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Grundlagen und Praxis der

Anti-Aging Medizin
Dr. Clarence P. Davis
Bergstrasse 8
CH-8702 Zollikon
Themen

Was ist Altern?


Weshalb altern wir?
Diagnose von altersbedingten
Veränderungen
Prävention von altersbedingten
Veränderungen
Was ist therapeutisch möglich?

swissestetix
WHO-Definitionen des
Active-Aging

Active-Aging
Process of growing older without growing old
through the maintenance of physical, social and
spiritual activities throughout a lifetime

Men, Ageing and Health; WHO 1998


swissestetix
WHO-Definitionen des
Alterns
Alterungsprozess (normales Altern)
Universelle biologische Veränderungen, die mit
fortschreitender Zeitdauer auftreten und nicht durch
Krankheiten oder Umweltfaktoren beeinflussbar sind
Prozess des Alterns (pathologisches Altern)
Veränderungen, die stark durch Umwelteinflüsse,
Lifestyle und Krankheiten beeinflusst werden. Letztere
können selbst in Zusammenhang mit Alterungs-
prozessen stehen, oder durch Alterungsprozesse
verändert werden, sind aber nicht durch Alterungs-
prozesse hervorgerufen.

swissestetix
Was ist Altern?

Alterungsprozess
Universelle biologische Veränderungen
● Programm
Prozess des Alterns
Programm-Theorien
Veränderungen, die stark durch
Umwelteinflüsse, Lifestyle und
Krankheiten beinflusst werden
● Abnützung und Verbrauch
Stochastische-
Theorien swissestetix
Stochastische Theorien

Alterungsprozesse
§ Abnahme derentstehen auf dem Boden
Reparaturmechanismen
unzureichender Reparations-mechanismen bei
§ Akkumulation zerstörerischer
konstanter Schädigung
Verletzungen

Cross-linking Freie Radika


Er
str

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Lebens-
Theorie der freien Radikale

Aggressive Sauerstoffradikale (O2-, OH-,


H2O2) greifen die Zelle und/oder
Zellwand an und führen dort zur Bildung
neuer aggressiver Sauerstoffradikale
(Kettenreaktion)
Freie Radika

Antioxidantien können die


Lebensspanne von Würmern und
Mäusen um bis zu 30% verlängern
Harman D; J Gerontol
1956 swissestetix
Rose M.R.; Int J Org
AGE-Theorie
(Advanced Glycosylation
§
Endproducts)
Die nichtenzymatische Glykosylierung
bestimmter Proteine im Körper führt
zur Bildung und Anhäufung bleibender
Quer-verbindungen, die für den im
Alter auftretenden Elastizitäts- und
Funktions-verlust typisch sind
– Menschen mit hohen Blutzuckerspiegeln
altern besonders schnell
Komplikationen beim Diabetes mellitus
können auch als Zeichen einer vorzeitigen
Kristal B; Gerontal
Organalterung
Biol Sci 1992 interpretiert
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werden.
AGE-Theorie
(Advanced Glycosylation
Endproducts)

Jacot L; J Ocul Pharmacol


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Ther 1998
Wear and Tear-Theorie

§ „Tod entsteht dadurch, dass ein


ausge-laugter Organismus sich nicht
immer von Neuem regenerieren kann“
– Altern könnte durch fortschreitende
genetische Zerstörung, die dann
akkumuliert, hervor-gerufen werden

August Weismann; 1882


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Theorie der Error-
Catastrophe
Mit zunehmendem Alter treten immer mehr
Fehler in der Aminosäurensequenz der
Proteine auf, was schliesslich zum Zelltod
führt.
Bsp. Kataraktbildung durch Anhäufung von
Er
Krystallinprotein in der Linse str

Biologische Altersbestimmung durch


Messung von d-Aspartat im Zahnschmelz
Orgel LE; Proc Natl Acad Sci
USA 1963 swissestetix
Orgel LE; Proc Natl Acad Sci
Programm-Theorien

Genetische
Altern
§ unterliegtKontrolle
einer genetischen Kontrolle
Natürliche Selektion: Lebewesen in der Natur erleben
das Alter nicht. Ihre Genstruktur könnte durch
Mutationen, die nicht korrigiert werden, alteriert sein
Pleiotroper Antagonismus: Gene, die sich im
reproduktiven Alter günstig auswirken, habenMoleku-largene-tik
danach Bioc
negative Effekte
Ökologische Nischensicherung: Durch das Fehlen
extrinsischer Faktoren, könnten Gene bevorzugt werden,
die den Altersablauf verlangsamen, damit eine grössere
Zahl von Nachkommen generiert und versorgt werden
kann
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Telo-mere
Telomeren-Theorie

Verlust der Telomere führt zu chromosomaler


Instabilität (Zelltod)
Keim- und Tumorzellen besitzen Telomerase,
wodurch die Zellen unsterblich werden

Fossel M; JAMA 1998


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Telo-mere
Molekulargenetische
Theorien
Altern ist ein biologisch aktiv gesteuerter
Prozess
Hemmung der Suppression von Genen, die
Prozesse verursachen, die mit dem
Alterungsprozess zu tun haben (Hayflick
Moleku-largene-tik
Limit)
Zusammenhang mit der reproduktiven
Phase
Hayflick
● L; Gerontology
Freischaltung 1985 Gene
supprimierter
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Bioclock-Theorien

Zellen besitzen eine zeitlich abgestimmte


Regulationsmöglichkeit den eigenen
Alterungsprozess zu beeinflussen
Expression wachstumsfördernder oder
hemmender Faktoren Bioc

● clk-1 bei C. elegans

Murakami S; Genetics 1996


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Todes- und Longlife Gene

Gewisse Gene führen zu einer Verlängerung oder


Verkürzung der Lebensspanne (unterschiedliche
Mechanismen)
age-1, daf-, ced- und viele mehr bei C. elegans
Indy (i‘m not dead yet) bei Drosophila

Lakowski B; Science 1996


Rogina B; Science 2000
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Hereditäre Theorien

Chromosomale Aberrationen führen zu prämaturem


Alterungsprozess
Werner-Syndrom (Chromosom 8)
● Helicase
Down-Syndrom (Chromosom 21)
● Amyloid-Precursor Protein
Morbus Alzheimer (4 unterschiedliche Gene)
● Presenilin 1 (Chromosom 14)
● Presenilin 2 (Chromosom 1)
● Apolipoprotein E (Homozygotie für E4)
– Chromosom 19

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Neuroendokrine- und
Immuntheorien
Der Thymus spielt eine Schlüsselrolle im
neuro-hormonal-immunologischen Netzwerk
Hormonelle Kontrolle der ZNS-Immunkommunikation
via Thymosine über den Hypothalamus, was zu
Veränderungen in der Hormonproduktion der NNR und
der Hypophyse führt
● Thymusinvolution wirkt als Trigger für den graduellen
Rückgang des homeostatischen Potentials
Lymphoide Organe und Lymphozyten besitzen
Rezeptoren für Hormone und werden durch ihre
Wirkung massgeblich beeinflusst
● Störungen inCJ;
Grossman derScience
Immunkompetenz
1985
Goya RG, Gerontology swissestetix
1999
Was ist Altern?
Verminderung von Veränderung der
Detoxifikationskapa Rezeptor- eine
Das Altern
zitäten ist im Wesentlichen
Verminderung der Anstieg der
Expression
Folge der AbnahmeAktivität inter- und der
Reparaturenzyme
intrazellulärer
derVitaminmangel
DNS Signalprozesse,
Matrix-Abnahme der die G-
letztlich ein Resultat
Verringerung der Metalloproteinasen
der genetischen
Protein-
antioxidativen Verminderu
Koppelung
und extrinsischen
Kapazität
Alterungsprozesse
Verminderung des ng der 30S-
darstellen.
intrazellulären Ribosomen Verringeru
ng der
Calciums
Abnahme der Proteinkina
Anstieg der
Zykline
Hormonrückga(c-AMP)
Anstieg von sen
Tyrosinkinase
Verminderung der
ng Cortisol
(interzellulärer Änderung der Suppressor-Gen-
swissestetix Expression
MessangerrückRezeptorsensi
Klinische Konsequenz
§ Alterungsprozesse
LQ
werden also durch
eine Dysbalance der
Protektionsmechanismen
aufrechterhalten.
§ Eingriffe von Aussen können zur
Frailty Margin

Wiederherstellung des
homeostatischen Potentials führen,
den Alterungsprozess verlangsamen Morbidity
Compression

und zur Prävention altersbedingter


Erkrankungen beitragen. † Zeit [y]

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Symptome des Alterns

Verminderung der körperlichen und geistigen Leistungsfähigkeit


Verringerung des mentalen Antriebs, depressive Verstimmung
Abnahme der kognitiven Leistung bzw. der Konzentration
Abnahme der Muskelmasse und –kraft
Zunahme der Fettmasse
Abnahme der Knochendichte
Abnahme der Körpergrösse, Rundung des Rückens
Nachlassen der Funktion aller Sinnesorgane
Nachlassen von Libido und Potenz
Veränderung der Haut

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Probleme der Diagnose

Anti-Aging heisst in erster Linie


§ Biomarker des
Vorbeugung und Verhütung von
Alterns
altersbedingten Erkrankungen
– Biomarker, die

verschiedene
Viele Krankheiten sind zum Zeitpunkt der
Körperfunktionen
Diagnose noch nicht manifest
erfassen, sollten
Biologisches Alter Chronologisches Alter
Parameter sind gesucht, die auf spätere
Rückschlüsse auf
Erkrankung hindeuten können
Alterungsprozesse
erlauben

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Diagnostik: H-Scan

H-Scan

H-Scan

swissestetix
Diagnostik: Biomarker

swissestetix
Diagnostik

mne
Ana

mar
ker
Bio
se

swissestetix
Spezifische Probleme
ZNS-Veränderungen
Andere
Herz- und degenerative
Veränderungen
Hämatologisch/immunologische
Allgemein
Alterungsprozesse
§ Gefässveränderungen
degenerative
des durch
werden Veränderungen
Prozesse
eine
Dysbalance
Veränderungenderdes
muskuloskelettalen
– Verminderte
Hirnatrophie
Reduktion
Erhöhung Protektionsmechanismen
der Apparates
Glucose-Homöostase
Körperfettanteils
arteriellen Compliance
aufrechterhalten.
––Demenz
– Diabetes
Anstieg mellitus
Adipositas
des
Verminderung BD mit derLVHMarkreserve
Krankheiten des Alters sind i.d.R. degenerativer Natur (>90%)
– Verminderter
– Verminderung
Reduktion
MI
Anämie
§
derThyroxin-Metabolismus
der katecholen
Wasserspeicherkapazität
Magermasse/Muskulatur (und
Homeostenose (Verminderung des homeostatischen Potentials
Synkopen
– Produktion)
Syntheserate
§

– Anorexie
Verminderung
Funktionelle der T-Zell Funktion
Beeinträchtigungen
– Verminderte beta-adrenerge Antwort
– Schilddrüsendysfunktion

– Depression
Verminderung der Knochendichte
Malignome
– Verminderte kardiale Antwort bei Stress (HMV)
–– Verminderung der Lungen-

Veränderung der
Osteopenie/Osteoporose B-dopaminergen
und undFunktion
T-Zell
Herzversagen
§

Syntheserate
Thoraxelastizität
– Autoimmunerkrankungen
Progressive atheromatöse

– Parkinson/ Hypoxie
Dyspnoe
Gefässveränderungen
– Verminderung des Phase-4 Schlafes
– Mangelhafte Antwort bei Druckveränderungen
– Insomnie
– Durchblutungsstörungen
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Diagnostik

Endgültige Diagnose
und
Therapiekonzept
perli

ersu
Radi
mne

olog
chu
Unt
che
Kör

mar
Ana

Lab

ker
Bio
ng
se

or
ie

swissestetix
Allgemeines Therapiekonzept

Äussere Therapie Innere Therapie

Therapie

Lifestyle-Massnahmen
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Lifestyle-Massnahmen

ErnährungMuskeltraining
Nahrungsrestriktion
§

– Reduziert
Reduziert Sarkopenie
metabolische Rate /
oxidativen
undStress
damit
Verbesserung
Verbessert des
Insulinsensitivität
Frailty
Reduziert Indexes
Blutlipide / Blutdruck
§ Bewegung
Mediterrane Diät
(„low
impact“) A; NEJM 2003)
(Trichopoulou
– Reduktion des
● Viel Fisch
Frakturrisikos

(Osteoporose?)
Viele ungesättigte FS / wenig
Vermeidung –
Aufbau
gesättigte
Gymnastik FS / Erhalt
–● Kardiovaskuläre
Viel Gemüse und
● antidiabetogene
Mässiger Alkoholkonsum
Bewegung
swissestetix– Jogging / Walking
Lifestyle-Massnahmen

Screening-Untersuchungen
Koloskopie
Prostatauntersuchung
Gynäkologische Untersuchung
Kardiovaskuläres Screening
Vermeidung von Noxen
Raucherentwöhnung
Vermeidung von Umweltnoxen
Vermeidung

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Mediterrane Diät
wenige Male
pro Monat

Regelmässige körperliche
Betätigung wenige Male
pro Woche

Früchte täglich

Wein in Massen

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Innere Therapien

Antioxidative / entzündungshemmende
Therapien
Hormonersatztherapien
Spezifische symptom- oder
krankheitsbezogene Therapien

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Antioxidative Therapien

CoQ10
§ Vitamin
§ A
/ α-Liponsäure / L-
Hormone Melatonin
§§ Vitamin E
Carnitin
– Verminderung der
§ Vitamin
– Hydroxyl-C
mitochondrialen
Schädigung
Scavenger
§

Selen
Verbesserung des
Flavine /
GPx
mitochondrialen

Metabolismus
§
§ Porphyrine
Mangan
Carotinoide / Kupfer /
§ § Zink
FlavonoideDHEA
– SOD
Isoflavone
Hemmung der
– –
Vitamine Pflanzenstoffe
Glutaminsäure
Verminderung der
NADPH-Oxidase /

§
Spurenelemente Nahrungsergänzungen
Zellproliferation

Cystein / Glycin
in vitro Hemmung der
Tumorangiogenese

– Glutathion
Hemmung der Tc-Aggregation
– E2-Modulation
§ Ca. 30‘000 Weitere
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Radikalentgiftung

SOD GPx
O2- H2O2 H2O
. GSH GSSG
Fe2+/3
+
Cu1+/2 CAT
+
OH.
H2O +
O2
Modifiziert
DNA- Lipidperoxidati
e
Schäden on
Lipoprotei
swissestetix
ne
Oxidiertes LDL-Cholesterin

Supplementation erhöht O x id a tio n s re s is te n z n a c h 8 W o c h e


Tocopherolgehalt in LDL- S u p p le m e n ta tio n
Cholesterin
80%

Vitamin E Gehalt in LDL-


Cholesterin steigert 60%
oxidative Resistenz
oxLDL korreliert mit der Schwere 40%
des akuten Koronarsyndroms
Reduktion nicht fataler MI 20%

Stephensen NG; Lancet 1996


0%
Ehara S; Circulation 2001 6 0 I .E . 2 0 0 I .E .4 0 0 I .E .8 0 0 I .E .1 2 0 0 I .E .
Tsimikas S; Circulation 2001
Jialal I; Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995
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Hormonersatztherapien

Ersatz der NNR-Hormone


Ersatz der hypophysären Hormone
Ersatz anderer Hormone

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Hormonelle Veränderung im
Alter
öschen der Ovarialfunktion um das 50. Lebensjahr
Menopause
trogene Gestagene
Progrediente Verminderung desAndropause
Testosterons
Nachlassen der adrenalen
Dehydroepiandrosteron- Adrenopause

sekretion (DHEA)
Progressiver Somatopause
Wachstumshormonmangel
Abnahme der Melatonin-Amplitude
und Abnahme der nächtlichen
Melatonin-Peaks swissestetix
DHEA
C-19 Steroid
Bildung in der Zona reticularis
der NNR
Rasche Sulfatisierung zu
DHEAS (1:500)
Hormon mit der grössten
Verbreitung im Körper
Peak Produktion: 35-50mg/Tag
Steroidpool für periphere
Konversion
Androgene
Östrogene
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DHEAS: Verlauf
[µg/dl ]

500

400

300

200

100

Alter [y]
10 20 30 40 50 60 70 80
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Biologische und physiologische
Wirkung
DHEA(S) haben keinen eigenen Rezeptor
Wirken v.a. als Proandrogene für intrakrine
Hormonmetabolisierung
Neurosteroide (werden sowohl in der NNR als auch
im Gehirn gebildet)
GABA-A Rezeptor
● Hemmende Wirkung
Sigmarezeptor
● Steigerung der Noradrenalinausschüttung
NMDA-sensitive Glutamatrezeptor
● Verstärkung des Ca2+-Einstroms
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Biologische und physiologische
Wirkung
Verbesserung der Immunität
Zunahme der T-Zellaktivität
Zunahme der NKC-Aktivität
Stimulation der GH und IGF-1 Bildung
Steigerung der Muskelmasse und Abnahme der Fettmasse
beim Mann
Hemmung der G6PDH und NADPH
Verminderung der Karzinogenese
Regulation der Blutlipide
Senkung des Cholesterins / Lipoprotein (a)
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Symptome der Adrenopause

Chronische Müdigkeit, körperlicher und geistiger


Leistungsabfall
Immuninsuffizienz
Mangelhaftes Stresscoping
Gewichtszunahme, insbesondere viszeral und
subkutan
Hauttrockenheit, nachlassende Körperbehaarung,
Hautatrophie
Muskelatrophie
Sexuelle Inappetenz
Depressionen
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Klinische Wirkung der
DHEA-Substitution
Allgemeine Wirkung auf Befindlichkeit
Anstieg der physischen und psychischen Befindlichkeit
Signifikanter Anstieg der sexuellen Appetenz bei Frauen
Signifikante Reduktion depressiver Stimmungen sowie
Angstgefühle bei Frauen
Verbesserung der ED
● Psychogen
● Hypertonie

Morales AJ; J Clin Endocrinol


Metab 1995
Arlt W; NEJM 1999 swissestetix
DHEA und Sexualität
Placebo DHEA

Score on 160
symptom list
(in % of initial 140
status) 120
100
80
60
40
20
0
Sexual Sexual Mental Physical
thoughts interest satisfaction satisfaction
w sexuality w sexuality

Signifikante Effekte von 50 mg/d DHEA während 4 Monaten in 24


Frauen mit adrenaler Insuffizienz in einer randomisierten doppelblinden
placebokontrollierten Studie.
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Klinische Wirkung der
DHEA-Substitution
Immunologische Wirkung
Stimulation der IL2-Produktion sowie IL2-
Rezeptor Expression
Senkung der IL6-Produktion
Steigerung der Zellzytotoxizität
Reduktion der frühzeitigen O2-Aufnahme in
Monozyten
Yen SS; Ann N Y Acad Sci 1995
Casson PR; Am J Obstet
Gynecol 1993
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Meikle AW; J Steroid Biochem
Klinische Wirkung der
DHEA-Substitution
Kardioprotektion
Ein DHEAS Spiegel < 140 µγ/δλ ιστ βειµ Μανν µιτ εινεµ 3.3
φαχηεν Ρισικο φρ ειν λεταλεσ καρδιοϖασκυλρεσ Ερειγνισ υνδ
εινεµ 3.2 φαχηεν Ρισικο φρ εινεν λεταλεν ΜΙ ασσοζιιερτ
Ρεδυκτιον ϖον Γεσαµτχηολεστεριν, Λ∆Λ−Χηολεστεριν υνδ
Λιποπροτειν (α)
ςερβεσσερυνγ δερ Ινσυλινσενσιτιϖιττ υνδ Αβφαλλ ϖον ΗΒΑ1χ
Ηοηε ∆ΗΕΑ Σπιεγελ ϖερρινγερν δασ Ρισικο εινερ Ρεστενοσε ναχη
Γραφτιµπλαντατιον

Barrett-Connor E; NEJM 1986


LaCroix AZ; Circulation 1992
Barrett-Connor E, Circulation 1995
Nestler JE; J Clin Endocrinol Metab 1988
Diamond P, J Endocrinol 1996
Bates GW; Ann N Y Acad Sci 1995 swissestetix
Klinische Wirkung der
DHEA-Substitution
Günstige Effekte auf das Knochen-Remodelling
Erhöhung des Osteokalzins und der knochenspezifischen AP
Reduktion der urinären N-Telopeptide
Umwandlung zu Androgenen und Östrogen
● Makrophagenhemmung durch Senkung der IL6-Produktion
● Präosteoblastenanregung durch Erhöhung der IL-2 Produktion
Stimulation der HG und IFG-1 Bildung

Gordon CM; J Clin Endocrinol


Metab 2002
Labrie F; J Clin Endocrinol
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Metab 1997
Nebenwirkungen der
DHEA-Substitution

Selten bei niedriger Dosierung


In hoher Dosierung oder vaginal
Akne
Hirsutismus
Alopezie

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Zusammenfassung

Altern: Jede irreversible Veränderung der


lebenden Substanz als Funktion der Zeit
Altersverzögerung (Smart-Aging) bedeutet in
erster Linie Vorbeugung und Vermeidung von
Krankheit („morbidity compression“)
Verschiedene Therapieansätze haben
unterschiedliche Wirkungs-/Risiko-Profile.
Endgültige Therapieschemata bleiben vorerst
ausser Reichweite.

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Zukunft der Anti-Aging
Medizin?
Die Versprechungen sind gross, die
Datenlage (z.T.) dünn
Forderung nach kontrollierten Studien
Strikte Qualitätskontrolle
Evidenzbasierte Konzepte

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