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CONCEPCION Y FERTILIZACION
Esta fase se inicia con el reconocimiento y fusin de dos clulas haploides que darn origen a
un organismo heterocigoto. En el proceso de reconocimiento y fusin intervienen varias
protenas, desde aquellas que participan en los procesos de quimiotaxis hasta las que
participan propiamente en el reconocimiento; tales protenas en conjunto permiten la
adhesin celular y la fusin del espermatozoide y el huevo; se ha reportado que las molculas
de clase II del complejo principal de histocompatibilidad (MHC-CII) son necesarias para tal
adhesin y fusin celular; estas molculas estn localizadas en la parte posterior de la cabeza
del espermatozoide y sus ligandos (CD4/p56Lck) son expresadas en la membrana plasmtica
del vulo; tanto las molculas MHC como las CD4 son protenas involucradas en procesos
fundamentales de reconocimiento en clulas de estirpe inmunolgica; especficamente,
molculas del MHC expresadas por clulas presentadoras de antgeno son elementos
fundamentales para el reconocimiento inmune; es interesante que molculas del MHC hayan
sido identificadas en clulas del trofoblasto durante la fertilizacin y la implantacin.
Especficamente, MHCCIb es expresado en los oocitos secundarios y embriones en los estadios
de preimplantacin y desarrollo temprano de la placenta; sin embargo, hasta el momento se
desconoce la funcin que cumplen en estas clulas.
IMPLATACION
Est formada por el trofoectodermo que es la masa celular externa que se origina en el
embrin y que la implantacin del blastocito, da lugar a la formacin del citotrofoblasto que
tiene tres tipos de clulas diferentes:
3) el trofoblasto endovascular que penetra a los vasos de la decidua para obtener los
nutrientes del torrente circulatorio de la madre.
Las clulas trofoblsticas que estn en contacto directo con las clulas inmunocompetentes de
la decidua no expresan los genes del MHC de clase II, an despus de la estimulacin con IFN-
. Tampoco expresan dos de los principales genes polimrficos del MHC de clase I, HLA-A y
HLAB. Sin embargo, las clulas trofoblsticas expresan HLA-G, un gen MHC de clase I conocido
como no-clsico. Varias caractersticas de la protena HLA-G sugieren que su funcin est
relacionada con la tolerancia maternofetal. Primero, esta protena se encuentra casi
exclusivamente en el citotrofoblasto extravellosidades y en la membrana corinica. Adems
del timo, no existe evidencia concluyente de que esta protena se exprese en otros tejidos.
Segundo, a diferencia de MHC-I clsico, el gen HLA-G casi no presenta polimorfismo, es decir,
tiene muy pocas variantes allicas. Esto implica que durante la preez, la protena trofoblstica
heredada de los genes paternos ser idntica o levemente diferente a la protena materna y
por lo tanto, estas molculas no inducirn respuesta alogeneica de rechazo. Tercero, una
caracterstica propia del gen HLAG es que el mRNA sufre splicing alternativo y se genera una
forma soluble que tambin podra tener funciones reguladoras sobre el sistema inmune
materno.
Las clulas trofoblsticas expresan otros dos genes MHC de clase I, HLA-E y HLA-C. El gen HLA-E
codifica tambin para una protena de clase I no clsico, que une un grupo de pptidos muy
restringido. Se postula que su funcin sera inhibir el ataque al trofoblasto por parte de las
clulas NK. HLA-C es un gen MHC de clase I clsico pero se expresa en niveles mucho ms bajos
que HLA-A y HLA-B en tejidos normales y su funcin es desconocida.
Decidua
Constituyen el 80% de las clulas tipo linfoide de la decidua materna. Son CD56+ CD16-
(receptores Fc tipo III). Por accin del TGF- y la IL-15, producidas por los Ms de la decidua se
hacen CD16+ y pasan a conocerse como NKs deciduales, dNKs, cuya principal funcin es la
remodelacin de los capilares espirales del endometrio a los que convierten, por medio del
IFN en vasos de baja resistencia y alto flujo sanguneo. Estas NKs estn siempre en relacin
estrecha con el trofoblasto invasor. Expresan cantidades importantes de citoquinas,
quimioquinas y factores angiognicos como el factor de crecimiento endotelial vascular C
(VEGFC) angiopoyetina 2 (ANG-2) y el factor de crecimiento de la placenta (PIGF).
Macrfagos
Esta poblacin celular representa el 20% de las clulas inmunes de la decidua. Estos Ms son
CD14+ y expresan una lectina tipo C, la CD209. Tanto el endometrio como el miometrio son
ricos en Ms, clulas que contribuyen activamente en la remodelacin de la decidua. Producen
IL-10 en cantidades importantes para contribuir a una inmunosupresin local y de IL-15 que
influye en el cambio de fenotipo de las dNKs. Adems producen factores de crecimiento
pleiotrpicos y multifuncionales, lpidos bioactivos y radicales intermediarios de oxgeno.
Los macrfagos persisten durante toda la gestacin, sus funciones son inciertas pero podran
estar asociados con la presentacin de antgenos a linfocitos T, fagocitosis de bacterias y restos
celulares que se producen durante la implantacin, entre otras. Heikkien y otros demostraron
que al trmino del embarazo los macrfagos tienen bajos niveles de molculas
coestimuladoras de clulas T (CD80/CD86) y expresan indolamina 2,3-dioxigensas, por lo que
se les ha atribuido un papel en la prevencin de las clulas T maternas.
Linfocitos T
Los linfocitos T CD4+ son los responsables de coordinar la respuesta inmune celular mientras
que clulas T CD8+ expresan actividad citotxica; los mecanismos que regulan la actividad de
estas clulas son fundamentales para generar la condicin de tolerancia inmunolgica en el
embarazo; especficamente se ha observado que clulas T con un perfil Th2 (productora de IL-
4) o con un fenotipo CD3+CD4+CD25+foxp3+ contribuyen a la progresin normal y/o
mantenimiento de la preez en modelos animales.
Los linfocitos Th pueden sintetizar y liberar citosinas de tipo 1 (IFN- ) o 2 (IL-4). Se sabe que en
ciertas etapas las citocinas de tipo 1 pueden ser perjudiciales para el embarazo; se ha
observado que en la decidua las citocinas de tipo 1 inhiben la invasin del trofoblasto; estudios
recientes han demostrado que el factor de necrosis tumoral (TNF- ) estimula la apoptosis de
las clulas del trofoblasto humano junto con el IFN- .Se ha reportado que durante el
embarazo hay una disminucin de citocinas tipo 1, as como un incremento en la sntesis de
citosinas tipo 2. Varios son los factores que promueven una mayor sntesis de citocinas tipo 2,
por ejemplo: el aumento en la produccin de progesterona y estrgeno durante el embarazo,
lo que provoca la sntesis preferencial de IL-4 en linfocitos Th.
Se ha reportado que la placenta (clulas del trofoblasto) expresa molculas que inhiben la
actividad citotxica de los linfocitos T; por ejemplo, CD95L, el cual es capaz de inducir
apoptosis de clulas T, adems de participar en los procesos de renovacin celular y
eliminacin de clulas tumorales. CD95L limita la proliferacin del trofoblasto a travs de vas
citolticas por clulas NK, Th1 y T citotxicos. De manera interesante, CD95L es expresado por
clulas que delimitan sitios de inmunoprivilegio como el ojo o testculos.
Las citoquinas tienen una funcin importante durante la preez y son producidas en tejidos
fetales y la decidua. En estos tejidos se sintetizan citoquinas inflamatorias tales como IL-1,
TNF, IL-6 e IL-8; linfoquinas tales como IFN-, IL-2 e IFN-; factores de crecimiento tales como
el Factor estimulador de colonias de granulocitos (GCSF), Factor estimulador de colonias de
granulocitos y macrfagos (GM-CSF), Factor estimulador de colonias de macrfagos (M-CSF) y
factores inmunosupresores como TGF1, TGF2 e IL-10. Algunas citoquinas producidas por los
tejidos embrionarios o maternos, tienen efectos regulatorios sobre la implantacin, el
desarrollo del embrin y de la placenta. Su efecto se produce a travs de los receptores que se
encuentran en los tejidos blancos. Por ejemplo, IL-11 se produce en las clulas del endometrio
e induce diferenciacin de las clulas del estroma a clulas deciduales favoreciendo de esta
manera la implantacin. Otras citoquinas como CSF-1, que se produce en el citotrofoblasto,
promueven la invasin y diferenciacin del trofoblasto. Otras como IGF-1, TNF-, IL-6 y CFS-1
promueven la sntesis y secrecin de hormonas placentarias.
Inmunosupresin materna
El embrin expresa antgenos de la clase I del padre, aloantgenos que son formados y
expresados por las clulas presentadoras de Ag de la decidua y presentados a los LT maternos
que liberan varias citoquinas, el fenmeno del rechazo del embrin puede resultar de una
activacin coordinada de las clulas presentadoras de Ag y los LT.
Las citoquinas tipo Th 1 producidas por los LTCD4 de la decidua promueven el rechazo del
embrin , mientras que las tipo th2 inhiben la respuesta Th1 y promueven la tolerancia del
embrin.
La interfase madre-feto la constituyen el trofoblasto por el lado del feto y la decidua por el de
la madre. El trofoblasto y los eritrocitos son las nicas clulas que no expresan Ag HLA-I-A y
HLA-I-B por lo cual no pueden presentar al sistema inmune de la madre Ag del feto. Como los
NK atacan las clulas que carecen de estos Ag HLA-I, el trofoblasto expresa Ag HLA-G y HLA-E
que permiten su contacto con los NK, impiden la accin citotxica de estos e inducen en l la
produccin de factores estimuladores del crecimiento de la placenta. La falta o pobre
expresin de estos antgenos HLA-G y HLA-e se acompaa de aborto.
El trofoblasto forma una barrera fsica a la mayora de efectores inmunes excepto los
anticuerpos de la clase IgG. Esto hace que la placenta sea un rgano de cierta manera
privilegiado, resistente al dao inmune por linfocitos, anticuerpos citotxicos y complejos
antgeno-anticuerpo.
Durante el embarazo los LT- aumentan tanto en la decidua como en la circulacin materna,
pero sin tener efecto sobre el trofoblasto por expresar estos Ag HLA-E.