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Medikamente in der

Adipositastherapie
Eine Chance mit Nebenwirkungen?

Dr. Clarence P. Davis


Bergstrasse 8
CH-8702 Zollikon
Themen

Definition, Epidemiologie und


Pathogenese der Adipositas
Adipositastherapie: Indikation,
Behandlungsstrategien
Ernährungstherapie
Pharmakotherapie
Verhaltensmodifikation

Dr. C.P. Davis


Definition der Adipositas

§ Adipositas (Fettsucht, engl. Obesity)

– ist gekennzeichnet durch eine kritische


Vermehrung der Fettmasse
– die schliesslich zu ernsthaften
Gesundheitsstörungen führt.
– ist eine chronische Erkrankung
die zur Behandlung, ein individuelles,
langfristiges und komplexes therapeutisches
Programm erfordert

Dr. C.P. Davis


Klassifikation der Adipositas

Gewicht (kg)
BMI=
[Grösse (m)]2

Normalgewicht: BMI 18.5-24.9


Übergewicht: BMI>25

BMI 25-29.9 Prä-Adipositas


BMI 30-34.9 Adipositas Klasse 1
BMI 35-39.9 Adipositas Klasse 2
BMI >40 Adipositas Klasse 3

Dr. C.P. Davis


Risiko

Risiko von
Klassifikation BMI kg/m2 Begleiterkrankungen*
Taillenumfang
<102 cm (Männer) >102 cm
(Männer)
<88 cm (Frauen) >88 cm
(Frauen)
Untergewicht <18.5
Normalgewicht 18.5 – 24.9
Übergewicht 25.0 – 29.9 Erhöht Hoch
Adipositas Grad I 30.0 – 34.9 Hoch Stark erhöht
Adipositas Grad II 35.0 – 39.9 Stark erhöht Stark erhöht
Adipositas Grad III >40.0 Sehr hoch Sehr hoch

*bezogen auf Normalgewicht und normalen Taillenumfang ,


Krankheitsrisiko für Typ-2-Diabetes, Hypertonie und KHK.
NIH/NHLBI The Practical Guide, Identification, Evaluation and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, October
2000.
Dr. C.P. Davis
Obesity Trends* Among U.S. Adults
BRFSS, 1991, 1996, 2004
(BMI  30)

1991 1996

2004

No Data <10% 10%–14% 15%–19% 20%–24% ≥25%

Dr. C.P. Davis


Quelle: Centers for Disease Control and Prevention
Adipositas in Europa
Zusammengestellt von IOTF aus neueren Surveys
Frauen Männer
Yugoslavia
Greece
Romania
Czech Rep.
England
Finland
Germany
Scotland
Slovakia
Portugal
Spain
Denmark
Belgium
Sweden
France
Italy
Netherlands
Norway % BMI  30
Hungary
Switzerland

40 30 20 10 0 10 20 30 40
Dr. C.P. Davis
Übergewicht und Adipositas in der
Schweiz - Männer

Dr. C.P. Davis


Übergewicht und Adipositas in der
Schweiz - Frauen

Dr. C.P. Davis


Zunahme von Übergewicht in der
Schweiz

Dr. C.P. Davis


Übergewichtsentwicklung

Dr. C.P. Davis


Folgen der Adipositas

Kardiovaskulä
re
Erkrankungen
Refluxkrankheit
Gallenblas
en- Diabetes
erkrankun Gelenkserkrankun
gen
Hormonstöru Krebs
gen
ngen -Brust
-Uterus
-Gallenblase
-Niere
-Kolon
Hyperurikä
mie Dr. C.P. Davis
und Gicht
Krebsfälle, die auf Übergewicht
zurückgeführt werden können

Bergstrom A et al Int J Cancer. 2001 Feb 1;91(3):421-30


Dr. C.P. Davis
Einfluss eines normalen BMI auf die
Krebshäufigkeit in EU

In Europa könnten jährlich ca. 70’000 Krebsfälle verhindert


werden, würden die Leute einen normalen BMI von <25
bewahren.
40% aller Endometrial-Ca
25% aller Nierenzell-Ca
10% aller Brust- / Kolon-Ca

In the U.S. more than 90'000 deaths per year from cancer
might be avoided if everyone in the adult population could
maintain a BMI under 25 throughout life.

Dr. C.P. Davis


Diabetesinzidenz in Abhängigkeit
vom BMI (Nurses Health Study)

Hu FB et al. N Engl J Med. 2001 Sep 13;345(11):790-7


Dr. C.P. Davis
Abdominale Adipositas und
Hypertonie

Alter: 17-90
J.
Prävalenz:
Männer Frauen M (>102 cm):
28.90%
F (>88 cm):
43.6%
Attributives
Risiko:
M: 27.3%
F: 36.5%%
Oksun IS et al, J Hypertension 13, 425-430 (2000)
Dr. C.P. Davis
Übergewicht und Herzversagen:
kumulative Inzidenz bei Frauen

BMI >30 kg/m2

BMI 25.0-29.9kg/m2
BMI 18.5-24.9kg/m2

Kenchaiah S et al N Engl J Med. 2002 Aug 1;347(5):305-13


Dr. C.P. Davis
Übergewicht und Herzversagen:
kumulative Inzidenz bei Männern
BMI >30 kg/m2

BMI 25.0-29.9kg/m2

BMI 18.5-24.9kg/m2

Kenchaiah S et al N Engl J Med. 2002 Aug 1;347(5):305-13


Dr. C.P. Davis
BMI und altersbezogene Mortalität

2.4 Frauen 2.4 Männer Alter


2.2 2.2 50-54
55-59
Relatives Risiko

2.0 2.0
1.8 1.8 60-64
1.6 1.6
1.4 1.4
1.2 1.2
1.0 1.0
0.8 0.8

21 25 29 33 37 41 21 25 29 33 37 41
BMI (kg/m2) BMI (kg/m2)
nach Waaler HT Acta Med Scand Suppl. 1984;679:1-56
Dr. C.P. Davis
Adipositas: Eine Hauptursache aller
vermeidbaren Todesfälle
Ursache Schätzung (in 1'000)
n
0 10 20 30 400 50
Tab 0 0 0 0
Essen/Beweak 15% aller
gung Alkoh Todesfälle
ol
Mikrob
en Gift
e
Waff
Sexuelle en
Verhalten
Autounf
älleDroge
n
(nach McGinnis JM, Foege WH JAMA. 1993 Nov 10;270(18):2207-12 )
Dr. C.P. Davis
Adipositas: Verlust an Lebensjahren,
NHANES I-III

Fontaine KR et al. JAMA. 2003 Jan 8;289(2):187-93 Dr. C.P. Davis


Ursachen der Adipositas

Genetische Prädisposition
Fehlernährung
Körperliche Inaktivität
Psycho-soziale Faktoren, Essstörungen
Krankheiten
Pharmaka

Dr. C.P. Davis


Zentralnervöse Regulation der
Nahrungsaufnahme - Hormone
iedrige Leptin- / Insulin- Leptin und Insulin
Spiegel ↑ die anab wirken auf
Nahrungsaufnahme ol Zentralnervöse
und ↓ den Strukturen ein
Energieverbrauch katab
ol
Adipositas-
Signale
Leptin/Insulin

Fettspeic Leptin und Insulin


her zirkulieren im Blut
proportional zum
Nahrungsaufna Körperfettgehalt
Dr. C.P. Davis
hme
Neuropeptide, die die
Nahrungsaufnahme positiv
beeinflussen
stimulierend (orexigen):
Neuropeptide Y (NPY)
Melanin concentrating hormone (MCH)
Agouti related peptide (AGRP)
Galanin
Orexin A und B
β-Endorphin
Opiode
Noradrenalin (α2-Rezeptor)
Gamma-Amino-Buttersäure (GABA)
Ghrelin
Dr. C.P. Davis
Neuropeptide, die die
Nahrungsaufnahme negativ
beeinflussen
vermindernd (anorexigen):
Melanocyte stimulation hormone (α-MSH)
Corticotropin releasing factor (CRF)
Cocaine and amphetamine-regulated transcript (CART)
Glucagon like peptide 1 (GLP-1)
Glukagon
Thyrotropin releasing hormone (TRH)
Interleukin β (IL-β)
Cholecystokinin (CCK)
Urocortin
Neurotensin
Enterostatin
Amylin
Oxytocin
Bombensin
Serotonin/Dopamin
Histamin
Noradrenalin (α1-Rezeptor, β1-Rezeptor)

Dr. C.P. Davis


Zentralnervöse Regulation der
Nahrungsaufnahme - Neuropeptide

Hypothalamu Nahrungsaufnah
s: me ↓
•Propiomelanoc

Nucleus ortin (POMC)


Nahrungsaufnahm
arcuatus •Cocaine and

e• ↑ amphetamine-
Neuropeptid-Y Zahlreiche
(NPY) Leptin- und regulated
Insulin- transcript
Propiomelanocorti
•Agouti-related

Peptide (AGRP) Rezep- n(CART)


(POMC)
Neuropeptid-Y toren → α-MSH →
(NPY) AGRP ist ein
•Nahrungsaufnahm Antagonist am Melanocortin-R3/4
e↑ MC3 und 4 →
Dr. C.P. Davis
Rezeptor
•Energieverbrauch
Nahrungsaufnahm
Zentralnervöse Regulation der
Nahrungsaufnahme

Nahrungsaufna Nahrungsaufna
hme ↓ hme ↑

Hypothalamus:
Nucleus Perifornicale
paraventricularis Nucleus Region (PFA)
arcuatus
-CRF Laterale hypoth.
-TRH Region (LHA)
-MCH
-Oxytocin

-Orexin A / B

Dr. C.P. Davis


Zentralnervöse Regulation der
Nahrungsaufnahme
Hypothalamus:
Nucleus
arcuatus
Langsame Kaudaler
Signale der Hirnstamm:
Energiesättigung
Adipositas- Nucl. tract.
Signale aus Rasche Signale
solitarii
Fettgewebe N. vagus der
Energiesättigung
Mechanisc
Sättigungs-Signale
h:
aus der Leber
Sympathisc
Sättigungs-Signale he
Humoral:
aus dem GIT Dr. C.P. Davis Afferenzen
CCK ↑, Ghrelin ↓
Monogenetische Formen der
Adipositas BMI (range)
Gene Location Mutation N Age (range) years kg/m2 References

LEPR 1p31 A (exon 16) 3 13–19 52.5–71.5 149


POMC 2p23.3 (exon 3) C3804A (exon 2) 2 3–7 N/A 150
PCSK1 5q15-q21 C+4 (intron 5) 1 3 N/A 151

SIM1 6q16.3-q21 T nt 1328 (exon 9) 1 6.6 29.5 8

LEP 7q31.3 (codon 133) 2 2–8 36.6–45.8 152,153


T (codon 105) (exon 3) 4 6–34 32.5–55.8 154,155

MC4R 18q22 CTCT nt 631–634 (codon 211) 10 4–81 27.7–41 9,10,156

GATT insertion at nt 732 (codon 246) 5 11–58 30–57 157

C1O5A Tyr35X 11 8–64 25.9–56.6 9,10

47-48insG A31G C52T C449T A508G C493T 8 28–52 41.5–64.5 11


T749A T902C

Perusse L et al Obes Res. 2001 Feb;9(2):135-69


Dr. C.P. Davis
Ursachen der Adipositas

Tataranni et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2000 Jan-Apr;4(1-2):1-7


Dr. C.P. Davis
Individueller / Familiärer
Grundumsatz

Grundumsatz in 130
Angehörigen von 54
Familien

Bogardus C et al. N Engl J Med 1986; 315:96-100, Jul 10, 1986

Dr. C.P. Davis


Individueller Grundumsatz als
Prädiktor für Adipositas („Thrifty
Genes“) 1800 kcal

Resting energy
expenditure and
weight gain after 4
years

2200 kcal

Ravussin E et al. N Engl J Med 1988; 318:467-472, Feb 25, 1988

Dr. C.P. Davis


Fettverteilung bei Zwillingen

dy Variable rMz rDZ

uchard et al • Body mass index


MZ =87 , nDZ= 69) • Sum of six skinfolds 0.88 0.34
• Percentage body fat 0.83 0.39
• Fat mass 0.73 0.21
• Fat-free mass 0.76 0.31
• Extremity/trunk ratio0.93 0.53
• Subcutaneous fat /fat0.80 0.40
mass ratio 0.61 0.15

by et al. • Subscapular skinfolds 0.76 0.34


MZ = 173,nDZ = 178) • Triceps skinfolds 0.70 0.38
• Triceps and 0.73 0.25
subscapular skinfolds0.67 0.55
Bouchard C et al Int J Obes. 1988;12(3):205-15
Selby JV et al Hum Biol. 1989 Apr;61(2):179-94
onozygotic Dr. C.P. Davis / triceps
• Subscapular
zygotic
BMI der Eltern gegenüber
Adoptivkindern
27 26

26
25

25
24
24 L e ib lic h e M ü tt e r A d o p tiv m ü tte r
L e ib lic h e V ä te r 23 A d o p tiv v ä te r
23

22
22
mager normal überge- adipös mager normal überge- adipös
wichtig wichtig
21 21

Adoptivkin Adoptivkin
der der
Stunkard AJ et al. N Engl J Med. 1986 Jan 23;314(4):193-8
Dr. C.P. Davis
Veränderung vom Neandertaler zum
„Homo sedentarius“
Aktivität

Energiedichte

Dr. C.P. Davis


Fettreiche Nahrung fördert die
Gewichtszunahmen

FETT PROTEINE oder


KOHLENHYDRATE

Energie Energie
9 kcal/g 4 kcal/g

Fettreiche Nahrungsmittel:
• sind schmackhafter
• erfordern weniger Kauen
• sättigen weniger
Dr. C.P. Davis
rasch
Nahrungsfette

Typische Ernährung Empfohlene


Ernährung

Proteine Proteine
15-20% 15-20%

Fett 40% Kohlenhydrate


Fett 30%Kohlenhydrate
40-50% 45-55%

Dr. C.P. Davis


Lebensmittel-und
Nährstoffaufnahme in Deutschland
60
Energieproze
50 Frauen
Männer
40
DGE-
nt

Empfehl
30
ung
20

10

0
ProteineFett Kohlen-
Alkohol
hydrate (n. DGE,
1994)
Dr. C.P. Davis
Substrate Pyramide

SättigungProt>KH>Fett

Substrat Oxidation Prot>KH>Fett

Thermogenese Prot>KH>Fett

Dr. C.P. Davis


Portionengrössen

Catherine Christie, PhD, RD, LD/N, 2003


Dr. C.P. Davis
Energiedichte im Vergleich

Nielsen SJ et al JAMA. 2003 Jan 22-29;289(4):450-3


Dr. C.P. Davis
Energiedichte im Vergleich

National Food
Consumption
Survey

Continuing
Survey of
Food Intake
for Individuals

Nielsen SJ et al JAMA. 2003 Jan 22-29;289(4):450-3


Dr. C.P. Davis
Energiedichte im Vergleich

Prentice AM et al Obes Rev. 2003 Nov;4(4):187-94

Dr. C.P. Davis


Energiedichte im Vergleich

145% mehr
Energie pro
Mahlzeit im
Vergleich zu
einer
afrikanischen
Mahlzeit

Prentice AM et al Obes Rev. 2003 Nov;4(4):187-94

Dr. C.P. Davis


Energiedichte im Vergleich

Pereira MA Lancet. 2005 Jan 1-7;365(9453):36-42


Dr. C.P. Davis
Energiebilanz-Modell

Energieaufnahme Energieverbrauch

Übergewicht:

Energieaufnahme grösser als Energieverbrauch


(Essen) (Grundumsatz + Bewegung)
Dr. C.P. Davis
Energieverbrauch des Menschen

Energieverbrauch Determinanten
Bewegungsabhängige Alltagsaktivität
Thermogenese (20-40%) Dauer und Intensität
sportlicher Aktivität
Nahrungsabhängige Nahrungsmenge und
Zusammensetzung
Thermogenese (10%)
FFM
Alter, Geschlecht
Grundumsatz (50-70%)
Hormone (z.B.
Thyreoidea)
Genetische Faktoren
Sympathikusaktivität
Dr. C.P. Davis
TV Stunden und Diabetes-Risiko

37918 nicht diabetische Männer


Fragebogen, 10 Jahre Follow-up

3 2.87

2.5
2.16
2 1.84
1.66
RR 1.5
1
1

0.5

0
bis 1 2-10 11-20 21-40 >40

TV-Stunden

Hu FB et al Arch Intern Med. 2001 Jun 25;161(12):1542-8


Dr. C.P. Davis
Körperliche Aktivität und Adipositas
15'239 M + F, > 15 Jahre, 15 Europäische Länder

4.5
4
3.5
Outcome:
3
Obesity (BMI
2.5 > 30)
RR

2
1.5
1
<1.75
0.5
8.25-18.75 Sport-METS
0 (metabolic
>35 26-35 >30 equivalents)
21-25 15-20
<15
Sitzen (h/Woche)

Martinez-Gonzalez MA et al Int J Obes Relat Metab Disord. 1999 Nov;23(11):1192-201


Dr. C.P. Davis
Notwendigkeit der
Adipositastherapie
Die mit zunehmende Dauer und Ausprägung
immer schwieriger, komplexer und teuer
werdende Therapie
Die nach Gewichtsverlust nicht immer
reversiblen gesundheitlichen Folgen
Die nicht mehr ausreichend verfügbaren
Resourcen zur Behandlung aller Betroffenen
aufgrund der inzwischen in den meisten
Industrieländern so hohen Prävalenz der
Adipositas

Dr. C.P. Davis


Ziele und Massnahmen zur
Adipositasprävention
Ziele:
Primäres Präventionsziel auf Bevölkerungsebene:
Gewichtsstabilisierung!!! (kontinuierliche Zunahme bis zum 65. LJ)
Bei einem BMI zwischen 25 und 29.9 Gewichtsstabilisierung
bzw. mässige Gewichtsabnahme zur Verhinderung von Adipositas und
Komorbiditäten
Massnahmen
Kinder: langfristige Betreuungsprogramme unter Einbeziehung der Eltern
als Zielgruppe für Verhaltensänderungen
Erwachsene: Präventionsprogramme nur minimal wirksam bzw.
unwirksam. Sinnvoll: gesunder Lebensstil mit regelmässiger körperlicher
Bewegung und Ernährung nach den Empfehlungen der DACH.

Dr. C.P. Davis


Indikationen zur Adipositastherapie

„Absolute“:
BMI > 30 kg/m2
BMI >25<30 kg/m2 und gleichzeitiges Vorliegen
● von übergewichtsbedingten Gesundheitsstörungen
● eines abdominalen Fettverteilungsmusters
● von Erkrankungen, die durch Übergewicht verschlimmert werden
● eines hohen psychosozialen Leidensdrucks
„Relative“:
Präoperativer Status
Ästhetische Beweggründe

Dr. C.P. Davis


Grundsätzliches zur
Adipositastherapie
Realistische und den individuellen
Bedingungen und Wünschen angepasste
Behandlungsziele festlegen
Über die Phase der Gewichtsabnahme hinaus
langfristige Gewichtskontrolle sicherstellen
Eine Gewichtsstabilisierung bzw. eine mässige
Gewichtsabnahme um 5% bis 10% ist dem
Streben nach Ideal- oder Normalgewicht
vorzuziehen

Dr. C.P. Davis


Ziele der Adipositastherapie im
Einzelnen
Langfristige Senkung des Körpergewichts
Verbesserung Adipositas-assoziierter Risikofaktoren
und Krankheiten
Verbesserung des Gesundheitsverhaltens (gesunde
Ernährung, regelmässige Bewegung)
Stärkung der Selbstmanagementfähigkeit und
Stressverarbeitung
Steigerung der Lebensqualität

Dr. C.P. Davis


Nachteile einer Gewichtsreduktion

Erhöhtes Cholelithiasisrisiko
Je schneller und ausgeprägter die Abnahme, um so häufiger
Abnahme der Knochendichte (erhöhte Inzidenz von
Hüftfrakturen bei weissen Frauen mit Beginn einer
Gewichtsabnahme nach dem 50. LJ)
Nur in einer Studie nachgewiesen (Langlois JA et al Arch Intern Med. 1996 May
13;156(9):989-94 )

Gesundheitliche Nachteile durch „Weight cycling“


Bislang nicht schlüssig nachgewiesen
Essstörungen (Binge Eating, Bulimie, Anorexie)
Bislang nicht schlüssig nachgewiesen

Dr. C.P. Davis


Probleme einer Adipositastherapie

Patienten
Zu hohe Therapieziele
Wunsch nach schnellem Therapieerfolg
Mangelndes Durchhaltevermögen
Leichte Beeinflussung von Aussen
Mangelnde Eigenverantwortung
Wechselnde Motivation
Mangelnde Kooperation
Therapeut
Unzureichendes Wissen über Genese und Therapie. Unterschätzen/Negieren
der gesundheitlichen Risiken
Mangelndes / kein langfristiges Therapiekonzept
Unzureichende Information des Patienten über die Therapiefolgen

Dr. C.P. Davis


Voraussetzungen einer
Adipositastherapie
Ausreichende Kooperationsfähigkeit und
Motivation des Patienten
Eingehende adipositasspezifische Anamnese
Körperliche Untersuchung
Laboruntersuchungen
Beurteilung des individuellen Gesundheitsrisikos
Festlegen der Therapie
Information des Patienten über seine
Erkrankung, deren Komplikationen, die Therapie
und die Therapiefolgen
Dr. C.P. Davis
Gesundheitliche Konsequenzen
einer Gewichtsabnahme von 10 kg

Tuomilehto J et al N Engl J Med. 2001 May 3;344(18):1343-50


Goldstein DJ Int J Obes Relat Metab Disord. 1992 Jun;16(6):397-415
Dr. C.P. Davis
Die vier Säulen der
Adipositastherapie

Dr. C.P. Davis


Adipositastherapie: Aufbau

Ernährungstherapie
+
Verhaltenstherapie
+
Bewegungstherapie
+
Medikamentöse Therapie

individuell in 2 Phasen
Phase 1: Gewichtsreduktion
Phase 2: Gewichtsstabilisierung und langfristige Ernährungsumstellung

Dr. C.P. Davis


Adipositastherapie

Basisprogramm
Ernährungstherapie
Verhaltensmodifikation
Bewegungssteigerung
Adjuvante medikamentöse Therapie
Xenical (Orlistat)
Reductil (Sibutramin) / weitere SSRIs
Topamax (Topiramat)
Acomplia (Rimonabant)
Amphetamine (verschiedene)
Bariatrische Chirurgie
Restriktive Verfahren: anpassbares Magenband, vertikale Gastroplastik
Kombinationsverfahren: Magenbypass, Duodenal Switch, biliopankreatische
Diversion
Dr. C.P. Davis
Ernährungstherapie der Adipositas

4 Stufenprogramm
Stufe 1: Alleinige Reduktion des Fettverzehrs
Stufe 2: Mässig energiereduzierte Mischkost
Stufe 3: Mahlzeitenersatz mit
Formulaprodukten
Stufe 4: Formuladiät

Dr. C.P. Davis


Ernährungstherapie der Adipositas

Stufe 1: Alleinige Reduktion des Fettverzehrs


Tägliches Energiedefizit ca. 500 kcal
Verringerung der Fettaufnahme auf 60 g/d bei nicht
begrenzter KH-Zufuhr (Umwandlung der KH in Fett
beginnt ab 500 g/d)
Mögliche Gewichtsabnahme in 6 Monaten:
durchschnittlich 3.2-4.3 kg
Gewichtsverlust umso höher, je höher das
Ausgangsgewicht und der vorherige Fettverzehr
Konzept zur langfristigen Stabilisierung des
Körpergewichtes nach einer Phase der
Gewichtssenkung geeignet
Dr. C.P. Davis
Ernährungstherapie der Adipositas

Stufe 2: Mässig energiereduzierte Mischkost


Tägliches Energiedefizit ca. 500 - 800 kcal
Begrenzung von Fett, KH und Eiweiss
Durch gesteigerten Verzehr von pflanzlichen Produkten,
Senkung der Energiedichte bei Erhalt der Sättigung
Mögliche Gewichtsabnahme in 12 Monaten:
durchschnittlich 5.1 kg
Weitgehend nebenwirkungsfreie und langfristig wirksame
Ernährungsform
Standardtherapie der Adipositas

Dr. C.P. Davis


Ernährungstherapie der Adipositas

Stufe 3: Mahlzeitenersatz mit Formulaprodukten


Ersatz von 1 -2 Mahlzeiten durch Formulaprodukte:
Eiweissgetränke, Riegel, etc. (ca. 200 kcal pro Mahlzeit)
Nach 3 Monaten bei einer täglichen Energiezufuhr von 1200 –
1600 kcal zu erwartender Gewichtsverlust: durchschnittlich 6.5
kg
In einer Langzeitstudie nach 27 Monaten durchschnittlicher
Gewichtsverlust von 10.4 kg möglich (Ditschuneit HH et al Am J Clin Nutr.
1999 Feb;69(2):198-204)

Konzept eignet sich sehr gut für übergewichtige Typ 2


Diabetiker

Dr. C.P. Davis


Ernährungstherapie der Adipositas

Stufe 4: Formuladiät
Formuladiäten mit einer Gesamtenergiemenge von 800 –
1200 kcal/d
Sehr niedrig kalorische Kostformen < 800 kcal/d nur für
Personen mit einem BMI > 30 kg/m2 bei aus
medizinischen Gründen kurzfristig notwendiger Abnahme
Trinkmenge von mindestens 2.5 l/d notwendig
Begleitende Bewegungstherapie wünschenswert
Spätestens nach 12 Wochen Umstellung auf eine mässig
hypokalorische Mischkost
Wegen des erhöhten Nebenwirkungsrisikos Mitbetreuung
durch einen Spezialisten!

Dr. C.P. Davis


Langzeitstudie Ernährungstherapie
ohne Folgetherapie
-5

0
Gewichtsänderung (kg)

-5

Extrem kalorienarme Diät (VLCD)


-10
Modifizierte Diät + Verhaltenstherapie
VLCD + Verhaltenstherapie
-15

-20
1 2 3 4 5
Intervention Jahre nach Intervention
Wadden TA Ann Intern Med. 1993 Oct 1;119(7 Pt 2):688-93
Dr. C.P. Davis
Metaanalyse Ernährungstherapie
mit Folgetherapie
29 studies with 4363
subjects Values are weighted
means (±95% CIs) for all
subjects ( ), subjects
consuming very-low-
energy diets (•), and
subjects consuming
hypoenergetic balanced
diets ( ).

Ø 82%
completers
Anderson JW et al Am J Clin Nutr. 2001 Nov;74(5):579-84
Dr. C.P. Davis
Metaanalyse Ernährungstherapie
mit Folgetherapie

Weight- Percentage weight-


Group Weightloss2 lossmaintenance3 lossmaintenance3 Reduced weight3

kg kg % %

All 14.00 3.00 (2.54, 3.45) 23.40 (20.4, 26.4) 3.15 (2.69, 3.62)

Men 18.30 4.70 (2.86, 6.54) 30.50 (21.5, 39.4) 4.48 (2.89, 6.06)

Women 16.60 4.66 (3.52, 5.80) 23.60 (18.4, 28.8) 4.67 (2.55, 5.79)

VLED 24.10 7.05 (6.04, 8.06) 29.40 (25.2, 33.6) 6.59 (5.65, 7.54)

HBD 8.80 1.99 (1.47, 2.51) 17.80 (13.4, 22.2) 2.11 (1.56, 2.65)

Anderson JW et al Am J Clin Nutr. 2001 Nov;74(5):579-84

Dr. C.P. Davis


Ernährungstherapie der Adipositas:
Andere Kostformen
Kohlenhydratarme Kostformen
Anfänglich rasche Gewichtsabnahme bei guter Compliance
Nach 12 Monaten kein Unterschied zur hypokalorischen Mischkost
Nur für die initiale, nicht für eine langfristige Gewichtsabnahme geeignet
● Begrenzte Lebensmittelauswahl
● Kein Abfall des LDL-Cholesterins (Dansinger ML et al JAMA. 2005 Jan 5;293(1):43-53 )

● Anstieg des Homocysteins


Kostformen mit niedrigem glykämischen Index (GI)
Keine Überlegenheit gegenüber einer Kost mit hohem GI (Foster GD et al N Engl J
Med. 2003 May 22;348(21):2082-90 )

Fehlende Langzeitstudien zu dieser Frage


Obsolet
Totales Fasten / Meyer Kur, etc.
Crash- und Aussenseiterdiäten
Dr. C.P. Davis
Vergleich verschiedener Diätformen
in Bezug auf KF, KP und KW

Die
besten
Resultate
wurden
mit einer
Kombinat
ion aus
50 g
Protein,
25 g KH
und 10 g
Wechsler Fett
JG et al Fortschr Med. 1984 Jun 28;102(24):666-8
Dr. C.P. Davis
erzielt
Vergleich verschiedener Diätformen
in Bezug auf Compliance
Mean Self-reported Dietary Adherence Scores of All 4 Diet Groups, According to Study Month

KH- GI- Kalorien- Fett-


Restriktion Restriktion Restriktion Restriktion

Dansinger ML et al JAMA. 2005 Jan 5;293(1):43-53


Dr. C.P. Davis
Vergleich verschiedener Diätformen
in Bezug auf Gewichtsverlust
One-Year Changes in Body Weight as a Function of Diet Group and Dietary Adherence Level for All
Study Participants

Dansinger ML et al JAMA. 2005 Jan 5;293(1):43-53 Dr. C.P. Davis


Vergleich verschiedener Diätformen
in Bezug auf KV-Prophylaxe
One-Year Changes in Total/High-Density Lipoprotein Cholesterol Ratio, C-Reactive Protein, and Insulin
as a Function of Weight Loss for All Study Participants

Dansinger ML et al JAMA. 2005 Jan 5;293(1):43-53 Dr. C.P. Davis


Konklusion

In our randomized trial, we found that a


variety of popular diets can reduce
weight and several cardiac risk factors
under realistic clinical conditions, but
only for the minority of individuals who
can sustain a high dietary adherence
level.

Dansinger ML et al JAMA. 2005 Jan 5;293(1):43-53


Dr. C.P. Davis
Adipositas: Adjuvante
medikamentöse Therapie
Indikation:
Grundsätzlich:
● BMI > 30 kg/m2 ohne ausreichende Abnahme
mit dem Basisprogramm (<5%
Gewichtsreduktion oder Wiederzunahme des
Gewichtes innerhalb 3-6 Monate)
● BMI > 28 kg/m2 und gravierende Risikofaktoren
und/oder Komorbiditäten ohne Abnahme mit
dem Basisprogramm

Dr. C.P. Davis


Adipositas: Adjuvante
medikamentöse Therapie
Indikation:
Kassenzulässigkeit: Xenical
● bei adipösen Patienten ab BMI > 35%
– Mindestens 10% Gewichtsverlust nach 6 Monaten
– dann Erstattung für weitere 11/2 Jahre; max. bezahlte Therapiedauer
4 Jahre
– Vorgängige Kostengutsprache
● bei Typ 2 Diabetikern ab BMI > 28
– Gleichzeitige Therapie mit einem oder mehreren oralen Antidiabetika
– Mindestens 5 kg Gewichtsverlust und/oder mindestens 0.5% HbA1c
Senkung nach 6 Monaten, dann Erstattung für weitere 11/2 Jahre;
max. bezahlte Therapiedauer 4 Jahre
– Vorgängige Kostengutsprache

Dr. C.P. Davis


Adipositas: Adjuvante
medikamentöse Therapie

Indikation:
Kassenzulässigkeit: Reductil
● bei adipösen Patienten ab BMI > 35
– Mindestens 10% Gewichtsverlust nach 6 Monaten
– dann Erstattung für weitere 11/2 Jahre; max. bezahlte
Therapiedauer 2 Jahre
– Vorgängige Kostengutsprache

Dr. C.P. Davis


Adipositas: Adjuvante
medikamentöse Therapie
Indikation:
Offiziell (keine Kassenzulässigkeit): Amphetaminderivate
● Verschiedene Zulassungsbedingungen
● Allgemein 1-2 Monate bei Patienten mit BMI > 30 kg/m2
Offiziell: SSRIs (ohne Reductil)
● Keine Kassenzulässigkeit
Offiziell: Rimonabant
● keine spezielle Zulassung für Adipöse beantragt
Topiramat
● weltweit Abbruch des Topiramat-Obesity Programms aufgrund
ungünstigem Verhältnis von Nutzen zu Verträglichkeit bei höheren
Dosen

Dr. C.P. Davis


Adipositas: Nicht empfohlene
Medikamente

Nicht zugelassen:
Diuretika
Wachstumshormone
Schilddrüsenhormone
Nicht empfehlenswert:
Metformin: Gewichtsabnahme im Mittel 1-2 kg
SSRIs
● Einsatz als Antidepressiva bei Adipositas zur Unterstützung der
Gewichtsreduktion
● Als alleinige Adipositastherapie nur in Spezialfällen gerechtfertigt
Nahrungsergänzungsmittel, besondere Lebensmittel (grüner Tee, MCT-Fette,
Kalzium, Nüsse, etc.)

Dr. C.P. Davis


Xenical im Überblick

1982 Isolierung von Lipstatin


1987 Beginn der klinischen Studien mit Orlistat
1996 Erste Präsentation von klin. Daten
1998 Einführung von Xenical in der Schweiz
2003 Kassenzulässigkeit für BMI > 28 mit Typ 2 Diabetes
2003 Zulassung für Kinder und Jugendliche in den USA
2006 Zulassung Swissmedic für 4 Jahre aufgrund der XENDOS-Daten

 über 30‘000 Patienten in klinischen Prüfungen


 22 Millionen Patienten weltweit mit Xencial behandelt

Dr. C.P. Davis


Physiologie der Fettaufnahme
Lymphatisches
Intestinal-Lumen Gewebe
TG
Gastrointestinale
Lipase
FS

MG
MG
Mizelle

Gallen-
säuren Mukosazelle
Dr. C.P. Davis
Xenical hemmt die Lipaseaktivität

Aktives
Zentrum
Lipase CHONH
OH

Xenical®
H2NCO

OH

Stabiler Xenical-Komplex blockiert


die Fettverdauung
Dr. C.P. Davis
Xenical hemmt die Fettresorption

30% der Triglyceride passieren


den Verdauungstrakt
unbeschadet und werden
ausgeschieden

Dr. C.P. Davis


Konsistenter Gewichtsverlust in
klinischen Studien
Weight loss (%) Placebo Xenical
12 p<0.001 + diet
p<0.001 + diet
10.2% p<0.001
10 9.7%
8.8%
8
6.1% 6.6%
6 5.8%
4
2
0
Sjöström Rössner Davidson
Sjöström L et al Lancet. 1998 Jul 18;352(9123):167-72
Rössner S et al Obes Res. 2000 Jan;8(1):49-61
Davidson MH et al JAMA. 1999 Jan 20;281(3):235-42
Dr. C.P. Davis
Studien bei übergewichtigen und
adipösen Typ 2-Diabetikern
Land Antidiabetische Placebo Behandlungsdauer Randomi-
Medikation zu Beginn ( Wochen) sierte Patienten
USA SH 5 Wochen 52 322
USA Insulin Keine 52 550
USA & Kanada Metformin Keine 52 516
Deutschland SH 4 Wochen 48 383
Spanien Kombination 4 Wochen 24 243
Südafrika Kombination 2 Wochen 24 284
Thailand Kombination Keine 24 252
Patienten total = 2,550

Dr. C.P. Davis


Resultate bei übergewichtigen und
adipösen Typ 2-Diabetikern
Gewichtsreduktion mit Xenical ist signifikant höher -
unabhängig von der antidiabetischen Therapie
SH Metformin Insulin
0

-1 - 1.21
- 1.47
- 1.64

-2

-3
- 3.73
- 3.93
-4
*
- 4.29
* Placebo + Diät

-5
* Xenical + Diät
*p<0.0001
Gewichtsveränderung (%)
Data on file: ISE - Typ 2 Diabetes

Dr. C.P. Davis


Xenical Responder Konzept

Definition:
Xenical Responder sind übergewichtige oder
adipöse Typ 2 Diabetes Patienten, die
besonders von der Therapie mit Xenical
profitieren und praxisrelevante Ergebnisse
erzielen
Selektionskriterium:
Gewichtsabnahme nach 3 Monaten von
mindestens 3%

Dr. C.P. Davis


Xenical Responder

Anteil der Responder (%)

50 49.1%

40
30
24.9%
20
10
0 Placebo Xenical

*3% Gewichtsreduktion nach 3 Monaten


EASD 2002
Dr. C.P. Davis
Xenical Responder: signifikante
HbA1c Senkung
0

-0.2
Änderung HbA1c (abs. %)

-0.26
-0.4

Placebo all
-0.6
Xenical Responder

-0.8

-1 -0.96

-1.2
*Responder: Gewichtsverlust  3% nach 3 Monaten

Ruof , Rissanen, Poster EASD 2002


Hollander, Ruof, Poster EASD 2002 Dr. C.P. Davis
Xenical Responder: signifikante
Senkung des Nüchternblutzuckers
Änderung Nüchternblutzucker (mmol/L) 0

-0.5 -0.37

-1
P laceb o all
Xen ical R esp on d er
-1.5

-2
-1.95

-2.5
*Responder: Gewichtsverlust  3% nach 3 Monaten

Ruof , Rissanen, Poster EASD 2002


Hollander, Ruof, Poster EASD 2002 Dr. C.P. Davis
Xenical Responder: signifikant
stärkere Senkung des LDL-Cholesterins
8
Änderung LDL-Cholesterin (%)
6 .6 4
6

2
P la c e b o all
0 X en ic a l R e s p o n d e r

-2

-4
-3 .8 3
-6 *Responder: Gewichtsverlust  3% nach 3 Monaten

Ruof , Rissanen, Poster EASD 2002


Hollander, Ruof, Poster EASD 2002 Dr. C.P. Davis
Xenical Responder: konsistente
Senkung
des systolischen
0
und diastolischen
-0.5 Blutdrucks
Veränderung Blutdruck (mmHg)
-0.2

-1 -0.86
-1.5
P laceb o all
-2
Xen ical R esp on d er
-2.5

-3

-3.5 -3.26

-4 -3.84

*Responder: Gewichtsverlust  3% nach 3 Monaten

Ruof , Rissanen, Poster EASD 2002


Hollander, Ruof, Poster EASD 2002 Dr. C.P. Davis
Xenical: Langzeitgewichtsreduktion

Veränderung Körpergewicht (%)


0 Placebo
Xenical® 60mg
-2 Xenical® 120mg
*p<0.01
-4

-6

-8

-10
-4 0 10 20 30 40 52 60 70 80 90 104

Sjöström L et al Lancet. 1998 Jul 18;352(9123):167-72

Dr. C.P. Davis


Xenical: XENDOS-Resultate

Änderung des
Körper-
Placebo + Xenical +
gewichtes (kg) Änderung der Änderung der
0
Lebensgewohnheiten
Lebensgewohnheiten
–3
–4,1 kg
–6
–6,9 kg
–9
p<0.001 vs. Placebo
–12
0 52 104 156 208
Woche
Torgerson JS et al Diabetes Care. 2004 Jan;27(1):155-61

Dr. C.P. Davis


Xenical: XENDOS-Resultate

Häufigkeit Placebo + Änderung Xenical +


10von T2D der Änderung der
(%) Lebensgewohnheiten Lebensgewohnh
9,0%
8 RR*
eiten
p=0,0032 37%
6 6,2%

4
*Reduktion Risikoverhältnis
vs. Placebo plus Änderung
der Lebensgewohnheiten
2

0
0 26 52 78 104 130 156 182 208

Torgerson JS et al Diabetes Care. 2004 Jan;27(1):155-61


Dr. C.P. Davis
Xenical: XENDOS-Resultate

Cumulative incidence of diabetes (%)


40
XENDOS
XENDOS -- IGT IGTatatbaseline
baselinepatients
patients aa Placebo

30 Placebo
Placebo++lifestyle
lifestyle Metformin
Xenical
Xenical++lifestyle
lifestyle
Lifestyle
20
RR
RR 45%
45 %
10

0
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0
Year

Torgerson JS et al Diabetes Care. 2004 Jan;27(1):155-61


Dr. C.P. Davis
Xenical Zusammenfassung

In der Diabetesprophylaxe
Signifikant weniger Typ 2 Diabetes:
Xenical senkt das relative Risiko, an T2D zu erkranken, um 37%
Bei Patienten mit Typ 2 Diabetes, die mit SH, Metformin oder
Insulin behandelt werden, hat Xenical gezeigt, dass es:
die Gewichtsreduktion verbessert
die glykämische Kontrolle verbessert
die metabolischen Risikofaktoren verbessert
Häufige Nebenwirkungen:
Weiche Stühle, häufigere Stuhlfrequenz, Meteorismus, Steatorrhoe
Verminderte Absorption fettlöslicher Vitamine bei 5-15% der Patienten
(klinische Bedeutung unklar!)

Dr. C.P. Davis


Reductil im Überblick

1988 Erste Präsentation von klinischen Daten zu


Sibutramin und Depression
1991 Erste Präsentation von klinischen Daten zu
Übergewicht
1997 Erstzulassung von Reductil in den USA
1999 Einführung von Reductil in der Schweiz
2006 Kassenzulässigkeit für BMI > 35

 15 Millionen Patienten weltweit mit Reductil


behandelt

Dr. C.P. Davis


Wirkmechanismus: Reuptake
Inhibitor
MA
Essen von O
Kohlehydraten
bol
i REUPTAKE S
ta
Ca m Rascheres
s
Serotonin Release
S Sättigungsgefühl

Sibutramin
S
Noradrenalin
MA

Serotonin
O
is
m
S
ol
bREUPTAKE
ta
Ca Gesteigerter
NoradrenalinRelease S Grundumsatz

Adaptiert von Ryan et al. Obesity Res. 1995;3(suppl 4):553S–559S.

Dr. C.P. Davis


Reductil: Langzeitgewichtsreduktion

0
Mean % Weight Change

-2
-4
Placebo (n=78)
-6
Baseline
-8

-10
-12 *Sibutramine 10mg
(n=81)
-14

-16
-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Treatment Month *p<0.001 vs placebo

Apfelbaum M et al Am J Med. 1999 Feb;106(2):179-84


Dr. C.P. Davis
Reductil: Langzeitgewichtsreduktion

VLCD Treatment Month


0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

2
0
Sibutramine
Placebo 55% verlieren ≥ 5% nach 12
-2
Monaten
-4
42% konservieren
Body weight loss (kg)

-6
-8 Gewichtsverlust
-10
-12
-14

-16
86% verlieren ≥ 5% nach 12
-18
-20 Monaten
75%
Apfelbaum M et al Am J Med. konservieren
1999 Feb;106(2):179-84
Dr. C.P. Davis
Gewichtsverlust
STORM: Langzeitresultate

Placebo + Diät & Bewegung Sibutramine + Diät & Bewegung


106
104 G ew ichtsz unahme:
Erwartete
102 2 kg/Jahr
Body Weight (kg)

100
98
96
94
92
90
Month
88
0 2 4 6 8 10 1 14 16 18 20 22 2
James WP et al Lancet. 2000 Dec 23-30;356(9248):2119-25
2 4
Dr. C.P. Davis
STORM: Langzeitresultate

% 5 % Responder 10 % Responder
100

80

60

40

20

0
6 12 18 24 6 12 18 24
Monate

Sibutramin Placebo

James WP et al Lancet. 2000 Dec 23-30;356(9248):2119-25


Dr. C.P. Davis
STORM: Completer‘s Data

Stopp des Medikamentes: 42%


Stopp des Placebo: 50%

Über 10% KG-verlust nach 24 Monaten

45% der Responder unter Reductil 26%


21% der Responder unter Placebo 11%

Netto Effekt Reductil 15%

Dr. C.P. Davis


Reductil: Nebenwirkungen

Verum Placebo
1. Mundtrockenheit 17.3% (4.2%)
2. Obstipation 11.6% (6.2%)
3. Schlaflosigkeit 10.5% (4.6%)
4. Schwindel 6.9% (3.6%)
5. Schwitzen/Tachykardie 2.4 - 2.6% (0.6 - 0.8%)

Dr. C.P. Davis


Reductil: Neuste Daten

Wadden TA et al N Engl J Med. 2005 Nov 17;353(20):2111-20

Dr. C.P. Davis


Reductil: Gewichtsverlust nach 1
Jahr

Wadden TA et al N Engl J Med. 2005 Nov 17;353(20):2111-20


Dr. C.P. Davis
Reductil: Einfluss des Esstagebuchs auf
die Gewichtsreduktion

Wadden TA et al N Engl J Med. 2005 Nov 17;353(20):2111-20


Dr. C.P. Davis
Xenical und Reductil im Vergleich

Sari R et al Endocr Res. 2004 May;30(2):159-67


Dr. C.P. Davis
Reductil: Zusammenfassung

Effekt auf das Körpergewicht


1. Dosisabhängige Körpergewichtsreduktion

2. Körpergewichtsverlust nach 1 Jahr


- durchschnittlich 8 - 10% des initialen
Körpergewichtes

3. Verstärkung der Körpergewichtsreduktion nach


VLCD-Diät mit Gewichtserhaltung
Effekt auf die Herzfrequenz/Blutdruck
4. Verbesserung der Dyslipidämie und Diabetes
Steigerung der
mellitus
- Herzfrequenz um 3 - 5 S/Min
- für den Blutdruck um 3 - 5 mm Hg
Dr. C.P. Davis
Problem Wirkmechanismus von Reductil

Reductil wird gerne und fälschlicherweise als


Appetitzügler gesehen (andere
pharmakologische Substanzklasse).
Laien ist der pharmakologische Unterschied
zwischen Amphetaminen (Wirken auf
Appetit) und Reductil (wirkt auf Sättigung)
kaum vermittelbar

Dr. C.P. Davis


„Andere“ und Amphetamine

Paya Konjac Tuber Quellender Stoff, der den Magen füllt und
somit den Hunger stillen soll. In Apotheken
Cefemadar frei erhältlich
Homöopathisches Medikament. In Apotheken
frei erhältlich
Regenon, Amfepranon
Prefamone
Slim Caps Phenylpropanolamin
X-112, Belloform Cathin
Adipex Phentermin

Amphetamine:
Bei längerer Behandlung kann es zur Ausbildung von
Gewöhnung, Abhängigkeit und Entzugserscheinungen
kommen
Dr. C.P. Davis
Amphetamine: Wirkmechanismus

Aktive Freisetzung
der Neurotransmitter
Serotonin und
Noradrenalin, zum
Teil auch von
Dopamin.

Dr. C.P. Davis


Amphetamine: Abhängigkeit

Cole JO et al J Clin Psychopharmacol. 1998 Jun;18(3):231-6


Dr. C.P. Davis
Wirkstoffklassen in der Schweiz

Dr. C.P. Davis


Überstimulierung des
Endocannabinoidsystems
Gesteigerte Externe Stimuli
Nahrungsaufnah (Nikotin)
me Hyperaktivierung
Bekömmlichere des CB Systems
Nahrungsmittel
Übergewicht
Gehirn Peripherie
Hypothalamus Nucleus Accumbens Adipozyten
Appetit Verlangen nach
Fettakumulation
bekömmlicheren NM /
Nikotin

Insulinresistenz
Steigerung der Glukoseintoleran
Nahrungsaufnahme z
Gesteigerte Dr. C.P. Davis Adiponectin
Pagotto et al 2005
Nikotinabhängigkeit
Effects of CB1 Blockade at Different Sites

Mechanism(s
Site of Action Addresses
)
§Body weight
Hypothalamus /
 Food intake §Intra abdominal
Nucleus accumbens
adiposity
 Adiponectin §Dyslipidemia
Adipose tissue
 Lipogenesis §Insulin resistance
 Glucose
Muscle §Insulin resistance
uptake
§Dyslipidemia
Liver  Lipogenesis
§Insulin resistance
§Body weight
GI tract  Satiety signals §Intra abdominal
adiposity
DiMarzo 2001; Ravinet Trillou et al 2003; Cota et al 2003; Pagotto et al 2005; Van Gaal et al 2005; Liu et al 2005; Osei-
Hyiaman et al 2005.
Dr. C.P. Davis
Das RIO Studien Programm
Studie Population N=6627 Design
Übergewichtig oder adipös
1+1 Jahr
mit/ohne Komorbiditäten 3040
Re-randomisiert
(ohne Diabetes)

Übergewichtig oder adipös


mit/ohne Komorbiditäten 1507 2 Jahre
(ohne Diabetes)

Übergewichtig oder adipös


mit unbehandelter
1036 1 Jahr
Dyslipidämie (ohne
Diabetes)

Übergewichtig oder adipös


1045 1 Jahr
mit Diabetes Typ 2

Pi-Sunyer. Obes Res 2004, 12(Suppl)108-OR, A27


Dr. C.P. Davis
RIO Programm: Studienpopulation

Frauen/Männer (%):
80/20 (RIO~North America & RIO~Europe)
~50/50 (RIO~Lipids & RIO-Diabetes)
Ø Alter: 45-56 Jahre
80–95% der Patienten hatten einen Hüftumfang
>88 cm (Frauen) oder 102 cm (Männer)
Ø KG: 94–104 kg
Ø BMI: 33–38 kg/m2
Completer-Rate: 53-66% nach 12 Monaten
Dr. C.P. Davis
Data on file
Rimonabant: Veränderung des
Hüftumfangs
0
Waist circumference change (cm)

-2 RIO~Europe
Placebo
R 20 mg
-4
-4.5cm*
-6
RIO~Lipids
Placebo
R 20 mg
-8
-8.5cm*
-10
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 LOCF RIO~NA
Weeks Placebo
* For RIO EU, completers R 20 mg

Pooled data from:


L.Van Gaal, Lancet 2005; 365: 1389-97, X. Pi-Sunyer, Circulation 2005:111(13);1727Circulation 2005,
JP. Després, Int J. Obes. Relat Metab Disod 2004, 28 (Suppl1) pS28; T5:O2-005
Dr. C.P. Davis
Rimonabant:
Gewichtsveränderung
0

-2 RIO~Europe
Placebo
Weight change (kg)

R 20 mg
-4
-3.6 kg*

-6 RIO~Lipids
Placebo
R 20 mg
-8
-8.6 kg*
-10
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 LOCF RIO~NA
Weeks Placebo
* For RIO EU, completers
R 20 mg

Pooled data from:


L.Van Gaal, Lancet 2005; 365: 1389-97, X. Pi-Sunyer, Circulation 2005:111(13);1727Circulation 2005,
JP. Després, Int J. Obes. Relat Metab Disod 2004, 28 (Suppl1) pS28; T5:O2-005
Dr. C.P. Davis
Konsistente Veränderung des
Hüftumfangs nach 2 Jahren
ITT, LOCF
0,0
0 Placeb Placeb
-2,0
oRimonabant 20 oRimonabant 20
-2
-4,0
mg mg
waist (cm)

-6,0

-4 -8,0
Waist (cm)

-10,0

-6 -12,0
0 2 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100 104 LO
week

-8

-10

-12
0 4 12 20 28 36 44 52 60 68 76 84 92 104 LOCF
Weeks
(mean change  SEM) - ITT population
COMPLETERS
RIO-NA RIO-EU
20 mg v. placebo: -4.2 cm (p<0.001) 20 mg v. placebo: -4.1 cm (p<0.001)
Dr. C.P. Davis
Van Gaal L, 2005
Gewichtsverlust ≥ 5% nach 1 Jahr
Placebo
COMPLETERS
Rimonabant 20 mg

72.9%
67.4% 65.3%
p<0.001 p<0.001 p<0.001
Percent (%)

30.5% 27.6% 31.7%

L.Van Gaal, Lancet 2005; 365: 1389-97, X. Pi-Sunyer, Circulation


2005:111(13);1727, N. Finer , Poster presented at IASO congress 2004
Dr. C.P. Davis
Gewichtsverlust ≥ 10% nach 1 Jahr
Placebo
COMPLETERS
Rimonabant 20 mg
50
45 44.3%
40 39.0% p<0.001 38.2%
35 p<0.001
Percent (%)

p<0.001
30
25
20
15 12.4% 13.6
10
10.3
5
0

L.Van Gaal, Lancet 2005; 365: 1389-97, X. Pi-Sunyer, Circulation


2005:111(13);1727, N. Finer , Poster presented at IASO congress 2004
Dr. C.P. Davis
RIO-Lipids: NN > 5% mit Rimonabant
Placebo 20 mg
n=342 n=346
% %
Totale NN-Rate 81.6 86.7
Nasopharyngitis 21.6 19.4
Kopfschmerzen 15.8 15.3
Nausea 3.2 12.7
Schwindel 6.7 10.4
Grippale Infekte 5.3 9.5
Infekte des oberen RT 9.9 8.7
Angst 3.8 8.7
Rückenschmerzen 10.2 7.2
Diarrhoe 4.1 7.2
Gastroenteritis 6.4 6.6
Schlafstörungen Dr. C.P. Davis 2.6 6.4
Pooled 4 RIO studies safety and tolerability
Overall summary of patients with at least one adverse
event

Year 1 Year 2
Rimonaban Rimonaban Rimonaban Rimonaban
Placebo t t Placebo t t
5 mg 20 mg 5 mg 20 mg
(n=1602) (n=2520) (n=2503) (n=466) (n=663) (n=688)

Subjects with any 81.8% 82.9% 86.0% 77.0% 74.4% 76.7%


adverse event

Subjects with any


serious adverse 4.2% 5.4% 5.9% 5.4% 4.7% 4.5%
event
Subjects
discontinued due 7.2% 8.8% 13.8% 4.7% 4.5% 4.7%
to adverse event
All deaths occurring in all four RIO studies:
2 on placebo, 3 on rimonabant 5 mg, 4 on rimonabant 20mg December 2005
Dr. C.P. Davis
Rimonabant: Zusammenfassung
Rimonabant 20 mg consistently produced:
Significant reductions in waist circumference and weight
Significant improvement in metabolic profile:
– Increased HDL-C (+9.3%) and decreased TG (-15.3%) levels
– Improved insulin sensitivity (HOMA)
– Clinically significant improvement in HbA1c
● 43% of patients achieved HbA1C < 6.5%
Significant decrease in % of subjects with metabolic syndrome (-54%/57%)
Weight-independent effect of rimonabant on several metabolic parameters
suggestive of a direct pharmacological effect

Efficacy achieved at year 1 maintained in year 2 with


chronic therapy

Dr. C.P. Davis


Wirkmechanismen von
Topiramat
Glutamat-Synapse GABA- Synapse

X
Ca-Kanal
  Angriffspunkte
von Topiramat
Na-Kanal

GABAA-
Kainat/AMPA- Rezeptor
Rezeptor
 Cl-

 X
H+ + HCO3-
 H2CO3
H2O + CO2
Carboanhydrase
Shank R.P. et al Epilepsia. 2000;41 Suppl 1:S3-9 Dr. C.P. Davis
Topiramat: Wirkmechanismus
weitgehend unbekannt

Verminderung der Energieverbrauchseffizienz


Stimulation der Lipoproteinlipase?
Verstärkte Expression von UCP2/3
Mögliche Veränderung der quantitativen
Energieaufnahme
Veränderungen an den Rezeptoren und Ca2+
und Na+ Kanälen sind in ihrer Bedeutung für
die Gewichtsreduktion unklar

Dr. C.P. Davis


Möglicher Wirkmechanismus: Reduktion
der Kalorienaufnahme

Ben-Menachem E et al Obes Res. 2003 Apr;11(4):556-62


Dr. C.P. Davis
Topiramat: Wichtigster Prädiktor für
Gewichtreduktion ist der BMI

Ben-Menachem E et al Obes Res. 2003 Apr;11(4):556-62


Dr. C.P. Davis
Topiramat: Totaler Gewichtsverlust nach
1 Jahr

Wilding J et al Int J Obes Relat Metab Disord. 2004 Nov;28(11):1399-410


Dr. C.P. Davis
Topiramat: Zusätzlicher Gewichtsverlust
nach Wash-in Phase nach 1 Jahr

Wilding J et al Int J Obes Relat Metab Disord. 2004 Nov;28(11):1399-410


Dr. C.P. Davis
Topiramat: Gewichtsverlust nach 1 Jahr
(„Completers“)
Gewichtsverlust nach 60 Wochen

80
67
70
61
% Gewichtsverlust

60 54
Plazebo
50 44 TPM 96 mg/d
40
40 TPM 192 mg/d
29 TPM 256 mg/d
30
18
20
10 6

0
5% 10%

Wilding J et al Int J Obes Relat Metab Disord. 2004 Nov;28(11):1399-410


Dr. C.P. Davis
Topiramat: Langzeitstudie

Astrup A et al Obes Res. 2004 Oct;12(10):1658-69


Dr. C.P. Davis
Topiramat: Totaler Gewichtsverlust nach
60 Wochen

Astrup A et al Obes Res. 2004 Oct;12(10):1658-69


Dr. C.P. Davis
Topiramat: Totaler Gewichtsverlust nach
60 Wochen

Astrup A et al Obes Res. 2004 Oct;12(10):1658-69


Dr. C.P. Davis
Topiramat: Totaler Gewichtsverlust nach
60 Wochen

Astrup A et al Obes Res. 2004 Oct;12(10):1658-69


Dr. C.P. Davis
Topiramat: Nebenwirkungen

Astrup A et al Obes Res. 2004 Oct;12(10):1658-69


Dr. C.P. Davis
Die vier Säulen der
Adipositastherapie

Dr. C.P. Davis


Zusammenfassung

Trotz der eindrücklichen Ergebnisse medikamentös


durchgeführter Gewichtsreduktionstherapien, und
trotz der relativ leichten Verfügbarkeit
gewichtsreduzierender Medikamente darf nicht
vergessen werden, dass Medikamente immer nur
eine Säule in einem multimodalen Ansatz in der
Gewichtsbehandlung darstellen, dessen
eigentlicher Kern in einer Veränderung des Ess- und
Bewegungsverhaltens liegt und dessen Ziel eine
langjährige Gewichtsreduktion und damit eine
Verbesserung der Langzeitlebensqualität sein
sollte.

Dr. C.P. Davis