora. En la poblacin general existe, pues, una variante "larga", sin la
delecin, y una variante "corta", que es la que contiene la delecin. Las frecuencias
de las dos variantes rondan el 60 y el 40%, respectivamente, a nivel poblacional. Se
ha podido comprobar a nivel experimental que la actividad basal de la variante larga
es aproximadamente 3 veces superior a la de la variante corta, lo cual se traduce, al
menos a nivel de linfoblastos, en la sntesis de mayor o menor nmero de trans-
portadores de serotonina (Faans y Gutirrez, 1997).
Lesch et al. (1996) han publicado recientemente un interesante estudio en el que
encuentran una fuerte asociacin entre la variante corta del gen y rasgos de perso-
nalidad ansiosa. En el caso concreto de los trastornos afectivos tambin se ha des-
crito la existencia de una asociacin entre el alelo corto y trastorno unipolar y
bipolar. Sin embargo, el anlisis en muestras espaolas de pacientes con trastorno
bipolar y controles descarta la existencia de esa asociacin a pesar de que se observa
un exceso de la variente corta en pacientes respecto a controles.
Protenas
A principios de los aos 80 algunos estudios encontraron cifras elevadas de

AGP en pacientes depresivos (Brinkschulte, 1980; Calil, 1982). Posteriormente, y
tras atribuirse a esta protena la accin de modulador endgeno plasmtico de los

receptores plaquetarios de imipramina y del complejo transportador de serotonina,
se obtuvo por dos grupos diferentes de investigadores (Nemeroff et al., 1990;
Healey et al., 1991), la confirmacin de que esta protena se encontraba significa-
tivamente ms elevada en un grupo de pacientes depresivos que en el de contro-
les sanos del mismo sexo y edad similares. Nemeroff et al. (1990) compararon 51
pacientes con un trastorno depresivo mayor (segn criterios del DSM-III) con 36
controles sanos, comparables en edad y sexo. Asimismo, se realizaron las pruebas
pertinentes (examen fsico, pruebas de laboratorio) para descartar cualquier tipo de
enfermedad fsica concomitante en los pacientes depresivos. La determinacin de
los niveles de AGP se realiz mediante inmunodifusin radial despus de un
periodo de al menos una semana en que los pacientes depresivos no tomaban
nungn psicofrmaco. Adems de la determinacin de los niveles de AGP se rea-
liz un TSD y una determinacin de los receptores plaquetarios de IMI-H3. Los
pacientes depresivos presentaron unos niveles de AGP significativamente elevados,
en comparacin con los controles sanos (media global de 79,6 mg/dl frente a 61,7;
de 84,8 frente a 68,1 en los varones y de 74,9 frente a 54,6 en las mujeres).
Igualmente, se encontr una correlacin positiva entre los niveles de AGP y los
niveles mximos de cortisol post-TSD, as como entre los niveles de AGP y la seve-
ridad de la depresin medida mediante la escala de Madrs. Por el contrario, no se
hall ninguna correlacin significativa de los niveles de AGP con los receptores pla-
quetarios de IMI-H3, mientras que se hall una correlacin negativa entre los nive-
les de AGP y la edad en los pacientes depresivos. La falta de correlacin entre los
niveles de AGP y los receptores plaquetarios de IMI-H3 podra explicarse por la dife-
rente edad y duracin en que las plaquetas han estado expuestas a la accin inhi-
bidora de la AGP. Los autores se plantean algunos interrogantes interesantes al
final de su trabajo: (a) La elevacin de los niveles de AGP es especfica de la depre-
sin o se da en otros trastornos psiquitricos (TOC, esquizofrenia, trastornos de
ansiedad, etc.)?, y (b) La elevacin de los niveles de AGP en el trastorno depresivo
es un marcador de rasgo o de estado?
En un estudio posterior, Healy, Calvin y Whitehouse (1991) determinaron los
niveles de AGP en sendos grupos de 49 pacientes diagnosticados de trastorno
depresivo mayor (libres de tratamiento antidepresivo durante al menos una
semana y con una puntuacin igual o superior a 17 en la escala de HDRS de 17
tems), 15 pacientes con anorexia nerviosa y 19 pacientes bulmicos, comparn-
dolos con varios grupos de control (uno para los depresivos y otro para los tras-
tornos de conducta alimentaria), controlados por edad y sexo. Al igual que el
grupo de Nemeroff, realizaron de manera concomitante la determinacin del cor-
tisol post-TSD y del nmero de receptores plaquetarios de IMI-H3 (Bmax) y de la
constante de disociacin de los mismos (Kd). Los pacientes depresivos fueron tra-
tados con imipramina (150-225 mg/da; n=20), lofepramina (140-210 mg/da;
n=12), TEC (n=9), u otros tratamientos (n=8). Despus de 6 semanas de trata-
miento se consideraron no respondientes a aquellos que puntuaban en la escala
HDRS igual o por encima de 10. La determinacin de AGP se realiz a las 9,15 h
antes y despus de las 6 semanas de tratamiento mediante un mtodo inmuno-
238 GAST
turbidomtrico. Tanto en los pacientes depresivos (0,84 mg/dl frente a 0,75) como
en los pacientes bulmicos (0,86 mg/dl frente a 0,66) se encontraron niveles de
AGP significativamente elevados en relacin al grupo control. Por el contrario, en
las pacientes anorxicas no se hallaron diferencias significativas (0,63 mg/dl frente
a 0,66). En lo referente a la correlacin entre los niveles de AGP y la Bmax y Kd
de los receptores plaquetarios de IMI-H3 sta slo se produce con la Kd en los
pacientes bulmicos pero no en los depresivos ni en el resto de los grupos (anor-
xicas, grupos control). Al igual que el grupo de Nemeroff, tambin observaron
una correlacin positiva entre la AGP y los niveles de cortisol post-TSD en los
pacientes depresivos. Sin embargo, en contraste con dicho trabajo, no se encon-
tr una correlacin entre la AGP y la severidad de la depresin (puntuacin total
en la HDRS), y se estableci una correlacin positiva entre la AGP y la edad en el
grupo de pacientes depresivos. Un hallazgo novedoso de este grupo fue el que
los pacientes depresivos que no respondan a los diferentes tratamientos antide-
presivos (n=10; AGP=1,07 mg/dl) presentaban unos niveles iniciales de AGP sig-
nificativamente ms elevados que los que s lo hacan (n=39; AGP=0,79 mg/dl).
Adems, todos los pacientes depresivos (tanto los respondientes como los no res-
pondientes) mostraban una reduccin significativa en los niveles de AGP despus
del tratamiento (0,84 mg/dl frente a 0,75 mg/dl), siendo este dato especialmente
significativo en los no respondientes (1,07 mg/dl frente a 0,71 mg/dl). La ausen-
cia de correlacin entre los niveles de AGP y los parmetros de los receptores pla-
quetarios de IMI-H3 no excluira el papel de la AGP como modulador del transporte
de serotonina, ya que podra darse sin alterar el nmero de receptores y en los
estudios en que se halla una disminucin de los receptores de IMI-H3 en pacientes
depresivos podra ocurrir que no se hubiese removido del medio de incubacin
toda la AGP. Si por el contrario la AGP es un modulador endgeno del transporte
de serotonina que afecta al nmero de receptores o a la afinidad, la ausencia de
correlacin podra deberse a que los valores del receptor de IMI-H3 refleje ms el
punto de unin a los receptores que el punto del transporte de serotonina. A este
respecto, sera til determinar tambin la correlacin con los receptores de
PAROX-H3 que son ms especficos del punto de transporte. Otra explicacin sera
que un isomorfo especfico de la AGP estuviera elevado en el plasma de los
pacientes depresivos y fuera el que modulara especficamente los receptores de
IMI-H3 y de PAROX-H3 y la recaptacin plaquetaria de serotonina. Esta heteroge-
neicidad de la AGP explicara tambin el que esta protena se encuentre elevada
en la esquizofrenia y en mltiples enfermedades fsicas sin que se encuentren alte-
raciones de los receptores de IMI-H3.
Como conclusin se puede afirmar que estos dos trabajos constataron una ele-
vacin de la concentracin de la AGP en los pacientes con un trastorno depresivo
mayor, en comparacin con controles sanos (aunque tambin en pacientes bulmi-
cos), y la existencia de una correlacin positiva de la AGP con los valores de cortisol
post-TSD. Evidenciaron tambin que una mayor elevacin de la AGP implicara una
mayor severidad del trastorno depresivo o bien una peor respuesta al tratamiento.
Por el contrario, no se demostr el posible papel de la AGP como modulador end-
geno especfico del transporte plaquetario de serotonina ya que en ninguno de los
estudios se encontr una correlacin de los niveles de AGP con los receptores pla-
quetarios de IMI-H3.
Con posterioridad a estos trabajos Young (1995), en una comunicacin presen-
tada a la APA, observ que en los pacientes depresivos exista una correlacin posi-
tiva entre los niveles de AGP y la edad, coincidiendo sus resultados en este respecto
con los del grupo de Healy, y divergiendo de los del grupo de Nemeroff. Adems,
encontro unos niveles significativamente ms elevados en los depresivos recurren-
tes que en los que no lo eran.
Sistema inmunitario
Diversos estudios controlados han demostrado que el sndrome depresivo se

acompaa de cambios en la actividad del sistema inmunitario (Leonard, 1995). La
respuesta de los linfocitos a la estimulacin mitognica est significativamente alte-
rada en pacientes endgenos (Kronfol et al., 1983), sin relacin aparente con la
hipercortisolemia resistente a la DEX (Kronfol et al., 1985), y en hipercortisolemia
resistente a la DEX (Kronfol et al., 1986) y s, en cambio, con elevaciones de los com-
ponentes del complemento C3 y C4 (Kronfol y House, 1989).
En una revisin amplia del tema, Stein et al. (1991) concluyeron que la reduc-
cin de la funcin linfocitaria es comn en depresivos en ausencia de cambios sig-
nificativos del nmero total de clulas inmunitarias. En efecto, se ha sugerido que
el descenso de la inmunocompetencia en depresivos derivara de una inadecuada
plasticidad de los receptores esteroideos tipo II (glucocorticoideos), a nivel de la cor-
teza cerebral, hipocampo y tlamo, que secundariamente inhibira la sntesis de lin-
focinas (p. ej., interleucina-2) (Leonard, 1995).
A nivel experimental, la administracin de linfocinas (IL-1) incrementa las con-
centraciones de ACTH-cortisol; inversamente, los corticosteroides circulantes decre-
cen la sntesis de citokinas. Weizman et al. (1994) detectaron una atenuacin de la
produccin de citokinas (IL-1B, IL- y IL-3-LA) en sujetos depresivos en fase aguda,
comparados con controles, y su normalizacin con la mejora clnica. La DEX es
capaz de boquear la sntesis de citokinas, especialmente de la interleucina-6 (Lyson
y McCann, 1992), pudiendo ser un buen marcador de fase aguda de depresin.
Asimismo, el mecanismo de accin de los antidepresivos parece relacionado con la
activacin del ARNm generador de receptores esteroideos tipo II (y tal vez los mine-
ralcorticoideos tipo I), que mediante un "feedback" negativo decreceran la activi-
dad anmala ACTH-cortisol (Barden et al., 1995).
Queda por demostrar que un incremento de la actividad del ARNm sea paralelo
a la mejora de la inmunocompetencia en pacientes depresivos. Maes et al. (1994)
constataron que en pacientes melanclicos la DEX no suprime la sntesis de inter-
leucinas como en sujetos normales. Se ha demostrado igualmente que la inmuno-
competencia anmala de los depresivos es una caracterstica dependiente del
estado (Cervera-Enguix y Rodrguez Rosado, 1994) y coexiste con una disfuncin en
la regulacin del ACTH-cortisol (Leonard, 1995). Por otra parte, la baja inmuno-
competencia linfocitaria es un fenmeno asociado a un incremento significativo de
240 GAST
clulas supresoras citotxicas (clulas T). Estas clulas que median la inmunidad tisu-
lar estn ampliamente implicadas en enfermedades autoinmunes. Maes et al.
(1993) detectaron una activacin anmala de los receptores (CDT+CD25+) de clu-
las T en depresivos frente a controles, sugiriendo la existencia de un proceso "infla-
matorio" subyacente.
En sucesivos estudios se ha postulado que la depresin mayor se acompaa de
anomalas en la respuesta inmunitaria-inflamatoria (Maes et al., 1995). Los depresi-
vos parecen presentar, en comparacin con los controles, concentraciones elevadas
en plasma de antagonistas de los receptores para la interleucina-1 (IL-1-RA) (Maes
et al., 1995).
Como una serie de recientes trabajos han demostrado, existe una interrelacin
entre circuitos inmunoneuroendocrinos y reas lmbicas (Haas y Schavenstein,
1997). La aplicacin de IL-1b en ventrculos cerebrales reduce la afinidad de los
receptores mineralcorticoides en hipocampo e incrementa la actividad del eje hipo-
fiso-adrenal que induce profundas modificaciones de las respuestas al estrs, y la
actividad comportamental (De Kloet et al., 1994; McEwen y Sapolsky 1995).
Aunque los estudios controlados de depresivos y sistema neuro-inmunitario son
complejos, sus resultados sugieren la existencia de una alteracin sistmica de los
mecanismos reguladores de la respuesta tisular (inflamatoria) y reguladores mono-
aminrgicos lmbicos frente a factores externos (p.ej., stress) y/o internos (p.ej.,
metablicos) en la depresin.
Mecanismos de transduccin intracelular
Las hiptesis receptolgicas de la depresin (sensibilidad -adrenergca, 5HT2,

5HT1, receptores de imidazol, etc.) se han reforzado con un modelo celular que pre-
tende integrar la mayora de los hallazgos biolgicos existentes (Duman, Heninger
y Nestler, 1997). Recientemente, la clonacin molecular de numerosas protenas
receptoras ha revelado que las clulas generan ms receptores que los que indican
los estudios farmacolgicos clsicos. El genoma de cada clula del organismo posee
un potencial de codificacin de unas 80.000 protenas y muchas de ellas funcionan
como receptores de membrana y receptores intracelulares que reconocen diversas
seales qumicas. Se han descrito al menos nueve protenas (receptores) implicadas
en mecanismos de transmisin de seales a nivel intracelular que, bsicamente,
pueden agruparse en tres grandes familias: (1) protenas que controlan la formacin
de segundos mensajeros intracelulares; (2) protenas asociadas a la sealizacin
mediante el control de canales inicos, y (3) protenas asociadas con la actividad de
la tirosincinasas.
Receptores que controlan la formacin de segundos mensajeros
El mecanismo de accin de los antidepresivos (y de los psicofrmacos) se ha aso-

ciado al primer y tercer grupo de protenas receptoras de seales (Duman et al.,
1997). La mayora de protenas receptoras (sobre todo a nivel de membrana) incor-
poran en una nica estructura el lugar de reconocimiento y el sistema para trans-

mitir el estmulo al interior de la clula. No obstante, la mayora de receptores de
membrana son sistemas "multiprotenicos". A la mayo parte de estos sistemas (dis-
tintos de los receptores para canales inicos) se les denomina "serpentine receptor
proteins" por su estructura, con lugares de reconocimiento del ligando en el medio
extracelular y cadenas polipeptdicas que atraviesan la membrana plasmtica por
diversos lugares. Estos receptores responden a una inmensa variedad de estmulos
(neurotransmisores, hormonas, Ca2+, pequeos pptidos, luz, olores, etc.). La acti-
vacin de estos receptores tiende a la formacin de AMP-C a travs de la estimula-
cin de las protenas G (GS). Los efectos del AMP-C son mediados por la activacin
de proteinkinasas regulando la funcin celular por la fosforilizacin especfica de
protenas. El CREB es la protena "amplificadora" que regula el sistema AMP-C en la
expresin gentica. Los niveles de protena CREB determinados mediante las canti-
dades de ARNm, en el hipocampo, se incrementan bajo tratamiento antidepresivo
crnico (Duman et al., 1997). Este efecto, que no se ha conseguido demostrar en
todas las regiones cerebrales, sugiere que el tratamiento prolongado con antide-
presivos puede regular ciertos componentes genticos especficos, e inversamente,
determinados genes determinan la activacin o respuesta del sistema AMP-C a la
accin de los frmacos.
Receptores asociados a la actividad de tirosinkinasas
La segunda hiptesis molecular del mecanismo de accin de los antidepresivos

y de una supuesta base biolgica de la depresin, concierne al tercer grupo
de protenas receptoras: los receptores asociados a la actividad de las proteinki-
nasas (RTKS). Estas protenas forman una extensa familia que expresan una acti-
vidad enzimtica especfica. La primera RTKS que se identific fue el factor de
crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), mientras que el segundo fue el fac-
tor de crecimiento epidrmico (PDGF). Muchos de estos factores estn codifica-
dos por proto-oncogenes (met, trk, fms, kit,...), incluido el factor de crecimiento
neuronal (NGF). Las protenas RTKS incorporan tanto lugares de unin extracelu-
lares como mecanismos citoplasmticos. La estimulacin del RTKS activa la tiro-
sinkinasa que inicia la cascada de fosforilizacin, a nivel del citoplasma, de la
tirosina.
Dos factores de crecimiento neuronal (neutrofina-3 y neutrofina-4) parecen
asociados con ciertas acciones neurotrficas de las monoaminas. La asociacin de
estos factores de crecimiento neuronal (BDNF) con la depresin, segn Duman et
al. (1997), se sustentan en: (1) la reduccin de BDNF por el estrs, (2) la atrofia
hipocampal inducida por corticosteroides (bien en condiciones de estrs o end-
genas), (3) la reduccin del freno que ejerce el hipocampo sobre el eje HHA en cier-
tos pacientes depresivos, y (4) los estudios de neuroimagen que revelan un
descenso del volumen del hipocampo en estos sujetos. Se ha sugerido, especulati-
vamente, que los antidepresivos podan actuar incrementando la expresin de
BDNF e invirtiendo el efecto txico de la accin de los corticoides sobre el tejido
cerebral.
242 GAST
Biologa del nimo melanclico
La cualidad distinta y la acinesia afectiva
Tradicionalmente, la cualidad distinta del humor y la autonoma (no reactividad)

del humor, se han considerado criterios demarcatorios de la melancola con otras
formas de depresin. Ambos sntomas, junto a la anhedonia, se recogen con
mayor o menos nfasis en los criterios modernos de diagnstico. El ltimo sntoma,
desde la perspectiva neurobiolgica, se supone dependiente de alteraciones en
estructuras hipotalmicas reguladoras de determinadas conductas apetitivas (de
aproximacin vs rechazo). Los dos primeros, en cambio, no parecen tener una
explicacin sencilla, o convincente, mediante argumentos neurobiolgicos. En
efecto, a pesar de existir muchos datos fiables, o indicadores biolgicos, como
algunos de los que hemos mencionado, desconocemos los mecanismos qumicos
primarios que propician el peculiar nimo melanclico. La cualidad distinta de este
nimo tradicionalmente se defini como una experiencia nueva, incomparable a
otras experiencias emocionales comunes en la poblacin general. Los enfermos
melanclicos no parecen poder identificar su estado emocional a ninguna expe-
riencia conocida previamente. Emplean trminos como "nimo incontrolable",
"extrao", "su posible alivio", "inexplicable", entre otros (Ramos-Brieva et al.,
1987). Los clnicos clsicos se referan a este humor como "el sentimiento de
ausencia de sentimiento", de "vaco nuclear", etc. Algunos de estos clnicos con-
sideraron a la experiencia melanclica abiogrfica, es decir, sin parangn alguno
con otras emociones vinculadas al desarrollo emocional del individuo. Otro aspecto
caracterstico de esta experiencia es, a nuestro entender, la inmovilidad afectiva o
acinesia afectiva.
Minkowski (1968) lleg a afirmar: "la tristeza melanclica no comporta ningn
movimiento". De tal manera que la tristeza melanclica no es una pena modulable
segn las circunstancias vitales, sino que se mantiene penetrante y autnoma, sin
que el enfermo parezca capaz de poder adecuar su nimo a cambios ambientales.
De hecho, en sentido estricto, ni siquiera es una tristeza, sino una acinesia de las
emociones (en sentido wernickiano). Otro aspecto relacionado con este ltimo
signo es la incapacidad basal para la accin, siendo su ms llamativa consecuencia
el clebre concepto de anhedonia. Se completa este perfil con la sensacin subje-
tiva de intemporalidad, o de detencin temporal.
Si bien las bases neuroanatmicas de este perfil clnico no se reconocen, diver-
sos sistemas cerebrales parecen implicados en la capacidad del individuo en la movi-
lizacin de sentimientos y en la capacidad para actuar segn planes futuros.
Aunque pueda parecer reduccionista, la idea de que los sentimientos el ser humano
los puede "movilizar" de la misma manera que moviliza las extremidades, esta idea
tiene su base lgica. En efecto, podemos aceptar que los sentimientos (o emocio-
nes) son de hecho "representaciones mentales profundas", o ms correctamente
"representaciones no-vocalizables", es decir, ajenas al mdulo (cerebral) del len-
guaje. En este sentido, podemos suponer que a la acinesia emotiva del enfermo
melanclico corresponde una representacin no-vocalizable, en la que se hallan
implicadas reas distintas a las del lenguaje. Igualmente, en funcin de la clnica,

este mdulo y su representacin (cortical) es insensible a la modificacin cognitiva,
tanto voluntaria como inducida. As, los enfermos melanclicos no responden a la
psicoterapia precisamente porque su humor no se genera de la misma forma que
aquella emocin triste del depresivo neurtico, ampliamente vocalizable. En grados
extremos, los enfermos melanclicos parecen mostrar signos equvocos de demen-
cia, aunque rara vez se vea afectado el mdulo del lenguaje. La reversibilidad de
estos signos mediante tcnicas biolgicas est bien documentada.
Localizacin cerebral
Por otra parte, en la tradicin neurobiolgica se ha considerado el sistema lim-

bico como el sustrato anatmico de la emocionalidad (Pi y Sunyer, 1954). Las alte-
raciones del sistema lmbico y estructuras subcorticales relacionadas (p. ej., ncleos
de los sistemas monoaminrgicos) han permitido explicar razonablemente aspectos
parciales de la clnica, especialmente los signos vegetativos. No obstante, estos sig-
nos parecen hallarse en mayor o menor medida en otras "enfermedades de la neu-
rotransmisin". En cambio, la acinesia afectiva, la incapacidad basal para la accin
y la vivencia de detencin del tiempo, parecen ser, en los sujetos melanclicos, sn-
tomas idiosincrsicos. Esta agrupacin no depende de un nico sistema de seales
qumicas (p. ej., noradrenrgico vs serotoninrgico). Al contrario, son mltiples sis-
temas neuroqumicos los que estn afectados en los enfermos melanclicos. As, se
han descrito dos formas distintas de neurotransmisin en el cerebro. Una de ellas
corresponde a la neurotransmisin clsica que opera mediante seales de gran rapi-
dez (sinapsis electroqumicas), ejerce acciones a muy corto plazo y posee muy poca
plasticidad. Otra forma es una neurotransmisin que opera mediante seales hor-
monales con acciones difusas y relativamente lentas (neurotransmisin no-sinp-
tica). Se ha demostrado una estrecha relacin entre ambas, por ejemplo en el efecto
de los glucocorticoides sobre los niveles de dopamina y noradrenalina, e inversa-
mente, un mecanismo monoaminrgico que controla la liberacin de CRF-ACTH y
cortisol. Los agonistas selectivos de los receptores para los glucocorticoides causan
una depleccin de noradrenalina y reducen la utilizacin de sta por el hipotlamo.
Igualmente, se ha demostrado la regulacin de receptores beta-adrenrgicos y sero-
toninrgicos (5-HT1), en el hipocampo por accin de glucocorticoides. Las neuronas
monoaminrgicas (5HT, NA, DA) estn interconectadas de forma extensa mediante
una inervacin colateral recurrente que ejerce una accin muy potente sobre sus
propios ncleos. La mayora de estas neuronas tienden a responder a su propio neu-
rotransmisor, deprimiendo su actividad. Este mecanismo autorregulatorio podra
estar alterado en ciertas formas clnicas de melancola. En efecto, a nivel experi-
mental la administracin de bloqueantes 5HT (o de IMAOs) induce una reduccin
drstica de la actividad de las neuronas serotoninrgicas del rafe dorsal, debido a un
incremento de la actividad de los autorreceptores (5HT1A) somatodendrticos. Si el
tratamiento persiste, la actividad neuronal retorna a la normalidad. Este proceso
adaptativo es atribuible a la desensibilizacin de los receptores 5HT (localizados en
el propio cuerpo neuronal).
244 GAST
A nivel de hipocampo (dorsal) el fenmeno de desensibilizacin sucede tras la

administracin crnica de antidepresivos. Esta estructura parece ntimamente rela-
cionada con ciertos aspectos de la clnica (particularmente en formas delirantes o
pseudodemenciales) y con el mecanismo de accin de los frmacos antidepresivos.
El dao en hipocampo y zonas afines produce alteraciones en la sensibilidad de
receptores 5HT (pre y post-sinapticos), en receptores de glucocorticoides y, simult-
neamente, hipersecrecin de CRF-cortisol.
Por otra parte, la reduccin de los lugares de unin de CRF en la corteza fron-
tal de pacientes depresivos suicidas sugiere una relacin entre la hipersecrecin de
CRF y la subregulacin de sus receptores compensatoriamente (Nemeroff et al.,
1988). A nivel cortical, las zonas supuestamente implicadas en el fenmeno
melanclico son las frontotemporales izquierdas y parietooccipitales derechas,
que reciben aferencias monoaminrgicas difusas. En efecto, las terminales corti-
cales de NA y 5HT muestran una distribucin difusa y altamente colateralizada (a
diferencia de la inervacin DA ms circunscrita). Se ha propuesto una modulacin
extratalmica de la corteza en los tres sistemas monoaminrgicos acoplados. En
las depresiones melanclicas (unipolares y bipolares) podra darse un fallo en la
capacidad modulatoria de dos sistemas neuronales, el monoaminrgico (NA, 5HT
y DA) y el talmico-cortical, que actan conjuntamente en la regulacin de la
capacidad integrativa de la neocorteza. Particularmente, en la integracin del sen-
tido del paso del tiempo, la memoria y las discontinuidades en el estado emocio-
nal basal.
Finalmente, si bien todava no resulta posible establecer una localizacin neuro-
anatmica precisa del fenmeno melanclico, similar a las localizaciones enuncia-
das en otras enfermedades con compromiso de la neurotransmisin, ahora
disponemos de diversas evidencias clnicas y biolgicas que no permiten dudar
acerca de la naturaleza de la melancola. Por otra parte, faltan estudios de nivel
superior distintos de los realizados con marcadores neurohormonales y perifricos
que ofrezcan datos sobre aspectos clsicamente considerados fenmenolgicos,
algunos apuntados en este trabajo.
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Psicologa Conductual, Vol. 6, N 2, 1998, pp.

BASES BIOLGICAS DE LOS TRASTORNOS DEL ESTADO DE

1 Correspondencia: Cristobal Gast. Departamento de Psiquiatra y Psicobiologa Clnica, Facultad

derivan de estudios de pacientes diagnosticados de depresin mayor sometidos a los

Los neurotransmisores clsicos (NT), noradrenalina (NA), serotonina (5-HT), dopa-

medades de la neurotransmisin". Existen suficientes evidencias clnicas y experi-

Finalmente, en el tercer grupo es posible incluir enfermedades como la depresin

Deficiencias de monoaminas. Evidencias y limitaciones

Basndose en las acciones clnicas y bioqumicas de los antidepresivos tricclicos

gn antidepresivo conocido (Potter et al., 1993), aunque sugiere la respuesta a un

No existe una evidencia consistente de una reduccin de la sntesis de monoaminas o de un

Los precursores de monoaminas no poseen efectos antidepresivos consistentes

La reserpina y otras drogas depleccionantes de monoaminas inducen depresin en individuos vulnerables

Diversos estudios recientes con enfermos depresivos (unipolares y bipolares)

Jacoby y Levy (1980) realizaron el primer estudio con tcnicas de neuroimagen

Aunque en la mayora de estudios controlados realizados no se ha demostrado

Mediante resonancia magntica (RM) se han identificado pequeas lesiones en

Flujo Sanguneo Global

Los resultados encontrados mediante esta tcnica en distintas muestras de

no se han observado alteraciones (Gur et al., 1984; Silfuerskiold y Risberg, 1989), o

Flujo Sanguneo Regional

Un rea especialmente importante en el estudio de las bases biolgicas de los

Baxter et al. 1985

TLAMO Austin et al. 1992

Post et al. 1987

CINGULADO Bench et al. 1992

Austin et al. 1992

PUTAMEN IZQUIERDO Austin et al. 1992

Incremento del metabolismo

inconsistentes (Cheetham et al., 1991). En cerebros no-suicidas, Mann et al. (1986)

Incremento del metabolismo y del flujo Baxter et al. 1985

Ninguna modificacin Hurwitz et al. 1990

Incremento del metabolismo en cingulado Goodwin et al. 1993

Terapia electroconvulsiva (TEC)

varon una reduccin de los receptores 5-HT1 en el hipocampo pero no en la corteza

Se han descrito en sujetos humanos dos momentos biolgicos relacionados con

Ritmo endgeno de cortisol y otros parmetros hormonales

Uno de los hallazgos ms consistente en los pacientes melanclicos es la inca-

tico-adrenal y del eje hipotlamo-hipofiso-adrenal, que se manifiestan simultnea-

Lugares de unin de frmacos en cerebro y clulas perifricas

El hallazgo de lugares de unin de elevada afinidad para la imipramina en pla-

pramina en plaquetas de pacientes depresivos comparados con controles (Briley et

Lugares de unin de imidazolina

Los agonistas de los receptores alfa-adrenrgicos tales como la imidazolina y las

Sistemas monoaminrgicos en el efecto antidepresivo

Diversas lneas de investigacin sugieren que es imprescindible un sistema sero-

Numerosos receptores serotoninrgicos han sido identificados hasta la actuali-

Autorreceptores 5-HT1A y 5-HT1B

Receptores 5-HT1A post-sinpticos

Estmulo Receptor Localizacin Respuesta Alteracin

Triptfano 5-HT1 Pre y post-sinptico Aumento de Respuesta

Fenfluramina Postsinptico Respuesta

Ipsapirona 5-HT1A Presinptico Descenso de Respuesta

m-CPP 5-HT1 Postsinptico Aumento de

5-HTP 5-HT2 Postsinptico Aumento del Aumento

pre-sinpticos, en la funcin serotoninrgica pre-sinptica, o en la sensibilidad de los

Respecto a la participacin de los receptores noradrenrgicos en la depresin, las

Disminucin del triptfano plasmtico

Disminucin 5-H1A en LCR

Disminucin de la recaptacin 5-H1A plaquetaria

Disminucin del "binding" de imipramina tritiada en:

Aumento del "binding" de receptores 5-HT2 en:

Aumento de la respuesta de prolactina a: