Una Visin General Actualizada sobre la Vigilancia Teraputica de
Medicamentos Antiepilpticos Recientes
Shery Jacob 1 Anroop B. Nair 2
Autor(es) 2016. Este artculo se publica con acceso abierto en Springerlink.com
Resumen Teniendo en cuenta las caractersticas
distintivas de la epilepsia y ambos frmacos
antiepilpticos (FAE), la monitorizacin teraputica
(MT) puede hacer una contribucin significativa al
campo de la epilepsia. La medicin e interpretacin de
las concentraciones sricas de frmaco puede ser de
beneficio en el tratamiento de las convulsiones
incontrolables y en los casos de toxicidad clnica; Puede
ayudar en la individualizacin de la terapia y en el ajuste
para la farmacocintica variable o no lineal; Y puede ser
til en poblaciones especiales como embarazas. Esta
revisin examina el potencial de MT de nuevos FAE
tales como acetato de eslicarbazepina, felbamato,
gabapentina, lacosamida, lamotrigina, levetiracetam,
perampanel, pregabalina, rufinamida, retigabina,
estiripentol, tiagabina, topiramato, vigabatrina y
zonisamida. Describimos las relaciones entre la
concentracin srica de frmacos, el efecto clnico y las
reacciones adversas a cada FAE, as como los diferentes
mtodos analticos utilizados para la cuantificacin de
frmacos sricos. Se discuten los estudios retrospectivos
y los datos prospectivos sobre la concentracin srica
efectiva de los frmacos de estos frmacos y se
presentan los parmetros farmacocinticos, la
biodisponibilidad oral, el rango de concentraciones de
referencia y los metabolitos activos de nuevos frmacos
antiepilpticos. Se dispone de datos limitados para los
FAE recientes y se discute la relacin entre las
concentraciones de frmacos en trminos de eficacia
clnica y de no respuesta. Aunque no proponemos MT de
rutina, la medicin de frmacos sricos puede
desempear un papel beneficioso en el manejo del
paciente y en la individualizacin del tratamiento. Es
urgente realizar estudios estandarizados diseados para
Shery Jacob
Sheryjacob6876@gmail.com
1 Departamento de Farmacia, Facultad de Farmacia, Universidad de
Medicina del Golfo, University Street, PO Box No.4184, Ajman, UAE
2 Departamento de Farmacia, Facultad de Farmacia Clnica,
Universidad del Rey Faisal, Al-Ahsa, Arabia Saud 2
evaluar, en particular, las relaciones concentracin-
eficacia-toxicidad de los FAE recientes.
Puntos clave
Las convulsiones ocurren espordicamente, por lo que
la terapia con frmacos antiepilpticos generalmente es
experimental y profilctica.
El monitoreo teraputico de frmacos puede ayudar a
establecer el rango ptimo de concentracin
srica/plasmtica de un individuo y comparar las
concentraciones sricas en las que se sostienen las
convulsiones o en las que se producen efectos adversos
especficos de frmacos antiepilpticos.
La monitorizacin teraputica de frmacos permite una
optimizacin ms decisiva y eficaz de la terapia y el
manejo de la enfermedad.
1 Introduccin
El objetivo fundamental del monitoreo teraputico de
drogas (MT) para frmacos antiepilpticos (FAE) es la
prevencin de convulsiones y la minimizacin de efectos
negativos sobre el bienestar general, incluyendo la
cognicin, el estado de nimo y la funcin endocrina. La
Liga Internacional Contra la Epilepsia (ILAE) determina
el tipo de crisis sobre la base de resultados clnicos y
electroencefalogramas. Alrededor de 34 FAE se han
prescrito para manejar las convulsiones durante el ltimo
siglo. Muchos FAE inductores de enzimas son la
citocromo P450 (CYP), la oxidasa de funcin mixta, la
glucuronil transferasa o los inductores de la enzima de
hidrlisis epoxdica. Los FAE de primera generacin
como la carbamazepina, el fenobarbital y la fenitona son
inductores enzimticos. La Tabla 1 enumera los
parmetros farmacocinticos de los o nuevos FAE de
'segunda generacin' (por ejemplo, lamotrigina,
gabapentina), los ms nuevos o los antiepilpticos de
'tercera generacin' (por ejemplo, retigabina,
perampanel), y los ms nuevos medicamentos hurfanos
(por ejemplo, rufinamida, estiripentol).
1.1 Factores que Influyen en la Seleccin de
Medicamentos Antiepilpticos
La seleccin de frmacos antiepilpticos para un
determinado tipo de crisis depende de los efectos
especficos del frmaco (por ejemplo, efectos adversos,
toxicidad, interacciones medicamentosas), especficos
del paciente (por ejemplo, sexo, edad, uso de
anticonceptivos, gentica) la disponibilidad, el costo) las
variables [1].
1.2 Monitorizacin de frmacos teraputicos o epilptico tnico sper refractario. La rufinamida recibi
Interpretacin de la concentracin objetivo
El objetivo del MT es contribuir con un "rango de
concentracin de referencia" que los laboratorios pueden
citar y los mdicos pueden utilizar como punto de
referencia. El "rango de concentracin teraputica" de un
paciente individual es el intervalo que logra la mejor
respuesta posible y debe seleccionarse sobre la base de
los sntomas y los riesgos asociados. La falla de esta
estrategia es que, en pocos pacientes, el beneficio ptimo
slo se alcanzar por encima de las concentraciones
txicas mnimas, con riesgos asociados de reacciones
adversas. Las concentraciones sricas del frmaco (CSF)
obtenidas durante meses o aos pueden proporcionar
informacin muy valiosa con respecto a la situacin
clnica de cada paciente para permitir la interpretacin de
un cambio en la respuesta [2, 3]. Las muestras de sangre
recogidas a las pocas horas de un ataque repentino
pueden proporcionar informacin que pueda conducir a
razones clnicas o una causa definida de la
convulsin [4]. La medicin de la CSF puede distinguir
entre concentraciones muy variables como resultado de
un bajo cumplimiento y bajas concentraciones debido a
la absorcin errtica, el metabolismo rpido o las
interacciones con frmacos. La capacidad de discriminar
entre control de las convulsiones insuficiente como
resultado de la dosificacin insuficiente o sobrecarga de
frmaco es de gran valor [4].
La polifarmacia tambin puede conducir a la
intoxicacin compleja a pesar de que las concentraciones
estn dentro de la ventana teraputica [5]. La CSF es
particularmente relevante en pacientes peditricos y
psiquitricos en los que la evaluacin clnica puede ser
difcil. Tambin es til para el ajuste de la dosis en la
epilepsia compleja que puede necesitar terapia
farmacolgica mltiple. El rango de concentracin de
referencia puede no ser siempre teraputico, eficaz
u objetivo, por lo que el mtodo de presentacin de
informes debe ser factual, con una indicacin como la
CSF se sita entre/por encima o por debajo del intervalo
de referencia. El juicio clnico no debe basarse
nicamente en la CSF, ya que las reacciones adversas a
los medicamentos pueden ocurrir incluso a bajas
concentraciones.
2 Frmacos antiepilpticos hurfanos ms
nuevos
2.1 Rufinamida
La rufinamida es un tratamiento bien tolerado y eficaz
para las epilepsias resistentes a los medicamentos y
tambin se utiliza como un adyuvante de segunda lnea
para la prctica neurolgica de rutina [6]. Un informe
clnico recientemente publicado [7] tambin indic que
la rufinamida fue un xito en el tratamiento de status
el estatuto de frmaco hurfano por la Agencia Europea
de Medicamentos (EMA) y la FDA de EE.UU. en 2004
para el tratamiento del sndrome de Lennox-Gastaut
(SLG). La media de la concentracin srica del frmaco
se encontr en 10 6,5 mg/l en nios de edades
comprendidas <12 aos, 10,6 7,0 mg/l en adolescentes
de 12-17.9 aos, y 15,9 8,5 mg/l en adultos de 18
aos [8 ]. Aproximadamente el 85% de los metabolitos
se eliminan a travs de los riones, con una vida media
de 8 horas. El metabolismo es a travs de inductores
enzimticos tales como carbamazepina y
rifampicina [8]. La insuficiencia renal no afecta el
aclaramiento, por lo que los pacientes sometidos a
hemodilisis pueden requerir dosis mayores. La
rufinamida exhibe absorcin gastrointestinal (GI) dosis -
dependiente con una buena biodisponibilidad (85%) y
la concentracin de frmaco en plasma de pico alto
(Cmax) especialmente cuando se administra con
alimentos [9]. Por lo tanto, los pacientes deben ser
adecuadamente aconsejados para asegurarse de que
entienden la necesidad de seguir el rgimen de dosis
estricto con respecto a las comidas. La concentracin
srica de rufinamida fue alta (22%) cuando se
coadministra con cido valproico (VPA). Se ha
encontrado que las reducciones en la frecuencia de las
crisis dependen de la dosis. La concentracin media fue
de 10 6,5 mg/l en nios de <12 aos, 10,6 7,0 mg/l
en edades comprendidas entre 12-17.9 aos, y 15,9 8,5
mg/l en pacientes de 18 aos [10]. Se encontr que los
pacientes que recibieron una dosis de 40 mg/kg tenan un
intervalo de concentracin srica de
0-45 g/ml, lo que indica una considerable variabilidad
farmacocintica. Por lo tanto, la MT puede ser
beneficiosa en la prctica clnica, aunque no hay rango
de referencia disponible. Tambin se han encontrado
reacciones adversas tales como mareos, fatiga, nuseas,
vmitos, diplopa, y somnolencia a aumentar con la
concentracin [8]. Los FAE inductores enzimticos
como oxcarbazepina, y en particular metsuximida, han
demostrado que disminuir la concentracin srica de
rufinamida [11]. La MT de rufinamida se correlaciona
bien con el control de las convulsiones y por lo tanto
puede ser til en el tratamiento de la
individualizacin [12]. La monitorizacin es til para
pacientes que reciben inductores enzimticos o para
aquellos que se someten simultneamente a
hemodilisis. La informacin sobre la farmacocintica
de la rufinamida en el embarazo y los pacientes con
insuficiencia heptica es inadecuada. Los datos de las
interacciones medicamentosas son comparables a los de
perampanel (PER). Un informe actual sugiere un
intervalo de referencia de 126 a 168 mol/l (30-40 mg/l)
en el SLG, que presumiblemente podran ser menores a
otros tipos de crisis [7]. La cromatografa de lquidos de
alta resolucin (CLAR) [13] y la espectrometra de
masas-cromatografa lquida (EM-CL) [14] se pueden
utilizar para determinar las concentraciones en
plasma/suero.
2.2 Estiripentol
Al estiripentol (STP) se ha concedido el estatus de
medicamento hurfano por la EMEA para convulsiones
tnico-clnicas primarias generalizadas (CTCPG) en
2001 y fue aprobado, adems, para el tratamiento de la
epilepsia mioclnica grave de la infancia (EMGI) o
sndrome de Dravet [15, 16]. Se ha ha informado que el
estiripentol eleva los niveles cerebrales de cido -
aminobutrico (GABA) y al interferir con su absorcin y
metabolismo [17]. Se liga fuertemente a las protenas
plasmticas (99%) con un extenso metabolismo
heptico y baja biodisponibilidad. Los principales
metabolitos se excretan por va renal. La semivida del
estiripentol aumenta con la dosis debido a su
farmacocintica dosis-dependiente. Estiripentol exhibe
una reduccin significativa en el aclaramiento con
aumento de la dosis [18]. La concentracin srica de
referencia para el estiripentol no es distinta, pero en un
rango de 4-22 mg/l puede estar asociado con el control
de las crisis de ausencia en nios, y en un rango de 8-12
mg/l puede estar asociado con el control del sndrome de
Dravet [19]. La farmacocintica de estiripentol es
compleja como consecuencia de la no linealidad, la
unin fuerte a protenas, y considerable
metabolismo [12]. El estiripentol inhibe muchos CYP
(CYP3A4, 1A2, 2C19) e interacta con muchos
frmacos, incluyendo FAEs. El estiripentol disminuye
significativamente las concentraciones de fenitona y
fenobarbital, mientras que el clobazam aumenta
moderadamente las concentraciones sricas
estiripentol [20]. No se dispone de datos sobre la
farmacocintica del estiripentol durante el embarazo o en
pacientes con insuficiencia heptica y renal. La MT
parece ser beneficiosa cuando se utiliza estiripentol
debido a la amplia fluctuacin en la relacin dosis -
concentracin, farmacocintica dependientes de la edad,
la relacin no lineal, el aclaramiento extenso, y las
interacciones frmaco-frmaco [21]. Se ha informado la
cuantificacin de estiripentol en plasma/suero a travs de
CLAR [22].
3 Medicamentos antiepilpticos ms nuevos
3.1 Perampanel
Perampanel se prescribe para crisis parciales refractarias,
convulsiones tnico-clnicas en pacientes de
edad >12 aos, y CTCPG [23]. Perampanel recibi la
aprobacin regulatoria de la FDA y la EMA en 2012. La
dosis efectiva mnima es de 4 mg una vez al da, y
mayores dosis proporcionan un mayor efecto teraputico
con un aumento comparable en los eventos
adversos [24]. Perampanel no es un inductor enzimtico
y acta como un antagonista no competitivo selectivo de
los receptores ionotrpicos de glutamato [25]. La
absorcin oral del frmaco se retrasa hasta 2 horas con
los alimentos. La alta unin de protenas (96%) y el
volumen de distribucin (77 l/kg) pueden conducir a
interacciones de desplazamiento con otros FAE. El
frmaco tiene una semivida larga de 70-110 horas, y el
estado estacionario se puede lograr despus de 14
das. Su principal va de metabolismo heptico es a
travs de la enzima CYP3A4. La mayor parte de la dosis
se excreta en las heces y el resto por la orina, <2% se
excreta sin cambios en la orina. Aunque el frmaco es
bien tolerado, la prevalencia de eventos adversos
aumenta con dosis cada vez mayores. Reacciones
psiquitricas y conductuales graves, tales como mareos,
fatiga, irritabilidad, obesidad, vrtigo, ataxia, trastornos
de la marcha, la ansiedad, visin borrosa, disartria,
astenia y la hipersomnia se han reportado [26]. Una
investigacin reciente demostr una relacin dosis -
concentracin lineal con concentraciones sricas de
perampanel, independientemente de la edad y el
sexo [27]. La carbamazepina y la oxcarbazepina pueden
reducir de forma significativa y dosis -dependiente las
concentraciones de perampanel, presumiblemente a
travs del metabolismo inducido por CYP3A4.
La dosificacin de Perampanel debe ser
monitoreada cuidadosamente durante el embarazo y
despus del parto, con ajustes hechos sobre una base
clnica. Los efectos anticonvulsivos son posiblemente
antagonizados por los antipsicticos y los antimalricos
como la mefloquina. Los antifngicos como el
ketoconazol pueden elevar las concentraciones
plasmticas, y los ansiolticos e hipnticos como el
midazolam pueden reducirlos. La administracin
concomitante con orlistat, un frmaco para la obesidad,
puede conducir a un mayor riesgo de
convulsiones [28]. Ningn estudio adecuado y bien
controlado ha investigado la farmacocintica del
perampanel durante el embarazo, las posibles
interacciones medicamentosas o el MT, y an no se ha
establecido un intervalo de referencia. La CLAR con
deteccin de fluorescencia y CLAR-MS se ha utilizado
para ensayos de perampanel srico [29].
3.2 Retigabina
La retigabina (tambin conocida como ezogabine) se
utiliza como un tratamiento adyuvante para las epilepsias
parciales en adultos y fue aprobado por tanto la EMA y
la FDA en 2011 [12, 30]. El mecanismo de accin de
retigabina se debe a la activacin de los canales de
potasio dependientes de voltaje en el cerebro [31]. Un
ensayo clnico controlado con placebo, ha sugerido que
la frecuencia de las convulsiones se puede reducir de
manera significativa a dosis ms altas [32]. La dosis ms
frecuentemente utilizada en un estudio abierto fue de 600
mg por da [33]. Se demostr que la
ezogabina/retigabina era eficaz como terapia adyuvante
para monoterapias especificadas tales como
carbamazepina/oxcarbazepina, lamotrigina,
levetiracetam y VPA usando un rgimen de dosificacin
flexible en adultos con convulsiones
parciales. Retigabina aumenta el metabolismo de
lamotrigina (LTG), mientras que la carbamazepina y la
fenitona mejoran el aclaramiento de retigabina [12]. El
frmaco y los metabolitos se excretan casi
completamente por los riones [12]. Se ha informado la
determinacin de la retigabina y su metabolito acetil a
travs de extraccin en fase slida EM-CL [34]. Un
reciente estudio de seguridad posterior a la autorizacin
reconoci la importancia de MT para los episodios
adversos de pigmentacin retiniana y alteracin de la
visin, adems de los riesgos establecidos de retencin
urinaria, efectos en el sistema nervioso central, y la
prolongacin del intervalo QTc [35]. Un estudio
observacional sugiere que la retigabina es til en
pacientes con tratamiento de convulsiones refractarias
como una droga de reserva [36]. Los datos son limitados
en cuanto a la farmacocintica de la retigabina durante el
embarazo, las posibles interacciones medicamentosas y
el MT. Se ha descrito la identificacin y cuantificacin
de retigabina a travs de CLAR [37].
3.3 Acetato de Eslicarbazepina
El acetato de eslicarbazepina (ESL) es un profrmaco
estructuralmente relacionado con la oxcarbazepina; que
fue aprobado por la FDA como monoterapia y
tratamiento adyuvante para crisis parciales en
2009 [38]. Se propuso recientemente que la
oxcarbazepina puede cambiar a ESL con una relacin de
dosis de 1 a 1,5: 1 y que la carbamazepina puedes ser
cambiada a ESL con una relacin de dosis de 1 a 1,3:
1 [39, 40]. El ESL se metaboliza extensamente a S-
licarbazepine (95%), el cual es similar a la
oxcarbazepina, inhibe los canales de sodio dependientes
de voltaje [41]. Existe una relacin lineal entre la dosis y
la concentracin srica. Tambin induce los CYPs y
aumenta el aclaramiento (12-16%) de carbamazepina,
lamotrigina y topiramato. Se reconoci una relacin
estable dosis-respuesta entre las concentraciones sricas
de ESL y las reducciones en la frecuencia de las crisis
que no fueron alteradas por otros FAE. Se han
informado interacciones frmaco-frmaco
mnimas [42]. La farmacocintica de ESL no est
influenciada por los antiepilpticos inductores de
enzimas o VPA, y ESL no cambia el metabolismo de
lamotrigina [43]. Los metabolitos de ESL se eliminan
principalmente por va renal, y el ajuste de la dosis es
especialmente necesario en pacientes con un
aclaramiento de <60 ml/min. La hemodilisis elimina
eficazmente el ESL y sus metabolitos de la
sangre [44]. Los efectos clnicos han sido limitados por
la insuficiencia heptica moderada [10].Esto fue
respaldado por un estudio de dosis nica de ESL de 800
mg una vez al da durante un periodo de 1 semana, lo
que demostr que no hubo cambio en los parmetros
farmacocinticos [45]. Debe evitarse la administracin
concomitante de frmacos que prolongen el intervalo
PR. ESL interacta negativamente con los
anticonceptivos orales. Hay un posible riesgo de
desarrollar el sndrome de Stevens -Johnson, en presencia
de antgeno leucocitario humano (HLA)-B alelo
1502 [46]. No hay datos clnicamente relevantes
disponibles con respecto al embarazo, y ningn dato
apoya la utilidad del MT en ESL, aunque se espera que
sea similar a la oxcarbazepina. Una CLAR-UV detectora
enantio-selectiva [47, 48] y la CL se han utilizado para
analizar ESL y sus metabolitos.
3.4 Vigabatrina
La vigabatrina se ha indicado como terapia adjunta para
adultos y nios mayores de >10 aos con crisis parciales
complejas refractarias y para controlar los espasmos
infantiles. Vigabatrina recibi la aprobacin inicial de la
FDA en 2009 y recibi el estatuto de frmaco hurfano
de la EMA en 2000. Vigabatrina est actualmente
disponible en ms de 50 pases. Su mecanismo de accin
se basa en la inhibicin irreversible de la GABA -
transaminasa (GABA-T), elevando as la concentracin
de GABA en el cerebro [49]. La vigabatrina S-
Ismero (+) es farmacolgicamente activa y est
asociada con defectos del campo visual irreversible en el
44% de los pacientes con epilepsia, lo que ha dado lugar
a limitaciones de prescripcin [49, 50]. El aclaramiento
en nios es mayor que en los adultos, y por lo tanto, se
requieren dosis ms altas para alcanzar concentraciones
sricas comparables [51]. Dado que el frmaco se
elimina por va renal, puede producirse toxicidad en
pacientes con insuficiencia renal; Por lo tanto, se
requiere un ajuste de dosis [49]. Las interacciones
farmacocinticas son mnimas puesto que la vigabatrina
no es metabolizada ni se une a protenas. Debido a la
inhibicin irreversible de la GABA-T, no hay ninguna
razn para el MT de la vigabatrina, aunque puede ser til
en la evaluacin del cumplimiento [52]. Las
concentraciones sricas de GABA y GABA-T no son un
indicador/marcador de la respuesta clnica debido a que
la barrera hmato-enceflica es relativamente
impermeable al GABA, y las concentraciones de suero
no reflejan necesariamente las concentraciones
cerebrales o de lquido cefalorraqudeo [53]. La
informacin sobre la farmacocintica de vigabatrina en
el embarazo es inadecuada. El uso de la espectroscopia
de resonancia magntica nuclear (RMN) para analizar
las concentraciones de GABA en el cerebro con el
tratamiento vigabatrina se ha descrito [54]. El
cumplimiento se puede verificar comprobando el rango
srico objetivo anticipado (6-278 mol/l) a un nivel de
dosis de 1000-3000 mg/da [55]. La vigabatrina srica ha
sido cuantificada con CLAR, EM-CL [56], y
cromatografa de gases (CG)-MS [51, 57]. El anlisis
por CLAR simultneo de vigabatrina, gabapentina,
pregabalina, y el topiramato ha sido reportado como til
para el seguimiento de los regmenes de politerapia
incluyendo estas drogas [58, 59].
3.5 Lacosamida
Lacosamida se ha aprobado como tratamiento adyuvante
para las crisis de inicio parcial y epilepsias focales en
pacientes adultos [60]. Fue aprobado por la FDA y la
EMA en 2008. Mejora la inactivacin de los canales de
sodio dependientes de voltaje, lo que lleva a la
estabilizacin de las membranas neuronales hiper-
excitables [61]. Se ha propuesto la lacosamida para el
tratamiento del dolor neuroptico de varias etiologas en
pacientes que no responden a los tratamientos
estndar [62]. Lacosamida tiene un alto nivel de
biodisponibilidad oral (100%) y un corto tiempo
de Cmax(t max), no se ve afectada por los alimentos, y tiene
una farmacocintica lineal, que son todas las ventajas en
el uso clnico de lacosamida [61].
La presencia de altas concentraciones de frmaco libre
de lacosamida condujo a la hiptesis de que el frmaco
debe eliminarse eficazmente mediante hemodilisis,
aunque se han publicado datos para apoyar esta
limitacin [63]. Se metaboliza principalmente por va
heptica por desmetilacin a un metabolito O-desmetil
inactivo por CYP2C19 (30%) [64]. Aproximadamente el
40% de lacosamida se elimina sin cambios a travs de
mecanismos de excrecin renal. Los datos
farmacocinticos de poblacin de estudios clnicos de
fase II de lacosamida han demostrado que la lamotrigina,
levetiracetam, topiramato, oxcarbazepina, y VPA no
tienen efectos significativos sobre la farmacocintica de
lacosamida [65]. Inductores enzimticos tales como
carbamazepina y fenitona puede reducir
significativamente las concentraciones plasmticas de
lacosamida y por lo tanto aumentar su aclaramiento
[66, 67]. Aunque los datos son limitados, en general, la
lacosamida no afecta a la farmacocintica de muchos
FAE [60]. Efectos adversos frecuentes incluyen diplopa,
nuseas, vmitos, mareos, coordinacin anormal, y
visin borrosa [42]. Las fluctuaciones diurnas pueden
reducirse mediante el aumento de la frecuencia de
administracin de dos veces al da a tres veces al
da [68]. Los niveles sricos de lacosamida estn
elevados en pacientes con insuficiencia heptica o
renal. El escalado de las concentraciones sricas dosis-
dependiente de lacosamida se han notificado como
independientes de la edad y mayores en las mujeres que
en los hombres [69]. No se dispone de informacin
clnicamente relevante sobre las concentraciones sricas
de lacosamida durante el embarazo. La CLAR CG-MS
es un mtodo sensible y rpido para la medicin de
lacosamida y desmetil lacosamida [70, 71].
4 Nuevos frmacos antiepilpticos
4.1 Pregabalina
La pregabalina es un anlogo de gabapentina de accin
corta (vida media de eliminacin [t 5-7 horas) se
utiliza como un tratamiento adyuvante para las epilepsias
focales, dolor neuroptico, la fibromialgia y trastorno de
ansiedad en pacientes adultos [72, 73]. La aprobacin
inicial fue concedida por la FDA y EMA en 2004.
Aunque pregabalina est protegida por patente en los
EE.UU. hasta 2018, una versin genrica est
actualmente disponible en el Reino Unido y Canad. Se
ha investigado el uso de pregabalina en el dolor seo
inducido por cncer [74] y como premedicacin para
proporcionar analgesia postoperatoria [75, 76]. La
pregabalina puede ser un tratamiento eficaz para el dolor
neuroptico proporcionando reacciones adversas
perifricas controladas cuidadosamente y se
determinando la dosis correctamente [77].Demuestra una
buena biodisponibilidad (98%), interacciones
farmacolgicas mnimas, y unin baja a
protenas [78]. La baja unin proteica de la pregabalina
significa que puede ser efectivamente eliminada
mediante tcnicas de hemodilisis [79]. Una porcin
importante del frmaco se excreta sin cambios en la
orina, con una depuracin igual a la tasa de filtracin
glomerular. Por lo tanto, el rgimen de dos ificacin debe
ajustarse en pacientes geritricos, as como en aquellos
con insuficiencia renal [80]. La MT de pregabalina se
limita al ajuste de la dosis y para evaluar el
cumplimiento. Aunque no se ha establecido un intervalo
de concentraciones de referencia especfica, se ha
sugerido un valor comparativo de 3-8 mg/l [81]. Las
concentraciones mnimas de pregabalina estn sujetas a
una gran variabilidad interindividual [82]. Las
reacciones adversas significativas son sedacin,
obesidad, sntomas cerebelosos y edema perifrico. Los
FAE inductores enzimticos pueden disminuir
moderadamente las concentraciones de
pregabalina [80]. Se ha documentado un mayor riesgo de
defectos congnitos importantes despus de la
exposicin durante el primer trimestre a la
pregabalina [83]. Un estudio clnico inicial ha
demostrado el uso de pregabalina como un adyuvante
para el alivio del dolor de trabajo de parto asociado con
la interrupcin tarda del embarazo [84]. Las
concentraciones de frmaco en el plasma se pueden
determinar a travs de CLAR [85], EM-
CL/MS [85, 86], CG-MS [87], o un mtodo
fluoromtrico [88].
4.2 Zonisamida
La zonisamida se utiliza como tratamiento
complementario para la epilepsia, convulsiones parciales
y de venta libre para el trastorno bipolar [89], el dolor
crnico, migraa [90], y la distona mioclnica [91].Fue
aprobado inicialmente por la FDA en 2000 y la EMA
concedi una autorizacin de comercializacin vlida en
toda la UE en 2005. Presenta una fuerte unin de baja
capacidad a los componentes de los glbulos rojos y a
las enzimas de anhidrasa carbnica. El doble mecanismo
de accin es debido a la dbil inhibicin de las enzimas y
la modulacin de la neurotransmisin glutamatrgica y
GABArgica a travs de la alteracin de sodio sensible
al voltaje y los canales de calcio [92].La zonisamida
exhibe una farmacocintica lineal con metabolismo a
travs de biotransformacin fase I y II para producir
metabolitos inactivos [93]. El t1/2 disminuy de 60 horas
a 30 horas en pacientes que reciben de forma
concomitante inductores enzimticos. Sin embargo,
inhibidores de enzimas, tales como cimetidina,
eritromicina, ketoconazol, y VPA puede extender la vida
media de la zonisamida [93].Debe monitorizarse la
variabilidad interindividual en pacientes que tambin
estn recibiendo inductores o inhibidores de la enzima
CYP. La zonisamida se elimina de manera eficiente a
travs de la hemodilisis [94]. En general, los nios
necesitan dosis ms grandes que los adultos, calculadas
sobre la base del peso [95]. Un rango objetivo de
suero/plasma de 10 a 40 mg/l se ha sugerido para control
de las convulsiones [96]. Se ha informado de muchos
mtodos analticos para la medicin en fluidos
biolgicos, incluyendo CLAR [97], EM-CL [98], y las
tcnicas de extraccin en fase slida [99].
4.3 Levetiracetam
Levetiracetam es un ismero enantioselectivo (S) usado
para epilepsias focales en pacientes adultos como
monoterapia y como tratamiento adjunto en
nios. Tambin se utiliza para el manejo de convulsiones
mioclnicas juveniles y convulsiones tnico-clnicas en
los pacientes de 12 aos [100]. Levetiracetam obtuvo
la aprobacin inicial de la FDA en 1999. Puede ser
eficaz para la profilaxis de la lesin cerebral traumtica
temprana [101]. Su t1/2 se incrementa en pacientes con
insuficiencia renal; Por lo tanto sern necesarios ajustes
de dosis. El valor de eliminacin del frmaco es mayor
en nios que en adultos [102].La correlacin entre los
niveles de eficacia y de levetiracetam srico se ha
demostrado en los nios con epilepsia refractaria [103].
Levetiracetam tiene todas las caractersticas ptimas de
un FAE y sigue una farmacocintica lineal [104]. Sufre
un metabolismo mnimo, lo que significa que las
interacciones con los inductores o inhibidores de la
enzima son improbables. La monitorizacin de la CSF
an no se ha establecido para levetiracetam en virtud de
su amplio ndice teraputico y efectos secundarios
mnimos. Para una dosis diaria de 1-3 g, se sugiere un
rango de referencia de 12-46 mg/l para el monitoreo del
cumplimiento, la sobredosis de frmacos y el ajuste de la
dosis. Se ha informado una reduccin en CSF de 60%
en el embarazo [105].Un estudio comparativo de 12 aos
de uso de FAE en el embarazo indica que el
levetiracetam fue ms eficaz y mejor tolerado que los
FAE mayores y lamotrigina [106]. El levetiracetam se
puede medir en los fluidos biolgicos usando
CLAR [107], CG [108], o CG/MS [71].
4.4 Tiagabina
Tiagabina se usa como tratamiento complementario para
las epilepsias focales que no responden a otros frmacos
antiepilpticos [109] y fue aprobado por la FDA en
1997. Tiagabina sigue una farmacocintica lineal con un
extenso metabolismo heptico oxidativo [110].
La vida media de la tiagabina disminuye de 7 horas a 3
horas en pacientes que reciben inductores enzimticos
concomitantes [111]. Se observ una mayor depuracin
en los nios que en los adultos [109]. El metabolismo es
gradual en pacientes con insuficiencia heptica; en
consecuencia, la vida media de estos pacientes es de 14
horas [112]. Por lo tanto, la dosis de individualizacin
puede ser necesaria en la disfuncin heptica, pero no en
la disfuncin renal [112]. Un ensayo clnico controlado
con placebo demostr que la frecuencia de las crisis
parciales complejas era dependiente de la
concentracin [113]. De acuerdo con ello, se ha
propuesto una amplia gama de referencia de 20-200
ng/ml (53 a 532 nmol/l) [114]. Se ha demostrado que la
tiagabina puede inducir status epilptico generalizado no
convulsivo en pacientes con epilepsia focal lesional
adems de aquellos con sndromes generalizados [115].
Los datos relativos a la farmacocintica de tiagabina
durante el embarazo son limitados. La MT puede ser til
en casos de incumplimiento y toxicidad, las tcnicas de
ensayo proporcionadas son sensibles y fuertes [116]. La
importante unin a protenas y la alta variabilidad entre
sujetos debido al metabolismo heptico hacen que el MT
sea necesario. Idealmente, la muestra de suero para MT
debe tomarse antes de la dosis de la maana porque la
vida media del frmaco es corta. La tiagabina srica se
puede cuantificar con CLAR [117], LC/MS [118], y
CG/MS [118, 119].
4.5 Topiramato
El topiramato est autorizado para el tratamiento de las
epilepsias en adultos y nios, para el tratamiento adjunto
en politerapia, SLG, y la profilaxis de la
migraa [120, 121]. La FDA aprob inicialmente el
topiramato en 1996 y lo aprob para la profilaxis
migratoria en 2003. El mecanismo de accin incluye
bloqueo de canales de sodio, GABArgicos, anti-
glutabericos e inhibicin de la anhidrasa carbnica. El
aumento de aclaramiento del frmaco se encontr en
nios de edades comprendidas <10 aos y en presencia
de inductores enzimticos [95,122].
La vida media de topiramato es de 25 horas, lo que se
reduce a 12 horas en pacientes que reciben frmacos
antiepilpticos inductores de enzimas
concomitantes [123]. El aclaramiento de topiramato
disminuye por el litio, propranolol, amitriptilina, y
sumatriptn, elevando as las concentraciones de
topiramato en suero [61]. Los alimentos pueden retrasar
la absorcin oral del frmaco (2 h), pero las
concentraciones de topiramato en suero no s e ven
afectadas [124]. Las concentraciones medias de drogas
no difirieron significativamente entre los respondedores,
los no respondedores, y los pacientes con reacciones
adversas [125], pero no disminuyeron durante el
embarazo [126].Una concentracin ms alta de
topiramato [10 mg/l [127] y de acuerdo con otro estudio
una concentracin media de suero de 7 mg/l se ha
descrito para dar lugar a mejoras marcadas en la
frecuencia de convulsiones [128]. Una concentracin de
topiramato de 2,4 a 8 mg/l se inform con intervalos de
dosis entre 125 y 400 mg en combinacin con otros
frmacos antiepilpticos [20]. Las concentraciones en
suero entre 5 y 20 mg/l tambin se han reportado con
dosis teraputicas [129]. La literatura disponible indica
que el MT rutinario slo es necesario en pacientes con
insuficiencia heptica y renal; Tambin se puede utilizar
para diferenciar entre la epilepsia no convulsiva y la
intoxicacin por drogas [130]. Las concentraciones de
frmaco salivales pueden considerarse un mtodo de MT
alternativa en pacientes que reciben terapia
crnica [131]. El inmunoensayo de polarizacin de
fluorescencia est disponible comercialmente para
estimar las concentraciones sricas [132]. Existen
muchos mtodos analticos para la estimacin de las
concentraciones de topiramato en suero, incluyendo
CG [133], CLAR [114], LC/MS [134], e
inmunoensayo [135].El anlisis simultneo mediante
CLAR-MS/MS de topiramato, zonisamida, lamotrigina,
carbamazepina, y levetiracetam en el suero ha sido
discutido [136].
4.6 Lamotrigina
La lamotrigina es eficaz como monoterapia o como
terapia coadyuvante en, convulsiones tnico-clnicas, y
ausencia generalizadas parciales [137], y en el
SLG [138]. Tambin se ha investigado el uso fuera de
las indicaciones en los trastornos depresivos resistentes
al tratamiento [139]. La lamotrigina recibi la
aprobacin inicial de la FDA en 1994 y la aprobacin
para el trastorno bipolar en 2003. Los anticonceptivos
orales que contienen estradiol, y el embarazo puede
disminuir drsticamente las concentraciones sricas de
lamotrigina [140]; sin embargo, este efecto no se
observ en mujeres que tambin reciban VPA [141].
Tambin se han observado disminuciones transitorias en
las concentraciones sricas de lamotrigina despus de la
ciruga de epilepsia; Por lo tanto, la MT ser til en la
prevencin de las crisis postoperatorias tempranas [142].
La MT parece beneficiosa tanto para la finalizacin de
los intervalos de referencia individuales y para la
optimizacin de los regmenes de dosificacin
individuales [143]. La MT y ajustes de dosis pueden ser
necesarios en pacientes sometidos a hemodilisis o en
aquellos con insuficiencia heptica grave [144, 145]. La
lamotrigina debe ser introducida con titulaciones de
dosis lentas debido a la posibilidad de reacciones
dermatolgicas graves, incluyendo el sndrome de
Stevens-Johnson y la necrolisis epidrmica txica. Los
FAE inductores de enzimas pueden reducir a la mitad la t
de lamotrigina (8-20 horas), resultando en
disminucin de las concentraciones de lamotrigina. La
vida media de lamotrigina aument a 60 horas cuando se
combina con VPA [146]. En los regmenes de politerapia
con VPA, su efecto inhibitorio contrarresta el efecto
inductor de los FAE inductores [147]. La co-medicacin
con metsuximida disminuye la concentracin de
lamotrigina en un 70% [148]. Se ha demostrado que las
concentraciones sricas de lamotrigina aumentan en un
90% desde la lnea de base antes del embarazo hasta el
tercer trimestre [149]; Sin embargo, esto no se observ
en pacientes que recibieron VPA concomitante [148].
Por lo tanto, la MT es importante en la prevencin de los
episodios de convulsiones durante el embarazo, y los
ajustes de dosis se basan en las concentraciones sricas
por lo menos una vez al mes [148]. La transferencia
transplacentaria de lamotrigina en la sangre materna, el
lquido amnitico y la sangre del cordn umbilical ha
sido medida y correlacionada [150]. Se ha informado
que la depuracin de lamotrigina es mayor en nios y
ancianos [95]. La MT es valiosa para los ajustes de la
dosis en el embarazo y para comprobar la variabilidad
interindividual y las interacciones medicamentosas. En
general, las concentraciones de referencia de 2,5-15 mg/l
se han sugerido en los pacientes que reciben dosis
teraputicas [2, 3]. La prevalencia de toxicidad aumenta
significativamente con concentraciones >15 mg/l [143].
La MT de lamotrigina puede complicarse an ms por
las interacciones farmacodinmicas como se demostr
para la co-medicacin con carbamazepina [95]. El
ensayo de lamotrigina est basado en CLAR [151, 152],
inmunoensayo turbidimtrico [153], CG-MS [154] y CG
y mtodos densitomtricos [155].
4.7 Felbamato
El felbamato se utiliza como terapia complementaria en
SLG en pacientes de >4 aos [156]. Fue aprobado por la
FDA en 1993. La vida media disminuye de 19 a 14 h
en pacientes que reciben inductores enzimticos
concomitantes [157]. Las concentraciones sricas de
felbamato varan ampliamente entre los pacientes y se
ven afectadas por la edad; Son ms altas en pacientes
con insuficiencia renal y la vida media ms larga
depende del grado de funcin renal [158]. El valor de
aclaramiento es bastante alto en los nios (20-65%) en
comparacin con los adultos [95]. El atropaldehdo, un
metabolito intermedio, es responsable de la grave
toxicidad progresiva en los rganos [156]. El frmaco
est contraindicado en pacientes con insuficiencia
heptica [3]. Los datos sobre la farmacocintica del
felbamato durante el embarazo son insuficientes. Las
reacciones adversas que ponen en peligro la vida, como
la toxicidad heptica y la anemia aplsica, restringen
fuertemente el uso de este frmaco. Las concentraciones
sricas de felbamato pueden disminuir por FAE
inductores de enzimas [159] y aumentar por inhibidores
enzimticos como el VPA [159]. Los investigadores
clnicos han dividido las concentraciones de felbamato
en rangos inferiores (9-36 mg/l), intermedios (37-54
mg/l) y mayores (54-134 mg/l) [160], y un rango
teraputico de referencia de 210- 462 mol/l se ha
propuesto [159] en pacientes con epilepsia. El frmaco
es menos bien tolerado en las poblaciones mayores. La
concentracin srica de felbamato puede determinarse
mediante CLAR-MS [161, 162], CLAR-UV [163], LC-
MS [164] y CG con mtodos de deteccin de ionizacin
de llama [162].
4.8 Gabapentina
La gabapentina est aprobado como un complemento en
el manejo de epilepsias focales en pacientes de >6 aos y
en monoterapia en pacientes de >12 aos. Tambin se
utiliza para el manejo de la neuropata perifrica en
adultos [165]. La Gabapentina fue aprobada inicialmente
por la FDA en 1993. La gabapentina se absorbe
rpidamente (t max 2-3 horas) desde el tracto
gastrointestinal mediante sistemas de transporte de L-
aminocidos de capacidad limitada [166]. Tiene un
efecto indirecto sobre la tensin de los canales de calcio
y aumenta las concentraciones cerebrales de GABA
[167]. Esto se demostr por la linealidad de la
concentracin con dosis de hasta 1800 mg/da y la no
linealidad en dosis ms altas [168]. La vida media de la
gabapentina (5-9 horas) aumenta con la insuficiencia
renal [169]. El ajuste de la dosis es obligatorio en
pacientes con aclaramiento de creatinina <60 ml/min y
en los ancianos debido a la reduccin de la funcin renal.
La relacin concentracin/dosis progresa con la edad, y
la variabilidad entre sujetos es comn a cualquier dosis
[170]. El transporte GI de capacidad limitada significa
que la gabapentina se puede administrar con seguridad y
efectividad dos o tres veces al da, ya que las
fluctuaciones del estado estacionario son menores. Los
datos son limitados en cuanto a la farmacocintica de la
gabapentina durante el embarazo y en trminos de
interacciones medicamentosas. Los anticidos reducen la
absorcin de gabapentina del tracto gastrointestinal, y los
bloqueadores de los receptores H-2 disminuyen la
depuracin renal de la gabapentina [171]. Las principales
reacciones adversas son sedacin, mareos, dolor de
cabeza, nuseas y obesidad. Las concentraciones
teraputicas de gabapentina en pacientes refractarios al
tratamiento con crisis parciales oscilan entre 2 y 20 mg/l
[55]. Los mtodos CLAR [58], LC/MScoupled CG [172]
y CG-ionizacin de electrones-MS [173] se han utilizado
para cuantificar la gabapentina en suero.
5 Conclusin
La MT es una herramienta valiosa en la optimizacin de
los regmenes de dosificacin individuales para
maximizar la eficacia clnica y al mismo tiempo
minimizar las reacciones adversas a los frmacos.
Aunque los intervalos de concentracin de referencia
indican el intervalo en el que la mayora de los pacientes
muestran respuesta teraputica, muchos pacientes
pueden requerir concentraciones objetivo fuera del
intervalo de referencia. Cuando se interpreta la CSF,
deben considerarse situaciones o factores que pueden
modificar la relacin entre los FAE sricos y el efecto
clnico, como el tipo y la gravedad de la epilepsia, los
estados patolgicos y fisiolgicos, las interacciones
medicamentosas y la variabilidad de la farmacogentica.
Vale la pena recordar que las decisiones clnicas no
deben hacerse basndose nicamente en las
concentraciones de frmaco. En resumen, los regmenes
de dosificacin deben individualizarse en base a la
historia del paciente, los signos y sntomas clnicos, la
farmacogentica y la interpretacin de los datos de
laboratorio clnicos.
Cumplimiento de las Normas ticas Shery Jacob y Anroop
Nair no tienen conflictos de intereses que estn directamente
relacionados con el contenido de este trabajo.
Financiamiento No se utilizaron fuentes de financiamiento
para realizar este estudio o preparar este manuscrito.
Acceso abierto Este artculo se distribuye bajo los trminos de
la Licencia Creative Commons Atribucin-NoCommercial 4.0
(http://creativecommons.org/licenses/by -nc/4.0/), que permite
cualquier uso, distribucin y reproduccin no comercial en
cualquier Siempre que otorgue un crdito adecuado al autor
original y al origen, proporcione un enlace a la licencia de
Creative Commons e indique si se realizaron cambios
Referencias
1. Perucca E, Dulac O, Shorvon S, T omson T . Harnessing the
clinical potential of antiepileptic drug therapy: dosage
optimisation.
CNS Drugs. 2001;15(8):60921.
2. Perucca E. Is there a role for therapeutic drug monitoring of new
anticonvulsants? Clin Pharmacokinet. 2000;38(3):191 204.
doi:10.2165/00003088-200038030-00001.
3. Johannessen SI, T omson T . Pharmacokinetic variability of
newer antiepileptic drugs: when is monitoring needed? Clin
Pharmacokinet. 2006;45(11):106175. doi:10.2165/00003088-
200645110-00002.
4. Perucca E, Gram L, Avanzini G, Dulac O. Antiepileptic drugs as
a cause of worsening seizures. Epilepsia. 1998;39(1):5 17.
5. Perucca E. Overtreatment in epilepsy: adverse consequences and
mechanisms. Epilepsy Res. 2002;52(1):2533.
6. Verrotti A, Loiacono G, Ballone E, Mattei PA, Chiarelli F,
Curatolo P. Efficacy of rufinamide in drug-resistant epilepsy: a
meta-analysis. Pediatr Neurol. 2011;44(5):3479. doi:10.1016/j.
pediatrneurol.2010.12.005.
7. T hompson AG, Cock HR. Successful treatment of super -
refractory
tonic status epilepticus with rufinamide: first clinical
report. Seizure. 2016;39:14. doi:10.1016/j.seizure.2016.04.003.
8. Perucca E, Cloyd J, Critchley D, Fuseau E. Rufinamide: clinical
pharmacokinetics and concentration-response relationships in
patients with epilepsy. Epilepsia. 2008;49(7):1123 41. doi:10.
1111/j.1528-1167.2008.01665.x.
9. Gall Z, Vancea S, Szilagyi T , Gall O, Kolcsar M. Dose-
dependent
pharmacokinetics and brain penetration of rufinamide
following intravenous and oral administration to rats. Eur J
Pharmaceut Sci. 2015;68:10613. doi:10.1016/j.ejps.2014.12.
012.
10. Almeida L, Potgieter JH, Maia J, Potgieter MA, Mota F,
Soaresda-
Silva P. Pharmacokinetics of eslicarbazepine acetate in
patients with moderate hepatic impairment. Eur J Clin Pharmacol.
2008;64(3):26773. doi:10.1007/s00228-007-0414-1.
11. May T W, Boor R, Rambeck B, Jurgens U, Kon-Merker E,
Brandt C. Serum concentrations of rufinamide in children and
adults with epilepsy:the influence of dose, age and comedication.
T her Drug Monit. 2011;33(2):21421. doi:10.1097/FT D.
0b013e31820fa9ad.
12. Luszczki JJ. T hird-generation antiepileptic drugs: mechanisms
of action, pharmacokinetics and interactions. Pharmacol Rep.
2009;61(2):197216.
13. Gall Z, Vancea S, Dogaru MT , Szilagyi T . Liquid
chromatography-
mass spectrometric determination of rufinamide in low
volume plasma samples. J Chromatogr B Analyt T echnol
Biomed Life Sci. 2013;940:426. doi:10.1016/j.jchromb.2013.
07.014.
14. la Marca G, Malvagia S, Filippi L, Innocenti M, Rosati A,
Falchi
M, et al. Rapid assay of rufinamide in dried blood spots by a new
liquid chromatography-tandem mass spectrometric method.
J Pharm Biomed Anal. 2011;54(1):1927. doi:10.1016/j.jpba.
2010.07.015.
15. Chiron C. Stiripentol and vigabatrin current roles in the
treatment
of epilepsy. Expert Opin Pharmacother. 2016;. doi:10.
1517/14656566.2016.1161026.
16. Verrotti A, Prezioso G, Stagi S, Paolino MC, Parisi P.
Pharmacological
considerations in the use of stiripentol for the
treatment of epilepsy. Expert Opin Drug Metab T oxicol.
2016;12(3):34552. doi:10.1517/17425255.2016.1145657.
17. T rojnar MK, Wojtal K, T rojnar MP, Czuczwar SJ. Stiripentol.
A on-line solid-phase extraction (column switching) liquid
novel antiepileptic drug. Pharmacol Rep. 2005;57(2):154 60.
18. Levy RH, Lin HS, Blehaut HM, T or JA. Pharmacokinetics of
stiripentol in normal man: evidence of nonlinearity. J Clin
Pharmacol. 1983;23(1112):52333.
19. Farwell JR, Anderson GD, Kerr BM, T or JA, Levy RH.
Stiripentol in atypical absence seizures in children: an open trial.
Epilepsia. 1993;34(2):30511.
20. May T W, Boor R, Mayer T , Jurgens U, Rambeck B, Holert N,
et al. Concentrations of stiripentol in children and adults with
epilepsy: the influence of dose, age, and comedication. T her Drug
Monit. 2012;34(4):3907. doi:10.1097/FT D.0b013e31825dc4a6.
21. Verdier MC, T ribut O, Bentue-Ferrer D. T herapeutic drug
monitoring of stiripentol. T herapie. 2012;67(2):157 60. doi:10.
2515/therapie/2012014.
22. Darwish HW, Abdelhameed AS, Attia MI. A stability -
indicating
HPLC-DAD method for determination of stiripentol: development,
validation, kinetics, structure elucidation and application
to commercial dosage form. J Anal Methods Chem.
2014;2014:638951. doi:10.1155/2014/638951.
23. French JA, Krauss GL, Wechsler RT , Wang XF, DiVentura B,
Brandt C, et al. Perampanel for tonic-clonic seizures in idiopathic
generalized epilepsy. A randomized trial. Neurology.
2015;85(11):9507. doi:10.1212/wnl.0000000000001930.
24. Patsalos PN, Gougoulaki M, Sander JW. Perampanel serum
concentrations in adults with epilepsy: effect of dose, age,
gender and concomitant antiepileptic drugs. T her Drug Monit.
2015;. doi:10.1097/FT D.0000000000000274.
25. Rogawski MA, Hanada T . Preclinical pharmacology of
perampanel,
a selective non-competitive AMPA receptor antagonist.
Acta Neurol Scand Suppl. 2013;197:1924. doi:10.1111/ane.
12100.
26. Rugg-Gunn F. Adverse effects and safety profile of
perampanel:
a review of pooled data. Epilepsia. 2014;55(Suppl 1):13 5.
doi:10.1111/epi.12504.
27. Patsalos PN, Gougoulaki M, Sander JW. Perampanel serum
concentrations in adults with epilepsy: effect of dose, age, sex ,
and concomitant anti-epileptic drugs. T her Drug Monit.
2016;38(3):35864. doi:10.1097/ftd.0000000000000274.
28. Baxter K, Sharp J. Orlistat and possible drug interactions that
can affect over-the-counter sales. Pharmaceut J.
2010;284(7599):431.
29. Mano Y, T akenaka O, Kusano K. High-performance liquid
chromatography-tandem mass spectrometry method for the
determination of perampanel, a novel alpha-amino-3-hydroxy-5-
methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor antagonist in human
plasma. J Pharm Biomed Anal. 2015;107:5662. doi:10.1016/j.
jpba.2014.12.018.
30. Splinter MY. Ezogabine (retigabine) and its role in the
treatment
of partial-onset seizures: a review. Clin T her.
2012;34(9):184556.e1. doi:10.1016/j.clinthera.2012.07.009.
31. Ihara Y, T omonoh Y, Deshimaru M, Zhang B, Uchida T , Ishii
A, et al. Retigabine, a Kv7.2/Kv7.3-channel opener, attenuates
drug-induced seizures in knock-in mice harboring Kcnq2
Mutations. PLoS One. 2016;11(2):e0150095. doi:10.1371/
journal.pone.0150095.
32. Plosker GL, Scott LJ. Retigabine: in partial seizures. CNS
Drugs. 2006;20(7):6018; discussion 910.
33. Lerche H, Daniluk J, Lotay N, DeRossett S, Edwards S, Brandt
C. Efficacy and safety of ezogabine/retigabine as adjunctive
therapy to specified single antiepileptic medications in an
openlabel
study of adults with partial-onset seizures. Seizure.
2015;30:93100. doi:10.1016/j.seizure.2015.06.002.
34. Knebel NG, Grieb S, Leisenheimer S, Locher M.
Determination
of retigabine and its acetyl metabolite in biological matrices by
chromatography
with tandem mass spectrometry. J Chromatogr B
Biomed Sci Appl. 2000;748(1):97111.
35. Daniluk J, Cooper JA, Stender M, Kowalczyk A. Survey of
physicians understanding of specific risks associated with
retigabine.
Drugs Real World Outcomes. 2016;3(2):15563. doi:10.
1007/s40801-016-0068-3.
36. Nass RD, Kurth C, Kull A, Graf W, Kasper B, Hamer HM, et
al.
Adjunctive retigabine in refractory focal epilepsy: postmarketing
experience at four tertiary epilepsy care centers in Germany.
Epilepsy Behav. 2016;56:548. doi:10.1016/j.yebeh.2015.12.
034.
37. Dousa M, Srbek J, Radl S, C erny J, Klecan O, Havlcek J Chromatogr B Analyt T echnol Biomed Life Sci.
J, et al.
Identification, characterization, synthesis and HPLC quantification
of new process-related impurities and degradation products
in retigabine. J Pharm Biomed Anal. 2014;94:716. doi:10.
1016/j.jpba.2014.01.042.
38. Shirley M, Dhillon S. Eslicarbazepine acetate monotherapy: a
review in partial-onset seizures. Drugs. 2016;76(6):70717.
doi:10.1007/s40265-016-0570-7.
39. Poza-Aldea JJ. A proposal for a model to replace
carbamazepine
or oxcarbazepine by eslicarbazepine acetate in clinical practice.
Rev Neurol. 2016;63(5):21923.
40. Schmid E, Kuchukhidze G, Kirschner M, Leitinger M, Hofler
J,
Rohracher A, et al. Overnight switching from oxcarbazepine to
eslicarbazepine acetate: an observational study. Acta Neurolog
Scand. 2016;. doi:10.1111/ane.12645.
41. Ambrosio AF, Silva AP, Malva JO, Soares-da-Silva P,
Carvalho
AP, Carvalho CM. Inhibition of glutamate release by BIA 2 -093
and BIA 2-024, two novel derivatives of carbamazepine, due to
blockade of sodium but not calcium channels. Biochem Pharmacol.
2001;61(10):12715.
42. Bialer M, Johannessen SI, Levy RH, Perucca E, T omson T ,
White HS. Progress report on new antiepileptic drugs: a summary
of the Ninth Eilat Conference (EILAT IX). Epilepsy Res.
2009;83(1):1.
43. Johannessen Landmark C, Svendsen T , Dinarevic J, Kufaas
RF,
Reimers A, Brodtkorb E, et al. T he impact of pharmacokinetic
interactions with eslicarbazepine acetate versus oxcarbazepine
and carbamazepine in clinical practice. T her Drug Monit.
2016;38(4):499505. doi:10.1097/ftd.0000000000000306.
44. Maia J, Almeida L, Falcao A, Soares E, Mota F, Potgieter MA,
et al. Effect of renal impairment on the pharmacokinetics of
eslicarbazepine acetate. Int J Clin Pharmacol T her.
2008;46(3):11930.
45. Almeida L, Falcao A, Maia J, Mazur D, Gellert M, Soares-da-
Silva P. Single-dose and steady-state pharmacokinetics of
eslicarbazepine
acetate (BIA 2-093) in healthy elderly and young
subjects. J Clin Pharmacol. 2005;45(9):10626. doi:10.1177/
0091270005279364.
46. Rocamora R. A review of the efficacy and safety of
eslicarbazepine
acetate in the management of partial-onset seizures.
T her Adv Neurolog Disord. 2015;8(4):17886. doi:10.1177/
1756285615589711.
47. Alves G, Fortuna A, Sousa J, Direito R, Almeida A, Rocha M,
et al. Enantioselective assay for therapeutic drug monitoring of
eslicarbazepine acetate: no interference with carbamazepine and
its metabolites. T her Drug Monit. 2010;32(4):512 6. doi:10.
1097/FT D.0b013e3181e5c855.
48. Servais A-C, Janicot B, T akam A, Crommen J, Fillet M. Liquid
chromatography separation of the chiral prodrug eslicarbazepine
acetate and its main metabolites in polar organic mode.
Application
to their analysis after in vitro metabolism. J Chromatogr
A. 2016;1467:30611. doi:10.1016/j.chroma.2016.07.022.
49. Rey E, Pons G, Olive G. Vigabatrin. Clinical
pharmacokinetics.
Clin Pharmacokinet. 1992;23(4):26778. doi:10.2165/
00003088-199223040-00003.
50. Maguire MJ, Hemming K, Wild JM, Hutton JL, Marson AG.
Prevalence of visual field loss following exposure to vigabatrin
therapy: a systematic review. Epilepsia. 2010;51(12):2423 31.
doi:10.1111/j.1528-1167.2010.02772.x.
51. Chang SY, Lin W-C. Determination of vigabatrin by capillary
electrophoresis with laser-induced fluorescence detection.
2003;794(1):1722. doi:10.1016/S1570-0232(03)00396-9.
52. Patsalos PN. New antiepileptic drugs. Ann Clin Biochem.
1999;36(Pt 1):109.
53. Erdal J, Gram L, Alving J, Loscher W. Changes in plasma
GABA concentration during vigabatrin treatment of epilepsy: a
prospective study. Epilepsy Res. 1999;34(23):14550.
54. Mueller SG, Weber OM, Duc CO, Weber B, Meier D, Russ W,
et al. Effects of vigabatrin on brain GABA?/CR signals in
patients with epilepsy monitored by 1H-NMR-spectroscopy:
responder characteristics. Epilepsia. 2001;42(1):29 40.
55. Lindberger M, Luhr O, Johannessen SI, Larsson S, T omson T .
Serum concentrations and effects of gabapentin and vigabatrin:
observations from a dose titration study. T her Drug Monit.
2003;25(4):45762.
56. Kostic N, Dotsikas Y, Jovic N, Stevanovic G, Malenovic A,
Medenica M. Vigabatrin in dried plasma spots: validation of a
novel LC-MS/MS method and application to clinical practice.
J Chromatogr B Anal T echnol Biomed Life Sci.
2014;962:1028. doi:10.1016/j.jchromb.2014.05.037.
57. Borrey DCR, Godderis KO, Engelrelst VIL, Bernard DR,
Langlois
MR. Quantitative determination of vigabatrin and gabapentin
in human serum by gas chromatographymass
spectrometry. Clin Chim Acta. 2005;354(12):14751. doi:10.
1016/j.cccn.2004.11.023.
58. Chollet DF, Goumaz L, Juliano C, Anderegg G. Fast isocratic
high-performance liquid chromatographic assay method for the
simultaneous determination of gabapent in and vigabatrin in
human serum. J Chromatogr B Biomed Sci Appl.
2000;746(2):3114.
59. Martinc B, Roskar R, Grabnar I, Vovk T . Simultaneous
determination
of gabapentin, pregabalin, vigabatrin, and topiramate
in plasma by HPLC with fluorescence detection. J Chromatogr B
Anal T echnol Biomed Life Sci. 2014;962:828. doi:10.1016/j.
jchromb.2014.05.030.
60. Chung SS. Lacosamide: new adjunctive treatment option for
partial-onset seizures. Expert Opin Pharmacother.
2010;11(9):1595602. doi:10.1517/14656566.2010.488639.
61. Patsalos PN, Berry DJ. Pharmacotherapy of the third-
generation
AEDs: lacosamide, retigabine and eslicarbazepine acetate.
Expert Opin Pharmacother. 2012;13(5):699 715. doi:10.1517/
14656566.2012.667803.
62. Alcantara-Montero A, Sanchez-Carnerero CI. Lacosamide and
neuropathic pain, a review. Rev Neurol. 2016;62(5):223 9.
63. Lacerda G, Krummel T , Sabourdy C, Ryvlin P, Hirsch E.
Optimizing therapy of seizures in patients with renal or hepatic
dysfunction. Neurology. 2006;67(12 Suppl 4):S28 33.
64. Cawello W, Nickel B, Eggert -Formella A. No pharmacokinetic
interaction between lacosamide and carbamazepine in healthy
volunteers. J Clin Pharmacol. 2010;50(4):459 71. doi:10.1177/
0091270009347675.
65. T homas D, Scharfenecker U, Schiltmeyer B, Doty P, Cawello
W, Horstmann R. 640 Low potential for drug-drug-interaction of
lacosamide. Eur J Pain. 2006;10(S1):S167c8c. doi:10.1016/
S1090-3801(06)60643-5.
66. Contin M, Albani F, Riva R, Candela C, Mohamed S, Baruzzi
A. Lacosamide therapeutic monitoring in patients with epilepsy:
effect of concomitant antiepileptic drugs. T her Drug Monit.
2013;35(6):84952. doi:10.1097/FT D.0b013e318290eacc.
67. Cawello W, Rosenkranz B, Schmid B, Wierich W.
Pharmacodynamic
and pharmacokinetic evaluation of coadministration of
lacosamide and an oral contraceptive (levonorgestrel plus
ethinylestradiol) in healthy female volunteers. Epilepsia.
2013;54(3):5306. doi:10.1111/epi.12085.
68.
SattlerA,SchaeferM,MayT W,RambeckB,BrandtC.Fluctuationof
lacosamide serum concentrations during the day and occurrence of
adverse drug reactionsfirst clinical experience. Epilepsy Res.
2011;95(3):20712.doi:10.1016/j.eplepsyres.2011.03.019.
69. Markoula S, T eotonio R, Ratnaraj N, Duncan JS, Sander JW,
Patsalos PN. Lacosamide serum concentrations in adult patients
with epilepsy: the influence of gender, age, dose, and concomitant
antiepileptic drugs. T her Drug Monit.
2014;36(4):4948. doi:10.1097/ftd.0000000000000051.
70. Payto D, Foldvary-Schaefer N, So N, Bruton M, Wang S. A
sensitive and rapid method for quantification of lacosamide and
desmethyl lacosamide by LC-MS/MS. Bioanalysis.
2014;6(23):31618. doi:10.4155/bio.14.158.
71. Nikolaou P, Papoutsis I, Spiliopoulou C, Voudris C,
Athanaselis
S. A fully validated method for the determination of lacosamide
in human plasma using gas chromatography with mass
spectrometry:
application for therapeutic drug monitoring. J Sep Sci.
2015;38(2):2606. doi:10.1002/jssc.201400858.
72. Selak I. Pregabalin (Pfizer). Curr Opin Investig Drugs.
2001;2(6):82834.
73. Clair A, Emir B. T he safety and efficacy of pregabalin for
treating subjects with fibromyalgia and moderate or severe
baseline widespread pain. Curr Med Res Opin.
2016;32(3):60110. doi:10.1185/03007995.2015.1134463.
74. Raman S, DeAngelis C, Bruera E, Chow R, Lechner B, Chow
E.
Does pregabalin still have a role in treating cancer-induced bone
pain? J Clin Oncol. 2016;34(6):5246. doi:10.1200/jco.2015.64.
7545.
75. Rajappa GC, Vig S, Bevanaguddaiah Y, Anadaswamy T C.
Efficacy of pregabalin as premedication for post -operative
analgesia in vaginal hysterectomy. Anesthesiol Pain Med.
2016;6(3):e34591. doi:10.5812/aapm.34591.
76. Sebastian B, T alikoti AT , Nelamangala K, Krishnamurthy D.
Effect of oral pregabalin as preemptive analgesic in p atients
undergoing lower limb orthopedic surgeries under spinal
anaesthesia. J Clin Diagn Res. 2016;10(7):UC01UC4. doi:10.
7860/JCDR/2016/18854.8081.
77. Otsuki T , Higuchi T , Yamazaki T , Okawa E, Okada K, Abe M.
Efficacy and safety of pregabalin for the treatment of neuropathic
pain in patients undergoing hemodialysis. Clin Drug
Invest. 2016;. doi:10.1007/s40261-016-0464-1.
78. Ben-Menachem E. Pregabalin pharmacology and its relevance
to clinical practice. Epilepsia. 2004;45(Suppl 6):138. doi:10.
1111/j.0013-9580.2004.455003.x.
79. Randinitis EJ, Posvar EL, Alvey CW, Sedman AJ, Cook JA,
Bockbrader HN. Pharmacokinetics of pregabalin in subjects
with various degrees of renal function. J Clin Pharmacol.
2003;43(3):27783.
80. Haslam C, Nurmikko T . Pharmacological treatment of
neuropathic
pain in older persons. Clin Int Aging. 2008;3(1):111 20.
81. Patsalos PN, Berry DJ, Bourgeois BF, Cloyd JC, Glauser T A,
Johannessen SI, et al. Antiepileptic drugsbest practice guidelines
for therapeutic drug monitoring: a position paper by the
subcommission on therapeutic drug monitoring. ILAE
Commission
on T herapeutic Strategies. Epilepsia.
2008;49(7):123976. doi:10.1111/j.1528-1167.2008.01561.x.
82. May T W, Rambeck B, Neb R, Jurgens U. Serum
concentrations
of pregabalin in patients with epilepsy: the influence of dose,
age, and comedication. T her Drug Monit. 2007;29(6):789 94.
doi:10.1097/FT D.0b013e31815d0cd5.
83. Winterfeld U, Merlob P, Baud D, Rousson V, Panchaud A,
Rothuizen LE, et al. Pregnancy outcome following maternal
exposure to pregabalin may call for concern. Neurology.
2016;86(24):22517. doi:10.1212/wnl.0000000000002767.
84. Lavandhomme PM, Roelants F. Evaluation of pregabalin as an
adjuvant to patient -controlled epidural analgesia during late
termination of pregnancy. Anesthesiology.
2010;113(5):118691. doi:10.1097/ALN.0b013e3181f5d32d.
85. Berry D, Millington C. Analysis of pregabalin at therapeutic
concentrations in human plasma/serum by reversed-phase
HPLC. T her Drug Monit. 2005;27(4):4516.
86. Kostic N, Dotsikas Y, Jovic N, Stevanovic G, Malenovic A,
Medenica M. Quantitation of pregabalin in dried blood spots and
dried plasma spots by validated LC-MS/MS methods. J Pharm
Biomed Anal. 2015;109:7984. doi:10.1016/j.jpba.2015.02.023.
T herapeutic Drug Monitoring of Antiepileptic Drugs
87. Hlozek T , Bursova M, Coufal P, Cabala R. Gabapentin,
pregabalin
and vigabatrin quantification in human serum by GC-MS
after hexyl chloroformate derivatization. J Anal T oxicol. 2016;.
doi:10.1093/jat/bkw070.
88. Yoshikawa N, Naito T , Yagi T , Kawakami J. A validated
fluorometric
method for the rapid determination of pregabalin in
human plasma applied to patients with pain. T her Drug Monit.
2016;38(5):62833. doi:10.1097/ftd.0000000000000325.
89. Dauphinais D, Knable M, Rosenthal J, Polanski M, Rosenthal
N.
Zonisamide for bipolar disorder, mania or mixed states: a
randomized,
double blind, placebo-controlled adjunctive trial.
Psychopharmacol Bull. 2011;44(1):517.
90. Ashkenazi A, Benlifer A, Korenblit J, Silberstein SD.
Zonisamide
for migraine prophylaxis in refractory patients. Cephalalgia.
2006;26(10):1199202. doi:10.1111/j.1468-2982.2006.
01191.x.
91. Hainque E, Vidailhet M, Cozic N, Charbonnier-Beaupel F,
T hobois S, T ranchant C, et al. A randomized, controlled, double-
blind, crossover trial of zonisamide in myoclonus-dystonia.
Neurology. 2016;86(18):172935. doi:10.1212/wnl.
0000000000002631.
92. Hamer H, Baulac M, McMurray R, Kockelmann E. Retention,
dosing, tolerability and patient reported seizure outcome of
Zonisamide as only add-on treatment under real-life conditions
in adult patients with partial onset seizures: results of the
observational study ZOOM. Seizure. 2016;34:6673. doi:10.
1016/j.seizure.2015.12.001.
93. Perucca E, Bialer M. T he clinical pharmacokinetics of the
newer
antiepileptic drugs. Focus on topiramate, zonisamide and tiagabine.
Clin Pharmacokinet. 1996;31(1):2946. doi:10.2165/
00003088-199631010-00003.
94. Ijiri Y, Inoue T , Fukuda F, Suzuki K, Kobayashi T , Shibahara
N,
et al. Dialyzability of the antiepileptic drug zonisamide in
patients undergoing hemodialysis. Epilepsia. 2004;45(8):924 7.
doi:10.1111/j.0013-9580.2004.30603.x.
95. Perucca E. Clinical pharmacokinetics of new-generation
antiepileptic drugs at the extremes of age. Clin Pharmacokinet.
2006;45(4):35163. doi:10.2165/00003088-200645040-00002.
96. Mimaki T . Clinical pharmacology and therapeutic drug
monitoring
of zonisamide. T her Drug Monit. 1998;20(6):593 7.
97. Antonilli L, Brusadin V, Filipponi F, Guglielmi R, Nencini P.
Development and validation of an analytical method based on
high performance thin layer chromatography for the simultaneous
determination of lamotrigine, zonisamide and levetiracetam
in human plasma. J Pharm Biomed Anal.
2011;56(4):76370. doi:10.1016/j.jpba.2011.07.018.
98. Subramanian M, Birnbaum AK, Remmel RP. High -speed
simultaneous determination of nine antiepileptic drugs using
liquid chromatography-mass spectrometry. T her Drug Monit.
2008;30(3):34756. doi:10.1097/FT D.0b013e3181678ecb.
99. Shimoyama R, Ohkubo T , Sugawara K. Monitoring of
zonisamide
in human breast milk and maternal plasma by solidphase
extraction HPLC method. Biomed Chromatogr.
1999;13(5):3702.
100. Ito S, Yano I, Hashi S, T suda M, Sugimoto M, Yonezawa A,
et al. Population pharmacokinetic modeling of levetiracetam in
pediatric and adult patients with epilepsy by using routinely
monitored data. T her Drug Monit. 2016;. doi:10.1097/FT D.
0000000000000291.
101. Patanwala AE, Kurita A, T ruong E. Low-dose levetiracetam
for
seizure prophylaxis after traumatic brain injury. Brain Inj.
2016;30(2):1568. doi:10.3109/02699052.2015.1089596.
102. Johannessen Landmark C, Baftiu A, T ysse I, Valso B,
Larsson
PG, Rytter E, et al. Pharmacokinetic variability of four newer
antiepileptic drugs, lamotrigine, levetiracetam, oxcarbazepine,
and topiramate: a comparison of the impact of age and
comedication. T her Drug Monit. 2012;34(4):440 5. doi:10.
1097/FT D.0b013e31825ee389.
103. Sheinberg R, Heyman E, Dagan Z, Youngster I, Kohn E,
Gandelman-
Marton R, et al. Correlation between efficacy of levetiracetam
and serum levels among children with refractory
epilepsy. Pediatr Neurol. 2015;52(6):6248. doi:10.1016/j.
pediatrneurol.2015.01.012.
104. Patsalos PN. Pharmacokinetic profile of levetiracetam: toward
ideal characteristics. Pharmacol T her. 2000;85(2):77 85.
105. T omson T , Palm R, Kallen K, Ben-Menachem E, Soderfeldt
B,
Danielsson B, et al. Pharmacokinetics of levetiracetam during
pregnancy, delivery, in the neonatal period, and lactation.
Epilepsia. 2007;48(6):11116. doi:10.1111/j.1528-1167.2007.
01032.x.
106. Martinez Ferri M, Pena Mayor P, Perez Lopez-Fraile I,
Escartin
Siquier A, Martin Moro M, Forcadas Berdusan M. Comparative
study of antiepileptic drug use during pregnancy over a period of
12 years in Spain. Efficacy of the newer antiepileptic drugs
lamotrigine, levetiracetam, and oxcarbazepine. Neurologia.
2016;. doi:10.1016/j.nrl.2016.05.004.
107. Pucci V, Bugamelli F, Mandrioli R, Ferranti A, Kenndler E,
Raggi MA. High-performance liquid chromatographic
determination
of Levetiracetam in human plasma: comparison of different
sample clean-up procedures. Biomed Chromatogr.
2004;18(1):3744. doi:10.1002/bmc.289.
108. Vermeij T AC, Edelbroek PM. High-performance liquid
chromatographic
and megabore gasliquid chromatographic determination
of levetiracetam (ucb L059) in human serum after
solid-phase extraction. J Chromatogr B Biomed Appl.
1994;662(1):1349.
109. Gustavson LE, Boellner SW, Granneman GR, Qian JX,
Guenther
HJ, el-Shourbagy T , et al. A single-dose study to define
tiagabine pharmacokinetics in pediatric patients with complex
partial seizures. Neurology. 1997;48(4):10327.
110. Uthman BM, Rowan AJ, Ahmann PA, Leppik IE, Sch achter
SC,
Sommerville KW, et al. T iagabine for complex partial seizures:
a randomized, add-on, dose-response trial. Arch Neurol.
1998;55(1):5662.
111. Wang X, PAT SALOS PN. T he pharmacokinetic profile of
tiagabine.
Rev Contemp Pharmacother. 2002;12(5):225 33.
112. Lau AH, Gustavson LE, Sperelakis R, Lam NP, El-Shourbagy
T,
Qian JX, et al. Pharmacokinetics and safety of tiagabine in
subjects with various degrees of hepatic function. Epilepsia.
1997;38(4):44551.
113. Mozayani A, Carter J, Nix R. Distribution of topiramate in a
medical examiners case. J Anal T oxicol. 1999;23(6):5568.
114. Bahrami G, Mirzaeei S, Kiani A. Sensitive analytical method
for
T opiramate in human serum by HPLC with pre-column fluorescent
derivatization and its application in human pharmacokinetic
studies. J Chromatogr B Anal T echnolog Biomed Life
Sci. 2004;813(12):17580. doi:10.1016/j.jchromb.2004.09.
054.
115. Vinton A, Kornberg AJ, Cowley M, Matkovic Z, Kilpatrick
C,
OBrien T J. T iagabine-induced generalised non convulsive status
epilepticus in patients with lesional focal epilepsy. J Clin
Neurosci. 2005;12(2):12833. doi:10.1016/j.jocn.2004.03.027.
116. Williams J, Bialer M, Johannessen SI, Kramer G, Levy R,
Mattson RH, et al. Interlaboratory variability in the quantification
of new generation antiepileptic drugs based on external
quality assessment data. Epilepsia. 2003;44(1):40 5.
117. Gustavson LE, Chu SY. High-performance liquid
chromatographic
procedure for the determination of tiagabine concentrations
in human plasma using electrochemical detection.
J Chromatogr. 1992;574(2):3138.
118. Wang X, Ratnaraj N, Patsalos PN. T he pharmacokinetic
interrelationship
of tiagabine in blood, cerebrospinal fluid and brain extracellular
fluid (frontal cortex and hippocampus). Seizure.
2004;13(8):57481. doi:10.1016/j.seizure.2004.01.007.
119. Chollet DF, Castella E, Goumaz L, Anderegg G. Gas
chromatography-
mass spectrometry assay method for the therapeutic
drug monitoring of the antiepileptic drug tiagabine. J Pharm
Biomed Anal. 1999;21(3):6416.
120. Motaghinejad M, Motevalian M, Shabab B. Neuroprotective
effects of various doses of topiramate against methylphenidate
induced oxidative stress and inflammation in rat isolated
hippocampus.
Clin Exp Pharmacol Physiol. 2016;43(3):360 71.
doi:10.1111/1440-1681.12538.
121. LaRoche SM, Helmers SL. T he new antiepileptic drugs:
clinical
applications. JAMA. 2004;291(5):61520. doi:10.1001/jama.
291.5.615.
122. Ferrari AR, Guerrini R, Gatti G, Alessandri MG, Bonanni P,
Perucca E. Influence of dosage, age, and co-medication on
plasma topiramate concentrations in children and adults with
severe epilepsy and preliminary observations on correlations
with clinical response. T her Drug Monit. 2003;25(6):700 8.
123. May T W, Brandt C, Helmer R, Bien CG, Cawello W.
Comparison
of lacosamide concentrations in cerebrospinal fluid and
serum in patients with epilepsy. Epilepsia. 2015;56(7):1134 40.
doi:10.1111/epi.13022.
124. Doose DR, Walker SA, Gisclon LG, Nayak RK. Single-dose
pharmacokinetics and effect of food on the bioavailability of
topiramate, a novel antiepileptic drug. J Clin Pharmacol.
1996;36(10):88491.
125. Froscher W, Schier KR, Hoffmann M, Meyer A, May T W,
Rambeck B, et al. T opiramate: a prospective study on the
relationship between concentration, dosage and adverse events
in epileptic patients on combination therapy. Epileptic Disord.
2005;7(3):23748.
126. Ohman I, Sabers A, de Flon P, Luef G, T omson T .
Pharmacokinetics
of topiramate during pregnancy. Epilepsy Res.
2009;87(23):1249. doi:10.1016/j.eplepsyres.2009.08.004.
127. Penovich PE, Schroeder M, Gates JR, Morriatry GL. Clinical
experience with topiramate: correlation of serum levels with
efficacy and adverse effects. Epilepsia. 1997;38(8):181.
128. Lhatoo SD, Wong IC, Sander JW. Prognostic factors affecting
long-term retention of topiramate in patients with chronic epilepsy.
Epilepsia. 2000;41(3):33841.
129. Johannessen SI, Battino D, Berry DJ, Bialer M, Kramer G,
T omson T , et al. T herapeutic drug monitoring of the newer
antiepileptic drugs. T her Drug Monit. 2003;25(3):347 63.
130. Brandt C, Elsner H, Furatsch N, Hoppe M, Nieder E,
Rambeck
B, et al. T opiramate overdose: a case report of a patient with
extremely high topiramate serum concentrations and
nonconvulsive
status epilepticus. Epilepsia. 2010;51(6):10903. doi:10.
1111/j.1528-1167.2009.02395.x.
131. Miles MV, T ang PH, Glauser T A, Ryan MA, Grim SA,
Strawsburg RH, et al. T opiramate concentration in saliva: an
alternative to serum monitoring. Pediatr Neurol.
2003;29(2):1437.
132. Berry DJ, Patsalos PN. Comparison of topiramate
concentrations
in plasma and serum by fluorescence polarization
immunoassay. T her Drug Monit. 2000;22(4):460 4.
133. T ang PH, Miles MV, Glauser T A, Coletta L, Doughman N,
Doose D, et al. An improved gas chromatography assay for
topiramate monitoring in pediatric patients. T her Drug Monit.
2000;22(2):195201.
134. Britzi M, Soback S, Isoherranen N, Levy RH, Perucca E,
Doose
DR, et al. Analysis of topiramate and its metabolit es in plasma
and urine of healthy subjects and patients with epilepsy by use
of a novel liquid chromatography-mass spectrometry assay.
T her Drug Monit. 2003;25(3):31422.
135. Snozek CL, Rollins LA, Peterson PW, Langman LJ.
Comparison
of a new serum topiramate immunoassay to fluorescence
polarization immunoassay. T her Drug Monit.
2010;32(1):10711. doi:10.1097/FT D.0b013e3181c4cebb.
136. Carlow DC, Shi H, Schofield RC. Simultaneous quantitation
of
lamotrigine, levetiracetam, 10-hydroxycarbazepine, topiramate,
and zonisamide in serum using HPLC-MS/MS. Methods Mol
Biol. 2016;1383:2937. doi:10.1007/978-1-4939-3252-8_4.
137. Yasumoto S, Shimizu M, Sato K, Kurata A, Numachi Y.
Lamotrigine monotherapy for newly diagnosed typical absence
seizures in children: a multi-center, uncontrolled, open-label
study. Brain Dev. 2016;38(4):40713. doi:10.1016/j.braindev.
2015.10.007.
138. Warshavsky A, Eilam A, Gilad R. Lamotrigine as
monotherapy
in clinical practice: efficacy of various dosages in epilepsy.
Brain Behav. 2016;6(3):e00419. doi:10.1002/brb3.419.
139. Nakamura A, Mihara K, Nagai G, Kagawa S, Suzuki T ,
Nemoto
K, et al. Prediction of an optimal dose of lamotrigine for
augmentation
therapy in treatment -resistant depressive disorder
from plasma lamotrigine concentration at week 2. T her Drug
Monit. 2016;38(3):37982. doi:10.1097/ftd.0000000000000279.
140. Christensen J, Petrenaite V, Atterman J, Sidenius P, Ohman I,
T omson T , et al. Oral contraceptives induce lamotrigine
metabolism:
evidence from a double-blind, placebo-controlled trial.
Epilepsia. 2007;48(3):4849. doi:10.1111/j.1528-1167.2007.
00997.x.
141. T omson T , Luef G, Sabers A, Pittschieler S, Ohman I.
Valproate
effects on kinetics of lamotrigine in pregnancy and treatment
with oral contraceptives. Neurology. 2006;67(7):1297 9. doi:10.
1212/01.wnl.0000238522.79277.9c.
142. Paul F, Veauthier C, Fritz G, Lehmann T N, Aktas O, Zipp F,
et al. Perioperative fluctuations of lamotrigine serum levels in
patients undergoing epilepsy surgery. Seizure.
2007;16(6):47984. doi:10.1016/j.seizure.2007.03.006.
143. Sondergaard Khinchi M, Nielsen KA, Dahl M, Wolf P.
Lamotrigine therapeutic thresholds. Seizure. 2008;17(5):391 5.
doi:10.1016/j.seizure.2007.11.023.
144. Kaufman KR. Lamotrigine and hemodialysis in bipolar
disorder:
case analysis of dosing strategy with literature review. Bipolar
Disord. 2010;12(4):4469. doi:10.1111/j.1399-5618.2010.
00818.x.
145. Marcellin P, de Bony F, Garret C, Altman C, Boige V,
Castelnau
C, et al. Influence of cirrhosis on lamotrigine pharmacokinetics.
Br J Clin Pharmacol. 2001;51(5):4104.
146. Biton V. Pharmacokinetics, toxicology and safety of
lamotrigine
in epilepsy. Expert Opin Drug Metab T oxicol.
2006;2(6):100918. doi:10.1517/17425255.2.6.1009.
147. Fitton A, Goa KL. Lamotrigine. An update of its
pharmacology
and therapeutic use in epilepsy. Drugs. 1995;50(4):691 713.
148. May T W, Rambeck B, Jurgens U. Influence of oxcarbazepine
and methsuximide on lamotrigine concentrations in epileptic
patients with and without valproic acid comedication: results of
a retrospective study. T her Drug Monit. 1999;21(2):175 81.
149. Pennell PB, Hovinga CA. Antiepileptic drug therapy in
pregnancy
I: gestation-induced effects on AED pharmacokinetics.
Int Rev Neurobiol. 2008;83:22740. doi:10.1016/S0074-
7742(08)00013-5.
150. Paulzen M, Lammertz SE, Veselinovic T , Goecke T W,
Hiemke
C, Grunder G. Lamotrigine in pregnancytherapeutic drug
monitoring in maternal blood, amniotic fluid, and cord blood. Int
Clin Psychopharmacol. 2015;30(5):24954. doi:10.1097/yic.
0000000000000088.
151. Croci D, Salmaggi A, de Grazia U, Bernardi G. New
highperformance
liquid chromatographic method for plasma/serum
analysis of lamotrigine. T her Drug Monit. 2001;23(6):6658.
152. Morgan PE, Fisher DS, Evers R, Flanagan RJ. A rapid and
simple assay for lamotrigine in serum/plasma by HPLC, and
comparison with an immunoassay. Biomed Chromatogr.
2011;25(7):7758. doi:10.1002/bmc.1515.
153. Westley IS, Morris RG. Seradyn quantitative microsphere
system
lamotrigine immunoassay on a Hitachi 911 analyzer compared
with HPLC-UV. T her Drug Monit. 2008;30(5):6347.
doi:10.1097/FT D.0b013e31818580b3.
154. Dasgupta A, Hart AP. Lamotrigine analysis in plasma by gas
chromatographymass spectrometry after conversion to a tert.-
butyldimethylsilyl derivative. J Chromatogr B Biomed Sci Appl.
1997;693(1):1017. doi:10.1016/S0378-4347(97)00064-9.
155. Wyszomirska E, Czerwinska K. Identification and assay of
lamotrigine in human milk with gas chromatography and
densitometry.
Acta Pol Pharm. 1999;56(2):1015.
156. van Rijckevorsel K. T reatment of Lennox -Gastaut syndrome:
overview and recent findings. Neuropsychiatr Dis T reat.
2008;4(6):100119.
157. Kelley MT , Walson PD, Cox S, Dusci LJ. Population
pharmacokinetics
of felbamate in children. T her Drug Monit.
1997;19(1):2936.
158. Glue P, Sulowicz W, Colucci R, Banfield C, Pai S, Lin C, et
al.
Single-dose pharmacokinetics of felbamate in patients with
renal dysfunction. Br J Clin Pharmacol. 1997;44(1):913.
159. T roupin AS, Montoris G, Hussein G. Felbamate: therapeutic
range and other kinetic information. J Epilepsy.
1997;10(1):2631. doi:10.1016/S0896-6974(96)00063-1.
160. Harden CL, T rifiletti R, Kutt H. Felbamate levels in patients
with epilepsy. Epilepsia. 1996;37(3):2803.
161. Contin M, Balboni M, Callegati E, Candela C, Albani F, Riva
R,
et al. Simultaneous liquid chromatographic determination of
lamotrigine, oxcarbazepine monohydroxy derivative and felbamat e
in plasma of patients with epilepsy. J Chromatogr, B: Anal
T echnol Biomed Life Sci. 2005;828(12):1137. doi:10.1016/j.
jchromb.2005.09.009.
162. Rifai N, Fuller D, Law T , Mikati M. Measurement of
felbamate
by wide-bore capillary gas chromatography and flame ionization
detection. Clin Chem. 1994;40(5):7458.
163. T ang PH. Drug monitoring and toxicology: a simple
procedure
for the monitoring of felbamate by HPLC-UV detection. J Anal
T oxicol. 2008;32(5):3738.
164. T hompson CD, Barthen MT , Hopper DW, Miller T A, Quigg
M,
Hudspeth C, et al. Quantification in patient urine samples of
felbamate and three metabolites: acid carbamate and two
mercapturic
acids. Epilepsia. 1999;40(6):76976.
165. Atalay H, Solak Y, Biyik Z, Gaipov A, Guney F, T urk S.
Crossover,
open-label trial of the effects of gabapentin versus pregabalin
on painful peripheral neuropathy and health-related
quality of life in haemodialysis patients. Clin Drug Invest.
2013;33(6):4018. doi:10.1007/s40261-013-0080-2.
166. Vollmer KO, von Hodenberg A, Kolle EU. Pharmacokinetics
and metabolism of gabapentin in rat, dog and man.
Arzneimittelforschung.
1986;36(5):8309.
167. Petroff OA, Hyder F, Rothman DL, Mattson RH. Effects of
gabapentin on brain GABA, homocarnosine, and pyrrolidinone
in epilepsy patients. Epilepsia. 2000;41(6):675 80.
168. Stewart BH, Kugler AR, T hompson PR, Bockbrader HN. A
saturable transport mechanism in the intestinal absorption of
gabapentin is the underlying cause of the lack of propo rtionality
between increasing dose and drug levels in plasma. Pharmaceut
Res. 1993;10(2):27681.
169. McLean MJ. Gabapentin in the management of convulsive
disorders. Epilepsia. 1999;40(Suppl 6):S3950 (discussion
S734).
170. Armijo JA, Pena MA, Adin J, Vega-Gil N. Association
between
patient age and gabapentin serum concentration-to-dose ratio: a
preliminary multivariate analysis. T herap Drug Monitor.
2004;26(6):6337.
171. McLean MJ. Clinical pharmacokinetics of gabapentin.
Neurology.
1994;44(6 Suppl 5):S1722 (discussion S312).
172. Ifa DR, Falci M, Moraes ME, Bezerra FA, Moraes MO, de
Nucci G. Gabapentin quantification in human plasma by
highperformance
liquid chromatography coupled to electrospray
tandem mass spectrometry. Application to bioequivalence study.
J Mass Spectrometr. 2001;36(2):18894. doi:10.1002/jms.120.
173. Ikeda K, Ikawa K, Yokoshige S, Yoshikawa S, Morikawa N.
Gas chromatography-electron ionization-mass spectrometry
quantitation of valproic acid and gabapentin, using dried plasma
spots, for therapeutic drug monitoring in in-home medical care.
Biomed Chromatogr. 2014;28(12):175662. doi:10.1002/bmc.
3217.