DIABETES MECANISMOS Y TRATAMIENTO DE LA DIABETES

INDICE

INTRODUCCIN

DESARROLLO

CLASIFICACIN

MECANISMOS CELULARES

MECANISMO DE ACCIN DE LA INSULINA

MECANISMOS PATOGNICOS DE LA DIABETES

TRATAMIENTO

Alimentacin
Ejercicio fsico
Insulinoterapia
Complicaciones

CONCLUSIN

REFERENCIAS

ANEXOS
INTRODUCCIN

Se denomina diabetes mellitus al grupo de enfermedades metablicas caracterizadas por

hiperglucemia resultante de defectos en la secrecin y/o accin de la insulina. La hiperglucemia
crnica de la diabetes se asocia con complicaciones a largo plazo, disfuncin y falla de varios
rganos, especialmente de los ojos, riones, nervios, vasos sanguneos y corazn

La diabetes tipo 1, se caracteriza por la destruccin de los islotes pancreticos de clulas beta e
insulinopenia total; por lo que los individuos presentan la tendencia hacia la cetosis en condiciones
basales. Es una de las enfermedades crnicas ms frecuentes de la infancia, cuya incidencia est
aumentando, afectando de manera importante la salud de la poblacin, sobre todo a travs de sus
complicaciones crnicas o a largo plazo, que provocan una morbilidad frecuente y disminuyen de
forma signicativa las expectativas de vida.

DESARROLLO

CLASIFICACIN

La diabetes tipo 1 se ha clasicado en dos tipos: Diabetes inmunomediada, en la que la destruccin

de las clulas beta produce la deciencia absoluta de insulina y diabetes idioptica, sin evidencias
de autoinmunidad.

Para algunos, la diabetes mellitus tipo 1 es una enfermedad autoinmune causada por la destruccin
selectiva de las clulas beta pancreticas, productoras de insulina.

La diabetes neonatal, particularidad peditrica importante, es una forma de diabetes rara, con una
incidencia de 1/300.000 a 1/500.000 nacidos vivos; es de tipo mono gnica y el 50 % es transitorio,
remitiendo por varios meses, pudiendo reaparecer meses o aos despus.

MECANISMOS CELULARES

La insulinitas autoinmune, causa de la diabetes tipo 1, comprende varias etapas que culminan con
la muerte de las clulas beta. En la primera etapa, los pptidos especcos de clulas beta con
eptropes antignicos, son procesados por clulas presentadoras de antgenos en los ganglios
linfticos locales y se forman clones de linfocitos auto reactivos. Las reacciones mediadas por clulas
y citoquinas son generadas contra las clulas beta. Paradjicamente las clulas beta contribuyen
con algunas citoquinas que provocan la reaccin inmune contra los islotes. Se desarrolla un crculo
vicioso autoinmune; las clulas beta sufren apoptosis y la diabetes es inevitable.

Aunque se han descrito mltiple auto antgeno contra los islotes pancreticos, reconocidos por los
linfocitos T y auto anticuerpos, antes del desarrollo de la diabetes inmunomediada, se ha
evidenciado que la autoinmunidad a la insulina juega un rol importante en la patognesis de la
enfermedad.
Entre las molculas implicadas en el dao de las clulas beta se han descrito al factor de necrosis
tumoral alfa y a la protena quimio atrayente de monocitos 1 y entre las clulas que incrementan la
destruccin de las clulas beta, las Th1 y Th17.

Por otro lado, se ha descrito que la vitamina D inhibe procesos proinamatorios, al suprimir la
actividad incrementada de clulas inmunes que participan en la reaccin autoinmune; el
suplemento de vitamina D es benecioso en los trastornos autoinmunes mediados por linfocitos Th-
1. Se ha reportado que la suplementacin ptima de vitamina D durante los primeros aos de vida,
constituye un factor de proteccin contra la diabetes tipo1.

MECANISMO DE ACCIN DE LA INSULINA

La insulina liberada por el pncreas, como respuesta al aumento en los niveles de glucosa en sangre,
es transportada en la circulacin hacia las clulas diana en donde es reconocida por la porcin
extracelular del receptor insolitico. Esta interaccin produce un cambio conformacional en el
dominio TK del receptor, promoviendo su auto fosforilacin, este proceso activa una cascada de
eventos moleculares que lleva a la fosforilacin de la prote- na IRS-1 (sustrato del receptor de la
insulina 1).

Este punto de la cascada es de gran importancia, porque a partir de l se activan las rutas implicadas
en la translocacin del Glut 4, protena integral de membrana encargada de transportar la glucosa
desde la sangre hacia el citosol de las clulas insulano dependientes. La cascada de sealizacin de
la insulina activa tambin importantes procesos anablicos, mecanismos de crecimiento y
diferenciacin celular, en cuyo paso inicial est involucrado la fosforilacin del dominio TK.13-16 A
continuacin se describirn los procesos moleculares implicados en la translocacin del Glut 4 en
las clulas musculares y adiposas.(Ver anexos)

En el msculo:

La protena IRS-1 fosforada interacta sobre la enzima PI3K (fosfatada inositol 3 cinasa), la cual
cataliza la fosforilacin del PI (4,5)2P (fosfatidil inositol 4,5 difosfato) en PPI3 (fosfatidil inositol
trifosfato), el cual interacta con la PDK1 (protena cinasa D -1). Esta ltima acta sobre PKB
(protena cinasa B) y la / PKC (prote- na cinasa zeta), la cuales activan de manera independiente
a la protena GAP, implicada en el trasporte e integracin de las vesculas Glut-4 positivas en la
membrana celular

En los adipocitos:

La translocacin del Glut-4 a la membrana de las clulas adiposas inicia con la activacin de la
protena APS (protena adaptadora que contiene dominios PH y SH2). Esta prote- na acta sobre el
proto-oncogen Cbl y este lo hace con la protena CAP (protenas asociadas con CbI), la cual se une a
la Flotillina. El complejo APS/CbI/ CAP/flotillina genera una seal sobre la protena adaptadora Crk
II, que al ser desfosforilada se une con la protena C3G y a esta la protena TC10, una GTPasa
perteneciente a la familia Rho que cataliza.
MECANISMOS PATOGNICOS DE LA DIABETES

BASES GENTICAS

La DM1 es el resultado de una reaccin autoinmunitaria mediada por linfocitos T y determinada por
factores genticos y/o ambientales, que produce una destruccin selectiva de las clulas beta del
pncreas. La influencia del factor gentico viene definida por la mayor incidencia de DM1 en la
poblacin con antecedentes familiares, especialmente en casos de gemelos monocigticos. En los
casos de gemelos dicigticos, el grado de concordancia oscila entre el 0 y el 13%, lo que indica una
baja penetrancia de los genes susceptibles.

Se ha asociado un amplio nmero de genes con el desarrollo de DM1, definindose como genes
predisponentes, de modo que constituyen una causa necesaria pero no suficiente para el desarrollo
de la enfermedad. Los genes implicados con ms frecuencia se relacionan con el sistema HLA de
clase II, localizados en el cromosoma 6p. El gen de la insulina localizado en el cromosoma 11 tambin
ha sido relacionado. Sin embargo, desde el punto de vista prctico, slo unos pocos alelos del
sistema HLA se utilizan para determinar la susceptibilidad individual. En ese sentido, hay un
equilibrio entre alelos predisponentes o marcadores de riesgo, como HLA DRB1 04 y HLA DQ, y otro
grupo de alelos protectores, como HLA DRB1 02 y DQB1. La influencia tanto de unos como de otros
en el desarrollo de la DM1 depende de factores como la raza, el grado de identidad HLA y la
distribucin geogrfica de los alelos, entre otros.

La susceptibilidad gentica es bien reconocida en el desarrollo de la DM2, de modo que la

prevalencia en individuos con antecedentes familiares de primer grado es mayor de la esperada. Se
piensa que mutaciones en mltiples genes estn implicadas en el desarrollo de la enfermedad. La
expresin de estas mutaciones podra estar influida por factores ambientales y constituira el factor
predisponente para el desarrollo de la DM2.

Se han estudiado muchos genes y, sin embargo, hasta el momento, pocos se han asociado
claramente con un aumento de riesgo para el desarrollo de las formas ms comunes de DM2. Las
pruebas cientficas ms slidas indican que algunas mutaciones en el dominio N-terminal del PPAR-
se asocia con un menor ndice de masa corporal, una mayor sensibilidad a la insulina y una
reduccin del 15% en el desarrollo de diabetes. Tambin se ha sealado que las mutaciones en el
gen Kir6.2, implicado en la funcin de las clulas beta pancreticas, pueden explicar un 12% del
riesgo atribuible al desarrollo de DM2. Sin embargo, lo ms probable es que mutaciones en otros
muchos genes puedan ser identificadas e implicadas en el futuro prximo.

Genes de riesgo ms establecidos

La mayora de los genes asociados con la DM1 afectan a la regulacin de la tolerancia inmunolgica,
al carcter de dicha respuesta, a los mecanismos de defensa de las clulas beta o a la produccin de
citocinas y monocinas. La principal regin genmica asociada con el riesgo de DM1 y de otras
enfermedades autoinmunes es el complejo mayor de histocompatibilidad (major compatibility
complex, MHC) que incluye a los genes que codifican el antgeno leucocitario humano (human
leucocyte antigen, HLA), crucial para la presentacin de antgenos. Otros genes relevantes
implicados en la DM1 (odds ratios [OR] en el rango de 1,15-1,3) son el INS, el gen del antgeno-4
asociado al linfocito T citotxico (cytotoxic T lymphocyte antigen 4, CTLA4) y el gen de la protena
tirosina fosfatasa no-receptor tipo 22 (protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22, PTPN22).
Actualmente, se conocen ms de 50 regiones no-HLA que afectan al riesgo gentico de la DM1.
Algunas regiones contienen genes candidatos previamente desconocidos, otras contienen genes
cuya funcin se desconoce o no contienen genes sino que tienen un efecto regulador. ltimamente,
asistimos a una explosin de genes de riesgo descubiertos gracias a las nuevas tecnologas de
genotipo, las herramientas bioinformticas, los estudios de asociacin del genoma completo
(genome-wide association studies, GWAS) y el anlisis combinado de redes de genes y variaciones
de secuencias de ADN, lo que permite la realizacin de mltiples comparaciones y el anlisis de
efectos complejos, como interacciones entre genes y entre genes y medioambiente9.

Complejo mayor de histocompatibilidad

La regin del HLA, situada en el cromosoma 6p21, 3, una regin de 3,5 Mb con >200 genes, es la
regin ms establecida de riesgo de DM1 (IDDM1). El HLA I contiene HLA-A, HLA-B y HLA-C; el HLA
II contiene HLA-DR (DRA, DRB), HLA-DQ (DQA, DQB) y HLA-DP (DPA, DPB), y el HLA III, localizado
entre el I y el II, incluye a los genes del complemento C2, C4, Bf, genes de protenas de choque
trmico (HSP70), genes del factor de necrosis tumoral (TNF), 21-hidroxilasa (21-OH) y muchos ms
(figura 1)10.

Los HLA de clase II son responsables de hasta un 50% del riesgo gentico de la DM1, sobre todo DR
y DQ, aunque, debido al alto desequilibrio de ligamiento en la regin (ciertos alelos DR y DQ tienden
a heredarse juntos), resulta difcil determinar el o los genes responsables del riesgo. Los holotipos
formados por DRB1*0401, *0402 o *0405 y DQB1*0301 (DR4-DQ8) se asocian con el riesgo ms alto
de DM1, seguidos por DRB1*0301 DQB1*0200 (DR3-DQ2) y DRB1*0404 DQB1*0302. El riesgo
depende de la combinacin de DR3 y DR4 en el genotipo y >95% de los sujetos con DM1 son
positivos para HLA DR3 y/o DR4. La categora de los holotipos neutros incluye DRB1*0800
DQB1*0402, DRB1*0901 DQB1*0303 (DR9) y DRB1*0100 DQB1*0501 (DR1), y los holotipos
protectores incluyen DRB1*1400 DQB1*0503 y DRB1*1500 DQB1*0602 (DR2)11.

Los HLA de clase II no explican toda la asociacin del MHC con la DM1. Algunos aspectos clnicos,
como la edad del inicio de la DM1 y la tasa de destruccin de las clulas beta, se ven especialmente
influidos por los HLA de clase I (A, B y C). Adems, se supone que existen varios loci, todava no
clasificados, dentro o cerca del complejo HLA, que tambin modulan el riesgo de la DM1.

Genes fuera del complejo mayor de histocompatibilidad

El gen de la insulina (INS), localizado en el cromosoma 11p15, 5 (IDDM2), se expresa en las clulas
beta y en el timo humano. Estudios recientes confirman que la insulina es una diana principal de las
clulas T autor reactivas en personas con DM1. La susceptibilidad de la regin INS se asocia con un
nmero variable de repeticiones en tndem (VNTR), conocidas como mini satlites, localizadas
en la zona promotora del gen12.

El alelo de clase I de los VNTR (26-63 repeticiones) incrementa el riesgo de la DM1 y se asocia
con una reduccin del ARma de la insulina y de su expresin proteica en el timo, mientras que el
alelo del VNTR de clase III (140-210 repeticiones) protege de la enfermedad. Se postula que, segn
la clase de VNTR, el promotor del INS cambia su unin con el factor de transcripcin AIRE, que regula
la expresin de los auto antgenos y la destruccin de clulas T autor reactivas durante la seleccin
negativa. La reduccin de la tolerancia central favorece el escape de ms clulas T autor reactivas e
incrementa la susceptibilidad a la enfermedad. El VNTR del INS justifica un 10% de la agregacin
familiar de la DM1, pero no explica todo el efecto del IDDM2. Al menos dos polimorfismos ms
contribuyen al efecto etiolgico de esta regin.

El CTLA4 est localizado en el cromosoma 2q31 (IDDM12). Es un receptor de estimulacin asociado

con varias enfermedades autoinmunes e ntimamente involucrado en la activacin y la proliferacin
de las clulas T13. Inhibe la activacin de las clulas T, causa apoptosis de linfocitos T activados y
afecta a la actividad supresora de clulas Treg. La deficiencia de CTLA4 en Tregs en ratones knock-
out d como resultado una linfoproliferacin sistmica y el desarrollo de enfermedades
autoinmunes. El CTLA4 se encuentra en clulas T activadas CD4+ y CD8+ que expresan CD28 y parece
controlado por el gen Foxp3 [14]. Los holotipos de CTLA4 asociados con la DM1 contienen varios
polimorfismos de un nico nucletido (SNP) (+6230G>A [CT60 rs30807243], -319C>T, -1661A>G y
+49A>G) que alteran el nivel de CTLA4 en las clulas T a travs de distintos mecanismos y dan como
resultado una reduccin de la funcin inhibidora de CTLA4, asociada con un menor control de la
proliferacin de las clulas T15.

El PTPN22 es un locus de susceptibilidad de la DM1 que afecta a varias enfermedades

autoinmunes16. Est localizado en el cromosoma 1p13 y codifica la protena linfoide
tirosina fosfatasa (Lyp), un inhibidor de la activacin de las clulas T. Se expresa en clulas T linfticas
y modula la activacin de kinasas proteicas implicadas en eventos tempranos de sealizacin
controlados por el receptor de las clulas T (TCR) que actan como reguladores negativos de la
sealizacin TCR. El SNP Arg620Trp (1858C/T) favorece la autoinmunidad: parece asociado con el
desarrollo de auto anticuerpos contra la insulina y la progresin acelerada del proceso autoinmune
de la DM1. Adems, reduce la transmisin de las seales del TCR, influye en la sensibilidad de las
clulas T a la estimulacin por antgenos y reduce la secrecin de la interleucina-2 (IL-2) en clulas
T. As, impide la destruccin de las clulas T autor reactivas en el timo, lo que lleva a una reduccin
de la auto tolerancia, una menor produccin de clulas Treg y, como consecuencia, a la
autoinmunidad.

El gen IL2RA (cromosoma 10p15.1) codifica la subunidad alfa del receptor de IL-2 (CD25), altamente
expresado en Treg. Cumple una importante funcin en la adecuada supresin de la proliferacin de
clulas T por estmulos inmunognicos. ElIL-2 (cromosoma 4q27, que codifica la IL-2) influye en la
programacin de las clulas T hacia la muerte inducida. Los ratones knock-out de IL-2 o IL-
2RA carecen de clulas Treg y sufren un sndrome linfoproliferativo y enfermedades autoinmunes
espontneas17. La asociacin de estos dos genes con la DM1 probablemente se deba a la reduccin
de la proliferacin de algunos tipos de linfocitos, incluidos los Tregs, cuya deplecin contribuye
directamente a la patogenia de la enfermedad.

Segn los estudios epidemiolgicos, existen diferencias en la incidencia de la DM1 en funcin de la

latitud geogrfica y la exposicin solar, y la ingestin de vitamina D durante el embarazo y la infancia
parece tener un efecto protector frente a la enfermedad. La accin de la vitamina D est regulada
por el receptor de la vitamina D, cuyo gen (VDR), est localizado en el cromosoma 12q12-14 y es
altamente polimrfico. Aunque los resultados de los estudios genticos todava son bastante
contradictorios18, existe un reciente metan lisis que muestra interaccin entre la radiacin
ultravioleta invernal y la asociacin entre algunos alelos del VDR y la DM119, lo que va a favor de un
papel significativo de la vitamina D en el desarrollo de la enfermedad.

La asociacin del gen del modificador tipo ubiquitina de pequeo tamao (small ubiquitin-like
modifier, SUMO), SUMO4 (IDDM5, cromosoma 6q25), se observ y confirm en poblacin asitica,
aunque en caucsicos no ha sido replicada consistentemente. La sustitucin de un aminocido
(163A>G, Met55Val) aumenta la actividad transcripcional de NFB y la expresin de IL-12B y se asocia
con un riesgo aumentado de DM120.

Otros genes y regiones

El gen de la helicasa inducida por interfern-1 (Interferon induced with helicase C domain 1, IFIH1),
relacionado con la respuesta antiviral, es el gen de riesgo de DM1 ms probable en un bloque de
desequilibrio de ligamiento en el cromosoma 2q24 (IDDM19)21, aunque su asociacin con otras
enfermedades autoinmunes es controvertida.

Estudios previos en los que se han analizado genes candidatos han propuesto varios loci que
contribuyen a la susceptibilidad de la DM122, 23. Varias asociaciones con DM1 han sido identificados
para SNPs en distintos cromosomas, por ejemplo, en la regin del gen 1q32.1 (IL-10, IL-19, IL-20),
en 9p24.2 (GLIS3), en 12q24 cerca de C12orf30 y en 12q13 cerca del oncogn homlogo 3
eritroblstcio de la leucemia viral (ERBB3), en 16p13 cerca de una protena con una estructura de
dominio de lectina tipo C (C-type lectin domain family 16, member A [CLEC16A/KIAA0350]), en
18p11 cerca de la protena tirosina fosfatasa no receptora tipo 2 (tyrosine phosphatase, nonreceptor
type 2, PTPN2), en 2q12-22 codificando el receptor de la interleucina 1 (interleukin 1 receptor 1,
IL1R1), y en 21q22.3, en un gen del cromosoma 21, el ubiquitin associated and SH3 domain
containing, A (UBASH3A, familia STS/TULA).

Aun as, muchos estudios tienen limitaciones de informacin gentica, de tecnologa de genotipo o
de tamao de las cohortes. En un estudio del T1DGC en casi 4.000 familias con DM1 se pudieron
replicar pocos de los genes candidatos publicados, pero se identificaron nuevos loci de riesgo en el
cromosoma 5q3 (TCF7 [P19T] 1, transcription factor 7, T-cell specific, HMG-box), en el cromosoma
18q12 (FHOD3, formin homology two domain containing 3), y en el cromosoma Xp22
(TLR8/TLR7,toll-like receptor 8/toll-like receptor 7) [9].

Se espera que sean identificadas muchas ms regiones cromosmicas en el anlisis de los datos de
los consorcios WTCCC, T1DGC y GAIN. Puede hallarse informacin detallada y actualizada en la base
del T1DGC (http://www.t1dbase.org).

GENTICA DE LA NEFROPATA DIABTICA

La diabetes es la causa ms frecuente de enfermedad renal terminal en muchos pases. No obstante,

solamente un 20-30% de los pacientes con diabetes desarrollan nefropata. De hecho, los que no la
han desarrollado tras 15 aos de enfermedad podran estar genticamente protegidos. Aparte de
los conocidos factores ambientales, existe una agregacin familiar de la nefropata diabtica (ND) y
se estima que un 30% de la variabilidad en la excrecin urinaria de albmina se debe a factores
genticos.
Existen mltiples estudios que han intentado identificar a los genes responsables de la ND, tanto
desde la bsqueda de genes candidatos como mediante barrido genmico. La mayor parte de los
genes asociados con riesgo de ND mediante el primer tipo de abordaje (ACE, FABP2, ENPP1, GLUT1)
no han sido confirmados en los estudios de todo el genoma. De hecho, incluso estos ltimos han
dado resultados inconsistentes, probablemente porque se analizan poblaciones distintas y porque
la ND es una enfermedad heterognea, con mltiples genes implicados que producen su efecto
mediante interacciones entre s y con el medio. Las regiones del genoma que se han asociado con
ms consistencia con la ND en poblacin caucsica son la 9q (FRMD3) y la 11p (CARS) 39,40.

En resumen, los avances en la gentica han permitido un mejor conocimiento de la patogenia de la

diabetes. No obstante, an queda mucho por dilucidar y se esperan sucesivos avances en este
campo, con nuevas aplicaciones clnicas a medio plazo.

Finalmente, debemos tener en cuenta que el efecto de los genes no viene nicamente determinado
por su secuencia, sino que adems existen mecanismos reguladores, como los efectos exigenticos,
que influyen en su transmisin y expresin.

DIABETES AUTOINMUNE LATENTE DEL ADULTO

La diabetes autoinmune latente del adulto (LADA) se considera un subtipo lentamente progresivo
de la DM1, aunque clnicamente se manifiesta ms como la DM2. De hecho, se identifica en
pacientes con diagnstico (de DM2) despus de los 35 aos que tienen anticuerpos anti-GAD65. Los
estudios genticos sugieren que se trata de un tipo de diabetes a caballo entre la DM1 y la DM2, ya
que comparte genes de susceptibilidad con la primera (HLA, INS, PTPN22) y con la segunda
(TCF7L2)24,25.
Marcadores inmunolgicos

Mecanismos inmunolgicos involucrados en la prdida de clulas pancreticas En trminos

generales, y para presentar una visin general, podemos decir que la activacin del SI celular en
individuos genticamente susceptibles determina la infiltracin linfoctica de los islotes pancreticos
(insulinitas), as como tambin la activacin de una respuesta de tipo humoral, con produccin de
auto anticuerpos contra uno o ms auto antgenos derivados de las clulas. La destruccin de los
islotes es gatillada por el desarrollo de LT fenotpicamente cada vez ms agresivos y por un
desbalance en la relacin Th1-Th2, con predominio de Th1. Sin embargo, actualmente se ha
demostrado cierta asociacin patognica con otra subpoblacin Th, Th17 [10,12- 14]. Una vez
destruido cerca del 80-90% de los islotes, se desencadena la sintomatologa. ltimamente se ha
detectado regeneracin de islotes al inicio de la enfermedad, lo que explicara el fenmeno
conocido como luna de miel (cada transitoria en el requerimiento de insulina asociado a una
mejora en la funcin de las clulas) [12]. Como es bien conocido, existen mecanismos involucrados
en la mantencin de la tolerancia perifrica, como la presencia de LT reguladores
CD4+CD25+Foxp3+, los que son capaces de controlar la funcin de los LTCD4 y CD8. Se ha observado
alteraciones a este nivel en pacientes con DM-1 [1]. A continuacin se analizar en profundidad cada
uno de los componentes de la RI anti islotes pancreticos.

Rol de los LB y anticuerpos en la patogenia de la DM - 1

En los ltimos aos se ha incrementado el inters por estudiar las funciones de los LB y el auto
anticuerpos en la patogenia de esta enfermedad [15]. Los auto anticuerpos han sido asociados con
DM-1 desde hace mucho tiempo; de hecho, el reconocimiento del rol fundamental del SI en la
patogenia de esta enfermedad estuvo basado en la deteccin de stos, estando presentes ya en los
estados pre diabticos y en los pacientes con diagnstico reciente. Es as como se ha logrado
demostrar que la presencia de auto anticuerpos es el mejor marcador de un proceso autoinmune
en curso y, adems, la mayor herramienta predictor de una futura DM-1 [15]. Sin embargo, estos
anticuerpos no son patognicos en s mismos; no reaccionan contra la superficie celular o antgena
de la matriz, como ocurre en la anemia hemoltica autoinmune o en el prpura trombocitopenia
idioptica, y tampoco causan enfermedad por la formacin y depsito de complejos inmunes. De
hecho, es posible el desarrollo de DM-1 en pacientes con hipogammaglobulinemia de Bruton [15].
Sin embargo, si bien los auto anticuerpos pueden no ser una condicin sine qua non para
desencadenar la patologa, no es posible descartar el rol de los LB en el desarrollo de DM-1 en
pacientes sin deficiencias inmunolgicas [15].

Auto antgenos en DM-1

Los auto antgenos identificados en humanos, ratones NOD y ratas BB incluyen eptropes de clulas
ubicadas en los islotes pancreticos, que poseen la caracterstica de ser glicolpidos ricos en cido
slico. Se destacan en este grupo la insulina y su receptor, una protena de 52 kDa, una de 69 kDa,
GAD, IA-2, la protena de shock trmico 65 (HSP65), la carboxipeptidasa H, el transportador de
glucosa y un auto antgeno de 38 kDa [16].
a) GAD.- Se cree que ste es uno de los principales auto anti- genes; su funcin es la biosntesis del
neurotransmisor inhibitorio GABA. Para determinar su rol en DM-1, se suprimi de manera selectiva
su expresin en las clulas de ratones NOD, lo que se tradujo en la prevencin del proceso
autoinmune, mientras que cualquier nivel de expresin de GAD en las clulas provoc el desarrollo
de DM-1. Estos resultados indican que GAD puede ser un auto antgeno desencadenante de la
enfermedad, al menos, en ratones NOD [16].

b) Insulina. Candidato lgico como auto antgeno principal, ya que es el nico antgeno especfico
derivado de las clulas actualmente conocido. Algunos trabajos han comprobado que la ingesta
oral de insulina retarda la progresin de la enfermedad en ratones NOD como resultado de la
induccin de LT reguladores (LTreg). Por otro lado, la inyeccin intratmica as como la
administracin intranasal o subcutnea de la cadena B de la insulina en ratones NOD impide el
desarrollo de esta patologa. En contraposicin, clones de LTCD4 especficos para la cadena B de la
insulina identificados en ratones NOD aceleran la enfermedad.

La reaccin autoinmunitaria de la DM1 se acompaa de una respuesta humoral con la produccin

de auto anticuerpos. En el momento actual, los anticuerpos ms utilizados en la clnica son los
dirigidos frente a la insulina (IAA), descarboxilasa del cido glutmico (GAD) y tirosina fosfatasa 2
(IA2). Desde el punto de vista predictivo, la presencia de los tres tipos en un mismo individuo
prcticamente asegura el desarrollo de la enfermedad. Sin embargo, cuando slo se detecta uno de
ellos, su valor predictivo no supera el 60%. Los anticuerpos IA2, cuando se detectan, suelen asociarse
a una rpida evolucin de la diabetes.

c) IA-2. ste es un recin descubierto miembro de la familia de las tirosina-fosfatasas y se considera

tambin uno de los principales auto antgeno de la DM-1. Auto anticuerpos anti-IA-2 han sido
detectados en el 70% de los individuos diabticos.

Uso de los anticuerpos anti islotes como predictores del desarrollo y curso clnico de DM-1

Los primeros estudios realizados en parientes de primer grado de individuos diabticos, seguidos
en el tiempo, demuestran que los auto anticuerpos anti islotes pueden predecir el desarrollo de
DM-1 [17]. Sin embargo, la bsqueda para identificar el anticuerpo con la mejor capacidad
predictora de enfermedad ha fracasado, porque, hasta el momento, se desconoce el orden de
aparicin de stos. Por el contrario, varios estudios sugieren que el nmero de auto anticuerpos
circulantes es mucho mejor predictor que el orden de aparicin [18]. Lo anterior es especialmente
cierto en nios pequeos, demostrndose que tanto la edad como el sexo afectan la expresin de
los auto anticuerpos anti insulina y anti-IA-2 [19], la sensibilidad diagnstica de estos dos auto
anticuerpos disminuye al aumentar la edad; aunque IAA tienen mayor sensibilidad diagnstica en
nios menores de 10 aos (50-60%), los anticuerpos anti-GAD65 permanecen constantes
independiente de la edad [20]. Un gran estudio en EE.UU., the Diabetes Prevencin Trial (DPT-1),
analiz cuatro autos anticuerpos (ICA, AAI, GAD65Ab e IA-2Ab) con el fin de evaluar el riesgo de
desarrollar DM-1. Se logr demostrar que el 98% de los parientes sanos de primer grado que
llegaron a padecerla tenan uno o ms auto anticuerpos y que el 80% de stos tenan al menos dos.
Los individuos con dos o ms auto anticuerpos presentaron un riesgo de 68% en 5 aos de
desarrollar DM-1, mientras que el riesgo estimado con tres anticuerpos era de 100% [21]. Los
anticuerpos anti-IA-2 disminuyen rpidamente al aumentar la duracin de la enfermedad, lo que
sucede con los anti-GAD65, stos tienden a permanecer en ttulos altos a pesar de la evidencia de
que el paciente ha dejado de producir el pptido C. Esta observacin es desconcertante, ya que a
menudo se postula que los niveles de anticuerpos se mantienen slo si se repite la estimulacin
antignica. Lamentablemente, los anti-IAAs no pueden ser estudiados en el transcurso del tiempo,
porque el desarrollo de ac. Anti insulina puede ocurrir muy rpidamente (7-10 das pos inicio de
terapia) [21]. En relacin con el curso clnico, en el momento del diagnstico clnico es importante
conocer el nmero de anticuerpos positivos, ya que si un nio posee tres o ms auto anticuerpos,
tiene un mayor ritmo de prdida del pptido C en comparacin con aquellos que presentan slo
uno o dos [21].

Efectos de los auto anticuerpos en la presentacin antignica

Uno de los roles potenciales importantes de los anticuerpos en la DM-1 es su efecto sobre el
procesamiento antignico y la presentacin en HLA-II. Las CPA pueden capturar el antgeno para su
presentacin al SI, tanto a travs de mecanismos especficos como inespecficos. Los receptores
especficos de los LB y los receptores Fc de monocitos, macrfagos y clulas dendrticas (DCs)
incrementan la eficiencia para capturar antgenos por las CPA y, por tanto, reducen el umbral para
una respuesta mediada por LT [21]. Varios experimentos han demostrado que, en presencia de auto
anticuerpos, la respuesta de los LT a auto antgeno es mayor [19]. Esto ha llevado a plantear la hip-
tesis de que el proceso de internalizacin de antgenos mediado por anticuerpos altera el transporte
posendoctico y el procesamiento de ellos, resultando en la presentacin de diferentes eptropes T
y, potencialmente, desenmascarando antgenos crpticos, lo cual manipula la respuesta de los LT.
En resumen, dependiendo de la presencia o ausencia de auto anticuerpos, la presentacin de un
antgeno o de un complejo antgeno-anticuerpo puede afectar la generacin de una respuesta de
clulas T patognicas y determinar el consecuente proceso autoinmune [21]. Aunque los autos
anticuerpos son una herramienta til en la prediccin, clasificacin y pronstico de la enfermedad,
proporcionan limitada informacin sobre el proceso de la enfermedad a nivel celular. Como se
mencion, la presencia de tres auto anticuerpos proporciona el valor predictivo ms alto para DM-
1; sin embargo, debido a que stos aparecen en forma sucesiva, el perodo de tiempo necesario
para tener los tres puede ser contraproducente si nuestro objetivo es la prevencin (debemos
considerar que la supresin de la insulinitas tan pronto como sea posible es una de las claves para
el xito teraputico). Un sistema de prediccin basado en un solo auto anticuerpo sera, por lo tanto,
beneficioso.

Isotipos de los autoanticuerpos en DM-1

Sabido es que diferentes isotopos de anticuerpos llevan a cabo diferentes funciones; por ejemplo,
la IgG puede penetrar a los tejidos, activando el complemento, adems de unirse a los receptores
Fc en los macrfagos y clulas NK para inducir citotoxicidad dependiente de anticuerpos. Debido a
su capacidad de activar mltiples sistemas efectores, auto anticuerpos de tipo IgG presentan un
mayor riesgo que los de tipo IgM. Este riesgo es ejemplificado por el hallazgo relativamente comn
de auto anticuerpos de tipo IgM, pero no IgG, en sueros de individuos sanos. Los datos que describen
la participacin de los diferentes isotopos en la progresin de la DM-1 son muy controvertidos. Hay
informes que indican que los principales isotipos asociados a esta enfermedad son los de tipo IgG1
e IgG3. Una investigacin reciente explor los isotopos en individuos genticamente susceptibles
(HLA-DQB1), eviden- 156 C. Daz Gallardo, M. A. Guzmn citndose que los nios en quienes
progresaba la enfermedad presentaban con mayor frecuencia anticuerpos del tipo IgG3 en
comparacin con los que no padecan dicha progresin [21]. La informacin anterior se resume en
la siguiente hiptesis: la respuesta inicial preventiva, tanto en sujetos diabticos como sanos sin
riesgo de desarrollar DM-1, es de tipo IgM; luego del perodo inicial, la produccin de auto
anticuerpos en las personas diabticas cambia a una respuesta de tipo IgG (switch isotpico). Por el
contrario, la mayora del auto anticuerpos en individuos sanos no sufre este cambio de isotopo,
desapareciendo durante el seguimiento. Rol de los macrfagos en la patogenia de la DM-1 Desde
hace un tiempo se conoce que las poblaciones predominantes que infiltran los islotes de ratas BB
durante la primera etapa de la insulinitas son LT, clulas NK y LB. Sin embargo, mediante microscopia
electrnica se ha revelado que la mayora de las clulas corresponden a macrfagos, demostrndose
que su inactivacin en ratones NOD y ratas BB se traduce en la casi total prevencin de la insulinitas
y diabetes. De lo anterior lgicamente se desprende que los macrfagos juegan un papel importante
en el desarrollo de insulinitas y DM-1, al menos en estos modelos animales. Adems, los LT en
ratones NOD carentes de macrfagos no poseen el potencial cito txico caracterstico, lo que nos
indica que estos LT en un ambiente sin macrfagos pierden su capacidad de diferenciarse en clulas
cito txicas; sin embargo, recuperan su potencial cito txico cuando los macr- fagos son
reincorporados. Lo anterior se debera a un cambio en el equilibrio inmunitario, especficamente, a
una disminucin en la respuesta de tipo Th1, con un consecuente aumento de la Th2, secundario a
la reduccin de la expresin de citoquinas derivadas de macrfagos, como la IL-12 [16,22]. sta
puede activar a los LTCD4 y, posteriormente, la IL-2 y el IFN- secretados por estos ltimos ayuda a
maximizar la activacin de los LTCD8 [16]. La expresin de IL-1, TNF e IFN- es significativamente
menor en ratones NOD carentes de macrfagos en comparacin con los controles y estas citoquinas,
liberadas por macrfagos activados, son txicas para las clulas , ya que inducen la produccin de
radicales libres derivados del oxgeno (las clulas son muy sensibles a los radicales libres, porque
poseen una muy baja capacidad scavenger) [13,16]. Adems, se observa que en ausencia de
macrfagos existe un dficit en la activacin de los LT, evidenciado por una disminucin significativa
en la expresin de Fas-ligando y perforina [16,22].

Rol de los LT en la patogenia de la DM-1

A modo de definicin podemos decir que la DM-1 es una enfermedad inmune-mediada,

dependiente de clulas T, en la cual las clulas pancreticas son destruidas [10]. La primera prueba
de esta idea se obtuvo a partir de muestras histolgicas pancreticas de individuos recin
diagnosticados con DM-1; se demostr que los LT estn presentes nicamente en la lesin
inflamatoria (insulinitas), comprometiendo slo a las clulas , lo que implica que la infiltracin es
un proceso inducido slo por stas. Lo anterior se ve reforzado con el uso de frmacos
inmunosupresores, en particular con aqullos dirigidos especficamente contra los LT, ya que han
demostrado retrasar la progresin de la enfermedad [10]. Se ha evidenciado tambin la existencia
de destruccin selectiva recurrente de las clulas en un segmento trasplantado de pncreas entre
gemelos mono cigotos (desde el gemelo no diabtico al diabtico), proporcionado una fuerte
evidencia de la existencia de memoria inmunolgica de clulas T islote-especfica. Estudios recientes
demostraron la posibilidad de transferencia adoptiva de DM-1 a pacientes no diabticos
inmunocomprometidos tras un trasplante de mdula sea, en el cual no se eliminaron
completamente los LT del donante diabtico (Tabla 2).

Rol de los LT en la destruccin de los islotes pancreticos

Las clulas Th1 que infiltran los islotes pancreticos secretan importantes cantidades de IFN- y TNF-
. Estas citoquinas activan a las clulas endoteliales, que reclutan un mayor nmero de linfocitos
circulantes al sitio inflamatorio [3). Las clulas portadoras de antgenos son eliminadas por
macrfagos activados mediante un proceso de apoptosis mediado por radicales libres derivados del
oxgeno. Paralelamente, los LTh1 estimulan a linfocitos cito txicos antgeno-especficos, mientras
que la persistente secrecin de IFN- en los islotes inflamados determina una mayor expresin de
molculas HLA-I en las clulas, potenciando an ms su destruccin. Altas concentraciones locales
de IL-1, IFN-, TNF- y tienen un efecto patognico directo sobre las clulas. Estudios en ratones
NOD pusieron de manifiesto que los LTCD8 son probablemente el principal factor participante en la
destruccin de clulas, siendo considerados los efectores finales en este proceso, actuando en
colaboracin con los LTCD4 y con los macrfagos. Como en toda reaccin autoinmune, diversos
mecanismos inmunolgicos se combinan en el proceso destructivo, tales como la citotoxicidad
celular, la dependiente de anticuerpos, la hipersensibilidad retardada y la activacin del
complemento, lo que tiene como consecuencia el deterioro funcional de las clulas y el desarrollo
manifiesto de DM-1.

Rol de los LTh2 en la patogenia de la DM-1

Dado que los LTh2 antagonizan las funciones de los LTh1, es un hecho generalmente aceptado que,
frente a antgenos pancreticos, la respuesta de tipo Th2 tendra un efecto protector contra la
enfermedad. La aparicin de DM-1 en ratones NOD ocurre de forma gnero-dependiente; aunque
el 70-90% de las hembras desarrollan la enfermedad en un plazo de 6 meses, slo el 10- 20% de los
machos se convertir en diabticos. Es as como se ha evidenciado que los linfocitos infiltrantes
presentan un fenotipo Th1 en las ratonas y, principalmente, Th2 en los ratones [12]. Por su parte, la
secrecin de IL-4 e IL-10, por clulas NKT CD4-CD8++, tambin juega un papel en la proteccin
contra la DM-1 [12]. Sobre la base de las observaciones anteriores, se ha logrado establecer que la
proteccin contra la DM-1 en ratones NOD es posible mediante: (i) la expresin selectiva de IL-4 y
TGF-1 en las clulas, (ii) administracin exgena de IL-4 y (iii) expresin de TGF-1 en las clulas
pancreticas bajo el control del promotor de glucagn. Dentro de los mecanismos responsables
de la abolicin de la enfermedad en estos ratones, se evidenci una polarizacin de los LT autor
reactivo a LT protectores (de perfil Th2). La funcin protectora de la respuesta Th2 se estudi
tambin en humanos, mediante el anlisis de los LT de sangre perifrica y/o pancretica, tanto de
pacientes diabticos como de gemelos discordantes para esta patologa. Los estudios indican que
los diabticos presentan una baja secrecin de citoquinas Th2. Mientras que las clulas de los
hermanos no diabticos secretan tanto IL-4 como INF-, las clulas de los pacientes diabticos slo
secretan INF-. Sin embargo, la generalidad de esta conclusin debe ser revisada a la luz de los
nuevos informes que documentan el fracaso del uso de LTh2 como modificares de la progresin de
la DM-1, demostrndose que pueden incluso precipitarla [23]. Pruebas que implican a las clulas
Th1 y Th2 y, en particular, a sus respectivas citoquinas, en la mediacin de la destruccin de las
clulas es un reflejo de la doble funcin de stas en la patognesis de la DM-1. Por ejemplo, se
demostr que la DM-1 puede ser impedida por la induccin de clulas Th2 o con el uso de citoquinas
tipo Th2 (IL-4 e IL-10), que, a su vez, bloquean la produccin de citoquinas Th1. Sin embargo, la
suplementacin con IL- 10 agrava la enfermedad, ya que facilita la infiltracin pancretica por
clulas mononucleares, as como tambin acelera la necrosis de los islotes. Esto llev a la conclusin
de que la DM-1 es una enfermedad autoinmune mediada por Th1 y Th2 [23].

Rol de los LTh17 en la patogenia de la DM-1

Los LTh17, poblacin descrita ltimamente, se caracteriza por la produccin de IL-17 y el papel de
estas clulas en la patologa autoinmune ya ha sido reconocido, asignndoseles un rol en eventos
que previamente se consideraban como patologas de tipo Th1 [24]; niveles elevados de IL- 17 se
encuentran en la esclerosis sistmica, psoriasis y artritis reumatoide, catalogadas de manera inicial
como patologas tipo Th1. A su vez, dos modelos catalogados clsicamente como Th1 (artritis
inducida por colgeno y la encefalomielitis inducida experimentalmente) han sido reclasificadas
como Th17. Lo anterior es consecuencia de que la IL-17 estructuralmente se caracteriza por ser una
citoquina heterodimrica, compuesta por las sub-unidades p40 y p19. La primera est presente
tambin en la IL-12. Por su parte, los receptores de IL-23 e IL-12 comparten tambin una subunidad,
la IL-12R1; sta se combina con la subunidad IL- 23R conformando el receptor de IL-23. El hecho
de compartir esta subunidad pudo haber sido fuente de confusin en la asignacin inicial del rol de
la IL-12 y la RI tipo Th1 en determinadas patologas autoinmunes. Los primeros estudios sugeran
que la regulacin hacia abajo de la respuesta inflamatoria observada tras el bloqueo de la subunidad
p40 con anticuerpos monoclonales demostraba la participacin de la IL-12 en la patognesis de esas
enfermedades. Sin embargo, estudios posteriores demostraron que el bloqueo especfico de la IL-
23 determina una reduccin significativa de la RI en diversas patologas, mientras que la falta de IL-
12, en algunas situaciones, exacerba la inflamacin [14,24]. Actualmente existe an poca
informacin en relacin al papel de la IL-17 y de los LTh17 en la DM-1. Se ha observado que la IL-17
posee la capacidad de inducir la expresin de la xido ntrico sintetasa inducible en los islotes
pancreticos, mientras que un rol potencial de los LTh17 en la exacerbacin de la DM-1 es sugerida
por la observacin de que la IL-23 induce diabetes en ratones si se co-administran mltiples
inyecciones en dosis sub-diabeto gnicas de estreptozotocina. Si los LTh17 y la citoquinas IL-23 e IL-
17 juegan un papel en la aparicin espontnea de la DM-1 permanece an en estudio [24]. 158 C.
Daz Gallardo, M. A. Guzmn

Rol de los LT reguladores en la patogenia de la DM-1

La respuesta inmune (RI) es regulada por diversos mecanismos encaminados a controlar la
hiperactividad y a prevenir la autodestruccin. Por lo tanto, es concebible que cualquier
desregulacin en los LT autor reactivos posiblemente conduzca al desarrollo de DM-1. Lo anterior
est contrarrestado por la RI supresora y sta podra ser una de las explicaciones de que la sola
presencia de LT autor reactivos no es sinnimo de enfermedad autoinmune. La actividad
autoinmune determina la progresin de la enfermedad en un perodo de tiempo relativamente
largo y durante este perodo existen distintos check-points que tienen como objetivo frenar este
proceso [25]. Se ha comprobado que en el pncreas de ratones no diabticos, alrededor de la 2da
semana pos nacimiento, se produce una ola de muertes de clulas que da lugar a la presentacin
de antgenos pancreticos a nivel de los ganglios linfticos pancreticos. En ratones NOD esto
conduce a la estimulacin de los LT autor reactivos. El inadecuado control del inicio de la autor
reactividad, especfico con en las cepas NOD, se considera como un fracaso en el primer check-point.
Poco despus, a la 3ra-4ta semana de edad, los leucocitos entran en el pncreas de los ratones NOD
como producto de la insulinitis, las clulas continan acumulndose alrededor de los islotes. La
transformacin desde este estado benigno a la infi ltracin invasora y destructiva de las clulas se
considera como una alteracin del segundo check-point. As, cuando ms del 90% de los islotes han
sido destruidos y la produccin de insulina es demasiado baja para regular la glucemia, la diabetes
se precipita, lo que se produce alrededor de la 12da semana de edad. A la 25ta-30ma semana de
vida, alrededor del 80% de las ratonas NOD ya se encuentran afectadas. Las funciones de los
diferentes tipos de LTreg en el control de las enfermedades autoinmunes estn bien establecidas,
incluso en ratones NOD con DM-1. Existe evidencia que avala la funcin reguladora de los LT,
LTCD4+CD25+ y LTCD4+CD62L+ [25]. La progresin de la DM-1 en ratones NOD depende tanto de la
reduccin de actividad reguladora supresora de los LTCD4+CD25+, as como del aumento de la
patogenicidad de los LTCD4+CD25-. Los LTCD4+CD25+ se caracterizan por una reduccin progresiva
de la capacidad para inhibir la proliferacin de los LTCD4+CD25-, asociado a una disminucin
creciente de la secrecin de IL-10. Paralelamente, los LTCD4+CD25 patognicos se acumulan
progresivamente en el pncreas sintetizando mayores cantidades de IFN-, lo que se asocia con la
mayor frecuencia de expresin de CD54. De lo anterior se desprende que la DM-1 en ratones NOD
es el resultado de un proceso complejo, observndose un desequilibrio entre los linfocitos
patognicos y los supresores. El restablecimiento del equilibrio de estos dos subconjuntos celulares
podra ser la clave del xito de la inmunoterapia en esta patologa [27]. Recientemente, tambin las
clulas NKT-CD1d restringidas han sido implicadas en la regulacin de la DM-1, tanto en modelos
murinos como en humanos [25]. Los ltimos informes han puesto en evidencia la presencia de un
nmero reducido de NKT en ratones NOD, demostrndose incluso que las NKT remanentes
presentan una produccin disminuida de IL-4 e INF- [25]. Como esta poblacin se encuentra
numrica y funcionalmente disminuida, se supuso que la ablacin gentica de la expresin de CD1d
no debiese tener efectos devastadores en esta cepa. A pesar de lo anterior, tres estudios realizados
en ratones carentes de esta molcula evidencian que stos presentan un aumento en la incidencia,
adems de un inicio acelerado de la enfermedad [25]. El gran aporte de estos estudios es la
demostracin de que el uso de estas clulas corresponde a una nueva herramienta teraputica, con
resultados hasta el momento prometedores. Adicionalmente, los LT CD1 restringidos pueden
modular la diferenciacin de las DCs y stas son capaces de inducir tolerancia en los LT, siendo
razonable prever que las NKT pueden actuar como supresoras del proceso autoinmune va DCs. La
administracin de -galactosilceramida (GalCer) determina la acumulacin de NKT invariantes
(iNKT) y DCs mieloides (MDC) en los linfonodos pancreticos en ratones NOD, y estas MDC, al ser
aisladas e inyectadas, son protectoras en hembras NOD. La supresin mediada por iNKT inducidas
con GalCer se logra a travs del reclutamiento de MDC tolero gnicas en los ganglios pancreticos.
Lo anterior resultara en el incremento de la tolerancia de los LT autor reactivos en este sitio. Las
iNKT previenen el desarrollo de clulas efectoras auto-agresivas, sin un concomitante viraje hacia
una respuesta Th2. Las NKT tambin interfieren en la destruccin pancretica in situ, por ejemplo,
a travs de la muerte directa de las clulas efectoras o por supresin de sus funciones efectoras. Las
clulas endoteliales de los vasos sanguneos en el pncreas expresan CD1d, lo que sugiere que las
NKT podran entrar en el tejido al reconocer estas molculas en las paredes vasculares. La
proporcin relativa de iNKT en comparacin con los LT disminuye cuando el infiltrado se convierte
de peri islote a uno de tipo invasor. En contraste, los ratones NOD machos, que tienen una menor
incidencia de la enfermedad, poseen una mayor cantidad de iNKT en los islotes en comparacin con
las hembras NOD [25].

Rol de las clulas dendrticas en DM-1

Un estudio australiano recientemente publicado comprob que, en nios con DM-1 (en fase de
reciente diagnstico as como en fase estable), el recuento absoluto de DCs circulantes (tanto
mieloides MDC como plasmocito des PDC) se encuentra reducido en comparacin con el grupo
control. La disminucin del nmero de DCs podra desempear un papel en la patognesis de la DM-
1. 159 Inmunopatogenia de la diabetes mellitus tipo 1 Sin embargo, no se han detectado
alteraciones en el fenotipo as como tampoco en la funcin de las DCs en estos individuos. La
ausencia de diferencias en la produccin de citoquinas por las DCs entre estos pacientes y los
controles no permite descartar la posibilidad de que la cantidad de citoquinas secretadas a nivel
pancretico pueda estar afectada. Es posible que la disminucin del nmero de DCs sea el resultado
de un defecto primario en la generacin de estas c- lulas. Consistente con lo anterior, se ha
reportado un deterioro en la produccin de DCs desde precursores minoritarios en pacientes con
mayor riesgo de desarrollar DM-1. Sin embargo, la alteracin puede deberse tambin a defectos a
nivel de la diferenciacin desde precursores CD34 a DCs, a la pobre sobrevivencia de estas ltimas,
o al aumento del homing de la DCs a los tejidos. Independientemente de si la reduccin de las DCs
precede a la aparicin clnica de la autoinmunidad o es una caracterstica adquirida tempranamente
en la patognesis de la DM-1, la generacin de una RI adecuada para auto antgenos pueden verse
gravemente comprometida en la presencia de un nmero reducido de DCs [28,29]

Fenmenos metablicos en la diabetes

Diabetes mellitus tipo 1

En la DM1, la alteracin ms precoz, detectable incluso en la fase de prediabetes, es la alteracin

en la secrecin precoz de insulina ante la sobrecarga de glucosa intravenosa. Esta tcnica es el
marcador ms sensible y, cuando su resultado se encuentra por debajo de 2 desviaciones estndar,
predice el desarrollo de DM1 en un 80% de los casos.

Diabetes mellitus tipo 2

Sobre la base de una predisposicin gentica, los factores ambientales intervienen en mayor o
menor medida sobre la resistencia insulnica y la disfuncin de la clula beta, lo que da lugar al
desarrollo de prediabetes y diabetes franca. Para la correcta comprensin de los mecanismos
fisiopatolgicos de la DM2,

Metabolismo de los hidratos de carbono. Desde el punto de vista prctico, es muy importante
comprender la homeostasis de la glucemia en las dos situaciones habituales, como son tras la
ingesta y durante el ayuno.

La hidrlisis de los hidratos de carbono en el tracto intestinal permite el paso de la glucosa desde la
luz del intestino al torrente sanguneo. Los valores de glucemia son un potente estmulo para la
secrecin de insulina, cuya accin permite la captacin de glucosa por los tejidos perifricos,
principalmente el msculo, el hgado y el tejido adiposo. En el hgado, el efecto de la insulina se
traduce en la sntesis de glucgeno (neoglucognesis).

Durante los perodos de ayuno, las necesidades de glucosa no pueden ser cubiertas a partir de la va
exgena. En consecuencia, y ante los valores circulantes bajos de insulina, se produce la
glucogenlisis heptica y la neoglucognesis a partir de las protenas y los cidos grasos. Estos
fenmenos son de gran trascendencia, desde el punto de vista prctico, para el tratamiento del
paciente diabtico, ya que los valores basales de glucemia dependen fundamentalmente de la
sntesis heptica y no de fuentes exgenas.

MECANISMO DE ACCIN DE LA BIGUANIDAS

En primer lugar, incrementa la sensibilidad perifrica de la insulina, habitualmente disminuida en la

Diabetes Mellitus tipo 2. De otro lado, disminuye la absorcin de la glucosa a nivel del tracto
gastrointestinal y por ltimo, frena la gluconeognesis heptica al interferir con la oxidacin y
captacin del lactato en el hgado, con lo cual controla de manera eficaz las cifras de glicemia de
ayuno.

TRATAMIENTO
En el tratamiento de los nios diabticos, son importantes la alimentacin, el ejercicio fsico, la
insulinoterapia y el autocontrol, al cual se llega mediante una educacin diabetolgica intensa.

La terapia debe permitir al nio llevar una vida prcticamente normal, con ausencia de
sintomatologa y de complicaciones agudas de su enfermedad; debe garantizar el desarrollo
somatopsquico normal e impedir la aparicin de complicaciones crnicas.

El objetivo especco del tratamiento para cada nio con diabetes tipo 1 ser el de alcanzar el nivel
ms bajo de hemoglobina glucosilada HbA1c (menor a 7.5%), sin inducir hipoglucemias severas.

Para ello cualquier esquema teraputico debe plantearse en forma individualizada, adaptado a cada
caso; el papel de la familia es tanto mayor cuanto menor es el nio diabtico.

El equipo diabetolgico peditrico debe estar integrado por un endocrinlogo peditrico, una
enfermera especialista en diabetes, un dietista, un trabajador social y un psiclogo.

ALIMENTACIN

El plan de alimentacin debe ser individualizado, preferentemente bajo la gua de un nutricionista

con experiencia en el tratamiento de pacientes diabticos; se tomarn en cuenta las preferencias
alimentarias de cada nio, las inuencias culturales, la actividad fsica y el horario de alimentacin
familiar. El conteo de carbohidratos es un requisito para adaptar la insulinoterapia a la ingesta
alimentaria.

En los adolescentes con diabetes tipo 1, el mantener un patrn regular de alimentacin (horario), la
ingesta de bra, el mayor consumo de frutas y verduras, adems de la menor ingestin de bebidas
azucaradas, se asocia con un mejor control glucmico.

El mayor riesgo de ateroesclerosis en nios y adolescentes con diabetes tipo 1, se ha relacionado al

mayor consumo de alimentos, especialmente de grasas saturadas, adems de la ingesta escasa de
bra, frutas y vegetales.

Ejercicio fsico

La actividad fsica regular es una de las piedras angulares del tratamiento de la diabetes tipo 1. Con
el ejercicio, los pacientes aumentan la sensacin de bienestar, mejoran su calidad de vida, la
composicin corporal y los niveles de presin arterial, adems de disminuir el riesgo de
complicaciones relacionadas a la diabetes.

Es importante la regularidad del ejercicio fsico, porque ste colabora con el control del peso
corporal y el trabajo cardiovascular; disminuye el pulso, la presin arterial y mejora el perl lipdico
del paciente diabtico.
INSULINOTERAPIA

La insulina constituye la principal base teraputica de la diabetes tipo 1, aunque insuciente por s
misma para conseguir normalizar los trastornos metablicos de la enfermedad.

La administracin de anlogos de insulina de accin ultrarrpida (insulina aspartato, insulina

glulisina e insulina lispro) inmediatamente antes de las comidas y de anlogos de accin prolongada
(insulina glargina e insulina detemir), para cubrir los requerimientos basales, representa el esquema
intensivo de insulinoterapia ms frecuentemente indicado. En muchos pases, el uso de anlogos de
insulina est aprobado slo para mayores de seis aos; sin embargo, ya se los ha utilizado en nios
de uno a cinco aos de edad.

Se ha obtenido un mejor control glucmico con insulina glargina combinada con insulinas de accin
rpida, respecto al esquema de insulina NPH en combinacin con insulinas de accin rpida.

Por otro lado, la bomba de infusin continua de insulina subcutnea, desde hace algunos aos, se
ha constituido en un mtodo de insulinoterapia comn en pacientes diabticos peditricos; es
exible y la liberacin de la insulina es ms precisa; adems, en general, produce menos eventos de
hipoglucemia, en comparacin al mtodo de mltiples inyecciones diarias de insulina. Algunos
autores no han reportado diferencias, en nios diabticos menores de seis aos, en el control
metablico (hemoglobina glucosilada) ni en el nmero de eventos hipoglucmicos, al comparar, la
terapia con bomba de insulina y el tratamiento con mltiples inyecciones diarias.

La administracin de anlogos de insulina en nios diabticos y el uso de la bomba de insulina han

disminuido el nmero de hipoglucemias severas en los pacientes, sin embargo no en la magnitud
que se esperaba.

Respecto a la dosis diaria de insulina que requiere un nio diabtico, sta es variable. Se ha descrito
como el percentil 50 de la dosis a los tres aos de edad, 0.67 U / kg de peso y a los 13 aos, 0.93 U
/ kg; el requerimiento aumenta a mayor edad, desde la infancia hasta la adolescencia.

Hoy en da se est investigando con nuevas terapias como son: la pramlintida, anlogo sinttico de
la amilina, mejora la hiperglucemia postprandial, la insulina inhalada y el trasplante de clulas de
islotes y al de clulas madre.

Complicaciones

Las complicaciones crnicas de la diabetes tipo 1 pueden dividirse en microangiopticas, que

incluyen: nefropata, retinopata y neuropata; y macroangiopticas, las cuales son la afectacin
coronaria, cerebrovascular y vascular perifrica.

La complicacin microvascular o macrovascular es rara en el nio e incluso en el adolescente con

larga evolucin de la enfermedad; pero, es precisamente en estas edades cuando empieza a
instaurarse, por lo que es de gran importancia reconocerla; las primeras fases pueden detectarse
de dos a cinco aos despus del diagnstico de diabetes tipo 1. El mejor control glucmico es el
patrn de oro para prevenir las complicaciones.
CONCLUSIONES

Conclusiones Los procesos involucrados en la muerte de las clulas durante la diabetes tipo 1 y 2
requieren un estudio exhaustivo para comprender la fisiopatologa y los blancos teraputicos que
permitan el diseo de nuevos frmacos. La prevencin del proceso de muerte o el rescate de las
clulas frente al proceso inflamatorio permitirn avanzar en la resolucin de esta enfermedad;
incluso es posible pensar en la implementacin del uso de clulas madre o precursoras que puedan
dar lugar a la diferenciacin de las clulas para compensar la prdida en pacientes con la
enfermedad en curso.

REFERENCIAS

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Goday A. Epidemiologa de la diabetes mellitus. En: Soria B, coordinador. Abordaje integral
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ANEXOS