CLASE 5

TOXICODINAMIA

FASE TOXICODINAMICA

1.-CARACTERSTICAS DE LA FASE TOXICODINMICA

Por la toxicocintica encontramos el xenobiotico bajo formas adecuadas para su disponibilidad

biolgica.

La toxicodinamia :

a) ltima fase en el desarrollo del efecto txico.

b) sucesin de hechos tras la interaccin de la estructura activa con la molcula

endgena (acidos nucleicos ,protenas estructurales libres o formando parte de
membranas ,lpidos tec).

Resultado de esta interaccin aparece una lesin a diferentes niveles:

- primero una lesin primaria bioqumica a nivel biomolecular que puede pasar a celular
promoviendo la muerte de la clula y otros fenmenos muy nocivos: mutagenesis,
teratognesis, carcinognesis ,alergias etc.

-Si es a nivel de un rgano incidir en el funcionamiento del mismo y se observarn

sntomas

- otros casos como a nivel renal no se observaran estos debido a los mecanismos
compensatorios.

Motivos por lo que los efectos toxicos resultan ser ms especficos con determinados
rganos

A) Por reaccin especfica del txico con el RECEPTOR* de ese rgano**

*Un sistema biolgico es receptor porque:

Reconoce de modo especfico al agente qumico

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 Responde con un efecto bioqumico o biofsico a la accin de ese agente.

**1.- hepatotoxicos : tetracloruro de carbono

2.- nefrotxicos : cloruro de mercurio

3.- neurotxicos : ciclohexano, insecticidas organofosforados

B)Por una distribucin desigual en el organismo, como el caso del PARACUAT que se acumula
preferentemente en el pulmn.

***Paracuat (herbicida)

La toxicidad del paraquat es dosis dependiente y su concentracin en el pulmn y otros rganos

aumenta progresivamente despus del contacto, a niveles mayores que los concentrados en el
plasma.

1.- Absorcin : la intoxicacin se produce por va digestiva de dos formas diferentes, con fines
autolticos o por ingestin accidental al confundirlo con alimentos. NO se absorbe por va
respiratoriaa ni por la piel ntegra. Produce causticaciones sobre la crnea.

2.- Distribucin : se distribuye a todos los tejidos excepto cerebro y mdula. Afinidad selectiva
por el pulmn, destruye los neumocitos tipo II por aumento de los radicales libres derivados
del oxgeno. La administracin de oxgeno aumenta el efecto txico, no deberemos
administrarlo hasta PaO2 < 40 mmHg.

C) Porque el metabolito txico se forma en un rgano y no en otro Ejemplo paracetamol

Nota: Existen sustancias capaces de afectar varios rganos

-Plomo: riones ,intestino, sistema nervioso, medula sea

-Cadmio: riones, hgado, testculos, placenta ,huesos.

De la interaccion del xenobiotico y receptor se producen daos a nivel de:

Estructura celular.- a nivel de organelos subcelulares (retculo endoplasmico, mitocondrias,

ribosomas lisosomas etc) alteracin de las membranas etc.

Funcin celular.-

1.-modificacin de la actividad enzimtica,

2.-alteracin de la permeabilidad de las membranas,

3.- cambios en la reproduccin

Los daos o perturbaciones a una de ellas repercute sobre la otra y viceversa. El efecto
toxico aparece cuando se supera la capacidad reparadora celular dando lugar al desarrollo
de patologas diversas como necrosis ,tumores malignos, fibrosis etc..

La intensidad del efecto depende de la cantidad de xenobiotico que puede llegar hasta el
receptor o molcula diana.

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Factores internos intervinientes en la toxicidad

Factores favorecedores de la toxicidad

Absorcin del txico

Distribucin por el organismo

Reabsorcin ( tbulos renales o intestino)

bioactivacin o de biotoxificacin

Factores que obstaculizan la toxicidad

excrecin del txico

retencin en rganos no diana

destoxificacin.

2.-PRINCIPALES TIPOS DE REACCIONES INVOLUCRADAS EN LOS EFECTOS TXICOS DE LOS

XENOBIOTICOS

Estructuras toxicas responsables del efecto:

A) forma activa de la estructura primaria del xenobiotico., accin basada en la

formacin de un enlace dbil (reversible)

ACCIN BASADA EN LA FORMACIN DE UN ENLACE DBIL (REVERSIBLE)

-El enlace se produce entre la estructura primaria del xenobiotico y el receptor.

-necesita escasa energa

-dependen de la concentracin del txico en los fluidos orgnicos por lo que la accin
desaparece cuando se reduce esa concentracin

B) formacin de metabolitos activos del xenobiotico, accin basada en la

formacin de un enlace covalente (no reversible)

ACCIN BASADA EN LA ACCION MEDIANTE UN ENLACE COVALENTE (NO REVERSIBLE)

enlace xenobiotico biotoxificados y receptor necesitan elevada energa

Por lo general las sustancias biotoxificadas se convierten en estructuras electroflicas

reaccionando con zonas nucleofilicas de muchas macromolculas biolgicas como :

ADN, ARN, protenas ,lpidos insaturados etc.

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ENLACE COVALENTE (NO REVERSIBLE) cont

Gravedad del dao : depende del tipo de biomolecula receptor afectada por el toxico, entre
los efectos txicos que se pueden presentar estn:

mutagnesis, carcinognesis, teratognesis, sensibilizacin, alergias y las necrosis celulares.

La persistencia del dao es proporcional al enlace covalente; y

la magnitud del dao depender del factor tiempo.

Esto explica porque el efecto acumulativo de dosis pequeas administradas por tiempo
alcanzan la dosis txica debido a efectos acumulativos.

C) formacin de compuestos intermedios reactivos, accin basada en:

FORMACIN DE RADICALES LIBRES (MUY REACTIVOS)

ACCIN BASADA EN LA FORMACIN DE RADICALES LIBRES (MUY REACTIVOS)

Durante algunas biotransformaciones de xenobioticos se forman compuestos

intermediarios reactivos que casi siempre son estructuras electroflicas potentes o radicales
libres.

Los radicales libres son molculas o fragmento de ellas que poseen en su orbital externo un
electrn desapareado.

Motivos por los que una molcula qumica se transforma en radical libre.

A) Por ganancia de un electrn.-

Ejemplos El paracuat,(insecticida)

doxorrubucina (citosttico)

nitrofurantoina (antibitico).

Estos aceptan electrones de las enzimas reductasas y ceden el electrn extra al oxigeno
molecular que se convierte en un anin radical superoxido y el xenobiotico renueva su
molcula original.

Es decir, existe un ciclo redox en el que el xenobitico acta de molcula aceptora de

electrones y generadora de aniones superxido.

Incluso estos aniones pueden transformarse en radicales hidroxilo, una especie ms activa
y por ello ms toxica

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 B) POR prdida de un electrn

Esto ocurre con los fenoles, hidroquinonas, aminofenoles, aminas, fenotiazinas y tioles.

Estos compuestos pierden un electrn en presencia de enzimas peroxidasas y forman un

radical libre.

C) Por fisin homoltica de un enlace covalente

A:B A. + B .

Aqu podemos encontrar a los hidrocarburos halogenados y la activacin del tetracloruro de

carbono.

Son reacciones que se dan dentro del proceso metablico con presencia de energa externa,
la cual va a provocar una escicin homoltica. dando como resultado 2 fragmentos de

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 molcula con un solo electrn cada uno. Luego por reacciones de oxido reduccin se forman
los radicales libres.

Activacin del tetracloruro de carbono ,un hepatotoxico, por accin del citocromo
P 450 reducido
Cl3C . Cl Cl3C . Radical triclorometil
El radical tricloroetil ofrece una gran reactividad sobre los enlaces dobles de los fosfolipidos (RH) de las membranas celulares
y que no solo lesiona al higado sino tambien a otros tejidos como el pulmonar.

CL3C + RH HCL3CH + R .

Estos casos de toxicidad por radicales libres abundan y se caracterizan por su gran
reactividad bien por un modo directo o despus de una peroxidacin.
Estos casos presentan tres fases:
iniciacin( formacin de radicales)
propagacin (reaccin en cadena) y
finalizacin (neutralizacin o bloqueo de los radicales libres por molculas
endgenas capaces de ceder un H, como los tocoferoles.)

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 La presencia de una enzima endgena el citocromo P450 reducido origina a partir
del tetracloruro de carbono la formacin del radical triclometil (Cl3 C. )con una gran
reactividad sobre los dobles enlaces de los fosfolipidos (RH)de la membranas
celulares y que no solo lesiona al hgado sino a otros tejidos como el pulmonar .
Cl3 C. + RH HCl3 CH + R.
Los rganos diana preferidos de los radicales libres son:
los hepatocitos, clulas endoteliales vasculares, clulas bronquiales, neumocitos etc.
FORMACIN DE PERXIDOS (MUY REACTIVOS)

ACCIN BASADA EN LA FORMACIN DE PERXIDOS (MUY REACTIVOS)

Se considera un caso particular de radicales libres

Se forman en las clulas cuando el oxigeno molecular consume un electrn de los cuatro que
normalmente debe consumir para formar agua. . O2 +4e- O2.-

O2 +H + 4e- 2H2O

El radical superxido participa en algunas reacciones bioqumicas normales como en el

funcionamiento de las enzimas xantino oxidasa y aldehdo oxidasa pero siempre controlado por
otros mecanismos biolgicos.

Tambin son usados por los leucocitos y los macrfagos como intermediarios para su actividad
bactericida

Este radical superoxido puede formarse en los casos que el xenobiotico es capaz de atraer
fuertemente electrones

Ejplo nitrofurantoina, nitromidazol etc. estos compuestos pueden provocar desviaciones de los
electrones transportados por las cadenas respiratorias mitocondriales y dar lugar a la formacin
del radical activo.

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El radical superoxido no es tan daino como tal ,pero en presencia de la metaloenzima
superoxido-dismutasa localizada en mitocondrias o en el citosol origina el perxido de
hidrogeno. Este ltimo puede experimentar una fisin homoltica reductiva con transferencia
de un electrn de un metal en transicin como el hierro ferroso y dar lugar al anin hidroxilo y
al radical hidroxilo.

Este radical es el agente de oxidacin ms potente que se conoce y en los organismos vivos no
existen medicamentos con capacidad para destruirlos o neutralizarlos.

superoxido-dismutasa

2 O 2.- +2H H2O2 + O2

Fe 2+ + O2 + H2O2 Fe 3+ + OH- + OH.

Los aniones super xidos estn implicados en:

a) acciones toxicas de pesticidas y herbicidas

b) procesos de envejecimiento y necrosis celular

Nota :el oxigeno activado altera con preferencia los lpidos insaturados con rotura de las
membranas biolgicas.

los radicales libres pueden afectar diferentes componentes tisulares (enzimas, retculo
endoplsmico, membranas celulares etc) que desembocan en trastornos metablicos o en
necrosis de las clulas.

3.- TIPOS DE DAOS PROVOCADOS POR LOS XENOBIOTICOS SOBRE LAS FUNCIONES
CELULARES

PRINCIPALES TIPOS DE DAOS SOBRE LAS FUNCIONES CELULARES PROVOCADOS POR LOS
XENOBIOTICOS

1.- DAOS POR INTERFERENCIA :

A) en el funcionamiento de sistemas enzimticos

Estas interferencias son irreversibles como ocurre con la inhibicin de la acetilcolinesterasa por
parte de los insecticidas organofosforados. en este caso el grupo fosfato del insecticida se une
covalentemente en la zona activa de la enzima por donde se hidroliza la acetilcolina

Existen otros inhibidores menos selectivos con respecto al sistema enzimtico como ocurre con
los elementos inorgnicos Ar,Hg,Pb que bloquean todo grupo libre SH portado por cualquier
enzima.

Pueden darse casos de competitividad por el sitio activo de la enzima entre sustratos normales
y sustancias qumicas relacionadas (antimetabolitos)

Los productos quelantes provocan secuestro de metales esenciales para la funcin enzimtica.

Ejemplo los ditiocarbonatos usados en la industria del hule provocan en los operarios dolores
de cabeza intensos, y malestar general cuando ingieren bebidas alcohlicas. Estos efectos
nocivos se deben al enlace de iones de cobre por parte de estas sustancias, inactivando a la

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deshidrogenasa del acetaldehdo con la correspondiente acumulacin de grupos carbonilo no
pudiendo pasar a actico y degradarse a Co2 y agua.

Accin quelante

B) con las funciones generales de la clula

Actan de esta manera :

1.- Anestsicos ( ter, el ciclopropano, el halotano )

Las sustancias anestsicas probablemente debido a su elevado carcter lipofilico pueden ser
acumuladas en las membranas de las clulas.

Es posible que esta acumulacin afecte el transporte de glucosa y de oxigeno a travs de la

membrana pues las clulas de SNC son ms susceptibles y se caracterizan por su fuerte reaccin
frente a una reduccin en los niveles de glucosa y en la tensin de oxigeno

2.-disolventes orgnicos no polares (relacionados con estructuras hidrocarburos, alcoholes

,cetonas etc)

El alcohol ,cetona, hidrocarburos tienen accin enervante (combinacin de efectos estimulantes

y depresores sobre el SNC) y producen adiccin..

3.- insecticidas curare, atropina, nicotina

Ejemplo curare, atropina, nicotina empleada como insecticida pueden provocar interferencia
con la neurotransmisin del impulso nervioso en la sinapsis entre neuronas.

La toxina producida por el clostridium butulinico interfiere con el proceso de liberacin de

acetilcolina en la placa neuromuscular

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 C) con el funcionamiento del sistema ADN-ARN, (Sintetizador de protenas)
As actan ciertas sustancias capaces de interferir con el proceso de duplicacin del ADN
afectando con ello a la divisin celular.

Para esto la sustancia suele portar en sus molculas grupos muy reactivos que son capaces de :

formar puentes entre dos cadenas de ADN y no permiten su separacin o bien pueden fijarse a
las cadenas de ADN o se intercalan entre vueltas consecutivas de la doble espiral.

La rifampicina acta inhibiendo la enzima polimerasa del ARN interfiriendo la transcripcin de

la informacin de ADN hacia el ARN- mensajero.

La puromicina tiene la capacidad de sustituir a la tirosina en la cadena proteica interfiriendo la

sntesis proteica a nivel ribosomal.

Accin citosttica :

Consiste en inhibir la divisin celular y con ello el desarrollo de los tejidos.

base del tratamiento de tumores cancergenos.

Cuando se utilizan este tipo de sustancias se afecta tambin clulas sanas como pueden ser
las de la mdula sea ,que disminuyen ,afectando considerablemente el nmero de
componentes celulares en la sangre pudiendo este hecho ser mortal.

Dentro de este grupo de agentes estn los alquilantes (ejplo trietilenmelamina) a travs de
sus grupos NH3 y OH forman enlaces covalentes con las cadenas de ADN impidiendo su
duplicacin y su sntesis proteica.

Efecto adverso de los citostaticos:

la accin inmunodepresora que radica en la inhibicin de la proliferacin de los linfocitos y con

ello disminucin de las defensas.

De esta propiedad adversa nos valemos las veces que se hacen trasplantes de rganos para
evitar rechazos pero el paciente se vuelve susceptible de infecciones.

2.-DAOS POR BLOQUEO DE LA CAPACIDAD TRANSPORTADORA DE OXIGENO DE LA

HEMOGLOBINA

o Algunos pesticidas y antibiticos pueden transformar la hemoglobina en

metahemoglobina. Es decir oxidan el catin ferroso (Fe ) a catin ferrico (Fe +3 ). A
+2

estos agentes se les conoce como metahemoglobizantes.

o La hemoglobina transporta el oxigeno fijado reversiblemente a su tomo de hierro

ferroso. Cuando este metal pasa al estado oxidado frrico pierde la capacidad de fijar
oxgeno en consecuencia se produce anoxia en los tejidos.

o El CO cuando reemplaza al oxigeno debido a su mayor afinidad por el enlace que lo

vincula con hemoglobina transportadora ocasiona sntomas propios de falta de oxigeno
en los tejidos.

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 o En los individuos mayores y recin nacidos con deficiencia de la enzima glucosa 6 fosfato
deshidrogensa se presenta mayor sensibilidad a los medicamentos que propician la
formacin de metahemoglobina. Entre estos medicamentos cabe mencionar:
sulfonamidas, acetanilida, antipirina, acido para amino saliclico, nitrofurantona y
quinina.

Enzima glucosa 6 fosfato deshidrogenasa G6PD

enzima presente en los glbulos rojos y cuya deficiencia (hereditaria) ocasiona un

cuadro de anemia de tipo hemoltica.

cumple funciones protectoras en los glbulos rojos, encargados de transportar el

oxgeno en todo el organismo. Cuando una persona con dficit de G6PD ingiere agentes
oxidantes como aspirinas, sulfonamidas, antimalricos,nitrofurantona, anlogos de la
vitamina K; alimentos como las habas, txicos como la naftalina e incluso en cuadros de
tipo infecciosos y febriles, los glbulos rojos sufren una alteracin en su forma para
finalmente destruirse al circular(anemia hemoltica

3.- DAOS POR REACCIONES DE SENSIBILIZACIN

Algunos individuos presentan mayor susceptibilidad frente a determinados

xenobiticos .

Causa .

formacin de anticuerpos especficos que funcionan como antgenos. Aqui podemos

nombrar a los alrgenos que son estructuras qumicas que presentan una gran
reactividad frente a las protenas y dan lugar a una hipersensibilidad alrgica.

Casos especiales vienen a ser aquellos en los que en la sensibilizacin interviene la

accin de la luz.( daos alrgicos fototxicos,fotosensibilizadores etc)

4.-DAOS POR IRRITACIN QUMICA DIRECTA DE LOS TEJIDOS

Se refiere a las dermatitis qumica o una irritacin de la mucosa como ocurre con los
gases irritantes (cloro, fosgeno)y lacrimgenos (bromoacetona, bromuros y cloruro de
acetofenona ,acrolena etc)

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